ビスコ−サプリメント組成物および方法
本発明は、ビスコ−サプリメントの送達のための方法およびデポーエマルション組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【クロスレファレンス】
【０００１】
本出願は、２００４年１２月２３日付け出願の米国仮出願第６０／６３８，５３５号、および２００５年１２月１９日付け出願の米国仮出願第 号の利益を主張し、その開示は、その全体を引用することにより本明細書に編入される。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、ビスコ−サプリメント（ｖｉｓｃｏ−ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）の送達のための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
骨関節症は、軟骨基質の進行性破壊を特徴とする変形性疾患である。これは痛みおよび硬直をもたらし、結局は機能の喪失となる。骨関節症の一つの処理方法は、痛みを和らげるために関節内にビスコ−サプリメントを配置することである。例えば、一つのかかるビスコ−サプリメントは、ヒアルロン酸またはその塩である。リン酸緩衝食塩水中の高度に精製された高分子量（２．４〜３．６百万ドルトン）または軽度に架橋されたヒアルロン酸ナトリウムの溶液が、骨関節症、特には膝関節により起きる痛みを緩和するためのビスコ−サプリメントとして使用されている。ヒアルロン酸塩は、関節をなめらかにしそれにより処置位置のより大きい運動性および屈曲性が得られると考えられる。関節または接合部スペースを灌流する機能もある。
【０００４】
しかし、ヒアルロン酸塩の水溶液は身体に急速に吸収される。ある研究では、関節スペース内へのヒアルロン酸塩の注入は、そこに数日間しか留まらないことを示す。これは頻繁な注入を意味し、それは不愉快でありそして時間を無駄にする。
【０００５】
従って、必要とされるものは、ビスコ−サプリメントの改善された組成物および送達方法である。本発明はそれら、ならびにその他の重要な目的を目指す。
【発明の開示】
【０００６】
要約
本発明は、生分解性ポリマー、溶剤、ビスコ−サプリメント、例えばヒアルロン酸またはその塩、および界面活性剤を含んでなる組成物を記述する。一部の態様では、該組成物はヒアルロン酸またはその塩の持続性送達のための注入可能なデポー（ｄｅｐｏｔ）エマルション組成物である。
【０００７】
本発明は、ビスコ−サプリメントを含むエマルションの形成、およびそれを必要とする患者内への該エマルションの注入を含んでなる、ビスコ−サプリメントを投薬する方法も記載する。
【０００８】
詳細な説明
一つの態様では、本発明は生分解性ポリマー、溶剤、ビスコ−サプリメント、例えばヒアルロン酸またはその塩、および界面活性剤を含んでなる組成物を含む。
【０００９】
ビスコ−サプリメントの用語は、特には潤滑をもたらすためのものを関節スペースに投薬するあらゆる公知の化合物を含んでなることを意図する。一つの態様では、ビスコ−サプリメントは、ヒアルロン酸またはその塩である。ヒアルロン酸は、Ｎ−アセチルグルコサミンおよびグルコン酸の反復二糖単位から成る多糖類である。ヒアルロン酸は高い粘弾性および潤滑性を有し、そして多数の動物内に見いだされる。それは雄鳥のとさかから単
離されるか、または細菌により発現されて精製されることができる。一つの態様では、その塩はヒアルロン酸ナトリウムである。ヒアルロン酸ナトリウムは、市場でも入手でき、そして多数のビスコ−サプリメント、例えば、ゲンザイム（Ｇｅｎｚｙｍｅ）から入手できるシンビスク（ＳＹＮＶＩＳＣ）（Ｒ）、フィディア（Ｆｉｄｉａ）から入手できるヒアルガン（ＨＹＡＬＧＡＮ）（Ｒ）、およびバイオ−テクノリジー・ジェネラル（Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｇｅｎｅｒａｌ）から入手できるアルスリーズ（ＡＲＴＨＲＥＡＳＥ）（Ｒ）中の成分である。
【００１０】
一つの態様では、ヒアルロン酸またはその塩は組成物内に約０．１重量％〜約５０重量％の範囲内で存在する。
【００１１】
一つの態様では、ヒアルロン酸は乾燥形態である。一つの態様では、乾燥形態は、組成物の約０．１〜５０重量％、好ましくは組成物の約１〜３０重量％である。
【００１２】
さらに別の態様では、ヒアルロン酸は水溶液である。ヒアルロン酸の水溶液の一つの態様では、ヒアルロン酸濃度は約０．５〜５重量％であり、一方、組成物内のヒアルロン酸の水溶液は約３０〜５０重量％である。
【００１３】
組成物は各種の方法で形成されてもよいと理解されている。例えば、一つの態様では、生分解性ポリマーゼおよび溶剤が、デポービヒクルを構成する。注入可能の態様では、直径が小さい注射針を介して混合物を容易にそして一定して注入するために安定で均質なエマルションを得ることが重要である。デポービヒクル中の界面活性剤の存在は、均質なエマルションおよびより容易な注入に導くことができる。このような態様中で、デポービヒクルはさらに界面活性剤を含んでもよい。
【００１４】
一つの態様では、デポービヒクルはアルザ（ＡＬＺＡ）から入手できるアルザマー（ＡＬＺＡＭＥＲ）デポー技術を使用する。デポーポリマー中のポリマーがヒアルロン酸塩の制御された送達のための基質システムを形成できるので、かかるビヒクルは持続性放出を提供する。
【００１５】
一部の態様では、生分解性ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（カプロラクトン）、ポリアンヒドリド、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリエステル、ポリブチレンテレフタレート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシナート、ポリ（リンゴ酸）、およびポリ（アミノ酸）、およびそれらのコポリマー、ターポリマーおよび混合物から成る群から選択される。
【００１６】
生分解性ポリマーは、組成物の約１５重量％〜約６０重量％の範囲内で存在してもよい。
【００１７】
一部の態様では、生分解性ポリマーは、乳酸含有ポリマーである。乳酸は、ポリマーの約１重量％〜約１００重量％の範囲内で存在してもよい。一部の態様では、乳酸は、ポリマーの約２５重量％〜約７５重量％の範囲内で存在する。
【００１８】
一部の態様では、生分解性ポリマーは、乳酸とグリコール酸とのコポリマーである。乳酸が存在する場合には、グリコール酸はポリマーの約３５重量％〜約６５重量％の範囲内で存在してもよい。別の態様では、乳酸はポリマーの約４５重量％〜約９９重量％の範囲内で存在する。
【００１９】
一部の態様では、生分解性ポリマーは、乳酸、グリコール酸、およびポリε−カプロラ
クトンのターポリマーである。一部の態様では、生分解性ポリマーは、乳酸５重量％、グリコール酸５５重量％、およびポリε−カプロラクトン４０重量％のターポリマーである。
【００２０】
一つの態様では、溶剤は、芳香族アルコール、アリール酸の低級アルキルエステル、アリール酸の低級アラルキルエステル、アリールケトン、アラルキルケトン、低級アルキルケトン、クエン酸の低級アルキルエステル、およびそれらの組合せから成る群から選択される。一つの態様では、溶剤は、オレイン酸エチル、安息香酸ベンジル、安息香酸エチル、乳酸ラウリル、ベンジルアルコール、ラウリルアルコール、グリコフロール、エタノール、トコフェロール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、トリグリセリド、アルキルトリグリセリド、ジグリセリド、ゴマ油、落花生油、ヒマシ油、オリーブ油、綿実油、ペルフルオロカーボン、Ｎ−メチル−ピロリドン、ＤＭＳＯ、グリセロール、オレイン酸、グリコフロール、乳酸ラウリル、ペルフルオロカーボン、炭酸プロピレン、またはそれらの混合物である。一つの態様では、溶剤は、安息香酸メチル、安息香酸エチル、安息香酸ｎ−プロピル、安息香酸イソプロピル、安息香酸ブチル、安息香酸イソブチル、安息香酸ｓｅｃ−ブチル、安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル、安息香酸イソアミル、または安息香酸ベンジルである。一つの態様では、溶剤は安息香酸ベンジルである。一つの態様では、溶剤はベンジルアルコールである。そして別の態様では、溶剤は安息香酸ベンジルおよびベンジルアルコールである。
【００２１】
一つの態様では、溶剤は組成物の約１５重量％〜約６０重量％の範囲内で存在する。
【００２２】
一つの態様では、界面活性剤は、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、またはポリマー性界面活性剤である。界面活性剤の例は、アルカノール（ＡＬＫＡＮＯＬ）（Ｒ）１８９−Ｓ、アルカノール（Ｒ）ＸＣ、アリルアルコール １，２−ブトキシラート−ブロック−エトキシラート、硫酸アンモニウム末端キャップしたプロピレングリコール中８０重量％溶液、１−デカンスルホン酸ナトリウム塩、９８％、４−（２，３−ジヒドロキシプロピル） ２−（２−メチレン−４，４−ジメチルペンチル）スクシナートカリウム塩４０重量％水溶液、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−〔３−（スルホキシ）プロピル〕−１−デカナミニウム（ｄｅｃａｎａｍｉｎｉｕｍ）・ヒドロキシド分子内塩、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−〔３−（スルホキシ）プロピル〕−１−ノナナミニウム（ｎｏｎａｎａｍｉｎｉｕｍ）・ヒドロキシド分子内塩、ジオクチルスルホスクシナート・ナトリウム塩、９６％、Ｎ−エチル−Ｎ−〔（ヘプタデカフルオロオクチル）スルホニル〕グリシン・カリウム塩、水／２−ブトキシエタノール中４２重量％、グリコール酸エトキシラート ４−ｔ−ブチルフェニルエーテル、平均ＭＮ約３８０、グリコール酸エトキシラートラウリルエーテル、平均ＭＮ約３６０、グリコール酸エトキシラートラウリルエーテル、平均ＭＮ約４６０、グリコール酸エトキシラートラウリルエーテル、平均ＭＮ約６９０、グリコール酸エトキシラート ４−ノニルフェニルエーテル、平均ＭＮ約６００、グリコール酸エトキシラート オレイルエーテル、平均ＭＮ約４１０、グリコール酸エトキシラート オレイルエーテル、平均ＭＮ約５４０、グリコール酸エトキシラート オレイルエーテル、平均ＭＮ約７００、〔３−（（（（ヘプタデカフルオロオクチル）スルホニル）アミノ）プロピル）〕トリメチルアンモニウム・ヨージド、２−プロパノール／水中４２重量％溶液、ポリ（エチレングリコール） ４’−ノニルフェニル ３−スルホプロピルエーテル・カリウム塩、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、工業用グレード、ドデシル硫酸ナトリウム、７０％、ドデシル硫酸ナトリウム、９８％、ゾニル（ＺＯＮＹＬ）（Ｒ）７９５０、ゾニル（Ｒ）ＦＳＡ蛍光界面活性剤、水：イソプロパノール（３７．５：３７．５）中２５重量％のＬｉカルボン酸塩、ゾニル（Ｒ）ＦＳＥ蛍光界面活性剤、水：エチレングリコール（６２：２４）中の１４％のゾニル（Ｒ）ＦＳＰ蛍光界面活性剤、ゾニル（Ｒ）ＵＲ蛍光界面活性剤、アドジェン（ＡＤＯＧＥＮ）（Ｒ）４６４、アルカノール（Ｒ）６１１２、アリルアルコール １，２−ブトキシラート−ブロック−エトキシラート、アリルアルコール １，２−ブトキシラート−ブロック−エトキシラート、ブライ（ＢＲＩＪ）（Ｒ）３０、平均ＭＮ約３６２、ブライ（Ｒ）３５、平均ＭＮ約１，１９８、ブライ（Ｒ）５２、平均ＭＮ約３３０、ブライ（Ｒ）５６、平均ＭＮ約６８３、ブライ（Ｒ）５８、平均ＭＮ約１，１２４、ブライ（Ｒ）７２、平均ＭＮ約３５９、ブライ（Ｒ）７６、平均ＭＮ約７１１、ブライ（Ｒ）７８、平均ＭＮ約１，１５２、ブライ（Ｒ）９２、平均ＭＮ約３５７、ブライ（Ｒ）９７平均ＭＮ約７０９、ブライ（Ｒ）９８、平均ＭＮ約１，１５０、ブライ（Ｒ）７００、平均ＭＮ約４，６７０、２，５−ジメチル−３−ヘキシン−２，５−ジオール、９８％、エチレンジアミン テトラキス（エトキシラート−ブロック−プロポキシラート）テトロール、平均ＭＮ約７，２００、エチレンジアミン テトラキス（エトキシラート−ブロック−プロポキシラート）テトロール、平均ＭＮ約８，０００、エチレンジアミン テトラキス（プロポキシラート−ブロック−エトキシラート）テトロール、平均ＭＮ約３，６００、エチレンジアミン テトラキス（プロポキシラート−ブロック−エトキシラート）テトロール、平均ＭＮ約１５，０００、イゲパル（ＩＧＥＰＡＬ）（Ｒ）ＣＡ−２１０、平均ＭＮ約２９４、イゲパル（Ｒ）ＣＡ−５２０、平均ＭＮ約４２７、イゲパル（Ｒ）ＣＡ−７２０、平均ＭＮ約７３５、イゲパル（Ｒ）ＣＯ−２１０、平均ＭＮ約３０８、イゲパル（Ｒ）ＣＯ−５２０、イゲパル（Ｒ）ＣＯ−６３０、平均ＭＮ約６１７、イゲパル（Ｒ）ＣＯ−７２０、平均ＭＮ約７４９、イゲパル（Ｒ）ＣＯ−８９０、平均ＭＮ約１，９８２ 、イゲパル（Ｒ）ＣＯ−９９０、平均ＭＮ約４，６２６、イゲパル（Ｒ）ＤＭ−９７０、メリポル（ＭＥＲＩＰＯＬ）（Ｒ）ＤＡ界面活性剤、水／イソブタノール（約５０：５０）中６０重量％、メリポル（Ｒ）ＨＣＳ界面活性剤、メリポル（Ｒ）ＬＦＨ界面活性剤、メリポル（Ｒ）ＯＪ界面活性剤、メリポル（Ｒ）ＳＥ界面活性剤、メリポル（Ｒ）ＳＨ界面活性剤、メリポル（Ｒ）Ａ界面活性剤、８−メチル−１−ノナノール プロポキシラート−ブロック−エトキシラート、ポリ（アクリル酸）部分ナトリウム塩、粒径１０００μｍ（９９％）、ポリ（アクリル酸）部分ナトリウム塩溶液、平均分子量約２，０００、ＧＰＣによる、水中６０重量％、ポリ〔ジメチルシロキサン−コ−メチル（３−ヒドロキシプロピル）シロキサン〕−グラフト−ポリ（エチレン／プロピレングリコール）、ポリエチレン−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約１，４００、ポリエチレン−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約９２０、ポリエチレン−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約８７５、ポリエチレン−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約５７５、ポリ（エチレングリコール） ｎ−アルキル ３−スルホプロピルエーテル カリウム塩、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約１，１００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約１，９００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約２，０００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約２，８００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約２，８００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約２，９００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約４，４００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約５，８００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約８，４００、ポリ（エチレングリコール） ２−〔エチル〔（ヘプタデカフルオロオクチル）スルホニル〕アミノ〕エチルエーテル、ポリ（エチレングリコール） ２−〔エチル〔（ヘプタデカフルオロオクチル）スルホニル〕アミノ〕エチルメチルエーテル、ポリ（エチレングリコール）ミリスチル獣脂エーテル、平均ＭＮ約３，０００、ポリ（ヘキサフルオロプロピレンオキシド）モノカルボン酸、クロロ末端、平均ＭＮ約５００
、ポリオキシエチレンソルビタン・テトラオレアート、ポリオキシエチレンソルチトール・ヘキサオレアート、ポリオキシエチレン（６）トリデシルエーテル、Ｃ１３イソアルキルが主体のＣ１１〜Ｃ１４イソアルキルエーテルの混合物、ポリオキシエチレン（１２）トリデシルエーテル、Ｃ１３イソアルキルが主体のＣ１１〜Ｃ１４イソアルキルエーテルの混合物、ポリオキシエチレン（１８）トリデシルエーテル、Ｃ１３イソアルキルが主体のＣ１１〜Ｃ１４イソアルキルエーテルの混合物、ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）、平均ＭＮ約２，０００、ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）、平均ＭＮ約２，７００、ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）、平均ＭＮ約３，３００、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、テルジトル（ＴＥＲＧＩＴＯＬ）（Ｒ）ＮＰ−９、２，４，７，９−テトラメチル−５−デシン−４，７−ジオール エトキシラート、平均ＭＮ約３８０、平均分子量約３９５、２，４，７，９−テトラメチル−５−デシン−４，７−ジオール エトキシラート、平均ＭＮ約６７０、平均分子量約７００、２，４，７，９−テトラメチル−５−デシン−４，７−ジオール エトキシラート、平均ＭＮ約１，２００、平均分子量約１，２５０、２，４，７，９−テトラメチル−５−デシン−４，７−ジオール、（±）とメソとの混合物、９８％、トリトン（ＴＲＩＴＯＮ）（Ｒ）Ｘ−１００、トリトン（Ｒ）Ｘ−１００、還元（ｒｅｄｕｃｅｄ）、トリトン（Ｒ）Ｎ−１０１、還元、トリトン（Ｒ）Ｘ−１１４、トリトン（Ｒ）Ｘ−１１４、還元、９９＋％、トリトン（Ｒ）Ｘ−１１４、還元、トリトン（Ｒ）Ｘ−４０５、還元、トリトン（Ｒ）Ｘ−４０５、７０％水溶液、トリトン（Ｒ）ＳＰ−１３５，トリトン（Ｒ）ＳＰ−１９０，ツイーン（ＴＷＥＥＮ）（Ｒ）２０、平均ＭＮ約１，２２８、ツイーン（Ｒ）２０、７２重量％水溶液、ツイーン（Ｒ）４０、平均ＭＮ約１，２８４、ツイーン（Ｒ）６０、平均ＭＮ約１，３１２、ツイーン（Ｒ）８０、平均ＭＮ約１，３１０、ツイーン（Ｒ）８５、平均ＭＮ約１，８３９、プルロニク（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）（Ｒ）Ｆ６８、プルロニク（Ｒ）Ｆ１２７、プルロニク（Ｒ）Ｌ６１、プルロニク（Ｒ）Ｌ８１、プルロニク（Ｒ）Ｌ９２、プルロニク（Ｒ）Ｌ１２１など、ツイーン２０、ツイーン８０、クレモフォル（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）（Ｒ）ＥＬ３５、クレモフォル（Ｒ）ＥＬ４０、クレモフォル（Ｒ）ＥＬ６０、ゾニル（ＺＯＮＹＬ）（Ｒ）ＦＳＮ、ゾニル（Ｒ）ＦＳＮ−１００、ゾニル（Ｒ）ＦＳＯ、およびゾニル（Ｒ）ＦＳＯ−１００を含む。
【００２３】
一つの態様では、界面活性剤は組成物の約０．０１重量％〜約５重量％の範囲内で存在する。一部の態様では、界面活性剤は組成物の約０．０４重量％〜約２．０重量％の範囲内で存在する。
【００２４】
一つの態様では、界面活性剤は、ポリマー性界面活性剤である。一つの態様では、ポリマー性界面活性剤は組成物の約０．０１重量％〜約５重量％の範囲内で存在する。一部の態様では、界面活性剤は組成物の約０．０４重量％〜約２．０重量％で存在する。
【００２５】
一部の態様では、界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン含有組成物またはプロピレンオキシドとエチレンオキシドのブロックコポリマー、エチレンジアミンへのエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドとの付加から誘導されるブロックコポリマー、ポリエチレングリコール、またはポリ（エチレンオキシド）である。一つの態様では、界面活性剤はツイーン２０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート）またはツイーン８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）である。
【００２６】
一部の態様では、界面活性剤は、式ＨＯ−（エチレンオキシド）ｘ −（プロピレンオキシド）ｙ −（エチレンオキシド）ｘ’−Ｈのプロピレンオキシドとエチレンオキシド
とのブロックコポリマーである。一つの態様では、ｘは約２〜約１５０の範囲内、ｙは約２０〜約７０の範囲内そしてｘ’は約２〜約１５０の範囲内である。一つの態様では、ｘは約７９であり、ｙは約２８であり、そしてｘ’は約７９である。一つの態様では、界面活性剤はプルロニクＦ６８界面活性剤である。
【００２７】
本発明は、上記の組成物を含んでなる、ヒアルロン酸またはその塩の持続性送達のための注入可能のデポーエマルション組成物を提供する。
【００２８】
本発明は、上記の組成物を関節内に注入することを含んでなる、患者内の関節痛を改善する方法を提供する。一つの態様では、関節は膝である。
【００２９】
本発明は、患者の罹患した関節内に請求項１の組成物を注入することを含んでなる、患者内の骨関節症の症状を改善する方法を提供する。
【００３０】
本発明は、ビスコ−サプリメントを含むエマルションを形成し、そしてそれを必要とする患者内に該エマルションを注入することを含んでなるビスコ−サプリメントを投薬する方法を提供する。一つの態様では、エマルションは、ビスコ−サプリメント、生分解性ポリマー、溶剤、および界面活性剤を含んでなる。一つの態様では、ビスコ−サプリメントはヒアルロン酸ナトリウムである。
【００３１】
本組成物はさらに以下の実施例で記述される。
実施例
【実施例１】
【００３２】
エマルション
ヒアルロン酸ナトリウムの水溶液を含む安定で容易に注入できるエマルションを得るために、該当するエマルションは二部分で形成される。
部分Ａ：５０：５０レゾマー（ＲＥＳＯＭＥＲ）（Ｒ）ＲＧ５０２（ＰＬＧＡ ＲＧ５０２）、または２００４年５月２８日付け出願の同時係属米国特許出願第１０／８５７６０９号（ＡＬＺ０５４０）（その全体は引用することにより編入される）中の実施例１および２中に記載のようにして合成されたポリ（カプロラクトン−グリコール酸−Ｌ、乳酸）（ＰＣＬ−ＧＡ−ＬＡ）として入手できる、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含むデポービヒクルを秤量しそしてキーエンス（Ｋｅｙｅｎｃｅ）ハイブリッドミキサーボウル内で調合した。適量の溶剤を秤量しそして混合ボウル内に加えた。混合ボウルをしっかりとシールし、キーエンス・ハイブリッドミキサー（モデルＨＭ−５０１、キーエンス、日本）中に入れ、そして混合速度（回転数（ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）２０００ｒｐｍ、および回転（ｒｏｔａｔｉｏｎ）８００ｒｐｍ）で５〜１０分間混合した。この混合物には０．１〜５重量％の量の界面活性剤も含まれていた。および
部分Ｂ：ヒアルロン酸ナトリウムの水溶液（高分子量、ＭＷ＞１０００ｋＤまたは軽く架橋したもの）。
【００３３】
部分ＡおよびＢをデュアル・ルアー−ロック（ＬＵＥＲ−ＬＯＫ）ＴＭを用いて連結した２個の分離したシリンジ内に入れた。デポービヒクルおよびヒアルロン酸ナトリウム水溶液を両方のプランジャーを２０〜１００回押し引きして混合して均質なエマルションを生成させた。続いて、エマルションは所望の関節スペース内に２１ゲージ、１インチ針を通して注入できた。
【実施例２】
【００３４】
部分Ａの調製
表１は、種々の溶剤、およびビヒクル内の界面活性剤の種々のレベルを含むデポービヒ
クルを要約する。表１中に記載の割合を生成するために十分な量の生分解性ポリマー、乳酸、グリコール酸、およびポリε−カプロラクトンのターポリマー（ＰＣＬ−ＧＡ−ＬＡ（４０／５５／５））を溶剤である安息香酸ベンジル（ＢＢ）またはＢＢとベンジルアルコール（ＢＡ）の混合物中に溶解した。界面活性剤プルロニクＦ６８を０．１〜２重量％の量でポリマー溶液に加えた。
【００３５】
【表１】
【００３６】
表２は、種々の溶剤、およびビヒクル内の界面活性剤の種々のレベルでのデポービヒクルの表を要約する。表１中に表示した割合を生成するために十分な量の生分解性ポリマー
ポリ（Ｄ．Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）（５０：５０レソマー（Ｒ）ＲＧ５０２（ＰＬＧＡ ＲＧ５０２）として入手可能）を溶剤、安息香酸ベンジル（ＢＢ）またはＢＢとベンジルアルコール（ＢＡ）との混合物中に溶かした。界面活性剤ツイーン２０を０．１〜２重量％の量でポリマー溶液に加えた。
【００３７】
【表２】
【００３８】
表３は、種々の溶剤、およびビヒクル中の界面活性剤の種々のレベルでのビスコ−サプリメントの表を要約する。表３中に表示の割合を生成するために十分な量の生分解性ポリマー、乳酸、グリコール酸、およびポリε−カプロラクトンのターポリマー（ＰＣＬ−ＧＡ−ＬＡ）を溶剤、安息香酸ベンジル（ＢＢ）またはＢＢとベンジルアルコール（ＢＡ）との混合物中に溶かした。界面活性剤ツイーン８０を０．１〜２重量％の量でポリマー溶液に加えた。
【００３９】
【表３】
【実施例３】
【００４０】
ヒアルロン酸の水溶液の調製（部分Ｂ）
ヒアルロン酸の水溶液（部分Ｂ）は，市場で入手できる製品、例えばアルツト（ＡＲＺＴ）（Ｒ）、ヒアルガン（ＨＹＡＬＧＡＮ）（Ｒ）、シンビスク（ＳＹＮＶＩＳＣ）（Ｒ）、アルスリーズ（ＡＲＴＨＲＥＡＳＥ）（Ｒ）、オルトビスク（ＯＲＴＨＯＶＩＳＣ）（Ｒ）、などから得られることは理解されている。
【００４１】
ヒアルロン酸塩の水溶液（部分Ｂ）は、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｇｅｎｚｙｍｅ，ＵＳＡ）をリン酸緩衝液、ｐＨ７．４中に、ヒアルロン酸ナトリウム濃度０．５〜５重量％となるように溶解してでも調製できる。
【実施例４】
【００４２】
エマルションの特性試験
実施例２からのビヒクルを用いて、ビクルの約０．５ｍＬを３ｍＬシリンジ中に加え、そしてヒアルロン酸ナトリウムの約０．５ｍＬをルアー−ロックＴＭコネクター（金属）を介して一緒に結合された他の３ｍＬシリンジ中に加えた。デポービヒクルおよびヒアルロン酸ナトリウムは、双方のプランジャーを１００回押し引きして混合して均質な混合物を生成させた。混合の後、エマルションの全内容物を一つのシリンジ内に加え、そして２
１ゲージ１インチ針を取り付けた。続いて、混合物を２１ゲージ１インチ針を通して秤量パン中に観察のために注入した。
【００４３】
２重量％界面活性剤を含むデポービヒクル（部分Ａ）は、上記の方法に基づいてヒアルロン酸塩水溶液（部分Ｂ）と混合すると均質なエマルションを形成した。２１Ｇ １”針を通すこの混合物の注入はなめらかでクリーム状、そして均質なエマルションを生成した。さらにこの混合物は容易に注入できた。
【００４４】
対照的に、界面活性剤を含まないビヒクルは、混合物中に不均質に分布したポリマー小滴が現れ、そして注入性が良くなかった。
【００４５】
デポービヒクル内の界面活性剤、プルロニクＦ６８の含有量が０．５重量％と等しいかそれを越える場合に、なめらかでクリーム状、そして均質なエマルションが生成した。
【００４６】
２：１〜１：２の範囲内の部分Ａと部分Ｂとの比率は、界面活性剤が存在する限り均質なエマルションを形成した。
【００４７】
一組のエマルションを調製しそして安定性研究のために４℃で保管した。冷蔵温度２〜８℃）で４日間の保管の後、均質なエマルションは明らかな相分離は示さなかった。
【００４８】
本明細書中に引用または記載したすべての特許、特許出願、および公開の開示は、引用することによりその全体が本明細書に編入される。
【００４９】
本明細書中の記載の他にも、本発明の種々の変更は上記の記述から当該技術分野の熟練者には明白であろう。かかる変更も本特許請求範囲の範囲内にあると考える。
【クロスレファレンス】
【０００１】
本出願は、２００４年１２月２３日付け出願の米国仮出願第６０／６３８，５３５号、および２００５年１２月１９日付け出願の米国仮出願第 号の利益を主張し、その開示は、その全体を引用することにより本明細書に編入される。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、ビスコ−サプリメント（ｖｉｓｃｏ−ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）の送達のための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
骨関節症は、軟骨基質の進行性破壊を特徴とする変形性疾患である。これは痛みおよび硬直をもたらし、結局は機能の喪失となる。骨関節症の一つの処理方法は、痛みを和らげるために関節内にビスコ−サプリメントを配置することである。例えば、一つのかかるビスコ−サプリメントは、ヒアルロン酸またはその塩である。リン酸緩衝食塩水中の高度に精製された高分子量（２．４〜３．６百万ドルトン）または軽度に架橋されたヒアルロン酸ナトリウムの溶液が、骨関節症、特には膝関節により起きる痛みを緩和するためのビスコ−サプリメントとして使用されている。ヒアルロン酸塩は、関節をなめらかにしそれにより処置位置のより大きい運動性および屈曲性が得られると考えられる。関節または接合部スペースを灌流する機能もある。
【０００４】
しかし、ヒアルロン酸塩の水溶液は身体に急速に吸収される。ある研究では、関節スペース内へのヒアルロン酸塩の注入は、そこに数日間しか留まらないことを示す。これは頻繁な注入を意味し、それは不愉快でありそして時間を無駄にする。
【０００５】
従って、必要とされるものは、ビスコ−サプリメントの改善された組成物および送達方法である。本発明はそれら、ならびにその他の重要な目的を目指す。
【発明の開示】
【０００６】
要約
本発明は、生分解性ポリマー、溶剤、ビスコ−サプリメント、例えばヒアルロン酸またはその塩、および界面活性剤を含んでなる組成物を記述する。一部の態様では、該組成物はヒアルロン酸またはその塩の持続性送達のための注入可能なデポー（ｄｅｐｏｔ）エマルション組成物である。
【０００７】
本発明は、ビスコ−サプリメントを含むエマルションの形成、およびそれを必要とする患者内への該エマルションの注入を含んでなる、ビスコ−サプリメントを投薬する方法も記載する。
【０００８】
詳細な説明
一つの態様では、本発明は生分解性ポリマー、溶剤、ビスコ−サプリメント、例えばヒアルロン酸またはその塩、および界面活性剤を含んでなる組成物を含む。
【０００９】
ビスコ−サプリメントの用語は、特には潤滑をもたらすためのものを関節スペースに投薬するあらゆる公知の化合物を含んでなることを意図する。一つの態様では、ビスコ−サプリメントは、ヒアルロン酸またはその塩である。ヒアルロン酸は、Ｎ−アセチルグルコサミンおよびグルコン酸の反復二糖単位から成る多糖類である。ヒアルロン酸は高い粘弾性および潤滑性を有し、そして多数の動物内に見いだされる。それは雄鳥のとさかから単
離されるか、または細菌により発現されて精製されることができる。一つの態様では、その塩はヒアルロン酸ナトリウムである。ヒアルロン酸ナトリウムは、市場でも入手でき、そして多数のビスコ−サプリメント、例えば、ゲンザイム（Ｇｅｎｚｙｍｅ）から入手できるシンビスク（ＳＹＮＶＩＳＣ）（Ｒ）、フィディア（Ｆｉｄｉａ）から入手できるヒアルガン（ＨＹＡＬＧＡＮ）（Ｒ）、およびバイオ−テクノリジー・ジェネラル（Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｇｅｎｅｒａｌ）から入手できるアルスリーズ（ＡＲＴＨＲＥＡＳＥ）（Ｒ）中の成分である。
【００１０】
一つの態様では、ヒアルロン酸またはその塩は組成物内に約０．１重量％〜約５０重量％の範囲内で存在する。
【００１１】
一つの態様では、ヒアルロン酸は乾燥形態である。一つの態様では、乾燥形態は、組成物の約０．１〜５０重量％、好ましくは組成物の約１〜３０重量％である。
【００１２】
さらに別の態様では、ヒアルロン酸は水溶液である。ヒアルロン酸の水溶液の一つの態様では、ヒアルロン酸濃度は約０．５〜５重量％であり、一方、組成物内のヒアルロン酸の水溶液は約３０〜５０重量％である。
【００１３】
組成物は各種の方法で形成されてもよいと理解されている。例えば、一つの態様では、生分解性ポリマーゼおよび溶剤が、デポービヒクルを構成する。注入可能の態様では、直径が小さい注射針を介して混合物を容易にそして一定して注入するために安定で均質なエマルションを得ることが重要である。デポービヒクル中の界面活性剤の存在は、均質なエマルションおよびより容易な注入に導くことができる。このような態様中で、デポービヒクルはさらに界面活性剤を含んでもよい。
【００１４】
一つの態様では、デポービヒクルはアルザ（ＡＬＺＡ）から入手できるアルザマー（ＡＬＺＡＭＥＲ）デポー技術を使用する。デポーポリマー中のポリマーがヒアルロン酸塩の制御された送達のための基質システムを形成できるので、かかるビヒクルは持続性放出を提供する。
【００１５】
一部の態様では、生分解性ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（カプロラクトン）、ポリアンヒドリド、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリエステル、ポリブチレンテレフタレート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシナート、ポリ（リンゴ酸）、およびポリ（アミノ酸）、およびそれらのコポリマー、ターポリマーおよび混合物から成る群から選択される。
【００１６】
生分解性ポリマーは、組成物の約１５重量％〜約６０重量％の範囲内で存在してもよい。
【００１７】
一部の態様では、生分解性ポリマーは、乳酸含有ポリマーである。乳酸は、ポリマーの約１重量％〜約１００重量％の範囲内で存在してもよい。一部の態様では、乳酸は、ポリマーの約２５重量％〜約７５重量％の範囲内で存在する。
【００１８】
一部の態様では、生分解性ポリマーは、乳酸とグリコール酸とのコポリマーである。乳酸が存在する場合には、グリコール酸はポリマーの約３５重量％〜約６５重量％の範囲内で存在してもよい。別の態様では、乳酸はポリマーの約４５重量％〜約９９重量％の範囲内で存在する。
【００１９】
一部の態様では、生分解性ポリマーは、乳酸、グリコール酸、およびポリε−カプロラ
クトンのターポリマーである。一部の態様では、生分解性ポリマーは、乳酸５重量％、グリコール酸５５重量％、およびポリε−カプロラクトン４０重量％のターポリマーである。
【００２０】
一つの態様では、溶剤は、芳香族アルコール、アリール酸の低級アルキルエステル、アリール酸の低級アラルキルエステル、アリールケトン、アラルキルケトン、低級アルキルケトン、クエン酸の低級アルキルエステル、およびそれらの組合せから成る群から選択される。一つの態様では、溶剤は、オレイン酸エチル、安息香酸ベンジル、安息香酸エチル、乳酸ラウリル、ベンジルアルコール、ラウリルアルコール、グリコフロール、エタノール、トコフェロール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、トリグリセリド、アルキルトリグリセリド、ジグリセリド、ゴマ油、落花生油、ヒマシ油、オリーブ油、綿実油、ペルフルオロカーボン、Ｎ−メチル−ピロリドン、ＤＭＳＯ、グリセロール、オレイン酸、グリコフロール、乳酸ラウリル、ペルフルオロカーボン、炭酸プロピレン、またはそれらの混合物である。一つの態様では、溶剤は、安息香酸メチル、安息香酸エチル、安息香酸ｎ−プロピル、安息香酸イソプロピル、安息香酸ブチル、安息香酸イソブチル、安息香酸ｓｅｃ−ブチル、安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル、安息香酸イソアミル、または安息香酸ベンジルである。一つの態様では、溶剤は安息香酸ベンジルである。一つの態様では、溶剤はベンジルアルコールである。そして別の態様では、溶剤は安息香酸ベンジルおよびベンジルアルコールである。
【００２１】
一つの態様では、溶剤は組成物の約１５重量％〜約６０重量％の範囲内で存在する。
【００２２】
一つの態様では、界面活性剤は、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、またはポリマー性界面活性剤である。界面活性剤の例は、アルカノール（ＡＬＫＡＮＯＬ）（Ｒ）１８９−Ｓ、アルカノール（Ｒ）ＸＣ、アリルアルコール １，２−ブトキシラート−ブロック−エトキシラート、硫酸アンモニウム末端キャップしたプロピレングリコール中８０重量％溶液、１−デカンスルホン酸ナトリウム塩、９８％、４−（２，３−ジヒドロキシプロピル） ２−（２−メチレン−４，４−ジメチルペンチル）スクシナートカリウム塩４０重量％水溶液、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−〔３−（スルホキシ）プロピル〕−１−デカナミニウム（ｄｅｃａｎａｍｉｎｉｕｍ）・ヒドロキシド分子内塩、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−〔３−（スルホキシ）プロピル〕−１−ノナナミニウム（ｎｏｎａｎａｍｉｎｉｕｍ）・ヒドロキシド分子内塩、ジオクチルスルホスクシナート・ナトリウム塩、９６％、Ｎ−エチル−Ｎ−〔（ヘプタデカフルオロオクチル）スルホニル〕グリシン・カリウム塩、水／２−ブトキシエタノール中４２重量％、グリコール酸エトキシラート ４−ｔ−ブチルフェニルエーテル、平均ＭＮ約３８０、グリコール酸エトキシラートラウリルエーテル、平均ＭＮ約３６０、グリコール酸エトキシラートラウリルエーテル、平均ＭＮ約４６０、グリコール酸エトキシラートラウリルエーテル、平均ＭＮ約６９０、グリコール酸エトキシラート ４−ノニルフェニルエーテル、平均ＭＮ約６００、グリコール酸エトキシラート オレイルエーテル、平均ＭＮ約４１０、グリコール酸エトキシラート オレイルエーテル、平均ＭＮ約５４０、グリコール酸エトキシラート オレイルエーテル、平均ＭＮ約７００、〔３−（（（（ヘプタデカフルオロオクチル）スルホニル）アミノ）プロピル）〕トリメチルアンモニウム・ヨージド、２−プロパノール／水中４２重量％溶液、ポリ（エチレングリコール） ４’−ノニルフェニル ３−スルホプロピルエーテル・カリウム塩、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、工業用グレード、ドデシル硫酸ナトリウム、７０％、ドデシル硫酸ナトリウム、９８％、ゾニル（ＺＯＮＹＬ）（Ｒ）７９５０、ゾニル（Ｒ）ＦＳＡ蛍光界面活性剤、水：イソプロパノール（３７．５：３７．５）中２５重量％のＬｉカルボン酸塩、ゾニル（Ｒ）ＦＳＥ蛍光界面活性剤、水：エチレングリコール（６２：２４）中の１４％のゾニル（Ｒ）ＦＳＰ蛍光界面活性剤、ゾニル（Ｒ）ＵＲ蛍光界面活性剤、アドジェン（ＡＤＯＧＥＮ）（Ｒ）４６４、アルカノール（Ｒ）６１１２、アリルアルコール １，２−ブトキシラート−ブロック−エトキシラート、アリルアルコール １，２−ブトキシラート−ブロック−エトキシラート、ブライ（ＢＲＩＪ）（Ｒ）３０、平均ＭＮ約３６２、ブライ（Ｒ）３５、平均ＭＮ約１，１９８、ブライ（Ｒ）５２、平均ＭＮ約３３０、ブライ（Ｒ）５６、平均ＭＮ約６８３、ブライ（Ｒ）５８、平均ＭＮ約１，１２４、ブライ（Ｒ）７２、平均ＭＮ約３５９、ブライ（Ｒ）７６、平均ＭＮ約７１１、ブライ（Ｒ）７８、平均ＭＮ約１，１５２、ブライ（Ｒ）９２、平均ＭＮ約３５７、ブライ（Ｒ）９７平均ＭＮ約７０９、ブライ（Ｒ）９８、平均ＭＮ約１，１５０、ブライ（Ｒ）７００、平均ＭＮ約４，６７０、２，５−ジメチル−３−ヘキシン−２，５−ジオール、９８％、エチレンジアミン テトラキス（エトキシラート−ブロック−プロポキシラート）テトロール、平均ＭＮ約７，２００、エチレンジアミン テトラキス（エトキシラート−ブロック−プロポキシラート）テトロール、平均ＭＮ約８，０００、エチレンジアミン テトラキス（プロポキシラート−ブロック−エトキシラート）テトロール、平均ＭＮ約３，６００、エチレンジアミン テトラキス（プロポキシラート−ブロック−エトキシラート）テトロール、平均ＭＮ約１５，０００、イゲパル（ＩＧＥＰＡＬ）（Ｒ）ＣＡ−２１０、平均ＭＮ約２９４、イゲパル（Ｒ）ＣＡ−５２０、平均ＭＮ約４２７、イゲパル（Ｒ）ＣＡ−７２０、平均ＭＮ約７３５、イゲパル（Ｒ）ＣＯ−２１０、平均ＭＮ約３０８、イゲパル（Ｒ）ＣＯ−５２０、イゲパル（Ｒ）ＣＯ−６３０、平均ＭＮ約６１７、イゲパル（Ｒ）ＣＯ−７２０、平均ＭＮ約７４９、イゲパル（Ｒ）ＣＯ−８９０、平均ＭＮ約１，９８２ 、イゲパル（Ｒ）ＣＯ−９９０、平均ＭＮ約４，６２６、イゲパル（Ｒ）ＤＭ−９７０、メリポル（ＭＥＲＩＰＯＬ）（Ｒ）ＤＡ界面活性剤、水／イソブタノール（約５０：５０）中６０重量％、メリポル（Ｒ）ＨＣＳ界面活性剤、メリポル（Ｒ）ＬＦＨ界面活性剤、メリポル（Ｒ）ＯＪ界面活性剤、メリポル（Ｒ）ＳＥ界面活性剤、メリポル（Ｒ）ＳＨ界面活性剤、メリポル（Ｒ）Ａ界面活性剤、８−メチル−１−ノナノール プロポキシラート−ブロック−エトキシラート、ポリ（アクリル酸）部分ナトリウム塩、粒径１０００μｍ（９９％）、ポリ（アクリル酸）部分ナトリウム塩溶液、平均分子量約２，０００、ＧＰＣによる、水中６０重量％、ポリ〔ジメチルシロキサン−コ−メチル（３−ヒドロキシプロピル）シロキサン〕−グラフト−ポリ（エチレン／プロピレングリコール）、ポリエチレン−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約１，４００、ポリエチレン−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約９２０、ポリエチレン−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約８７５、ポリエチレン−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約５７５、ポリ（エチレングリコール） ｎ−アルキル ３−スルホプロピルエーテル カリウム塩、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約１，１００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約１，９００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約２，０００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約２，８００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約２，８００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約２，９００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約４，４００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約５，８００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ約８，４００、ポリ（エチレングリコール） ２−〔エチル〔（ヘプタデカフルオロオクチル）スルホニル〕アミノ〕エチルエーテル、ポリ（エチレングリコール） ２−〔エチル〔（ヘプタデカフルオロオクチル）スルホニル〕アミノ〕エチルメチルエーテル、ポリ（エチレングリコール）ミリスチル獣脂エーテル、平均ＭＮ約３，０００、ポリ（ヘキサフルオロプロピレンオキシド）モノカルボン酸、クロロ末端、平均ＭＮ約５００
、ポリオキシエチレンソルビタン・テトラオレアート、ポリオキシエチレンソルチトール・ヘキサオレアート、ポリオキシエチレン（６）トリデシルエーテル、Ｃ１３イソアルキルが主体のＣ１１〜Ｃ１４イソアルキルエーテルの混合物、ポリオキシエチレン（１２）トリデシルエーテル、Ｃ１３イソアルキルが主体のＣ１１〜Ｃ１４イソアルキルエーテルの混合物、ポリオキシエチレン（１８）トリデシルエーテル、Ｃ１３イソアルキルが主体のＣ１１〜Ｃ１４イソアルキルエーテルの混合物、ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）、平均ＭＮ約２，０００、ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）、平均ＭＮ約２，７００、ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）、平均ＭＮ約３，３００、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、テルジトル（ＴＥＲＧＩＴＯＬ）（Ｒ）ＮＰ−９、２，４，７，９−テトラメチル−５−デシン−４，７−ジオール エトキシラート、平均ＭＮ約３８０、平均分子量約３９５、２，４，７，９−テトラメチル−５−デシン−４，７−ジオール エトキシラート、平均ＭＮ約６７０、平均分子量約７００、２，４，７，９−テトラメチル−５−デシン−４，７−ジオール エトキシラート、平均ＭＮ約１，２００、平均分子量約１，２５０、２，４，７，９−テトラメチル−５−デシン−４，７−ジオール、（±）とメソとの混合物、９８％、トリトン（ＴＲＩＴＯＮ）（Ｒ）Ｘ−１００、トリトン（Ｒ）Ｘ−１００、還元（ｒｅｄｕｃｅｄ）、トリトン（Ｒ）Ｎ−１０１、還元、トリトン（Ｒ）Ｘ−１１４、トリトン（Ｒ）Ｘ−１１４、還元、９９＋％、トリトン（Ｒ）Ｘ−１１４、還元、トリトン（Ｒ）Ｘ−４０５、還元、トリトン（Ｒ）Ｘ−４０５、７０％水溶液、トリトン（Ｒ）ＳＰ−１３５，トリトン（Ｒ）ＳＰ−１９０，ツイーン（ＴＷＥＥＮ）（Ｒ）２０、平均ＭＮ約１，２２８、ツイーン（Ｒ）２０、７２重量％水溶液、ツイーン（Ｒ）４０、平均ＭＮ約１，２８４、ツイーン（Ｒ）６０、平均ＭＮ約１，３１２、ツイーン（Ｒ）８０、平均ＭＮ約１，３１０、ツイーン（Ｒ）８５、平均ＭＮ約１，８３９、プルロニク（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）（Ｒ）Ｆ６８、プルロニク（Ｒ）Ｆ１２７、プルロニク（Ｒ）Ｌ６１、プルロニク（Ｒ）Ｌ８１、プルロニク（Ｒ）Ｌ９２、プルロニク（Ｒ）Ｌ１２１など、ツイーン２０、ツイーン８０、クレモフォル（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）（Ｒ）ＥＬ３５、クレモフォル（Ｒ）ＥＬ４０、クレモフォル（Ｒ）ＥＬ６０、ゾニル（ＺＯＮＹＬ）（Ｒ）ＦＳＮ、ゾニル（Ｒ）ＦＳＮ−１００、ゾニル（Ｒ）ＦＳＯ、およびゾニル（Ｒ）ＦＳＯ−１００を含む。
【００２３】
一つの態様では、界面活性剤は組成物の約０．０１重量％〜約５重量％の範囲内で存在する。一部の態様では、界面活性剤は組成物の約０．０４重量％〜約２．０重量％の範囲内で存在する。
【００２４】
一つの態様では、界面活性剤は、ポリマー性界面活性剤である。一つの態様では、ポリマー性界面活性剤は組成物の約０．０１重量％〜約５重量％の範囲内で存在する。一部の態様では、界面活性剤は組成物の約０．０４重量％〜約２．０重量％で存在する。
【００２５】
一部の態様では、界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン含有組成物またはプロピレンオキシドとエチレンオキシドのブロックコポリマー、エチレンジアミンへのエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドとの付加から誘導されるブロックコポリマー、ポリエチレングリコール、またはポリ（エチレンオキシド）である。一つの態様では、界面活性剤はツイーン２０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート）またはツイーン８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）である。
【００２６】
一部の態様では、界面活性剤は、式ＨＯ−（エチレンオキシド）ｘ −（プロピレンオキシド）ｙ −（エチレンオキシド）ｘ’−Ｈのプロピレンオキシドとエチレンオキシド
とのブロックコポリマーである。一つの態様では、ｘは約２〜約１５０の範囲内、ｙは約２０〜約７０の範囲内そしてｘ’は約２〜約１５０の範囲内である。一つの態様では、ｘは約７９であり、ｙは約２８であり、そしてｘ’は約７９である。一つの態様では、界面活性剤はプルロニクＦ６８界面活性剤である。
【００２７】
本発明は、上記の組成物を含んでなる、ヒアルロン酸またはその塩の持続性送達のための注入可能のデポーエマルション組成物を提供する。
【００２８】
本発明は、上記の組成物を関節内に注入することを含んでなる、患者内の関節痛を改善する方法を提供する。一つの態様では、関節は膝である。
【００２９】
本発明は、患者の罹患した関節内に請求項１の組成物を注入することを含んでなる、患者内の骨関節症の症状を改善する方法を提供する。
【００３０】
本発明は、ビスコ−サプリメントを含むエマルションを形成し、そしてそれを必要とする患者内に該エマルションを注入することを含んでなるビスコ−サプリメントを投薬する方法を提供する。一つの態様では、エマルションは、ビスコ−サプリメント、生分解性ポリマー、溶剤、および界面活性剤を含んでなる。一つの態様では、ビスコ−サプリメントはヒアルロン酸ナトリウムである。
【００３１】
本組成物はさらに以下の実施例で記述される。
実施例
【実施例１】
【００３２】
エマルション
ヒアルロン酸ナトリウムの水溶液を含む安定で容易に注入できるエマルションを得るために、該当するエマルションは二部分で形成される。
部分Ａ：５０：５０レゾマー（ＲＥＳＯＭＥＲ）（Ｒ）ＲＧ５０２（ＰＬＧＡ ＲＧ５０２）、または２００４年５月２８日付け出願の同時係属米国特許出願第１０／８５７６０９号（ＡＬＺ０５４０）（その全体は引用することにより編入される）中の実施例１および２中に記載のようにして合成されたポリ（カプロラクトン−グリコール酸−Ｌ、乳酸）（ＰＣＬ−ＧＡ−ＬＡ）として入手できる、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含むデポービヒクルを秤量しそしてキーエンス（Ｋｅｙｅｎｃｅ）ハイブリッドミキサーボウル内で調合した。適量の溶剤を秤量しそして混合ボウル内に加えた。混合ボウルをしっかりとシールし、キーエンス・ハイブリッドミキサー（モデルＨＭ−５０１、キーエンス、日本）中に入れ、そして混合速度（回転数（ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）２０００ｒｐｍ、および回転（ｒｏｔａｔｉｏｎ）８００ｒｐｍ）で５〜１０分間混合した。この混合物には０．１〜５重量％の量の界面活性剤も含まれていた。および
部分Ｂ：ヒアルロン酸ナトリウムの水溶液（高分子量、ＭＷ＞１０００ｋＤまたは軽く架橋したもの）。
【００３３】
部分ＡおよびＢをデュアル・ルアー−ロック（ＬＵＥＲ−ＬＯＫ）ＴＭを用いて連結した２個の分離したシリンジ内に入れた。デポービヒクルおよびヒアルロン酸ナトリウム水溶液を両方のプランジャーを２０〜１００回押し引きして混合して均質なエマルションを生成させた。続いて、エマルションは所望の関節スペース内に２１ゲージ、１インチ針を通して注入できた。
【実施例２】
【００３４】
部分Ａの調製
表１は、種々の溶剤、およびビヒクル内の界面活性剤の種々のレベルを含むデポービヒ
クルを要約する。表１中に記載の割合を生成するために十分な量の生分解性ポリマー、乳酸、グリコール酸、およびポリε−カプロラクトンのターポリマー（ＰＣＬ−ＧＡ−ＬＡ（４０／５５／５））を溶剤である安息香酸ベンジル（ＢＢ）またはＢＢとベンジルアルコール（ＢＡ）の混合物中に溶解した。界面活性剤プルロニクＦ６８を０．１〜２重量％の量でポリマー溶液に加えた。
【００３５】
【表１】
【００３６】
表２は、種々の溶剤、およびビヒクル内の界面活性剤の種々のレベルでのデポービヒクルの表を要約する。表１中に表示した割合を生成するために十分な量の生分解性ポリマー
ポリ（Ｄ．Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）（５０：５０レソマー（Ｒ）ＲＧ５０２（ＰＬＧＡ ＲＧ５０２）として入手可能）を溶剤、安息香酸ベンジル（ＢＢ）またはＢＢとベンジルアルコール（ＢＡ）との混合物中に溶かした。界面活性剤ツイーン２０を０．１〜２重量％の量でポリマー溶液に加えた。
【００３７】
【表２】
【００３８】
表３は、種々の溶剤、およびビヒクル中の界面活性剤の種々のレベルでのビスコ−サプリメントの表を要約する。表３中に表示の割合を生成するために十分な量の生分解性ポリマー、乳酸、グリコール酸、およびポリε−カプロラクトンのターポリマー（ＰＣＬ−ＧＡ−ＬＡ）を溶剤、安息香酸ベンジル（ＢＢ）またはＢＢとベンジルアルコール（ＢＡ）との混合物中に溶かした。界面活性剤ツイーン８０を０．１〜２重量％の量でポリマー溶液に加えた。
【００３９】
【表３】
【実施例３】
【００４０】
ヒアルロン酸の水溶液の調製（部分Ｂ）
ヒアルロン酸の水溶液（部分Ｂ）は，市場で入手できる製品、例えばアルツト（ＡＲＺＴ）（Ｒ）、ヒアルガン（ＨＹＡＬＧＡＮ）（Ｒ）、シンビスク（ＳＹＮＶＩＳＣ）（Ｒ）、アルスリーズ（ＡＲＴＨＲＥＡＳＥ）（Ｒ）、オルトビスク（ＯＲＴＨＯＶＩＳＣ）（Ｒ）、などから得られることは理解されている。
【００４１】
ヒアルロン酸塩の水溶液（部分Ｂ）は、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｇｅｎｚｙｍｅ，ＵＳＡ）をリン酸緩衝液、ｐＨ７．４中に、ヒアルロン酸ナトリウム濃度０．５〜５重量％となるように溶解してでも調製できる。
【実施例４】
【００４２】
エマルションの特性試験
実施例２からのビヒクルを用いて、ビクルの約０．５ｍＬを３ｍＬシリンジ中に加え、そしてヒアルロン酸ナトリウムの約０．５ｍＬをルアー−ロックＴＭコネクター（金属）を介して一緒に結合された他の３ｍＬシリンジ中に加えた。デポービヒクルおよびヒアルロン酸ナトリウムは、双方のプランジャーを１００回押し引きして混合して均質な混合物を生成させた。混合の後、エマルションの全内容物を一つのシリンジ内に加え、そして２
１ゲージ１インチ針を取り付けた。続いて、混合物を２１ゲージ１インチ針を通して秤量パン中に観察のために注入した。
【００４３】
２重量％界面活性剤を含むデポービヒクル（部分Ａ）は、上記の方法に基づいてヒアルロン酸塩水溶液（部分Ｂ）と混合すると均質なエマルションを形成した。２１Ｇ １”針を通すこの混合物の注入はなめらかでクリーム状、そして均質なエマルションを生成した。さらにこの混合物は容易に注入できた。
【００４４】
対照的に、界面活性剤を含まないビヒクルは、混合物中に不均質に分布したポリマー小滴が現れ、そして注入性が良くなかった。
【００４５】
デポービヒクル内の界面活性剤、プルロニクＦ６８の含有量が０．５重量％と等しいかそれを越える場合に、なめらかでクリーム状、そして均質なエマルションが生成した。
【００４６】
２：１〜１：２の範囲内の部分Ａと部分Ｂとの比率は、界面活性剤が存在する限り均質なエマルションを形成した。
【００４７】
一組のエマルションを調製しそして安定性研究のために４℃で保管した。冷蔵温度２〜８℃）で４日間の保管の後、均質なエマルションは明らかな相分離は示さなかった。
【００４８】
本明細書中に引用または記載したすべての特許、特許出願、および公開の開示は、引用することによりその全体が本明細書に編入される。
【００４９】
本明細書中の記載の他にも、本発明の種々の変更は上記の記述から当該技術分野の熟練者には明白であろう。かかる変更も本特許請求範囲の範囲内にあると考える。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性ポリマー、
溶剤、
ヒアルロン酸またはその塩、および
界面活性剤
を含んでなる組成物。
【請求項２】
生分解性ポリマーおよび溶剤がデポービヒクルを構成する、請求項１の組成物。
【請求項３】
デポービヒクルがさらに界面活性剤を含んでなる、請求項２の組成物。
【請求項４】
ヒアルロン酸またはその塩が、
ａ）乾燥形態でありそして組成物の約０．１〜５０重量％であるか、または
ｂ）水溶液中にあり、そして該水溶液が組成物の約３０〜５０重量％である、
請求項１の組成物。
【請求項５】
生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（カプロラクトン）、ポリアンヒドリド、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリエステル、ポリブチレンテレフタレート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシナート、ポリ（リンゴ酸）、およびポリ（アミノ酸）、およびそれらのコポリマー、ターポリマーおよび混合物から成る群から選択される、請求項１の組成物。
【請求項６】
生分解性ポリマーが乳酸を含有するポリマーである、請求項５の組成物。
【請求項７】
乳酸が、ポリマーの約４５重量％〜約９９重量％の範囲内で存在する、請求項６の組成物。
【請求項８】
ポリマーの約３５重量％〜約６５重量％の範囲内で存在するグリコール酸をさらに含んでなる、請求項６の組成物。
【請求項９】
生分解性ポリマーが、乳酸、グリコール酸、およびポリε−カプロラクトンのターポリマーである、請求項１の組成物。
【請求項１０】
生分解性ポリマーが、乳酸５重量％、グリコール酸５５重量％、およびポリε−カプロラクトン４０重量％のターポリマーである、請求項９の組成物。
【請求項１１】
生分解性ポリマーが、組成物の約１５重量％〜約６０重量％の範囲内で存在する、請求項１の組成物。
【請求項１２】
溶剤が、芳香族アルコール、アリール酸の低級アルキルエステル、アリール酸の低級アラルキルエステル、アリールケトン、アラルキルケトン、低級アルキルケトン、クエン酸の低級アルキルエステル、およびそれらの組合せから成る群から選択される、請求項１の組成物。
【請求項１３】
溶剤が、オレイン酸エチル、安息香酸ベンジル、安息香酸エチル、乳酸ラウリル、ベンジルアルコール、ラウリルアルコール、グリコフロール、エタノール、トコフェロール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、トリグリセリド、アルキルトリグリセリド、ジグリセリド、ゴマ油、落花生油、ヒマシ油、オリーブ油、綿実油、ペルフルオロカーボン
、Ｎ−メチル−ピロリドン、ＤＭＳＯ、グリセロール、オレイン酸、グリコフロール、乳酸ラウリル、ペルフルオロカーボン、炭酸プロピレン、またはそれらの混合物である、請求項１の組成物。
【請求項１４】
溶剤が、安息香酸メチル、安息香酸エチル、安息香酸ｎ−プロピル、安息香酸イソプロピル、安息香酸ブチル、安息香酸イソブチル、安息香酸ｓｅｃ−ブチル、安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル、安息香酸イソアミル、または安息香酸ベンジルである、請求項１の組成物。
【請求項１５】
溶剤が、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、または安息香酸ベンジルおよびベンジルアルコールである、請求項１の組成物。
【請求項１６】
溶剤が、組成物の約１５重量％〜約６０重量％の範囲内で存在する、請求項１の組成物。
【請求項１７】
界面活性剤が、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、またはポリマー性界面活性剤である、請求項１の組成物。
【請求項１８】
界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン含有組成物、プロピレンオキシドとエチレンオキシドとのブロックコポリマー、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの付加から誘導されるブロックコポリマー、ポリエチレングリコール、またはポリエチレンオキシドである、請求項１の組成物。
【請求項１９】
界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン・モノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタン・モノオレアート、またはプロピレンオキシドとエチレンオキシドとのブロックコポリマーが式ＨＯ−（エチレンオキシド）ｘ −（プロピレンオキシド）ｙ −（エチレンオキシド）ｘ’−Ｈであって、式中、ｘが約７９であり、ｙが約２８であり、そしてｘ’が約７９である、請求項１の組成物。
【請求項２０】
界面活性剤が、組成物の約０．０１重量％〜約５重量％の範囲内で存在する、請求項１の組成物。
【請求項２１】
界面活性剤が、組成物の約０．０４重量％〜約２．０重量％の範囲内で存在する、請求項１の組成物。
【請求項２２】
請求項１の組成物を含んでなる、ヒアルロン酸またはその塩の持続性送達のための注入可能なデポーエマルション組成物。
【請求項２３】
請求項１の組成物を関節内に注入する
ことを含んでなる、患者内の関節痛を改善する方法。
【請求項２４】
患者の罹患した関節内に請求項１の組成物を注入する
ことを含んでなる、患者内の骨関節症の症状を改善する方法。
【請求項２５】
ビスコ−サプリメントを含むエマルションを形成し、そして
それを必要とする患者内に該エマルションを注入する
ことを含んでなる、ビスコ−サプリメントを投薬する方法。
【請求項２６】
エマルションが、ビスコ−サプリメント、生分解性ポリマー、溶剤、および界面活性剤を含んでなる、請求項２５の方法。
【請求項１】
生分解性ポリマー、
溶剤、
ヒアルロン酸またはその塩、および
界面活性剤
を含んでなる組成物。
【請求項２】
生分解性ポリマーおよび溶剤がデポービヒクルを構成する、請求項１の組成物。
【請求項３】
デポービヒクルがさらに界面活性剤を含んでなる、請求項２の組成物。
【請求項４】
ヒアルロン酸またはその塩が、
ａ）乾燥形態でありそして組成物の約０．１〜５０重量％であるか、または
ｂ）水溶液中にあり、そして該水溶液が組成物の約３０〜５０重量％である、
請求項１の組成物。
【請求項５】
生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（カプロラクトン）、ポリアンヒドリド、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリエステル、ポリブチレンテレフタレート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシナート、ポリ（リンゴ酸）、およびポリ（アミノ酸）、およびそれらのコポリマー、ターポリマーおよび混合物から成る群から選択される、請求項１の組成物。
【請求項６】
生分解性ポリマーが乳酸を含有するポリマーである、請求項５の組成物。
【請求項７】
乳酸が、ポリマーの約４５重量％〜約９９重量％の範囲内で存在する、請求項６の組成物。
【請求項８】
ポリマーの約３５重量％〜約６５重量％の範囲内で存在するグリコール酸をさらに含んでなる、請求項６の組成物。
【請求項９】
生分解性ポリマーが、乳酸、グリコール酸、およびポリε−カプロラクトンのターポリマーである、請求項１の組成物。
【請求項１０】
生分解性ポリマーが、乳酸５重量％、グリコール酸５５重量％、およびポリε−カプロラクトン４０重量％のターポリマーである、請求項９の組成物。
【請求項１１】
生分解性ポリマーが、組成物の約１５重量％〜約６０重量％の範囲内で存在する、請求項１の組成物。
【請求項１２】
溶剤が、芳香族アルコール、アリール酸の低級アルキルエステル、アリール酸の低級アラルキルエステル、アリールケトン、アラルキルケトン、低級アルキルケトン、クエン酸の低級アルキルエステル、およびそれらの組合せから成る群から選択される、請求項１の組成物。
【請求項１３】
溶剤が、オレイン酸エチル、安息香酸ベンジル、安息香酸エチル、乳酸ラウリル、ベンジルアルコール、ラウリルアルコール、グリコフロール、エタノール、トコフェロール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、トリグリセリド、アルキルトリグリセリド、ジグリセリド、ゴマ油、落花生油、ヒマシ油、オリーブ油、綿実油、ペルフルオロカーボン
、Ｎ−メチル−ピロリドン、ＤＭＳＯ、グリセロール、オレイン酸、グリコフロール、乳酸ラウリル、ペルフルオロカーボン、炭酸プロピレン、またはそれらの混合物である、請求項１の組成物。
【請求項１４】
溶剤が、安息香酸メチル、安息香酸エチル、安息香酸ｎ−プロピル、安息香酸イソプロピル、安息香酸ブチル、安息香酸イソブチル、安息香酸ｓｅｃ−ブチル、安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル、安息香酸イソアミル、または安息香酸ベンジルである、請求項１の組成物。
【請求項１５】
溶剤が、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、または安息香酸ベンジルおよびベンジルアルコールである、請求項１の組成物。
【請求項１６】
溶剤が、組成物の約１５重量％〜約６０重量％の範囲内で存在する、請求項１の組成物。
【請求項１７】
界面活性剤が、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、またはポリマー性界面活性剤である、請求項１の組成物。
【請求項１８】
界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン含有組成物、プロピレンオキシドとエチレンオキシドとのブロックコポリマー、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの付加から誘導されるブロックコポリマー、ポリエチレングリコール、またはポリエチレンオキシドである、請求項１の組成物。
【請求項１９】
界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン・モノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタン・モノオレアート、またはプロピレンオキシドとエチレンオキシドとのブロックコポリマーが式ＨＯ−（エチレンオキシド）ｘ −（プロピレンオキシド）ｙ −（エチレンオキシド）ｘ’−Ｈであって、式中、ｘが約７９であり、ｙが約２８であり、そしてｘ’が約７９である、請求項１の組成物。
【請求項２０】
界面活性剤が、組成物の約０．０１重量％〜約５重量％の範囲内で存在する、請求項１の組成物。
【請求項２１】
界面活性剤が、組成物の約０．０４重量％〜約２．０重量％の範囲内で存在する、請求項１の組成物。
【請求項２２】
請求項１の組成物を含んでなる、ヒアルロン酸またはその塩の持続性送達のための注入可能なデポーエマルション組成物。
【請求項２３】
請求項１の組成物を関節内に注入する
ことを含んでなる、患者内の関節痛を改善する方法。
【請求項２４】
患者の罹患した関節内に請求項１の組成物を注入する
ことを含んでなる、患者内の骨関節症の症状を改善する方法。
【請求項２５】
ビスコ−サプリメントを含むエマルションを形成し、そして
それを必要とする患者内に該エマルションを注入する
ことを含んでなる、ビスコ−サプリメントを投薬する方法。
【請求項２６】
エマルションが、ビスコ−サプリメント、生分解性ポリマー、溶剤、および界面活性剤を含んでなる、請求項２５の方法。
【公表番号】特表２００８−５２５４７１（Ｐ２００８−５２５４７１Ａ）
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４８４４４（Ｐ２００７−５４８４４４）
【出願日】平成１７年１２月２０日（２００５．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４６４４６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７１６９４
【国際公開日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【出願人】（５０３０７３７８７）アルザ・コーポレーシヨン (113)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２０日（２００５．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４６４４６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７１６９４
【国際公開日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【出願人】（５０３０７３７８７）アルザ・コーポレーシヨン (113)
【Ｆターム（参考）】
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