ビタミンＤレセプターモジュレーター
本発明は1α,25ジヒドロキシビタミンD3より高カルシウム血症作用が低いビタミンDレセプター(VDR)調節活性を有する新規非セコステロイドジアリール化合物に関する。これら化合物は骨疾患および乾癬の治療に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体：
［式中、RおよびR'は独立してC1-C5アルキル、C1-C5フルオロアルキルであるか、またはRとR'が一緒になって炭素数3〜8の置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和炭素環を形成する；
R1およびR2は独立して水素、ハロ、C1-C5アルキル、C1-C5フルオロアルキル、-O-C1-C5アルキル、-S-C1-C5アルキル、-O-C1-C5フルオロアルキル、-CN、-NO2、アセチル、-S-C1-C5フルオロアルキル、C2-C5アルケニル、C3-C5シクロアルキル、およびC3-C5シクロアルケニルからなる群から選ばれる；
ZBは式：
で示される基である；
ここで、-(L1)、-(L2)-、および-(L3)はそれぞれ独立して
【化１】
からなる群から選ばれる二価の連結基である；
ここで、mは0、1、または2であり、各R40は独立して水素、C1-C5アルキル、またはC1-C5フルオロアルキルである；
RBは分岐C3-C5アルキルである；
ZCは、
-CO2H,
-CO2Me,
-CO2Et,
-C(O)CH2S(O)Me,
-C(O)CH2S(O)Et,
-C(O)CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2S(O)2Et,
-C(O)CH2CH2S(O)Me,
-C(O)CH2CH2S(O)Et,
-C(O)CH2CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2CH2S(O)2Et,
-C(O)CH(Me)CH2CO2H,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HMe,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HEt,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HiPr,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HtBu,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2tBu,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2H,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Me,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Et,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2iPr,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2tBu,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2tBu,
-C(O)C(O)OH,
-C(O)C(O)NH2,
-C(O)C(O)NHMe,
-C(O)C(O)NMe2,
-C(O)NH2,
-C(O)NMe2,
-C(O)NH-CH2-C(O)OH,
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu,
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu,
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(シクロプロピル)CO2H
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NHS(O)Me,
-C(O)NHSO2Me,
-C(O)-NH-5-テトラゾリル,
-C(O)NHS(O)Me,
-C(O)NHS(O)Et,
-C(O)NHSO2Me,
-C(O)NHSO2Et,
-C(O)NHS(O)iPr,
-C(O)NHSO2iPr,
-C(O)NHS(O)tBu,
-C(O)NHSO2tBu,
-C(O)NHCH2S(O)Me,
-C(O)NHCH2S(O)Et,
-C(O)NHCH2SO2Me,
-C(O)NHCH2SO2Et,
-C(O)NHCH2CH2S(O)Me,
-C(O)NHCH2CH2S(O)Et,
-C(O)NHCH2CH2SO2Me,
-C(O)NHCH2CH2SO2Et,
-C(O)N(Me)S(O)Me,
-C(O)N(Me)SO2Me,
-C(O)-N(Me)-5-テトラゾリル,
-C(O)N(Me)S(O)Me,
-C(O)N(Me)S(O)Et,
-C(O)N(Me)SO2Me,
-C(O)N(Me)SO2Et,
-C(O)N(Me)S(O)iPr,
-C(O)N(Me))SO2iPr,
-C(O)N(Me))S(O)tBu,
-C(O)N(Me)SO2tBu,
-C(O)N(Me)CH2S(O)Me,
-C(O)N(Me)CH2S(O)Et,
-C(O)N(Me)CH2SO2Me,
-C(O)N(Me)CH2SO2Et,
-C(O)N(Me)CH2CH2S(O)Me,
-C(O)N(Me)CH2CH2S(O)Et,
-C(O)N(Me)CH2CH2SO2Me,
-C(O)N(Me)CH2CH2SO2Et,
-CH2CO2H,
-CH2-5-テトラゾリル,
-CH2CO2Me,
-CH2CO2Et,
-CH2NHS(O)Me,
-CH2NHS(O)Et,
-CH2NHSO2Me,
-CH2NHSO2Et,
-CH2NHS(O)iPr,
-CH2NHSO2iPr,
-CH2NHS(O)tBu,
-CH2NHSO2tBu,
-CH2NHCH2CH2SO2CH3,
-CH2NH(CH2CO2H),
-CH2N(C(O)Me)(CH2CO2H),
-CH2-N-ピロリジン-2-オン,
-CH2-(1-メチルピロリジン-2-オン-3-イル),
-CH2S(O)Me,
-CH2S(O)Et,
-CH2S(O)2Me,
-CH2S(O)2Et,
-CH2S(O)iPr,
-CH2S(O)2iPr,
-CH2S(O)tBu,
-CH2S(O)2tBu,
-CH2CO2H, CH2C(O)NH2,
-CH2C(O)NMe2,
-CH2C(O)NHMe,
-CH2C(O)-N-ピロリジン,
-CH2S(O)2Me, CH2S(O)Me,
-CH(OH) CO2H,
-CH(OH)C(O)NH2,
-CH(OH)C(O)NHMe,
-CH(OH)C(O)NMe2,
-CH(OH)C(O)NEt2,
-CH2CH2CO2H,
-CH2CH2CO2Me,
-CH2CH2CO2Et,
-CH2CH2C(O)NH2,
-CH2CH2C(O)NHMe,
-CH2CH2C(O)NMe2,
-CH2CH2-5-テトラゾリル,
-CH2CH2S(O)2Me,
-CH2CH2S(O)Me,
-CH2CH2S(O)2Et,
-CH2CH2S(O)Et,
-CH2CH2S(O)iPr,
-CH2CH2S(O)2iPr,
-CH2CH2S(O)tBu,
-CH2CH2S(O)2tBu,
-CH2CH2S(O)NH2,
-CH2CH2S(O)NHMe,
-CH2CH2S(O)NMe2,
-CH2CH2S(O)2NH2,
-CH2CH2S(O)2NHMe
-CH2CH2S(O)2NMe2,
-CH2CH2CH2S(O)Me,
-CH2CH2CH2S(O)Et,
-CH2CH2CH2S(O)2Me,
-CH2CH2CH2S(O)2Et,
-C(O)OH,
-5-テトラゾリル,
【化２】
【化３】
-1,3,4-オキサジアゾリン-2-オン-5-イル、
-イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル、
-イソキサゾール-3-オール-イル、または
-1,3,4-オキサジアゾリン-2-チオン-5-イル
から選ばれる炭素原子連結基である］。
【請求項２】
式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体：
［式中、RおよびR'は独立してメチル、エチル、プロピル、または1-メチルエチルである；
R1およびR2は独立して水素、フルオロ、-Cl、-CF3、-CH2F、-CHF2、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、またはシクロプロピルからなる群から選ばれる；
ZBは式：
で示される分岐アルキルを末端に持つ基である；
ここでRBは、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル、3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンテニル、3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル、3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチニル、3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンテニル、または3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチニルである；
(L1)および(L2)および(L3)は独立して二価の連結基であり、ここで、
L1は-O-、-CH2-、C(O)-、-CHOH-、-CH(Me)-、または-C(Me)OH-であり、
L2は-CH2-、-C(O)-、-CHOH-、-CH(Me)-、または-C(Me)OH-であるか；または
L1とL2が一緒になって基
【化４】
であり、
L3は、結合、-CH2-、-CHOH-、-CH(Me)-、-C(O)-、または-C(Me)OH-であり、
LCは、
-C(O)CH2S(O)Me,
-C(O)CH2S(O)Et,
-C(O)CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2S(O)2Et,
-C(O)CH2CH2S(O)Me,
-C(O)CH2CH2S(O)Et,
-C(O)CH2CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2CH2S(O)2Et,
-C(O)CH(Me)CH2CO2H,
-C(O)CH(Me)CH2CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH2CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH2CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH2CO2tBu,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2tBu,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2H,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Me,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Et,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2iPr,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2tBu,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2tBu,
-C(O)C(O)OH,
-C(O)C(O)NH2,
-C(O)C(O)NHMe,
-C(O)C(O)NMe2,
-C(O)NH2,
-C(O)NMe2,
-C(O)NH-CH2-C(O)OH,
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu,
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu,
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(シクロプロピル)CO2H,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu,
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(シクロプロピル)-C(O)OH または
-C(O)-N(Me)-5-テトラゾリル
から選ばれる基である。］。
【請求項３】
式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体：
［式中、RおよびR'は独立してメチルまたはエチルである；
R1およびR2は独立して水素、フルオロ、-Cl、-CF3、-CH2F、-CHF2、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、またはシクロプロピルからなる群から選ばれる；
ZBは式：
【化５】
から選ばれる分岐アルキルを末端に持つ基である；
ZCは、
-C(O)NH2,
-C(O)NMe2,
-C(O)NH-CH2-C(O)OH,
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu,
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu,
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(シクロプロピル)CO2H,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu,
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)-N(Me)-5-テトラゾリル,
【化６】
から選ばれる。］。
【請求項４】
式：
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体；
ここで、該化合物は下記表1記載の化合物コード番号1〜468から選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後に水平に示す特定の選ばれた置換基RB、RC、L1、L2、およびL3を有する：
表1
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
。
【請求項５】
式：
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体；
ここで、該化合物は下記表2記載の化合物コード番号1A〜468Aから選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後の列に示す特定の選ばれた置換基RB、RC、L1、L2、およびL3を有する：
表2
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
。
【請求項６】
式：
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体；
ここで、該化合物は下記表3記載の化合物コード番号1B〜162Bから選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後の列に示す特定の選ばれた置換基RB、RC、L1、L2、およびL3を有する：
表3
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
。
【請求項７】
式：
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体；
ここで、該化合物は下記表4記載の化合物コード番号1C〜162Cから選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後の列に示す特定の選ばれた置換基RB、RC、L1、L2、およびL3を有する：
表4
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
。
【請求項８】
化合物AA〜CYから選ばれる化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体：
CR)
CS)
CT)
CU)
CV)
CW)
CX)
または
CY)
。
【請求項８】
C-1〜C-55から選ばれる化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体：
C-1)
C-2)
C-3)
C-4)
C-6)
C-7)
C-8)
C-9)
C-10)
C-12)
C-13)
C-15)
C-16)
C-17)
C-18)
C-19)
C-20)
C-21)
C-22)
C-25)
C-26)
C-29)
C-31)
C-35)
C-36)
C-39)
C-42)
C-43)
C-44)
C-45)
C-48)
C-52)
C-54)
または
C-55)
。
【請求項９】
下記の(TBU-1)〜(TBU-86)から選ばれる化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体：
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
。
【請求項１０】
下記式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体：
または
または
。
【請求項１１】
下記式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体：
【化２９】
。
【請求項１２】
下記式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体：
または
。
【請求項１３】
プロドラッグがメチルエステル、エチルエステルN,N-ジエチルグリコールアミドエステル、またはモルホリニルエチルエステルである請求項1〜12記載の化合物のプロドラッグ誘導体。
【請求項１４】
塩がナトリウムまたはカリウムである請求項1〜12記載の化合物の塩誘導体。
【請求項１５】
請求項1〜12記載の化合物を医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬製剤。
【請求項１６】
以下を含む骨粗鬆症を治療するための製剤：
成分(A1)：請求項1〜12記載のビタミンDレセプターモジュレーター；
成分(B1)：a. エストロゲン、b. アンドロゲン、c. カルシウム添加剤、d. ビタミンD代謝物、e. チアジド利尿剤、f. カルシトニン、g. ビスホスホネート、h. SERMS、およびi. フロリドからなる群から選ばれる1またはそれ以上の補助剤；および
成分(C1)：所望により担体または希釈剤。
【請求項１７】
(A1)と(B1)の重量比が10:1〜1:1000である請求項16記載の製剤。
【請求項１８】
以下を含む乾癬を治療するための製剤：
成分(A2)：請求項1〜11記載のビタミンDレセプターモジュレーター；
成分(B2)：a. 局所用グルココルチコイド、b. サリチル酸、c. 粗コールタールからなる群から選ばれる骨粗鬆症治療のための常套的な1またはそれ以上の補助剤；および
成分(C2)：所望により担体または希釈剤。
【請求項１９】
(A2)と(B2)の重量比が1:10〜1:100000である請求項18記載の製剤。
【請求項２０】
医薬的有効量の請求項1〜12記載の少なくとも1の化合物を投与することを含む、座瘡、脱毛症、アルツハイマー病、自己免疫性糖尿病、骨折治癒、乳癌、前立腺癌、大腸癌、糖尿病、I型、宿主-移植片拒絶、液性高カルシウム血症、誘導性糖尿病、白血病、狼瘡、多発性硬化症、皮脂分泌不足、骨軟化症、骨粗鬆症、皮膚の弾力(firmness)不足、皮膚の保湿(hydration)不足、乾癬性(phoriatic)関節炎、乾癬、腎不全、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、全身性エリテマトーデス、マスタード発疱薬からの皮膚細胞保護、およびしわの病的作用を防御または軽減するための哺乳動物の治療方法。
【請求項２１】
乾癬を治療するための請求項20記載の方法。
【請求項２２】
骨粗鬆症を治療するための請求項20記載の方法。
【請求項２３】
医薬的有効量の請求項1〜12記載の化合物を必要とする哺乳動物に投与するビタミンDレセプター介在性の病的状態を治療または予防する方法。
【請求項２４】
座瘡、脱毛症、アルツハイマー病、自己免疫性糖尿病、無重力における骨維持、骨折治癒、乳癌、前立腺癌、大腸癌、糖尿病、I型、宿主-移植片拒絶、液性高カルシウム血症、誘導性糖尿病、白血病、狼瘡、多発性硬化症、皮脂分泌不足、骨軟化症、骨粗鬆症、皮膚の弾力(firmness)不足、皮膚の保湿(hydration)不足、乾癬性(phoriatic)関節炎、乾癬、腎不全、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、全身性エリテマトーデス、およびしわの病的作用を防御または軽減するための哺乳動物の治療に用いる請求項1〜12記載の化合物。
【請求項２５】
請求項1〜12記載の化合物を単独または医薬的に許容される担体または希釈剤とともに含む医薬的有効量の製剤を投与することによりマスタードの効果を予防または軽減するための哺乳動物の治療方法。
【請求項２６】
ビタミンDレセプター介在性の病状を治療または予防するのに用いる請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
実施例のいずれかを参照して実質的に本明細書に記載の請求項1記載の化合物。
【請求項２８】
実施例のいずれかを参照して実質的に本明細書に記載の請求項1記載の化合物の製造方法。
【請求項２９】
ビタミンDレセプターに介在するアッセイおよび表を参照して本明細書に実質的に記載の請求項1記載の化合物の使用。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体：
［式中、RおよびR'は独立してC1-C5アルキル、C1-C5フルオロアルキルであるか、またはRとR'が一緒になって炭素数3〜8の置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和炭素環を形成する；
R1およびR2は独立して水素、ハロ、C1-C5アルキル、C1-C5フルオロアルキル、-O-C1-C5アルキル、-S-C1-C5アルキル、-O-C1-C5フルオロアルキル、-CN、-NO2、アセチル、-S-C1-C5フルオロアルキル、C2-C5アルケニル、C3-C5シクロアルキル、およびC3-C5シクロアルケニルからなる群から選ばれる；
ZBは式：
で示される基である；
ここで、-(L1)、-(L2)-、および-(L3)はそれぞれ独立して
【化１】
からなる群から選ばれる二価の連結基である；
ここで、mは0、1、または2であり、各R40は独立して水素、C1-C5アルキル、またはC1-C5フルオロアルキルである；
RBは分岐C3-C5アルキルである；
ZCは、
-CO2H,
-CO2Me,
-CO2Et,
-C(O)CH2S(O)Me,
-C(O)CH2S(O)Et,
-C(O)CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2S(O)2Et,
-C(O)CH2CH2S(O)Me,
-C(O)CH2CH2S(O)Et,
-C(O)CH2CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2CH2S(O)2Et,
-C(O)CH(Me)CH2CO2H,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HMe,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HEt,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HiPr,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HtBu,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2tBu,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2H,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Me,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Et,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2iPr,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2tBu,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2tBu,
-C(O)C(O)OH,
-C(O)C(O)NH2,
-C(O)C(O)NHMe,
-C(O)C(O)NMe2,
-C(O)NH2,
-C(O)NMe2,
-C(O)NH-CH2-C(O)OH,
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu,
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu,
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(シクロプロピル)CO2H
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NHS(O)Me,
-C(O)NHSO2Me,
-C(O)-NH-5-テトラゾリル,
-C(O)NHS(O)Me,
-C(O)NHS(O)Et,
-C(O)NHSO2Me,
-C(O)NHSO2Et,
-C(O)NHS(O)iPr,
-C(O)NHSO2iPr,
-C(O)NHS(O)tBu,
-C(O)NHSO2tBu,
-C(O)NHCH2S(O)Me,
-C(O)NHCH2S(O)Et,
-C(O)NHCH2SO2Me,
-C(O)NHCH2SO2Et,
-C(O)NHCH2CH2S(O)Me,
-C(O)NHCH2CH2S(O)Et,
-C(O)NHCH2CH2SO2Me,
-C(O)NHCH2CH2SO2Et,
-C(O)N(Me)S(O)Me,
-C(O)N(Me)SO2Me,
-C(O)-N(Me)-5-テトラゾリル,
-C(O)N(Me)S(O)Me,
-C(O)N(Me)S(O)Et,
-C(O)N(Me)SO2Me,
-C(O)N(Me)SO2Et,
-C(O)N(Me)S(O)iPr,
-C(O)N(Me))SO2iPr,
-C(O)N(Me))S(O)tBu,
-C(O)N(Me)SO2tBu,
-C(O)N(Me)CH2S(O)Me,
-C(O)N(Me)CH2S(O)Et,
-C(O)N(Me)CH2SO2Me,
-C(O)N(Me)CH2SO2Et,
-C(O)N(Me)CH2CH2S(O)Me,
-C(O)N(Me)CH2CH2S(O)Et,
-C(O)N(Me)CH2CH2SO2Me,
-C(O)N(Me)CH2CH2SO2Et,
-CH2CO2H,
-CH2-5-テトラゾリル,
-CH2CO2Me,
-CH2CO2Et,
-CH2NHS(O)Me,
-CH2NHS(O)Et,
-CH2NHSO2Me,
-CH2NHSO2Et,
-CH2NHS(O)iPr,
-CH2NHSO2iPr,
-CH2NHS(O)tBu,
-CH2NHSO2tBu,
-CH2NHCH2CH2SO2CH3,
-CH2NH(CH2CO2H),
-CH2N(C(O)Me)(CH2CO2H),
-CH2-N-ピロリジン-2-オン,
-CH2-(1-メチルピロリジン-2-オン-3-イル),
-CH2S(O)Me,
-CH2S(O)Et,
-CH2S(O)2Me,
-CH2S(O)2Et,
-CH2S(O)iPr,
-CH2S(O)2iPr,
-CH2S(O)tBu,
-CH2S(O)2tBu,
-CH2CO2H, CH2C(O)NH2,
-CH2C(O)NMe2,
-CH2C(O)NHMe,
-CH2C(O)-N-ピロリジン,
-CH2S(O)2Me, CH2S(O)Me,
-CH(OH) CO2H,
-CH(OH)C(O)NH2,
-CH(OH)C(O)NHMe,
-CH(OH)C(O)NMe2,
-CH(OH)C(O)NEt2,
-CH2CH2CO2H,
-CH2CH2CO2Me,
-CH2CH2CO2Et,
-CH2CH2C(O)NH2,
-CH2CH2C(O)NHMe,
-CH2CH2C(O)NMe2,
-CH2CH2-5-テトラゾリル,
-CH2CH2S(O)2Me,
-CH2CH2S(O)Me,
-CH2CH2S(O)2Et,
-CH2CH2S(O)Et,
-CH2CH2S(O)iPr,
-CH2CH2S(O)2iPr,
-CH2CH2S(O)tBu,
-CH2CH2S(O)2tBu,
-CH2CH2S(O)NH2,
-CH2CH2S(O)NHMe,
-CH2CH2S(O)NMe2,
-CH2CH2S(O)2NH2,
-CH2CH2S(O)2NHMe
-CH2CH2S(O)2NMe2,
-CH2CH2CH2S(O)Me,
-CH2CH2CH2S(O)Et,
-CH2CH2CH2S(O)2Me,
-CH2CH2CH2S(O)2Et,
-C(O)OH,
-5-テトラゾリル,
【化２】
【化３】
-1,3,4-オキサジアゾリン-2-オン-5-イル、
-イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル、
-イソキサゾール-3-オール-イル、または
-1,3,4-オキサジアゾリン-2-チオン-5-イル
から選ばれる炭素原子連結基である］。
【請求項２】
式：
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体；
ここで、該化合物は下記表1記載の化合物コード番号1〜468から選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後に水平に示す特定の選ばれた置換基RB、RC、L1、L2、およびL3を有する：
表1
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
。
【請求項３】
式：
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体；
ここで、該化合物は下記表2記載の化合物コード番号1A〜468Aから選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後の列に示す特定の選ばれた置換基RB、RC、L1、L2、およびL3を有する：
表2
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
。
【請求項４】
式：
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体；
ここで、該化合物は下記表3記載の化合物コード番号1B〜162Bから選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後の列に示す特定の選ばれた置換基RB、RC、L1、L2、およびL3を有する：
表3
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
。
【請求項５】
式：
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体；
ここで、該化合物は下記表4記載の化合物コード番号1C〜162Cから選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後の列に示す特定の選ばれた置換基RB、RC、L1、L2、およびL3を有する：
表4
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
。
【請求項６】
化合物AA〜CYから選ばれる化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体：
CR)
CS)
CT)
CU)
CV)
CW)
CX)
または
CY)
。
【請求項７】
C-1〜C-55から選ばれる化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体：
C-1)
C-2)
C-3)
C-4)
C-6)
C-7)
C-8)
C-9)
C-10)
C-12)
C-13)
C-15)
C-16)
C-17)
C-18)
C-19)
C-20)
C-21)
C-22)
C-25)
C-26)
C-29)
C-31)
C-35)
C-36)
C-39)
C-42)
C-43)
C-44)
C-45)
C-48)
C-52)
C-54)
または
C-55)
。
【請求項８】
下記の(TBU-1)〜(TBU-86)から選ばれる化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体：
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
。
【請求項９】
下記式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体：
または
または
。
【請求項１０】
下記式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体：
【化２６】
。
【請求項１１】
下記式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体：
または
。
【請求項１２】
請求項1〜11記載の化合物を医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬製剤。
【請求項１３】
医薬的有効量の請求項1〜11記載の少なくとも1の化合物を投与することを含む、座瘡、脱毛症、アルツハイマー病、自己免疫性糖尿病、骨折治癒、乳癌、前立腺癌、大腸癌、糖尿病、I型、宿主-移植片拒絶、液性高カルシウム血症、誘導性糖尿病、白血病、狼瘡、多発性硬化症、皮脂分泌不足、骨軟化症、骨粗鬆症、皮膚の弾力(firmness)不足、皮膚の保湿(hydration)不足、乾癬性(phoriatic)関節炎、乾癬、腎不全、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、全身性エリテマトーデス、マスタード発疱薬からの皮膚細胞保護、およびしわの病的作用を防御または軽減するための哺乳動物の治療方法。
【請求項１４】
乾癬を治療するための請求項13記載の方法。
【請求項１５】
骨粗鬆症を治療するための請求項13記載の方法。
【請求項１６】
請求項1〜11記載の化合物を単独または医薬的に許容される担体または希釈剤とともに含む医薬的有効量の製剤を投与することによりマスタードの効果を予防または軽減するための哺乳動物の治療方法。
【請求項１】
式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体：
［式中、RおよびR'は独立してC1-C5アルキル、C1-C5フルオロアルキルであるか、またはRとR'が一緒になって炭素数3〜8の置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和炭素環を形成する；
R1およびR2は独立して水素、ハロ、C1-C5アルキル、C1-C5フルオロアルキル、-O-C1-C5アルキル、-S-C1-C5アルキル、-O-C1-C5フルオロアルキル、-CN、-NO2、アセチル、-S-C1-C5フルオロアルキル、C2-C5アルケニル、C3-C5シクロアルキル、およびC3-C5シクロアルケニルからなる群から選ばれる；
ZBは式：
で示される基である；
ここで、-(L1)、-(L2)-、および-(L3)はそれぞれ独立して
【化１】
からなる群から選ばれる二価の連結基である；
ここで、mは0、1、または2であり、各R40は独立して水素、C1-C5アルキル、またはC1-C5フルオロアルキルである；
RBは分岐C3-C5アルキルである；
ZCは、
-CO2H,
-CO2Me,
-CO2Et,
-C(O)CH2S(O)Me,
-C(O)CH2S(O)Et,
-C(O)CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2S(O)2Et,
-C(O)CH2CH2S(O)Me,
-C(O)CH2CH2S(O)Et,
-C(O)CH2CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2CH2S(O)2Et,
-C(O)CH(Me)CH2CO2H,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HMe,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HEt,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HiPr,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HtBu,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2tBu,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2H,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Me,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Et,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2iPr,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2tBu,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2tBu,
-C(O)C(O)OH,
-C(O)C(O)NH2,
-C(O)C(O)NHMe,
-C(O)C(O)NMe2,
-C(O)NH2,
-C(O)NMe2,
-C(O)NH-CH2-C(O)OH,
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu,
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu,
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(シクロプロピル)CO2H
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NHS(O)Me,
-C(O)NHSO2Me,
-C(O)-NH-5-テトラゾリル,
-C(O)NHS(O)Me,
-C(O)NHS(O)Et,
-C(O)NHSO2Me,
-C(O)NHSO2Et,
-C(O)NHS(O)iPr,
-C(O)NHSO2iPr,
-C(O)NHS(O)tBu,
-C(O)NHSO2tBu,
-C(O)NHCH2S(O)Me,
-C(O)NHCH2S(O)Et,
-C(O)NHCH2SO2Me,
-C(O)NHCH2SO2Et,
-C(O)NHCH2CH2S(O)Me,
-C(O)NHCH2CH2S(O)Et,
-C(O)NHCH2CH2SO2Me,
-C(O)NHCH2CH2SO2Et,
-C(O)N(Me)S(O)Me,
-C(O)N(Me)SO2Me,
-C(O)-N(Me)-5-テトラゾリル,
-C(O)N(Me)S(O)Me,
-C(O)N(Me)S(O)Et,
-C(O)N(Me)SO2Me,
-C(O)N(Me)SO2Et,
-C(O)N(Me)S(O)iPr,
-C(O)N(Me))SO2iPr,
-C(O)N(Me))S(O)tBu,
-C(O)N(Me)SO2tBu,
-C(O)N(Me)CH2S(O)Me,
-C(O)N(Me)CH2S(O)Et,
-C(O)N(Me)CH2SO2Me,
-C(O)N(Me)CH2SO2Et,
-C(O)N(Me)CH2CH2S(O)Me,
-C(O)N(Me)CH2CH2S(O)Et,
-C(O)N(Me)CH2CH2SO2Me,
-C(O)N(Me)CH2CH2SO2Et,
-CH2CO2H,
-CH2-5-テトラゾリル,
-CH2CO2Me,
-CH2CO2Et,
-CH2NHS(O)Me,
-CH2NHS(O)Et,
-CH2NHSO2Me,
-CH2NHSO2Et,
-CH2NHS(O)iPr,
-CH2NHSO2iPr,
-CH2NHS(O)tBu,
-CH2NHSO2tBu,
-CH2NHCH2CH2SO2CH3,
-CH2NH(CH2CO2H),
-CH2N(C(O)Me)(CH2CO2H),
-CH2-N-ピロリジン-2-オン,
-CH2-(1-メチルピロリジン-2-オン-3-イル),
-CH2S(O)Me,
-CH2S(O)Et,
-CH2S(O)2Me,
-CH2S(O)2Et,
-CH2S(O)iPr,
-CH2S(O)2iPr,
-CH2S(O)tBu,
-CH2S(O)2tBu,
-CH2CO2H, CH2C(O)NH2,
-CH2C(O)NMe2,
-CH2C(O)NHMe,
-CH2C(O)-N-ピロリジン,
-CH2S(O)2Me, CH2S(O)Me,
-CH(OH) CO2H,
-CH(OH)C(O)NH2,
-CH(OH)C(O)NHMe,
-CH(OH)C(O)NMe2,
-CH(OH)C(O)NEt2,
-CH2CH2CO2H,
-CH2CH2CO2Me,
-CH2CH2CO2Et,
-CH2CH2C(O)NH2,
-CH2CH2C(O)NHMe,
-CH2CH2C(O)NMe2,
-CH2CH2-5-テトラゾリル,
-CH2CH2S(O)2Me,
-CH2CH2S(O)Me,
-CH2CH2S(O)2Et,
-CH2CH2S(O)Et,
-CH2CH2S(O)iPr,
-CH2CH2S(O)2iPr,
-CH2CH2S(O)tBu,
-CH2CH2S(O)2tBu,
-CH2CH2S(O)NH2,
-CH2CH2S(O)NHMe,
-CH2CH2S(O)NMe2,
-CH2CH2S(O)2NH2,
-CH2CH2S(O)2NHMe
-CH2CH2S(O)2NMe2,
-CH2CH2CH2S(O)Me,
-CH2CH2CH2S(O)Et,
-CH2CH2CH2S(O)2Me,
-CH2CH2CH2S(O)2Et,
-C(O)OH,
-5-テトラゾリル,
【化２】
【化３】
-1,3,4-オキサジアゾリン-2-オン-5-イル、
-イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル、
-イソキサゾール-3-オール-イル、または
-1,3,4-オキサジアゾリン-2-チオン-5-イル
から選ばれる炭素原子連結基である］。
【請求項２】
式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体：
［式中、RおよびR'は独立してメチル、エチル、プロピル、または1-メチルエチルである；
R1およびR2は独立して水素、フルオロ、-Cl、-CF3、-CH2F、-CHF2、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、またはシクロプロピルからなる群から選ばれる；
ZBは式：
で示される分岐アルキルを末端に持つ基である；
ここでRBは、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル、3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンテニル、3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル、3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチニル、3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンテニル、または3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチニルである；
(L1)および(L2)および(L3)は独立して二価の連結基であり、ここで、
L1は-O-、-CH2-、C(O)-、-CHOH-、-CH(Me)-、または-C(Me)OH-であり、
L2は-CH2-、-C(O)-、-CHOH-、-CH(Me)-、または-C(Me)OH-であるか；または
L1とL2が一緒になって基
【化４】
であり、
L3は、結合、-CH2-、-CHOH-、-CH(Me)-、-C(O)-、または-C(Me)OH-であり、
LCは、
-C(O)CH2S(O)Me,
-C(O)CH2S(O)Et,
-C(O)CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2S(O)2Et,
-C(O)CH2CH2S(O)Me,
-C(O)CH2CH2S(O)Et,
-C(O)CH2CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2CH2S(O)2Et,
-C(O)CH(Me)CH2CO2H,
-C(O)CH(Me)CH2CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH2CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH2CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH2CO2tBu,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2tBu,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2H,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Me,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Et,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2iPr,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2tBu,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2tBu,
-C(O)C(O)OH,
-C(O)C(O)NH2,
-C(O)C(O)NHMe,
-C(O)C(O)NMe2,
-C(O)NH2,
-C(O)NMe2,
-C(O)NH-CH2-C(O)OH,
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu,
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu,
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(シクロプロピル)CO2H,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu,
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(シクロプロピル)-C(O)OH または
-C(O)-N(Me)-5-テトラゾリル
から選ばれる基である。］。
【請求項３】
式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体：
［式中、RおよびR'は独立してメチルまたはエチルである；
R1およびR2は独立して水素、フルオロ、-Cl、-CF3、-CH2F、-CHF2、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、またはシクロプロピルからなる群から選ばれる；
ZBは式：
【化５】
から選ばれる分岐アルキルを末端に持つ基である；
ZCは、
-C(O)NH2,
-C(O)NMe2,
-C(O)NH-CH2-C(O)OH,
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu,
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu,
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(シクロプロピル)CO2H,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu,
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)-N(Me)-5-テトラゾリル,
【化６】
から選ばれる。］。
【請求項４】
式：
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体；
ここで、該化合物は下記表1記載の化合物コード番号1〜468から選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後に水平に示す特定の選ばれた置換基RB、RC、L1、L2、およびL3を有する：
表1
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
。
【請求項５】
式：
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体；
ここで、該化合物は下記表2記載の化合物コード番号1A〜468Aから選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後の列に示す特定の選ばれた置換基RB、RC、L1、L2、およびL3を有する：
表2
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
。
【請求項６】
式：
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体；
ここで、該化合物は下記表3記載の化合物コード番号1B〜162Bから選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後の列に示す特定の選ばれた置換基RB、RC、L1、L2、およびL3を有する：
表3
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
。
【請求項７】
式：
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体；
ここで、該化合物は下記表4記載の化合物コード番号1C〜162Cから選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後の列に示す特定の選ばれた置換基RB、RC、L1、L2、およびL3を有する：
表4
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
。
【請求項８】
化合物AA〜CYから選ばれる化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体：
CR)
CS)
CT)
CU)
CV)
CW)
CX)
または
CY)
。
【請求項８】
C-1〜C-55から選ばれる化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体：
C-1)
C-2)
C-3)
C-4)
C-6)
C-7)
C-8)
C-9)
C-10)
C-12)
C-13)
C-15)
C-16)
C-17)
C-18)
C-19)
C-20)
C-21)
C-22)
C-25)
C-26)
C-29)
C-31)
C-35)
C-36)
C-39)
C-42)
C-43)
C-44)
C-45)
C-48)
C-52)
C-54)
または
C-55)
。
【請求項９】
下記の(TBU-1)〜(TBU-86)から選ばれる化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体：
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
。
【請求項１０】
下記式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体：
または
または
。
【請求項１１】
下記式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体：
【化２９】
。
【請求項１２】
下記式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体：
または
。
【請求項１３】
プロドラッグがメチルエステル、エチルエステルN,N-ジエチルグリコールアミドエステル、またはモルホリニルエチルエステルである請求項1〜12記載の化合物のプロドラッグ誘導体。
【請求項１４】
塩がナトリウムまたはカリウムである請求項1〜12記載の化合物の塩誘導体。
【請求項１５】
請求項1〜12記載の化合物を医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬製剤。
【請求項１６】
以下を含む骨粗鬆症を治療するための製剤：
成分(A1)：請求項1〜12記載のビタミンDレセプターモジュレーター；
成分(B1)：a. エストロゲン、b. アンドロゲン、c. カルシウム添加剤、d. ビタミンD代謝物、e. チアジド利尿剤、f. カルシトニン、g. ビスホスホネート、h. SERMS、およびi. フロリドからなる群から選ばれる1またはそれ以上の補助剤；および
成分(C1)：所望により担体または希釈剤。
【請求項１７】
(A1)と(B1)の重量比が10:1〜1:1000である請求項16記載の製剤。
【請求項１８】
以下を含む乾癬を治療するための製剤：
成分(A2)：請求項1〜11記載のビタミンDレセプターモジュレーター；
成分(B2)：a. 局所用グルココルチコイド、b. サリチル酸、c. 粗コールタールからなる群から選ばれる骨粗鬆症治療のための常套的な1またはそれ以上の補助剤；および
成分(C2)：所望により担体または希釈剤。
【請求項１９】
(A2)と(B2)の重量比が1:10〜1:100000である請求項18記載の製剤。
【請求項２０】
医薬的有効量の請求項1〜12記載の少なくとも1の化合物を投与することを含む、座瘡、脱毛症、アルツハイマー病、自己免疫性糖尿病、骨折治癒、乳癌、前立腺癌、大腸癌、糖尿病、I型、宿主-移植片拒絶、液性高カルシウム血症、誘導性糖尿病、白血病、狼瘡、多発性硬化症、皮脂分泌不足、骨軟化症、骨粗鬆症、皮膚の弾力(firmness)不足、皮膚の保湿(hydration)不足、乾癬性(phoriatic)関節炎、乾癬、腎不全、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、全身性エリテマトーデス、マスタード発疱薬からの皮膚細胞保護、およびしわの病的作用を防御または軽減するための哺乳動物の治療方法。
【請求項２１】
乾癬を治療するための請求項20記載の方法。
【請求項２２】
骨粗鬆症を治療するための請求項20記載の方法。
【請求項２３】
医薬的有効量の請求項1〜12記載の化合物を必要とする哺乳動物に投与するビタミンDレセプター介在性の病的状態を治療または予防する方法。
【請求項２４】
座瘡、脱毛症、アルツハイマー病、自己免疫性糖尿病、無重力における骨維持、骨折治癒、乳癌、前立腺癌、大腸癌、糖尿病、I型、宿主-移植片拒絶、液性高カルシウム血症、誘導性糖尿病、白血病、狼瘡、多発性硬化症、皮脂分泌不足、骨軟化症、骨粗鬆症、皮膚の弾力(firmness)不足、皮膚の保湿(hydration)不足、乾癬性(phoriatic)関節炎、乾癬、腎不全、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、全身性エリテマトーデス、およびしわの病的作用を防御または軽減するための哺乳動物の治療に用いる請求項1〜12記載の化合物。
【請求項２５】
請求項1〜12記載の化合物を単独または医薬的に許容される担体または希釈剤とともに含む医薬的有効量の製剤を投与することによりマスタードの効果を予防または軽減するための哺乳動物の治療方法。
【請求項２６】
ビタミンDレセプター介在性の病状を治療または予防するのに用いる請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
実施例のいずれかを参照して実質的に本明細書に記載の請求項1記載の化合物。
【請求項２８】
実施例のいずれかを参照して実質的に本明細書に記載の請求項1記載の化合物の製造方法。
【請求項２９】
ビタミンDレセプターに介在するアッセイおよび表を参照して本明細書に実質的に記載の請求項1記載の化合物の使用。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体：
［式中、RおよびR'は独立してC1-C5アルキル、C1-C5フルオロアルキルであるか、またはRとR'が一緒になって炭素数3〜8の置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和炭素環を形成する；
R1およびR2は独立して水素、ハロ、C1-C5アルキル、C1-C5フルオロアルキル、-O-C1-C5アルキル、-S-C1-C5アルキル、-O-C1-C5フルオロアルキル、-CN、-NO2、アセチル、-S-C1-C5フルオロアルキル、C2-C5アルケニル、C3-C5シクロアルキル、およびC3-C5シクロアルケニルからなる群から選ばれる；
ZBは式：
で示される基である；
ここで、-(L1)、-(L2)-、および-(L3)はそれぞれ独立して
【化１】
からなる群から選ばれる二価の連結基である；
ここで、mは0、1、または2であり、各R40は独立して水素、C1-C5アルキル、またはC1-C5フルオロアルキルである；
RBは分岐C3-C5アルキルである；
ZCは、
-CO2H,
-CO2Me,
-CO2Et,
-C(O)CH2S(O)Me,
-C(O)CH2S(O)Et,
-C(O)CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2S(O)2Et,
-C(O)CH2CH2S(O)Me,
-C(O)CH2CH2S(O)Et,
-C(O)CH2CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2CH2S(O)2Et,
-C(O)CH(Me)CH2CO2H,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HMe,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HEt,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HiPr,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HtBu,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2tBu,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2H,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Me,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Et,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2iPr,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2tBu,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2tBu,
-C(O)C(O)OH,
-C(O)C(O)NH2,
-C(O)C(O)NHMe,
-C(O)C(O)NMe2,
-C(O)NH2,
-C(O)NMe2,
-C(O)NH-CH2-C(O)OH,
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu,
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu,
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(シクロプロピル)CO2H
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NHS(O)Me,
-C(O)NHSO2Me,
-C(O)-NH-5-テトラゾリル,
-C(O)NHS(O)Me,
-C(O)NHS(O)Et,
-C(O)NHSO2Me,
-C(O)NHSO2Et,
-C(O)NHS(O)iPr,
-C(O)NHSO2iPr,
-C(O)NHS(O)tBu,
-C(O)NHSO2tBu,
-C(O)NHCH2S(O)Me,
-C(O)NHCH2S(O)Et,
-C(O)NHCH2SO2Me,
-C(O)NHCH2SO2Et,
-C(O)NHCH2CH2S(O)Me,
-C(O)NHCH2CH2S(O)Et,
-C(O)NHCH2CH2SO2Me,
-C(O)NHCH2CH2SO2Et,
-C(O)N(Me)S(O)Me,
-C(O)N(Me)SO2Me,
-C(O)-N(Me)-5-テトラゾリル,
-C(O)N(Me)S(O)Me,
-C(O)N(Me)S(O)Et,
-C(O)N(Me)SO2Me,
-C(O)N(Me)SO2Et,
-C(O)N(Me)S(O)iPr,
-C(O)N(Me))SO2iPr,
-C(O)N(Me))S(O)tBu,
-C(O)N(Me)SO2tBu,
-C(O)N(Me)CH2S(O)Me,
-C(O)N(Me)CH2S(O)Et,
-C(O)N(Me)CH2SO2Me,
-C(O)N(Me)CH2SO2Et,
-C(O)N(Me)CH2CH2S(O)Me,
-C(O)N(Me)CH2CH2S(O)Et,
-C(O)N(Me)CH2CH2SO2Me,
-C(O)N(Me)CH2CH2SO2Et,
-CH2CO2H,
-CH2-5-テトラゾリル,
-CH2CO2Me,
-CH2CO2Et,
-CH2NHS(O)Me,
-CH2NHS(O)Et,
-CH2NHSO2Me,
-CH2NHSO2Et,
-CH2NHS(O)iPr,
-CH2NHSO2iPr,
-CH2NHS(O)tBu,
-CH2NHSO2tBu,
-CH2NHCH2CH2SO2CH3,
-CH2NH(CH2CO2H),
-CH2N(C(O)Me)(CH2CO2H),
-CH2-N-ピロリジン-2-オン,
-CH2-(1-メチルピロリジン-2-オン-3-イル),
-CH2S(O)Me,
-CH2S(O)Et,
-CH2S(O)2Me,
-CH2S(O)2Et,
-CH2S(O)iPr,
-CH2S(O)2iPr,
-CH2S(O)tBu,
-CH2S(O)2tBu,
-CH2CO2H, CH2C(O)NH2,
-CH2C(O)NMe2,
-CH2C(O)NHMe,
-CH2C(O)-N-ピロリジン,
-CH2S(O)2Me, CH2S(O)Me,
-CH(OH) CO2H,
-CH(OH)C(O)NH2,
-CH(OH)C(O)NHMe,
-CH(OH)C(O)NMe2,
-CH(OH)C(O)NEt2,
-CH2CH2CO2H,
-CH2CH2CO2Me,
-CH2CH2CO2Et,
-CH2CH2C(O)NH2,
-CH2CH2C(O)NHMe,
-CH2CH2C(O)NMe2,
-CH2CH2-5-テトラゾリル,
-CH2CH2S(O)2Me,
-CH2CH2S(O)Me,
-CH2CH2S(O)2Et,
-CH2CH2S(O)Et,
-CH2CH2S(O)iPr,
-CH2CH2S(O)2iPr,
-CH2CH2S(O)tBu,
-CH2CH2S(O)2tBu,
-CH2CH2S(O)NH2,
-CH2CH2S(O)NHMe,
-CH2CH2S(O)NMe2,
-CH2CH2S(O)2NH2,
-CH2CH2S(O)2NHMe
-CH2CH2S(O)2NMe2,
-CH2CH2CH2S(O)Me,
-CH2CH2CH2S(O)Et,
-CH2CH2CH2S(O)2Me,
-CH2CH2CH2S(O)2Et,
-C(O)OH,
-5-テトラゾリル,
【化２】
【化３】
-1,3,4-オキサジアゾリン-2-オン-5-イル、
-イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル、
-イソキサゾール-3-オール-イル、または
-1,3,4-オキサジアゾリン-2-チオン-5-イル
から選ばれる炭素原子連結基である］。
【請求項２】
式：
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体；
ここで、該化合物は下記表1記載の化合物コード番号1〜468から選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後に水平に示す特定の選ばれた置換基RB、RC、L1、L2、およびL3を有する：
表1
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
。
【請求項３】
式：
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体；
ここで、該化合物は下記表2記載の化合物コード番号1A〜468Aから選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後の列に示す特定の選ばれた置換基RB、RC、L1、L2、およびL3を有する：
表2
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
。
【請求項４】
式：
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体；
ここで、該化合物は下記表3記載の化合物コード番号1B〜162Bから選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後の列に示す特定の選ばれた置換基RB、RC、L1、L2、およびL3を有する：
表3
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
。
【請求項５】
式：
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体；
ここで、該化合物は下記表4記載の化合物コード番号1C〜162Cから選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後の列に示す特定の選ばれた置換基RB、RC、L1、L2、およびL3を有する：
表4
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
。
【請求項６】
化合物AA〜CYから選ばれる化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体：
CR)
CS)
CT)
CU)
CV)
CW)
CX)
または
CY)
。
【請求項７】
C-1〜C-55から選ばれる化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体：
C-1)
C-2)
C-3)
C-4)
C-6)
C-7)
C-8)
C-9)
C-10)
C-12)
C-13)
C-15)
C-16)
C-17)
C-18)
C-19)
C-20)
C-21)
C-22)
C-25)
C-26)
C-29)
C-31)
C-35)
C-36)
C-39)
C-42)
C-43)
C-44)
C-45)
C-48)
C-52)
C-54)
または
C-55)
。
【請求項８】
下記の(TBU-1)〜(TBU-86)から選ばれる化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体：
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
。
【請求項９】
下記式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体：
または
または
。
【請求項１０】
下記式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体：
【化２６】
。
【請求項１１】
下記式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体：
または
。
【請求項１２】
請求項1〜11記載の化合物を医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬製剤。
【請求項１３】
医薬的有効量の請求項1〜11記載の少なくとも1の化合物を投与することを含む、座瘡、脱毛症、アルツハイマー病、自己免疫性糖尿病、骨折治癒、乳癌、前立腺癌、大腸癌、糖尿病、I型、宿主-移植片拒絶、液性高カルシウム血症、誘導性糖尿病、白血病、狼瘡、多発性硬化症、皮脂分泌不足、骨軟化症、骨粗鬆症、皮膚の弾力(firmness)不足、皮膚の保湿(hydration)不足、乾癬性(phoriatic)関節炎、乾癬、腎不全、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、全身性エリテマトーデス、マスタード発疱薬からの皮膚細胞保護、およびしわの病的作用を防御または軽減するための哺乳動物の治療方法。
【請求項１４】
乾癬を治療するための請求項13記載の方法。
【請求項１５】
骨粗鬆症を治療するための請求項13記載の方法。
【請求項１６】
請求項1〜11記載の化合物を単独または医薬的に許容される担体または希釈剤とともに含む医薬的有効量の製剤を投与することによりマスタードの効果を予防または軽減するための哺乳動物の治療方法。
【公表番号】特表２００６−５０７３４４（Ｐ２００６−５０７３４４Ａ）
【公表日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５５３７３（Ｐ２００４−５５５３７３）
【出願日】平成１５年１１月２０日（２００３．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３５０５５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４８３０９
【国際公開日】平成１６年６月１０日（２００４．６．１０）
【出願人】（５９０００５９２２）イーライ・リリー・アンド・カンパニー (15)
【氏名又は名称原語表記】ＥＬＩ ＬＩＬＬＹ ＡＮＤ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１１月２０日（２００３．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３５０５５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４８３０９
【国際公開日】平成１６年６月１０日（２００４．６．１０）
【出願人】（５９０００５９２２）イーライ・リリー・アンド・カンパニー (15)
【氏名又は名称原語表記】ＥＬＩ ＬＩＬＬＹ ＡＮＤ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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