ビシファジン塩酸塩の多形
多形相Ａとして呼ばれるビシファジン塩酸塩の既知多形相よりも熱力学的によりいっそう安定している、多形相Ｂと呼ばれる新規なビシファジン塩酸塩の多結晶形、上記多形相Ｂを調製するための方法、および上記多形相Ｂを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ビシファジン塩酸塩の新規多形結晶に関わる。より詳しくは、多形相Ａと称するビシファジン塩酸塩の既知の多形相よりも、熱力学的に安定な多形相Ｂに関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の式からなる塩酸付加塩であるビシファジン塩酸塩は、非麻薬性鎮痛薬（すなわち、作用がモルヒネ様ではない）である。特許文献１および特許文献２を参照せよ。
【０００３】
【化１】
ビシファジン塩酸塩（ｂｉｃｉｆａｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、その化学名は、（±）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン塩酸塩であり、その同義語は、ラセミ体１−（ｐ−トリル）−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン塩酸塩であり、淡黄褐色プレート状（pale tan plates shaped）結晶として特許文献１の実施例３６に記載の通りに製造される。この製品は、１−（ｐ−トリル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシミドから生産されていた。１−（ｐ−トリル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシミドを有機溶媒に溶かし、アミンに還元して塩酸塩に変換することで、粗ビシファジン塩酸塩の沈殿を生じさせる。粗ビシファジン塩酸塩を濾過によって反応媒体から回収した。次に、粗ビシファジン塩酸塩をアセトニトリル／メタノール混合物から再結晶化して黄褐色プレート形状の結晶を得る。
【０００４】
ビシファジン塩酸塩の結晶形は、患者の疼痛に対して錠剤またはカプセル等として種々の経口単位投薬形態で処方されることから、特に重要である。医薬品物質の結晶構造における変化は、医薬品の溶解性、製造性、および安定性、特に固形経口投薬形態の処方で影響を及ぼす可能性がある。したがって、単一の熱力学的に安定な結晶構造からなる純粋な形状でビシファジン塩酸塩を生産することは、重要である。上記の手順に従って生産されるビシファジン塩酸塩結晶構造が、淡黄褐色プレートとして、最も熱力学的に安定な多形相（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｆｏｒｍ）でないと判断されている。さらにまた、従来の製造プロセス、例えばグラインディングおよびミリングにかける場合、この多形相（以下、多形相Ａという）のビシファジン塩酸塩が、異なる多形相への転換を受けることが示されている。多形相Ａがビシファジン塩酸塩で最も熱力学的に安定した形状ではないことから、多形相Ａは時間とともに多形転換を起こしうる。したがって、多形相Ａは、医薬品への製剤化にとってビシファジン塩酸塩の最適結晶形でない。
【特許文献１】米国特許第４，２３１，９３５号
【特許文献２】米国特許第４，１９６，１２０号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
この発明に従って、我々は結晶ビシファジン塩酸塩に２種類の多形相が存在することを発見し、また米国特許第４，２３１，９３５号で生産された結晶形が、淡黄褐色プレートとして、ビシファジン塩酸塩の２種類の多形相のうちの１つであるということを発見した。この多形相は、多形相Ａとして表す。さらに、この発明に従って、我々は、従来の製剤加工操作、例えば、グラインディングおよびミリングを受ける場合、結晶がよりいっそう熱力学的に安定していて多形転換を受けない、ビシファジン塩酸塩のもう一つの新しい結晶多形構造が存在するということを発見した。この新しい多形相は、多形相Ｂと称する。
【０００６】
この発明にもとづいて、われわれは多形相Ｂと称する、ビシファジン塩酸塩の新規多形結晶を発見した。この多形相Ｂは、多形相Ａと称するビシファジン塩酸塩の既知の多形相よりも熱力学的に安定な錠剤である。淡黄褐色プレートの形状である多形相Ａの結晶とは異なり、ビシファジン塩酸塩多形相Ｂの結晶は、白色ないし灰色がかった(off-white)の色を呈するブレード状である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ビシファジン塩酸塩の多形を、赤外線スペクトラムおよび／またはＸ線粉回折パターンによって特徴づけることが可能である。所定の多形のＸ線粉回折ピークの相対強度は、パターンの測定に用いる粒度に応じて変化しうる。このことは、試料ホルダー内の結晶の好ましい配向の現象である。しかし、この発明のビシファジン塩酸塩の所定の多形相Ｂによって、このパターン内に粒度にかかわらず典型的に存在する特定のピークがある。一方で、所定の多形、例えば、この発明のビシファジン塩酸塩の多形相Ｂの赤外線スペクトラムは、粒度にかかわりなく比較的一定のままである。
【０００８】
ラセミ体ビシファジン塩酸塩の多形相ＡおよびＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）による分析は、ＣｕＫα線を用いた島津製作所のＸＲＤ−６０００粉末回析カメラで実行された。ビシファジンは、結晶性粉末としてその機器に供給された。その機器は、高精度焦点Ｘ線管を具備していた。管電圧およびアンペア数をそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＶに設定した。ビームの開きおよび散乱スリットを１度に設定し、受け側スリットを０．１５ｍｍに設定した。回折された放射線の検出は、ヨウ化ナトリウム・シンチレーション検出器によっておこなった。２．５ないし４０°２θの３°／分（０．４秒／０．０２°ステップ）シータ−２シータ連続走査を使用した。シリコン標準物質を分析して、機器のアライメントを調べた。データを収集して、ＸＲＤ−６０００バージョン４．１で分析した。
【０００９】
ラセミ体ビシファジン塩酸塩の多形相ＢのＸ線粉末回折パターンは「ｄ」間隔に換算して与えられ、相対強度（Ｉ）は以下の通りであり（ｓ＝強、ｍ＝中程度、ｗ＝弱、ｖ＝極めて、ｄ＝拡散）、さらにこれらの条件は下記の表１で述べられる。
【００１０】
【表１】
【００１１】
ビシファジン塩酸塩のＡ形のＸ線粉末回折パターンを、以下のように表１の場合と同様の用語で表２に示す。
【００１２】
【表２】
【００１３】
表１および表２は、それぞれ粒度を下げたビシファジン塩酸塩Ｂ形およびＡ形のピーク位置でのＸＲＰＤパターンを表す。これらの表に示す結果は、減少粒度での多形相Ａおよび多形相ＢのＸＲＰＤパターン間の差を示す。しかし、このパターンでは重要な主要ピークが所定の角度にあり、所定の角度はビシファジン塩酸塩の所定のＢ形に特有なもので、その粒度にかかわりなく多形相ＢのＸＲＰＤパターンで、典型的に存在する。２θ（度）として表され、かつＣｕＫα線を用いて多形相Ｂが特徴づけられる主要ピークが位置づけられているこれらの角度は、５．０８、１０．０７、２０．１６、２５．１７、および３０．４３である。
【００１４】
各々の試料について、Ｅｖｅｒ−Ｇｌｏ 中／遠ＩＲ源、拡張範囲臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッタ、および重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器を備えたＭａｇｎａ−ＩＲ８６０（登録商標）フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（トーマス・ニコレ（Ｔｈｏｍａｓ Ｎｉｃｏｌｅｔ））を用いて、赤外線スペクトルを得た。分光光度計は、所定の波長で試料の各々の赤外光帯の強度を測定した。拡散反射率アクセサリ（コレクター（Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ）（商標）、サーモ・スペクトラ・テク（Ｔｈｅｒｍｏ ＳｐｅｃｔｒａＴｅｃｈ））をサンプリングに使用した。各スペクトルは、スペクトラム解像度４ｃｍ-1で４００から４，０００ｃｍ-1までの範囲で収集した２５６回の共付加走査（ｃｏ−ａｄｄｅｄ ｓｃａｎｓ）を表す。試料調製は、多形相Ａまたは多形相Ｂのいずれかである結晶を含む粉末試料を、１３ｍｍ径カップに入れて、該材料を曇り(frosted)スライドガラスでならすことからなった。バックグラウンド・データ・セットは、所定位置に置かれたアラインメント・ミラーによって得た。反射率Ｒは、所定の波数における試料の光強度／バックグランド・セットの光強度である。図１は、多形相Ｂの赤外線スペクトラムを示すもので、横座標は波数ｃｍ-1、縦座標はＬｏｇ（１／Ｒ）である。Ｌｏｇ １／Ｒ（Ｒ＝反射率）スペクトルは、各々に対してこれらの２つのデータ・セット（試料およびバックグラウンド光強度）の比を取ることで得た。乾燥結晶粉末としてのラセミ体ビシファジン塩酸塩の多形相Ｂの赤外線スペクトラムは、表３に示すように、この多形を特徴づける以下のピークを示した。
【００１５】
【表３】
【００１６】
乾燥結晶粉末状のラセミ体ビシファジン塩酸塩の多形Ａの赤外線スペクトラムは、この多形を特徴づける以下の主ピークを示した。
【００１７】
【表４】
【００１８】
表３および表４は、それぞれビシファジン塩酸塩の多形相Ｂおよび多形相Ａに関して赤外線のピークの位置の完全なパターンを提供する。しかし、特定のキー・ピークがあり、このパターン内では、ビシファジン塩酸塩の多形相Ｂに特有で、この多形を特徴づけるのに十分である。波数（ｃｍ-1）で表すこれらのピークは、２１０８、８９１、８５６、７１９、および６６０である。
【００１９】
この発明に従って、我々は多形Ｂ結晶構造を持つビシファジン塩酸塩を形成する手段を見つけた。ラセミ体ビシファジン塩酸塩を調製する既知の方法は、多形相Ａを生産する。なぜなら、それは最初に生産される多形結晶構造であるからである。多形相Ａから多形相Ｂを作るための１つの手段は、通常生産される多形相Ａに、運動エネルギーを付与することである。この運動エネルギーは、多形相Ａに対して、特に低温度、一般には約−２００℃ないし約５０℃、好ましくは約−２００℃ないし約３５℃、より好ましくは−２００℃ないし約０℃で印加される。この転換を実行するために、撹拌、グラインディング、またはミリング等の手段によって運動エネルギーを通常のビシファジン塩酸塩多形相Ａに印加する方法のいずれも使用することができる。グラインディングまたはミリングを、室温で適用することができる。しかし、この転換は、運動エネルギーを使用するもので、低温でより効率的に実施される。例えば、多形相Ａを多形相Ｂに転換するための運動エネルギー法は、多形Ａの固晶を用いて、該結晶に撹拌またはグラインディングを適用する一方で、温度を約３５℃以下、一般には約−２００℃ないし０℃に保つことである。液体窒素雰囲気下で、グラインディング等によって運動エネルギーを供給している間、低温が利用される。
【００２０】
多形相Ａを多形相Ｂに変換するもう一つの方法は、加熱された溶液から多形相Ｂを結晶化させ、上記多形Ｂを形成するのに充分な時間にわたって、上記溶液を冷却する。多形相Ａ結晶は、通常、室温では有機溶剤に十分に溶解しない。しかし、加熱されると、それは可溶性になる。この転換にもとづいて、ビシファジン塩酸塩の多形相Ａ結晶を少なくとも５０℃の沸点を持つ有機溶媒と混合し、スラリーを形成させる。この転換を行う際に、少なくとも５０℃の沸点を持つ従来の有機溶媒のいずれも利用することができる。つぎに、スラリーが透明な溶液となる温度まで、上記スラリーを加熱する。この溶液を、最大で約３５℃、好ましくは約０℃ないし約２０℃の温度まで冷やす。冷却された溶液を、多形相Ａを含まない純粋な結晶形としての上記多形相Ｂが形成されるのに十分なしばらくの間、最大で約３５℃の温度に保つ。必要に応じて、撹拌しながら冷却をおこなう。冷却している間、混合物から結晶の多形Ｂが形成されるのに十分な時間をかけるように、モニターしていなければならない。この手順では、冷却するにつれて、多形相Ｂの「種結晶」を加えることによって転換の時間もまた促進される。
【００２１】
また、多形相Ｂの生産は、ビシファジン塩酸塩Ａ形またはビシファジン塩酸塩Ａ形とＢ形との混合物から、Ａ形またはＡ形とＢ形との混合物のいずれかとして、不活性有機溶媒中にビシファジン塩酸塩のスラリーを形成し、最大で約３５℃の温度でスラリーを撹拌することによって、おこなうことができる。スラリーの形成の際に、従来の不活性有機溶媒のいずれかを用いることができる。アジテーションは、ビシファジン塩酸塩を多形相Ｂに変換するのに十分な時間、実施される。この期間を２４時間とすることができるだろう。この時間は、多形相Ｂの「種」結晶を用いることによって、および／または温度を３５℃未満にすることで、短くすることができると考えられる。
【００２２】
上記方法のいずれかによって生産された多形相Ｂは、ＸＲＰＤまたはＩｎｆｒａ−Ｒｅｄによって測定されるように、ビシファジン塩酸塩の他の多形相がなんら含まれない純粋な形状であることができる。このように、ビシファジン塩酸塩の多形相Ｂの純粋なラセミ体は、ラセミ体ビシファジン塩酸塩のその他の多形相が存在することなく生産される。
【００２３】
ビシファジン塩酸塩の多形相Ｂを、疼痛を抑えるためにヒト患者に投与することができる。これは、多形相Ｂの結晶構造と不活性担体または希釈剤とを持つビシファジン塩酸塩を含有する組成物による処置を必要とする、上記疼痛で苦しんでいる患者を処置することによって達成され、該組成物は疼痛緩和に有効な量で投与される。この発明によれば、結晶多形相Ｂ状態のラセミ体ビシファジン塩酸塩を、疼痛緩和に有効な量で投与する。疼痛緩和に必要とされる任意の有効量のビシファジン塩酸塩を、この組成物で利用することができる。一般に、１日あたり約０．５ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇの経口量が用いられる。しかし、投与される経口単位服用量の結晶多形相Ｂラセミ体ビシファジン塩酸塩の量は、大部分は疼痛の量と患者の体重とに依存し、もちろん医師の判断にゆだねられる。本発明によれば、経口単位投薬形態の結晶多形相Ｂラセミ体ビシファジン塩酸塩が１日あたり１ないし２回または必要に応じて、２５ないし６００ｍｇの服用量で投与される。約６０ｋｇないし約８０ｋｇの患者では、１００ｍｇないし６００ｍｇを含む単位経口投薬形態を用いることができ、一般に好ましくは２００ないし４００ｍｇの服用量が用いられる。１日あたり１ないし２回または必要に応じて、経口単位服用量を投与することができる。疼痛が少なく、体重が６０ｋｇ未満の患者に対しては、約２５ｍｇないし約２００ｍｇを含む経口単位投薬形態を、患者の要求に応じて１日あたり１ないし２回以上投与する。
【００２４】
この発明の組成物では、従来の医薬的に許容される担体または希釈剤のいずれかを使用することができる。経口投与を目的として、医薬組成物は、従来の賦形剤によって調製された従来の経口単位投薬形態、例えば錠剤、カプセル、粉体、溶液、シロップ、または懸濁液のいずれかであってもよい。したがって、組成物の経口投与は、錠剤またはカプセル、ロゼンジ等、従来の方法で処方される形態を取ることが可能である。これらの製剤の各々は、その結晶多形相Ｂの形態で、ラセミ体ビシファジン塩酸塩を含有する。通常、これらの製剤で結晶多形相Ａ状態にあるビシファジン塩酸塩が全く存在しない状態で、多形相Ｂビシファジン塩酸塩を用いることが好ましい。多形相Ｂは、ビシファジン塩酸塩の熱力学的に安定な多形であり、製造の過程および医薬品製剤の予想された商業的な有効期間を超えて、結晶間転換を受けることはない。
【００２５】
必要に応じて、その結晶多形相Ｂのラセミ体ビシファジン塩酸塩は、経口単位投薬形態で親水性徐放高分子（ヒドロキシプロピル・メチルセルロース）の使用によって、徐放多形相で投与されうる。任意の親水性徐放高分子（例えば、約１００ｃｐｓないし約１００，０００ｃｐｓの範囲の粘度を持つヒドロキシプロピル・メチル・セルロース・ポリマー）を用いることができる。
【００２６】
この発明に従って、経口単位投薬形態の構成は、担体を含む可能性がある。薬学的製剤技術に共通の適当な担体として、限定されるものではないが、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、フルクトース、グルコースデキストロース、または他の糖類、二塩基リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、又はその他の糖アルコール、乾燥澱粉、デキストリン、マルトデキストリン、または他の多糖類、イノシトール、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００２７】
この発明用の好ましい単位経口の剤形は、錠剤である。医薬経口単位投薬形態を調製する従来方法のいずれも、この発明の単位剤形を調製する際に利用することができる。医薬経口単位投薬形態（例えば錠剤）は、従来の付加的な配合剤の一つ以上を含む。これらの成分は、医薬製剤技術で既知の幅広く多様な賦形剤から選択される。経口投薬形態の所望の特性によれば、いくつかの成分を、単独で、または組みになって、錠剤としてのそのような投薬形態を調製する際の既知の使用のために、選択することが可能である。そのような成分として、限定されるものではないが、変性剤、流動促進剤、圧縮補助剤(compression aid)、崩壊剤、滑沢剤、バインダー、香料、調味料、甘味料、および防腐剤が挙げられる。
【００２８】
適当な滑沢剤として、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、水素添加された植物油、安息香酸ナトリウム、ロイシン・カーボワックス、マグネシウム・ラウリル硫酸塩、コロイド状二酸化ケイ素、およびモノステアリン酸グリセリンが挙げられる。適当な流動促進剤として、コロイダルシリカ、ヒュームド二酸化珪素、二酸化ケイ素、タルク、ヒュームドシリカ、石膏、およびモノステアリン酸グリセリンが挙げられる。
【００２９】
この発明にもとづいて、標準の経口単位投薬形態を調製するための従来手段のいずれかを用いることができる。錠剤を形成する際に、結晶多形相Ｂ状態にあるビシファジン塩酸塩から形成された錠剤を生産するために従来の手段によって、配合物を圧縮することができる。本明細書で用いられる「錠剤」という用語は、コーティングまたは非コーティングのいずれでも全てのサイズの圧縮された医薬投薬形態を包含することを意図している。コーティングに用いることができる物質として、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化チタン、タルク、甘味料、および着色剤が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
【実施例１】
【００３１】
ラセミ体ビシファジン塩酸塩の調製
３００ガロンのリアクターに水（１５０Ｌ）と水酸化ナトリウム（１００ｋｇ）とを充填し、その溶液を１０±５℃に冷却した。第２の３００ガロン・リアクターにクロロホルム（２０３ｋｇ）、ベンジルトリエチルアンモニウム・クロリド（８．２ｋｇ）、および４−トルアルデヒド（９９ｋｇ）を充填した。反応混合物を加熱して穏やかに還流し、水酸化ナトリウム溶液を還流が維持する率で加えた。添加は、約６時間かかったが、その後、還流を少なくともさらに３時間連続しておこなった。熱い反応溶液を５００Ｌの冷水（５℃）に添加し、混合物を約１５分間にわたって撹拌した。相分離が可能となった。下側の有機層を保持タンクに移した。水層を、未反応の４−トルアルデヒドいっさいを取り除くために、クロロホルム（１ｘ７２ｋｇ、続いて４ｘ２０ｋｇ）で洗った。後での再処理用に、混合有機相を保存した。水層を、濃ＨＣｌ（４８ｋｇ）でｐＨ２まで酸性化し、４−メチル・マンデル酸を黄色粒状固形分として沈殿させた。スラリーを一晩撹拌した後、産物を濾過によって単離し、水（１５０Ｌ）で洗浄し、６０℃で少なくとも２４時間真空（ｉｎ ｖａｃｕｎｏ）乾燥した。このプロセスによって、約８０ｋｇの４−メチル・マンデル酸が得られた。上からのクロロホルム抽出物に対して塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（約４．５ｋｇ）を添加し、混合物を還流させながら加熱する。反応混合物に対して、水酸化ナトリウム（５０ｋｇ）を含んだ水（７５Ｌ）からなる溶液を加えた。添加が完了（少なくとも１．５時間）した後、反応混合物を一晩還流させながら加熱した。熱い反応混合物を、２５０ｋｇの水を含有するリアクターに、５±５℃で添加した。層を分離することが可能であり、下側の有機層を放棄した。水層をクロロホルム（１ｘ３６ｋｇ、続いて４ｘ１０ｋｇ）で洗浄した。水層のｐＨを濃塩酸で０．５ないし１．５に調整した。スラリーを２５±５℃で一晩撹拌した。産物を濾過により単離し、水（５０Ｌ）で洗浄し、少なくとも２４時間、真空（ｉｎ ｖａｃｕｎｏ）中で乾燥させた。このことは、さらに３４ｋｇの４−メチルマンデル酸の生産をもたらした。
【００３２】
塩化チオニル（１７９ｋｇ）を、ジメチルホルムアミド（７３０ｍｌ）含有トルエン（１０２ｋｇ）に含まれる４−メチルマンデリン酸（１１０ｋｇ）からなる混合物に、２時間にわたって添加した。供給終了後、混合物をさらに３時間、周囲温度で撹拌した。メタノール（３６２ｋｇ）を、ガス放出を制御する率で２時間にわたって添加した。過剰のメタノールを、大気圧で蒸留によって除去した。内部ポット温度が少なくとも８５℃に到達するまで、蒸留を続けた。トルエン（５７７ｋｇ）を残留物に供給し、温度を５０±５℃に調整した。水（１５２Ｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、続いてさらに３０分間静置させた。水層を捨て、トルエン層を１０％の水性重炭酸ナトリウム（１８６ｋｇ）と水（１６９ｋｇ）とで連続的に洗浄した。含水量が０．１％未満となるまで、トルエン溶液を共沸蒸留によって乾燥させた。メチルアクリレート（５５ｋｇ）を、４５±５℃で、ラセミ体メチル２−クロロ−２−（ｐ−トリル）酢酸塩の無水物トルエン溶液に添加した。ナトリウムメトキシド（３２．１ｋｇ）を、３時間にわたって、等しく約１６に分けて添加した。添加終了後、反応混合物をさらに３時間４５±５℃で保持した。反応混合物を、５％の塩酸（２１５Ｌ）および水（１６９Ｌ）で連続的に洗浄した。トルエンを、９５℃よりも高いポット温度まで、減圧蒸留によって除去した。残留物を５０±５℃に冷やし、メタノール（１３７ｋｇ）と水（４５０Ｌ）とで処理した。水酸化カリウム（約３９ｋｇ）を添加し、混合物を加熱して約６時間にわたって還流した。アルコールの除去は、最大ポット温度９８ないし１００℃まで、蒸留によっておこなった。結果として生じる溶液を２５℃未満に冷やし、濃ＨＣｌ（８６ｋｇ）と水（１５０Ｌ）との混合物で、ｐＨ １に酸性化した。混合物を撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水（３６Ｌ）でよく洗い、空気乾燥して粗１−（４−メチルフェニル）−１，２−シクロプロプランジカルボキシル酸を得た。
【００３３】
粗１−（４−メチルフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシル酸（約１８４ｋｇ））を３００ガロンのリアクター内で、周囲温度で水（９００Ｌ）にスラリー化した。少なくともｐＨ１０が得られるまで、水酸化ナトリウムを部分的に加えた。溶液が得られた後、濃塩酸（１９．８ｋｇ）を用心深く添加することで、ｐＨを約５．５に調整した。２５℃に冷却した後に、塩化メチレン（１００ｋｇ）を加え、混合物を３０分間混合し、さらに下層を捨てた。塩化メチレンを増量（１００ｋｇ）してこの洗浄手順を繰り返した。つぎに、水溶液を濃塩酸（７０ｋｇ）で、ｐＨ １まで酸性化した。２０〜２５℃で約３時間撹拌した後、淡黄色固形分を濾過した。ケークを水（２ｘ１００Ｌ）で洗浄し、少なくとも２４時間、６０℃で真空（ｉｎ ｖａｃｕｏ）乾燥することで、約７４ｋｇの１−（４−メチルフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシル酸を得た。
精製された１−（４−メチルフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシル酸（５８ｋｇ）、トルエン（４６５ｋｇ）、および尿素（２３．８ｋｇ）の混合物を加熱して還流して、反応が完了するまで混合物を還流させながら保持した。反応時間が完了すると、溶液を８０−９０℃に冷やし、水（６９Ｌ）で洗浄した。下側の水層を破棄した。このようにして、（±）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンを、トルエン中溶液として得た。
【００３４】
トルエン溶液を還流させながら加熱して含水量が０．１％未満になるまで、共沸的に水を取り除いた。溶液を５０±５℃まで冷やし、バイトライド（Ｖｉｔｒｉｄｅ）Ｔ（１８６．６ｋｇ）をゆっくりと加えて泡立ちを抑えた（約６０℃まで反応発熱）。添加終了後、反応が完了するまで、リアクターの内容物を９５±５℃まで加熱し、反応が完了するまでその温度に保った。２０±１０℃まで冷却した後、水酸化ナトリウム（１０８ｋｇ）を含む水（４１８Ｌ）からなる溶液に、ゆっくりと加えた。４０±１０℃でのアジテーションを短時間行った後、層を分離し、下側の水層を捨てた。有機相を水（２ｘ８３６Ｌ）で洗浄した。下側の水層を捨て、有機層を含水量が０．１％以下になるまで、共沸的に乾燥させた。２０℃未満まで冷やした後に、水性抽出物のｐＨが６．５以下になるまで、乾燥トルエン溶液を無水塩酸で処理した。過剰の塩酸を窒素によるスパージングで取り除き、濾過による単離に先立ってスラリーを約１０℃で少なくとも１時間撹拌した。スラリーはろ過された。ケークをアセトン（２ｘ２５Ｌ）で洗浄し、水分含有量が３％以下になるまで、真空（ｉｎ ｖａｃｕｏ）で乾燥させた。収率は、灰色かかった固晶として３１．８ｋｇの粗ビシファジン塩酸塩であった。
【００３５】
粗ビシファジン塩酸塩をイソプロピルアルコール（４９０ｋｇ）に添加した。反応混合物を穏やかなに加熱して還流した。溶液を活性炭（２．４ｋｇ）とセライト（３．４ｇ）とで処理した。溶液を１ないし２時間還流し、濾過によってセライトと炭素とを取り除き、さらに０．２μフィルターに通した。溶液を２０℃以下に冷やして、終夜その温度に保った。産物を濾過によって単離し、冷イソプロピルアルコール（２Ｘ２３ Ｌ）で洗浄し、最終的にアセトン（２ｘ２３Ｌ）で洗浄した。産物を５０℃で真空（ｉｎ ｖａｃｕｏ）乾燥させて水分含有量を０．１％未満にし、白から灰色かかった固晶として、約２４ｋｇのビシファジン塩酸塩が得られた。以下、この固形分は実施例７ないし９で用いられた。
【実施例２】
【００３６】
ラセミ体ビシファジン塩酸塩の調製
２本の５０Ｌフラスコの各々に、１２Ｌのトルエン、３０００ｇのメチル−α−クロロ−ｐ−トリルアセテート、および１３００ｇのメチルアクリレートを充填した。鉱油中６０％の水酸化ナトリウム（７２５ｇ）を、各々のフラスコに加えた、結果として得られたスラリーを約３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷やした。温度を約−１０℃に保つ一方で、６３６ｍｌのメタノールを１．２Ｌのメチル−ｔ−ブチルエーテルとともに各フラスコに添加した。反応混合物を室温で最低１２時間撹拌した。反応混合物が灰色のスラリーから澄んだオレンジ色の溶液となることを観察し、出発原料が５％以下だったことを確認した後に、１．６Ｌの水を各々のフラスコに加えた。混合物を、さらに１０分間撹拌した。両方の反応混合物を一つの４０Ｌ分液ロートで混合し、水層および有機層を分離した。各々の層を、２つの５ガロン・バケツのうちの１つに排出した。水層を分液ロートに注ぎ戻し、酢酸エチルエステル（２Ｘ２ Ｌ及び１Ｘ１ Ｌ）で抽出した。水層を捨てた。複数の有機層を混合し、分液ロートに戻して１Ｌの水で洗った。有機層を２つの５ガロン・バケツに等量排出した。各々のバケツに、２５０ｇの炭と２５０ｇの硫酸マグネシウムとを加え、混合物が十分に混ざり合うまで撹拌した。材料を濾過し、酢酸エチルエステル（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を、６０℃、ブチ・ロタバポア（Ｂｕｃｈｉ Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で淡黄色の油に濃縮した。油性溶液を２２Ｌのフラスコに移して、冷浴に入れた。撹拌している間、１０Ｌのエーテルを添加し、固形分が沈殿し始めるまで溶液を０℃に冷やした。つぎに、溶液を−２０℃未満に冷やして約１．５時間撹拌した。ポリプロピレン・フイルター・パッドを用い、固形分を１８”クロック・フィルター上で濾過し、エチルエーテル（３ｘ２Ｌ）で洗浄し、パイレックス乾燥トレイに移した。ジメチル−１−（４−メチルフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシレートを真空中（ｉｎ ｖａｃｕｏ）２５℃で乾燥させた。
【００３７】
２本の２２Ｌのフラスコの各々に、９Ｌの水、２２５０ｇのジメチル−１−（４−メチルフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシレート、および２．２５Ｌのエチルアルコールを充填した。５０％の水酸化ナトリウム溶液（１．２Ｌ）を各々のフラスコに加えて、反応混合物を加熱して還流し、約１時間１５分間、還流状態に保った。ジメチル−１−（４−メチルフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシレートが５％以下であったことを確認した後に、反応混合物を約７５℃で撹拌した。両方の反応混合物を、一本の３０ガロン・クロックに移した。氷を添加し、反応混合物を１０℃以下に冷やした。４Ｌの濃塩酸を用いて混合物をｐＨ１まで酸性化させ、最低３０分間撹拌した。フィルタ・パッドを用いて固形分をクロック・フィルターで濾過した。濾過ケークを切り離して１２Ｌの酢酸エチルに入れて層の分離をおこなった。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ブフナー漏斗で濾過しながら２２Ｌのフラスコに入れた。ブチ・ロタバポア（Ｂｕｃｈｉ Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を用いて、材料を濃縮して８Ｌの容量にし、１０Ｌのヘキサンで希釈し、撹拌しながら０℃に冷却した。固形分を濾過し、ヘキサン（３ｘ２Ｌ）で洗浄した。１−（４−メチルフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシル酸をパイレックス乾燥トレイに移し、最低１２時間、真空中（ｉｎ ｖａｃｕｎｏ）３５℃で乾燥させた。
【００３８】
２本の２２Ｌフラスコの各々に、１４Ｌの２−メトキシエチル・エーテル［ダイグライム］、１７５０ｇの１−（４−メチルフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシル酸、および７１６ｇの尿素を充填した。反応混合物を、少なくとも１２時間、約１５５℃まで加熱した。出発原料が５％以下であったことを確認した後に、反応混合物を約４０Ｋｇの氷を含む５５ガロン・クロックに移し、室温に冷却した。この混合物を、総容量１００Ｌになるまで水で希釈し、約４時間撹拌した。混合物を、ポリプロピレン・フィルタ・パッドを用いてクロック・フィルター（１８”）で濾過した。固形分を水（３ｘ２Ｌ）で洗浄し、５ガロン・バケツに移し、１２Ｌの酢酸エチルエステルに溶解した。溶液を４０Ｌの分液ロートに注ぎ込み、層の分離をおこなった。水層および有機層を各々、２つの５ガロン・バケツの１つに排出し、水溶液を分液ロートに注ぎ戻し、酢酸エチルエステル（２ｘ１Ｌ）で抽出した。水層を捨て、複数の有機層は混ぜ合わせた。炭（５００ｇ）と硫酸マグネシウム（５００ｇ）とを有機層に添加し、結果として生ずる混合物を十分混合されるまで撹拌した。溶液を、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦフィルター・パッドを用いてブフナー漏斗（１８．５ｃｍ）で濾過し、固形分を酢酸エチルエステル（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。ブチ・ロタバポア（Ｂｕｃｈｉ Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を用いて、濾過液を約６０℃の浴槽温度で、最初の結晶が見えるまで、または総容量５Ｌが達成されるまで濃縮した。この濃縮から得られた残留物を５ガロン・バケツに移して撹拌した。スラリーを１２Ｌのヘキサンで希釈して、室温で２時間撹拌した。固形分を、ポリプロピレン・フィルター・パッドを用いたクロック・フィルター（１８”）で濾過し、ヘキサン（３ｘ２Ｌ）で洗浄した。１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンをパイレックス乾燥トレイに移し、真空中（ｉｎ ｖａｃｕｏ）３５℃で最低１２時間乾燥させた。
【００３９】
２本の５０Ｌフラスコの各々に、１２Ｌのトルエンおよび１２５０ｇの１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンを充填した。ナトリウム・ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム・ハイドライド（５７００ｍＬのＲｅｄＡｌ）を各々のフラスコに添加し、反応混合物を３時間加熱して還流した。出発原料が５％以下であったことを確認した後に、反応混合物を氷／水浴を用いて６０℃未満に冷やした。３０ガロン・クロックに、氷／水混合物（６．４ｋｇ水、４．４ｋｇ氷）を２．２Ｌの水酸化ナトリウム、５０％溶液と共に充填し、氷を加えることで温度を約０℃に調整した。この混合物を撹拌して、両反応混合物をそれに注ぎ込んだ。氷を加えることで、温度を２０℃未満に下げて、結果として得られる混合物を最低２時間撹拌した。溶液を４０Ｌ分液漏斗に移した。層を分離し、各層を２つの５ガロン・バケツの１つに排出した。水層を酢酸エチルエステル（３ｘ２Ｌ）で抽出して捨て、複数の有機抽出物を混ぜ合わせ、水（３ｘ２Ｌ）で洗浄した。水洗浄液を捨てた。６Ｌの水を含む２ガロンのバケツに、溶液が飽和（塩水）するまで塩化ナトリウムを添加した。有機抽出物を塩水（３ｘ２Ｌ）で洗浄し、該水洗浄液を捨てた。有機層を、複数の５ガロン・バケツに等量排出した。２５０ｇの炭と２５０ｇの硫酸マグネシウムとを各々のバケツに加えて、結果として生じる混合物が十分に混ざり合うまで混合した。これらの溶液をワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦフィルター・パッドを用いてブフナー漏斗（１８．５ｃｍ）で濾過した。固形分を酢酸エチル（２Ｘ５００ ｍＬ）で洗浄し、濾過液をブチ・ロタバポア（Ｂｕｃｈｉ Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で、約６０℃の温度で総量約１２Ｌまで濃縮した。２０℃未満の温度を保つ一方で、ｐＨ２〜３に達するまで反応混合物に無水ＨＣｌガスをバブリングした。混合物を１０℃未満でさらに２時間混合し、その後、１２時間以上、フリーザーに置いた。固形分を、ポリプロピレン・フィルター・パッドを用いたクロック・フィルター（１８”）で濾過し、ヘキサン（３ｘ２Ｌ）、さらにアセトン（３ｘ２Ｌ）で洗浄した。粗ビ
シファジン塩酸塩をパイレックス乾燥トレイに移し、最低２時間乾燥させた。
【００４０】
４本の２２Ｌフラスコの各々に、約１５００ｇの粗ビシファジン塩酸塩を充填した。イソプロピルアルコール（６−１０ｍＬ／ｇ）を添加し、材料を撹拌および加熱して還流した。いったん、還流で透明な液体が達成されると、２００ｇの炭を各々のフラスコに添加した。溶液を約１０分間撹拌し、ＧＦフィルターが載せられたポリプロピレン・パッドを用いたブフナー漏斗（１０”）で濾過して、２０Ｌフィルター・ボトルに入れた。結果として生じる濾過液は、３０ガロンＰＥクロックへ移し、室温で３時間撹拌した。クロックを、最低１２時間低温室に置いた。固形分を、ポリプロピレン・フィルタ・パッドを用いたクロック・フィルター（１８”）上で濾過し、アセトン（４ｘ２Ｌ）で洗浄した。１％未満の乾燥減量が達成されるまで、ステップの産物であるビシファジン塩酸塩を真空中（ｉｎ ｖａｃｕｏ）５０℃で乾燥した。この物質を実施例６で使用した。
【実施例３】
【００４１】
ビシファジン塩酸塩多形相Ｂへの転換
多形相Ａと多形相Ｂとの混合物としてのラセミ体ビシファジン塩酸塩を、スラリーを形成するのに十分な量でイソプロピル・アルコールに添加した。スラリーを３０℃未満の温度で混合等のアジテーションにかけた。１日後、生成物を濾過によって単離し、乾燥減量が１％未満まで達成されるまで、真空中５０℃で乾燥した。生産された材料はビシファジン塩酸塩多形相Ｂであった。
【実施例４】
【００４２】
ビシファジン塩酸塩多形相Ｂへの転換
多形相ＡおよびＢの混合物としての２０グラムのラセミ体ビシファジン塩酸塩を、６０ｍｌのイソプロピルアルコールに加えてスラリーにした。このスラリーを約３０℃の温度で２４時間撹拌した。生成物を濾過して単離し、真空中（ｉｎ ｖａｃｕｏ）乾燥した。生産された材料は、検出可能な多形相Ａの存在が認められないビシファジン塩酸塩多形相Ｂであった。
【実施例５】
【００４３】
実施例５において、米国特許第４，２３１，９３５号の実施例３６で述べられるように、その多形結晶の形状であるビシファジン塩酸塩を、アセトニトリル／メタノールから調製および結晶化した。試料（すなわち、表５の試料１〜５）のビシファジン塩酸塩を以下に説明するように蒸発することで、再結晶化させた。
【００４４】
蒸発
以下の容量−容量混合物のアセトニトリル−メタノールを調製した。すなわち、９：１、２：１、１：１、１：２，および１：９．透明な溶液が生ずるまで、計量された量のＡ形ビシファジン塩酸塩（約９０ｍｇ）を溶媒混合物の一定分量で処理した。各溶液を０．２ミクロン・ナイロン・シリンジで濾過してきれいなバイアルに入れた。ピンホールによる穿孔が形成されたアルミホイルでバイアルを覆い、ヒューム・フードの下に置いて蒸発を可能にした。溶媒が完全に蒸発すると、固形分が回収された。
【００４５】
得られる多形に関する結果を表５に示す。これらの結果は、Ｘ線粉末回折技術（ＸＲＰＤ）を用いて得られた。
【００４６】
【表５】
【００４７】
表５の場合のように、上記手順にもとづく米国特許第４，２３１，９３５号の実施例３６の製品の単純な再結晶化は、蒸発によってビシファジン塩酸塩多形相Ａを生産した。
【実施例６】
【００４８】
Ａ形の調製
実施例２で調製したように、ビシファジン塩酸塩（２０．１ｇ）を加熱してイソプロピルアルコール（３６５ｍＬ）に撹拌し、８０℃で澄んだ溶液が得られた。溶液を５５℃で冷やすことで、スラリーが得られた。製品を濾過して回収し、周囲温度で乾燥させることで、Ａ形ビシファジン塩酸塩が得られた。
【実施例７】
【００４９】
Ａ形の調製
一定量のエタノール（１ｍＬ）をビシファジン塩酸塩（９７ｍｇ）（実施例１での固晶として生産される）で飽和し、８０℃に設定した加熱撹拌プレート上に置かれたバイアルに入れた。溶液を濾過して、−２０℃に冷やされた１ｍＬトルエン含有のバイアルに、直接入れた。混合物を１５分間、−２０℃フリーザーに入れることで、沈殿が生じた。製品を濾過して回収し、周囲温度で減圧下、乾燥することで、Ａ形ビシファジン塩酸塩が得られた。
【実施例８】
【００５０】
Ｂ形の調製
実施例１で固晶として生産される、Ａ形ビシファジン塩酸塩（３．９９ｇ）を加熱して、イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）で撹拌することで、８２℃で澄んだ溶液が得られた。溶液を周囲温度に冷やすことで、厚いスラリーが得られた。撹拌機構をシャット・オフし、混合物を２日間、周囲温度に設定した。固形分（白色から灰色かかったブレード）を回収し、空気乾燥することで、Ｂ形ビシファジン塩酸塩が得られた。
【実施例９】
【００５１】
多形相Ｂの調製
実施例１で固晶として生産される、Ａ形ビシファジン塩酸塩（約１ｇ）を小さなステンレス・スチール・シリンダーに充填した。ステンレス・スチール棒を加えてシリンダーをキャッピングした。シリンダーを液体窒素が充填されたＳＰＥＸ／Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ ６７５０型フリーザー・ミルに取り付けた。６分間のグラインディング時間について、試料を一度に２分間挽いて２分間の休憩時間をとった。タンクに液体窒素を満たし、上記周期を繰り返し、グラインディング合計時間を１２分とした。プロセスは、Ａ形ビシファジン塩酸塩がまったく検出されることなくＢ形ビシファジン塩酸塩に対する完全な転換に帰着した。
【実施例１０】
【００５２】
グラインディングでのＡ形の不安定性
Ａ形ビシファジン塩酸塩（２０７ｍｇ）を小さなステンレス・スチール・シリンダーに充填した。ステンレス・スチール・ボールを加え、シリンダーをキャッピングし、全体で２０分間にわたり周期３０／ｓで５分間の間隔で、レッシュ・ミキサー・ミル（Ｒｅｔｓｃｈ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ）（ＭＭ２００型）上で上記ユニットを振とうさせた。挽いた材料を除去し、ＸＲＰＤで分析した。プロセスは、Ｂ形ビシファジン塩酸塩への部分的転換をもたらした。
【実施例１１】
【００５３】
グラインディングでの多形相Ｂの安定性
Ｂ形ビシファジン塩酸塩（１１１ｍｇ）を小さなステンレス・スチール・シリンダーに充填した。ステンレス・スチール・ボールを加え、シリンダーをキャッピングし、全体で２０分間にわたり周期３０／ｓで５分間の間隔で、レッシュ・ミキサー・ミル（Ｒｅｔｓｃｈ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ）（ＭＭ２００型）上で上記ユニットを振とうさせた。挽いた材料を除去し、ＸＲＰＤで分析した。挽かれた固形分は、Ｂ形のままだった。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】実施例９で調製される多形相Ｂラセミ体ビシファジン塩酸塩の赤外線スペクトラムである。
【技術分野】
【０００１】
ビシファジン塩酸塩の新規多形結晶に関わる。より詳しくは、多形相Ａと称するビシファジン塩酸塩の既知の多形相よりも、熱力学的に安定な多形相Ｂに関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の式からなる塩酸付加塩であるビシファジン塩酸塩は、非麻薬性鎮痛薬（すなわち、作用がモルヒネ様ではない）である。特許文献１および特許文献２を参照せよ。
【０００３】
【化１】
ビシファジン塩酸塩（ｂｉｃｉｆａｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、その化学名は、（±）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン塩酸塩であり、その同義語は、ラセミ体１−（ｐ−トリル）−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン塩酸塩であり、淡黄褐色プレート状（pale tan plates shaped）結晶として特許文献１の実施例３６に記載の通りに製造される。この製品は、１−（ｐ−トリル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシミドから生産されていた。１−（ｐ−トリル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシミドを有機溶媒に溶かし、アミンに還元して塩酸塩に変換することで、粗ビシファジン塩酸塩の沈殿を生じさせる。粗ビシファジン塩酸塩を濾過によって反応媒体から回収した。次に、粗ビシファジン塩酸塩をアセトニトリル／メタノール混合物から再結晶化して黄褐色プレート形状の結晶を得る。
【０００４】
ビシファジン塩酸塩の結晶形は、患者の疼痛に対して錠剤またはカプセル等として種々の経口単位投薬形態で処方されることから、特に重要である。医薬品物質の結晶構造における変化は、医薬品の溶解性、製造性、および安定性、特に固形経口投薬形態の処方で影響を及ぼす可能性がある。したがって、単一の熱力学的に安定な結晶構造からなる純粋な形状でビシファジン塩酸塩を生産することは、重要である。上記の手順に従って生産されるビシファジン塩酸塩結晶構造が、淡黄褐色プレートとして、最も熱力学的に安定な多形相（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｆｏｒｍ）でないと判断されている。さらにまた、従来の製造プロセス、例えばグラインディングおよびミリングにかける場合、この多形相（以下、多形相Ａという）のビシファジン塩酸塩が、異なる多形相への転換を受けることが示されている。多形相Ａがビシファジン塩酸塩で最も熱力学的に安定した形状ではないことから、多形相Ａは時間とともに多形転換を起こしうる。したがって、多形相Ａは、医薬品への製剤化にとってビシファジン塩酸塩の最適結晶形でない。
【特許文献１】米国特許第４，２３１，９３５号
【特許文献２】米国特許第４，１９６，１２０号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
この発明に従って、我々は結晶ビシファジン塩酸塩に２種類の多形相が存在することを発見し、また米国特許第４，２３１，９３５号で生産された結晶形が、淡黄褐色プレートとして、ビシファジン塩酸塩の２種類の多形相のうちの１つであるということを発見した。この多形相は、多形相Ａとして表す。さらに、この発明に従って、我々は、従来の製剤加工操作、例えば、グラインディングおよびミリングを受ける場合、結晶がよりいっそう熱力学的に安定していて多形転換を受けない、ビシファジン塩酸塩のもう一つの新しい結晶多形構造が存在するということを発見した。この新しい多形相は、多形相Ｂと称する。
【０００６】
この発明にもとづいて、われわれは多形相Ｂと称する、ビシファジン塩酸塩の新規多形結晶を発見した。この多形相Ｂは、多形相Ａと称するビシファジン塩酸塩の既知の多形相よりも熱力学的に安定な錠剤である。淡黄褐色プレートの形状である多形相Ａの結晶とは異なり、ビシファジン塩酸塩多形相Ｂの結晶は、白色ないし灰色がかった(off-white)の色を呈するブレード状である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ビシファジン塩酸塩の多形を、赤外線スペクトラムおよび／またはＸ線粉回折パターンによって特徴づけることが可能である。所定の多形のＸ線粉回折ピークの相対強度は、パターンの測定に用いる粒度に応じて変化しうる。このことは、試料ホルダー内の結晶の好ましい配向の現象である。しかし、この発明のビシファジン塩酸塩の所定の多形相Ｂによって、このパターン内に粒度にかかわらず典型的に存在する特定のピークがある。一方で、所定の多形、例えば、この発明のビシファジン塩酸塩の多形相Ｂの赤外線スペクトラムは、粒度にかかわりなく比較的一定のままである。
【０００８】
ラセミ体ビシファジン塩酸塩の多形相ＡおよびＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）による分析は、ＣｕＫα線を用いた島津製作所のＸＲＤ−６０００粉末回析カメラで実行された。ビシファジンは、結晶性粉末としてその機器に供給された。その機器は、高精度焦点Ｘ線管を具備していた。管電圧およびアンペア数をそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＶに設定した。ビームの開きおよび散乱スリットを１度に設定し、受け側スリットを０．１５ｍｍに設定した。回折された放射線の検出は、ヨウ化ナトリウム・シンチレーション検出器によっておこなった。２．５ないし４０°２θの３°／分（０．４秒／０．０２°ステップ）シータ−２シータ連続走査を使用した。シリコン標準物質を分析して、機器のアライメントを調べた。データを収集して、ＸＲＤ−６０００バージョン４．１で分析した。
【０００９】
ラセミ体ビシファジン塩酸塩の多形相ＢのＸ線粉末回折パターンは「ｄ」間隔に換算して与えられ、相対強度（Ｉ）は以下の通りであり（ｓ＝強、ｍ＝中程度、ｗ＝弱、ｖ＝極めて、ｄ＝拡散）、さらにこれらの条件は下記の表１で述べられる。
【００１０】
【表１】
【００１１】
ビシファジン塩酸塩のＡ形のＸ線粉末回折パターンを、以下のように表１の場合と同様の用語で表２に示す。
【００１２】
【表２】
【００１３】
表１および表２は、それぞれ粒度を下げたビシファジン塩酸塩Ｂ形およびＡ形のピーク位置でのＸＲＰＤパターンを表す。これらの表に示す結果は、減少粒度での多形相Ａおよび多形相ＢのＸＲＰＤパターン間の差を示す。しかし、このパターンでは重要な主要ピークが所定の角度にあり、所定の角度はビシファジン塩酸塩の所定のＢ形に特有なもので、その粒度にかかわりなく多形相ＢのＸＲＰＤパターンで、典型的に存在する。２θ（度）として表され、かつＣｕＫα線を用いて多形相Ｂが特徴づけられる主要ピークが位置づけられているこれらの角度は、５．０８、１０．０７、２０．１６、２５．１７、および３０．４３である。
【００１４】
各々の試料について、Ｅｖｅｒ−Ｇｌｏ 中／遠ＩＲ源、拡張範囲臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッタ、および重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器を備えたＭａｇｎａ−ＩＲ８６０（登録商標）フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（トーマス・ニコレ（Ｔｈｏｍａｓ Ｎｉｃｏｌｅｔ））を用いて、赤外線スペクトルを得た。分光光度計は、所定の波長で試料の各々の赤外光帯の強度を測定した。拡散反射率アクセサリ（コレクター（Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ）（商標）、サーモ・スペクトラ・テク（Ｔｈｅｒｍｏ ＳｐｅｃｔｒａＴｅｃｈ））をサンプリングに使用した。各スペクトルは、スペクトラム解像度４ｃｍ-1で４００から４，０００ｃｍ-1までの範囲で収集した２５６回の共付加走査（ｃｏ−ａｄｄｅｄ ｓｃａｎｓ）を表す。試料調製は、多形相Ａまたは多形相Ｂのいずれかである結晶を含む粉末試料を、１３ｍｍ径カップに入れて、該材料を曇り(frosted)スライドガラスでならすことからなった。バックグラウンド・データ・セットは、所定位置に置かれたアラインメント・ミラーによって得た。反射率Ｒは、所定の波数における試料の光強度／バックグランド・セットの光強度である。図１は、多形相Ｂの赤外線スペクトラムを示すもので、横座標は波数ｃｍ-1、縦座標はＬｏｇ（１／Ｒ）である。Ｌｏｇ １／Ｒ（Ｒ＝反射率）スペクトルは、各々に対してこれらの２つのデータ・セット（試料およびバックグラウンド光強度）の比を取ることで得た。乾燥結晶粉末としてのラセミ体ビシファジン塩酸塩の多形相Ｂの赤外線スペクトラムは、表３に示すように、この多形を特徴づける以下のピークを示した。
【００１５】
【表３】
【００１６】
乾燥結晶粉末状のラセミ体ビシファジン塩酸塩の多形Ａの赤外線スペクトラムは、この多形を特徴づける以下の主ピークを示した。
【００１７】
【表４】
【００１８】
表３および表４は、それぞれビシファジン塩酸塩の多形相Ｂおよび多形相Ａに関して赤外線のピークの位置の完全なパターンを提供する。しかし、特定のキー・ピークがあり、このパターン内では、ビシファジン塩酸塩の多形相Ｂに特有で、この多形を特徴づけるのに十分である。波数（ｃｍ-1）で表すこれらのピークは、２１０８、８９１、８５６、７１９、および６６０である。
【００１９】
この発明に従って、我々は多形Ｂ結晶構造を持つビシファジン塩酸塩を形成する手段を見つけた。ラセミ体ビシファジン塩酸塩を調製する既知の方法は、多形相Ａを生産する。なぜなら、それは最初に生産される多形結晶構造であるからである。多形相Ａから多形相Ｂを作るための１つの手段は、通常生産される多形相Ａに、運動エネルギーを付与することである。この運動エネルギーは、多形相Ａに対して、特に低温度、一般には約−２００℃ないし約５０℃、好ましくは約−２００℃ないし約３５℃、より好ましくは−２００℃ないし約０℃で印加される。この転換を実行するために、撹拌、グラインディング、またはミリング等の手段によって運動エネルギーを通常のビシファジン塩酸塩多形相Ａに印加する方法のいずれも使用することができる。グラインディングまたはミリングを、室温で適用することができる。しかし、この転換は、運動エネルギーを使用するもので、低温でより効率的に実施される。例えば、多形相Ａを多形相Ｂに転換するための運動エネルギー法は、多形Ａの固晶を用いて、該結晶に撹拌またはグラインディングを適用する一方で、温度を約３５℃以下、一般には約−２００℃ないし０℃に保つことである。液体窒素雰囲気下で、グラインディング等によって運動エネルギーを供給している間、低温が利用される。
【００２０】
多形相Ａを多形相Ｂに変換するもう一つの方法は、加熱された溶液から多形相Ｂを結晶化させ、上記多形Ｂを形成するのに充分な時間にわたって、上記溶液を冷却する。多形相Ａ結晶は、通常、室温では有機溶剤に十分に溶解しない。しかし、加熱されると、それは可溶性になる。この転換にもとづいて、ビシファジン塩酸塩の多形相Ａ結晶を少なくとも５０℃の沸点を持つ有機溶媒と混合し、スラリーを形成させる。この転換を行う際に、少なくとも５０℃の沸点を持つ従来の有機溶媒のいずれも利用することができる。つぎに、スラリーが透明な溶液となる温度まで、上記スラリーを加熱する。この溶液を、最大で約３５℃、好ましくは約０℃ないし約２０℃の温度まで冷やす。冷却された溶液を、多形相Ａを含まない純粋な結晶形としての上記多形相Ｂが形成されるのに十分なしばらくの間、最大で約３５℃の温度に保つ。必要に応じて、撹拌しながら冷却をおこなう。冷却している間、混合物から結晶の多形Ｂが形成されるのに十分な時間をかけるように、モニターしていなければならない。この手順では、冷却するにつれて、多形相Ｂの「種結晶」を加えることによって転換の時間もまた促進される。
【００２１】
また、多形相Ｂの生産は、ビシファジン塩酸塩Ａ形またはビシファジン塩酸塩Ａ形とＢ形との混合物から、Ａ形またはＡ形とＢ形との混合物のいずれかとして、不活性有機溶媒中にビシファジン塩酸塩のスラリーを形成し、最大で約３５℃の温度でスラリーを撹拌することによって、おこなうことができる。スラリーの形成の際に、従来の不活性有機溶媒のいずれかを用いることができる。アジテーションは、ビシファジン塩酸塩を多形相Ｂに変換するのに十分な時間、実施される。この期間を２４時間とすることができるだろう。この時間は、多形相Ｂの「種」結晶を用いることによって、および／または温度を３５℃未満にすることで、短くすることができると考えられる。
【００２２】
上記方法のいずれかによって生産された多形相Ｂは、ＸＲＰＤまたはＩｎｆｒａ−Ｒｅｄによって測定されるように、ビシファジン塩酸塩の他の多形相がなんら含まれない純粋な形状であることができる。このように、ビシファジン塩酸塩の多形相Ｂの純粋なラセミ体は、ラセミ体ビシファジン塩酸塩のその他の多形相が存在することなく生産される。
【００２３】
ビシファジン塩酸塩の多形相Ｂを、疼痛を抑えるためにヒト患者に投与することができる。これは、多形相Ｂの結晶構造と不活性担体または希釈剤とを持つビシファジン塩酸塩を含有する組成物による処置を必要とする、上記疼痛で苦しんでいる患者を処置することによって達成され、該組成物は疼痛緩和に有効な量で投与される。この発明によれば、結晶多形相Ｂ状態のラセミ体ビシファジン塩酸塩を、疼痛緩和に有効な量で投与する。疼痛緩和に必要とされる任意の有効量のビシファジン塩酸塩を、この組成物で利用することができる。一般に、１日あたり約０．５ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇの経口量が用いられる。しかし、投与される経口単位服用量の結晶多形相Ｂラセミ体ビシファジン塩酸塩の量は、大部分は疼痛の量と患者の体重とに依存し、もちろん医師の判断にゆだねられる。本発明によれば、経口単位投薬形態の結晶多形相Ｂラセミ体ビシファジン塩酸塩が１日あたり１ないし２回または必要に応じて、２５ないし６００ｍｇの服用量で投与される。約６０ｋｇないし約８０ｋｇの患者では、１００ｍｇないし６００ｍｇを含む単位経口投薬形態を用いることができ、一般に好ましくは２００ないし４００ｍｇの服用量が用いられる。１日あたり１ないし２回または必要に応じて、経口単位服用量を投与することができる。疼痛が少なく、体重が６０ｋｇ未満の患者に対しては、約２５ｍｇないし約２００ｍｇを含む経口単位投薬形態を、患者の要求に応じて１日あたり１ないし２回以上投与する。
【００２４】
この発明の組成物では、従来の医薬的に許容される担体または希釈剤のいずれかを使用することができる。経口投与を目的として、医薬組成物は、従来の賦形剤によって調製された従来の経口単位投薬形態、例えば錠剤、カプセル、粉体、溶液、シロップ、または懸濁液のいずれかであってもよい。したがって、組成物の経口投与は、錠剤またはカプセル、ロゼンジ等、従来の方法で処方される形態を取ることが可能である。これらの製剤の各々は、その結晶多形相Ｂの形態で、ラセミ体ビシファジン塩酸塩を含有する。通常、これらの製剤で結晶多形相Ａ状態にあるビシファジン塩酸塩が全く存在しない状態で、多形相Ｂビシファジン塩酸塩を用いることが好ましい。多形相Ｂは、ビシファジン塩酸塩の熱力学的に安定な多形であり、製造の過程および医薬品製剤の予想された商業的な有効期間を超えて、結晶間転換を受けることはない。
【００２５】
必要に応じて、その結晶多形相Ｂのラセミ体ビシファジン塩酸塩は、経口単位投薬形態で親水性徐放高分子（ヒドロキシプロピル・メチルセルロース）の使用によって、徐放多形相で投与されうる。任意の親水性徐放高分子（例えば、約１００ｃｐｓないし約１００，０００ｃｐｓの範囲の粘度を持つヒドロキシプロピル・メチル・セルロース・ポリマー）を用いることができる。
【００２６】
この発明に従って、経口単位投薬形態の構成は、担体を含む可能性がある。薬学的製剤技術に共通の適当な担体として、限定されるものではないが、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、フルクトース、グルコースデキストロース、または他の糖類、二塩基リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、又はその他の糖アルコール、乾燥澱粉、デキストリン、マルトデキストリン、または他の多糖類、イノシトール、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００２７】
この発明用の好ましい単位経口の剤形は、錠剤である。医薬経口単位投薬形態を調製する従来方法のいずれも、この発明の単位剤形を調製する際に利用することができる。医薬経口単位投薬形態（例えば錠剤）は、従来の付加的な配合剤の一つ以上を含む。これらの成分は、医薬製剤技術で既知の幅広く多様な賦形剤から選択される。経口投薬形態の所望の特性によれば、いくつかの成分を、単独で、または組みになって、錠剤としてのそのような投薬形態を調製する際の既知の使用のために、選択することが可能である。そのような成分として、限定されるものではないが、変性剤、流動促進剤、圧縮補助剤(compression aid)、崩壊剤、滑沢剤、バインダー、香料、調味料、甘味料、および防腐剤が挙げられる。
【００２８】
適当な滑沢剤として、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、水素添加された植物油、安息香酸ナトリウム、ロイシン・カーボワックス、マグネシウム・ラウリル硫酸塩、コロイド状二酸化ケイ素、およびモノステアリン酸グリセリンが挙げられる。適当な流動促進剤として、コロイダルシリカ、ヒュームド二酸化珪素、二酸化ケイ素、タルク、ヒュームドシリカ、石膏、およびモノステアリン酸グリセリンが挙げられる。
【００２９】
この発明にもとづいて、標準の経口単位投薬形態を調製するための従来手段のいずれかを用いることができる。錠剤を形成する際に、結晶多形相Ｂ状態にあるビシファジン塩酸塩から形成された錠剤を生産するために従来の手段によって、配合物を圧縮することができる。本明細書で用いられる「錠剤」という用語は、コーティングまたは非コーティングのいずれでも全てのサイズの圧縮された医薬投薬形態を包含することを意図している。コーティングに用いることができる物質として、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化チタン、タルク、甘味料、および着色剤が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
【実施例１】
【００３１】
ラセミ体ビシファジン塩酸塩の調製
３００ガロンのリアクターに水（１５０Ｌ）と水酸化ナトリウム（１００ｋｇ）とを充填し、その溶液を１０±５℃に冷却した。第２の３００ガロン・リアクターにクロロホルム（２０３ｋｇ）、ベンジルトリエチルアンモニウム・クロリド（８．２ｋｇ）、および４−トルアルデヒド（９９ｋｇ）を充填した。反応混合物を加熱して穏やかに還流し、水酸化ナトリウム溶液を還流が維持する率で加えた。添加は、約６時間かかったが、その後、還流を少なくともさらに３時間連続しておこなった。熱い反応溶液を５００Ｌの冷水（５℃）に添加し、混合物を約１５分間にわたって撹拌した。相分離が可能となった。下側の有機層を保持タンクに移した。水層を、未反応の４−トルアルデヒドいっさいを取り除くために、クロロホルム（１ｘ７２ｋｇ、続いて４ｘ２０ｋｇ）で洗った。後での再処理用に、混合有機相を保存した。水層を、濃ＨＣｌ（４８ｋｇ）でｐＨ２まで酸性化し、４−メチル・マンデル酸を黄色粒状固形分として沈殿させた。スラリーを一晩撹拌した後、産物を濾過によって単離し、水（１５０Ｌ）で洗浄し、６０℃で少なくとも２４時間真空（ｉｎ ｖａｃｕｎｏ）乾燥した。このプロセスによって、約８０ｋｇの４−メチル・マンデル酸が得られた。上からのクロロホルム抽出物に対して塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（約４．５ｋｇ）を添加し、混合物を還流させながら加熱する。反応混合物に対して、水酸化ナトリウム（５０ｋｇ）を含んだ水（７５Ｌ）からなる溶液を加えた。添加が完了（少なくとも１．５時間）した後、反応混合物を一晩還流させながら加熱した。熱い反応混合物を、２５０ｋｇの水を含有するリアクターに、５±５℃で添加した。層を分離することが可能であり、下側の有機層を放棄した。水層をクロロホルム（１ｘ３６ｋｇ、続いて４ｘ１０ｋｇ）で洗浄した。水層のｐＨを濃塩酸で０．５ないし１．５に調整した。スラリーを２５±５℃で一晩撹拌した。産物を濾過により単離し、水（５０Ｌ）で洗浄し、少なくとも２４時間、真空（ｉｎ ｖａｃｕｎｏ）中で乾燥させた。このことは、さらに３４ｋｇの４−メチルマンデル酸の生産をもたらした。
【００３２】
塩化チオニル（１７９ｋｇ）を、ジメチルホルムアミド（７３０ｍｌ）含有トルエン（１０２ｋｇ）に含まれる４−メチルマンデリン酸（１１０ｋｇ）からなる混合物に、２時間にわたって添加した。供給終了後、混合物をさらに３時間、周囲温度で撹拌した。メタノール（３６２ｋｇ）を、ガス放出を制御する率で２時間にわたって添加した。過剰のメタノールを、大気圧で蒸留によって除去した。内部ポット温度が少なくとも８５℃に到達するまで、蒸留を続けた。トルエン（５７７ｋｇ）を残留物に供給し、温度を５０±５℃に調整した。水（１５２Ｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、続いてさらに３０分間静置させた。水層を捨て、トルエン層を１０％の水性重炭酸ナトリウム（１８６ｋｇ）と水（１６９ｋｇ）とで連続的に洗浄した。含水量が０．１％未満となるまで、トルエン溶液を共沸蒸留によって乾燥させた。メチルアクリレート（５５ｋｇ）を、４５±５℃で、ラセミ体メチル２−クロロ−２−（ｐ−トリル）酢酸塩の無水物トルエン溶液に添加した。ナトリウムメトキシド（３２．１ｋｇ）を、３時間にわたって、等しく約１６に分けて添加した。添加終了後、反応混合物をさらに３時間４５±５℃で保持した。反応混合物を、５％の塩酸（２１５Ｌ）および水（１６９Ｌ）で連続的に洗浄した。トルエンを、９５℃よりも高いポット温度まで、減圧蒸留によって除去した。残留物を５０±５℃に冷やし、メタノール（１３７ｋｇ）と水（４５０Ｌ）とで処理した。水酸化カリウム（約３９ｋｇ）を添加し、混合物を加熱して約６時間にわたって還流した。アルコールの除去は、最大ポット温度９８ないし１００℃まで、蒸留によっておこなった。結果として生じる溶液を２５℃未満に冷やし、濃ＨＣｌ（８６ｋｇ）と水（１５０Ｌ）との混合物で、ｐＨ １に酸性化した。混合物を撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水（３６Ｌ）でよく洗い、空気乾燥して粗１−（４−メチルフェニル）−１，２−シクロプロプランジカルボキシル酸を得た。
【００３３】
粗１−（４−メチルフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシル酸（約１８４ｋｇ））を３００ガロンのリアクター内で、周囲温度で水（９００Ｌ）にスラリー化した。少なくともｐＨ１０が得られるまで、水酸化ナトリウムを部分的に加えた。溶液が得られた後、濃塩酸（１９．８ｋｇ）を用心深く添加することで、ｐＨを約５．５に調整した。２５℃に冷却した後に、塩化メチレン（１００ｋｇ）を加え、混合物を３０分間混合し、さらに下層を捨てた。塩化メチレンを増量（１００ｋｇ）してこの洗浄手順を繰り返した。つぎに、水溶液を濃塩酸（７０ｋｇ）で、ｐＨ １まで酸性化した。２０〜２５℃で約３時間撹拌した後、淡黄色固形分を濾過した。ケークを水（２ｘ１００Ｌ）で洗浄し、少なくとも２４時間、６０℃で真空（ｉｎ ｖａｃｕｏ）乾燥することで、約７４ｋｇの１−（４−メチルフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシル酸を得た。
精製された１−（４−メチルフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシル酸（５８ｋｇ）、トルエン（４６５ｋｇ）、および尿素（２３．８ｋｇ）の混合物を加熱して還流して、反応が完了するまで混合物を還流させながら保持した。反応時間が完了すると、溶液を８０−９０℃に冷やし、水（６９Ｌ）で洗浄した。下側の水層を破棄した。このようにして、（±）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンを、トルエン中溶液として得た。
【００３４】
トルエン溶液を還流させながら加熱して含水量が０．１％未満になるまで、共沸的に水を取り除いた。溶液を５０±５℃まで冷やし、バイトライド（Ｖｉｔｒｉｄｅ）Ｔ（１８６．６ｋｇ）をゆっくりと加えて泡立ちを抑えた（約６０℃まで反応発熱）。添加終了後、反応が完了するまで、リアクターの内容物を９５±５℃まで加熱し、反応が完了するまでその温度に保った。２０±１０℃まで冷却した後、水酸化ナトリウム（１０８ｋｇ）を含む水（４１８Ｌ）からなる溶液に、ゆっくりと加えた。４０±１０℃でのアジテーションを短時間行った後、層を分離し、下側の水層を捨てた。有機相を水（２ｘ８３６Ｌ）で洗浄した。下側の水層を捨て、有機層を含水量が０．１％以下になるまで、共沸的に乾燥させた。２０℃未満まで冷やした後に、水性抽出物のｐＨが６．５以下になるまで、乾燥トルエン溶液を無水塩酸で処理した。過剰の塩酸を窒素によるスパージングで取り除き、濾過による単離に先立ってスラリーを約１０℃で少なくとも１時間撹拌した。スラリーはろ過された。ケークをアセトン（２ｘ２５Ｌ）で洗浄し、水分含有量が３％以下になるまで、真空（ｉｎ ｖａｃｕｏ）で乾燥させた。収率は、灰色かかった固晶として３１．８ｋｇの粗ビシファジン塩酸塩であった。
【００３５】
粗ビシファジン塩酸塩をイソプロピルアルコール（４９０ｋｇ）に添加した。反応混合物を穏やかなに加熱して還流した。溶液を活性炭（２．４ｋｇ）とセライト（３．４ｇ）とで処理した。溶液を１ないし２時間還流し、濾過によってセライトと炭素とを取り除き、さらに０．２μフィルターに通した。溶液を２０℃以下に冷やして、終夜その温度に保った。産物を濾過によって単離し、冷イソプロピルアルコール（２Ｘ２３ Ｌ）で洗浄し、最終的にアセトン（２ｘ２３Ｌ）で洗浄した。産物を５０℃で真空（ｉｎ ｖａｃｕｏ）乾燥させて水分含有量を０．１％未満にし、白から灰色かかった固晶として、約２４ｋｇのビシファジン塩酸塩が得られた。以下、この固形分は実施例７ないし９で用いられた。
【実施例２】
【００３６】
ラセミ体ビシファジン塩酸塩の調製
２本の５０Ｌフラスコの各々に、１２Ｌのトルエン、３０００ｇのメチル−α−クロロ−ｐ−トリルアセテート、および１３００ｇのメチルアクリレートを充填した。鉱油中６０％の水酸化ナトリウム（７２５ｇ）を、各々のフラスコに加えた、結果として得られたスラリーを約３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷やした。温度を約−１０℃に保つ一方で、６３６ｍｌのメタノールを１．２Ｌのメチル−ｔ−ブチルエーテルとともに各フラスコに添加した。反応混合物を室温で最低１２時間撹拌した。反応混合物が灰色のスラリーから澄んだオレンジ色の溶液となることを観察し、出発原料が５％以下だったことを確認した後に、１．６Ｌの水を各々のフラスコに加えた。混合物を、さらに１０分間撹拌した。両方の反応混合物を一つの４０Ｌ分液ロートで混合し、水層および有機層を分離した。各々の層を、２つの５ガロン・バケツのうちの１つに排出した。水層を分液ロートに注ぎ戻し、酢酸エチルエステル（２Ｘ２ Ｌ及び１Ｘ１ Ｌ）で抽出した。水層を捨てた。複数の有機層を混合し、分液ロートに戻して１Ｌの水で洗った。有機層を２つの５ガロン・バケツに等量排出した。各々のバケツに、２５０ｇの炭と２５０ｇの硫酸マグネシウムとを加え、混合物が十分に混ざり合うまで撹拌した。材料を濾過し、酢酸エチルエステル（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を、６０℃、ブチ・ロタバポア（Ｂｕｃｈｉ Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で淡黄色の油に濃縮した。油性溶液を２２Ｌのフラスコに移して、冷浴に入れた。撹拌している間、１０Ｌのエーテルを添加し、固形分が沈殿し始めるまで溶液を０℃に冷やした。つぎに、溶液を−２０℃未満に冷やして約１．５時間撹拌した。ポリプロピレン・フイルター・パッドを用い、固形分を１８”クロック・フィルター上で濾過し、エチルエーテル（３ｘ２Ｌ）で洗浄し、パイレックス乾燥トレイに移した。ジメチル−１−（４−メチルフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシレートを真空中（ｉｎ ｖａｃｕｏ）２５℃で乾燥させた。
【００３７】
２本の２２Ｌのフラスコの各々に、９Ｌの水、２２５０ｇのジメチル−１−（４−メチルフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシレート、および２．２５Ｌのエチルアルコールを充填した。５０％の水酸化ナトリウム溶液（１．２Ｌ）を各々のフラスコに加えて、反応混合物を加熱して還流し、約１時間１５分間、還流状態に保った。ジメチル−１−（４−メチルフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシレートが５％以下であったことを確認した後に、反応混合物を約７５℃で撹拌した。両方の反応混合物を、一本の３０ガロン・クロックに移した。氷を添加し、反応混合物を１０℃以下に冷やした。４Ｌの濃塩酸を用いて混合物をｐＨ１まで酸性化させ、最低３０分間撹拌した。フィルタ・パッドを用いて固形分をクロック・フィルターで濾過した。濾過ケークを切り離して１２Ｌの酢酸エチルに入れて層の分離をおこなった。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ブフナー漏斗で濾過しながら２２Ｌのフラスコに入れた。ブチ・ロタバポア（Ｂｕｃｈｉ Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を用いて、材料を濃縮して８Ｌの容量にし、１０Ｌのヘキサンで希釈し、撹拌しながら０℃に冷却した。固形分を濾過し、ヘキサン（３ｘ２Ｌ）で洗浄した。１−（４−メチルフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシル酸をパイレックス乾燥トレイに移し、最低１２時間、真空中（ｉｎ ｖａｃｕｎｏ）３５℃で乾燥させた。
【００３８】
２本の２２Ｌフラスコの各々に、１４Ｌの２−メトキシエチル・エーテル［ダイグライム］、１７５０ｇの１−（４−メチルフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシル酸、および７１６ｇの尿素を充填した。反応混合物を、少なくとも１２時間、約１５５℃まで加熱した。出発原料が５％以下であったことを確認した後に、反応混合物を約４０Ｋｇの氷を含む５５ガロン・クロックに移し、室温に冷却した。この混合物を、総容量１００Ｌになるまで水で希釈し、約４時間撹拌した。混合物を、ポリプロピレン・フィルタ・パッドを用いてクロック・フィルター（１８”）で濾過した。固形分を水（３ｘ２Ｌ）で洗浄し、５ガロン・バケツに移し、１２Ｌの酢酸エチルエステルに溶解した。溶液を４０Ｌの分液ロートに注ぎ込み、層の分離をおこなった。水層および有機層を各々、２つの５ガロン・バケツの１つに排出し、水溶液を分液ロートに注ぎ戻し、酢酸エチルエステル（２ｘ１Ｌ）で抽出した。水層を捨て、複数の有機層は混ぜ合わせた。炭（５００ｇ）と硫酸マグネシウム（５００ｇ）とを有機層に添加し、結果として生ずる混合物を十分混合されるまで撹拌した。溶液を、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦフィルター・パッドを用いてブフナー漏斗（１８．５ｃｍ）で濾過し、固形分を酢酸エチルエステル（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。ブチ・ロタバポア（Ｂｕｃｈｉ Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を用いて、濾過液を約６０℃の浴槽温度で、最初の結晶が見えるまで、または総容量５Ｌが達成されるまで濃縮した。この濃縮から得られた残留物を５ガロン・バケツに移して撹拌した。スラリーを１２Ｌのヘキサンで希釈して、室温で２時間撹拌した。固形分を、ポリプロピレン・フィルター・パッドを用いたクロック・フィルター（１８”）で濾過し、ヘキサン（３ｘ２Ｌ）で洗浄した。１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンをパイレックス乾燥トレイに移し、真空中（ｉｎ ｖａｃｕｏ）３５℃で最低１２時間乾燥させた。
【００３９】
２本の５０Ｌフラスコの各々に、１２Ｌのトルエンおよび１２５０ｇの１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンを充填した。ナトリウム・ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム・ハイドライド（５７００ｍＬのＲｅｄＡｌ）を各々のフラスコに添加し、反応混合物を３時間加熱して還流した。出発原料が５％以下であったことを確認した後に、反応混合物を氷／水浴を用いて６０℃未満に冷やした。３０ガロン・クロックに、氷／水混合物（６．４ｋｇ水、４．４ｋｇ氷）を２．２Ｌの水酸化ナトリウム、５０％溶液と共に充填し、氷を加えることで温度を約０℃に調整した。この混合物を撹拌して、両反応混合物をそれに注ぎ込んだ。氷を加えることで、温度を２０℃未満に下げて、結果として得られる混合物を最低２時間撹拌した。溶液を４０Ｌ分液漏斗に移した。層を分離し、各層を２つの５ガロン・バケツの１つに排出した。水層を酢酸エチルエステル（３ｘ２Ｌ）で抽出して捨て、複数の有機抽出物を混ぜ合わせ、水（３ｘ２Ｌ）で洗浄した。水洗浄液を捨てた。６Ｌの水を含む２ガロンのバケツに、溶液が飽和（塩水）するまで塩化ナトリウムを添加した。有機抽出物を塩水（３ｘ２Ｌ）で洗浄し、該水洗浄液を捨てた。有機層を、複数の５ガロン・バケツに等量排出した。２５０ｇの炭と２５０ｇの硫酸マグネシウムとを各々のバケツに加えて、結果として生じる混合物が十分に混ざり合うまで混合した。これらの溶液をワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦフィルター・パッドを用いてブフナー漏斗（１８．５ｃｍ）で濾過した。固形分を酢酸エチル（２Ｘ５００ ｍＬ）で洗浄し、濾過液をブチ・ロタバポア（Ｂｕｃｈｉ Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で、約６０℃の温度で総量約１２Ｌまで濃縮した。２０℃未満の温度を保つ一方で、ｐＨ２〜３に達するまで反応混合物に無水ＨＣｌガスをバブリングした。混合物を１０℃未満でさらに２時間混合し、その後、１２時間以上、フリーザーに置いた。固形分を、ポリプロピレン・フィルター・パッドを用いたクロック・フィルター（１８”）で濾過し、ヘキサン（３ｘ２Ｌ）、さらにアセトン（３ｘ２Ｌ）で洗浄した。粗ビ
シファジン塩酸塩をパイレックス乾燥トレイに移し、最低２時間乾燥させた。
【００４０】
４本の２２Ｌフラスコの各々に、約１５００ｇの粗ビシファジン塩酸塩を充填した。イソプロピルアルコール（６−１０ｍＬ／ｇ）を添加し、材料を撹拌および加熱して還流した。いったん、還流で透明な液体が達成されると、２００ｇの炭を各々のフラスコに添加した。溶液を約１０分間撹拌し、ＧＦフィルターが載せられたポリプロピレン・パッドを用いたブフナー漏斗（１０”）で濾過して、２０Ｌフィルター・ボトルに入れた。結果として生じる濾過液は、３０ガロンＰＥクロックへ移し、室温で３時間撹拌した。クロックを、最低１２時間低温室に置いた。固形分を、ポリプロピレン・フィルタ・パッドを用いたクロック・フィルター（１８”）上で濾過し、アセトン（４ｘ２Ｌ）で洗浄した。１％未満の乾燥減量が達成されるまで、ステップの産物であるビシファジン塩酸塩を真空中（ｉｎ ｖａｃｕｏ）５０℃で乾燥した。この物質を実施例６で使用した。
【実施例３】
【００４１】
ビシファジン塩酸塩多形相Ｂへの転換
多形相Ａと多形相Ｂとの混合物としてのラセミ体ビシファジン塩酸塩を、スラリーを形成するのに十分な量でイソプロピル・アルコールに添加した。スラリーを３０℃未満の温度で混合等のアジテーションにかけた。１日後、生成物を濾過によって単離し、乾燥減量が１％未満まで達成されるまで、真空中５０℃で乾燥した。生産された材料はビシファジン塩酸塩多形相Ｂであった。
【実施例４】
【００４２】
ビシファジン塩酸塩多形相Ｂへの転換
多形相ＡおよびＢの混合物としての２０グラムのラセミ体ビシファジン塩酸塩を、６０ｍｌのイソプロピルアルコールに加えてスラリーにした。このスラリーを約３０℃の温度で２４時間撹拌した。生成物を濾過して単離し、真空中（ｉｎ ｖａｃｕｏ）乾燥した。生産された材料は、検出可能な多形相Ａの存在が認められないビシファジン塩酸塩多形相Ｂであった。
【実施例５】
【００４３】
実施例５において、米国特許第４，２３１，９３５号の実施例３６で述べられるように、その多形結晶の形状であるビシファジン塩酸塩を、アセトニトリル／メタノールから調製および結晶化した。試料（すなわち、表５の試料１〜５）のビシファジン塩酸塩を以下に説明するように蒸発することで、再結晶化させた。
【００４４】
蒸発
以下の容量−容量混合物のアセトニトリル−メタノールを調製した。すなわち、９：１、２：１、１：１、１：２，および１：９．透明な溶液が生ずるまで、計量された量のＡ形ビシファジン塩酸塩（約９０ｍｇ）を溶媒混合物の一定分量で処理した。各溶液を０．２ミクロン・ナイロン・シリンジで濾過してきれいなバイアルに入れた。ピンホールによる穿孔が形成されたアルミホイルでバイアルを覆い、ヒューム・フードの下に置いて蒸発を可能にした。溶媒が完全に蒸発すると、固形分が回収された。
【００４５】
得られる多形に関する結果を表５に示す。これらの結果は、Ｘ線粉末回折技術（ＸＲＰＤ）を用いて得られた。
【００４６】
【表５】
【００４７】
表５の場合のように、上記手順にもとづく米国特許第４，２３１，９３５号の実施例３６の製品の単純な再結晶化は、蒸発によってビシファジン塩酸塩多形相Ａを生産した。
【実施例６】
【００４８】
Ａ形の調製
実施例２で調製したように、ビシファジン塩酸塩（２０．１ｇ）を加熱してイソプロピルアルコール（３６５ｍＬ）に撹拌し、８０℃で澄んだ溶液が得られた。溶液を５５℃で冷やすことで、スラリーが得られた。製品を濾過して回収し、周囲温度で乾燥させることで、Ａ形ビシファジン塩酸塩が得られた。
【実施例７】
【００４９】
Ａ形の調製
一定量のエタノール（１ｍＬ）をビシファジン塩酸塩（９７ｍｇ）（実施例１での固晶として生産される）で飽和し、８０℃に設定した加熱撹拌プレート上に置かれたバイアルに入れた。溶液を濾過して、−２０℃に冷やされた１ｍＬトルエン含有のバイアルに、直接入れた。混合物を１５分間、−２０℃フリーザーに入れることで、沈殿が生じた。製品を濾過して回収し、周囲温度で減圧下、乾燥することで、Ａ形ビシファジン塩酸塩が得られた。
【実施例８】
【００５０】
Ｂ形の調製
実施例１で固晶として生産される、Ａ形ビシファジン塩酸塩（３．９９ｇ）を加熱して、イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）で撹拌することで、８２℃で澄んだ溶液が得られた。溶液を周囲温度に冷やすことで、厚いスラリーが得られた。撹拌機構をシャット・オフし、混合物を２日間、周囲温度に設定した。固形分（白色から灰色かかったブレード）を回収し、空気乾燥することで、Ｂ形ビシファジン塩酸塩が得られた。
【実施例９】
【００５１】
多形相Ｂの調製
実施例１で固晶として生産される、Ａ形ビシファジン塩酸塩（約１ｇ）を小さなステンレス・スチール・シリンダーに充填した。ステンレス・スチール棒を加えてシリンダーをキャッピングした。シリンダーを液体窒素が充填されたＳＰＥＸ／Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ ６７５０型フリーザー・ミルに取り付けた。６分間のグラインディング時間について、試料を一度に２分間挽いて２分間の休憩時間をとった。タンクに液体窒素を満たし、上記周期を繰り返し、グラインディング合計時間を１２分とした。プロセスは、Ａ形ビシファジン塩酸塩がまったく検出されることなくＢ形ビシファジン塩酸塩に対する完全な転換に帰着した。
【実施例１０】
【００５２】
グラインディングでのＡ形の不安定性
Ａ形ビシファジン塩酸塩（２０７ｍｇ）を小さなステンレス・スチール・シリンダーに充填した。ステンレス・スチール・ボールを加え、シリンダーをキャッピングし、全体で２０分間にわたり周期３０／ｓで５分間の間隔で、レッシュ・ミキサー・ミル（Ｒｅｔｓｃｈ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ）（ＭＭ２００型）上で上記ユニットを振とうさせた。挽いた材料を除去し、ＸＲＰＤで分析した。プロセスは、Ｂ形ビシファジン塩酸塩への部分的転換をもたらした。
【実施例１１】
【００５３】
グラインディングでの多形相Ｂの安定性
Ｂ形ビシファジン塩酸塩（１１１ｍｇ）を小さなステンレス・スチール・シリンダーに充填した。ステンレス・スチール・ボールを加え、シリンダーをキャッピングし、全体で２０分間にわたり周期３０／ｓで５分間の間隔で、レッシュ・ミキサー・ミル（Ｒｅｔｓｃｈ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ）（ＭＭ２００型）上で上記ユニットを振とうさせた。挽いた材料を除去し、ＸＲＰＤで分析した。挽かれた固形分は、Ｂ形のままだった。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】実施例９で調製される多形相Ｂラセミ体ビシファジン塩酸塩の赤外線スペクトラムである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多形相Ｂを持つ固晶としてのビシファジン塩酸塩。
【請求項２】
ビシファジン塩酸塩多形相Ｂであって、前記多形の固晶の主赤外線スペクトラム・ピークが波数（ｃｍ-1）で、２１０８、８９１、８５６、７１９、および６６０である、ビシファジン塩酸塩多形相Ｂ。
【請求項３】
前記結晶は、以下の波数（ｃｍ-1）で表されるピークを持つ固晶としての赤外線スペクトラムによって、特徴づけられる、請求項２に記載の多形相Ｂのビシファジン塩酸塩。
【表１】
【請求項４】
ビシファジン塩酸塩多形相Ｂであって、前記多形の固晶は、２θ（度）が５．０８、 １０．０７、２０．１６、２５．１７、および ３０．４３で、ＣｕＫα線を用いた粉末Ｘ線回折法によって測定される主ピークを持つことによって特徴づけられる、ビシファジン塩酸塩多形相Ｂ。
【請求項５】
「ｄ」線間距離および相対強度Ｉ（ｓ＝強、ｍ＝中程度、ｗ＝弱、ｖ＝極めて、ｄ＝拡散）の表現で表した以下のＸ線回折を持つ、請求項４に記載のビシファジン塩酸塩多形相Ｂ。
【表２】
【請求項６】
多形相Ｂ固晶としてビシファジン塩酸塩を生産する方法であって、
有機溶媒にビシファジン塩酸塩を含み、沸点が少なくとも約５０℃のスラリーを提供するステップと、
前記スラリーが透明な溶液になる温度で、前記スラリーを加熱するステップと、
前記溶液を最大で約３５℃の温度まで冷やすステップと、
前記冷却された溶液を、十分な時間、前記最大で約３５℃の温度に保ち、前記多形相Ｂを前記溶液から結晶の形状に結晶化させる、方法。
【請求項７】
前記冷却は、前記溶液をアジテーションしている間に実施される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記冷却された溶液は、アジテーションされる一方で最大で３５℃の温度に保たれる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記加熱された溶液を、約−２００℃ないし０℃の温度に冷やす、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
ビシファジンを多形相Ｂ固晶として生産する方法であって、
ビシファジン塩酸塩の多形相Ａ固晶を提供するステップと、
約−２００℃ないし５０℃の温度で前記結晶をアジテーションすることで、前記多形相Ａ固晶を多形相Ｂ結晶に変換するステップと、を含む方法。
【請求項１１】
前記アジテーションをグラインディングによって実行する、請求項１０の方法。
【請求項１２】
前記アジテーションは、約−２００℃ないし約３５℃の温度で実行される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記アジテーションは、約−２００℃ないし０℃の温度で実行される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
経口単位投薬形態である医薬組成物であって、ビシファジン塩酸塩の多形相Ｂ固晶と、医薬的に許容される不活性の担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
多形相Ｂ結晶状態の前記ビシファジン塩酸塩が２５ｍｇないし約６００ｍｇの量で前記経口単位投薬形態で存在する、請求項１４の経口単位投薬形態。
【請求項１６】
前記経口単位投薬形態は、約２５ｍｇないし６００ｍｇの前記多形相Ｂ結晶を含有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記経口単位投薬形態は、錠剤またはカプセルである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記処置を必要としている患者の痛みを抑える方法であって、
前記患者に対して、多形相Ｂの結晶構造を持つビシファジン塩酸塩と不活性担体または希釈剤とを含む組成物を投与するステップを含み、前記組成物は前記痛みを緩和するのに有効な量で投与される、方法。
【請求項１９】
多形相Ｂの結晶形態を持つ前記ビシファジン塩酸塩は、１日あたり０．５ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ビシファジンは、約２５ないし６００ｍｇ含む全ての単位投薬形態で投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
多形相Ａまたは多形相ＡからＢまでの混合物のいずれかに含まれるビシファジン塩酸塩から純粋な多形相Ｂ結晶を生産する方法であって、
多形相Ａまたは多形相ＡからＢまでの混合物のいずれかに含まれるビシファジン塩酸塩を、有機溶媒に添加してスラリーを形成するステップと、
最大で約３５℃の温度で、またはビシファジン塩酸塩の多形相Ｂ結晶を形成するのに十分な時間を少なくとも時間として、前記スラリーに運動エネルギーを与える、方法。
【請求項２２】
前記運動エネルギーは、アジテーションによって与えられる請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記アジテーションは、撹拌によって実行される、請求項２２に記載の方法。
【請求項１】
多形相Ｂを持つ固晶としてのビシファジン塩酸塩。
【請求項２】
ビシファジン塩酸塩多形相Ｂであって、前記多形の固晶の主赤外線スペクトラム・ピークが波数（ｃｍ-1）で、２１０８、８９１、８５６、７１９、および６６０である、ビシファジン塩酸塩多形相Ｂ。
【請求項３】
前記結晶は、以下の波数（ｃｍ-1）で表されるピークを持つ固晶としての赤外線スペクトラムによって、特徴づけられる、請求項２に記載の多形相Ｂのビシファジン塩酸塩。
【表１】
【請求項４】
ビシファジン塩酸塩多形相Ｂであって、前記多形の固晶は、２θ（度）が５．０８、 １０．０７、２０．１６、２５．１７、および ３０．４３で、ＣｕＫα線を用いた粉末Ｘ線回折法によって測定される主ピークを持つことによって特徴づけられる、ビシファジン塩酸塩多形相Ｂ。
【請求項５】
「ｄ」線間距離および相対強度Ｉ（ｓ＝強、ｍ＝中程度、ｗ＝弱、ｖ＝極めて、ｄ＝拡散）の表現で表した以下のＸ線回折を持つ、請求項４に記載のビシファジン塩酸塩多形相Ｂ。
【表２】
【請求項６】
多形相Ｂ固晶としてビシファジン塩酸塩を生産する方法であって、
有機溶媒にビシファジン塩酸塩を含み、沸点が少なくとも約５０℃のスラリーを提供するステップと、
前記スラリーが透明な溶液になる温度で、前記スラリーを加熱するステップと、
前記溶液を最大で約３５℃の温度まで冷やすステップと、
前記冷却された溶液を、十分な時間、前記最大で約３５℃の温度に保ち、前記多形相Ｂを前記溶液から結晶の形状に結晶化させる、方法。
【請求項７】
前記冷却は、前記溶液をアジテーションしている間に実施される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記冷却された溶液は、アジテーションされる一方で最大で３５℃の温度に保たれる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記加熱された溶液を、約−２００℃ないし０℃の温度に冷やす、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
ビシファジンを多形相Ｂ固晶として生産する方法であって、
ビシファジン塩酸塩の多形相Ａ固晶を提供するステップと、
約−２００℃ないし５０℃の温度で前記結晶をアジテーションすることで、前記多形相Ａ固晶を多形相Ｂ結晶に変換するステップと、を含む方法。
【請求項１１】
前記アジテーションをグラインディングによって実行する、請求項１０の方法。
【請求項１２】
前記アジテーションは、約−２００℃ないし約３５℃の温度で実行される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記アジテーションは、約−２００℃ないし０℃の温度で実行される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
経口単位投薬形態である医薬組成物であって、ビシファジン塩酸塩の多形相Ｂ固晶と、医薬的に許容される不活性の担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
多形相Ｂ結晶状態の前記ビシファジン塩酸塩が２５ｍｇないし約６００ｍｇの量で前記経口単位投薬形態で存在する、請求項１４の経口単位投薬形態。
【請求項１６】
前記経口単位投薬形態は、約２５ｍｇないし６００ｍｇの前記多形相Ｂ結晶を含有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記経口単位投薬形態は、錠剤またはカプセルである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記処置を必要としている患者の痛みを抑える方法であって、
前記患者に対して、多形相Ｂの結晶構造を持つビシファジン塩酸塩と不活性担体または希釈剤とを含む組成物を投与するステップを含み、前記組成物は前記痛みを緩和するのに有効な量で投与される、方法。
【請求項１９】
多形相Ｂの結晶形態を持つ前記ビシファジン塩酸塩は、１日あたり０．５ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ビシファジンは、約２５ないし６００ｍｇ含む全ての単位投薬形態で投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
多形相Ａまたは多形相ＡからＢまでの混合物のいずれかに含まれるビシファジン塩酸塩から純粋な多形相Ｂ結晶を生産する方法であって、
多形相Ａまたは多形相ＡからＢまでの混合物のいずれかに含まれるビシファジン塩酸塩を、有機溶媒に添加してスラリーを形成するステップと、
最大で約３５℃の温度で、またはビシファジン塩酸塩の多形相Ｂ結晶を形成するのに十分な時間を少なくとも時間として、前記スラリーに運動エネルギーを与える、方法。
【請求項２２】
前記運動エネルギーは、アジテーションによって与えられる請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記アジテーションは、撹拌によって実行される、請求項２２に記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２００６−５１９１６２（Ｐ２００６−５１９１６２Ａ）
【公表日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５１７０８（Ｐ２００４−５５１７０８）
【出願日】平成１５年１１月５日（２００３．１１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３５０９９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４３９２０
【国際公開日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
パイレックス
【出願人】（５０５１６６５０２）ディオーブイ ファーマシューティカル，インク． (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１１月５日（２００３．１１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３５０９９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４３９２０
【国際公開日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
パイレックス
【出願人】（５０５１６６５０２）ディオーブイ ファーマシューティカル，インク． (5)
【Ｆターム（参考）】
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