ビスホスホネート錯体
【課題】骨癌や骨粗鬆症のような骨疾患及び骨関連疾患の周囲にある柔組織の治療に有用なＰdまたはＰt錯体の提供。
【解決手段】式ＩＩ：
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］で示される錯体等、およびビスホスホネート化合物、特に、ビスホスホネート錯体、又はその医薬的に許容される塩。
【解決手段】式ＩＩ：
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］で示される錯体等、およびビスホスホネート化合物、特に、ビスホスホネート錯体、又はその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特別なビスホスホネート化合物、そして特に、骨癌や骨粗鬆症のような骨疾患及び骨関連疾患の周囲にある柔組織の治療に有用であるビスホスホネート抱合体へ向けられる。
【０００２】
背景技術
ビスホスホネートは、骨粗鬆症、ページェット病、及び悪性の高カルシウム血症が含まれる、異常に促進された骨吸収に関連したいくつかの疾患の治療においてきわめて有望な治療効果を示した医薬品のクラスを代表する。Fleish H., Ann Med, 29, 55-62 (1997) 及び FleishH., Drugs, 42, 919-944 (1991)。より最近、ビスホスホネートは、骨へ拡がった前立腺癌のある患者において骨格の合併症（例、病的な骨折、脊髄圧迫、骨手術又は放射線療法の必要性）が発症するリスクを低下させるのに有効であること（Saad F et al., J National Cancer Institute 94: 1458-1468, 2002）；そしてＲＡＳ依存型悪性疾患（例、小細胞肺癌）の増殖を阻害すること（Matsumoto, et al., Am. Soc. of Clin. Oncology, 2003, Abst. No. 2750）が示された。ビスホスホネートは、抗血管形成活性を有することも示されている。Wood et al, J Pharmacol Exp Ther 2002 Sep; 302(3): 1055-61。ビスホスホネートは、通常、骨髄腫骨疾患の治療と乳癌の溶骨性転移に抗して使用され、臨床試験は、転移性前立腺癌における疼痛を緩和するためのその使用を示唆した。
【０００３】
白金ベースの薬剤は、化学療法の適用に広く利用されている。例えば、シスプラチンは、共有結合性、交差性又は鎖内ＤＮＡ付加物の形成を介して腫瘍細胞を殺す（Sherman et al. Chem. Rev., 87, 1153-81 (1987); Chu, J. Biol. Chem., 269, 787-90 (1994)）。そのような白金ベースの薬剤での治療は、それによりＤＮＡ合成の阻害をもたらす（Howle et al., Biochem. Pharmacol., 19, 2757-62 (1970); Salles et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 112, 555-63 (1983)）。従って、ＤＮＡを活発に合成する細胞は、シスプラチンに対して高感受性である（Roberts et al., Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol., 22, 71-133 (1979); Pinto et al., Proc. Nat. Acad Sci. (Wash.) 82, 4616-19 (1985)）。一般に、そのような細胞は、Ｇ２において増殖阻止を経験して、最終的にはアポトーシスを蒙る。このアポトーシス効果は、ＤＮＡ合成を阻害するのに不十分な薬物濃度で観察され（Sorenson et al., J. Natl. Cancer Inst., 82, 749-55 (1990)）、白金剤が多数の機序を介して新生物細胞に作用することを示唆する。細胞周期のＧ１期にあるときに高められた白金感受性を明示する細胞もある（Krishnaswamy et al., Mutation Res., 293, 161-72 (1993); Donaldson et al., Int. J. Cancer, 57, 847-55 (1994)）。そのような細胞は、Ｇ０／Ｇ１−Ｓブロックより解放されると、細胞周期の残りを通して最大に感作されたままである。
【０００４】
米国特許第６，０８７，３４９号は、ビスホスホネートがタンパク質プレニルトランスフェラーゼ阻害剤として作用し得ることを開示する。
米国特許第４，７４６，６５４号は、抗炎症剤として有用なビスホスホネートを開示する。
【０００５】
オーストラリア特許Ａ−５ １５３４／８５は、異常なカルシウム及びリンの代謝を治療するのに有用で、関節炎を治療するのに有用なビスホスホネートを開示する。
米国特許第３，６８３，０８０号は、リン酸カルシウムの動物組織における異常な沈着及び動員を阻害するのに有用なポリホスホネート、特にジホスホネートを開示する。
【０００６】
ＤＥ３，７１９，５１３−Ａ（Ｄｅｒｗｅｎｔ ８９−０００５８０／０１）は、カルシウム代謝の障害の治療に有用なジホスホン酸誘導体を開示する。
ＷＯ８８／０６１５８は、ビニリデンジホスホネートと活性化メチレンの反応を開示する。
【０００７】
国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９０／０１１０６に代わる国際特許公開公報番号ＷＯ９０／１２０１７は、抗関節炎剤としてのジェミナルビスホスホン酸とその誘導体を開示する。
【０００８】
米国特許出願番号２００２００２２６０３は、両性イオンリン脂質及びビスホスホネートの組成物と、ＧＩ毒性の低下したビスリン酸送達系としてのそのような組成物の使用を開示する。
【０００９】
米国特許出願番号２００３００３２６２８は、湿式造粒の錠剤製剤化によって調製する、ビスホスホン酸とその塩の医薬組成物を開示する。これらの医薬組成物は、結合剤の添加なしに調製される；むしろ、薬物それ自身が結合剤として作用すると言われる。
【００１０】
米国特許出願番号２００２０００２１４０は、顕著に高められた腸吸収性と高められたバイオアベイラビリティを有すると言われる、ビスホスホネート化合物のグリコシド及びオルトエステルグリコシド誘導体を開示する。
【００１１】
米国特許第５，１３３，９７２号は、経皮送達のリン酸化合物、特にビスホスホネートを開示する。関連して、米国特許第６，０１８，６７９号は、皮膚刺激や他の有害な効果を引き起こすことが可能な化合物をイオン泳動的に除去する方法を開示する。
【００１２】
米国特許第６，１１４，３１６号は、過剰なプロテイナーゼ活性に関連した組織破壊状態を生物系において治療するか又は予防する相乗的なプロテイナーゼ阻害量においてテトラサイクリンとビスホスホネートを組み合わせる組成物を開示する。
【００１３】
米国特許第６，２１４，８１２号は、骨組織との結合時に抗菌及び／又は細胞傷害成分を放出することが可能であると言われるビスホスホネート抱合体を開示する。
米国特許第６，４３６，３８６号は、ヒドロキシアパタイト標的指向性ポリマー構造とその生物学的に活性な抱合体を開示し、ここでヒドロキシアパタイト標的指向性部分は、ビスホスホネートであってよい。この抱合体は、生物学的に活性な物質を骨表面へつなげるための手段を提供すると言われる。
【００１４】
当該技術分野には、様々な種類のビスホスホネート化合物、抱合体、製剤、組合せ、及びそれらの使用について記載する多数の他の参考文献を見出すことができる。しかしながら、そこには、白金、パラジウム、又は同様の部分を含んでなる、治療上有用であるビスホスホネート錯体を合成する方法が開示されていない。当該技術分野で知られている他のビスホスホネート錯体が治療薬剤としてのその使用に関して、特に癌の治療へのその使用に関して、より特別には、骨組織に影響を及ぼす癌の治療へのその使用に関してより優れた特性を保有することは知られていなかった。
【００１５】
発明の要約
本発明は、ビスホスホネート錯体と、標的指向される細胞増殖抑制剤及び／又は細胞傷害剤としてのその使用に関する。望ましくは、本発明のビスホスホネート錯体は、細胞、例えば骨に関連した癌性細胞に標的指向するために使用することができる。
【００１６】
第一の側面において、本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
【００１８】
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩に関する。
前記第一の側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００１９】
第二の側面において、本発明は、式ＩＩ：
【００２０】
【化２】
【００２１】
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩に関する。
前記第二の側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００２２】
第三の側面において、本発明は、式ＩＩＩ：
【００２３】
【化３】
【００２４】
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩に関する。
前記第三の側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００２５】
第四の側面において、本発明は、式ＩＶ：
【００２６】
【化４】
【００２７】
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩に関する。
前記第四の側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００２８】
第五の側面において、本発明は、式Ｖ：
【００２９】
【化５】
【００３０】
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩に関する。
前記第五の側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００３１】
第六の側面において、本発明は、式ＶＩ：
【００３２】
【化６】
【００３３】
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩に関する。
前記第六の側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００３４】
第七の側面において、本発明は、式ＶＩＩ：
【００３５】
【化７】
【００３６】
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩に関する。
前記第七の側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００３７】
第八の側面において、本発明は、式ＶＩＩＩ：
【００３８】
【化８】
【００３９】
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩に関する。
前記第八の側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００４０】
第九の側面において、本発明は、式Ｉの実施例について記載する合成手順を実質的に本明細書に記載のように実施することを含んでなる、式Ｉによる化合物を合成する方法に関する。前記第九の側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００４１】
第十の側面において、本発明は、式ＩＩの実施例について記載する合成手順を実質的に本明細書に記載のように実施することを含んでなる、式ＩＩによる化合物を合成する方法に関する。前記第十の側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００４２】
第十一の側面において、本発明は、式ＩＩＩの実施例について記載する合成手順を実質的に本明細書に記載のように実施することを含んでなる、式ＩＩＩによる化合物を合成する方法に関する。前記側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００４３】
第十二の側面において、本発明は、細胞増殖抑制的に、及び／又は細胞傷害的に有効な量の白金又はパラジウム、又は白金含有又はパラジウム含有部分をその必要な被検者へ送達する方法に関し、前記方法は、式Ｉによる化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量をその必要な前記被検者へ投与することを含んでなる。好ましくは、式ＩのＭは、白金である。また好ましくは、前記方法は、前記化合物を前記被検者内の骨組織にか又は骨組織へ送達することを含む。より好ましくは、前記方法は、癌細胞がその上か又はその中に存在する骨組織にか又は骨組織へ送達することを含む。なおより好ましくは、前記化合物の前記治療有効量は、前記癌細胞を治療する、即ちそれを阻害する、及び／又は殺すのに有効な量である。
【００４４】
第十三の側面において、本発明は、細胞増殖抑制的に、及び／又は細胞傷害的に有効な量の白金又はパラジウム、又はパラジウム含有又は白金含有部分をその必要な被検者へ送達する方法に関し、前記方法は、式ＩＩによる化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量をその必要な前記被検者へ投与することを含んでなる。好ましくは、式ＩＩのＭは、白金である。また好ましくは、前記方法は、前記化合物を前記被検者内の骨組織にか又は骨組織へ送達することを含む。より好ましくは、前記方法は、癌細胞がその上か又はその中に存在する骨組織にか又は骨組織へ送達することを含む。なおより好ましくは、前記化合物の前記治療有効量は、前記癌細胞を治療する、即ちそれを阻害する、及び／又は殺すのに有効な量である。
【００４５】
第十四の側面において、本発明は、細胞増殖抑制的に、及び／又は細胞傷害的に有効な量の白金又はパラジウム、又はパラジウム含有又は白金含有部分をその必要な被検者へ送達する方法に関し、前記方法は、式ＩＩＩによる化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量をその必要な前記被検者へ投与することを含んでなる。好ましくは、式ＩＩＩのＭは、白金である。また好ましくは、前記方法は、前記化合物を前記被検者内の骨組織にか又は骨組織へ送達することを含む。より好ましくは、前記方法は、癌細胞がその上か又はその中に存在する骨組織にか又は骨組織へ送達することを含む。なおより好ましくは、前記化合物の前記治療有効量は、前記癌細胞を治療する、即ちそれを阻害する、及び／又は殺すのに有効な量である。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、ＮＭＲにより測定される、試験化合物のヒドロキシアパタイトへの吸着百分率を示すグラフである。
【図２】図２は、３１Ｐ ＮＭＲ、１Ｈ ＮＭＲ、及びＡＡＳにより測定される、試験化合物のヒドロキシアパタイトへの吸着百分率を示すグラフである。
【図３】図３は、無胸腺ヌードマウス中の腫瘍モデルＤＵ−１４５に抗する実施例番号７の効果を例示するグラフである。
【図４】図４は、無胸腺ヌードマウス中の腫瘍モデルＤＵ−１４５に抗する実施例番号２の効果を例示するグラフである。
【図５】図５は、無胸腺ヌードマウス中の腫瘍モデルＤＵ−１４５に抗する実施例番号４の効果を例示するグラフである。
【図６】図６は、無胸腺ヌードマウス中の腫瘍モデルＤＵ−１４５に抗する実施例番号１及び番号８の効果を例示するグラフである。
【００４７】
好ましい態様の詳細な説明
以下の実験結果は、例示の目的のために提供されるのであって、本発明の範囲を限定することを企図しない。
【００４８】
実施例１：ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２（ＭＤＰ）
ａ．材料
ビスホスホネート（メチレンジホスフィン酸（ＭＤＰ））は、Tokyo-Kasei（東京化成）より、Ｋ２ＰｔＣｌ４は、Tanaka（田中化学研究所）より、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）と他の試薬は、Nakarai Tesque（ナカライテスク）より購入した。すべての化学品は、入手可能な最高級品であり、さらに精製せずに使用した。水は脱イオン化し、二回蒸留して、最後はＭｉｌｌｉ−Ｑにより精製した。
【００４９】
ｂ．手順
【００５０】
【化９】
【００５１】
ｂ．１．ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｉ２
文献（S. C. Dhara, Indian J. Chem, 1970, 8）に従って、２０ｍｌ Ｈ２Ｏ中のＫ２ＰｔＣｌ４ ２ｇ（４．８ミリモル）へＫＩ ３．３ｇ（１９．８ミリモル）を加えた。この溶液を水浴中で５分間撹拌してから、４７ｍＬの０．２１Ｍ ＮＨ３水溶液へ加えた。室温で約３時間静置後、沈積した黄色い粉末を濾過して取り、温水、ＥｔＯＨ、及びエーテルで洗浄した。収率：９１％。元素分析：計算値：Ｈ：１．２５％，Ｎ：５．８０％；実測値：Ｈ：１．０８％，Ｎ：５．５８％。ＩＲ：３２６０ｃｍ−１，３２００ｃｍ−１，１２８２ｃｍ−１，１２７０ｃｍ−１。
【００５２】
ｂ．２．ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２（ＭＤＰ）
ジメチルアセトアミド ５ｍｌ中の工程ｂ．１．からの０．２０ｇ（０．５ミリモル）のｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｉ２を０．１４９ｇ（０．４８ミリモル）のＡｇ２ＳＯ４の２０ｍＬ Ｈ２Ｏ懸濁液へ加え、暗所で約４時間撹拌した。膜フィルターによる濾過後、２０ｍＬ Ｈ２Ｏ中のＢａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ ０．１５ｇ（０．４８ミリモル）及びＭＤＰ ０．１２ｇ（０．７０ミリモル）を加えた。一晩撹拌後、この溶液を蒸発により濃縮して、生じる粉末を、Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨを使用して再沈殿させた。収率：３５％。
【００５３】
元素分析：計算値：Ｃ：２．９８％，Ｈ：２．５０％，Ｎ：６．９５％；実測値：Ｃ：３．１４％，Ｈ：２．５０％，Ｎ：６．８３％。
【００５４】
【化１０】
【００５５】
実施例２：Ｐｔ（ｄａｃｈ）（ＭＤＰ）
ａ．材料
１Ｒ，２Ｒ−１，２−シクロヘキサンジアミン（ｄａｃｈ）は、Tokyo-Kasei より；Ｋ２ＰｔＣｌ４は、Tanaka より；ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）と他の試薬は、Nakarai Tesque より購入した。すべての化学品は、入手可能な最高級品であり、さらに精製せずに使用した。水は脱イオン化し、蒸留して、最後はＭｉｌｌｉ−Ｑにより精製した。
【００５６】
ｂ．手順
【００５７】
【化１１】
【００５８】
ｂ．１．Ｐｔ（ｄａｃｈ）２Ｉ２
２０ｍｌ Ｈ２Ｏ中のＫ２ＰｔＣｌ４ １．２５ｇ（３ミリモル）へＫＩ ２．０ｇ（１２ミリモル）を加えた。この溶液を水浴中（５０℃）で約５分間撹拌してから、１Ｒ，２Ｒ−１，２−シクロヘキサンジアミン ０．３４ｇ（３ミリモル）へ加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、沈積した黄色い粉末を濾過して取り、温水、次いでＥｔＯＨ、最後はジエチルエーテルで洗浄した。収率：９１％。
【００５９】
元素分析：計算値：Ｃ：１２．８０％，Ｈ：２．５１％，Ｎ：４．９８％；実測値：Ｃ：１２．６６％，Ｈ：２．２７％，Ｎ：５．０１％。
ｂ．２．Ｐｔ（ｄａｃｈ）（ＭＤＰ）
ジメチルアセトアミド ５ｍｌ中の工程ｂ．１．からの０．２８ｇ（０．５ミリモル）のＰｔ（ｄａｃｈ）２Ｉ２を０．１４９ｇ（０．４８ミリモル）のＡｇ２ＳＯ４の２０ｍＬ Ｈ２Ｏ懸濁液へ加え、暗所で約４時間撹拌した。膜フィルターによる濾過後、２０ｍＬ Ｈ２Ｏ中のＢａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ ０．１５６ｇ（０．４８ミリモル）及びＭＤＰ ０．１２９ｇ（０．７５ミリモル）を加えた。約２時間撹拌後、この反応溶液混合物へ約５分にわたり撹拌しながら１ｍｌの０．５Ｍ Ｈ２ＳＯ４水溶液を加えた。この混合物を濾過し、蒸発により約５ｍｌへ濃縮して、ＭｅＯＨを使用して白い粉末を再沈殿させた。収率：３５％。
【００６０】
元素分析：計算値：Ｃ：１７．４０％，Ｈ：３．７５％，Ｎ：５．８０％；実測値：Ｃ：１７．４７％，Ｈ：３．４４％，Ｎ：５．８９％。
【００６１】
【化１２】
【００６２】
実施例３：Ｎ−（９−アントラニル）メチル−１，２−エタンジアミン二塩酸塩（Ａｔｅｎ・２ＨＣｌ）
ａ．材料
Ｎ−（９−アントラニル）アルデヒドは、Tokyo-Kasei より購入し；Ｋ２ＰｔＣｌ４は、Tanaka より購入し；ＰｄＣｌ２は、Kishida Chemical（キシダ化学）より購入し；２，２’−ビピリジン（ｂｐｙ）は、Wako（和光純薬工業）より；ＤＭＳＯと他の試薬は、Nakarai Tesque より購入した。すべての化学品は、入手可能な最高級品であり、さらに精製せずに使用した。水は脱イオン化し、二回蒸留して、最後はＭｉｌｌｉ−Ｑにより精製した。
【００６３】
ｂ．手順
【００６４】
【化１３】
【００６５】
２００ｍｌ １：１ ジオキサン−ＣＨＣｌ３中のＮ−（９−アントラニル）アルデヒド ２．０６ｇ（１０ミリモル）へエチレンジアミン ６．００ｇ（１０ミリモル）を加えて、この溶液を約３時間還流した。室温へ冷却後、この溶液を蒸発により濃縮して、ＭｅＯＨ中０．４５ｇ（１２ミリモル）のＮａＢＨ４を加えた。一晩撹拌後、６Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを１へ調整して、液体を蒸発させた。ＮａＯＨ水溶液を加え、この塩基性溶液をＣＨＣｌ３で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させた。ＣＨＣｌ３相を蒸発させて、油性残渣をＭｅＯＨ／６Ｎ ＨＣｌで処理した。生じる黄色がかった粉末を濾過により回収して、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏより再結晶させた。収量：２．２ｇ（６５％）。
【００６６】
元素分析 Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｃｌ２・０．７５Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ：６０．６３％，Ｈ：６．４３％，Ｎ：８．３２％；実測値：Ｃ：６０．４０％，Ｈ：６．４５％，Ｎ：７．８１％。
【００６７】
【化１４】
【００６８】
実施例４：Ｐｔ（ｂｐｙ）（Ａｔｅｎ）錯体
ａ．Ｐｔ（ｂｐｙ）Ｃｌ２
１０ｍＬ Ｈ２Ｏ、３０ｍＬ ＤＭＳＯの溶液中１．４１１ｇ（３．４ミリモル）のＫ２ＰｔＣｌ４を０．５３１ｇ（３．４ミリモル）のｂｐｙ（５０ｍＬ ＤＭＳＯ）へ加え、この混合物を撹拌しながら８０℃まで約３時間加熱した。この反応物を一晩撹拌し、生じる黄色い針状物を濾過して取り、Ｈ２Ｏとエーテルで洗浄した。収量：１．２ｇ（８１％）。
【００６９】
元素分析 Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｃｌ２Ｐｔ：計算値：Ｃ：２８．４５％，Ｈ：１．９１％，Ｎ：６．５８％；実測値：Ｃ：２８．６５％，Ｈ：１．９５％，Ｎ：６．６４％。
ｂ．［Ｐｔ（ｂｐｙ）（Ａｔｅｎ）］Ｃｌ２
【００７０】
【化１５】
【００７１】
文献（Goto, M., et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000, 73, 97-105）に従って、Ｐｔ（ｂｐｙ）Ｃｌ２（０．４２ｇ，１．０ミリモル）の２０ｍｌ Ｈ２Ｏ懸濁液へ０．４４ｇ（１．３ミリモル）のＡｔｅｎ・２ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏと０．１６ｇ（１．５ミリモル）のＮａ２ＣＯ３を加え、この混合物を８０℃で約２．５時間撹拌した。次いで、この混合物をまだ熱い間に濾過して、少量の不溶性材料を除去した。室温へ冷却後、薄黄色の沈殿が生じ、これをフィルターで採取して、デシケーター中で乾燥させた。収量：０．５６ｇ（７９％）。
【００７２】
元素分析 Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｃｌ２Ｐｔ・２Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ：４５．７７％，Ｈ：４．２７％，Ｎ：７．９１％；実測値：Ｃ：４５．５１％，Ｈ：４．０５％，Ｎ：７．６１％。
【００７３】
実施例５：Ｐｄ（ｂｐｙ）（Ａｔｅｎ）錯体
ａ．Ｐｄ（ｂｐｙ）Ｃｌ２
ＰｄＣｌ２ ０．８９ｇ（５．０ミリモル）とＮａＣｌ ０．５８ｇ（１０．０ミリモル）を５０ｍＬ Ｈ２Ｏに懸濁させて、約１時間撹拌した。濾過後、この溶液を２０ｍＬ ＭｅＯＨ中０．７８ｇ（５．０ミリモル）ｂｐｙの溶液へ加えて、生じる溶液を一晩撹拌した。黄色がかった粉末が沈殿し、これを回収して、Ｈ２ＯとＥｔＯＨで洗浄した。収量：１．５６ｇ（９３％）。
【００７４】
元素分析 Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｃｌ２Ｐｄ：計算値：Ｃ：３６．０１％，Ｈ：２．４２％，Ｎ：８．４０％；実測値：Ｃ：３５．９４％，Ｈ：２．１４％，Ｎ：８．３１％。
ｂ．［Ｐｄ（ｂｐｙ）（Ａｔｅｎ）］Ｃｌ２
【００７５】
【化１６】
【００７６】
直前の工程からの０．３３ｇ（１．０ミリモル）のＰｄ（ｂｐｙ）Ｃｌ２を１０ｍｌ Ｈ２Ｏに懸濁させた。０．４４ｇ（１．３ミリモル）のＡｔｅｎ・２ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏと０．１６ｇ（１．５ミリモル）のＮａ２ＣＯ３を加えてから、この混合物を８０℃まで約２時間加熱した。次いで、この溶液をまだ熱い間に濾過して、蒸発により濃縮した。室温で静置させると、黄色い粉末が沈積した。収量：０．４３ｇ（６８％）。
【００７７】
元素分析 Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｃｌ２Ｐｄ・３Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ：５０．８４％，Ｈ：５．０６％，Ｎ：８．７８％；実測値：Ｃ：５０．８９％，Ｈ：４．６９％，Ｎ：８．８０％。
【００７８】
実施例６：Ｐｄ（ｂｐｙ）（ＡｔＣ３）
【００７９】
【化１７】
【００８０】
ａ．ＡｔＣ３・２ＨＣｌ
２００ｍｌ １：１ ジオキサン−ＣＨＣｌ３中のＮ−（９−アントラニル）アルデヒド ２．０６ｇ（１０ミリモル）へ１，３−ジアミンプロパン ７．４１ｇ（１００ミリモル）を加えて、この溶液を約３時間還流した。室温へ冷却後、この溶液を蒸発により濃縮して、ＭｅＯＨ中０．４５ｇ（１２ミリモル）のＮａＢＨ４を加えた。一晩撹拌後、６Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを１へ調整して、溶液を蒸発させた。ＮａＯＨ水溶液を加え、この塩基性溶液をＣＨＣｌ３で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させた。ＣＨＣｌ３相を蒸発させて、油性残渣をＭｅＯＨ／６Ｎ ＨＣｌで処理した。生じる黄色がかった粉末を濾過により回収して、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏより再結晶させた。収率：７０％。
【００８１】
元素分析 Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｃｌ２：計算値：Ｃ：６４．１０％，Ｈ：６．５７％，Ｎ：８．３１％；実測値：Ｃ：６４．４０％，Ｈ：６．３８％，Ｎ：７．９８％。
【００８２】
【化１８】
【００８３】
ｂ．［Ｐｄ（ｂｐｙ）（ＡｔＣ３）］Ｃｌ２
直前の工程からの０．３３ｇ（１．０ミリモル）のＰｄ（ｂｐｙ）Ｃｌ２を１０ｍｌ Ｈ２Ｏに懸濁させた。０．４４ｇ（１．３ミリモル）のＡｔＣ３・２ＨＣｌと０．１６ｇ（１．５ミリモル）のＮａ２ＣＯ３を加えてから、この混合物を８０℃まで約２時間加熱した。次いで、この溶液をまだ熱い間に濾過して、蒸発により濃縮した。室温で静置させると、黄色い粉末が沈積した。収量：０．４０ｇ（５８％）。
【００８４】
元素分析 Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｐｄ１Ｃｌ２・Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ：５４．６０％，Ｈ：４．９１％，Ｎ：９．１０％；実測値：Ｃ：５４．４０％，Ｈ：４．４８％，Ｎ：８．９８％。
【００８５】
実施例７：Ｐｔ（ｂｐｙ）（ＡｔＣ３）
【００８６】
【化１９】
【００８７】
［Ｐｔ（ｂｐｙ）（ＡｔＣ３）］Ｃｌ２の合成
文献（Goto, M., et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000, 73, 97-105）に従って、Ｐｔ（ｂｐｙ）Ｃｌ２（０．４２ｇ，１．０ミリモル）の２０ｍｌのＨ２Ｏ懸濁液へ０．４４ｇ（１．３ミリモル）のＡｔＣ３・２ＨＣｌと０．１６ｇ（１．５ミリモル）のＮａ２ＣＯ３を加え、この混合物を８０℃で約３時間撹拌した。次いで、この混合物をまだ熱い間に濾過して、少量の不溶性材料を除去した。室温へ冷却後、薄黄色の沈殿が生じ、これをフィルターで採取して、デシケーター中で乾燥させた。収量：０．６０ｇ（７３％）。
【００８８】
元素分析 Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｐｔ１Ｃｌ２：計算値：Ｃ：４８．９９％，Ｈ：４．１１％，Ｎ：８．１６％；実測値：Ｃ：４９．１３，４８．７８％，Ｈ：４．３７，４．２９％，Ｎ：８．０８，８．０１％。
【００８９】
【化２０】
【００９０】
実施例８：ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２（ピロリン酸）
【００９１】
【化２１】
【００９２】
ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２（ピロリン酸）の合成
ジメチルアセトアミド ５ｍｌ中０．４８２ｇ（１ミリモル）のｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｉ２を０．３０６ｇ（０．９８ミリモル）のＡｇ２ＳＯ４の４０ｍＬ Ｈ２Ｏ懸濁液へ加え、暗所で約４時間撹拌した。膜フィルターによる濾過後、８０ｍＬ Ｈ２Ｏ中のＢａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ ０．３０５ｇ（１．００ミリモル）を加えて、３０分間撹拌した。濾過後、この溶液のｐＨをＮａＯＨ水溶液により３〜４へ調整し、１：１ ピロリン酸（２．０ミリモル）：Ｈ２Ｏ ０．５ｇを加えて、１時間撹拌した。濾過後、この溶液を蒸発により濃縮して、生じる粉末を、ＭｅＯＨを加えることによって沈殿させた。この緑がかった粉末を温水に溶かした。濾過した溶液を真空で濃縮して、ＭｅＯＨを加えた。沈積した白い粉末をエーテルで洗浄した。収率：３０％。
【００９３】
元素分析 Ｈ８Ｎ２Ｏ６Ｐ２Ｐｔ・１Ｈ２Ｏ：計算値：Ｈ：１．９１％，Ｎ：６．６５％；実測値：Ｈ：２．２８，２．２７％，Ｎ：６．９０，６．６２％。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，８５％ Ｈ３ＰＯ４）：δ（ｐｐｍ）０ｐｐｍ。
【００９４】
実施例９：Ｐｔ（ＮＨ３）−ＩＰ６ Ｐｔ（ＮＨ３）２・ＩＰ６・１０Ｎａ・７Ｈ２Ｏ
【００９５】
【化２２】
【００９６】
ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２・ＩＰ６の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ５ｍｌに溶かしたｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２・Ｉ２ ０．４８３ｇ（１．０ミリモル）をＡｇＮＯ３ ０．３４０ｇ（２．０ミリモル）のＨ２Ｏ ４０ｍｌ懸濁液へ加えて、暗所で一晩撹拌した。膜フィルターによる濾過後、Ｈ２Ｏ ３０ｍｌ中のＩＰ６・１２Ｎａ １．０１３ｇ（１．０ミリモル）を加えて、３時間撹拌した。この溶液を蒸発により濃縮して、生じる粉末を、ＭｅＯＨを加えることによって再沈殿させた。収率：５４％。
【００９７】
元素分析 Ｃ６Ｈ２６Ｎ２Ｏ３１Ｐ６Ｐｔ１Ｎａ１０：計算値：Ｃ：５．８４％，Ｈ：２．１１％，Ｎ：２．２７％；実測値：Ｃ：５．９５％，Ｈ：２．１５％，Ｎ：２．１２％。
【００９８】
【化２３】
【００９９】
ＸＲＦ 計算値：Ｐ ６．００，Ｎａ １０．０，Ｐｔ １．００；実測値：Ｐ ６．００，Ｎａ １０．９，Ｐｔ ０．９４。
実施例１０：Ｐｔ（ｄａｃｈ）−ＩＰ６
【０１００】
【化２４】
【０１０１】
ｃｉｓ−Ｐｔ（ｄａｃｈ）・ＩＰ６の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ５ｍｌに溶かしたｃｉｓ−Ｐｔ（ｄａｃｈ）Ｉ２ ０．５６３ｇ（１．０ミリモル）をＡｇＮＯ３ ０．３４０ｇ（２．０ミリモル）のＨ２Ｏ ２０ｍｌ懸濁液へ加えて、暗所で一晩撹拌した。膜フィルターによる濾過後、Ｈ２Ｏ ３０ｍｌ中のＩＰ６・１２Ｎａ １．０１３ｇ（１．０ミリモル）を加えて、３時間撹拌した。この溶液を蒸発により濃縮して、生じる粉末を、ＭｅＯＨ １００ｍｌを加えることによって再沈殿させた。収率：７３％。
【０１０２】
元素分析 Ｃ１２Ｈ４４Ｎ２Ｏ３６Ｐ６Ｐｔ１Ｎａ１０：計算値：Ｃ：１０．２６％，Ｈ：３．１４％，Ｎ：２．００％；実測値：Ｃ：１０．１３％，Ｈ：２．８８％，Ｎ：１．７１％。
【０１０３】
ＸＲＦ 計算値：Ｐ ６．００，Ｎａ １０．０，Ｐｔ １．００；実測値：Ｐ ６．００，Ｎａ １０．３，Ｐｔ １．４２。
【０１０４】
【化２５】
【０１０５】
実施例１１：Ｐｔ（ＮＨ３）２（ＮＤＰ）
【０１０６】
【化２６】
【０１０７】
ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２・ＮＤＰの合成
ジメチルアセトアミド ５ｍｌ中の工程ｂ．１．からの０．２０ｇ（０．５ミリモル）のｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｉ２を０．１４９ｇ（０．４８ミリモル）のＡｇ２ＳＯ４の２０ｍＬ Ｈ２Ｏ懸濁液へ加え、暗所で約４時間撹拌した。膜フィルターによる濾過後、２０ｍＬ Ｈ２Ｏ中のＢａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ ０．１５ｇ（０．４８ミリモル）及びイミノ二リン酸ナトリウム（ＮＤＰ）０．１９ｇ（０．７０ミリモル）を加えた。一晩撹拌後、１Ｍ ＨＣｌＯ４水溶液１．４ｍｌを加え、この溶液を蒸発により濃縮して、生じる粉末を、Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨを使用して再沈殿させた。収率：３５％。
【０１０８】
元素分析 Ｈ９Ｎ３Ｏ６Ｐ２Ｐｔ１・１Ｈ２Ｏ：計算値：Ｈ：２．２４％，Ｎ：１０．４０％；実測値：Ｈ：１．９９％，Ｎ：１０．０１％。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，８５％ Ｈ３ＰＯ４）：δ（ｐｐｍ）＋１０。
【０１０９】
実施例１２：Ｐｔ（ＮＨ３）２（ＭＤＰＯＨ）
【０１１０】
【化２７】
【０１１１】
ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２・ＭＤＰＯＨの合成
ジメチルアセトアミド ５ｍｌ中の０．２０ｇ（０．５ミリモル）のｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｉ２を０．１４９ｇ（０．４８ミリモル）のＡｇ２ＳＯ４の２０ｍＬ Ｈ２Ｏ懸濁液へ加え、暗所で約４時間撹拌した。膜フィルターによる濾過後、２０ｍＬ Ｈ２Ｏ中のＢａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ ０．１５ｇ（０．４８ミリモル）及び６０％ １−ヒドロキシエタン−１，１−ビス（ホスホン酸）（エチドロン酸、ＭＤＰＯＨ）０．２４ｇ（０．７０ミリモル）を加えた。一晩撹拌後、この溶液を蒸発により濃縮して、生じる粉末を、Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨを使用して再沈殿させた。収率：６５％。
【０１１２】
元素分析 Ｃ２Ｈ１２Ｎ２Ｏ７Ｐ２Ｐｔ１：計算値：Ｃ：５．５４％，Ｈ：２．５０％，Ｎ：６．９５％；実測値：Ｃ：５．４６％，Ｈ：２．３０％，Ｎ：６．７６％。
実施例１３：in vitro アッセイ−細胞増殖阻害
ａ．材料と方法
ＫＢ細胞は、Human Science Research Resource Bank（ヒューマンサイエンス研究資源バンク；大阪、日本）より購入した。この細胞を、１０％ ＦＢＳ（Ｂｉｏ Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）を含有するＥａｒｌｅ’ｓ ＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ）において５％ ＣＯ２下に３７℃で培養した。２４時間後、この細胞へ試験化合物を指定濃度で加えた。７２時間後、この細胞をトリパンブルーで染色して、手動で計数した。細胞の増殖を５０％阻害するのに必要とされる錯体の濃度（水溶液）としてＩＣ５０を計算する。この結果を表１、２、及び３に示す。
【０１１３】
ｂ．結果
表１
【０１１４】
【表１】
【０１１５】
表２
【０１１６】
【表２】
【０１１７】
表３
【０１１８】
【表３】
【０１１９】
同様のやり方で、本発明の化合物の実施例の代表的な番号について、いくつかの異なる癌を代表する細胞種の成長／増殖を阻害するその能力を試験した。この結果を、様々な細胞系に対する各化合物の阻害定数（ＩＣ５０，μＭ）を提供する以下の表４〜１３に提供する。
【０１２０】
表４ 乳癌細胞系
【０１２１】
【表４】
【０１２２】
表５ 脳腫瘍細胞系
【０１２３】
【表５】
【０１２４】
表６ 結腸癌細胞系
【０１２５】
【表６】
【０１２６】
表７ 肺癌細胞系
【０１２７】
【表７】
【０１２８】
表８ メラノーマ細胞系
【０１２９】
【表８】
【０１３０】
表９ 卵巣癌細胞系
【０１３１】
【表９】
【０１３２】
表１０ 腎癌
【０１３３】
【表１０】
【０１３４】
表１１ ヒト胃癌
【０１３５】
【表１１】
【０１３６】
表１２ 前立腺癌
【０１３７】
【表１２】
【０１３８】
表１３ 平均ＩＣ５０（全細胞種）
【０１３９】
【表１３】
【０１４０】
上記のデータは、本発明の化合物が癌性細胞の有意な阻害を明示することを示す。
実施例１４：in vitro アッセイ−Ｐｔ錯体のヒドロキシアパタイト、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２への吸着
５、１０、１５、２５、３５、及び１００ｍｇ試料のヒドロキシアパタイト（Bio-Rad Macro-Prep Ceramic Hydroxyapatite, Ｉ型、４０μｍ）のそれぞれを２ｍｌのＨＥＰＥＳ緩衝液へｐＤ＝７．８で加えて、生じる混合物を３７℃で約２４時間振り混ぜた。次いで、ＨＥＰＥＳ緩衝液にｐＤ＝７．８で溶かした各錯体の１００μｌを加えて、この混合物を３７℃で１．５時間振り混ぜた。すべての懸濁液を濾過して、これらの溶液を白金の３１Ｐ ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−３００Ｓ）及び Atomic Absorption Spectrometry（日立、Ｚ−５７１０ ＡＡＳ）によって測定するか、又はカルボプラチンでは、１Ｈ ＮＭＲによって測定した。ヒドロキシアパタイトに対する吸着百分率を以下のように計算した：
ＮＭＲより：結合百分率／％＝［（Ａ−Ｂ）／Ａ］ｘ１００
ＡＡＳより：結合百分率／％＝［（Ｃ−Ｄ）／Ｃ］ｘ１００
Ａ＝Ｐｔ（ＩＩ）錯体のインテグレーション（integration）強度
Ｂ＝ヒドロキシアパタイトと反応後のＰｔ（ＩＩ）錯体のインテグレーション強度
Ｃ＝Ｐｔ（ＩＩ）錯体の濃度
Ｄ＝ヒドロキシアパタイトと反応後のＰｔ（ＩＩ）錯体の濃度
図１及び２は、３１Ｐ ＮＭＲ、１Ｈ ＮＭＲ、及びＡＡＳより計算したヒドロキシアパタイトへの吸着百分率を図示する。これらの結果は、ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２（ＭＤＰ）とＰｔ（ｄａｃｈ）（ＭＤＰ）がＰｔ（ＩＩ）錯体としてヒドロキシアパタイトへ吸着することを示した。Ｐｔ（ｄａｃｈ）（ＭＤＰ）は、ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２（ＭＤＰ）よりややよく吸着して、Ｐｔ（ｄａｃｈ）（ＭＤＰ）とｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２（ＭＤＰ）は、ともにカルボプラチンよりきわめて有意によく吸着した。Ｐｔ（ＩＩ）錯体を１００ｍｇのヒドロキシアパタイトと反応させるとき、ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２（ＭＤＰ）の吸着百分率は６９．３％であり、Ｐｔ（ｄａｃｈ）（ＭＤＰ）のそれは７９．６％であった。
【０１４１】
実施例１５−in vivo 腫瘍アッセイ
６〜８週齢の雄性ＮＣｒ−ヌードマウスに水（逆浸透、０．１７％ Ｃｌ）と１８％タンパク質；５％脂肪；５％繊維；８％灰分；及び３％ミネラルからなる滅菌済み標準齧歯動物（ＮＩＨ３１）食を自由摂取させた。マウスは、２２℃（７２°Ｆ）、湿度４０％〜６０％、１２時間の明周期でミクロアイソレーターに収容した。マウスの脇腹に５ｘ１０６個のＤＵ１４５ヒト前立腺癌細胞を皮下移植した。はじめは週２回、次いで毎日腫瘍をモニターすると、この新生物が所望のサイズ、ほぼ１００ｍｍ３（１００ｍｇ）に達した。ＤＵ１４５前立腺癌がこのサイズに達したとき、この動物を様々な処理群へ対マッチさせた。式：腫瘍重量（ｍｇ）＝（ｗ２ＸＬ）／２（ここで、ｗ＝腫瘍の幅で、Ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）である）を使用して、推定腫瘍重量を計算した。
【０１４２】
本発明の代表的な化合物をこの動物へ腹腔内注射して、有意な抗腫瘍活性を保有することを見出した。以下の図３〜６を参照のこと。
一般に、本発明の化合物は、無機酸及び有機酸を使用することより誘導される塩のように、その医薬的に許容される酸付加塩の形態で単離することができる。そのような酸の例は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、等である。さらに、カルボキシのような酸性官能基を含有する一定の化合物をその無機塩の形態で単離してよく、ここで対イオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、等より、並びに有機塩基より選択してよい。
【０１４３】
医薬的に許容される塩は、本発明の化合物（例、以下の化合物Ｃ）の約１当量を取り、所望される塩の適切な対応する酸の約１当量以上とそれを接触させることによって生成することができる。生じる塩の後処理及び単離は、当業者によく知られている。
【０１４４】
本発明の化合物は、経口、非経口（例、筋肉内、腹腔内、静脈内、又は皮下の注射又はインプラント）、経鼻、膣、直腸、舌下、又は局所の投与経路によって投与してよく、医薬的に許容される担体とともに製剤化してそれぞれの投与経路に適した剤形を提供することができる。従って、本発明には、その範囲内に、本発明の少なくとも１つの化合物を有効成分として医薬的に許容される担体と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。
【０１４５】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、ショ糖、乳糖、又はデンプンのような少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される担体と活性化合物を混合する。そのような剤形は、通常の実践であるように、そのような不活性希釈剤とは別の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も含んでよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含んでよい。錠剤と丸剤は、追加的に腸溶コーティング剤とともに調製してよい。
【０１４６】
経口投与用の液体剤形には、当該技術分野で一般的に使用される、水のような不活性希釈剤を含有する医薬的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。そのような不活性希釈剤以外に、組成物には、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤、並びに甘味剤、芳香剤、及び発香剤のようなアジュバントも含めてよい。
【０１４７】
本発明による非経口投与用の調製物には、無菌の水系又は非水系溶液剤、懸濁液剤、又は乳剤が含まれる。非水系溶媒又は担体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油又はとうもろこし油のような植物油、ゼラチン、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。そのような剤形は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のようなアジュバントも含有してよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、滅菌剤を組成物へ取り込ませることによって、組成物に照射することによって、又は組成物を加熱することによって滅菌してよい。それらは、使用直前に滅菌水や他の無菌の注射可能な媒体に溶かすことができる、無菌の固体組成物の形態で製造してもよい。
【０１４８】
直腸又は膣からの投与用の組成物は、好ましくは、活性物質に加えて、ココア脂や坐剤ワックスのような賦形剤を含有し得る坐剤である。
経鼻又は舌下投与用の組成物も、当該技術分野でよく知られた標準の賦形剤とともに調製する。
【０１４９】
一般に、本発明の組成物中の有効成分の有効投与量は変動してよいが、有効成分の量は、好適な剤形が得られるようにすることが必要である。選択される投与量は、所望される治療効果、投与経路、及び治療の期間に依存し、このいずれも当業者の知識の領域内にある。一般に、１日あたり体重１ｋｇにつき０．０００１〜１００ｍｇの間の投与量レベルをヒトや他の動物、例えば哺乳動物へ投与する。
【０１５０】
好ましい投与量範囲は、１日あたり体重１ｋｇにつき０．０１〜１０．０ｍｇであり、これは単回用量として投与しても、頻回用量へ分割してもよい。
本発明の様々な態様を詳しく記載してきたが、本発明のさらなる修飾及び適応が当業者に思いつくことは明らかである。しかしながら、そのような修飾及び適応が本発明の精神及び範囲の内にあることは、はっきりと理解されるべきである。本明細書に引用する参考文献は、いずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特別なビスホスホネート化合物、そして特に、骨癌や骨粗鬆症のような骨疾患及び骨関連疾患の周囲にある柔組織の治療に有用であるビスホスホネート抱合体へ向けられる。
【０００２】
背景技術
ビスホスホネートは、骨粗鬆症、ページェット病、及び悪性の高カルシウム血症が含まれる、異常に促進された骨吸収に関連したいくつかの疾患の治療においてきわめて有望な治療効果を示した医薬品のクラスを代表する。Fleish H., Ann Med, 29, 55-62 (1997) 及び FleishH., Drugs, 42, 919-944 (1991)。より最近、ビスホスホネートは、骨へ拡がった前立腺癌のある患者において骨格の合併症（例、病的な骨折、脊髄圧迫、骨手術又は放射線療法の必要性）が発症するリスクを低下させるのに有効であること（Saad F et al., J National Cancer Institute 94: 1458-1468, 2002）；そしてＲＡＳ依存型悪性疾患（例、小細胞肺癌）の増殖を阻害すること（Matsumoto, et al., Am. Soc. of Clin. Oncology, 2003, Abst. No. 2750）が示された。ビスホスホネートは、抗血管形成活性を有することも示されている。Wood et al, J Pharmacol Exp Ther 2002 Sep; 302(3): 1055-61。ビスホスホネートは、通常、骨髄腫骨疾患の治療と乳癌の溶骨性転移に抗して使用され、臨床試験は、転移性前立腺癌における疼痛を緩和するためのその使用を示唆した。
【０００３】
白金ベースの薬剤は、化学療法の適用に広く利用されている。例えば、シスプラチンは、共有結合性、交差性又は鎖内ＤＮＡ付加物の形成を介して腫瘍細胞を殺す（Sherman et al. Chem. Rev., 87, 1153-81 (1987); Chu, J. Biol. Chem., 269, 787-90 (1994)）。そのような白金ベースの薬剤での治療は、それによりＤＮＡ合成の阻害をもたらす（Howle et al., Biochem. Pharmacol., 19, 2757-62 (1970); Salles et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 112, 555-63 (1983)）。従って、ＤＮＡを活発に合成する細胞は、シスプラチンに対して高感受性である（Roberts et al., Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol., 22, 71-133 (1979); Pinto et al., Proc. Nat. Acad Sci. (Wash.) 82, 4616-19 (1985)）。一般に、そのような細胞は、Ｇ２において増殖阻止を経験して、最終的にはアポトーシスを蒙る。このアポトーシス効果は、ＤＮＡ合成を阻害するのに不十分な薬物濃度で観察され（Sorenson et al., J. Natl. Cancer Inst., 82, 749-55 (1990)）、白金剤が多数の機序を介して新生物細胞に作用することを示唆する。細胞周期のＧ１期にあるときに高められた白金感受性を明示する細胞もある（Krishnaswamy et al., Mutation Res., 293, 161-72 (1993); Donaldson et al., Int. J. Cancer, 57, 847-55 (1994)）。そのような細胞は、Ｇ０／Ｇ１−Ｓブロックより解放されると、細胞周期の残りを通して最大に感作されたままである。
【０００４】
米国特許第６，０８７，３４９号は、ビスホスホネートがタンパク質プレニルトランスフェラーゼ阻害剤として作用し得ることを開示する。
米国特許第４，７４６，６５４号は、抗炎症剤として有用なビスホスホネートを開示する。
【０００５】
オーストラリア特許Ａ−５ １５３４／８５は、異常なカルシウム及びリンの代謝を治療するのに有用で、関節炎を治療するのに有用なビスホスホネートを開示する。
米国特許第３，６８３，０８０号は、リン酸カルシウムの動物組織における異常な沈着及び動員を阻害するのに有用なポリホスホネート、特にジホスホネートを開示する。
【０００６】
ＤＥ３，７１９，５１３−Ａ（Ｄｅｒｗｅｎｔ ８９−０００５８０／０１）は、カルシウム代謝の障害の治療に有用なジホスホン酸誘導体を開示する。
ＷＯ８８／０６１５８は、ビニリデンジホスホネートと活性化メチレンの反応を開示する。
【０００７】
国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９０／０１１０６に代わる国際特許公開公報番号ＷＯ９０／１２０１７は、抗関節炎剤としてのジェミナルビスホスホン酸とその誘導体を開示する。
【０００８】
米国特許出願番号２００２００２２６０３は、両性イオンリン脂質及びビスホスホネートの組成物と、ＧＩ毒性の低下したビスリン酸送達系としてのそのような組成物の使用を開示する。
【０００９】
米国特許出願番号２００３００３２６２８は、湿式造粒の錠剤製剤化によって調製する、ビスホスホン酸とその塩の医薬組成物を開示する。これらの医薬組成物は、結合剤の添加なしに調製される；むしろ、薬物それ自身が結合剤として作用すると言われる。
【００１０】
米国特許出願番号２００２０００２１４０は、顕著に高められた腸吸収性と高められたバイオアベイラビリティを有すると言われる、ビスホスホネート化合物のグリコシド及びオルトエステルグリコシド誘導体を開示する。
【００１１】
米国特許第５，１３３，９７２号は、経皮送達のリン酸化合物、特にビスホスホネートを開示する。関連して、米国特許第６，０１８，６７９号は、皮膚刺激や他の有害な効果を引き起こすことが可能な化合物をイオン泳動的に除去する方法を開示する。
【００１２】
米国特許第６，１１４，３１６号は、過剰なプロテイナーゼ活性に関連した組織破壊状態を生物系において治療するか又は予防する相乗的なプロテイナーゼ阻害量においてテトラサイクリンとビスホスホネートを組み合わせる組成物を開示する。
【００１３】
米国特許第６，２１４，８１２号は、骨組織との結合時に抗菌及び／又は細胞傷害成分を放出することが可能であると言われるビスホスホネート抱合体を開示する。
米国特許第６，４３６，３８６号は、ヒドロキシアパタイト標的指向性ポリマー構造とその生物学的に活性な抱合体を開示し、ここでヒドロキシアパタイト標的指向性部分は、ビスホスホネートであってよい。この抱合体は、生物学的に活性な物質を骨表面へつなげるための手段を提供すると言われる。
【００１４】
当該技術分野には、様々な種類のビスホスホネート化合物、抱合体、製剤、組合せ、及びそれらの使用について記載する多数の他の参考文献を見出すことができる。しかしながら、そこには、白金、パラジウム、又は同様の部分を含んでなる、治療上有用であるビスホスホネート錯体を合成する方法が開示されていない。当該技術分野で知られている他のビスホスホネート錯体が治療薬剤としてのその使用に関して、特に癌の治療へのその使用に関して、より特別には、骨組織に影響を及ぼす癌の治療へのその使用に関してより優れた特性を保有することは知られていなかった。
【００１５】
発明の要約
本発明は、ビスホスホネート錯体と、標的指向される細胞増殖抑制剤及び／又は細胞傷害剤としてのその使用に関する。望ましくは、本発明のビスホスホネート錯体は、細胞、例えば骨に関連した癌性細胞に標的指向するために使用することができる。
【００１６】
第一の側面において、本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
【００１８】
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩に関する。
前記第一の側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００１９】
第二の側面において、本発明は、式ＩＩ：
【００２０】
【化２】
【００２１】
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩に関する。
前記第二の側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００２２】
第三の側面において、本発明は、式ＩＩＩ：
【００２３】
【化３】
【００２４】
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩に関する。
前記第三の側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００２５】
第四の側面において、本発明は、式ＩＶ：
【００２６】
【化４】
【００２７】
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩に関する。
前記第四の側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００２８】
第五の側面において、本発明は、式Ｖ：
【００２９】
【化５】
【００３０】
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩に関する。
前記第五の側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００３１】
第六の側面において、本発明は、式ＶＩ：
【００３２】
【化６】
【００３３】
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩に関する。
前記第六の側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００３４】
第七の側面において、本発明は、式ＶＩＩ：
【００３５】
【化７】
【００３６】
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩に関する。
前記第七の側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００３７】
第八の側面において、本発明は、式ＶＩＩＩ：
【００３８】
【化８】
【００３９】
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩に関する。
前記第八の側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００４０】
第九の側面において、本発明は、式Ｉの実施例について記載する合成手順を実質的に本明細書に記載のように実施することを含んでなる、式Ｉによる化合物を合成する方法に関する。前記第九の側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００４１】
第十の側面において、本発明は、式ＩＩの実施例について記載する合成手順を実質的に本明細書に記載のように実施することを含んでなる、式ＩＩによる化合物を合成する方法に関する。前記第十の側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００４２】
第十一の側面において、本発明は、式ＩＩＩの実施例について記載する合成手順を実質的に本明細書に記載のように実施することを含んでなる、式ＩＩＩによる化合物を合成する方法に関する。前記側面の好ましい態様では、ＭがＰｔ（ＩＩ）である。
【００４３】
第十二の側面において、本発明は、細胞増殖抑制的に、及び／又は細胞傷害的に有効な量の白金又はパラジウム、又は白金含有又はパラジウム含有部分をその必要な被検者へ送達する方法に関し、前記方法は、式Ｉによる化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量をその必要な前記被検者へ投与することを含んでなる。好ましくは、式ＩのＭは、白金である。また好ましくは、前記方法は、前記化合物を前記被検者内の骨組織にか又は骨組織へ送達することを含む。より好ましくは、前記方法は、癌細胞がその上か又はその中に存在する骨組織にか又は骨組織へ送達することを含む。なおより好ましくは、前記化合物の前記治療有効量は、前記癌細胞を治療する、即ちそれを阻害する、及び／又は殺すのに有効な量である。
【００４４】
第十三の側面において、本発明は、細胞増殖抑制的に、及び／又は細胞傷害的に有効な量の白金又はパラジウム、又はパラジウム含有又は白金含有部分をその必要な被検者へ送達する方法に関し、前記方法は、式ＩＩによる化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量をその必要な前記被検者へ投与することを含んでなる。好ましくは、式ＩＩのＭは、白金である。また好ましくは、前記方法は、前記化合物を前記被検者内の骨組織にか又は骨組織へ送達することを含む。より好ましくは、前記方法は、癌細胞がその上か又はその中に存在する骨組織にか又は骨組織へ送達することを含む。なおより好ましくは、前記化合物の前記治療有効量は、前記癌細胞を治療する、即ちそれを阻害する、及び／又は殺すのに有効な量である。
【００４５】
第十四の側面において、本発明は、細胞増殖抑制的に、及び／又は細胞傷害的に有効な量の白金又はパラジウム、又はパラジウム含有又は白金含有部分をその必要な被検者へ送達する方法に関し、前記方法は、式ＩＩＩによる化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量をその必要な前記被検者へ投与することを含んでなる。好ましくは、式ＩＩＩのＭは、白金である。また好ましくは、前記方法は、前記化合物を前記被検者内の骨組織にか又は骨組織へ送達することを含む。より好ましくは、前記方法は、癌細胞がその上か又はその中に存在する骨組織にか又は骨組織へ送達することを含む。なおより好ましくは、前記化合物の前記治療有効量は、前記癌細胞を治療する、即ちそれを阻害する、及び／又は殺すのに有効な量である。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、ＮＭＲにより測定される、試験化合物のヒドロキシアパタイトへの吸着百分率を示すグラフである。
【図２】図２は、３１Ｐ ＮＭＲ、１Ｈ ＮＭＲ、及びＡＡＳにより測定される、試験化合物のヒドロキシアパタイトへの吸着百分率を示すグラフである。
【図３】図３は、無胸腺ヌードマウス中の腫瘍モデルＤＵ−１４５に抗する実施例番号７の効果を例示するグラフである。
【図４】図４は、無胸腺ヌードマウス中の腫瘍モデルＤＵ−１４５に抗する実施例番号２の効果を例示するグラフである。
【図５】図５は、無胸腺ヌードマウス中の腫瘍モデルＤＵ−１４５に抗する実施例番号４の効果を例示するグラフである。
【図６】図６は、無胸腺ヌードマウス中の腫瘍モデルＤＵ−１４５に抗する実施例番号１及び番号８の効果を例示するグラフである。
【００４７】
好ましい態様の詳細な説明
以下の実験結果は、例示の目的のために提供されるのであって、本発明の範囲を限定することを企図しない。
【００４８】
実施例１：ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２（ＭＤＰ）
ａ．材料
ビスホスホネート（メチレンジホスフィン酸（ＭＤＰ））は、Tokyo-Kasei（東京化成）より、Ｋ２ＰｔＣｌ４は、Tanaka（田中化学研究所）より、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）と他の試薬は、Nakarai Tesque（ナカライテスク）より購入した。すべての化学品は、入手可能な最高級品であり、さらに精製せずに使用した。水は脱イオン化し、二回蒸留して、最後はＭｉｌｌｉ−Ｑにより精製した。
【００４９】
ｂ．手順
【００５０】
【化９】
【００５１】
ｂ．１．ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｉ２
文献（S. C. Dhara, Indian J. Chem, 1970, 8）に従って、２０ｍｌ Ｈ２Ｏ中のＫ２ＰｔＣｌ４ ２ｇ（４．８ミリモル）へＫＩ ３．３ｇ（１９．８ミリモル）を加えた。この溶液を水浴中で５分間撹拌してから、４７ｍＬの０．２１Ｍ ＮＨ３水溶液へ加えた。室温で約３時間静置後、沈積した黄色い粉末を濾過して取り、温水、ＥｔＯＨ、及びエーテルで洗浄した。収率：９１％。元素分析：計算値：Ｈ：１．２５％，Ｎ：５．８０％；実測値：Ｈ：１．０８％，Ｎ：５．５８％。ＩＲ：３２６０ｃｍ−１，３２００ｃｍ−１，１２８２ｃｍ−１，１２７０ｃｍ−１。
【００５２】
ｂ．２．ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２（ＭＤＰ）
ジメチルアセトアミド ５ｍｌ中の工程ｂ．１．からの０．２０ｇ（０．５ミリモル）のｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｉ２を０．１４９ｇ（０．４８ミリモル）のＡｇ２ＳＯ４の２０ｍＬ Ｈ２Ｏ懸濁液へ加え、暗所で約４時間撹拌した。膜フィルターによる濾過後、２０ｍＬ Ｈ２Ｏ中のＢａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ ０．１５ｇ（０．４８ミリモル）及びＭＤＰ ０．１２ｇ（０．７０ミリモル）を加えた。一晩撹拌後、この溶液を蒸発により濃縮して、生じる粉末を、Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨを使用して再沈殿させた。収率：３５％。
【００５３】
元素分析：計算値：Ｃ：２．９８％，Ｈ：２．５０％，Ｎ：６．９５％；実測値：Ｃ：３．１４％，Ｈ：２．５０％，Ｎ：６．８３％。
【００５４】
【化１０】
【００５５】
実施例２：Ｐｔ（ｄａｃｈ）（ＭＤＰ）
ａ．材料
１Ｒ，２Ｒ−１，２−シクロヘキサンジアミン（ｄａｃｈ）は、Tokyo-Kasei より；Ｋ２ＰｔＣｌ４は、Tanaka より；ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）と他の試薬は、Nakarai Tesque より購入した。すべての化学品は、入手可能な最高級品であり、さらに精製せずに使用した。水は脱イオン化し、蒸留して、最後はＭｉｌｌｉ−Ｑにより精製した。
【００５６】
ｂ．手順
【００５７】
【化１１】
【００５８】
ｂ．１．Ｐｔ（ｄａｃｈ）２Ｉ２
２０ｍｌ Ｈ２Ｏ中のＫ２ＰｔＣｌ４ １．２５ｇ（３ミリモル）へＫＩ ２．０ｇ（１２ミリモル）を加えた。この溶液を水浴中（５０℃）で約５分間撹拌してから、１Ｒ，２Ｒ−１，２−シクロヘキサンジアミン ０．３４ｇ（３ミリモル）へ加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、沈積した黄色い粉末を濾過して取り、温水、次いでＥｔＯＨ、最後はジエチルエーテルで洗浄した。収率：９１％。
【００５９】
元素分析：計算値：Ｃ：１２．８０％，Ｈ：２．５１％，Ｎ：４．９８％；実測値：Ｃ：１２．６６％，Ｈ：２．２７％，Ｎ：５．０１％。
ｂ．２．Ｐｔ（ｄａｃｈ）（ＭＤＰ）
ジメチルアセトアミド ５ｍｌ中の工程ｂ．１．からの０．２８ｇ（０．５ミリモル）のＰｔ（ｄａｃｈ）２Ｉ２を０．１４９ｇ（０．４８ミリモル）のＡｇ２ＳＯ４の２０ｍＬ Ｈ２Ｏ懸濁液へ加え、暗所で約４時間撹拌した。膜フィルターによる濾過後、２０ｍＬ Ｈ２Ｏ中のＢａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ ０．１５６ｇ（０．４８ミリモル）及びＭＤＰ ０．１２９ｇ（０．７５ミリモル）を加えた。約２時間撹拌後、この反応溶液混合物へ約５分にわたり撹拌しながら１ｍｌの０．５Ｍ Ｈ２ＳＯ４水溶液を加えた。この混合物を濾過し、蒸発により約５ｍｌへ濃縮して、ＭｅＯＨを使用して白い粉末を再沈殿させた。収率：３５％。
【００６０】
元素分析：計算値：Ｃ：１７．４０％，Ｈ：３．７５％，Ｎ：５．８０％；実測値：Ｃ：１７．４７％，Ｈ：３．４４％，Ｎ：５．８９％。
【００６１】
【化１２】
【００６２】
実施例３：Ｎ−（９−アントラニル）メチル−１，２−エタンジアミン二塩酸塩（Ａｔｅｎ・２ＨＣｌ）
ａ．材料
Ｎ−（９−アントラニル）アルデヒドは、Tokyo-Kasei より購入し；Ｋ２ＰｔＣｌ４は、Tanaka より購入し；ＰｄＣｌ２は、Kishida Chemical（キシダ化学）より購入し；２，２’−ビピリジン（ｂｐｙ）は、Wako（和光純薬工業）より；ＤＭＳＯと他の試薬は、Nakarai Tesque より購入した。すべての化学品は、入手可能な最高級品であり、さらに精製せずに使用した。水は脱イオン化し、二回蒸留して、最後はＭｉｌｌｉ−Ｑにより精製した。
【００６３】
ｂ．手順
【００６４】
【化１３】
【００６５】
２００ｍｌ １：１ ジオキサン−ＣＨＣｌ３中のＮ−（９−アントラニル）アルデヒド ２．０６ｇ（１０ミリモル）へエチレンジアミン ６．００ｇ（１０ミリモル）を加えて、この溶液を約３時間還流した。室温へ冷却後、この溶液を蒸発により濃縮して、ＭｅＯＨ中０．４５ｇ（１２ミリモル）のＮａＢＨ４を加えた。一晩撹拌後、６Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを１へ調整して、液体を蒸発させた。ＮａＯＨ水溶液を加え、この塩基性溶液をＣＨＣｌ３で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させた。ＣＨＣｌ３相を蒸発させて、油性残渣をＭｅＯＨ／６Ｎ ＨＣｌで処理した。生じる黄色がかった粉末を濾過により回収して、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏより再結晶させた。収量：２．２ｇ（６５％）。
【００６６】
元素分析 Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｃｌ２・０．７５Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ：６０．６３％，Ｈ：６．４３％，Ｎ：８．３２％；実測値：Ｃ：６０．４０％，Ｈ：６．４５％，Ｎ：７．８１％。
【００６７】
【化１４】
【００６８】
実施例４：Ｐｔ（ｂｐｙ）（Ａｔｅｎ）錯体
ａ．Ｐｔ（ｂｐｙ）Ｃｌ２
１０ｍＬ Ｈ２Ｏ、３０ｍＬ ＤＭＳＯの溶液中１．４１１ｇ（３．４ミリモル）のＫ２ＰｔＣｌ４を０．５３１ｇ（３．４ミリモル）のｂｐｙ（５０ｍＬ ＤＭＳＯ）へ加え、この混合物を撹拌しながら８０℃まで約３時間加熱した。この反応物を一晩撹拌し、生じる黄色い針状物を濾過して取り、Ｈ２Ｏとエーテルで洗浄した。収量：１．２ｇ（８１％）。
【００６９】
元素分析 Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｃｌ２Ｐｔ：計算値：Ｃ：２８．４５％，Ｈ：１．９１％，Ｎ：６．５８％；実測値：Ｃ：２８．６５％，Ｈ：１．９５％，Ｎ：６．６４％。
ｂ．［Ｐｔ（ｂｐｙ）（Ａｔｅｎ）］Ｃｌ２
【００７０】
【化１５】
【００７１】
文献（Goto, M., et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000, 73, 97-105）に従って、Ｐｔ（ｂｐｙ）Ｃｌ２（０．４２ｇ，１．０ミリモル）の２０ｍｌ Ｈ２Ｏ懸濁液へ０．４４ｇ（１．３ミリモル）のＡｔｅｎ・２ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏと０．１６ｇ（１．５ミリモル）のＮａ２ＣＯ３を加え、この混合物を８０℃で約２．５時間撹拌した。次いで、この混合物をまだ熱い間に濾過して、少量の不溶性材料を除去した。室温へ冷却後、薄黄色の沈殿が生じ、これをフィルターで採取して、デシケーター中で乾燥させた。収量：０．５６ｇ（７９％）。
【００７２】
元素分析 Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｃｌ２Ｐｔ・２Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ：４５．７７％，Ｈ：４．２７％，Ｎ：７．９１％；実測値：Ｃ：４５．５１％，Ｈ：４．０５％，Ｎ：７．６１％。
【００７３】
実施例５：Ｐｄ（ｂｐｙ）（Ａｔｅｎ）錯体
ａ．Ｐｄ（ｂｐｙ）Ｃｌ２
ＰｄＣｌ２ ０．８９ｇ（５．０ミリモル）とＮａＣｌ ０．５８ｇ（１０．０ミリモル）を５０ｍＬ Ｈ２Ｏに懸濁させて、約１時間撹拌した。濾過後、この溶液を２０ｍＬ ＭｅＯＨ中０．７８ｇ（５．０ミリモル）ｂｐｙの溶液へ加えて、生じる溶液を一晩撹拌した。黄色がかった粉末が沈殿し、これを回収して、Ｈ２ＯとＥｔＯＨで洗浄した。収量：１．５６ｇ（９３％）。
【００７４】
元素分析 Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｃｌ２Ｐｄ：計算値：Ｃ：３６．０１％，Ｈ：２．４２％，Ｎ：８．４０％；実測値：Ｃ：３５．９４％，Ｈ：２．１４％，Ｎ：８．３１％。
ｂ．［Ｐｄ（ｂｐｙ）（Ａｔｅｎ）］Ｃｌ２
【００７５】
【化１６】
【００７６】
直前の工程からの０．３３ｇ（１．０ミリモル）のＰｄ（ｂｐｙ）Ｃｌ２を１０ｍｌ Ｈ２Ｏに懸濁させた。０．４４ｇ（１．３ミリモル）のＡｔｅｎ・２ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏと０．１６ｇ（１．５ミリモル）のＮａ２ＣＯ３を加えてから、この混合物を８０℃まで約２時間加熱した。次いで、この溶液をまだ熱い間に濾過して、蒸発により濃縮した。室温で静置させると、黄色い粉末が沈積した。収量：０．４３ｇ（６８％）。
【００７７】
元素分析 Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｃｌ２Ｐｄ・３Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ：５０．８４％，Ｈ：５．０６％，Ｎ：８．７８％；実測値：Ｃ：５０．８９％，Ｈ：４．６９％，Ｎ：８．８０％。
【００７８】
実施例６：Ｐｄ（ｂｐｙ）（ＡｔＣ３）
【００７９】
【化１７】
【００８０】
ａ．ＡｔＣ３・２ＨＣｌ
２００ｍｌ １：１ ジオキサン−ＣＨＣｌ３中のＮ−（９−アントラニル）アルデヒド ２．０６ｇ（１０ミリモル）へ１，３−ジアミンプロパン ７．４１ｇ（１００ミリモル）を加えて、この溶液を約３時間還流した。室温へ冷却後、この溶液を蒸発により濃縮して、ＭｅＯＨ中０．４５ｇ（１２ミリモル）のＮａＢＨ４を加えた。一晩撹拌後、６Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを１へ調整して、溶液を蒸発させた。ＮａＯＨ水溶液を加え、この塩基性溶液をＣＨＣｌ３で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させた。ＣＨＣｌ３相を蒸発させて、油性残渣をＭｅＯＨ／６Ｎ ＨＣｌで処理した。生じる黄色がかった粉末を濾過により回収して、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏより再結晶させた。収率：７０％。
【００８１】
元素分析 Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｃｌ２：計算値：Ｃ：６４．１０％，Ｈ：６．５７％，Ｎ：８．３１％；実測値：Ｃ：６４．４０％，Ｈ：６．３８％，Ｎ：７．９８％。
【００８２】
【化１８】
【００８３】
ｂ．［Ｐｄ（ｂｐｙ）（ＡｔＣ３）］Ｃｌ２
直前の工程からの０．３３ｇ（１．０ミリモル）のＰｄ（ｂｐｙ）Ｃｌ２を１０ｍｌ Ｈ２Ｏに懸濁させた。０．４４ｇ（１．３ミリモル）のＡｔＣ３・２ＨＣｌと０．１６ｇ（１．５ミリモル）のＮａ２ＣＯ３を加えてから、この混合物を８０℃まで約２時間加熱した。次いで、この溶液をまだ熱い間に濾過して、蒸発により濃縮した。室温で静置させると、黄色い粉末が沈積した。収量：０．４０ｇ（５８％）。
【００８４】
元素分析 Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｐｄ１Ｃｌ２・Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ：５４．６０％，Ｈ：４．９１％，Ｎ：９．１０％；実測値：Ｃ：５４．４０％，Ｈ：４．４８％，Ｎ：８．９８％。
【００８５】
実施例７：Ｐｔ（ｂｐｙ）（ＡｔＣ３）
【００８６】
【化１９】
【００８７】
［Ｐｔ（ｂｐｙ）（ＡｔＣ３）］Ｃｌ２の合成
文献（Goto, M., et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000, 73, 97-105）に従って、Ｐｔ（ｂｐｙ）Ｃｌ２（０．４２ｇ，１．０ミリモル）の２０ｍｌのＨ２Ｏ懸濁液へ０．４４ｇ（１．３ミリモル）のＡｔＣ３・２ＨＣｌと０．１６ｇ（１．５ミリモル）のＮａ２ＣＯ３を加え、この混合物を８０℃で約３時間撹拌した。次いで、この混合物をまだ熱い間に濾過して、少量の不溶性材料を除去した。室温へ冷却後、薄黄色の沈殿が生じ、これをフィルターで採取して、デシケーター中で乾燥させた。収量：０．６０ｇ（７３％）。
【００８８】
元素分析 Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｐｔ１Ｃｌ２：計算値：Ｃ：４８．９９％，Ｈ：４．１１％，Ｎ：８．１６％；実測値：Ｃ：４９．１３，４８．７８％，Ｈ：４．３７，４．２９％，Ｎ：８．０８，８．０１％。
【００８９】
【化２０】
【００９０】
実施例８：ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２（ピロリン酸）
【００９１】
【化２１】
【００９２】
ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２（ピロリン酸）の合成
ジメチルアセトアミド ５ｍｌ中０．４８２ｇ（１ミリモル）のｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｉ２を０．３０６ｇ（０．９８ミリモル）のＡｇ２ＳＯ４の４０ｍＬ Ｈ２Ｏ懸濁液へ加え、暗所で約４時間撹拌した。膜フィルターによる濾過後、８０ｍＬ Ｈ２Ｏ中のＢａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ ０．３０５ｇ（１．００ミリモル）を加えて、３０分間撹拌した。濾過後、この溶液のｐＨをＮａＯＨ水溶液により３〜４へ調整し、１：１ ピロリン酸（２．０ミリモル）：Ｈ２Ｏ ０．５ｇを加えて、１時間撹拌した。濾過後、この溶液を蒸発により濃縮して、生じる粉末を、ＭｅＯＨを加えることによって沈殿させた。この緑がかった粉末を温水に溶かした。濾過した溶液を真空で濃縮して、ＭｅＯＨを加えた。沈積した白い粉末をエーテルで洗浄した。収率：３０％。
【００９３】
元素分析 Ｈ８Ｎ２Ｏ６Ｐ２Ｐｔ・１Ｈ２Ｏ：計算値：Ｈ：１．９１％，Ｎ：６．６５％；実測値：Ｈ：２．２８，２．２７％，Ｎ：６．９０，６．６２％。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，８５％ Ｈ３ＰＯ４）：δ（ｐｐｍ）０ｐｐｍ。
【００９４】
実施例９：Ｐｔ（ＮＨ３）−ＩＰ６ Ｐｔ（ＮＨ３）２・ＩＰ６・１０Ｎａ・７Ｈ２Ｏ
【００９５】
【化２２】
【００９６】
ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２・ＩＰ６の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ５ｍｌに溶かしたｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２・Ｉ２ ０．４８３ｇ（１．０ミリモル）をＡｇＮＯ３ ０．３４０ｇ（２．０ミリモル）のＨ２Ｏ ４０ｍｌ懸濁液へ加えて、暗所で一晩撹拌した。膜フィルターによる濾過後、Ｈ２Ｏ ３０ｍｌ中のＩＰ６・１２Ｎａ １．０１３ｇ（１．０ミリモル）を加えて、３時間撹拌した。この溶液を蒸発により濃縮して、生じる粉末を、ＭｅＯＨを加えることによって再沈殿させた。収率：５４％。
【００９７】
元素分析 Ｃ６Ｈ２６Ｎ２Ｏ３１Ｐ６Ｐｔ１Ｎａ１０：計算値：Ｃ：５．８４％，Ｈ：２．１１％，Ｎ：２．２７％；実測値：Ｃ：５．９５％，Ｈ：２．１５％，Ｎ：２．１２％。
【００９８】
【化２３】
【００９９】
ＸＲＦ 計算値：Ｐ ６．００，Ｎａ １０．０，Ｐｔ １．００；実測値：Ｐ ６．００，Ｎａ １０．９，Ｐｔ ０．９４。
実施例１０：Ｐｔ（ｄａｃｈ）−ＩＰ６
【０１００】
【化２４】
【０１０１】
ｃｉｓ−Ｐｔ（ｄａｃｈ）・ＩＰ６の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ５ｍｌに溶かしたｃｉｓ−Ｐｔ（ｄａｃｈ）Ｉ２ ０．５６３ｇ（１．０ミリモル）をＡｇＮＯ３ ０．３４０ｇ（２．０ミリモル）のＨ２Ｏ ２０ｍｌ懸濁液へ加えて、暗所で一晩撹拌した。膜フィルターによる濾過後、Ｈ２Ｏ ３０ｍｌ中のＩＰ６・１２Ｎａ １．０１３ｇ（１．０ミリモル）を加えて、３時間撹拌した。この溶液を蒸発により濃縮して、生じる粉末を、ＭｅＯＨ １００ｍｌを加えることによって再沈殿させた。収率：７３％。
【０１０２】
元素分析 Ｃ１２Ｈ４４Ｎ２Ｏ３６Ｐ６Ｐｔ１Ｎａ１０：計算値：Ｃ：１０．２６％，Ｈ：３．１４％，Ｎ：２．００％；実測値：Ｃ：１０．１３％，Ｈ：２．８８％，Ｎ：１．７１％。
【０１０３】
ＸＲＦ 計算値：Ｐ ６．００，Ｎａ １０．０，Ｐｔ １．００；実測値：Ｐ ６．００，Ｎａ １０．３，Ｐｔ １．４２。
【０１０４】
【化２５】
【０１０５】
実施例１１：Ｐｔ（ＮＨ３）２（ＮＤＰ）
【０１０６】
【化２６】
【０１０７】
ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２・ＮＤＰの合成
ジメチルアセトアミド ５ｍｌ中の工程ｂ．１．からの０．２０ｇ（０．５ミリモル）のｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｉ２を０．１４９ｇ（０．４８ミリモル）のＡｇ２ＳＯ４の２０ｍＬ Ｈ２Ｏ懸濁液へ加え、暗所で約４時間撹拌した。膜フィルターによる濾過後、２０ｍＬ Ｈ２Ｏ中のＢａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ ０．１５ｇ（０．４８ミリモル）及びイミノ二リン酸ナトリウム（ＮＤＰ）０．１９ｇ（０．７０ミリモル）を加えた。一晩撹拌後、１Ｍ ＨＣｌＯ４水溶液１．４ｍｌを加え、この溶液を蒸発により濃縮して、生じる粉末を、Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨを使用して再沈殿させた。収率：３５％。
【０１０８】
元素分析 Ｈ９Ｎ３Ｏ６Ｐ２Ｐｔ１・１Ｈ２Ｏ：計算値：Ｈ：２．２４％，Ｎ：１０．４０％；実測値：Ｈ：１．９９％，Ｎ：１０．０１％。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，８５％ Ｈ３ＰＯ４）：δ（ｐｐｍ）＋１０。
【０１０９】
実施例１２：Ｐｔ（ＮＨ３）２（ＭＤＰＯＨ）
【０１１０】
【化２７】
【０１１１】
ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２・ＭＤＰＯＨの合成
ジメチルアセトアミド ５ｍｌ中の０．２０ｇ（０．５ミリモル）のｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｉ２を０．１４９ｇ（０．４８ミリモル）のＡｇ２ＳＯ４の２０ｍＬ Ｈ２Ｏ懸濁液へ加え、暗所で約４時間撹拌した。膜フィルターによる濾過後、２０ｍＬ Ｈ２Ｏ中のＢａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ ０．１５ｇ（０．４８ミリモル）及び６０％ １−ヒドロキシエタン−１，１−ビス（ホスホン酸）（エチドロン酸、ＭＤＰＯＨ）０．２４ｇ（０．７０ミリモル）を加えた。一晩撹拌後、この溶液を蒸発により濃縮して、生じる粉末を、Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨを使用して再沈殿させた。収率：６５％。
【０１１２】
元素分析 Ｃ２Ｈ１２Ｎ２Ｏ７Ｐ２Ｐｔ１：計算値：Ｃ：５．５４％，Ｈ：２．５０％，Ｎ：６．９５％；実測値：Ｃ：５．４６％，Ｈ：２．３０％，Ｎ：６．７６％。
実施例１３：in vitro アッセイ−細胞増殖阻害
ａ．材料と方法
ＫＢ細胞は、Human Science Research Resource Bank（ヒューマンサイエンス研究資源バンク；大阪、日本）より購入した。この細胞を、１０％ ＦＢＳ（Ｂｉｏ Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）を含有するＥａｒｌｅ’ｓ ＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ）において５％ ＣＯ２下に３７℃で培養した。２４時間後、この細胞へ試験化合物を指定濃度で加えた。７２時間後、この細胞をトリパンブルーで染色して、手動で計数した。細胞の増殖を５０％阻害するのに必要とされる錯体の濃度（水溶液）としてＩＣ５０を計算する。この結果を表１、２、及び３に示す。
【０１１３】
ｂ．結果
表１
【０１１４】
【表１】
【０１１５】
表２
【０１１６】
【表２】
【０１１７】
表３
【０１１８】
【表３】
【０１１９】
同様のやり方で、本発明の化合物の実施例の代表的な番号について、いくつかの異なる癌を代表する細胞種の成長／増殖を阻害するその能力を試験した。この結果を、様々な細胞系に対する各化合物の阻害定数（ＩＣ５０，μＭ）を提供する以下の表４〜１３に提供する。
【０１２０】
表４ 乳癌細胞系
【０１２１】
【表４】
【０１２２】
表５ 脳腫瘍細胞系
【０１２３】
【表５】
【０１２４】
表６ 結腸癌細胞系
【０１２５】
【表６】
【０１２６】
表７ 肺癌細胞系
【０１２７】
【表７】
【０１２８】
表８ メラノーマ細胞系
【０１２９】
【表８】
【０１３０】
表９ 卵巣癌細胞系
【０１３１】
【表９】
【０１３２】
表１０ 腎癌
【０１３３】
【表１０】
【０１３４】
表１１ ヒト胃癌
【０１３５】
【表１１】
【０１３６】
表１２ 前立腺癌
【０１３７】
【表１２】
【０１３８】
表１３ 平均ＩＣ５０（全細胞種）
【０１３９】
【表１３】
【０１４０】
上記のデータは、本発明の化合物が癌性細胞の有意な阻害を明示することを示す。
実施例１４：in vitro アッセイ−Ｐｔ錯体のヒドロキシアパタイト、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２への吸着
５、１０、１５、２５、３５、及び１００ｍｇ試料のヒドロキシアパタイト（Bio-Rad Macro-Prep Ceramic Hydroxyapatite, Ｉ型、４０μｍ）のそれぞれを２ｍｌのＨＥＰＥＳ緩衝液へｐＤ＝７．８で加えて、生じる混合物を３７℃で約２４時間振り混ぜた。次いで、ＨＥＰＥＳ緩衝液にｐＤ＝７．８で溶かした各錯体の１００μｌを加えて、この混合物を３７℃で１．５時間振り混ぜた。すべての懸濁液を濾過して、これらの溶液を白金の３１Ｐ ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−３００Ｓ）及び Atomic Absorption Spectrometry（日立、Ｚ−５７１０ ＡＡＳ）によって測定するか、又はカルボプラチンでは、１Ｈ ＮＭＲによって測定した。ヒドロキシアパタイトに対する吸着百分率を以下のように計算した：
ＮＭＲより：結合百分率／％＝［（Ａ−Ｂ）／Ａ］ｘ１００
ＡＡＳより：結合百分率／％＝［（Ｃ−Ｄ）／Ｃ］ｘ１００
Ａ＝Ｐｔ（ＩＩ）錯体のインテグレーション（integration）強度
Ｂ＝ヒドロキシアパタイトと反応後のＰｔ（ＩＩ）錯体のインテグレーション強度
Ｃ＝Ｐｔ（ＩＩ）錯体の濃度
Ｄ＝ヒドロキシアパタイトと反応後のＰｔ（ＩＩ）錯体の濃度
図１及び２は、３１Ｐ ＮＭＲ、１Ｈ ＮＭＲ、及びＡＡＳより計算したヒドロキシアパタイトへの吸着百分率を図示する。これらの結果は、ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２（ＭＤＰ）とＰｔ（ｄａｃｈ）（ＭＤＰ）がＰｔ（ＩＩ）錯体としてヒドロキシアパタイトへ吸着することを示した。Ｐｔ（ｄａｃｈ）（ＭＤＰ）は、ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２（ＭＤＰ）よりややよく吸着して、Ｐｔ（ｄａｃｈ）（ＭＤＰ）とｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２（ＭＤＰ）は、ともにカルボプラチンよりきわめて有意によく吸着した。Ｐｔ（ＩＩ）錯体を１００ｍｇのヒドロキシアパタイトと反応させるとき、ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ３）２（ＭＤＰ）の吸着百分率は６９．３％であり、Ｐｔ（ｄａｃｈ）（ＭＤＰ）のそれは７９．６％であった。
【０１４１】
実施例１５−in vivo 腫瘍アッセイ
６〜８週齢の雄性ＮＣｒ−ヌードマウスに水（逆浸透、０．１７％ Ｃｌ）と１８％タンパク質；５％脂肪；５％繊維；８％灰分；及び３％ミネラルからなる滅菌済み標準齧歯動物（ＮＩＨ３１）食を自由摂取させた。マウスは、２２℃（７２°Ｆ）、湿度４０％〜６０％、１２時間の明周期でミクロアイソレーターに収容した。マウスの脇腹に５ｘ１０６個のＤＵ１４５ヒト前立腺癌細胞を皮下移植した。はじめは週２回、次いで毎日腫瘍をモニターすると、この新生物が所望のサイズ、ほぼ１００ｍｍ３（１００ｍｇ）に達した。ＤＵ１４５前立腺癌がこのサイズに達したとき、この動物を様々な処理群へ対マッチさせた。式：腫瘍重量（ｍｇ）＝（ｗ２ＸＬ）／２（ここで、ｗ＝腫瘍の幅で、Ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）である）を使用して、推定腫瘍重量を計算した。
【０１４２】
本発明の代表的な化合物をこの動物へ腹腔内注射して、有意な抗腫瘍活性を保有することを見出した。以下の図３〜６を参照のこと。
一般に、本発明の化合物は、無機酸及び有機酸を使用することより誘導される塩のように、その医薬的に許容される酸付加塩の形態で単離することができる。そのような酸の例は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、等である。さらに、カルボキシのような酸性官能基を含有する一定の化合物をその無機塩の形態で単離してよく、ここで対イオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、等より、並びに有機塩基より選択してよい。
【０１４３】
医薬的に許容される塩は、本発明の化合物（例、以下の化合物Ｃ）の約１当量を取り、所望される塩の適切な対応する酸の約１当量以上とそれを接触させることによって生成することができる。生じる塩の後処理及び単離は、当業者によく知られている。
【０１４４】
本発明の化合物は、経口、非経口（例、筋肉内、腹腔内、静脈内、又は皮下の注射又はインプラント）、経鼻、膣、直腸、舌下、又は局所の投与経路によって投与してよく、医薬的に許容される担体とともに製剤化してそれぞれの投与経路に適した剤形を提供することができる。従って、本発明には、その範囲内に、本発明の少なくとも１つの化合物を有効成分として医薬的に許容される担体と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。
【０１４５】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、ショ糖、乳糖、又はデンプンのような少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される担体と活性化合物を混合する。そのような剤形は、通常の実践であるように、そのような不活性希釈剤とは別の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も含んでよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含んでよい。錠剤と丸剤は、追加的に腸溶コーティング剤とともに調製してよい。
【０１４６】
経口投与用の液体剤形には、当該技術分野で一般的に使用される、水のような不活性希釈剤を含有する医薬的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。そのような不活性希釈剤以外に、組成物には、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤、並びに甘味剤、芳香剤、及び発香剤のようなアジュバントも含めてよい。
【０１４７】
本発明による非経口投与用の調製物には、無菌の水系又は非水系溶液剤、懸濁液剤、又は乳剤が含まれる。非水系溶媒又は担体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油又はとうもろこし油のような植物油、ゼラチン、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。そのような剤形は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のようなアジュバントも含有してよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、滅菌剤を組成物へ取り込ませることによって、組成物に照射することによって、又は組成物を加熱することによって滅菌してよい。それらは、使用直前に滅菌水や他の無菌の注射可能な媒体に溶かすことができる、無菌の固体組成物の形態で製造してもよい。
【０１４８】
直腸又は膣からの投与用の組成物は、好ましくは、活性物質に加えて、ココア脂や坐剤ワックスのような賦形剤を含有し得る坐剤である。
経鼻又は舌下投与用の組成物も、当該技術分野でよく知られた標準の賦形剤とともに調製する。
【０１４９】
一般に、本発明の組成物中の有効成分の有効投与量は変動してよいが、有効成分の量は、好適な剤形が得られるようにすることが必要である。選択される投与量は、所望される治療効果、投与経路、及び治療の期間に依存し、このいずれも当業者の知識の領域内にある。一般に、１日あたり体重１ｋｇにつき０．０００１〜１００ｍｇの間の投与量レベルをヒトや他の動物、例えば哺乳動物へ投与する。
【０１５０】
好ましい投与量範囲は、１日あたり体重１ｋｇにつき０．０１〜１０．０ｍｇであり、これは単回用量として投与しても、頻回用量へ分割してもよい。
本発明の様々な態様を詳しく記載してきたが、本発明のさらなる修飾及び適応が当業者に思いつくことは明らかである。しかしながら、そのような修飾及び適応が本発明の精神及び範囲の内にあることは、はっきりと理解されるべきである。本明細書に引用する参考文献は、いずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
［式中、Ｍは、Ｐｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式ＩＶ：
【化２】
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｖ：
【化３】
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
ＭがＰｔ（ＩＩ）である、請求項２又は３に記載の錯体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を含む、細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項６】
被検者内の骨組織にか又は骨組織へ送達する、請求項５記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項７】
癌細胞がその上か又はその中に存在する、被検者内の骨組織にか又は骨組織へ送達する、請求項６記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項８】
前記治療有効量が前記癌細胞を治療するのに有効な量である、請求項５に記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項９】
白金含有錯体を含む、請求項５〜８のいずれかに記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項１０】
パラジウム含有錯体を含む、請求項５〜８のいずれかに記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項１１】
請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を含む、細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項１２】
被検者内の骨組織にか又は骨組織へ送達する、請求項１１記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項１３】
癌細胞がその上か又はその中に存在する、被検者内の骨組織にか又は骨組織へ送達する、請求項１２記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項１４】
前記治療有効量が前記癌細胞を治療するのに有効な量である、請求項１１に記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項１５】
白金含有錯体を含む、請求項１１〜１４のいずれかに記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項１６】
パラジウム含有錯体を含む、請求項１１〜１４のいずれかに記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項１７】
前記治療有効量が骨格の合併症を抑制するのに有効な量である、請求項５に記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項１８】
前記治療有効量が被検者において望まれないか又は不適正な血管形成活性を阻害するのに有効な量である、請求項５記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項１９】
前記治療有効量が骨髄腫骨疾患、乳癌の転移、前立腺癌の転移を治療するのに有効な量である、請求項５記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項２０】
前記治療有効量が骨疼痛を治療するのに有効な量である、請求項５記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項２１】
前記治療有効量がタンパク質プレニルトランスフェラーゼのプレニル化を阻害するのに有効な量である、請求項５記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項２２】
Ｍがパラジウムである、請求項１に記載の錯体。
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
［式中、Ｍは、Ｐｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式ＩＶ：
【化２】
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｖ：
【化３】
［式中、Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）又はＰｄ（ＩＩ）である］による錯体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
ＭがＰｔ（ＩＩ）である、請求項２又は３に記載の錯体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を含む、細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項６】
被検者内の骨組織にか又は骨組織へ送達する、請求項５記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項７】
癌細胞がその上か又はその中に存在する、被検者内の骨組織にか又は骨組織へ送達する、請求項６記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項８】
前記治療有効量が前記癌細胞を治療するのに有効な量である、請求項５に記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項９】
白金含有錯体を含む、請求項５〜８のいずれかに記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項１０】
パラジウム含有錯体を含む、請求項５〜８のいずれかに記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項１１】
請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を含む、細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項１２】
被検者内の骨組織にか又は骨組織へ送達する、請求項１１記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項１３】
癌細胞がその上か又はその中に存在する、被検者内の骨組織にか又は骨組織へ送達する、請求項１２記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項１４】
前記治療有効量が前記癌細胞を治療するのに有効な量である、請求項１１に記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項１５】
白金含有錯体を含む、請求項１１〜１４のいずれかに記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項１６】
パラジウム含有錯体を含む、請求項１１〜１４のいずれかに記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項１７】
前記治療有効量が骨格の合併症を抑制するのに有効な量である、請求項５に記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項１８】
前記治療有効量が被検者において望まれないか又は不適正な血管形成活性を阻害するのに有効な量である、請求項５記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項１９】
前記治療有効量が骨髄腫骨疾患、乳癌の転移、前立腺癌の転移を治療するのに有効な量である、請求項５記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項２０】
前記治療有効量が骨疼痛を治療するのに有効な量である、請求項５記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項２１】
前記治療有効量がタンパク質プレニルトランスフェラーゼのプレニル化を阻害するのに有効な量である、請求項５記載の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤。
【請求項２２】
Ｍがパラジウムである、請求項１に記載の錯体。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２０１０−１８６１８（Ｐ２０１０−１８６１８Ａ）
【公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１９９３８１（Ｐ２００９−１９９３８１）
【出願日】平成２１年８月３１日（２００９．８．３１）
【分割の表示】特願２００６−５１６６１５（Ｐ２００６−５１６６１５）の分割
【原出願日】平成１６年６月２８日（２００４．６．２８）
【出願人】（５０６００１６３１）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月３１日（２００９．８．３１）
【分割の表示】特願２００６−５１６６１５（Ｐ２００６−５１６６１５）の分割
【原出願日】平成１６年６月２８日（２００４．６．２８）
【出願人】（５０６００１６３１）
【Ｆターム（参考）】
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