ビソプロロール含有貼付製剤
【課題】ビソプロロールの遊離塩基を経皮的に生体内に投与する貼付製剤を開発するにあたり、粘着剤としてポリイソブチレン系粘着剤を用いた貼付製剤において、ビソプロロールの遊離塩基のブリードを抑制し、十分な粘着特性を有する貼付製剤を提供すること。
【解決手段】本発明のビソプロロール含有貼付製剤１０は、粘着剤層２が支持体１の片面に積層されている。粘着剤層２は、炭素数が１２〜２８の分岐型一価アルコールと、ビソプロロールの遊離塩基と、ポリイソブチレン系粘着剤とを含有することを特徴とする。これにより、ポリイソブチレン系粘着剤と、ビソプロロールの遊離塩基との相溶性を特異的に高めることができる。その結果、ビソプロロールの遊離塩基の配合量を増量させることが可能になるとともに、粘着剤層からのビソプロロールの遊離塩基のブリードを抑制し、しかも実用面において十分な粘着特性を得ることができる。
【解決手段】本発明のビソプロロール含有貼付製剤１０は、粘着剤層２が支持体１の片面に積層されている。粘着剤層２は、炭素数が１２〜２８の分岐型一価アルコールと、ビソプロロールの遊離塩基と、ポリイソブチレン系粘着剤とを含有することを特徴とする。これにより、ポリイソブチレン系粘着剤と、ビソプロロールの遊離塩基との相溶性を特異的に高めることができる。その結果、ビソプロロールの遊離塩基の配合量を増量させることが可能になるとともに、粘着剤層からのビソプロロールの遊離塩基のブリードを抑制し、しかも実用面において十分な粘着特性を得ることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビソプロロールの遊離塩基を、皮膚面を通して体内に連続的に投与するための、経皮吸収型貼付製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内へ薬物を投与して疾患治療又は予防を行うための製剤として、例えば、肝臓の初回通過効果による薬物代謝や各種副作用が回避でき、しかも薬物を長時間にわたって持続的に投与可能な経皮吸収型の製剤がある。その中でも、施薬作業が容易で投与量を厳格に制御できることから、粘着剤中に薬物を含有させた貼付製剤の開発が盛んに行われている。
【０００３】
貼付製剤に要求される基本特性として、薬物の放出性及び安定性に加えて、実用面での粘着特性がある。貼付製剤の開発においては、これらの基本特性を満足するように薬物に応じた最適な粘着剤や添加剤を選択して、貼付製剤の設計が行なわれている。粘着剤として、主にアクリル系粘着剤やゴム系粘着剤が用いられるが、粘着剤中での薬物安定性の観点から、一般的に官能基を持たないゴム系粘着剤がアクリル系粘着剤よりも有利である。ゴム系粘着剤として、例えば、ポリイソブチレン系（ＰＩＢ系）、スチレン−イソプレン−スチレン系（ＳＩＳ系）、シリコーン系の粘着剤があるが、ＳＩＳ系やシリコーン系は薬物の吸収を促進することが可能な脂肪酸エステルを十分に配合することが難しく、またシリコーン系は高価であるため、これらの成分の配合や選択に制限があり、その結果貼付製剤の設計の自由度が低くなる。よって、ゴム系粘着剤としては、ポリイソブチレン系粘着剤（以下、「ＰＩＢ系粘着剤」という場合がある）が利用しやすい。
【０００４】
しかしながら、ＰＩＢ系粘着剤は極性が低いため、薬物の溶解性が低いという問題がある。貼付製剤に要求される、薬物の放出量や持続性を満足するためには、少しでも多量の薬物を配合することが望ましいが、ＰＩＢ系粘着剤では制限を受けてしまう。それでも室温又は室温付近で固体の薬物であれば、粘着剤中に固体の薬物を分散させることで溶解度以上の多量の薬物を配合することが可能である。その場合、薬物の一部は結晶等の形態で粘着剤中に分散しており、粘着剤に溶解している薬物の濃度は低いので、粘着剤自体の粘着力を損なうことは少ない。すなわち、治療や予防に必要十分な量の薬物の配合と、実用面での粘着特性との両立が可能となるので、室温又は室温付近で固体の薬物を用いる場合は、ＰＩＢ系粘着剤の薬物溶解性の低さは大きな問題とはならない。
【０００５】
一方、薬物によっては、室温又は室温付近で液体のものもある。そのような薬物の場合、粘着剤に溶解度以上の多量の薬物を粘着剤中に配合しようとしても、薬物の配合と、粘着特性との両立が難しくなる。すなわち、粘着剤に溶解しきれない薬物は、固体の薬物のように粘着剤中に分散して存在することができず、薬物自体の流動性によって、保存中にＰＩＢ系粘着剤中を流動し、粘着剤層の表面に滲み出てしまう。この滲み出し現象をブリードというが、ブリードが起きると、粘着剤層の表面は薬物によって覆われ、粘着剤と被着体との接触を阻害するので、貼付製剤の粘着力が著しく低下する。また、被着体への粘着力の低下だけでなく、支持体に対する粘着剤の粘着性、すなわち投錨性の低下をも招来する。
【０００６】
このような室温付近で液体の薬物としてビソプロロールの遊離塩基があるが、ビソプロロールの遊離塩基をＰＩＢ系粘着剤に多量に配合しようとすると、ブリードが生じて粘着性や投錨性が低下するという問題があった。このため、ビソプロロールはフマル酸ビソプロロール等の塩の形態で貼付製剤に含有させることも考えられるが、塩形態の薬物では経皮吸収性が低くなる。
【０００７】
粘着剤層に液状薬物を多量に配合した場合の粘着特性の低下の改善を意図して、特許文献１には、その少なくとも１つが低分子量で、室温又はほぼ室温で液体である１つ以上の薬物、及び１つ以上の高剪断抵抗ポリマーを含むポリマーマトリクスを有する経皮組成物が開示されている。この高剪断抵抗ポリマーは、低分子量薬物の可塑化効果を低下させ、ヒトへの適用に対して十分な粘着性及び剪断力を有するとされている。また、実施例において、アクリル系粘着剤、あるいはアクリル系粘着剤とシリコーン系粘着剤とのブレンド系粘着剤が、糸引き抑制効果を示したと記載されている。高剪断抵抗ポリマーとして、ポリイソブチレンが例示されているが、実施例等においてその効果が実証されておらず、ＰＩＢ系粘着剤については実質的に検討されていない。
【０００８】
また、本発明者らの知見によれば、上記特許文献１に記載されるように、高剪断抵抗ポリマーの高分子量化や、高剪断抵抗ポリマーの配合割合の増加等により粘着剤を硬くすれば、液状薬物の配合量を増量した場合の粘着剤の糸引きを抑制することが論理的に可能であるが、粘着剤が硬くなれば、被着体への粘着剤の密着性が損なわれ、貼付製剤の粘着力は低下してしまう。アクリル系粘着剤は元々粘着力のレベルが高いので液状薬物を含有しても粘着力の低下は大きな問題にならないが、アクリル系粘着剤に比べて粘着力が低いＰＩＢ系粘着剤の場合には、ＰＩＢ系粘着剤を硬くすると、粘着力が大きく低下し実用面での粘着力の確保が困難になる。したがって、ポリイソブチレン系粘着剤において特許文献１に記載の方法は適用することは困難であり、ビソプロロールの遊離塩基と、ＰＩＢ系粘着剤とを組み合わせて、十分な粘着特性を有する貼付製剤が未だ存在しないのが実情である。
【特許文献１】特開２００５−２３０８８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明はこのような実情に鑑みなされたものであり、その解決しようとする課題は、ビソプロロールの遊離塩基を経皮的に生体内に投与する貼付製剤を開発するにあたり、粘着剤としてポリイソブチレン系粘着剤を用いた貼付製剤において、ビソプロロールの遊離塩基のブリードを抑制でき、十分な粘着特性を有する貼付製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、ＰＩＢ系粘着剤とビソプロロールの遊離塩基とを含有してなる粘着剤層に特定のアルコールを含有せしめることで、ポリイソブチレン系粘着剤と、ビソプロロールの遊離塩基との相溶性が特異的に高められ、その結果ブリードを抑制でき、しかも十分な粘着特性が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は以下の特徴を有している。
（１）炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールと、ビソプロロールの遊離塩基と、ポリイソブチレン系粘着剤とを含有する粘着剤層が支持体の片面に積層されている、ビソプロロール含有貼付製剤。
（２）分岐型一価アルコールが第一級アルコールである、上記（１）に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
（３）分岐型一価アルコールが２−アルキル−１−アルカノールである、上記（１）又は（２）に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
（４）２位のアルキル基の炭素数が２以上である、上記（３）に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
（５）分岐型一価アルコールが２−ヘキシル−１−デカノール、２−オクチル−１−デカノール、２−ヘキシル−１−ドデカノール、２−オクチル−１−ドデカノール及び２−デシル−１−テトラデカノールから選ばれる少なくとも１種である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載のビソプロロール含有貼付製剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の貼付製剤は、炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールを溶解助剤として粘着剤層に含有することで、ポリイソブチレン系粘着剤と、ビソプロロールの遊離塩基との相溶性を特異的に高めることができる。その結果、ビソプロロールの配合量を増量させることが可能になるとともに、粘着剤層からのビソプロロールのブリードを抑制し、しかも実用面において十分な粘着特性を得ることができる。したがって、薬理作用と粘着特性とを高レベルで両立可能な貼付製剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。なお、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。また、図示の便宜上、図面の寸法比率は説明のものと必ずしも一致しない。
【００１４】
図１は、本発明の貼付製剤の好適な一実施形態を示す断面図である。貼付製剤１０は、支持体１と、該支持体１の片面に積層された粘着剤層２と、該粘着剤層２に積層された剥離ライナー３とを備えるものである。粘着剤層２は、炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールと、ポリイソブチレン系粘着剤と、ビソプロロールの遊離塩基とを含有することを特徴とする。
【００１５】
粘着剤層に含有される分岐型一価アルコールは、４０℃で液体であるビソプロロールの遊離塩基と、ＰＩＢ系粘着剤との組み合わせにおいて溶解助剤として機能する。しかも、驚くべきことに、炭素数１２〜２８（好ましくは１６〜２４）の分岐型一価アルコールだけが、ＰＩＢ系粘着剤と、ビソプロロールの遊離塩基との相溶性を特異的に向上させることができる。その結果、ビソプロロールの遊離塩基のブリードを抑制することが可能になるとともに、実用面で十分な粘着特性を確保することができる。なお、分岐型一価アルコールは、１種又は２種以上組み合わせて用いることができる。また、炭素数とは、アルコールを構成する炭素骨格の合計炭素数を意味する。
【００１６】
薬物とＰＩＢ系粘着剤との相溶性を高めるためには、溶解助剤としてその極性が薬物とＰＩＢ系粘着剤との中間程度のものを使用すれば、相溶性をある程度改善できると推察される。ゆえに、上記アルコールと比べて、炭素数、極性基の種類若しくは数、又は極性基の結合位置が少し異なっても相溶性に与える影響は少なく、上記アルコール以外の複数の化合物（例えば、エステル、酸）が使用できると推測される。しかしながら、上記アルコールの代わりに、同一炭素数で、かつ同様の極性を有する、脂肪酸エステル、ジエステル、有機酸等を使用しても、不思議なことに、ビソプロロール遊離塩基のブリードの抑制効果が全く得られないか、あるいは得られたとしても非常に小さい。また、同一炭素数であり、かつ炭素骨格が直鎖型の一価アルコールの場合は、分岐型の上記アルコールに比べて、嵩高さが低いので、アルコール同士の分子間相互作用が強まり、アルコール自体の流動性が低下する場合がある。このため、粘着剤の流動性や変形能が低下し、貼付製剤の粘着力も低下する場合がある。そして、分岐型一価アルコールであっても、炭素数が１２よりも小さいと、炭素骨格に基づく疎水性が小さくなり、ビソプロロールの遊離塩基と、ＰＩＢ系粘着剤との相溶性が急激に低下する。他方、炭素数が２８よりも大きいと、疎水性が大きくなり過ぎて、ビソプロロールの遊離塩基とＰＩＢ系粘着剤との相溶性が低下する。
【００１７】
さらに詳細に説明すると、本発明に用いる炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールとしては、第一級アルコールが、その水酸基がアルコール分子の表面に露出しやすいため薬物と相互作用しやすくなり、その結果ビソプロロール遊離塩基の溶解性が格段に向上するので好ましい。中でも、水酸基と、炭素骨格とのバランスに優れる２−アルキル−１−アルカノールがより好ましい。かかるアルコールは、炭素鎖の枝分かれ基点が１箇所あり、かかる基点から２本の長い炭素鎖と、１本の短い炭素鎖が延びて短い炭素鎖の先端に水酸基が結合した構造を有している。このような構造を有するために、アルコール分子全体が嵩高くなって、アルコール分子同士の分子間相互作用が弱まり、アルコール分子の流動性が増す。そして、２本の長い炭素鎖が疎水部としてＰＩＢ分子と効率よく相互作用することで、アルコール分子とＰＩＢ分子との相溶性がよくなる。また、アルコール分子の水酸基はアルコール分子の奥に隠れることなく、程よくアルコール分子の表面に露出しているので、水酸基が薬物と相互作用することができ、これによりアルコールとビソプロロール遊離塩基との相溶性がよくなる。アルコール分子の炭素鎖の枝分かれ効果と、水酸基の露出の効果については、分子構造が類似している一価アルコールである、２−へキシル−１−デカノールと、ヘキサデカン−８−オールとの比較から明らかとなった（実施例２及び比較例６参照）。
【００１８】
上記アルコールとしては、特に、２位のアルキル基の炭素数が２以上（好ましくは４〜１２、より好ましくは６〜１０）のものが好適に使用される。具体的には、２−ブチル−１−オクタノール、２−エチル−１−デカノール、２−プロピル−１−デカノール、２−へキシル−１−オクタノール、２−へキシル−１−デカノール、５，７，７−トリメチル−２−（１，３，３−トリメチルブチル）−１−オクタノール、２−へプチル−１−ウンデカノール、２−エチル−１−ヘキサデカノール、２−へキシル−１−ドデカノール、２−オクチル−１−デカノール、２−オクチル−１−ドデカノール、２−デシル−１−テトラデカノール、２−ドデシル−１−ヘキサデカノールが挙げられる。中でも、２−オクチル−１−ドデカノール、２−ヘキシル−１−デカノール、２−オクチル−１−デカノール、２−ヘキシル−１−ドデカノール、２−デシル−１−テトラデカノールがより好ましい。
【００１９】
粘着剤層の全重量に占める上記アルコールの含有量は、ビソプロロール遊離塩基の含有量等によって適宜選択することができ、特に制限されるものではないが、通常０．１〜４０重量％、好ましくは０．５〜３５重量％、より好ましくは０．５〜３０重量％、最も好ましくは０．５〜２５重量％である。かかる含有量が０．１％重量％よりも少ないと上記効果が十分に得難くなる傾向にあり、他方、含有量が４０重量％よりも多いと、粘着剤層全体の凝集力と接着力が低下する傾向にある。上記アルコールの含有量が０．１〜４０重量％である場合、脂肪酸アルキルエステルなどの他の有機液状成分を用いた場合よりも薬物ブリードを効率的に抑制できる点で本発明は有利に実施できる。
【００２０】
粘着剤層に含有されている薬物は、下記式（１）で示されるビソプロロールの遊離塩基であるが、ビソプロロールの遊離塩基をそのまま配合してもよく、また配合時、あるいは貼付製剤作製後にビソプロロールの塩を脱塩処理して遊離塩基としてもよい。すなわち、貼付製剤を使用する時点で粘着剤層中にビソプロロールの遊離塩基を含有していればよい。
【００２１】
【化１】
【００２２】
ビソプロロールの遊離塩基の含有量は特に制限はないが、薬物の放出性及び溶解性、アルコールの種類と添加量に応じて得られる上記効果とによって適宜選択することができる。粘着剤層の全重量に占めるビソプロロールの遊離塩基の含有量は、好ましくは０．５〜１０重量％、より好ましくは０．５〜８重量％、更に好ましくは０．５〜６重量％である。ビソプロロールの遊離塩基の含有量が０．５重量％未満の場合は、ビソプロロールの遊離塩基の濃度が十分に低いのでブリードは抑制されるが、上記アルコールの添加による効果が十分発現し難くなる傾向にある。他方、ビソプロロールの遊離塩基の含有量が１０重量％を超える場合は、ビソプロロールの遊離塩基の濃度が高過ぎるために、上記アルコールの添加によるブリード抑制効果が十分発現し難くなる傾向にある。ビソプロロールの遊離塩基の含有量が０．５〜１０重量％の場合、上記アルコールの添加の有無によりブリードの抑制効果に顕著な差が認められ、この点において本発明は技術的に大きな意義がある。
【００２３】
また、本発明の貼付製剤に用いるＰＩＢ系粘着剤としては、ポリイソブチレンを含有することを必須とし、それ自体で粘着剤として適度な粘着性と凝集性とを有するものであれば特に限定はされず、１種単独又は２種以上組み合わせて用いられる。また、１種単独でポリイソブチレンを含有する場合、ポリイソブチレンの分子量は特に限定されないが、粘度平均分子量が好ましくは４０，０００〜５，５００，０００、より好ましくは４５，０００〜５，０００，０００である。粘度平均分子量が４０，０００未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなる虞があり、他方、５，５００，０００を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する虞がある。
粘着剤層の適度の柔軟性及び皮膚刺激性を容易に両立する観点から、少なくとも２種のポリイソブチレンを含有するものが好ましい。かかるポリイソブチレンとしては、第１のポリイソブチレンと、第１のポリイソブチレンよりも低分子量の第２のポリイソブチレンとの組合せから構成されるものが好ましい。なお、本発明では、第１や第２のポリイソブチレンに加えて、分子量の異なる他のポリイソブチレンを組み合わせもよいことはいうまでもない。ここで、本明細書において「分子量の異なる、少なくとも２種のポリイソブチレン」とは、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定される分子量分布のピークを、少なくとも２つの独立した領域に有するポリイソブチレンをいう。
【００２４】
ポリイソブチレンが２種のポリイソブチレンで構成される場合、各ポリイソブチレンの分子量は特に限定されるものではないが、良好な接着性を得るために、第１のポリイソブチレンの粘度平均分子量が好ましくは１，８００，０００〜５，５００，０００、より好ましくは２，０００，０００〜５，０００，０００であり、かつ、第２のポリイソブチレンの粘度平均分子量が好ましくは４０，０００〜８５，０００、より好ましくは４５，０００〜６５，０００であることが好ましい。この場合において、第１のポリイソブチレンの粘度平均分子量が１，８００，０００未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を得難くなる傾向にあり、他方、５，５００，０００を超えると粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する傾向にある。また、第２のポリイソブチレンの粘度平均分子量が４０，０００未満であると、粘着剤層にベトツキ感が発現し、皮膚面を汚染する恐れがあり、他方、８５，０００を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する傾向にある。
【００２５】
なお、本明細書において、粘度平均分子量とは、シュタウディンガーインデックス（Ｊ０）を２００℃にてウベローデ粘度計のキャピラリーのフロータイムからSuhulz-Blaschke式により算出し、このＪ０値を用いて下式により求められる値をいう。
【００２６】
Ｊ０＝ηＳＰ／ｃ（１＋０．３１ηＳＰ）ｃｍ３／ｇ （Suhulz-Blaschke式）
ηＳＰ＝ｔ／ｔｏ−１
ｔ ：溶液のフロータイム （Hagenbach-couette補正式による）
ｔ０：溶媒のフロータイム （Hagenbach-couette補正式による）
ｃ ：溶液の濃度（ｇ／ｃｍ３）
Ｊ０＝３．０６×１０−２Ｍｖ０．６５
Ｍｖ：粘度平均分子量
【００２７】
ポリイソブチレンが分子量の異なる２種のポリイソブチレンで構成される場合、第１のポリイソブチレンと、第２のポリイソブチレンとの配合割合は、重量比で好ましくは１：０．１〜１：３、より好ましくは１：０．１〜１：２．５、更に好ましくは１：０．３〜１：２である。これら２種のポリイソブチレンのうち、第２のポリイソブチレンの配合割合が下限未満であると、粘着剤層の皮膚接着力の低下が大きくなる傾向にあり、他方、上記上限を超えると、粘着剤層の内部凝集力の低下が大きくなる傾向にある。
【００２８】
粘着剤層の全重量に占めるポリイソブチレンの合計含有量は、好ましくは１５〜７０重量％、より好ましくは１５〜６０重量％である。ポリイソブチレンの含有量が１５重量％未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなる虞があり、他方、７０重量％を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する虞がある。
【００２９】
本発明においては、ポリイソブチレン系粘着剤に粘着力の調整を目的としてタッキファイヤーを含有することが好ましい。タッキファイヤーとしては、貼付製剤の分野で公知のものを適宜選択して用いることができるが、例えば、石油系樹脂、テルペン樹脂、ロジン系樹脂、クマロンインデン樹脂、スチレン系樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。中でも、脂環族飽和炭化水素樹脂が薬物の保存安定性が良好となるため好適である。また、良好なタックの獲得の点からは、軟化点が好ましくは９０〜１５０℃、より好ましくは９５〜１４５℃のタッキファイヤーが用いられる。例えば、脂環族飽和炭化水素樹脂の場合、軟化点が９０℃未満であると、粘着剤層のタック及び凝集力が低下する傾向にあり、他方、１５０℃を超えると、粘着剤層が固くなり、皮膚接着性が低下する傾向にある。したがって、タッキファイヤーの種類と軟化点とを適宜選択して貼付製剤とすることで、皮膚接着性、凝集力及び薬物安定性が良好になる。なお、本明細書において、軟化点とは、環球法（ＪＩＳ Ｋ６８６３）によって測定される値をいう。
【００３０】
脂環族飽和炭化水素樹脂としては、例えば、市販品としてアルコンＰ−１００、アルコンＰ−１１５、アルコンＰ−１２５、アルコンＰ−１４０（商品名、荒川化学工業製）が挙げられる。
タッキファイヤーは、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができ、２種以上を組み合わせて使用する場合には、例えば、樹脂の種類や軟化点の異なる樹脂を組み合わせてもよい。
粘着剤層の全重量に占めるタッキファイヤーの含有量は、好ましくは１５〜５５重量％、より好ましくは２０〜５０重量％である。タッキファイヤーの含有量が１５重量％未満であるとタックが乏しい場合があり、他方５５重量％を超えると粘着剤層が固くなり、皮膚接着性が低下する傾向にある。
【００３１】
また、本発明においては、ビソプロロールの遊離塩基の吸収促進等の観点から、必要に応じて上記アルコールやビソプロロールの遊離塩基以外の有機液状成分を含有することもできる。有機液状成分としては、ポリイソブチレン及びタッキファイヤーと相溶可能なものであれば特に限定されず、例えば脂肪酸アルキルエステルが挙げられる。
脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、炭素数が１２〜１６、好ましくは１２〜１４の高級脂肪酸と、炭素数が１〜４の低級一価アルコールとから得られる脂肪酸アルキルエステルが挙げられる。高級脂肪酸としては、好ましくはラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）であり、更に好ましくはミリスチン酸である。低級一価アルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール等が挙げられ、好ましくはイソプロピルアルコールである。したがって、最も好ましい脂肪酸アルキルエステルは、ミリスチン酸イソプロピルである。
【００３２】
有機液状成分は、１種又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。粘着剤層の全重量に占める有機液状成分の含有量は、好ましくは１〜４０重量％、より好ましくは３〜３５重量％である。有機液状成分の含有量が１重量％未満であると、吸収促進等の効果が十分に発揮し難い傾向にあり、他方４０重量％を超えると、粘着剤全体の粘着力や凝集力が低下する傾向にある。
【００３３】
支持体としては特に限定されないが、実質的に薬物等に対して不透過性を有するもの、すなわち粘着剤層の活性成分であるビソプロロールの遊離塩基や添加剤等が支持体中を通って背面から失われて含有量の低下を引き起こさないものが好ましい。支持体としては、例えば、ポリエステル、ナイロン、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂、金属箔等の単独フイルム又はこれらの積層フイルム等を用いることができる。これらのうち、支持体と粘着剤層との接着性（投錨力）をさらに良好とするために、支持体を上記材質からなる無孔のプラスチックフィルムと、多孔質フイルムとの積層フイルムを用いてもよい。この場合、粘着剤層は多孔質フイルム側に形成することが好ましい。
【００３４】
このような多孔質フイルムとしては、粘着剤層との投錨力が向上するものが採用されるが、具体的には紙、織布、不織布、編布、機械的に穿孔処理を施したシート等が挙げられる。これらのうち、取り扱い性等の観点からは、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔質フイルムは、投錨力の向上、貼付製剤全体の柔軟性及び貼付操作性等の点から、厚み１０〜２００μｍのものが採用される。プラスタータイプや粘着テープタイプのような薄手の貼付製剤の場合は、厚み１０〜１００μｍのものが採用される。
また、多孔質フイルムとして織布や不織布を用いる場合、目付量を５〜３０ｇ／ｍ２、好ましくは６〜１５ｇ／ｍ２とするのがよい。本発明において、好適な支持体としては、厚み１．５〜６μｍのポリエステルフィルム（好ましくは、ポリエチレンテレフタレートフイルム）と、目付量６〜１２ｇ／ｍ２のポリエステル（好ましくは、ポリエチレンテレフタレート）製不織布との積層フイルムが挙げられる。
【００３５】
本発明の貼付製剤は、使用時まで粘着剤層の粘着面を保護するために、剥離ライナーを積層することが好ましい。剥離ライナーとしては、剥離処理され、充分に軽い剥離力を確保できれば特に限定されるものではなく、例えば、粘着剤層との接触面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって剥離処理を施した、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフイルム、上質紙、グラシン紙等の紙、又は上質紙若しくはグラシン紙等と、ポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用いられる。剥離ライナーの厚みは、通常１０〜２００μｍ、好ましくは２５〜１００μｍである。
剥離ライナーとしては、バリアー性、価格等の点から、ポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）樹脂からなるものが好ましい。さらに、この場合、取り扱い性の点から、厚み２５〜１００μｍ程度のものがより好ましい。
【００３６】
本発明の貼付製剤は、例えば、分子量の異なる２種以上のポリイソブチレン及びタッキファイヤーを含有するＰＩＢ系粘着剤、上記アルコール、並びにビソプロロールの遊離塩基をトルエン等の適当な溶剤に溶解し、得られた粘着剤層形成用組成物の溶液を剥離ライナー上に塗布、乾燥して、粘着剤層を形成し、この粘着剤層上に支持体を積層することで製造することができる。また、例えば、上記粘着剤層形成用組成物の溶液を支持体に直接塗布、乾燥して、支持体上に粘着剤層を形成することでも製造可能である。粘着剤層を形成する際に粘着剤形成用組成物の溶液を一度に厚く塗布すると均一に乾燥することが困難な場合があるため、粘着剤層の厚みを十分なものにするために、２度以上に分けて塗工してもよい。なお、粘着剤層の厚みは、通常１０〜３００μｍ、好ましくは２０〜２５０μｍである。また、貼付製剤の形状は特に限定されず、例えば、テープ状、シート状等であってもよい。
【００３７】
本発明の貼付製剤は、使用前まで包装体で密封して保存又は運搬等をすることが好ましい。包装方法としては、例えば、１枚の貼付製剤、あるいは数枚を重ねた貼付製剤を包装材料で包装し、その周辺をヒートシールして密封する方法が挙げられる。この包装材料としては、例えば、シート状又はフイルム状のものが挙げられ特に限定されるものではないが、包装の容易さや気密性の観点からヒートシール可能なものが望ましい。具体的には、ポリエチレン、アイオノマー樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリアクリロニトリル系共重合体、ポリビニルアルコール系共重合体等のヒートシール性を有するプラスチックシートを用いた包装材料が適している。特に、貼付製剤に含有される活性成分であるビソプロロールの外気による汚染や酸化分解を防止するためには、ポリエステルフィルムや金属箔等のガス不透過性フイルムを積層したものを用いることが好ましい。また、この包装材料としては、通常厚み１０〜２００μｍのものが用いられる。上記包装材料の最内層にバリアー性の高いポリアクリロニトリル系共重合体を用いたものがより好ましい。
【００３８】
さらに、貼付製剤の側面からの粘着成分の流れ出し等が起こった場合、包装体からの取り出し性等の取り扱い性の悪化が懸念されるため、包装体の内面にエンボス加工を施したり、前述のライナーの大きさを貼付製剤よりも若干大きくするドライエッジ加工、接触面積が小さくなるように加工したブリスター成型等により包装形態を工夫するのが好ましい。
【００３９】
本発明の貼付製剤は、使用直前に上記包装体を破る等して取り出し、剥離ライナーを剥がして、露出した粘着面を皮膚面等に貼付して使用することができる。
また、本発明の貼付製剤の用法は、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人の場合、皮膚面に対して１日〜２日で１回程度貼付する。
【実施例】
【００４０】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。なお、実施例等で使用する略称は以下のとおりである。
【００４１】
PIB-A：PIB系粘着剤（組成 B200/6H/P140=34/26/40）
PIB-B：PIB系粘着剤（組成 B150/B12/P100=30/30/40）
B12：Oppanol(R)B12(BASF) ポリイソブチレン 粘度平均分子量55,000
B150：Oppanol(R)B150(BASF) ポリイソブチレン 粘度平均分子量2,600,000
B200：Oppanol(R)B200(BASF) ポリイソブチレン 粘度平均分子量4,000,000
6H：HIMOL6H(日本石油化学(株)) ポリイソブチレン 粘度平均分子量60,000
P100：ARKON(R)P100(荒川化学(株)) タッキファイヤー 脂環族飽和炭化水素樹脂 軟化点100℃
P140：ARKON(R)P140(荒川化学(株)) タッキファイヤー 脂環族飽和炭化水素樹脂 軟化点140℃
18SP：リソノール18SP(高級アルコール工業(株)) ２−オクチル−１−デカノール／２−ヘキシル−１−ドデカノール＝１／１の混合物
IPM：ミリスチン酸イソプロピル
IPP：パルミチン酸イソプロピル
【００４２】
（実施例１〜８及び比較例１〜８）
表１にしたがって配合された粘着剤層形成用組成物をトルエンに溶解し、粘稠溶液を調製した。得られた溶液を、シリコーン剥離処理を施したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製ライナー（７５μｍ）上に、乾燥後の厚みが８０μｍとなるように塗布し、これを熱風循環式乾燥機中で乾燥してトルエンを除去して粘着剤層を形成した。次いで、この粘着剤層上に、支持体として２５μｍ厚のＰＥＴフイルムを貼り合わせてシート状の貼付製剤を得た。
【００４３】
【表１】
【００４４】
実施例１〜８及び比較例１〜８で得られた各貼付製剤を用いて、以下の試験を行った。
１．ブリード耐性
貼付製剤からライナーを剥がした際に、ライナーに液状物の付着があるか否かを目視で観察し、以下の基準にて評価した。評価結果を表２に示す。
○：ライナーに液状物が付着していなかった。
△：ライナーに液状物がうっすらと付着していた。
×：ライナーに液状物が多量に付着していた。
【００４５】
２．ブリード量
貼付製剤からライナーを剥離し、ライナーの粘着剤層の被着面をメタノールで洗浄し、ビソプロロールの遊離塩基の付着量をＨＰＬＣにて定量した。なお、付着量は、粘着剤層形成用組成物に配合したビソプロロールの遊離塩基量に対する割合として定量した。その結果を表２に示す。
【００４６】
３．投錨性
貼付製剤からライナーを剥がす（ライナー剥離操作）際に、粘着剤層が支持体側に投錨しているか否かを評価した。さらに、貼付製剤をフェノール樹脂板に貼付し、貼付製剤を引き剥がす際に、粘着剤層が支持体に投錨しているか否かを評価した（接着力試験）。なお、投錨性は、以下の基準にしたがって評価した。評価結果を表２に示す。
○：ライナー剥離操作、接着力試験のいずれでも、粘着剤層は支持体に投錨していた。
△：ライナー剥離操作では粘着剤層は支持体に投錨していたが、接着力試験では、粘着剤層は支持体に投錨していなかった。
×：ライナー剥離操作で、粘着剤層は支持体に投錨していなかった。
【００４７】
４．粘着感
ライナーを剥離後、露出した粘着剤層を指で触った際の粘着感について以下の基準で官能評価を行なった。評価結果を表２に示す。
○：粘着感は十分に強かった。
△：粘着感はやや弱かった。
×：粘着感は弱かった。
【００４８】
５．接着力
フェノール樹脂板に幅２４ｍｍに裁断した帯状の各サンプルを貼付し、荷重８５０ｇのローラーを１往復させて密着させた後、１８０度方向に３００ｍｍ／分の速度で剥離して、接着力（剥離力）を測定した。測定結果を表２に示す。
【００４９】
【表２】
【００５０】
（評価結果）
２−オクチル−１−ドデカノール、２−へキシル−１−デカノール、２−オクチル−１−デカノール／２−へキシル−１−ドデカノール＝１／１混合物、又は２−デシル−１−テトラデカノールを添加した粘着剤層を有する実施例１〜４の貼付製剤においては、ブリードはほとんど観察されず、投錨性、粘着感ともに良好で、十分な接着力を有していた。
一方、ミリスチン酸イソプロピル（エステル）、パルミチン酸イソプロピル（エステル）、イソステアリン酸（酸）、ジカプリル酸プロピレングリコール（ジエステル）、イコサン−１−オール（直鎖アルコール）、又は２−エチル−１−ヘキサノール（炭素数が８の２−アルキル−１−アルカノール）を添加した粘着剤層を有する比較例１〜５、７の貼付製剤では、明らかなブリードが見られ、粘着感が弱く、また投錨性も不十分であり、さらに支持体に対する投錨性が不足しているために接着力は測定不能であった。なお、本発明における炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールを含有させずにミスチリン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピルを溶解助剤として含有させた比較例１〜２の貼付製剤では、上記のような不具合を生じたが、実施例１〜４及び８の貼付製剤のように炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールと併用した場合には経皮吸収促進効果等の所望の効果を本発明の効果と共に発揮するものである。また、２−へキシル−１−デカノールに構造的に類似しているが、直鎖状の第二級アルコールであるヘキサデカン−８−オールを添加した粘着剤層を有する比較例６の貼付製剤では、投錨性があり、また接着力は測定可能であるが、実施例１〜４と比べて粘着感や接着力が不十分であった。
さらに、実施例５、６の結果から明らかなように、２−オクチル−１−ドデカノールを２５重量％配合することにより、ビソプロロールの遊離塩基の配合量を増量させることが可能になった。一方、ミスチリン酸イソプロピル（エステル）を２５重量％配合した比較例８では、ビソプロロールの遊離塩基を５．５重量％配合すると、ブリードが見られ、投錨性や粘着感が不十分であった。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】本発明のビソプロロール含有貼付製剤の一実施形態を示す断面図である。
【符号の説明】
【００５２】
１…支持体、２…粘着剤層、３…剥離ライナー、１０…貼付製剤。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビソプロロールの遊離塩基を、皮膚面を通して体内に連続的に投与するための、経皮吸収型貼付製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内へ薬物を投与して疾患治療又は予防を行うための製剤として、例えば、肝臓の初回通過効果による薬物代謝や各種副作用が回避でき、しかも薬物を長時間にわたって持続的に投与可能な経皮吸収型の製剤がある。その中でも、施薬作業が容易で投与量を厳格に制御できることから、粘着剤中に薬物を含有させた貼付製剤の開発が盛んに行われている。
【０００３】
貼付製剤に要求される基本特性として、薬物の放出性及び安定性に加えて、実用面での粘着特性がある。貼付製剤の開発においては、これらの基本特性を満足するように薬物に応じた最適な粘着剤や添加剤を選択して、貼付製剤の設計が行なわれている。粘着剤として、主にアクリル系粘着剤やゴム系粘着剤が用いられるが、粘着剤中での薬物安定性の観点から、一般的に官能基を持たないゴム系粘着剤がアクリル系粘着剤よりも有利である。ゴム系粘着剤として、例えば、ポリイソブチレン系（ＰＩＢ系）、スチレン−イソプレン−スチレン系（ＳＩＳ系）、シリコーン系の粘着剤があるが、ＳＩＳ系やシリコーン系は薬物の吸収を促進することが可能な脂肪酸エステルを十分に配合することが難しく、またシリコーン系は高価であるため、これらの成分の配合や選択に制限があり、その結果貼付製剤の設計の自由度が低くなる。よって、ゴム系粘着剤としては、ポリイソブチレン系粘着剤（以下、「ＰＩＢ系粘着剤」という場合がある）が利用しやすい。
【０００４】
しかしながら、ＰＩＢ系粘着剤は極性が低いため、薬物の溶解性が低いという問題がある。貼付製剤に要求される、薬物の放出量や持続性を満足するためには、少しでも多量の薬物を配合することが望ましいが、ＰＩＢ系粘着剤では制限を受けてしまう。それでも室温又は室温付近で固体の薬物であれば、粘着剤中に固体の薬物を分散させることで溶解度以上の多量の薬物を配合することが可能である。その場合、薬物の一部は結晶等の形態で粘着剤中に分散しており、粘着剤に溶解している薬物の濃度は低いので、粘着剤自体の粘着力を損なうことは少ない。すなわち、治療や予防に必要十分な量の薬物の配合と、実用面での粘着特性との両立が可能となるので、室温又は室温付近で固体の薬物を用いる場合は、ＰＩＢ系粘着剤の薬物溶解性の低さは大きな問題とはならない。
【０００５】
一方、薬物によっては、室温又は室温付近で液体のものもある。そのような薬物の場合、粘着剤に溶解度以上の多量の薬物を粘着剤中に配合しようとしても、薬物の配合と、粘着特性との両立が難しくなる。すなわち、粘着剤に溶解しきれない薬物は、固体の薬物のように粘着剤中に分散して存在することができず、薬物自体の流動性によって、保存中にＰＩＢ系粘着剤中を流動し、粘着剤層の表面に滲み出てしまう。この滲み出し現象をブリードというが、ブリードが起きると、粘着剤層の表面は薬物によって覆われ、粘着剤と被着体との接触を阻害するので、貼付製剤の粘着力が著しく低下する。また、被着体への粘着力の低下だけでなく、支持体に対する粘着剤の粘着性、すなわち投錨性の低下をも招来する。
【０００６】
このような室温付近で液体の薬物としてビソプロロールの遊離塩基があるが、ビソプロロールの遊離塩基をＰＩＢ系粘着剤に多量に配合しようとすると、ブリードが生じて粘着性や投錨性が低下するという問題があった。このため、ビソプロロールはフマル酸ビソプロロール等の塩の形態で貼付製剤に含有させることも考えられるが、塩形態の薬物では経皮吸収性が低くなる。
【０００７】
粘着剤層に液状薬物を多量に配合した場合の粘着特性の低下の改善を意図して、特許文献１には、その少なくとも１つが低分子量で、室温又はほぼ室温で液体である１つ以上の薬物、及び１つ以上の高剪断抵抗ポリマーを含むポリマーマトリクスを有する経皮組成物が開示されている。この高剪断抵抗ポリマーは、低分子量薬物の可塑化効果を低下させ、ヒトへの適用に対して十分な粘着性及び剪断力を有するとされている。また、実施例において、アクリル系粘着剤、あるいはアクリル系粘着剤とシリコーン系粘着剤とのブレンド系粘着剤が、糸引き抑制効果を示したと記載されている。高剪断抵抗ポリマーとして、ポリイソブチレンが例示されているが、実施例等においてその効果が実証されておらず、ＰＩＢ系粘着剤については実質的に検討されていない。
【０００８】
また、本発明者らの知見によれば、上記特許文献１に記載されるように、高剪断抵抗ポリマーの高分子量化や、高剪断抵抗ポリマーの配合割合の増加等により粘着剤を硬くすれば、液状薬物の配合量を増量した場合の粘着剤の糸引きを抑制することが論理的に可能であるが、粘着剤が硬くなれば、被着体への粘着剤の密着性が損なわれ、貼付製剤の粘着力は低下してしまう。アクリル系粘着剤は元々粘着力のレベルが高いので液状薬物を含有しても粘着力の低下は大きな問題にならないが、アクリル系粘着剤に比べて粘着力が低いＰＩＢ系粘着剤の場合には、ＰＩＢ系粘着剤を硬くすると、粘着力が大きく低下し実用面での粘着力の確保が困難になる。したがって、ポリイソブチレン系粘着剤において特許文献１に記載の方法は適用することは困難であり、ビソプロロールの遊離塩基と、ＰＩＢ系粘着剤とを組み合わせて、十分な粘着特性を有する貼付製剤が未だ存在しないのが実情である。
【特許文献１】特開２００５−２３０８８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明はこのような実情に鑑みなされたものであり、その解決しようとする課題は、ビソプロロールの遊離塩基を経皮的に生体内に投与する貼付製剤を開発するにあたり、粘着剤としてポリイソブチレン系粘着剤を用いた貼付製剤において、ビソプロロールの遊離塩基のブリードを抑制でき、十分な粘着特性を有する貼付製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、ＰＩＢ系粘着剤とビソプロロールの遊離塩基とを含有してなる粘着剤層に特定のアルコールを含有せしめることで、ポリイソブチレン系粘着剤と、ビソプロロールの遊離塩基との相溶性が特異的に高められ、その結果ブリードを抑制でき、しかも十分な粘着特性が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は以下の特徴を有している。
（１）炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールと、ビソプロロールの遊離塩基と、ポリイソブチレン系粘着剤とを含有する粘着剤層が支持体の片面に積層されている、ビソプロロール含有貼付製剤。
（２）分岐型一価アルコールが第一級アルコールである、上記（１）に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
（３）分岐型一価アルコールが２−アルキル−１−アルカノールである、上記（１）又は（２）に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
（４）２位のアルキル基の炭素数が２以上である、上記（３）に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
（５）分岐型一価アルコールが２−ヘキシル−１−デカノール、２−オクチル−１−デカノール、２−ヘキシル−１−ドデカノール、２−オクチル−１−ドデカノール及び２−デシル−１−テトラデカノールから選ばれる少なくとも１種である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載のビソプロロール含有貼付製剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の貼付製剤は、炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールを溶解助剤として粘着剤層に含有することで、ポリイソブチレン系粘着剤と、ビソプロロールの遊離塩基との相溶性を特異的に高めることができる。その結果、ビソプロロールの配合量を増量させることが可能になるとともに、粘着剤層からのビソプロロールのブリードを抑制し、しかも実用面において十分な粘着特性を得ることができる。したがって、薬理作用と粘着特性とを高レベルで両立可能な貼付製剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。なお、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。また、図示の便宜上、図面の寸法比率は説明のものと必ずしも一致しない。
【００１４】
図１は、本発明の貼付製剤の好適な一実施形態を示す断面図である。貼付製剤１０は、支持体１と、該支持体１の片面に積層された粘着剤層２と、該粘着剤層２に積層された剥離ライナー３とを備えるものである。粘着剤層２は、炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールと、ポリイソブチレン系粘着剤と、ビソプロロールの遊離塩基とを含有することを特徴とする。
【００１５】
粘着剤層に含有される分岐型一価アルコールは、４０℃で液体であるビソプロロールの遊離塩基と、ＰＩＢ系粘着剤との組み合わせにおいて溶解助剤として機能する。しかも、驚くべきことに、炭素数１２〜２８（好ましくは１６〜２４）の分岐型一価アルコールだけが、ＰＩＢ系粘着剤と、ビソプロロールの遊離塩基との相溶性を特異的に向上させることができる。その結果、ビソプロロールの遊離塩基のブリードを抑制することが可能になるとともに、実用面で十分な粘着特性を確保することができる。なお、分岐型一価アルコールは、１種又は２種以上組み合わせて用いることができる。また、炭素数とは、アルコールを構成する炭素骨格の合計炭素数を意味する。
【００１６】
薬物とＰＩＢ系粘着剤との相溶性を高めるためには、溶解助剤としてその極性が薬物とＰＩＢ系粘着剤との中間程度のものを使用すれば、相溶性をある程度改善できると推察される。ゆえに、上記アルコールと比べて、炭素数、極性基の種類若しくは数、又は極性基の結合位置が少し異なっても相溶性に与える影響は少なく、上記アルコール以外の複数の化合物（例えば、エステル、酸）が使用できると推測される。しかしながら、上記アルコールの代わりに、同一炭素数で、かつ同様の極性を有する、脂肪酸エステル、ジエステル、有機酸等を使用しても、不思議なことに、ビソプロロール遊離塩基のブリードの抑制効果が全く得られないか、あるいは得られたとしても非常に小さい。また、同一炭素数であり、かつ炭素骨格が直鎖型の一価アルコールの場合は、分岐型の上記アルコールに比べて、嵩高さが低いので、アルコール同士の分子間相互作用が強まり、アルコール自体の流動性が低下する場合がある。このため、粘着剤の流動性や変形能が低下し、貼付製剤の粘着力も低下する場合がある。そして、分岐型一価アルコールであっても、炭素数が１２よりも小さいと、炭素骨格に基づく疎水性が小さくなり、ビソプロロールの遊離塩基と、ＰＩＢ系粘着剤との相溶性が急激に低下する。他方、炭素数が２８よりも大きいと、疎水性が大きくなり過ぎて、ビソプロロールの遊離塩基とＰＩＢ系粘着剤との相溶性が低下する。
【００１７】
さらに詳細に説明すると、本発明に用いる炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールとしては、第一級アルコールが、その水酸基がアルコール分子の表面に露出しやすいため薬物と相互作用しやすくなり、その結果ビソプロロール遊離塩基の溶解性が格段に向上するので好ましい。中でも、水酸基と、炭素骨格とのバランスに優れる２−アルキル−１−アルカノールがより好ましい。かかるアルコールは、炭素鎖の枝分かれ基点が１箇所あり、かかる基点から２本の長い炭素鎖と、１本の短い炭素鎖が延びて短い炭素鎖の先端に水酸基が結合した構造を有している。このような構造を有するために、アルコール分子全体が嵩高くなって、アルコール分子同士の分子間相互作用が弱まり、アルコール分子の流動性が増す。そして、２本の長い炭素鎖が疎水部としてＰＩＢ分子と効率よく相互作用することで、アルコール分子とＰＩＢ分子との相溶性がよくなる。また、アルコール分子の水酸基はアルコール分子の奥に隠れることなく、程よくアルコール分子の表面に露出しているので、水酸基が薬物と相互作用することができ、これによりアルコールとビソプロロール遊離塩基との相溶性がよくなる。アルコール分子の炭素鎖の枝分かれ効果と、水酸基の露出の効果については、分子構造が類似している一価アルコールである、２−へキシル−１−デカノールと、ヘキサデカン−８−オールとの比較から明らかとなった（実施例２及び比較例６参照）。
【００１８】
上記アルコールとしては、特に、２位のアルキル基の炭素数が２以上（好ましくは４〜１２、より好ましくは６〜１０）のものが好適に使用される。具体的には、２−ブチル−１−オクタノール、２−エチル−１−デカノール、２−プロピル−１−デカノール、２−へキシル−１−オクタノール、２−へキシル−１−デカノール、５，７，７−トリメチル−２−（１，３，３−トリメチルブチル）−１−オクタノール、２−へプチル−１−ウンデカノール、２−エチル−１−ヘキサデカノール、２−へキシル−１−ドデカノール、２−オクチル−１−デカノール、２−オクチル−１−ドデカノール、２−デシル−１−テトラデカノール、２−ドデシル−１−ヘキサデカノールが挙げられる。中でも、２−オクチル−１−ドデカノール、２−ヘキシル−１−デカノール、２−オクチル−１−デカノール、２−ヘキシル−１−ドデカノール、２−デシル−１−テトラデカノールがより好ましい。
【００１９】
粘着剤層の全重量に占める上記アルコールの含有量は、ビソプロロール遊離塩基の含有量等によって適宜選択することができ、特に制限されるものではないが、通常０．１〜４０重量％、好ましくは０．５〜３５重量％、より好ましくは０．５〜３０重量％、最も好ましくは０．５〜２５重量％である。かかる含有量が０．１％重量％よりも少ないと上記効果が十分に得難くなる傾向にあり、他方、含有量が４０重量％よりも多いと、粘着剤層全体の凝集力と接着力が低下する傾向にある。上記アルコールの含有量が０．１〜４０重量％である場合、脂肪酸アルキルエステルなどの他の有機液状成分を用いた場合よりも薬物ブリードを効率的に抑制できる点で本発明は有利に実施できる。
【００２０】
粘着剤層に含有されている薬物は、下記式（１）で示されるビソプロロールの遊離塩基であるが、ビソプロロールの遊離塩基をそのまま配合してもよく、また配合時、あるいは貼付製剤作製後にビソプロロールの塩を脱塩処理して遊離塩基としてもよい。すなわち、貼付製剤を使用する時点で粘着剤層中にビソプロロールの遊離塩基を含有していればよい。
【００２１】
【化１】
【００２２】
ビソプロロールの遊離塩基の含有量は特に制限はないが、薬物の放出性及び溶解性、アルコールの種類と添加量に応じて得られる上記効果とによって適宜選択することができる。粘着剤層の全重量に占めるビソプロロールの遊離塩基の含有量は、好ましくは０．５〜１０重量％、より好ましくは０．５〜８重量％、更に好ましくは０．５〜６重量％である。ビソプロロールの遊離塩基の含有量が０．５重量％未満の場合は、ビソプロロールの遊離塩基の濃度が十分に低いのでブリードは抑制されるが、上記アルコールの添加による効果が十分発現し難くなる傾向にある。他方、ビソプロロールの遊離塩基の含有量が１０重量％を超える場合は、ビソプロロールの遊離塩基の濃度が高過ぎるために、上記アルコールの添加によるブリード抑制効果が十分発現し難くなる傾向にある。ビソプロロールの遊離塩基の含有量が０．５〜１０重量％の場合、上記アルコールの添加の有無によりブリードの抑制効果に顕著な差が認められ、この点において本発明は技術的に大きな意義がある。
【００２３】
また、本発明の貼付製剤に用いるＰＩＢ系粘着剤としては、ポリイソブチレンを含有することを必須とし、それ自体で粘着剤として適度な粘着性と凝集性とを有するものであれば特に限定はされず、１種単独又は２種以上組み合わせて用いられる。また、１種単独でポリイソブチレンを含有する場合、ポリイソブチレンの分子量は特に限定されないが、粘度平均分子量が好ましくは４０，０００〜５，５００，０００、より好ましくは４５，０００〜５，０００，０００である。粘度平均分子量が４０，０００未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなる虞があり、他方、５，５００，０００を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する虞がある。
粘着剤層の適度の柔軟性及び皮膚刺激性を容易に両立する観点から、少なくとも２種のポリイソブチレンを含有するものが好ましい。かかるポリイソブチレンとしては、第１のポリイソブチレンと、第１のポリイソブチレンよりも低分子量の第２のポリイソブチレンとの組合せから構成されるものが好ましい。なお、本発明では、第１や第２のポリイソブチレンに加えて、分子量の異なる他のポリイソブチレンを組み合わせもよいことはいうまでもない。ここで、本明細書において「分子量の異なる、少なくとも２種のポリイソブチレン」とは、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定される分子量分布のピークを、少なくとも２つの独立した領域に有するポリイソブチレンをいう。
【００２４】
ポリイソブチレンが２種のポリイソブチレンで構成される場合、各ポリイソブチレンの分子量は特に限定されるものではないが、良好な接着性を得るために、第１のポリイソブチレンの粘度平均分子量が好ましくは１，８００，０００〜５，５００，０００、より好ましくは２，０００，０００〜５，０００，０００であり、かつ、第２のポリイソブチレンの粘度平均分子量が好ましくは４０，０００〜８５，０００、より好ましくは４５，０００〜６５，０００であることが好ましい。この場合において、第１のポリイソブチレンの粘度平均分子量が１，８００，０００未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を得難くなる傾向にあり、他方、５，５００，０００を超えると粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する傾向にある。また、第２のポリイソブチレンの粘度平均分子量が４０，０００未満であると、粘着剤層にベトツキ感が発現し、皮膚面を汚染する恐れがあり、他方、８５，０００を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する傾向にある。
【００２５】
なお、本明細書において、粘度平均分子量とは、シュタウディンガーインデックス（Ｊ０）を２００℃にてウベローデ粘度計のキャピラリーのフロータイムからSuhulz-Blaschke式により算出し、このＪ０値を用いて下式により求められる値をいう。
【００２６】
Ｊ０＝ηＳＰ／ｃ（１＋０．３１ηＳＰ）ｃｍ３／ｇ （Suhulz-Blaschke式）
ηＳＰ＝ｔ／ｔｏ−１
ｔ ：溶液のフロータイム （Hagenbach-couette補正式による）
ｔ０：溶媒のフロータイム （Hagenbach-couette補正式による）
ｃ ：溶液の濃度（ｇ／ｃｍ３）
Ｊ０＝３．０６×１０−２Ｍｖ０．６５
Ｍｖ：粘度平均分子量
【００２７】
ポリイソブチレンが分子量の異なる２種のポリイソブチレンで構成される場合、第１のポリイソブチレンと、第２のポリイソブチレンとの配合割合は、重量比で好ましくは１：０．１〜１：３、より好ましくは１：０．１〜１：２．５、更に好ましくは１：０．３〜１：２である。これら２種のポリイソブチレンのうち、第２のポリイソブチレンの配合割合が下限未満であると、粘着剤層の皮膚接着力の低下が大きくなる傾向にあり、他方、上記上限を超えると、粘着剤層の内部凝集力の低下が大きくなる傾向にある。
【００２８】
粘着剤層の全重量に占めるポリイソブチレンの合計含有量は、好ましくは１５〜７０重量％、より好ましくは１５〜６０重量％である。ポリイソブチレンの含有量が１５重量％未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなる虞があり、他方、７０重量％を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する虞がある。
【００２９】
本発明においては、ポリイソブチレン系粘着剤に粘着力の調整を目的としてタッキファイヤーを含有することが好ましい。タッキファイヤーとしては、貼付製剤の分野で公知のものを適宜選択して用いることができるが、例えば、石油系樹脂、テルペン樹脂、ロジン系樹脂、クマロンインデン樹脂、スチレン系樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。中でも、脂環族飽和炭化水素樹脂が薬物の保存安定性が良好となるため好適である。また、良好なタックの獲得の点からは、軟化点が好ましくは９０〜１５０℃、より好ましくは９５〜１４５℃のタッキファイヤーが用いられる。例えば、脂環族飽和炭化水素樹脂の場合、軟化点が９０℃未満であると、粘着剤層のタック及び凝集力が低下する傾向にあり、他方、１５０℃を超えると、粘着剤層が固くなり、皮膚接着性が低下する傾向にある。したがって、タッキファイヤーの種類と軟化点とを適宜選択して貼付製剤とすることで、皮膚接着性、凝集力及び薬物安定性が良好になる。なお、本明細書において、軟化点とは、環球法（ＪＩＳ Ｋ６８６３）によって測定される値をいう。
【００３０】
脂環族飽和炭化水素樹脂としては、例えば、市販品としてアルコンＰ−１００、アルコンＰ−１１５、アルコンＰ−１２５、アルコンＰ−１４０（商品名、荒川化学工業製）が挙げられる。
タッキファイヤーは、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができ、２種以上を組み合わせて使用する場合には、例えば、樹脂の種類や軟化点の異なる樹脂を組み合わせてもよい。
粘着剤層の全重量に占めるタッキファイヤーの含有量は、好ましくは１５〜５５重量％、より好ましくは２０〜５０重量％である。タッキファイヤーの含有量が１５重量％未満であるとタックが乏しい場合があり、他方５５重量％を超えると粘着剤層が固くなり、皮膚接着性が低下する傾向にある。
【００３１】
また、本発明においては、ビソプロロールの遊離塩基の吸収促進等の観点から、必要に応じて上記アルコールやビソプロロールの遊離塩基以外の有機液状成分を含有することもできる。有機液状成分としては、ポリイソブチレン及びタッキファイヤーと相溶可能なものであれば特に限定されず、例えば脂肪酸アルキルエステルが挙げられる。
脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、炭素数が１２〜１６、好ましくは１２〜１４の高級脂肪酸と、炭素数が１〜４の低級一価アルコールとから得られる脂肪酸アルキルエステルが挙げられる。高級脂肪酸としては、好ましくはラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）であり、更に好ましくはミリスチン酸である。低級一価アルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール等が挙げられ、好ましくはイソプロピルアルコールである。したがって、最も好ましい脂肪酸アルキルエステルは、ミリスチン酸イソプロピルである。
【００３２】
有機液状成分は、１種又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。粘着剤層の全重量に占める有機液状成分の含有量は、好ましくは１〜４０重量％、より好ましくは３〜３５重量％である。有機液状成分の含有量が１重量％未満であると、吸収促進等の効果が十分に発揮し難い傾向にあり、他方４０重量％を超えると、粘着剤全体の粘着力や凝集力が低下する傾向にある。
【００３３】
支持体としては特に限定されないが、実質的に薬物等に対して不透過性を有するもの、すなわち粘着剤層の活性成分であるビソプロロールの遊離塩基や添加剤等が支持体中を通って背面から失われて含有量の低下を引き起こさないものが好ましい。支持体としては、例えば、ポリエステル、ナイロン、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂、金属箔等の単独フイルム又はこれらの積層フイルム等を用いることができる。これらのうち、支持体と粘着剤層との接着性（投錨力）をさらに良好とするために、支持体を上記材質からなる無孔のプラスチックフィルムと、多孔質フイルムとの積層フイルムを用いてもよい。この場合、粘着剤層は多孔質フイルム側に形成することが好ましい。
【００３４】
このような多孔質フイルムとしては、粘着剤層との投錨力が向上するものが採用されるが、具体的には紙、織布、不織布、編布、機械的に穿孔処理を施したシート等が挙げられる。これらのうち、取り扱い性等の観点からは、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔質フイルムは、投錨力の向上、貼付製剤全体の柔軟性及び貼付操作性等の点から、厚み１０〜２００μｍのものが採用される。プラスタータイプや粘着テープタイプのような薄手の貼付製剤の場合は、厚み１０〜１００μｍのものが採用される。
また、多孔質フイルムとして織布や不織布を用いる場合、目付量を５〜３０ｇ／ｍ２、好ましくは６〜１５ｇ／ｍ２とするのがよい。本発明において、好適な支持体としては、厚み１．５〜６μｍのポリエステルフィルム（好ましくは、ポリエチレンテレフタレートフイルム）と、目付量６〜１２ｇ／ｍ２のポリエステル（好ましくは、ポリエチレンテレフタレート）製不織布との積層フイルムが挙げられる。
【００３５】
本発明の貼付製剤は、使用時まで粘着剤層の粘着面を保護するために、剥離ライナーを積層することが好ましい。剥離ライナーとしては、剥離処理され、充分に軽い剥離力を確保できれば特に限定されるものではなく、例えば、粘着剤層との接触面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって剥離処理を施した、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフイルム、上質紙、グラシン紙等の紙、又は上質紙若しくはグラシン紙等と、ポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用いられる。剥離ライナーの厚みは、通常１０〜２００μｍ、好ましくは２５〜１００μｍである。
剥離ライナーとしては、バリアー性、価格等の点から、ポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）樹脂からなるものが好ましい。さらに、この場合、取り扱い性の点から、厚み２５〜１００μｍ程度のものがより好ましい。
【００３６】
本発明の貼付製剤は、例えば、分子量の異なる２種以上のポリイソブチレン及びタッキファイヤーを含有するＰＩＢ系粘着剤、上記アルコール、並びにビソプロロールの遊離塩基をトルエン等の適当な溶剤に溶解し、得られた粘着剤層形成用組成物の溶液を剥離ライナー上に塗布、乾燥して、粘着剤層を形成し、この粘着剤層上に支持体を積層することで製造することができる。また、例えば、上記粘着剤層形成用組成物の溶液を支持体に直接塗布、乾燥して、支持体上に粘着剤層を形成することでも製造可能である。粘着剤層を形成する際に粘着剤形成用組成物の溶液を一度に厚く塗布すると均一に乾燥することが困難な場合があるため、粘着剤層の厚みを十分なものにするために、２度以上に分けて塗工してもよい。なお、粘着剤層の厚みは、通常１０〜３００μｍ、好ましくは２０〜２５０μｍである。また、貼付製剤の形状は特に限定されず、例えば、テープ状、シート状等であってもよい。
【００３７】
本発明の貼付製剤は、使用前まで包装体で密封して保存又は運搬等をすることが好ましい。包装方法としては、例えば、１枚の貼付製剤、あるいは数枚を重ねた貼付製剤を包装材料で包装し、その周辺をヒートシールして密封する方法が挙げられる。この包装材料としては、例えば、シート状又はフイルム状のものが挙げられ特に限定されるものではないが、包装の容易さや気密性の観点からヒートシール可能なものが望ましい。具体的には、ポリエチレン、アイオノマー樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリアクリロニトリル系共重合体、ポリビニルアルコール系共重合体等のヒートシール性を有するプラスチックシートを用いた包装材料が適している。特に、貼付製剤に含有される活性成分であるビソプロロールの外気による汚染や酸化分解を防止するためには、ポリエステルフィルムや金属箔等のガス不透過性フイルムを積層したものを用いることが好ましい。また、この包装材料としては、通常厚み１０〜２００μｍのものが用いられる。上記包装材料の最内層にバリアー性の高いポリアクリロニトリル系共重合体を用いたものがより好ましい。
【００３８】
さらに、貼付製剤の側面からの粘着成分の流れ出し等が起こった場合、包装体からの取り出し性等の取り扱い性の悪化が懸念されるため、包装体の内面にエンボス加工を施したり、前述のライナーの大きさを貼付製剤よりも若干大きくするドライエッジ加工、接触面積が小さくなるように加工したブリスター成型等により包装形態を工夫するのが好ましい。
【００３９】
本発明の貼付製剤は、使用直前に上記包装体を破る等して取り出し、剥離ライナーを剥がして、露出した粘着面を皮膚面等に貼付して使用することができる。
また、本発明の貼付製剤の用法は、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人の場合、皮膚面に対して１日〜２日で１回程度貼付する。
【実施例】
【００４０】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。なお、実施例等で使用する略称は以下のとおりである。
【００４１】
PIB-A：PIB系粘着剤（組成 B200/6H/P140=34/26/40）
PIB-B：PIB系粘着剤（組成 B150/B12/P100=30/30/40）
B12：Oppanol(R)B12(BASF) ポリイソブチレン 粘度平均分子量55,000
B150：Oppanol(R)B150(BASF) ポリイソブチレン 粘度平均分子量2,600,000
B200：Oppanol(R)B200(BASF) ポリイソブチレン 粘度平均分子量4,000,000
6H：HIMOL6H(日本石油化学(株)) ポリイソブチレン 粘度平均分子量60,000
P100：ARKON(R)P100(荒川化学(株)) タッキファイヤー 脂環族飽和炭化水素樹脂 軟化点100℃
P140：ARKON(R)P140(荒川化学(株)) タッキファイヤー 脂環族飽和炭化水素樹脂 軟化点140℃
18SP：リソノール18SP(高級アルコール工業(株)) ２−オクチル−１−デカノール／２−ヘキシル−１−ドデカノール＝１／１の混合物
IPM：ミリスチン酸イソプロピル
IPP：パルミチン酸イソプロピル
【００４２】
（実施例１〜８及び比較例１〜８）
表１にしたがって配合された粘着剤層形成用組成物をトルエンに溶解し、粘稠溶液を調製した。得られた溶液を、シリコーン剥離処理を施したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製ライナー（７５μｍ）上に、乾燥後の厚みが８０μｍとなるように塗布し、これを熱風循環式乾燥機中で乾燥してトルエンを除去して粘着剤層を形成した。次いで、この粘着剤層上に、支持体として２５μｍ厚のＰＥＴフイルムを貼り合わせてシート状の貼付製剤を得た。
【００４３】
【表１】
【００４４】
実施例１〜８及び比較例１〜８で得られた各貼付製剤を用いて、以下の試験を行った。
１．ブリード耐性
貼付製剤からライナーを剥がした際に、ライナーに液状物の付着があるか否かを目視で観察し、以下の基準にて評価した。評価結果を表２に示す。
○：ライナーに液状物が付着していなかった。
△：ライナーに液状物がうっすらと付着していた。
×：ライナーに液状物が多量に付着していた。
【００４５】
２．ブリード量
貼付製剤からライナーを剥離し、ライナーの粘着剤層の被着面をメタノールで洗浄し、ビソプロロールの遊離塩基の付着量をＨＰＬＣにて定量した。なお、付着量は、粘着剤層形成用組成物に配合したビソプロロールの遊離塩基量に対する割合として定量した。その結果を表２に示す。
【００４６】
３．投錨性
貼付製剤からライナーを剥がす（ライナー剥離操作）際に、粘着剤層が支持体側に投錨しているか否かを評価した。さらに、貼付製剤をフェノール樹脂板に貼付し、貼付製剤を引き剥がす際に、粘着剤層が支持体に投錨しているか否かを評価した（接着力試験）。なお、投錨性は、以下の基準にしたがって評価した。評価結果を表２に示す。
○：ライナー剥離操作、接着力試験のいずれでも、粘着剤層は支持体に投錨していた。
△：ライナー剥離操作では粘着剤層は支持体に投錨していたが、接着力試験では、粘着剤層は支持体に投錨していなかった。
×：ライナー剥離操作で、粘着剤層は支持体に投錨していなかった。
【００４７】
４．粘着感
ライナーを剥離後、露出した粘着剤層を指で触った際の粘着感について以下の基準で官能評価を行なった。評価結果を表２に示す。
○：粘着感は十分に強かった。
△：粘着感はやや弱かった。
×：粘着感は弱かった。
【００４８】
５．接着力
フェノール樹脂板に幅２４ｍｍに裁断した帯状の各サンプルを貼付し、荷重８５０ｇのローラーを１往復させて密着させた後、１８０度方向に３００ｍｍ／分の速度で剥離して、接着力（剥離力）を測定した。測定結果を表２に示す。
【００４９】
【表２】
【００５０】
（評価結果）
２−オクチル−１−ドデカノール、２−へキシル−１−デカノール、２−オクチル−１−デカノール／２−へキシル−１−ドデカノール＝１／１混合物、又は２−デシル−１−テトラデカノールを添加した粘着剤層を有する実施例１〜４の貼付製剤においては、ブリードはほとんど観察されず、投錨性、粘着感ともに良好で、十分な接着力を有していた。
一方、ミリスチン酸イソプロピル（エステル）、パルミチン酸イソプロピル（エステル）、イソステアリン酸（酸）、ジカプリル酸プロピレングリコール（ジエステル）、イコサン−１−オール（直鎖アルコール）、又は２−エチル−１−ヘキサノール（炭素数が８の２−アルキル−１−アルカノール）を添加した粘着剤層を有する比較例１〜５、７の貼付製剤では、明らかなブリードが見られ、粘着感が弱く、また投錨性も不十分であり、さらに支持体に対する投錨性が不足しているために接着力は測定不能であった。なお、本発明における炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールを含有させずにミスチリン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピルを溶解助剤として含有させた比較例１〜２の貼付製剤では、上記のような不具合を生じたが、実施例１〜４及び８の貼付製剤のように炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールと併用した場合には経皮吸収促進効果等の所望の効果を本発明の効果と共に発揮するものである。また、２−へキシル−１−デカノールに構造的に類似しているが、直鎖状の第二級アルコールであるヘキサデカン−８−オールを添加した粘着剤層を有する比較例６の貼付製剤では、投錨性があり、また接着力は測定可能であるが、実施例１〜４と比べて粘着感や接着力が不十分であった。
さらに、実施例５、６の結果から明らかなように、２−オクチル−１−ドデカノールを２５重量％配合することにより、ビソプロロールの遊離塩基の配合量を増量させることが可能になった。一方、ミスチリン酸イソプロピル（エステル）を２５重量％配合した比較例８では、ビソプロロールの遊離塩基を５．５重量％配合すると、ブリードが見られ、投錨性や粘着感が不十分であった。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】本発明のビソプロロール含有貼付製剤の一実施形態を示す断面図である。
【符号の説明】
【００５２】
１…支持体、２…粘着剤層、３…剥離ライナー、１０…貼付製剤。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールと、
ビソプロロールの遊離塩基と、
ポリイソブチレン系粘着剤と
を含有する粘着剤層が支持体の片面に積層されている、ビソプロロール含有貼付製剤。
【請求項２】
分岐型一価アルコールが第一級アルコールである、請求項１に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
【請求項３】
分岐型一価アルコールが２−アルキル−１−アルカノールである、請求項１又は２に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
【請求項４】
２位のアルキル基の炭素数が２以上である、請求項３に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
【請求項５】
分岐型一価アルコールが２−ヘキシル−１−デカノール、２−オクチル−１−デカノール、２−ヘキシル−１−ドデカノール、２−オクチル−１−ドデカノール及び２−デシル−１−テトラデカノールから選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
【請求項１】
炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールと、
ビソプロロールの遊離塩基と、
ポリイソブチレン系粘着剤と
を含有する粘着剤層が支持体の片面に積層されている、ビソプロロール含有貼付製剤。
【請求項２】
分岐型一価アルコールが第一級アルコールである、請求項１に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
【請求項３】
分岐型一価アルコールが２−アルキル−１−アルカノールである、請求項１又は２に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
【請求項４】
２位のアルキル基の炭素数が２以上である、請求項３に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
【請求項５】
分岐型一価アルコールが２−ヘキシル−１−デカノール、２−オクチル−１−デカノール、２−ヘキシル−１−ドデカノール、２−オクチル−１−ドデカノール及び２−デシル−１−テトラデカノールから選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
【図１】
【公開番号】特開２００７−１８６４９９（Ｐ２００７−１８６４９９Ａ）
【公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３２８９２２（Ｐ２００６−３２８９２２）
【出願日】平成１８年１２月６日（２００６．１２．６）
【出願人】（０００００３９６４）日東電工株式会社 (5,557)
【出願人】（０００１０９８３１）トーアエイヨー株式会社 (25)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月６日（２００６．１２．６）
【出願人】（０００００３９６４）日東電工株式会社 (5,557)
【出願人】（０００１０９８３１）トーアエイヨー株式会社 (25)
【Ｆターム（参考）】
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