ビフェニル−２−イルカルバミン酸エステルの調製方法
式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＶ）と好適な溶媒中で反応させること含む上記方法。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムスカリン性アゴニストおよびβ2アドレナリン受容体アゴニスト活性を有するビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−{[（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ]メチル}−５−メトキシフェニルカルバモイル）エチル]ピペリジン−４−イルエステルの調製方法における新規で重要な工程に関する。
【背景技術】
【０００２】
２００４年２月１３日に出願した国際特許出願ＷＯ２００４/０７４２４６（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ Ｉｎｃ、 Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、 Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、 ＵＳ）には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息などの肺疾患の治療に有用な新規のビフェニル化合物が開示されている。特に、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−{[（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ]メチル}−５−メトキシフェニルカルバモイル）エチル]ピペリジン−４−イルエステルはムスカリン性アゴニストおよびβ2アドレナリン受容体アゴニスト活性の両方を有する化合物として開示されている。ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−{[（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ]メチル}−５−メトキシフェニルカルバモイル）エチル]ピペリジン−４−イルエステルの化学構造を以下の式（Ｉ）に示す。
【化１】
【０００３】
ＷＯ２００４/０７４２４６は式（Ｉ）の化合物の調製方法を開示する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物の調製における重要な中間体はビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル−カルバモイルエチル]ピペリジン−４−イルエステル（１−３−{[２−クロロ−４−ホルミル−５−（メチルオキシ）フェニル]アミノ}−３−オキソプロピル）−４−ピペリジニル２−ビフェニルイルカルバメート）としても知られている）であり、式（ＩＩ）で表される。
【化２】
【０００５】
ＷＯ２００４/０７４２４６で開示する（調製９５）式（ＩＩ）の化合物の調製において重要な工程は、式（ＩＩＩ）で表されるメチル４−（アクリロイルアミノ）−５−クロロ−２−（メチルオキシ）ベンゾエートと、
【化３】
【０００６】
式（ＩＶ）で表されるビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステルとの反応であり、
【化４】
【０００７】
式（Ｖ）で表されるメチル４−{３−[４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル]プロピオニルアミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾエートが生成する。
【化５】
【０００８】
この反応において、式（ＩＩＩ）の化合物はエステル酸化レベルにある。結果として、ＷＯ２００４/０７４２４６は式（Ｖ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物（これら２つの化学式は上記に概説した）に変換するのに必要なさらなる２つの反応工程の概要を述べている。第１はアルコール酸化レベルへの還元であり、第２はアルデヒド酸化レベルへの還元である。したがって、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物間のカップリング反応から開始して、重要な中間体、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル−カルバモイルエチル］ピペリジン−４−イルエステルの調製には３工程が必要である。
【０００９】
さらなる２つの最近の国際特許出願ＷＯ２００６/０２３４５４およびＷＯ２００７/０９０８５９において、第１工程がメチル４−（アクリロイルアミノ）−５−クロロ−２−（メチルオキシ）ベンゾエートのビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステルとの反応である、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル−カルバモイルエチル]ピペリジン−４−イルエステルの調製について、３工程の方法がまた開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２００４/０７４２４６
【特許文献２】ＷＯ２００６/０２３４５４
【特許文献３】ＷＯ２００７/０９０８５９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、式（ＩＩ）の化合物、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−{[（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ]メチル}−５−メトキシフェニルカルバモイル）エチル]ピペリジン−４−イルエステルの調製において重要な中間体を調製するための、新規で代替となり得る、より効率的で経済的な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
従って、本発明によると、式（ＩＩ）の化合物の調製方法が提供され、
【化６】
【００１３】
該方法は、式（ＶＩ）の化合物を、
【化７】
【００１４】
式（ＩＶ）の化合物と、
【化８】
【００１５】
好適な溶媒中で反応させることを含む。
【００１６】
新規で代替となり得る本方法は、式（ＩＩ）の化合物の調製に必要となる工程数を３工程から１工程へと減少させ多くの利点を有する。経済的に、本方法はサイクル時間の有意な減少、溶剤廃棄物の減少、および質量効率の上昇をもたらす。加えて、この改善された方法は水素化ホウ素リチウムおよび水素化アルミニウムリチウムなどの有害な還元剤の使用を無くすことで健康と安全について配慮し、かつ、工程中にでる金属廃棄物（マンガン、リチウム）を減少させる。水素化ホウ素リチウムは調製９６（ＷＯ２００４/０７４２４６）および調製５（ＷＯ２００６/０２３４５４）に概説されている。水素化アルミニウムリチウムは調製１５（ＷＯ２００６/０２３４５４）に概説されている。二酸化マンガンは調製１６（ＷＯ２００６/０２３４５４）および実施例１（ＷＯ２００７/０９０８５９）に概説されている。
【００１７】
式（ＩＶ）の化合物で処理した場合の、式（ＶＩ）の化合物の予想外の安定性と、その予想外の反応選択性が組み合わさることにより、この単一工程の方法の開発に成功した。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
式（ＶＩ）の化合物と式（ＩＶ）との反応は好適な溶媒中で行う。好適な溶媒とは、非プロトン性およびプロトン性溶媒を含んでもよい。好適な非プロトン性溶媒の例は、これらに限定されないが、アセトニトリル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドおよびトルエンを含む。好適なプロトン性溶媒の例は、これらに限定されないが、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、およびフェノールを含む。本発明のさらなる態様では、反応は溶媒として２−メチルテトラヒドロフラン中で行う。
【００１９】
場合により、本方法は好適な有機酸源の添加をさらに含んでもよい。好適な有機酸源の例は、酢酸、ギ酸および安息香酸などの有機カルボン酸を含む。好適な有機カルボン酸を本方法に添加することで反応の不純物プロファイルが向上する。従って、本発明のさらなる態様では、本方法は、有機酸源のさらなる添加を含む。本発明のさらに別の態様では、有機酸源が有機カルボン酸である。本発明のさらに別の態様では、有機カルボン酸が酢酸である。
【００２０】
反応は周囲温度と選択された溶媒の還流温度間の温度で実施することができ、この温度を反応が完了するまで維持する。
【００２１】
冷却結晶化または貧溶媒添加結晶化などの種々の標準的な結晶化技術を用いて反応の生成物を溶液から結晶させてもよい。冷却結晶化においては、溶解した不純化合物を含有する反応混合物をゆっくり冷却し、場合により種結晶を添加して、溶液から分離をすることになる必要な化合物が形成される。結晶化した後、濾過して結晶を単離し、好適な溶媒を用いて洗浄し、乾燥することができる。
【００２２】
本発明のさらなる態様では、溶媒として２−メチルテトラヒドロフランを用いてその中で反応させる場合、有機酸源として酢酸を添加し、反応混合物を６０℃まで冷却し、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル−カルバモイルエチル]ピペリジン−４−イルエステルを種結晶として添加し、６０℃で３０分熟成させてから４時間かけて２０℃まで冷却する。
【００２３】
目的の化合物を分離または精製する場合、貧溶媒添加結晶化を冷却結晶化の代替法として使用することができる。貧溶媒添加結晶化においては、不純化合物を好適な溶媒中で溶解する。貧溶媒を添加することで溶液中の目的の化合物の溶解度が下がり、求める化合物の結晶形成を促進する。結晶化した後、濾過して結晶を単離し、好適な溶媒を用いて洗浄し、乾燥することができる。
【００２４】
本発明のさらなる態様では、溶媒としてトルエンを用いてその中で反応させる場合、混合反応物を５０℃で濃縮し、結晶化させるために変性エタノール貧溶媒を添加する。混合物を６０℃で４時間熟成し、次に４時間かけて２０℃まで冷却する。
【００２５】
本発明のさらなる態様では、式（ＶＩ）の化合物を提供する。
【化９】
【００２６】
本発明のさらに別の態様では、Ｎ−［２−クロロ−４−ホルミル−５−（メチルオキシ）フェニル]−２−プロペンアミドを提供する。
【００２７】
本発明は、以下の実施例によって例示される。
【実施例】
【００２８】
工程Ａ：４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシアニリンの調製
【化１０】
【００２９】
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（９．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）中の６−クロロ−３−メトキシアニリン（例えば、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販されている）（１０．０ｇ、６３ｍｍｏｌ）に−５℃で２０分にわたって添加した。得られた溶液を−５℃で１時間撹拌し、水（４０ｍｌ）中の炭酸カリウム（６ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液で洗浄し、次に水（２０ｍｌ）で洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、薄い茶色の固体として４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシアニリンを得た（１４．３ｇ、９５％）。
【００３０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ（ｐｐｍ）７．３８（１Ｈ、ｓ）、６．３４（１Ｈ、ｓ），４．０２‐４．１４（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ：４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒドの調製
【化１１】
【００３１】
イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン溶液中２Ｍ、２３ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）を−１０℃でテトラヒドロフラン溶液中の４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシアニリン（工程Ａ）（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５分かけて添加した。得られた溶液を５０分かけて０℃として濃厚スラリーを得、次に−２５℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液中１．６Ｍ、９０ｍｌ、１４４ｍｍｏｌ）を２０分かけて添加し、そしてテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を添加した。溶液を３０分かけて−１０℃まで加熱し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ、２０７ｍｍｏｌ）を５分かけて添加し、得られた濃厚スラリーを２０分かけて０℃まで加熱した。＜１０℃で反応を維持して水（５０ｍｌ）中のクエン酸（２２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて慎重に添加した。スラリーを３０分間２０℃で熟成し、真空下で濾過した。濾過ケーキを水（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下で１６時間、４０℃で乾燥し、薄黄色固体として４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド（６．１ｇ、８０％ｔｈ）を得た。
【００３２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δＨ（ｐｐｍ）９．９５（１Ｈ,ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）、６．５０-６．５７（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．４４（１Ｈ,ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）
ｍ/ｚ（ＥＳ＋）１８６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ：Ｎ−[２−クロロ−４−ホルミル−５−（メチルオキシ）フェニル]−２−プロペンアミドの調製
【化１２】
【００３３】
調製１
アクリル酸（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（４６ｍｌ、０．６７ｍｏｌ）を酢酸エチル（０．８５Ｌ）中の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド（工程Ｂ）（５０．０ｇ、０．２７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０４ｇ、２．０２ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に２５℃でゆっくりと添加した。反応温度を３０℃から４０℃の範囲で維持してプロパンホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４２９ｇ、０．６７ｍｏｌ）を３０分かけて添加した。混合物を３０℃から４０℃の範囲でさらに１時間撹拌し、次に２５℃まで冷却し、水（０．２６Ｌ）で希釈し、３２％塩酸（１０８ｇ）でｐＨ２〜３まで酸性化した。有機相を分離し、水（０．２３Ｌ）と３２％水酸化ナトリウム（１４ｇ）の混合液で洗浄した。水相は約ｐＨ７であった。有機相を水（０．２３Ｌ）で洗浄し、次に減圧下（約３００ミリバール）で濃縮して０．５６ｋｇの蒸留物を除去した。メチルシクロヘキサン（３３５ｇ）を添加し、さらに２８６ｇの蒸留物を減圧下で除去した。メチルシクロヘキサン（１１１ｇ）を添加し、さらに得られた懸濁液を２０℃まで冷却し、濾過してメチルシクロヘキサンで洗浄した。濾過ケーキを減圧下において４０℃で１２時間乾燥し、Ｎ−[２−クロロ−４−ホルミル−５−（メチルオキシ）フェニル]−２−プロペンアミド（４６ｇ、７１％）を得た。
【００３４】
調製２
反応温度が２０℃を超えないようにしながら、３−クロロプロピオニルクロリド（９８．４ｍｌ、１．０ｍｏｌ）を３０分かけて４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒドの撹拌懸濁液に添加した。添加完了後、混合物を２０℃でさらに２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で１５０ｍｌまで濃縮し、次に酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（４００ｍｌ）で希釈した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次に濾過してオフホワイト色の固体として３−クロロ−Ｎ−[２−クロロ−４−ホルミル−５−（メチルオキシ）フェニル]プロピオンアミドを得、これを単離せずにテトラヒドロフラン（７３０ｍｌ）中に懸濁してジイソプロピルエチルアミン（１５４ｍｌ、０．８８ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を４５℃で４６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し残渣を得、これを酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（４ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、さらに減圧下で濃縮してＮ−[２−クロロ−４−ホルミル−５−（メチルオキシ）フェニル]−２−プロペンアミド（３７．８ｇ、６２％）を得た。
【００３５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ（ｐｐｍ）１０．３１（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．８２（１Ｈ、 ｓ）、６．４７−６．５３（１Ｈ、ｄｄ）、６．２８−６．３８（１Ｈ、ｄｄ）、５．８８−５．９３（１Ｈ、ｄｄ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ：ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル−カルバモイルエチル]ピペリジン−４−イルエステルの調製
【化１３】
【００３６】
調製１
ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（ＷＯ２００４/０７４２４６Ａの調製８に従い調製することができる）（１．０３ｋｇ、３．４８ｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（８．１Ｌ）中のＮ−［２−クロロ−４−ホルミル−５−（メチルオキシ）フェニル]−２−プロペンアミド（工程Ｃ（調製１）またはＣ（調製２）に従い調製することができる）（０．８１ｋｇ、３．３８ｍｏｌ）および酢酸（０．３９Ｌ、６．６２ｍｏｌ）の撹拌溶液に６０℃で５分間かけて少しずつ加えた。得られた溶液を７５℃に加熱し、２時間この温度を保持した。溶液を６０℃まで冷却し、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル−カルバモイルエチル]ピペリジン−４−イルエステル（４．０ｇ）を種結晶として添加して、６０℃で３０分熟成させてから４時間かけて２０℃まで冷却した。得られた懸濁液を真空下で濾過して濾過ケーキをＩＭＳ（３ｘ１．６Ｌ）で洗浄した。固体を真空オーブン中で５０℃で１０時間乾燥させ白色の固体としてビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル−カルバモイルエチル]ピペリジン−４−イルエステルを得た（１．５０ｋｇ、８２％ｔｈ）。
【００３７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ（ｐｐｍ）１０．７０（１Ｈ、ｓ）、１０．１９（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｓ）、７．４３−７．２８（９Ｈ、ｍ）、４．４８−４．５４（１Ｈ、ｂｒ ｍ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、２．７０−２．８２（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．６３（４Ｈ、ｓ）、２．２０−２．３０（２Ｈ、ｂｒ ｍ）、１．７２−１．８２（２Ｈ、ｂｒ ｍ）、１．４９−１．５６（２Ｈ、ｂｒ ｍ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３６（Ｍ＋Ｈ）
調製２
ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（ＷＯ２００４/０７４２４６Ａの調製８に従い調製することができる）（６３．０ｋｇ、２１２．５７ｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（４３０ｋｇ）中のＮ−［２−クロロ−４−ホルミル−５−（メチルオキシ）フェニル]−２−プロペンアミド（工程Ｃ（調製１）またはＣ（調製２）に従い調製することができる）（５０．０ｋｇ、２０８．６２ｍｏｌ）および酢酸（１２．６ｋｇ、２０９．８３ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に２５℃で添加した。次に混合物を６０分かけて５０℃まで加熱し、この温度を２時間保持した。得られた懸濁液を９０分かけて２０℃まで冷却し、この温度で４時間保持した。懸濁液を真空下で濾過して濾過ケーキをＩＭＳ（３ｘ７８．９ｋｇ）で洗浄した。固体を真空オーブン中で５０℃で１０時間乾燥し、白色の固体としてビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル−カルバモイルエチル]ピペリジン−４−イルエステルを得た（９０．７ｋｇ、８０．６％ｔｈ）。
【００３８】
ＩＲピーク波数(ｃｍ−１) ３４１３、２７７５、１７３１、１６９８、１６７７、１５７５、１５１５、１４４３、１４４７、１４０１、１３７６、１２０６、１０４３、１００１、７５８、７０２
ＬＣ Ｒｔ＝４．５８分
装置
１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６のいずれかにおいて、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００、４００ＭＨｚ機器に記録した。
【００３９】
質量スペクトルは、正イオンエレクロトロスプレー、質量範囲１００−１０００（ＺＱ）または１５０−１５００（ＬＣＴ）ａｍｕで動作するＷａｔｅｒｓ ＬＣＴ質量分析計に記録した。
【００４０】
ＩＲスペクトルは、１６回積算、２．０ｃｍ−１分解能を用いて、ＡＴＲ固体試料としてＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＦＴＩＲ計測器に記録した。
【００４１】
ＡＴＲ＝全反射測定法
ＨＰＬＣクロマトグラムは、以下の条件で、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣに記録した。
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムスカリン性アゴニストおよびβ2アドレナリン受容体アゴニスト活性を有するビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−{[（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ]メチル}−５−メトキシフェニルカルバモイル）エチル]ピペリジン−４−イルエステルの調製方法における新規で重要な工程に関する。
【背景技術】
【０００２】
２００４年２月１３日に出願した国際特許出願ＷＯ２００４/０７４２４６（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ Ｉｎｃ、 Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、 Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、 ＵＳ）には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息などの肺疾患の治療に有用な新規のビフェニル化合物が開示されている。特に、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−{[（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ]メチル}−５−メトキシフェニルカルバモイル）エチル]ピペリジン−４−イルエステルはムスカリン性アゴニストおよびβ2アドレナリン受容体アゴニスト活性の両方を有する化合物として開示されている。ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−{[（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ]メチル}−５−メトキシフェニルカルバモイル）エチル]ピペリジン−４−イルエステルの化学構造を以下の式（Ｉ）に示す。
【化１】
【０００３】
ＷＯ２００４/０７４２４６は式（Ｉ）の化合物の調製方法を開示する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物の調製における重要な中間体はビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル−カルバモイルエチル]ピペリジン−４−イルエステル（１−３−{[２−クロロ−４−ホルミル−５−（メチルオキシ）フェニル]アミノ}−３−オキソプロピル）−４−ピペリジニル２−ビフェニルイルカルバメート）としても知られている）であり、式（ＩＩ）で表される。
【化２】
【０００５】
ＷＯ２００４/０７４２４６で開示する（調製９５）式（ＩＩ）の化合物の調製において重要な工程は、式（ＩＩＩ）で表されるメチル４−（アクリロイルアミノ）−５−クロロ−２−（メチルオキシ）ベンゾエートと、
【化３】
【０００６】
式（ＩＶ）で表されるビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステルとの反応であり、
【化４】
【０００７】
式（Ｖ）で表されるメチル４−{３−[４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル]プロピオニルアミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾエートが生成する。
【化５】
【０００８】
この反応において、式（ＩＩＩ）の化合物はエステル酸化レベルにある。結果として、ＷＯ２００４/０７４２４６は式（Ｖ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物（これら２つの化学式は上記に概説した）に変換するのに必要なさらなる２つの反応工程の概要を述べている。第１はアルコール酸化レベルへの還元であり、第２はアルデヒド酸化レベルへの還元である。したがって、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物間のカップリング反応から開始して、重要な中間体、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル−カルバモイルエチル］ピペリジン−４−イルエステルの調製には３工程が必要である。
【０００９】
さらなる２つの最近の国際特許出願ＷＯ２００６/０２３４５４およびＷＯ２００７/０９０８５９において、第１工程がメチル４−（アクリロイルアミノ）−５−クロロ−２−（メチルオキシ）ベンゾエートのビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステルとの反応である、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル−カルバモイルエチル]ピペリジン−４−イルエステルの調製について、３工程の方法がまた開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２００４/０７４２４６
【特許文献２】ＷＯ２００６/０２３４５４
【特許文献３】ＷＯ２００７/０９０８５９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、式（ＩＩ）の化合物、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−{[（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ]メチル}−５−メトキシフェニルカルバモイル）エチル]ピペリジン−４−イルエステルの調製において重要な中間体を調製するための、新規で代替となり得る、より効率的で経済的な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
従って、本発明によると、式（ＩＩ）の化合物の調製方法が提供され、
【化６】
【００１３】
該方法は、式（ＶＩ）の化合物を、
【化７】
【００１４】
式（ＩＶ）の化合物と、
【化８】
【００１５】
好適な溶媒中で反応させることを含む。
【００１６】
新規で代替となり得る本方法は、式（ＩＩ）の化合物の調製に必要となる工程数を３工程から１工程へと減少させ多くの利点を有する。経済的に、本方法はサイクル時間の有意な減少、溶剤廃棄物の減少、および質量効率の上昇をもたらす。加えて、この改善された方法は水素化ホウ素リチウムおよび水素化アルミニウムリチウムなどの有害な還元剤の使用を無くすことで健康と安全について配慮し、かつ、工程中にでる金属廃棄物（マンガン、リチウム）を減少させる。水素化ホウ素リチウムは調製９６（ＷＯ２００４/０７４２４６）および調製５（ＷＯ２００６/０２３４５４）に概説されている。水素化アルミニウムリチウムは調製１５（ＷＯ２００６/０２３４５４）に概説されている。二酸化マンガンは調製１６（ＷＯ２００６/０２３４５４）および実施例１（ＷＯ２００７/０９０８５９）に概説されている。
【００１７】
式（ＩＶ）の化合物で処理した場合の、式（ＶＩ）の化合物の予想外の安定性と、その予想外の反応選択性が組み合わさることにより、この単一工程の方法の開発に成功した。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
式（ＶＩ）の化合物と式（ＩＶ）との反応は好適な溶媒中で行う。好適な溶媒とは、非プロトン性およびプロトン性溶媒を含んでもよい。好適な非プロトン性溶媒の例は、これらに限定されないが、アセトニトリル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドおよびトルエンを含む。好適なプロトン性溶媒の例は、これらに限定されないが、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、およびフェノールを含む。本発明のさらなる態様では、反応は溶媒として２−メチルテトラヒドロフラン中で行う。
【００１９】
場合により、本方法は好適な有機酸源の添加をさらに含んでもよい。好適な有機酸源の例は、酢酸、ギ酸および安息香酸などの有機カルボン酸を含む。好適な有機カルボン酸を本方法に添加することで反応の不純物プロファイルが向上する。従って、本発明のさらなる態様では、本方法は、有機酸源のさらなる添加を含む。本発明のさらに別の態様では、有機酸源が有機カルボン酸である。本発明のさらに別の態様では、有機カルボン酸が酢酸である。
【００２０】
反応は周囲温度と選択された溶媒の還流温度間の温度で実施することができ、この温度を反応が完了するまで維持する。
【００２１】
冷却結晶化または貧溶媒添加結晶化などの種々の標準的な結晶化技術を用いて反応の生成物を溶液から結晶させてもよい。冷却結晶化においては、溶解した不純化合物を含有する反応混合物をゆっくり冷却し、場合により種結晶を添加して、溶液から分離をすることになる必要な化合物が形成される。結晶化した後、濾過して結晶を単離し、好適な溶媒を用いて洗浄し、乾燥することができる。
【００２２】
本発明のさらなる態様では、溶媒として２−メチルテトラヒドロフランを用いてその中で反応させる場合、有機酸源として酢酸を添加し、反応混合物を６０℃まで冷却し、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル−カルバモイルエチル]ピペリジン−４−イルエステルを種結晶として添加し、６０℃で３０分熟成させてから４時間かけて２０℃まで冷却する。
【００２３】
目的の化合物を分離または精製する場合、貧溶媒添加結晶化を冷却結晶化の代替法として使用することができる。貧溶媒添加結晶化においては、不純化合物を好適な溶媒中で溶解する。貧溶媒を添加することで溶液中の目的の化合物の溶解度が下がり、求める化合物の結晶形成を促進する。結晶化した後、濾過して結晶を単離し、好適な溶媒を用いて洗浄し、乾燥することができる。
【００２４】
本発明のさらなる態様では、溶媒としてトルエンを用いてその中で反応させる場合、混合反応物を５０℃で濃縮し、結晶化させるために変性エタノール貧溶媒を添加する。混合物を６０℃で４時間熟成し、次に４時間かけて２０℃まで冷却する。
【００２５】
本発明のさらなる態様では、式（ＶＩ）の化合物を提供する。
【化９】
【００２６】
本発明のさらに別の態様では、Ｎ−［２−クロロ−４−ホルミル−５−（メチルオキシ）フェニル]−２−プロペンアミドを提供する。
【００２７】
本発明は、以下の実施例によって例示される。
【実施例】
【００２８】
工程Ａ：４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシアニリンの調製
【化１０】
【００２９】
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（９．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）中の６−クロロ−３−メトキシアニリン（例えば、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販されている）（１０．０ｇ、６３ｍｍｏｌ）に−５℃で２０分にわたって添加した。得られた溶液を−５℃で１時間撹拌し、水（４０ｍｌ）中の炭酸カリウム（６ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液で洗浄し、次に水（２０ｍｌ）で洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、薄い茶色の固体として４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシアニリンを得た（１４．３ｇ、９５％）。
【００３０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ（ｐｐｍ）７．３８（１Ｈ、ｓ）、６．３４（１Ｈ、ｓ），４．０２‐４．１４（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ：４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒドの調製
【化１１】
【００３１】
イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン溶液中２Ｍ、２３ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）を−１０℃でテトラヒドロフラン溶液中の４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシアニリン（工程Ａ）（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５分かけて添加した。得られた溶液を５０分かけて０℃として濃厚スラリーを得、次に−２５℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液中１．６Ｍ、９０ｍｌ、１４４ｍｍｏｌ）を２０分かけて添加し、そしてテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を添加した。溶液を３０分かけて−１０℃まで加熱し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ、２０７ｍｍｏｌ）を５分かけて添加し、得られた濃厚スラリーを２０分かけて０℃まで加熱した。＜１０℃で反応を維持して水（５０ｍｌ）中のクエン酸（２２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて慎重に添加した。スラリーを３０分間２０℃で熟成し、真空下で濾過した。濾過ケーキを水（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下で１６時間、４０℃で乾燥し、薄黄色固体として４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド（６．１ｇ、８０％ｔｈ）を得た。
【００３２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δＨ（ｐｐｍ）９．９５（１Ｈ,ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）、６．５０-６．５７（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．４４（１Ｈ,ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）
ｍ/ｚ（ＥＳ＋）１８６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ：Ｎ−[２−クロロ−４−ホルミル−５−（メチルオキシ）フェニル]−２−プロペンアミドの調製
【化１２】
【００３３】
調製１
アクリル酸（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（４６ｍｌ、０．６７ｍｏｌ）を酢酸エチル（０．８５Ｌ）中の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド（工程Ｂ）（５０．０ｇ、０．２７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０４ｇ、２．０２ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に２５℃でゆっくりと添加した。反応温度を３０℃から４０℃の範囲で維持してプロパンホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４２９ｇ、０．６７ｍｏｌ）を３０分かけて添加した。混合物を３０℃から４０℃の範囲でさらに１時間撹拌し、次に２５℃まで冷却し、水（０．２６Ｌ）で希釈し、３２％塩酸（１０８ｇ）でｐＨ２〜３まで酸性化した。有機相を分離し、水（０．２３Ｌ）と３２％水酸化ナトリウム（１４ｇ）の混合液で洗浄した。水相は約ｐＨ７であった。有機相を水（０．２３Ｌ）で洗浄し、次に減圧下（約３００ミリバール）で濃縮して０．５６ｋｇの蒸留物を除去した。メチルシクロヘキサン（３３５ｇ）を添加し、さらに２８６ｇの蒸留物を減圧下で除去した。メチルシクロヘキサン（１１１ｇ）を添加し、さらに得られた懸濁液を２０℃まで冷却し、濾過してメチルシクロヘキサンで洗浄した。濾過ケーキを減圧下において４０℃で１２時間乾燥し、Ｎ−[２−クロロ−４−ホルミル−５−（メチルオキシ）フェニル]−２−プロペンアミド（４６ｇ、７１％）を得た。
【００３４】
調製２
反応温度が２０℃を超えないようにしながら、３−クロロプロピオニルクロリド（９８．４ｍｌ、１．０ｍｏｌ）を３０分かけて４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒドの撹拌懸濁液に添加した。添加完了後、混合物を２０℃でさらに２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で１５０ｍｌまで濃縮し、次に酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（４００ｍｌ）で希釈した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次に濾過してオフホワイト色の固体として３−クロロ−Ｎ−[２−クロロ−４−ホルミル−５−（メチルオキシ）フェニル]プロピオンアミドを得、これを単離せずにテトラヒドロフラン（７３０ｍｌ）中に懸濁してジイソプロピルエチルアミン（１５４ｍｌ、０．８８ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を４５℃で４６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し残渣を得、これを酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（４ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、さらに減圧下で濃縮してＮ−[２−クロロ−４−ホルミル−５−（メチルオキシ）フェニル]−２−プロペンアミド（３７．８ｇ、６２％）を得た。
【００３５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ（ｐｐｍ）１０．３１（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．８２（１Ｈ、 ｓ）、６．４７−６．５３（１Ｈ、ｄｄ）、６．２８−６．３８（１Ｈ、ｄｄ）、５．８８−５．９３（１Ｈ、ｄｄ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ：ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル−カルバモイルエチル]ピペリジン−４−イルエステルの調製
【化１３】
【００３６】
調製１
ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（ＷＯ２００４/０７４２４６Ａの調製８に従い調製することができる）（１．０３ｋｇ、３．４８ｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（８．１Ｌ）中のＮ−［２−クロロ−４−ホルミル−５−（メチルオキシ）フェニル]−２−プロペンアミド（工程Ｃ（調製１）またはＣ（調製２）に従い調製することができる）（０．８１ｋｇ、３．３８ｍｏｌ）および酢酸（０．３９Ｌ、６．６２ｍｏｌ）の撹拌溶液に６０℃で５分間かけて少しずつ加えた。得られた溶液を７５℃に加熱し、２時間この温度を保持した。溶液を６０℃まで冷却し、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル−カルバモイルエチル]ピペリジン−４−イルエステル（４．０ｇ）を種結晶として添加して、６０℃で３０分熟成させてから４時間かけて２０℃まで冷却した。得られた懸濁液を真空下で濾過して濾過ケーキをＩＭＳ（３ｘ１．６Ｌ）で洗浄した。固体を真空オーブン中で５０℃で１０時間乾燥させ白色の固体としてビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル−カルバモイルエチル]ピペリジン−４−イルエステルを得た（１．５０ｋｇ、８２％ｔｈ）。
【００３７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ（ｐｐｍ）１０．７０（１Ｈ、ｓ）、１０．１９（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｓ）、７．４３−７．２８（９Ｈ、ｍ）、４．４８−４．５４（１Ｈ、ｂｒ ｍ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、２．７０−２．８２（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．６３（４Ｈ、ｓ）、２．２０−２．３０（２Ｈ、ｂｒ ｍ）、１．７２−１．８２（２Ｈ、ｂｒ ｍ）、１．４９−１．５６（２Ｈ、ｂｒ ｍ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３６（Ｍ＋Ｈ）
調製２
ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（ＷＯ２００４/０７４２４６Ａの調製８に従い調製することができる）（６３．０ｋｇ、２１２．５７ｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（４３０ｋｇ）中のＮ−［２−クロロ−４−ホルミル−５−（メチルオキシ）フェニル]−２−プロペンアミド（工程Ｃ（調製１）またはＣ（調製２）に従い調製することができる）（５０．０ｋｇ、２０８．６２ｍｏｌ）および酢酸（１２．６ｋｇ、２０９．８３ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に２５℃で添加した。次に混合物を６０分かけて５０℃まで加熱し、この温度を２時間保持した。得られた懸濁液を９０分かけて２０℃まで冷却し、この温度で４時間保持した。懸濁液を真空下で濾過して濾過ケーキをＩＭＳ（３ｘ７８．９ｋｇ）で洗浄した。固体を真空オーブン中で５０℃で１０時間乾燥し、白色の固体としてビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル−カルバモイルエチル]ピペリジン−４−イルエステルを得た（９０．７ｋｇ、８０．６％ｔｈ）。
【００３８】
ＩＲピーク波数(ｃｍ−１) ３４１３、２７７５、１７３１、１６９８、１６７７、１５７５、１５１５、１４４３、１４４７、１４０１、１３７６、１２０６、１０４３、１００１、７５８、７０２
ＬＣ Ｒｔ＝４．５８分
装置
１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６のいずれかにおいて、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００、４００ＭＨｚ機器に記録した。
【００３９】
質量スペクトルは、正イオンエレクロトロスプレー、質量範囲１００−１０００（ＺＱ）または１５０−１５００（ＬＣＴ）ａｍｕで動作するＷａｔｅｒｓ ＬＣＴ質量分析計に記録した。
【００４０】
ＩＲスペクトルは、１６回積算、２．０ｃｍ−１分解能を用いて、ＡＴＲ固体試料としてＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＦＴＩＲ計測器に記録した。
【００４１】
ＡＴＲ＝全反射測定法
ＨＰＬＣクロマトグラムは、以下の条件で、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣに記録した。
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物を調製するための方法であって、
【化１】
式（ＶＩ）の化合物を、
【化２】
式（ＩＶ）の化合物と、
【化３】
好適な溶媒中で反応させることを含む、上記方法。
【請求項２】
前記反応が非プロトン性溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記非プロトン性溶媒が２−メチルテトラヒドロフランである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記方法が有機酸源の添加をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記有機酸源が有機カルボン酸である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記有機カルボン酸が酢酸である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記反応が、周囲温度と前記選択された溶媒の還流温度の間の温度で実施される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物を調製するための請求項１に記載の方法であって、
【化４】
式（ＶＩ）の化合物を、
【化５】
式（ＩＶ）の化合物と、
【化６】
溶媒としての２−メチルテトラヒドロフラン、および有機カルボン酸源としての酢酸の存在下で反応させることを含み、ここで、前記反応が７５℃の温度で実施される、上記方法。
【請求項９】
反応後、前記反応混合物を６０℃まで冷却し、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル−カルバモイルエチル]ピペリジン−４−イルエステルを種結晶として添加し、６０℃で３０分熟成させ、次に４時間かけて２０℃まで冷却する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物を調製するための請求項１に記載の方法であって、
【化７】
式（ＶＩ）の化合物を、
【化８】
式（ＩＶ）の化合物と、
【化９】
溶媒としての２−メチルテトラヒドロフラン、および有機カルボン酸源としての酢酸の存在下で反応させることを含み、ここで、前記反応が５０℃の温度で実施される、上記方法。
【請求項１１】
反応後、前記反応混合物を９０分かけて２０℃まで冷却し、次に２０℃で４時間維持する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
式（ＶＩ）の化合物。
【化１０】
【請求項１３】
Ｎ−［２−クロロ−４−ホルミル−５−（メチルオキシ）フェニル]−２−プロペンアミド。
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物を調製するための方法であって、
【化１】
式（ＶＩ）の化合物を、
【化２】
式（ＩＶ）の化合物と、
【化３】
好適な溶媒中で反応させることを含む、上記方法。
【請求項２】
前記反応が非プロトン性溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記非プロトン性溶媒が２−メチルテトラヒドロフランである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記方法が有機酸源の添加をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記有機酸源が有機カルボン酸である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記有機カルボン酸が酢酸である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記反応が、周囲温度と前記選択された溶媒の還流温度の間の温度で実施される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物を調製するための請求項１に記載の方法であって、
【化４】
式（ＶＩ）の化合物を、
【化５】
式（ＩＶ）の化合物と、
【化６】
溶媒としての２−メチルテトラヒドロフラン、および有機カルボン酸源としての酢酸の存在下で反応させることを含み、ここで、前記反応が７５℃の温度で実施される、上記方法。
【請求項９】
反応後、前記反応混合物を６０℃まで冷却し、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル−カルバモイルエチル]ピペリジン−４−イルエステルを種結晶として添加し、６０℃で３０分熟成させ、次に４時間かけて２０℃まで冷却する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物を調製するための請求項１に記載の方法であって、
【化７】
式（ＶＩ）の化合物を、
【化８】
式（ＩＶ）の化合物と、
【化９】
溶媒としての２−メチルテトラヒドロフラン、および有機カルボン酸源としての酢酸の存在下で反応させることを含み、ここで、前記反応が５０℃の温度で実施される、上記方法。
【請求項１１】
反応後、前記反応混合物を９０分かけて２０℃まで冷却し、次に２０℃で４時間維持する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
式（ＶＩ）の化合物。
【化１０】
【請求項１３】
Ｎ−［２−クロロ−４−ホルミル−５−（メチルオキシ）フェニル]−２−プロペンアミド。
【公表番号】特表２０１２−５２３４４７（Ｐ２０１２−５２３４４７Ａ）
【公表日】平成２４年１０月４日（２０１２．１０．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０５１５４（Ｐ２０１２−５０５１５４）
【出願日】平成２２年４月１４日（２０１０．４．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５４８９３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１９０６４
【国際公開日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月４日（２０１２．１０．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月１４日（２０１０．４．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５４８９３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１９０６４
【国際公開日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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