ビフェニルアセトアミド誘導体からなる医薬
【課題】部分発作及び／又は全般発作の種々てんかん発作に対する治療薬若しくは予防薬として有用な化合物からなる医薬の提供。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物からなる医薬［式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ1-6アルキル、フッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ等を表し、Ｒ4及びＲ5は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1-6アルキル、フッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ等を表し、Ｒ6及びＲ7は、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル、水酸基等を表し、Ｒ8及びＲ9は、水素原子、Ｃ1-6アルキル等を表す］。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物からなる医薬［式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ1-6アルキル、フッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ等を表し、Ｒ4及びＲ5は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1-6アルキル、フッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ等を表し、Ｒ6及びＲ7は、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル、水酸基等を表し、Ｒ8及びＲ9は、水素原子、Ｃ1-6アルキル等を表す］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、てんかんの治療薬として有用な新規ビフェニルアセトアミド誘導体からなる医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
てんかんは、脳神経細胞の過剰興奮に由来する発作性の運動、意識、知覚の異常及び行動異常が反復する慢性疾患である。そして、この疾患の３例に１例が既存薬治療に抵抗を示す難治性てんかんである。てんかん発作は、部分発作(Partial seizure)及び全般発作(Generalized seizure)に大きく分類される。部分発作は、片側大脳半球の限局した部位を発作起始とする行動異常と脳波像の異常を示す。部分発作は、さらに単純部分発作(Simple partial seizure)、複雑部分発作(Complex partial seizure)ならびに二次性全般化強直・間代発作(Secondarily generalized tonic-clonic seizure)に分類される。一方、全般発作は、限局した発作起始部を示さず、症状が両側大脳半球同期性に現れる発作である。全般発作の通常の臨床症状は、意識消失を伴う特徴的な全身の運動症状である。また、発作時の脳波は両側同期性である。欠神発作（Absence seizure）、非定型欠神発作（Atypical absence seizure）、ミオクロニー発作（Myoclonic seizure）、強直発作(Tonic seizure)、間代発作（Clonic seizure）、強直間代発作（Tonic-clonic seizure）、脱力発作（Atonic seizure）、ウェスト症候群（West syndrome）及びレノックス−ガストー症候群（Lennox-Gastaut syndrome）などが全般発作に分類される。
【０００３】
これら種々てんかん発作の治療は薬物治療が中心であり、古くから種々の抗てんかん薬が処方されているにも拘らず未だ、部分発作及び全般発作（特に欠神発作やミオクロニー発作）に対し広範囲に有効性を示す抗てんかん薬はバルプロ酸のみである。しかしながら、バルプロ酸は効果及び副作用の面で十分に満足できる薬剤ではなく、更に未だ既存治療薬で効果が期待できない難治患者が存在する。したがって、部分発作及び／又は全般発作に広範に高い有効性、治療抵抗性への効果を示し、また安全性面においても優れた治療薬の開発が望まれている。
【０００４】
抗てんかん薬の多くは明確な作用機序が特定されておらず、多彩なメカニズムが複合的に作用して効果を発揮しているものと考えられている。従って、これまで抗てんかん薬として開発されてきた薬剤の幾つかは、複数の神経疾患、精神疾患に汎用されている現実がある（Pawel,D.Z ら、Non-epilepsy use of antiepileptic drugs, Pharmacological Reports, 2006, 58, 1-12）。例えば、躁状態とうつ状態を繰り返し、気分変調を来たす双極性障害（躁うつ病）は特異な治療薬が殆どないが（リチウムのみ）、幾つかの抗てんかん薬で気分安定的な効果（mood stabilizer）が認められており、流用されている。最初にカルバマゼピンが使用され（Brambilla, P., Barrale, F., Soares, J.C., Perspectives on the use of anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder, International Journal of Neuropsychopharmacology, 2001, 4, 421-446）、続いて、バルプロ酸が使用されるに至っている。特にバルプロ酸は、双極性躁状態への第一選択薬としてリチウムと同様に臨床において多く用いられている（Angel, I and Horovitz, T., Bipolar disorder and valproic acid）。しかしながら、一方の双極性うつ状態に対する治療薬は未だ十分な薬剤がなく、躁・うつ共に高い有用性を発揮する新たな薬剤は待望されている。
【０００５】
特許文献１には、抗不整脈作用を有する下記一般式で表されるビフェニルアルキルアミン類が記載されている。
【０００６】
【化１】
【０００７】
（式中、Ｘは水素又はハロゲンであり；Ｒ1は水素、水酸基、ＣＮ、ＣＯＮＨ2又はＣＯＯＲ5であり、ここにおいて、Ｒ5は水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は水素又はＣ1-3アルキルであり；Ｚは−（ＣＨ2）n−又は
【０００８】
【化２】
【０００９】
であり、ここにおいて、ｎは２、３又は４であり；Ｒ3とＲ4は各々水素、低級アルキル、低級アルケニル、フェニルアルキル、又は窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ及びモルフォリノから選ばれる環状構造を形成している基である。）
該化合物は、ビフェニルとアミノ基が３以上の炭素原子を介して結合しており、後記式（Ｉ）で表される化合物と化学構造が異なる。
【００１０】
特許文献２には、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤として有用な下記一般式で表されるベンゼン誘導体が記載されている。
【００１１】
【化３】
【００１２】
［式中、ｎは０〜１０の整数を表し、
Ｒ1は水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、置換若しくは非置換の低級アルキル、−ＣＯＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及びＲ8は同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換の低級アルキル等）等を表し；Ｒ2は置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のアリール等を表し；Ｒ3及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換の低級アルキル等を表し；Ｒ4及びＲ6は同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアリール等を表す。］
該化合物は、ベンゼン環上の必須の置換基として水酸基あるいはアルコキシ基が存在するので、後記式（Ｉ）で表される化合物と化学構造が異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第４，２７７，４７１号明細書
【特許文献２】欧州特許第１，７０４，８５６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の課題は、抗てんかん薬として有用な新規化合物からなる医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ａ）で表される新規化合物が強い抗痙攣作用を示すことを見出し、本発明を完成した。本発明によれば、下記式（Ａ）で表されるビフェニルアセトアミド誘導体（以下、「本発明にかかわる化合物」と称することもある。）からなる医薬が提供される。
【００１６】
［項１］下記式（Ａ）：
【００１７】
【化４】
【００１８】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa及びＲbは、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な任意の炭素原子に１つずつ結合し、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ1-6アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）n−又はシアノを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）n−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa及びＲbのうちいずれか２つの基が、２’−メチル及び３’−メチルのときは、残りの基のうちいずれか１つは水素原子以外の基であり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒc及びＲdは、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な任意の炭素原子に１つずつ結合し、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1-6アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）n−、シアノ又はニトロを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）n−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル、水酸基若しくはＣ1-6アルコキシを表すか（ただし、一方が水酸基の場合、他方はフッ素原子、水酸基またはＣ1-6アルコキシではない）、又はそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルキルを構成し、該メチル、エチル、アルコキシ及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-6シクロアルキルを表し、該アルキル、シクロアルキル−アルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ｎは、０〜２の整数を表すが、
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdがすべて水素原子であって、Ｒ6及びＲ7が共に水素原子のときは、Ｒ8及びＲ9のいずれか一方は水素原子であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdがすべて水素原子であって、Ｒ6及びＲ7のいずれか一方がアルコキシのときは、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-6シクロアルキルである。］
で表される化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物からなる医薬。
［項２］下記式（Ｉ）：
【００１９】
【化５】
【００２０】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合するベンゼン環上の置換可能ないずれかの任意の炭素原子に１つずつ結合し、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ1-6アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）n−又はシアノを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）n−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちいずれか２つの基が、２’−メチル及び３’−メチルのときは、残りの基は水素原子以外の基であり、
Ｒ4及びＲ5は、それらが結合するベンゼン環上の置換可能ないずれかの任意の炭素原子に１つずつ結合し、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1-6アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）n−、シアノ又はニトロを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）n−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル、水酸基若しくはＣ1-6アルコキシを表すか（ただし、一方が水酸基の場合、他方はフッ素原子、水酸基またはＣ1-6アルコキシではない）、又はそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルキルを構成し、該メチル、エチル、アルコキシ及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-6シクロアルキルを表し、該アルキル、シクロアルキル−アルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ｎは、０〜２の整数を表すが、
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がすべて水素原子であって、Ｒ6及びＲ7が共に水素原子のときは、Ｒ8及びＲ9のいずれか一方は水素原子であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がすべて水素原子であって、Ｒ6及びＲ7のいずれか一方がアルコキシのときは、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-6シクロアルキルである。］
で表される化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物からなる医薬。
【００２１】
［項３］Ｒ8及びＲ9が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり、該アルキル、シクロアルキル−アルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がすべて水素原子のときは、Ｒ8及びＲ9のいずれか一方は水素原子である、
項２に記載の医薬。
【００２２】
［項４］Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）n−又はシアノであり、該アルキル−Ｓ（Ｏ）n−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい、
項２又は項３に記載の医薬。
【００２３】
［項５］Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである、
項２又は項３に記載の医薬。
【００２４】
［項６］Ｒ9が、水素原子である、項２〜５のいずれかに記載の医薬。
【００２５】
［項７］Ｒ4及びＲ5が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1-3アルキル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである、
項２〜６のいずれかに記載の医薬。
【００２６】
［項８］Ｒ6及びＲ7が、同一又は異なって、水素原子、メチル、エチル、水酸基又はＣ1-3アルコキシである（ただし、一方が水酸基の場合、他方は水酸基またはＣ1-3アルコキシではない）、
項２〜７のいずれかに記載の医薬。
【００２７】
［項９］Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ4及びＲ5が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ6及びＲ7が、同一又は異なって、水素原子、メチル、水酸基又はメトキシであり（ただし、一方が水酸基の場合、他方は水酸基またはメトキシではない）、
Ｒ8が、水素原子、メチル又はエチルであり、
Ｒ9が水素原子である、
項２に記載の医薬。
【００２８】
［項１０］Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がすべて水素原子ではない、項２又は項９に記載の医薬。
【００２９】
［項１１］以下の化合物から選択されるビフェニルアセトアミド誘導体またはその水和物もしくは溶媒和物からなる項２に記載の医薬：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド（実施例３）、
２−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド（実施例４）、
Ｎ−メチル−２−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド（実施例５）、
Ｎ−メチル−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド（実施例７）、
Ｎ−エチル−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド（実施例８）、
２−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例２１）、
２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例２２）、
２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２３）、
２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２６）、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２８）、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（実施例３０）、
Ｎ−メチル−２−（３’−メチルビフェニル−２−イル）−アセトアミド（実施例３１）、
２−（５−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例３９）、
２−（４−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例４５）、
２−（２’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例４６）、
２−（２’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例４７）、
２−（３’−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例４８）、
２−（４’−ブロモビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例４９）、
２−（ビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例５０）、
２−（３’−ブロモビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例５２）、
２−（４’−ブロモビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例５３）、
２−（ビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例５４）、
２−（ビフェニル−２−イル）プロパンアミド（実施例５６）、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（実施例５８）、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例５９）、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例６０）、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（実施例６１）、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例６２）、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（実施例６３）、
２−（２’，３’，５’−トリクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例６４）、
２−（４’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例６８）、
２−[３’−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例７０）、
２−[３’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例７３）、
２−[４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例７５）、
２−[４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例７６）、
２−（２’，４’−ジクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例７８）、
２−[３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例７９）、
２−[２’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例８３）、
２−[２’−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例８４）、
２−（２’−クロロ−３’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例８６）、
２−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例８７）、
２−（２’，３’，４’−トリフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例８９）、
２−[２’−フルオロ−５’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例９３）、
２−（２’，５’−ジクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例９５）、
Ｎ−メチル−２−[３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例９９）、
２−（２’−フルオロ−５−ニトロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１１３）、
２−（３−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１１８）、
２−（３−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１１９）、
２−（５−クロロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１２４）、
２−（５−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１２５）、
２−（５−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１２６）、
２−[４−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例１４２）、
２−[３’−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例１４９）、
２−（３’，５’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１５０）、
２−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１５３）、
１−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド（実施例１５７）、
１−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド（実施例１５９）、
２−フルオロ−２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１６０）、
２−フルオロ−２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１６５）、
２−フルオロ−２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１６６）、
２−（３’−クロロビフェニル−２−イル）−２−フルオロアセトアミド（実施例１６７）、
２，２−ジフルオロ−２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１７０）、
２−（３’−クロロビフェニル−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（実施例１７１）、
２−（ビフェニル−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（実施例１７４）、
２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）プロパンアミド（実施例１７５）、
２−（５−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１８１）、
２−（３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１８２）、
２−（３’，５’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１８４）、
２−（３’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１８８）、
２−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１８９）、
２−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１９４）、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（実施例２００）、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−メトキシ―Ｎ―メチルアセトアミド（実施例２０１）、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（実施例２０２）、
２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（実施例２０３）、
２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（実施例２０５）、及び
２−（３’−クロロビフェニル−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（実施例２０６）。
【００３０】
［項１２］以下の化合物から選択されるビフェニルアセトアミド誘導体またはその水和物もしくは溶媒和物からなる項２に記載の医薬：
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１）、
Ｎ−メチル−２−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド（実施例２）、
２−（３’−クロロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１３）、
２−（２’−クロロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１６）、
２−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例２０）、
２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例２５）、
２−（２’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例４１）、
２−（４−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例４４）、
２−（ビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（実施例５７）、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例５９）、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例６０）、
２−（２’，３’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例６７）、
２−（３’，５’−ジクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例７１）、
２−（３’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例８０）、
２−（２’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例８８）、
２−（３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例９０）、
２−[５’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例９１）、
２−（４，４’−ジクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１０９）、
２−（４，４’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１１４）、
２−（４，４’−ジフルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１１５）、
２−（３，３’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１４０）、
２−（２’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１５２）、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−フルオロアセトアミド（実施例１６２）、
２−フルオロ−２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１６４）、
２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１７８）、
２−（３’，５’−ジクロロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１８３）、
２−（２’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１８５）、
２−（４−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１８６）、
２−（２’−クロロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１９０）、
２−（３’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１９１）、及び
２−ヒドロキシ−２−（３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１９３）。
【００３１】
［項１３］項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬、及び医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【００３２】
［項１４］抗てんかん薬又は双極性障害に対する気分安定化薬である項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
【００３３】
［項１５］てんかん及び／又は双極性障害の治療薬又は予防薬である項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
【００３４】
項２の式（Ｉ）の化合物におけるＲ1〜Ｒ9及びｎの好ましい具体例としては、以下のものが例示される。
Ｒ1〜Ｒ3は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシが好ましく、更に好ましくは、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、あるいは同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、または塩素原子である。
Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシが好ましく、更に好ましくは、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、あるいは両方が水素原子である。
Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、水酸基又はメトキシが好ましく、更に好ましくは、同一又は異なって、水素原子、メチル、水酸基又はメトキシであり、あるいは同一又は異なって、水素原子、又は水酸基であり、あるいは両方が水素原子である。
Ｒ8は、水素原子、メチル又はエチルが好ましく、Ｒ9は、水素原子が好ましい。更に好ましくは、Ｒ8は、水素原子、又はメチルであり、Ｒ9は、水素原子である。
ｎは、２が好ましい。
上記Ｒ1〜Ｒ9及びｎの好ましい具体例は、それらの一つ又は任意の複数の組み合わせで、前記各項の化合物を限定してもよく、これらで限定された式（Ｉ）の化合物も本願発明の一つの態様になる。
【発明の効果】
【００３５】
本発明にかかわる化合物は、抗てんかん薬の評価に用いられる複数のモデル動物においていずれにも均等に強く抗痙攣活性を示すので、広範な治療スペクトルを示す抗てんかん薬（例えば、単純部分発作、複雑部分発作及び二次性全般化発作等の部分発作、欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、脱力発作、Ｗｅｓｔ症候群及びＬｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群等の全般発作に対する予防薬及び／又は治療薬）として有用である。そして、これら本発明の一群の化合物は従来の薬物治療が奏功しない難治性てんかん発作に対する予防薬及び／又は治療薬としても期待される。また、本発明にかかわる化合物は、双極性障害の病態背景となる躁状態、うつ状態のモデル動物において抗痙攣活性を示す用量と同等の用量で、それぞれの病態改善効果を発揮することから、双極性障害に対する気分安定化薬として期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明にかかわる化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明にかかわる化合物に包含される。
【００３７】
また、本発明にかかわる化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ａ）および式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００３８】
本発明の式（Ａ）の化合物におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa及びＲbの置換位置は、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な５つの炭素原子の任意の炭素原子に１つずつ結合し、また、Ｒ4、Ｒ5、Ｒc及びＲdの置換位置は、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な４つの炭素原子の任意の炭素原子に１つずつ結合する。
【００３９】
一方、本発明の式（Ｉ）の化合物におけるＲ1、Ｒ2及びＲ3の置換位置は、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な５つの炭素原子のうち、いずれかの任意の炭素原子３つに１つずつ結合し、また、Ｒ4及びＲ5の置換位置は、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な４つの炭素原子のうち、いずれかの任意の炭素原子２つに１つずつ結合する。
本発明の式（Ｉ）の化合物におけるＲ1、Ｒ2及びＲ3の置換位置番号は、下記式（Ｉ’）で表される。例えば、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちいずれか２つの基が、２’−メチル及び３’−メチルとは、下記式（Ｉ’）の２’及び３’の位置に２つのメチルが置換していることを意味する。
【００４０】
【化６】
【００４１】
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素を意味し、例えば、「Ｃ1-3アルキル」又は「Ｃ1-6アルキル」とは炭素原子数が１〜３又は１〜６の基をそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ1-3アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が、「Ｃ1-6アルキル」の場合には、前記に加えて、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００４２】
「Ｃ3-6シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜６の単環式飽和炭化水素を意味する。その具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられる。
【００４３】
「Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル」とは、炭素数が３〜７の単環式飽和炭化水素が、炭素数１〜３の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素の任意の炭素原子上に結合するアルキル基を意味する。その具体例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロプロピルプロピル、２−シクロプロピルプロピル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
【００４４】
「Ｃ1-6アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数が１〜６のアルコキシを意味する。その具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００４５】
「１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ」とは、上記アルコキシの１個ないし３個の置換可能な任意の水素原子がフッ素原子で置換されたものを意味する。具体的には、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ等が挙げられる。
【００４６】
「Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）n−」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数が１〜６のアルキルが結合した−Ｓ（Ｏ）n−基を意味する。ここで、ｎが０のときはアルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、ｎが１のときはアルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、ｎが２のときはアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）をそれぞれ意味する。
【００４７】
１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル（メチル、エチルを含む）、アルキル−Ｓ（Ｏ）n−、アルコキシ、シクロアルキル及びシクロアルキル−アルキルとは、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびシクロアルキル−アルキルの任意の炭素上の１個ないし５個の置換可能な任意の水素原子がフッ素原子で置換されたものを意味し、その具体例としては、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシ、２−フルオロシクロプロピル、（２−フルオロシクロプロピル）メチル等が挙げられる。なお、アルキルの炭素数が１のときは、置換されてもよいフッ素原子の数は、３以下である。
【００４８】
Ｒ1〜Ｒ3、Ｒa、及びＲbとしては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ1-6アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）n−又はシアノが挙げられるが（該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）n−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ｎは０〜２の整数を表す）、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メタンスルホニル又はシアノが挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はトリフルオロメチルが挙げられ、特に好ましくは、水素原子、フッ素原子又はトリフルオロメチル、あるいは水素原子、フッ素原子又は塩素原子が挙げられる。
【００４９】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒc、及びＲdとしては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1-6アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）n−、シアノ又はニトロが挙げられるが（該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）n−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ｎは０〜２の整数を表す）、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メタンスルホニル又はシアノが挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシが挙げられ、特に好ましくは、水素原子又はフッ素原子が挙げられる。
【００５０】
Ｒ6及びＲ7としては、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル、水酸基若しくはＣ1-6アルコキシ、又はＲ6、Ｒ7及びそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルキルを構成する基が挙げられるが（該メチル、エチル、アルコキシ及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）、好ましくは、水素原子、メチル、エチル、水酸基、メトキシ又はエトキシが挙げられる。特に好ましくは、水素原子、メチル又は水酸基が挙げられる。
【００５１】
Ｒ8及びＲ9としては、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-6シクロアルキルが挙げられる（該アルキル、シクロアルキルアルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）。Ｒ8として好ましくは、水素原子、メチル、エチル又はシクロプロピルが挙げられる。特に好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。Ｒ9として好ましくは、水素原子、メチル又はエチルが好ましい。特に好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。
【００５２】
ｎとしては、０〜２の整数が挙げられるが、好ましくは、０又は２が挙げられる。特に好ましくは、２が挙げられる。
【００５３】
本発明におけるてんかんとは、脳神経細胞の過剰興奮に由来する発作性の運動、意識、知覚の異常及び行動異常が反復する慢性疾患を意図し、単純部分発作、複雑部分発作及び二次性全般化発作等の部分発作、欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、脱力発作、Ｗｅｓｔ症候群及びＬｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群等の全般発作が含まれる。また本発明における抗てんかん薬とは上記疾患の予防薬及び／又は治療薬を意図し、てんかんの治療方法とは上記疾患の予防及び／又は治療方法を意図する。
【００５４】
本発明における双極性障害とは、躁状態とうつ状態を繰り返し、気分変調を来たす疾患を意味し、本発明における双極性障害に対する気分安定化薬とは上記疾患の予防薬及び／又は治療薬を意図し、双極性障害の治療方法とは上記疾患の予防及び／又は治療方法を意図する。
【００５５】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＣＤＣｌ3：重クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ6：重ジメチルスルホキシド、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＭｅＣＮ：アセトニトリル
【００５６】
本願発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の手順により合成することができる。なお、式（Ａ）の化合物についても、出発原料に置換基Ｒa〜Ｒdを導入することで、下記と同様の手順を行うことで合成・精製できる。
【００５７】
［製造法１］
Ｒ6及びＲ7が水酸基以外の基である式（Ｉ）の化合物［下記式（Ｉａ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
【００５８】
【化７】
【００５９】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ8及びＲ9は項１の定義に同じであり、Ｒ61及びＲ71は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又はＣ1-6アルコキシを表すか、又はＲ61、Ｒ71及びそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルキルを構成する。）
化合物（ＩＩ）をアミド化すると、化合物（Ｉａ）が得られる。
【００６０】
化合物（ＩＩ）のアミド化反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（ＩＩ）を反応性誘導体（例えば、低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、アンモニア又は各種アミンと反応させることによって達成される。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。
【００６１】
また、化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＩ）とアンモニア又は各種アミンとを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
【００６２】
化合物（ＩＩ）とアンモニア又は各種アミンとの反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、アンモニア又は各種アミンは、水溶液又は塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約７０℃である。
【００６３】
［製造法２］
Ｒ6及びＲ7の少なくとも一方が水酸基である式（Ｉ）の化合物［下記式（１ｂ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
【００６４】
【化８】
【００６５】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ8及びＲ9は項１の定義に同じであり、Ｒ62及びＲ72は、いずれか一方が水酸基であり、他方が、水素原子、メチル又はエチルを表し、Ｒ10はＣ1-6アルキルである。）
化合物（ＩＩＩ）とアンモニア又は各種アミンを反応すると、化合物（Ｉｂ）が得られる。
【００６６】
化合物（ＩＩＩ）とアンモニア又は各種アミンとの反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、エチレングリコール等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約７０℃である。
【００６７】
［製造法３］
Ｒ6及びＲ7が水酸基以外の基である式（Ｉ）の化合物［下記式（Ｉｃ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
【００６８】
【化９】
【００６９】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ8及びＲ9は項１の定義に同じであり、Ｒ61及びＲ71は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又はＣ1-6アルコキシを表すか、又はＲ61、Ｒ71及びそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルキルを構成し、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフレート（ＣＦ3ＳＯ3−）である。）
化合物（ＶＩ）を各種置換フェニルボロン酸とカップリングすると、化合物（Ｉｃ）が得られる。
【００７０】
化合物（Ｉｃ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＶＩ）と各種置換フェニルボロン酸［ＰｈＢ（ＯＨ）2］等のホウ素試薬、各種置換フェニルジンククロリド等の有機金属試薬等を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒等の遷移金属触媒下、クロスカップリング反応を行うことで得られる。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）やリン酸カリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、さらには塩化リチウム、フッ化セシウム等の無機塩共存下で行うこともできる。
【００７１】
化合物（ＶＩ）とカップリング反応で用いられる各種ホウ素試薬、あるいは有機金属試薬は、市販されているか、あるいは市販試薬から公知の方法に従って調整される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃である。
【００７２】
上記製造法１、２、及び３で製造される式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶等通常の方法により単離・精製することができる。
【００７３】
次に、上記製造法１、２、及び３で用いられる原料化合物は下記の方法により製造することができる。
【００７４】
前記製造法１で用いられる化合物（ＩＩ）は、下記反応式で示される方法に従って製造される。
【００７５】
【化１０】
【００７６】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ61及びＲ71は、製造法１の定義に同じであり、Ｒ10はＣ1-6アルキルであり、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフレート（ＣＦ3ＳＯ3−）である。）
【００７７】
［工程１］：化合物（ＩＶ）をエステル化すると、化合物（Ｖ）が得られる。
工程１のエステル化反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に化合物（ＩＶ）と各種アルコール又はハロゲン化アルキルとを接触させることにより行われる。又は、化合物（ＩＶ）とジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等のジアゾ化合物とを反応させることによっても合成できる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される酸の具体例としては、塩酸、硫酸及びフッ化水素酸等の鉱酸及びトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。また、使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。
【００７８】
［工程２］：化合物（ＩＩＩａ）は、適当な溶媒中で、化合物（Ｖ）と各種置換フェニルボロン酸［ＰｈＢ（ＯＨ）2］等のホウ素試薬、各種置換フェニルジンククロリド等の有機金属試薬等を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒等の遷移金属触媒下、クロスカップリング反応を行うことで得られる。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）やリン酸カリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、さらには塩化リチウム、フッ化セシウム等の無機塩共存下で行う場合もある。また、Ｒ61及びＲ71がフッ素である化合物（ＩＩＩａ）は、公知の方法或いは、それに準じた方法を用いて合成することもできる。（ＷＯ２００９０１３９６３、ＵＳ２００４２５４１６６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２７、６１０３−６１０６（１９８６））
【００７９】
工程２で用いられる各種ホウ素試薬、あるいは有機金属試薬は、市販されているか、あるいは市販試薬から公知の方法に従って調整される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃である。
【００８０】
［工程３］：化合物（ＩＩＩａ）を加水分解すると、化合物（ＩＩ）が得られる。
工程３の加水分解反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に化合物（ＩＩＩａ）と水とを接触させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される酸の具体例としては、塩酸、硫酸等の鉱酸が挙げられる。また、使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。
なお、本製造法において化合物（ＩＩ）は、工程２及び工程３を経ずに化合物（ＩＶ）を工程１と同様の反応に付すことで製造することもできる。
【００８１】
前記製造法２で用いられる化合物（ＩＩＩ）は、上記反応式で示される方法と同様に製造される。
【００８２】
上記方法で用いられるＲ61及び／又はＲ71がＣ1-6アルキル又はフッ素原子である化合物（ＩＩＩａ）［下記式（ＩＩＩｃ）の化合物］は、下記反応式で示される方法に従って製造される。
【００８３】
【化１１】
【００８４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は項１の定義に同じであり、Ｒ63及びＲ73は少なくともいずれか一方が水素原子又は水酸基であり、一方のみが水素原子又は水酸基のときは、もう一方は項１のＲ6及びＲ7の定義に同じであり、Ｒ64及びＲ74は少なくともいずれか一方がＣ1-6アルキル又はフッ素であり、もう一方は項１のＲ6及びＲ7の定義に同じであり、Ｒ10はＣ1-6アルキルである。）
化合物（ＩＩＩｂ）をアルキル化又はフッ素化すると、化合物（ＩＩＩｃ）が得られる。
【００８５】
上記アルキル化又はフッ素化反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で中性又は塩基性条件下に化合物（ＩＩＩｂ）とハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド等を接触させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド、ピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−７８〜１５０℃、好ましくは−２０〜７０℃である。
【００８６】
化合物（ＩＩＩｂ）は、化合物（ＩＩＩａ）の製造方法と同様の方法で製造される。また、化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩＩａ）から化合物（ＩＩ）へと誘導する方法（工程３）と同様の方法でも化合物（ＩＩＩｃ）から製造することができる。化合物（ＩＶ）は、市販の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に従って製造することができる。
【００８７】
前記製造法３で用いられる化合物（ＶＩ）は、例えば、化合物（ＩＶ）を、製造法１または２でのアミド化反応して得ることができる。
【００８８】
前記各製法により生成する式（Ｉ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・精製することができる。また、式（Ｉ）の化合物がラセミ体である場合は、光学活性カラムを用いたクロマトグラフィーによる光学分割方法、優先晶出法、ジアステレオマー法等の常法に従って、それぞれの光学活性体へと分離・精製することができる。
【００８９】
本発明の新規ビフェニルアセトアミド誘導体は、後述のとおり、抗てんかん薬として有用である。本発明にかかわる化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、哺乳動物１ｋｇ体重当たり通常１〜２００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜７０ｍｇ、ヒトの場合、通常５０〜５０００ｍｇ、好ましくは１００〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは５００〜３０００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、哺乳動物１ｋｇ体重当たり通常０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜１０ｍｇ、さらに好ましくは４〜５ｍｇ、さらにヒトでは通常５０〜１０００ｍｇ、好ましくは１００〜４００ｍｇ、さらに好ましくは２００〜３００ｍｇを投与することができる。
【００９０】
本発明にかかわる化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明にかかわる化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。
【００９１】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。さらに、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
【実施例】
【００９２】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ等）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【００９３】
明細書の記載を簡略化するために実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。
【００９４】
ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、及びｂｒはなだらか(broad)を意味する。
【００９５】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ+で、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。ｍｉｎは分を示す。
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ（ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
ＨＰＬＣ：ＡＰＩ１５０ＥＸ ＬＣ／ＭＳ ｓｙｓｔｅｍ （ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
Ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａ （Ｓ− ５μＭ， １２ ｎｍ， ４．６ｘ５０ｍｍ）
条件Ａ（以下、実施例表中で特に記載のないものは、本条件での測定である。）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ、Ｂ液：０．０３５％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：０．０−０．５ｍｉｎ Ａ ９０％， ０．５−４．２ｍｉｎ Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ａ ９０％ ｔｏ １％， ４．２−４．４ｍｉｎ Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ａ １％ ｔｏ ９９％
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：３．５ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
条件Ｂ（以下、実施例表中で＊の記載のあるものは、本条件での測定である。）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．０３５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：０．０−１．０ｍｉｎ Ａ ６０％， １．０−４．７ｍｉｎ Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ａ ６０％ ｔｏ １％， ４．７−５．７ｍｉｎ Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ａ １％ ｔｏ ６０％
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．８ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
【００９６】
参考例１：
（２’−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
【００９７】
【化１２】
【００９８】
［工程１］：２−ブロモフェニル酢酸（１２．８ｇ）と炭酸カリウム（１６．４ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、０℃でヨウ化エチル（５．７ｍｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温まで昇温し終夜攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル （２−ブロモフェニル）アセテート（１３．３ｇ）を油状物として得た。
【００９９】
［工程２］：エチル （２−ブロモフェニル）アセテート（４．０１ｇ）、２−フルオロフェニルボロン酸（３．４６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９５ｇ）、炭酸カリウム（６．８２ｇ）のジオキサン−水（１０：１） （４４ｍｌ）混合液を窒素気流下１１０℃で８時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル （２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセテート（３．８７ｇ）を油状物として得た。
【０１００】
［工程３］：エチル （２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセテート（１．００ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．１９ｇ）の水（５．０ｍｌ）溶液及びメタノール（５．０ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液にＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲ−１２０ ＰＬＵＳ（Ｈ）を加え、溶液をｐＨ４とした後、濾過し濾液を濃縮した。析出した結晶を濾取し、（２’−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸（０．８９ｇ）を結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｔ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， １Ｈ）， ７．２３−７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）．
【０１０１】
参考例２−２６：
対応する原料化合物を用い、参考例１に記載の方法と同様に反応・処理して表１に示す化合物を得た。
【０１０２】
【表１−１】
【０１０３】
【表１−２】
【０１０４】
参考例２７：
２−（ビフェニル−２−イル）プロパン酸
【０１０５】
【化１３】
【０１０６】
［工程１］：エチル ビフェニル−２−イルアセテート（２．５０ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、−７８℃でナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．９Ｍ ＴＨＦ溶液）（７．２ｍｌ）を滴下後、同温で０．５時間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（０．７８ｍｌ）を滴下後、−４０℃で２．５時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エチル ２−（ビフェニル−２−イル）プロパノエート（２．５７ｇ）を得た。
【０１０７】
［工程２］：エチル ２−（ビフェニル−２−イル）プロパノエート（１．２０ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．２４ｇ）の水（５．０ｍｌ）溶液及びメタノール（５．０ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲ−１２０ ＰＬＵＳ（Ｈ）を加え、溶液をｐＨ４とした後、濾過し、濾液を濃縮した。析出した結晶を濾取し、２−（ビフェニル−２−イル）プロパン酸（１．０３ｇ）を結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：１．３８ （ｄ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｑ， １Ｈ）， ７．２４−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３４−７．４５ （ｍ， ７Ｈ）．
【０１０８】
参考例２８：
メチル ビフェニル−２−イル（ヒドロキシ）アセテート
【０１０９】
【化１４】
【０１１０】
［工程１］：（２−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）酢酸（７．００ｇ）をトルエン（２０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）の混液に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（２ｍｏｌ／ｌ ヘキサン溶液）（２３ｍｌ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル （２−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）アセテート（４．１２ｇ）を油状物として得た。
【０１１１】
［工程２］：メチル （２−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）アセテート（６１３ｍｇ）、フェニルボロン酸（４５７ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１：１）（２０４ｍｇ）、リン酸カリウム（１．５９ｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液を窒素気流下終夜加熱還流した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル ビフェニル−２−イル（ヒドロキシ）アセテート（１９０ｍｇ）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：３．３７ （ｄ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０− ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９− ７．４５ （ｍ， ８Ｈ）．
【０１１２】
参考例２９：
メチル（２’−フルオロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）アセテート
対応する原料化合物を用い、参考例２８に記載の方法と同様に反応・処理して下記に示す化合物を得た。
【０１１３】
【化１５】
【０１１４】
参考例３０：
ビフェニル−２−イル（メトキシ）酢酸
【０１１５】
【化１６】
【０１１６】
［工程１］：メチル ビフェニル−２−イル（ヒドロキシ）アセテート（４．７９ｇ）、ヨウ化メチル（２．５ｍｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム１．１１ｇを加え、３０分間攪拌、さらに室温で１時間攪拌した。氷水に反応液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、続いて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル ビフェニル−２−イル（メトキシ）アセテート（３．６４ｇ）を結晶として得た。
【０１１７】
［工程２］：メチル ビフェニル−２−イル（メトキシ）アセテート（１．６１ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．４９ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液及びメタノール（１０ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加え、反応溶液のｐＨを３に調整後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去してビフェニル−２−イル（メトキシ）酢酸（１．５２ｇ）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１− ７．３５ （ｍ， １Ｈ），７．４０− ７．５１（ｍ， ８Ｈ）．
【０１１８】
参考例３１：
１−（ビフェニル−２−イル）シクロプロパンカルボン酸
【０１１９】
【化１７】
【０１２０】
［工程１］：１−（２−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（２．００ｇ）、フェニルボロン酸（１．５２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４８ｍｌ）に溶解し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド・ジクロロメタン錯体（０．３４ｇ）、２Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を加え窒素置換後、８０℃加熱下で４０時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液を酢酸エチルで洗浄後、濃塩酸を加えｐＨ １に調整した。酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（ビフェニル−２−イル）シクロプロパンカルボン酸（１．５８ｇ）を白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７７（ｂｒ，２Ｈ），１．２０（ｂｒ，２Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，８Ｈ）．
【０１２１】
参考例３２および３３：
対応する原料化合物を用い、参考例３１に記載の方法と同様に反応・処理して表２に示す化合物を得た。
【０１２２】
【表２】
【０１２３】
参考例３４：
フルオロ（３’−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
【０１２４】
【化１８】
【０１２５】
［工程１］：窒素雰囲気下で（３’−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸 エチルエステル（１．５０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、−７８℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍトルエン溶液）（６．４ｍｌ）を加え、１０分間攪拌した。Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（３．３６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下後、１時間かけて室温へ戻し一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル フルオロ（３’−フルオロビフェニル−２−イル）アセテート（１．４６ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（ｔ，３Ｈ），４．１５−４．２９（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．５７−７．５９（ｍ，１Ｈ）．
【０１２６】
［工程２］：エチル フルオロ（３’−フルオロビフェニル−２−イル）アセテート（１．４６ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム・一水和物（０．６７ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液、メタノール（１０ｍｌ）を加え室温で６時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加え反応液をｐＨ ３に調整後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去してフルオロ（３’−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸（１．３２ｇ）を白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：５．８８（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，１Ｈ）．
【０１２７】
参考例３５：
フルオロ（ビフェニル−２−イル）酢酸
対応する原料化合物を用い、参考例３４に記載の方法と同様に反応・処理して下記に示す化合物を得た。
【０１２８】
【化１９】
【０１２９】
参考例３６：
フルオロ（２’−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
【０１３０】
【化２０】
【０１３１】
［工程１］：メチル （２’−フルオロビフェニル−２−イル）ヒドロキシアセテート（１．７０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下で[ビス（２−メトキシエチル）−アミノ]サルファー トリフルオリド（２．０ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。氷水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル フルオロ（２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセテート（１．３３ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：３．６９（ｓ，３Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ）．
【０１３２】
［工程２］：メチル フルオロ（２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセテート（１．３３ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム・一水和物（０．６４ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液、メタノール（１０ｍｌ）を加え室温で６時間攪拌した。２Ｎ−塩酸を加えｐＨ ３に調整後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去してフルオロ（２’−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸（１．３３ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：５．７６（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｂｒ，３Ｈ），７．４９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｂｒ，１Ｈ）．
【０１３３】
参考例３７：
フルオロ（４’−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
対応する原料化合物を用い、参考例３６に記載の方法と同様に反応・処理して下記に示す化合物を得た。
【０１３４】
【化２１】
【０１３５】
参考例３８：
フルオロ（３’−クロロビフェニル−２−イル）酢酸
【０１３６】
【化２２】
【０１３７】
［工程１］
エチル ２−ブロモフェニル−ヒドロキシアセテート（１．７４ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下で[ビス（２−メトキシエチル）−アミノ]サルファー トリフルオリド（２．１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。氷水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ２−ブロモフェニル−フルオロアセテート（１．２０ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：１．２７（ｔ，３Ｈ），４．１８−４．３６（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ）．
【０１３８】
［工程２］：エチル ２−ブロモフェニル−フルオロアセテート（１．２０ｇ）、３−クロロフェニルボロン酸（１．０８ｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２７ｇ）、３−クロロフェニルボロン酸（１．０８ｇ）、炭酸カリウム（１．９１ｇ）、水（２ｍｌ）を加え窒素置換後、８０℃加熱下で一晩攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、フルオロ（３’−クロロビフェニル−２−イル）酢酸（５４０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：５．８６（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．５０（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，１Ｈ）．
【０１３９】
参考例３９：
ビフェニル−２−イル（ジフルオロ）酢酸
【０１４０】
【化２３】
【０１４１】
［工程１］：
エチル ビフェニル−２−イル（ジフルオロ）アセテート（１．５９ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム・一水和物（０．７２ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液、メタノール（１０ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加え反応液をｐＨ ３に調整後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去してカルボン酸（１．５３ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）δ：７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，１Ｈ），１４．５（ｂｒ，１Ｈ）．
【０１４２】
参考例４０：
（２’−フルオロビフェニル−２−イル）ジフルオロ酢酸
【０１４３】
【化２４】
【０１４４】
［工程１］：窒素雰囲気下、エチル (２’−フルオロビフェニル−２−イル)アセテート（１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃へと冷却後、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド（１．０６Ｍ トルエン溶液）（１２．１ｍｌ）を加え、そのままの温度で２０分間攪拌した。Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（４．０３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下後、ゆっくりと室温へ戻し一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酸性にした後、水、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル （２’−フルオロビフェニル−２−イル）ジフルオロアセテート（９７３ｍｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（ｔ，３Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８４（ｍ，１Ｈ）．
【０１４５】
[工程２]：エチル （２’−フルオロビフェニル−２−イル）ジフルオロアセテート（９７３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４１６ｍｇ）の水（５ｍｌ）溶液、メタノール（５ｍｌ）を加え室温で６時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加えｐＨ ３に調整後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して（２’−フルオロビフェニル−２−イル）ジフルオロ酢酸（７９２ｍｇ）を白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８０（ｍ，１Ｈ）．
【０１４６】
参考例４１及び４２：
対応する原料化合物を用いて参考例４０と同様に反応・処理し、表３に示す化合物を得た。
【０１４７】
【表３】
【０１４８】
参考例４３−７１：
対応する原料化合物を用い、参考例１に記載の方法と同様に反応・処理して表４に示す化合物を得た。
【０１４９】
【表４−１】
【０１５０】
【表４−２】
【０１５１】
参考例７２−７３：
対応する原料化合物を用い、参考例２７に記載の方法と同様に反応・処理して表５に示す化合物を得た。
【０１５２】
【表５】
【０１５３】
参考例７４−８６：
対応する原料化合物を用い、参考例２８に記載の方法と同様に反応・処理して表６及び表７に示す化合物を得た。
【０１５４】
【表６】
【０１５５】
【表７】
【０１５６】
参考例９４−９７：
対応する原料化合物を用い、参考例３０に記載の方法と同様に反応・処理して表８に示す化合物を得た。
【０１５７】
【表８】
【０１５８】
実施例１：
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド
【０１５９】
【化２５】
【０１６０】
参考例１で得られた（２’−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸（０．９６ｇ）をジクロロメタン（８．０ｍｌ）に懸濁し、ＤＭＦ（０．０５ｍｌ）、オキサリルクロリド（０．４３ｍｌ）を加えた後に、室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた淡黄色結晶をＴＨＦ（３．０ｍｌ）に溶解し、２８％アンモニア水溶液（２．０ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。生成した固形物を濾過後乾燥し、２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（０．９３ｇ）を結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．１３−７．４４ （ｍ， ８Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）２３０（ＭＨ+），Ｒｔ＝ ２．８８ ｍｉｎ．
【０１６１】
実施例２−４８：
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表９に示す化合物を得た。
【０１６２】
【表９−１】
【０１６３】
【表９−２】
【０１６４】
【表９−３】
【０１６５】
【表９−４】
【０１６６】
【表９−５】
【０１６７】
【表９−６】
【０１６８】
【表９−７】
【０１６９】
【表９−８】
【０１７０】
実施例４９：
２−（４’−ブロモビフェニル−２−イル）アセトアミド
【０１７１】
【化２６】
【０１７２】
参考例１５で得られた２−（４’−ブロモビフェニル−２−イル）酢酸（３９１ｍｇ）、炭酸水素アンモニウム（１４８ｍｇ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３５１ｍｇ）をピリジン（０．５ｍｌ）及びジオキサン（１０ｍｌ）の混液に溶解し、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、濃縮し生じた結晶を濾取し、２−（４’−ブロモビフェニル−２−イル）アセトアミド（３５６ｍｇ）を結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．１７−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５３−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）２９０（ＭＨ+），Ｒｔ＝ ３．２６ ｍｉｎ．
【０１７３】
実施例５０−５２：
対応する原料化合物を用いて実施例４９と同様に反応・処理し、表１０に示す化合物を得た。
【０１７４】
【表１０】
【０１７５】
実施例５３：
２−（４’−ブロモビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０１７６】
【化２７】
【０１７７】
参考例１５で得られた２−（４’−ブロモビフェニル−２−イル）酢酸（３９１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド）塩酸塩（５１５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（３６３ｍｇ）、メチルアミン塩酸塩（２７２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加え析出した結晶を濾取し、２−（４’−ブロモビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（３５３ｍｇ）を結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：２．７３ （ｄ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．１３−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）３０４（ＭＨ+），Ｒｔ＝ ３．３２ ｍｉｎ．
【０１７８】
実施例５４−５５：
対応する原料化合物を用いて実施例５３と同様に反応・処理し、表１１に示す化合物を得た。
【０１７９】
【表１１】
【０１８０】
実施例５６：
２−（ビフェニル−２−イル）プロパンアミド
【０１８１】
【化２８】
【０１８２】
参考例２７で得られた２−（ビフェニル−２−イル）プロパン酸（１．０３ｇ）をジクロロメタン（８．０ｍｌ）に懸濁し、ＤＭＦ（０．０５ｍｌ）、オキサリルクロリド（０．５１ｍｌ）を加えた後に、室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた淡黄色結晶をＴＨＦ（２．０ｍｌ）に溶解し、２８％アンモニア水溶液（１．５ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。生成した白色固形物を濾過後乾燥し、２−（ビフェニル−２−イル）プロパンアミド（０．３１ｇ）を結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：１．４７ （ｄ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｑ， １Ｈ）， ５．１７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．２５−７．５３ （ｍ， ９Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）２２６（ＭＨ+），Ｒｔ＝ ３．０９ ｍｉｎ．
【０１８３】
実施例５７−５８：
対応する原料化合物を用いて実施例５６と同様に反応・処理し、表１２に示す化合物を得た。
【０１８４】
【表１２】
【０１８５】
実施例５９：
２−（ビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド
【０１８６】
【化２９】
【０１８７】
参考例２８で得られたメチル ビフェニル−２−イル（ヒドロキシ）アセテート（１９０ｍｇ）をアンモニアの７ｍｏｌ／ｌメタノール溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温で６０時間攪拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加え、メタノールを減圧留去した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後乾燥して、２−（ビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（８６ｍｇ）を結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．９２ （ｄ， １Ｈ）， ６．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．５０ （ｍ， ８Ｈ）， ７．５７−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）２２８（ＭＨ+），Ｒｔ＝ ２．５２ ｍｉｎ．
【０１８８】
実施例６０：
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド
参考例２９で得られた原料化合物を用いて実施例５９と同様に反応・処理し、下記に示す化合物を得た。
【０１８９】
【化３０】
【０１９０】
1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．７４ （ｂｒ， １Ｈ）， ６．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２−７．５３ （ｍ， １０Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）２４６（ＭＨ+），Ｒｔ＝ ２．５６ ｍｉｎ．
【０１９１】
実施例６１：
２−（ビフェニル−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０１９２】
【化３１】
【０１９３】
参考例３０で得られたビフェニル−２−イル（メトキシ）酢酸（５０６ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（０．０５ｍｌ）、２Ｍオキサリルクロリドのジクロロメタン溶液（２．１ｍｌ）を加えた後に、室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた褐色結晶をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、２８％アンモニア水溶液（２ｍｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して２−（ビフェニル−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（４７５ｍｇ）を結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｂｒ， １Ｈ）， ６．７６ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．２６−７．５１ （ｍ， ９Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）２４２（ＭＨ+），Ｒｔ＝ ３．０５ ｍｉｎ．
【０１９４】
実施例６２−６３：
対応する原料化合物を用いて実施例６１と同様に反応・処理し、表１３に示す化合物を得た。
【０１９５】
【表１３】
【０１９６】
実施例６４：
２−（２’，３’，５’−トリクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド
【０１９７】
【化３２】
【０１９８】
２−ブロモアセトアミド（３．８４ｇ）、２，３，５−トリクロロフェニルボロン酸（６．０４ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．１２ｇ）、２Ｎ 炭酸ナトリウム水溶液（２７ｍｌ）、水酸化バリウム・八水和物（１．１２ｇ）、エタノール（２４ｍｌ）をトルエン（８４ｍｌ）に加え窒素置換後、２０時間加熱還流した。水を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（２’，３’，５’−トリクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド（６４０ｍｇ）を白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：3.36 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 5.25 (br, 1H), 5.33 (br, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.53 (d, 1H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）３１４（ＭＨ+），Ｒｔ＝４．４１ ｍｉｎ*．
【０１９９】
実施例６５−１０８：
対応する原料化合物を用いて実施例６４と同様に反応・処理し、表１４に示す化合物を得た。
【０２００】
【表１４−１】
【０２０１】
【表１４−２】
【０２０２】
【表１４−３】
【０２０３】
【表１４−４】
【０２０４】
【表１４−５】
【０２０５】
【表１４−６】
【０２０６】
【表１４−７】
【０２０７】
実施例１０９−１７３：
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１５に示す化合物を得た。
【０２０８】
【表１５−１】
【０２０９】
【表１５−２】
【０２１０】
【表１５−３】
【０２１１】
【表１５−４】
【０２１２】
【表１５−５】
【０２１３】
【表１５−６】
【０２１４】
【表１５−７】
【０２１５】
【表１５−８】
【０２１６】
【表１５−９】
【０２１７】
【表１５−１０】
【０２１８】
実施例１７４：
対応する原料化合物を用いて実施例４９と同様に反応・処理し、表１６に示す化合物を得た。
【０２１９】
【表１６】
【０２２０】
実施例１７５−１７７：
対応する原料化合物を用いて実施例５６と同様に反応・処理し、表１７に示す化合物を得た。
【０２２１】
【表１７】
【０２２２】
実施例１７８−１９８：
対応する原料化合物を用いて実施例５９と同様に反応・処理し、表１８及び表１９に示す化合物を得た。
【０２２３】
【表１８−１】
【０２２４】
【表１８−２】
【０２２５】
【表１９−１】
【０２２６】
【表１９−２】
【０２２７】
実施例１９９−２０６：
対応する原料化合物を用いて実施例６１と同様に反応・処理し、表２０に示す化合物を得た。
【０２２８】
【表２０−１】
【０２２９】
【表２０−２】
【０２３０】
実施例２０７及び２０８：
２−（ビフェニル−２−イル）−２Ｒ−ヒドロキシアセトアミド及び２−（ビフェニル−２−イル）−２Ｓ−ヒドロキシアセトアミド
【０２３１】
【化３３】
実施例５９の化合物をダイセル製CHIRALPAK IA（移動相：Hex-EtOH-MeOH）で分取し、前ピーク（エナンチオマーＡ）及び後ピーク（エナンチオマーＢ）を得た。
実施例２０７（エナンチオマーＡ）：保持時間 4.13分 Chiral HPLC (Chiralpak IA, 0.46 cmI.D. x 25 cmL, 移動相：Hex/EtOH/MeOH＝60/20/20、流量：1.0ml/min、温度：４０℃、波長：２６０nm )、[α]D20.4 ＝＋１２７．０°（ｃ ０．５２１、CH3OH）
実施例２０８（エナンチオマーＢ）：保持時間 6.99分 Chiral HPLC (Chiralpak IA, 0.46 cmI.D. x 25 cmL, 移動相：Hex/EtOH/MeOH＝60/20/20、流量：1.0ml/min、温度：４０℃、波長：２６０nm )、[α]D20.4 ＝−１２５．８°（ｃ ０．９８５、CH3OH）
【０２３２】
実施例２０９−２１４：
対応する原料化合物を用いて実施例２０７及び２０８と同様に反応・処理し、表２１に示す化合物を得た。
【０２３３】
【表２１】
【０２３４】
実施例２１５及び２１６：
２−（３’，５’−ジクロロビフェニル−２−イル）−２Ｒ−ヒドロキシアセトアミド及び２−（３’，５’−ジクロロビフェニル−２−イル）−２Ｓ−ヒドロキシアセトアミド
【０２３５】
【化３４】
【０２３６】
［工程１］：実施例１８３（２．６２ｇ）をトルエン３４ｍｌに溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（２２ｍｇ）、（Ｓ）−アリル−２−オキサビシクロ［３，３，０］オクト−８−エン（２．６６ｇ）を加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を終了させた後に、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで洗浄後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーでジアステレオマーを分割し、第１溶出物（１．７４ｇ）、第２溶出物（１．６６ｇ）をそれぞれ白色結晶として得た。
第１溶出物：1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：１．４８−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ，１Ｈ），５．７８−５．８８（ｍ、１Ｈ），６．６３（ｂｒ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ).
第２溶出物：1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：０．９４−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８７（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ，１Ｈ），５．７５−５．８５（ｍ、１Ｈ），６．７４（ｂｒ，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ，２Ｈ).
【０２３７】
［工程２］：上記第１溶出物であるエーテル（１．７４ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（７４ｍｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を終了させた後に、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、アルコール（８９６ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
実施例２１５（エナンチオマーＡ）：保持時間 13.3分 Chiral HPLC (ダイセル社製Chiralpak AD-H, 0.46cmI.D. x 25 cmL, 移動相：Hex/EtOH＝90/10、流量：1.0ml/min、温度：３０℃、波長：２５４nm ).
【０２３８】
上記第２溶出物であるエーテル（１．７４ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（７１ｍｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を終了させた後に、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、アルコール（７８３ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
実施例２１６（エナンチオマーＢ）：保持時間 14.2分 Chiral HPLC (ダイセル社製Chiralpak AD-H, 0.46cmI.D. x 25 cmL, 移動相：Hex/EtOH＝90/10、流量：1.0ml/min、温度：３０℃、波長：２５４nm ).
【０２３９】
実施例２１７−２２０：
対応する原料化合物を用いて実施例２１５及び２１６と同様に反応・処理し、表２２に示す化合物を得た。
【０２４０】
【表２２】
【０２４１】
試験例
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０２４２】
抗てんかん薬の評価には、代表的に臨床予測性の高い最大電撃痙攣モデル（ＭＥＳ）評価、皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価及びラット扁桃核キンドリングモデル評価が用いられる。これらのモデル何れかにおいて抗痙攣活性を示す化合物は、臨床においても確かな抗てんかん活性を示す薬剤として期待される。更に、ＭＥＳ評価とｓｃＰＴＺ評価双方において均等な抗痙攣活性を示す化合物は、臨床においてバルプロ酸様に部分発作及び全般発作に対して幅広く有効性を示す広域抗てんかんスペクトルが期待される。また、既存の抗てんかん薬に抵抗性を示す６Ｈｚ 精神運動発作モデル（Psychomotor seizure model）が新たな抗てんかん薬評価に用いられており、本モデルにおいて抗痙攣活性を示す化合物は既存の抗てんかん薬に治療抵抗性を示す患者に対し有効性を示すことが期待される。このように、抗ＭＥＳ活性、抗ｓｃＰＴＺ活性、抗６Ｈｚモデル活性を同等に示す化合物は、既存剤では稀な臨床有用性をもつ治療薬となり得る。
また、双極性障害への改善効果を評価するに際し臨床予測性の高い妥当な動物モデルは未だ報告されていないが、本疾患の背景にある「躁状態」、「うつ状態」それぞれの病態を捉えた動物モデルは幾つか報告されており、それぞれの代表的モデルとしてメタンフェタミンとクロルジアゼポキシドを併用投与した際に認められる過剰な運動亢進状態（躁状態）、強制水泳時に見られる無動状態（うつ状態）を指標にした改善評価が一般的に用いられている。これら両モデルに対し改善活性を示す化合物は本病態の躁うつ分裂的な気分変動を安定化させる効果として期待できる。
【０２４３】
試験例１：最大電撃痙攣モデル（ＭＥＳ）評価
本試験は、薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、全般性強直間代発作や二次性全般化部分発作の表現系である。Slc:ddY系雄性マウス（一群3匹、体重20〜30g）に被験化合物50及び100 mg/kgを経口投与し、1時間後に角膜より電気刺激（60Hz，25mA，0.2秒間）を与え、誘発される後肢の強直性伸展痙攣の発現抑制を観察した。なお、コントロールは0.5%トラガント液あるいは0.5%メチルセルロース液を投与した。結果を以下の表１９に示す。
【０２４４】
試験例２：皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価
本試験は、試験例１と同様に薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、試験例１の表現系とは異なり、全般性の欠神発作やミオクロニー発作の表現系である。Slc:ddY系雄性マウス（一群3匹、体重20〜30g）に被験化合物50及び100 mg/kgを経口投与し、１時間後にペンテトラゾール85 mg/kgを皮下投与した。その後、30分間における間代性痙攣の発現の有無を観察した。なお、コントロールは0.5%トラガント液あるいは0.5%メチルセルロース液を投与した。結果を以下の表２３に示す。
【０２４５】
【表２３−１】
【０２４６】
【表２３−２】
【０２４７】
【表２３−３】
【０２４８】
【表２３−４】
【０２４９】
【表２３−５】
【０２５０】
【表２３−６】
【０２５１】
【表２３−７】
【０２５２】
表２３に示すように、本発明にかかわる化合物は経口投与で最大電撃痙攣モデル（ＭＥＳ）評価及び／又は皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価において抗痙攣作用を示した。実施例１，１３，１６，２０，２５，４１、５７、６７、７１、８０、８８、９０、９１、１０９、１４０、１５２、１６２、１７８、１８３、１８５、１８６、１９０、２０７、２０９、２１０、２１１及び２１２の化合物は、両評価において強い抗痙攣作用を示した。
【０２５３】
試験例３：ラット扁桃核キンドリングモデル評価
本試験は、マウスに加え、ラットにおける薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデル（キンドリングモデル）は、焦点性の単純部分発作、複雑部分発作及び二次性全般化部分発作の臨床所見に類似するモデルであり、極めて臨床予測性が高いことが知られている。Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重２５０〜３００ｇ）の大脳皮質（前、後）ならびに扁桃核に慢性電極を留置し、術後１週間目より扁桃核へ１日１回、２週間前後にわたり電気刺激（５０Ｈｚ，４００μＡ，１秒）を与えた。刺激条件は、Ｌｏｓｃｈｅｒらの方法［Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．， ４０：６３−７７（２０００）］に従った。また、Ｒａｃｉｎｅらの方法［Ｍｏｔｏｒ ｓｅｉｚｕｒｅ． Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈ． Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．， ３２：２８１−２９４（１９７２）］に基づいた発作重症度においてｓｔａｇｅ５の発作が連続１０回発現するまで刺激を継続し、キンドリングモデルを完成させた。完成したモデルに、試験化合物を各々１００ｍｇ／ｋｇで経口投与し、投与１時間後に、発作が誘発される閾値刺激電流（発作閾値）、脳波上に認められる後発射の持続時間（後発射時間）及び発作重症度（ｓｔａｇｅ ｓｃｏｒｅ １〜５）を指標に評価した。発作閾値ならびに後発射時間は試験化合物投与前の各値に対する変化率を平均で表した。なお、コントロールは０．５％トラガント液を投与した。結果を表２４に示す。マイナスは減少あるいは短縮を意味する。
【０２５４】
【表２４】
【０２５５】
表２４に示すように、実施例１及び２５の化合物は１００ｍｇ／ｋｇの経口投与でラット扁桃核キンドリングモデルにおける各指標に対して高い有効性を示した。
【０２５６】
試験例４：６Ｈｚ精神運動発作モデル（６Hz psychomotor seizure model）評価
本試験は、試験例１ならびに試験例２と同様に薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、試験例１ならびに試験例２とは異なり、既存の抗てんかん薬に治療抵抗性を示す発作の表現系である。Slc：ddy系雄性マウス（一群5匹、体重20〜30g）に被験化合物100 mg/kgを経口投与し、30分あるいは１時間後に角膜より電気刺激（6Hz，32mA，3秒間）を与え、誘発される前肢の間代性痙攣、挙尾反応、無動状態の発現の有無を観察した。なお、コントロールは0.5％トラガント液、0.5%メチルセルロース液、或いは、Olive oilを投与した。結果を表２５に示す。
【０２５７】
【表２５−１】
【０２５８】
【表２５−２】
【０２５９】
表２５に示すように、実施例１、２５、９１、１８５、１９０及び２０７の化合物は１００ｍｇ／ｋｇの経口投与で６Ｈｚ精神運動発作モデルに対して高い有効性を示した。
【０２６０】
試験例５：ローターロッド評価
本試験は、薬物の協調運動能抑制作用を評価する試験である。Slc：ddy系雄性マウス（体重20〜30ｇ）を試験前日にローターロッド装置（直径4ｃｍの円柱棒を回転させる装置、13回転／分）で3分間落下しないで歩行できるように訓練する。一群10匹に被験化合物を経口投与し、1時間後に上記同様にローターロッド装置に乗せ、100秒間歩行状態を観察した。100秒以内に協調運動障害にて落下した動物を陽性としてカウントした。なお、コントロールは0.5%メチルセルロース液を投与した。結果を表２６に示す。
【０２６１】
【表２６】
【０２６２】
試験例６：抗うつ評価
本試験は、薬物の抗うつ作用を評価する代表的な試験である（Porsoltら、Nature,266：730-732、1977，Porsolt ら、 Eur . J. Pharmacol .,47 ： 379- 391 、 1978)。Crl：CD(SD)系雄性ラット（１群12匹、体重200〜250g）を後肢が底面に接触できない深さ（205 ｍｍ）まで水を溜めた直径200 ｍｍの水槽で15分間強制的に水泳を行わせ、水泳終了15分後に被験化合物を経口投与した。翌日、同用量の被験化合物を投与し、前日と同時刻に５分間水槽に移して、水泳行動を行わない無動時間を測定した。コントロール群に対する無動時間の短縮度合いにより抗うつ作用を評価した。コントロール群は0.5%メチルセルロース液を投与した。なお、上記条件において双極性障害に適応を持つLamotrigineは用量依存的に無動時間を短縮した。結果を表２７に示す。
【０２６３】
【表２７】
【０２６４】
試験例７：抗躁評価
本試験は、薬物の抗躁作用を評価する試験である。本評価系は、統合失調症治療薬とは異なる気分安定化薬として臨床で使用されている抗躁病薬で有効性が確認できる試験系である(Arbanら、Behav. Brain Res.，158：123-132、2005、Foreman ら、 Pharmacol. Biochem. Behav. ,89 ： 523-534 、 2008)。Slc：C57BL/６J 系雄性マウス（1群8匹、体重20〜26g）に被験化合物を経口投与し、30分後にメタンフェタミン（4mg/kg）及びクロルジアゼポキシド（10mg/kg）を腹腔内投与した。その後90分間アクリル製ケージ（内寸：Ｗ３６０ｍｍ×Ｄ２３０ｍｍ×Ｈ３１０ｍｍ）の中で自由行動させ、動物の移動距離をEthovision software(Ver.3.1)を用いて測定した。新規環境馴化時間３０分を除いた後半６０分間の移動距離を測定値として用いた。コントロール群に対する短縮度合いにより抗躁作用を評価した。なおコントロール群は0.5%メチルセルロース液を投与した。なお、上記条件において、双極性障害に臨床適応を持つLamotrigineは用量依存的に移動距離を短縮した。結果を表２８に示す。
【０２６５】
【表２８】
【０２６６】
製剤実施例１：錠剤の製造
実施例１の化合物（２５０ｇ）、コーンスターチ（５４ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（４０ｇ）、結晶セルロース（５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（６ｇ）を、常法により混合、造粒し、１錠あたり４００ｍｇで打錠し、１０００錠を製する。
【０２６７】
製剤実施例２：散剤の製造
実施例１の化合物（５００ｇ）、乳糖（４７０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２５ｇ）及び軽質無水ケイ酸（５ｇ）を、常法により混合した後、散剤に製する。
【産業上の利用可能性】
【０２６８】
以上で説明したように、本発明のビフェニルアセトアミド誘導体は、抗てんかん薬の代表的評価モデルである最大電撃痙攣モデル（ＭＥＳ）評価、皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価、６Ｈｚ精神運動発作モデル評価及び／又はラット扁桃核キンドリングモデル評価全てにおいて強い抗痙攣作用を示す。したがって、本発明にかかわる化合物は抗てんかん薬（例えば、単純部分発作、複雑部分発作及び意識消失を伴う持続的な二次性全般化発作を含む部分発作、欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、脱力発作、ウェスト症候群及びレノックス−ガストー症候群等の全般発作に対する予防薬及び／又は治療薬）として有用である。加えて、これら本発明の一群の化合物は未だ薬物治療が奏功しない難治性てんかん発作に対する予防及び／又は治療薬としても期待される。更に抗うつ評価及び抗躁評価において有効性を示すので、本発明にかかわる化合物は抗うつ薬、抗躁病薬及び／又は双極性障害の治療薬及び／又は予防薬としても有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、てんかんの治療薬として有用な新規ビフェニルアセトアミド誘導体からなる医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
てんかんは、脳神経細胞の過剰興奮に由来する発作性の運動、意識、知覚の異常及び行動異常が反復する慢性疾患である。そして、この疾患の３例に１例が既存薬治療に抵抗を示す難治性てんかんである。てんかん発作は、部分発作(Partial seizure)及び全般発作(Generalized seizure)に大きく分類される。部分発作は、片側大脳半球の限局した部位を発作起始とする行動異常と脳波像の異常を示す。部分発作は、さらに単純部分発作(Simple partial seizure)、複雑部分発作(Complex partial seizure)ならびに二次性全般化強直・間代発作(Secondarily generalized tonic-clonic seizure)に分類される。一方、全般発作は、限局した発作起始部を示さず、症状が両側大脳半球同期性に現れる発作である。全般発作の通常の臨床症状は、意識消失を伴う特徴的な全身の運動症状である。また、発作時の脳波は両側同期性である。欠神発作（Absence seizure）、非定型欠神発作（Atypical absence seizure）、ミオクロニー発作（Myoclonic seizure）、強直発作(Tonic seizure)、間代発作（Clonic seizure）、強直間代発作（Tonic-clonic seizure）、脱力発作（Atonic seizure）、ウェスト症候群（West syndrome）及びレノックス−ガストー症候群（Lennox-Gastaut syndrome）などが全般発作に分類される。
【０００３】
これら種々てんかん発作の治療は薬物治療が中心であり、古くから種々の抗てんかん薬が処方されているにも拘らず未だ、部分発作及び全般発作（特に欠神発作やミオクロニー発作）に対し広範囲に有効性を示す抗てんかん薬はバルプロ酸のみである。しかしながら、バルプロ酸は効果及び副作用の面で十分に満足できる薬剤ではなく、更に未だ既存治療薬で効果が期待できない難治患者が存在する。したがって、部分発作及び／又は全般発作に広範に高い有効性、治療抵抗性への効果を示し、また安全性面においても優れた治療薬の開発が望まれている。
【０００４】
抗てんかん薬の多くは明確な作用機序が特定されておらず、多彩なメカニズムが複合的に作用して効果を発揮しているものと考えられている。従って、これまで抗てんかん薬として開発されてきた薬剤の幾つかは、複数の神経疾患、精神疾患に汎用されている現実がある（Pawel,D.Z ら、Non-epilepsy use of antiepileptic drugs, Pharmacological Reports, 2006, 58, 1-12）。例えば、躁状態とうつ状態を繰り返し、気分変調を来たす双極性障害（躁うつ病）は特異な治療薬が殆どないが（リチウムのみ）、幾つかの抗てんかん薬で気分安定的な効果（mood stabilizer）が認められており、流用されている。最初にカルバマゼピンが使用され（Brambilla, P., Barrale, F., Soares, J.C., Perspectives on the use of anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder, International Journal of Neuropsychopharmacology, 2001, 4, 421-446）、続いて、バルプロ酸が使用されるに至っている。特にバルプロ酸は、双極性躁状態への第一選択薬としてリチウムと同様に臨床において多く用いられている（Angel, I and Horovitz, T., Bipolar disorder and valproic acid）。しかしながら、一方の双極性うつ状態に対する治療薬は未だ十分な薬剤がなく、躁・うつ共に高い有用性を発揮する新たな薬剤は待望されている。
【０００５】
特許文献１には、抗不整脈作用を有する下記一般式で表されるビフェニルアルキルアミン類が記載されている。
【０００６】
【化１】
【０００７】
（式中、Ｘは水素又はハロゲンであり；Ｒ1は水素、水酸基、ＣＮ、ＣＯＮＨ2又はＣＯＯＲ5であり、ここにおいて、Ｒ5は水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は水素又はＣ1-3アルキルであり；Ｚは−（ＣＨ2）n−又は
【０００８】
【化２】
【０００９】
であり、ここにおいて、ｎは２、３又は４であり；Ｒ3とＲ4は各々水素、低級アルキル、低級アルケニル、フェニルアルキル、又は窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ及びモルフォリノから選ばれる環状構造を形成している基である。）
該化合物は、ビフェニルとアミノ基が３以上の炭素原子を介して結合しており、後記式（Ｉ）で表される化合物と化学構造が異なる。
【００１０】
特許文献２には、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤として有用な下記一般式で表されるベンゼン誘導体が記載されている。
【００１１】
【化３】
【００１２】
［式中、ｎは０〜１０の整数を表し、
Ｒ1は水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、置換若しくは非置換の低級アルキル、−ＣＯＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及びＲ8は同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換の低級アルキル等）等を表し；Ｒ2は置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のアリール等を表し；Ｒ3及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換の低級アルキル等を表し；Ｒ4及びＲ6は同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアリール等を表す。］
該化合物は、ベンゼン環上の必須の置換基として水酸基あるいはアルコキシ基が存在するので、後記式（Ｉ）で表される化合物と化学構造が異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第４，２７７，４７１号明細書
【特許文献２】欧州特許第１，７０４，８５６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の課題は、抗てんかん薬として有用な新規化合物からなる医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ａ）で表される新規化合物が強い抗痙攣作用を示すことを見出し、本発明を完成した。本発明によれば、下記式（Ａ）で表されるビフェニルアセトアミド誘導体（以下、「本発明にかかわる化合物」と称することもある。）からなる医薬が提供される。
【００１６】
［項１］下記式（Ａ）：
【００１７】
【化４】
【００１８】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa及びＲbは、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な任意の炭素原子に１つずつ結合し、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ1-6アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）n−又はシアノを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）n−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa及びＲbのうちいずれか２つの基が、２’−メチル及び３’−メチルのときは、残りの基のうちいずれか１つは水素原子以外の基であり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒc及びＲdは、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な任意の炭素原子に１つずつ結合し、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1-6アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）n−、シアノ又はニトロを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）n−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル、水酸基若しくはＣ1-6アルコキシを表すか（ただし、一方が水酸基の場合、他方はフッ素原子、水酸基またはＣ1-6アルコキシではない）、又はそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルキルを構成し、該メチル、エチル、アルコキシ及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-6シクロアルキルを表し、該アルキル、シクロアルキル−アルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ｎは、０〜２の整数を表すが、
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdがすべて水素原子であって、Ｒ6及びＲ7が共に水素原子のときは、Ｒ8及びＲ9のいずれか一方は水素原子であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdがすべて水素原子であって、Ｒ6及びＲ7のいずれか一方がアルコキシのときは、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-6シクロアルキルである。］
で表される化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物からなる医薬。
［項２］下記式（Ｉ）：
【００１９】
【化５】
【００２０】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合するベンゼン環上の置換可能ないずれかの任意の炭素原子に１つずつ結合し、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ1-6アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）n−又はシアノを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）n−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちいずれか２つの基が、２’−メチル及び３’−メチルのときは、残りの基は水素原子以外の基であり、
Ｒ4及びＲ5は、それらが結合するベンゼン環上の置換可能ないずれかの任意の炭素原子に１つずつ結合し、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1-6アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）n−、シアノ又はニトロを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）n−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル、水酸基若しくはＣ1-6アルコキシを表すか（ただし、一方が水酸基の場合、他方はフッ素原子、水酸基またはＣ1-6アルコキシではない）、又はそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルキルを構成し、該メチル、エチル、アルコキシ及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-6シクロアルキルを表し、該アルキル、シクロアルキル−アルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ｎは、０〜２の整数を表すが、
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がすべて水素原子であって、Ｒ6及びＲ7が共に水素原子のときは、Ｒ8及びＲ9のいずれか一方は水素原子であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がすべて水素原子であって、Ｒ6及びＲ7のいずれか一方がアルコキシのときは、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-6シクロアルキルである。］
で表される化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物からなる医薬。
【００２１】
［項３］Ｒ8及びＲ9が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり、該アルキル、シクロアルキル−アルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がすべて水素原子のときは、Ｒ8及びＲ9のいずれか一方は水素原子である、
項２に記載の医薬。
【００２２】
［項４］Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）n−又はシアノであり、該アルキル−Ｓ（Ｏ）n−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい、
項２又は項３に記載の医薬。
【００２３】
［項５］Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである、
項２又は項３に記載の医薬。
【００２４】
［項６］Ｒ9が、水素原子である、項２〜５のいずれかに記載の医薬。
【００２５】
［項７］Ｒ4及びＲ5が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1-3アルキル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである、
項２〜６のいずれかに記載の医薬。
【００２６】
［項８］Ｒ6及びＲ7が、同一又は異なって、水素原子、メチル、エチル、水酸基又はＣ1-3アルコキシである（ただし、一方が水酸基の場合、他方は水酸基またはＣ1-3アルコキシではない）、
項２〜７のいずれかに記載の医薬。
【００２７】
［項９］Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ4及びＲ5が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ6及びＲ7が、同一又は異なって、水素原子、メチル、水酸基又はメトキシであり（ただし、一方が水酸基の場合、他方は水酸基またはメトキシではない）、
Ｒ8が、水素原子、メチル又はエチルであり、
Ｒ9が水素原子である、
項２に記載の医薬。
【００２８】
［項１０］Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がすべて水素原子ではない、項２又は項９に記載の医薬。
【００２９】
［項１１］以下の化合物から選択されるビフェニルアセトアミド誘導体またはその水和物もしくは溶媒和物からなる項２に記載の医薬：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド（実施例３）、
２−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド（実施例４）、
Ｎ−メチル−２−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド（実施例５）、
Ｎ−メチル−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド（実施例７）、
Ｎ−エチル−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド（実施例８）、
２−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例２１）、
２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例２２）、
２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２３）、
２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２６）、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２８）、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（実施例３０）、
Ｎ−メチル−２−（３’−メチルビフェニル−２−イル）−アセトアミド（実施例３１）、
２−（５−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例３９）、
２−（４−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例４５）、
２−（２’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例４６）、
２−（２’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例４７）、
２−（３’−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例４８）、
２−（４’−ブロモビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例４９）、
２−（ビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例５０）、
２−（３’−ブロモビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例５２）、
２−（４’−ブロモビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例５３）、
２−（ビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例５４）、
２−（ビフェニル−２−イル）プロパンアミド（実施例５６）、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（実施例５８）、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例５９）、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例６０）、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（実施例６１）、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例６２）、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（実施例６３）、
２−（２’，３’，５’−トリクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例６４）、
２−（４’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例６８）、
２−[３’−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例７０）、
２−[３’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例７３）、
２−[４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例７５）、
２−[４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例７６）、
２−（２’，４’−ジクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例７８）、
２−[３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例７９）、
２−[２’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例８３）、
２−[２’−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例８４）、
２−（２’−クロロ−３’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例８６）、
２−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例８７）、
２−（２’，３’，４’−トリフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例８９）、
２−[２’−フルオロ−５’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例９３）、
２−（２’，５’−ジクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例９５）、
Ｎ−メチル−２−[３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例９９）、
２−（２’−フルオロ−５−ニトロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１１３）、
２−（３−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１１８）、
２−（３−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１１９）、
２−（５−クロロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１２４）、
２−（５−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１２５）、
２−（５−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１２６）、
２−[４−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例１４２）、
２−[３’−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例１４９）、
２−（３’，５’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１５０）、
２−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１５３）、
１−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド（実施例１５７）、
１−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド（実施例１５９）、
２−フルオロ−２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１６０）、
２−フルオロ−２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１６５）、
２−フルオロ−２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１６６）、
２−（３’−クロロビフェニル−２−イル）−２−フルオロアセトアミド（実施例１６７）、
２，２−ジフルオロ−２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１７０）、
２−（３’−クロロビフェニル−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（実施例１７１）、
２−（ビフェニル−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（実施例１７４）、
２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）プロパンアミド（実施例１７５）、
２−（５−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１８１）、
２−（３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１８２）、
２−（３’，５’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１８４）、
２−（３’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１８８）、
２−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１８９）、
２−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１９４）、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（実施例２００）、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−メトキシ―Ｎ―メチルアセトアミド（実施例２０１）、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（実施例２０２）、
２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（実施例２０３）、
２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（実施例２０５）、及び
２−（３’−クロロビフェニル−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（実施例２０６）。
【００３０】
［項１２］以下の化合物から選択されるビフェニルアセトアミド誘導体またはその水和物もしくは溶媒和物からなる項２に記載の医薬：
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１）、
Ｎ−メチル−２−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド（実施例２）、
２−（３’−クロロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１３）、
２−（２’−クロロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１６）、
２−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例２０）、
２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例２５）、
２−（２’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例４１）、
２−（４−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例４４）、
２−（ビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（実施例５７）、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例５９）、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例６０）、
２−（２’，３’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例６７）、
２−（３’，５’−ジクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例７１）、
２−（３’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例８０）、
２−（２’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例８８）、
２−（３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例９０）、
２−[５’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド（実施例９１）、
２−（４，４’−ジクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１０９）、
２−（４，４’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１１４）、
２−（４，４’−ジフルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１１５）、
２−（３，３’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１４０）、
２−（２’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１５２）、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−フルオロアセトアミド（実施例１６２）、
２−フルオロ−２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１６４）、
２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１７８）、
２−（３’，５’−ジクロロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１８３）、
２−（２’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１８５）、
２−（４−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１８６）、
２−（２’−クロロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１９０）、
２−（３’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１９１）、及び
２−ヒドロキシ−２−（３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（実施例１９３）。
【００３１】
［項１３］項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬、及び医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【００３２】
［項１４］抗てんかん薬又は双極性障害に対する気分安定化薬である項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
【００３３】
［項１５］てんかん及び／又は双極性障害の治療薬又は予防薬である項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
【００３４】
項２の式（Ｉ）の化合物におけるＲ1〜Ｒ9及びｎの好ましい具体例としては、以下のものが例示される。
Ｒ1〜Ｒ3は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシが好ましく、更に好ましくは、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、あるいは同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、または塩素原子である。
Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシが好ましく、更に好ましくは、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、あるいは両方が水素原子である。
Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、水酸基又はメトキシが好ましく、更に好ましくは、同一又は異なって、水素原子、メチル、水酸基又はメトキシであり、あるいは同一又は異なって、水素原子、又は水酸基であり、あるいは両方が水素原子である。
Ｒ8は、水素原子、メチル又はエチルが好ましく、Ｒ9は、水素原子が好ましい。更に好ましくは、Ｒ8は、水素原子、又はメチルであり、Ｒ9は、水素原子である。
ｎは、２が好ましい。
上記Ｒ1〜Ｒ9及びｎの好ましい具体例は、それらの一つ又は任意の複数の組み合わせで、前記各項の化合物を限定してもよく、これらで限定された式（Ｉ）の化合物も本願発明の一つの態様になる。
【発明の効果】
【００３５】
本発明にかかわる化合物は、抗てんかん薬の評価に用いられる複数のモデル動物においていずれにも均等に強く抗痙攣活性を示すので、広範な治療スペクトルを示す抗てんかん薬（例えば、単純部分発作、複雑部分発作及び二次性全般化発作等の部分発作、欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、脱力発作、Ｗｅｓｔ症候群及びＬｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群等の全般発作に対する予防薬及び／又は治療薬）として有用である。そして、これら本発明の一群の化合物は従来の薬物治療が奏功しない難治性てんかん発作に対する予防薬及び／又は治療薬としても期待される。また、本発明にかかわる化合物は、双極性障害の病態背景となる躁状態、うつ状態のモデル動物において抗痙攣活性を示す用量と同等の用量で、それぞれの病態改善効果を発揮することから、双極性障害に対する気分安定化薬として期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明にかかわる化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明にかかわる化合物に包含される。
【００３７】
また、本発明にかかわる化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ａ）および式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００３８】
本発明の式（Ａ）の化合物におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa及びＲbの置換位置は、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な５つの炭素原子の任意の炭素原子に１つずつ結合し、また、Ｒ4、Ｒ5、Ｒc及びＲdの置換位置は、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な４つの炭素原子の任意の炭素原子に１つずつ結合する。
【００３９】
一方、本発明の式（Ｉ）の化合物におけるＲ1、Ｒ2及びＲ3の置換位置は、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な５つの炭素原子のうち、いずれかの任意の炭素原子３つに１つずつ結合し、また、Ｒ4及びＲ5の置換位置は、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な４つの炭素原子のうち、いずれかの任意の炭素原子２つに１つずつ結合する。
本発明の式（Ｉ）の化合物におけるＲ1、Ｒ2及びＲ3の置換位置番号は、下記式（Ｉ’）で表される。例えば、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちいずれか２つの基が、２’−メチル及び３’−メチルとは、下記式（Ｉ’）の２’及び３’の位置に２つのメチルが置換していることを意味する。
【００４０】
【化６】
【００４１】
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素を意味し、例えば、「Ｃ1-3アルキル」又は「Ｃ1-6アルキル」とは炭素原子数が１〜３又は１〜６の基をそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ1-3アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が、「Ｃ1-6アルキル」の場合には、前記に加えて、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００４２】
「Ｃ3-6シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜６の単環式飽和炭化水素を意味する。その具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられる。
【００４３】
「Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル」とは、炭素数が３〜７の単環式飽和炭化水素が、炭素数１〜３の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素の任意の炭素原子上に結合するアルキル基を意味する。その具体例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロプロピルプロピル、２−シクロプロピルプロピル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
【００４４】
「Ｃ1-6アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数が１〜６のアルコキシを意味する。その具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００４５】
「１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ」とは、上記アルコキシの１個ないし３個の置換可能な任意の水素原子がフッ素原子で置換されたものを意味する。具体的には、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ等が挙げられる。
【００４６】
「Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）n−」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数が１〜６のアルキルが結合した−Ｓ（Ｏ）n−基を意味する。ここで、ｎが０のときはアルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、ｎが１のときはアルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、ｎが２のときはアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）をそれぞれ意味する。
【００４７】
１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル（メチル、エチルを含む）、アルキル−Ｓ（Ｏ）n−、アルコキシ、シクロアルキル及びシクロアルキル−アルキルとは、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびシクロアルキル−アルキルの任意の炭素上の１個ないし５個の置換可能な任意の水素原子がフッ素原子で置換されたものを意味し、その具体例としては、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシ、２−フルオロシクロプロピル、（２−フルオロシクロプロピル）メチル等が挙げられる。なお、アルキルの炭素数が１のときは、置換されてもよいフッ素原子の数は、３以下である。
【００４８】
Ｒ1〜Ｒ3、Ｒa、及びＲbとしては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ1-6アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）n−又はシアノが挙げられるが（該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）n−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ｎは０〜２の整数を表す）、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メタンスルホニル又はシアノが挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はトリフルオロメチルが挙げられ、特に好ましくは、水素原子、フッ素原子又はトリフルオロメチル、あるいは水素原子、フッ素原子又は塩素原子が挙げられる。
【００４９】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒc、及びＲdとしては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1-6アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）n−、シアノ又はニトロが挙げられるが（該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）n−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ｎは０〜２の整数を表す）、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メタンスルホニル又はシアノが挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシが挙げられ、特に好ましくは、水素原子又はフッ素原子が挙げられる。
【００５０】
Ｒ6及びＲ7としては、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル、水酸基若しくはＣ1-6アルコキシ、又はＲ6、Ｒ7及びそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルキルを構成する基が挙げられるが（該メチル、エチル、アルコキシ及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）、好ましくは、水素原子、メチル、エチル、水酸基、メトキシ又はエトキシが挙げられる。特に好ましくは、水素原子、メチル又は水酸基が挙げられる。
【００５１】
Ｒ8及びＲ9としては、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-6シクロアルキルが挙げられる（該アルキル、シクロアルキルアルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）。Ｒ8として好ましくは、水素原子、メチル、エチル又はシクロプロピルが挙げられる。特に好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。Ｒ9として好ましくは、水素原子、メチル又はエチルが好ましい。特に好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。
【００５２】
ｎとしては、０〜２の整数が挙げられるが、好ましくは、０又は２が挙げられる。特に好ましくは、２が挙げられる。
【００５３】
本発明におけるてんかんとは、脳神経細胞の過剰興奮に由来する発作性の運動、意識、知覚の異常及び行動異常が反復する慢性疾患を意図し、単純部分発作、複雑部分発作及び二次性全般化発作等の部分発作、欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、脱力発作、Ｗｅｓｔ症候群及びＬｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群等の全般発作が含まれる。また本発明における抗てんかん薬とは上記疾患の予防薬及び／又は治療薬を意図し、てんかんの治療方法とは上記疾患の予防及び／又は治療方法を意図する。
【００５４】
本発明における双極性障害とは、躁状態とうつ状態を繰り返し、気分変調を来たす疾患を意味し、本発明における双極性障害に対する気分安定化薬とは上記疾患の予防薬及び／又は治療薬を意図し、双極性障害の治療方法とは上記疾患の予防及び／又は治療方法を意図する。
【００５５】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＣＤＣｌ3：重クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ6：重ジメチルスルホキシド、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＭｅＣＮ：アセトニトリル
【００５６】
本願発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の手順により合成することができる。なお、式（Ａ）の化合物についても、出発原料に置換基Ｒa〜Ｒdを導入することで、下記と同様の手順を行うことで合成・精製できる。
【００５７】
［製造法１］
Ｒ6及びＲ7が水酸基以外の基である式（Ｉ）の化合物［下記式（Ｉａ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
【００５８】
【化７】
【００５９】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ8及びＲ9は項１の定義に同じであり、Ｒ61及びＲ71は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又はＣ1-6アルコキシを表すか、又はＲ61、Ｒ71及びそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルキルを構成する。）
化合物（ＩＩ）をアミド化すると、化合物（Ｉａ）が得られる。
【００６０】
化合物（ＩＩ）のアミド化反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（ＩＩ）を反応性誘導体（例えば、低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、アンモニア又は各種アミンと反応させることによって達成される。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。
【００６１】
また、化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＩ）とアンモニア又は各種アミンとを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
【００６２】
化合物（ＩＩ）とアンモニア又は各種アミンとの反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、アンモニア又は各種アミンは、水溶液又は塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約７０℃である。
【００６３】
［製造法２］
Ｒ6及びＲ7の少なくとも一方が水酸基である式（Ｉ）の化合物［下記式（１ｂ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
【００６４】
【化８】
【００６５】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ8及びＲ9は項１の定義に同じであり、Ｒ62及びＲ72は、いずれか一方が水酸基であり、他方が、水素原子、メチル又はエチルを表し、Ｒ10はＣ1-6アルキルである。）
化合物（ＩＩＩ）とアンモニア又は各種アミンを反応すると、化合物（Ｉｂ）が得られる。
【００６６】
化合物（ＩＩＩ）とアンモニア又は各種アミンとの反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、エチレングリコール等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約７０℃である。
【００６７】
［製造法３］
Ｒ6及びＲ7が水酸基以外の基である式（Ｉ）の化合物［下記式（Ｉｃ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
【００６８】
【化９】
【００６９】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ8及びＲ9は項１の定義に同じであり、Ｒ61及びＲ71は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又はＣ1-6アルコキシを表すか、又はＲ61、Ｒ71及びそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルキルを構成し、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフレート（ＣＦ3ＳＯ3−）である。）
化合物（ＶＩ）を各種置換フェニルボロン酸とカップリングすると、化合物（Ｉｃ）が得られる。
【００７０】
化合物（Ｉｃ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＶＩ）と各種置換フェニルボロン酸［ＰｈＢ（ＯＨ）2］等のホウ素試薬、各種置換フェニルジンククロリド等の有機金属試薬等を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒等の遷移金属触媒下、クロスカップリング反応を行うことで得られる。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）やリン酸カリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、さらには塩化リチウム、フッ化セシウム等の無機塩共存下で行うこともできる。
【００７１】
化合物（ＶＩ）とカップリング反応で用いられる各種ホウ素試薬、あるいは有機金属試薬は、市販されているか、あるいは市販試薬から公知の方法に従って調整される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃である。
【００７２】
上記製造法１、２、及び３で製造される式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶等通常の方法により単離・精製することができる。
【００７３】
次に、上記製造法１、２、及び３で用いられる原料化合物は下記の方法により製造することができる。
【００７４】
前記製造法１で用いられる化合物（ＩＩ）は、下記反応式で示される方法に従って製造される。
【００７５】
【化１０】
【００７６】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ61及びＲ71は、製造法１の定義に同じであり、Ｒ10はＣ1-6アルキルであり、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフレート（ＣＦ3ＳＯ3−）である。）
【００７７】
［工程１］：化合物（ＩＶ）をエステル化すると、化合物（Ｖ）が得られる。
工程１のエステル化反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に化合物（ＩＶ）と各種アルコール又はハロゲン化アルキルとを接触させることにより行われる。又は、化合物（ＩＶ）とジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等のジアゾ化合物とを反応させることによっても合成できる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される酸の具体例としては、塩酸、硫酸及びフッ化水素酸等の鉱酸及びトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。また、使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。
【００７８】
［工程２］：化合物（ＩＩＩａ）は、適当な溶媒中で、化合物（Ｖ）と各種置換フェニルボロン酸［ＰｈＢ（ＯＨ）2］等のホウ素試薬、各種置換フェニルジンククロリド等の有機金属試薬等を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒等の遷移金属触媒下、クロスカップリング反応を行うことで得られる。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）やリン酸カリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、さらには塩化リチウム、フッ化セシウム等の無機塩共存下で行う場合もある。また、Ｒ61及びＲ71がフッ素である化合物（ＩＩＩａ）は、公知の方法或いは、それに準じた方法を用いて合成することもできる。（ＷＯ２００９０１３９６３、ＵＳ２００４２５４１６６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２７、６１０３−６１０６（１９８６））
【００７９】
工程２で用いられる各種ホウ素試薬、あるいは有機金属試薬は、市販されているか、あるいは市販試薬から公知の方法に従って調整される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃である。
【００８０】
［工程３］：化合物（ＩＩＩａ）を加水分解すると、化合物（ＩＩ）が得られる。
工程３の加水分解反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に化合物（ＩＩＩａ）と水とを接触させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される酸の具体例としては、塩酸、硫酸等の鉱酸が挙げられる。また、使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。
なお、本製造法において化合物（ＩＩ）は、工程２及び工程３を経ずに化合物（ＩＶ）を工程１と同様の反応に付すことで製造することもできる。
【００８１】
前記製造法２で用いられる化合物（ＩＩＩ）は、上記反応式で示される方法と同様に製造される。
【００８２】
上記方法で用いられるＲ61及び／又はＲ71がＣ1-6アルキル又はフッ素原子である化合物（ＩＩＩａ）［下記式（ＩＩＩｃ）の化合物］は、下記反応式で示される方法に従って製造される。
【００８３】
【化１１】
【００８４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は項１の定義に同じであり、Ｒ63及びＲ73は少なくともいずれか一方が水素原子又は水酸基であり、一方のみが水素原子又は水酸基のときは、もう一方は項１のＲ6及びＲ7の定義に同じであり、Ｒ64及びＲ74は少なくともいずれか一方がＣ1-6アルキル又はフッ素であり、もう一方は項１のＲ6及びＲ7の定義に同じであり、Ｒ10はＣ1-6アルキルである。）
化合物（ＩＩＩｂ）をアルキル化又はフッ素化すると、化合物（ＩＩＩｃ）が得られる。
【００８５】
上記アルキル化又はフッ素化反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で中性又は塩基性条件下に化合物（ＩＩＩｂ）とハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド等を接触させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド、ピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−７８〜１５０℃、好ましくは−２０〜７０℃である。
【００８６】
化合物（ＩＩＩｂ）は、化合物（ＩＩＩａ）の製造方法と同様の方法で製造される。また、化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩＩａ）から化合物（ＩＩ）へと誘導する方法（工程３）と同様の方法でも化合物（ＩＩＩｃ）から製造することができる。化合物（ＩＶ）は、市販の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に従って製造することができる。
【００８７】
前記製造法３で用いられる化合物（ＶＩ）は、例えば、化合物（ＩＶ）を、製造法１または２でのアミド化反応して得ることができる。
【００８８】
前記各製法により生成する式（Ｉ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・精製することができる。また、式（Ｉ）の化合物がラセミ体である場合は、光学活性カラムを用いたクロマトグラフィーによる光学分割方法、優先晶出法、ジアステレオマー法等の常法に従って、それぞれの光学活性体へと分離・精製することができる。
【００８９】
本発明の新規ビフェニルアセトアミド誘導体は、後述のとおり、抗てんかん薬として有用である。本発明にかかわる化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、哺乳動物１ｋｇ体重当たり通常１〜２００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜７０ｍｇ、ヒトの場合、通常５０〜５０００ｍｇ、好ましくは１００〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは５００〜３０００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、哺乳動物１ｋｇ体重当たり通常０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜１０ｍｇ、さらに好ましくは４〜５ｍｇ、さらにヒトでは通常５０〜１０００ｍｇ、好ましくは１００〜４００ｍｇ、さらに好ましくは２００〜３００ｍｇを投与することができる。
【００９０】
本発明にかかわる化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明にかかわる化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。
【００９１】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。さらに、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
【実施例】
【００９２】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ等）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【００９３】
明細書の記載を簡略化するために実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。
【００９４】
ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、及びｂｒはなだらか(broad)を意味する。
【００９５】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ+で、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。ｍｉｎは分を示す。
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ（ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
ＨＰＬＣ：ＡＰＩ１５０ＥＸ ＬＣ／ＭＳ ｓｙｓｔｅｍ （ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
Ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａ （Ｓ− ５μＭ， １２ ｎｍ， ４．６ｘ５０ｍｍ）
条件Ａ（以下、実施例表中で特に記載のないものは、本条件での測定である。）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ、Ｂ液：０．０３５％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：０．０−０．５ｍｉｎ Ａ ９０％， ０．５−４．２ｍｉｎ Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ａ ９０％ ｔｏ １％， ４．２−４．４ｍｉｎ Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ａ １％ ｔｏ ９９％
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：３．５ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
条件Ｂ（以下、実施例表中で＊の記載のあるものは、本条件での測定である。）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．０３５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：０．０−１．０ｍｉｎ Ａ ６０％， １．０−４．７ｍｉｎ Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ａ ６０％ ｔｏ １％， ４．７−５．７ｍｉｎ Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ａ １％ ｔｏ ６０％
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．８ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
【００９６】
参考例１：
（２’−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
【００９７】
【化１２】
【００９８】
［工程１］：２−ブロモフェニル酢酸（１２．８ｇ）と炭酸カリウム（１６．４ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、０℃でヨウ化エチル（５．７ｍｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温まで昇温し終夜攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル （２−ブロモフェニル）アセテート（１３．３ｇ）を油状物として得た。
【００９９】
［工程２］：エチル （２−ブロモフェニル）アセテート（４．０１ｇ）、２−フルオロフェニルボロン酸（３．４６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９５ｇ）、炭酸カリウム（６．８２ｇ）のジオキサン−水（１０：１） （４４ｍｌ）混合液を窒素気流下１１０℃で８時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル （２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセテート（３．８７ｇ）を油状物として得た。
【０１００】
［工程３］：エチル （２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセテート（１．００ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．１９ｇ）の水（５．０ｍｌ）溶液及びメタノール（５．０ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液にＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲ−１２０ ＰＬＵＳ（Ｈ）を加え、溶液をｐＨ４とした後、濾過し濾液を濃縮した。析出した結晶を濾取し、（２’−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸（０．８９ｇ）を結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｔ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， １Ｈ）， ７．２３−７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）．
【０１０１】
参考例２−２６：
対応する原料化合物を用い、参考例１に記載の方法と同様に反応・処理して表１に示す化合物を得た。
【０１０２】
【表１−１】
【０１０３】
【表１−２】
【０１０４】
参考例２７：
２−（ビフェニル−２−イル）プロパン酸
【０１０５】
【化１３】
【０１０６】
［工程１］：エチル ビフェニル−２−イルアセテート（２．５０ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、−７８℃でナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．９Ｍ ＴＨＦ溶液）（７．２ｍｌ）を滴下後、同温で０．５時間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（０．７８ｍｌ）を滴下後、−４０℃で２．５時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エチル ２−（ビフェニル−２−イル）プロパノエート（２．５７ｇ）を得た。
【０１０７】
［工程２］：エチル ２−（ビフェニル−２−イル）プロパノエート（１．２０ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．２４ｇ）の水（５．０ｍｌ）溶液及びメタノール（５．０ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲ−１２０ ＰＬＵＳ（Ｈ）を加え、溶液をｐＨ４とした後、濾過し、濾液を濃縮した。析出した結晶を濾取し、２−（ビフェニル−２−イル）プロパン酸（１．０３ｇ）を結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：１．３８ （ｄ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｑ， １Ｈ）， ７．２４−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３４−７．４５ （ｍ， ７Ｈ）．
【０１０８】
参考例２８：
メチル ビフェニル−２−イル（ヒドロキシ）アセテート
【０１０９】
【化１４】
【０１１０】
［工程１］：（２−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）酢酸（７．００ｇ）をトルエン（２０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）の混液に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（２ｍｏｌ／ｌ ヘキサン溶液）（２３ｍｌ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル （２−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）アセテート（４．１２ｇ）を油状物として得た。
【０１１１】
［工程２］：メチル （２−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）アセテート（６１３ｍｇ）、フェニルボロン酸（４５７ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１：１）（２０４ｍｇ）、リン酸カリウム（１．５９ｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液を窒素気流下終夜加熱還流した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル ビフェニル−２−イル（ヒドロキシ）アセテート（１９０ｍｇ）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：３．３７ （ｄ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０− ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９− ７．４５ （ｍ， ８Ｈ）．
【０１１２】
参考例２９：
メチル（２’−フルオロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）アセテート
対応する原料化合物を用い、参考例２８に記載の方法と同様に反応・処理して下記に示す化合物を得た。
【０１１３】
【化１５】
【０１１４】
参考例３０：
ビフェニル−２−イル（メトキシ）酢酸
【０１１５】
【化１６】
【０１１６】
［工程１］：メチル ビフェニル−２−イル（ヒドロキシ）アセテート（４．７９ｇ）、ヨウ化メチル（２．５ｍｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム１．１１ｇを加え、３０分間攪拌、さらに室温で１時間攪拌した。氷水に反応液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、続いて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル ビフェニル−２−イル（メトキシ）アセテート（３．６４ｇ）を結晶として得た。
【０１１７】
［工程２］：メチル ビフェニル−２−イル（メトキシ）アセテート（１．６１ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．４９ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液及びメタノール（１０ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加え、反応溶液のｐＨを３に調整後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去してビフェニル−２−イル（メトキシ）酢酸（１．５２ｇ）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１− ７．３５ （ｍ， １Ｈ），７．４０− ７．５１（ｍ， ８Ｈ）．
【０１１８】
参考例３１：
１−（ビフェニル−２−イル）シクロプロパンカルボン酸
【０１１９】
【化１７】
【０１２０】
［工程１］：１−（２−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（２．００ｇ）、フェニルボロン酸（１．５２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４８ｍｌ）に溶解し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド・ジクロロメタン錯体（０．３４ｇ）、２Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を加え窒素置換後、８０℃加熱下で４０時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液を酢酸エチルで洗浄後、濃塩酸を加えｐＨ １に調整した。酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（ビフェニル−２−イル）シクロプロパンカルボン酸（１．５８ｇ）を白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７７（ｂｒ，２Ｈ），１．２０（ｂｒ，２Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，８Ｈ）．
【０１２１】
参考例３２および３３：
対応する原料化合物を用い、参考例３１に記載の方法と同様に反応・処理して表２に示す化合物を得た。
【０１２２】
【表２】
【０１２３】
参考例３４：
フルオロ（３’−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
【０１２４】
【化１８】
【０１２５】
［工程１］：窒素雰囲気下で（３’−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸 エチルエステル（１．５０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、−７８℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍトルエン溶液）（６．４ｍｌ）を加え、１０分間攪拌した。Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（３．３６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下後、１時間かけて室温へ戻し一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル フルオロ（３’−フルオロビフェニル−２−イル）アセテート（１．４６ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（ｔ，３Ｈ），４．１５−４．２９（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．５７−７．５９（ｍ，１Ｈ）．
【０１２６】
［工程２］：エチル フルオロ（３’−フルオロビフェニル−２−イル）アセテート（１．４６ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム・一水和物（０．６７ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液、メタノール（１０ｍｌ）を加え室温で６時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加え反応液をｐＨ ３に調整後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去してフルオロ（３’−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸（１．３２ｇ）を白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：５．８８（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，１Ｈ）．
【０１２７】
参考例３５：
フルオロ（ビフェニル−２−イル）酢酸
対応する原料化合物を用い、参考例３４に記載の方法と同様に反応・処理して下記に示す化合物を得た。
【０１２８】
【化１９】
【０１２９】
参考例３６：
フルオロ（２’−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
【０１３０】
【化２０】
【０１３１】
［工程１］：メチル （２’−フルオロビフェニル−２−イル）ヒドロキシアセテート（１．７０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下で[ビス（２−メトキシエチル）−アミノ]サルファー トリフルオリド（２．０ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。氷水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル フルオロ（２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセテート（１．３３ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：３．６９（ｓ，３Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ）．
【０１３２】
［工程２］：メチル フルオロ（２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセテート（１．３３ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム・一水和物（０．６４ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液、メタノール（１０ｍｌ）を加え室温で６時間攪拌した。２Ｎ−塩酸を加えｐＨ ３に調整後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去してフルオロ（２’−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸（１．３３ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：５．７６（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｂｒ，３Ｈ），７．４９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｂｒ，１Ｈ）．
【０１３３】
参考例３７：
フルオロ（４’−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
対応する原料化合物を用い、参考例３６に記載の方法と同様に反応・処理して下記に示す化合物を得た。
【０１３４】
【化２１】
【０１３５】
参考例３８：
フルオロ（３’−クロロビフェニル−２−イル）酢酸
【０１３６】
【化２２】
【０１３７】
［工程１］
エチル ２−ブロモフェニル−ヒドロキシアセテート（１．７４ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下で[ビス（２−メトキシエチル）−アミノ]サルファー トリフルオリド（２．１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。氷水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ２−ブロモフェニル−フルオロアセテート（１．２０ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：１．２７（ｔ，３Ｈ），４．１８−４．３６（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ）．
【０１３８】
［工程２］：エチル ２−ブロモフェニル−フルオロアセテート（１．２０ｇ）、３−クロロフェニルボロン酸（１．０８ｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２７ｇ）、３−クロロフェニルボロン酸（１．０８ｇ）、炭酸カリウム（１．９１ｇ）、水（２ｍｌ）を加え窒素置換後、８０℃加熱下で一晩攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、フルオロ（３’−クロロビフェニル−２−イル）酢酸（５４０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：５．８６（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．５０（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，１Ｈ）．
【０１３９】
参考例３９：
ビフェニル−２−イル（ジフルオロ）酢酸
【０１４０】
【化２３】
【０１４１】
［工程１］：
エチル ビフェニル−２−イル（ジフルオロ）アセテート（１．５９ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム・一水和物（０．７２ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液、メタノール（１０ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加え反応液をｐＨ ３に調整後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去してカルボン酸（１．５３ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）δ：７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，１Ｈ），１４．５（ｂｒ，１Ｈ）．
【０１４２】
参考例４０：
（２’−フルオロビフェニル−２−イル）ジフルオロ酢酸
【０１４３】
【化２４】
【０１４４】
［工程１］：窒素雰囲気下、エチル (２’−フルオロビフェニル−２−イル)アセテート（１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃へと冷却後、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド（１．０６Ｍ トルエン溶液）（１２．１ｍｌ）を加え、そのままの温度で２０分間攪拌した。Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（４．０３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下後、ゆっくりと室温へ戻し一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酸性にした後、水、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル （２’−フルオロビフェニル−２−イル）ジフルオロアセテート（９７３ｍｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（ｔ，３Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８４（ｍ，１Ｈ）．
【０１４５】
[工程２]：エチル （２’−フルオロビフェニル−２−イル）ジフルオロアセテート（９７３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４１６ｍｇ）の水（５ｍｌ）溶液、メタノール（５ｍｌ）を加え室温で６時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加えｐＨ ３に調整後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して（２’−フルオロビフェニル−２−イル）ジフルオロ酢酸（７９２ｍｇ）を白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８０（ｍ，１Ｈ）．
【０１４６】
参考例４１及び４２：
対応する原料化合物を用いて参考例４０と同様に反応・処理し、表３に示す化合物を得た。
【０１４７】
【表３】
【０１４８】
参考例４３−７１：
対応する原料化合物を用い、参考例１に記載の方法と同様に反応・処理して表４に示す化合物を得た。
【０１４９】
【表４−１】
【０１５０】
【表４−２】
【０１５１】
参考例７２−７３：
対応する原料化合物を用い、参考例２７に記載の方法と同様に反応・処理して表５に示す化合物を得た。
【０１５２】
【表５】
【０１５３】
参考例７４−８６：
対応する原料化合物を用い、参考例２８に記載の方法と同様に反応・処理して表６及び表７に示す化合物を得た。
【０１５４】
【表６】
【０１５５】
【表７】
【０１５６】
参考例９４−９７：
対応する原料化合物を用い、参考例３０に記載の方法と同様に反応・処理して表８に示す化合物を得た。
【０１５７】
【表８】
【０１５８】
実施例１：
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド
【０１５９】
【化２５】
【０１６０】
参考例１で得られた（２’−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸（０．９６ｇ）をジクロロメタン（８．０ｍｌ）に懸濁し、ＤＭＦ（０．０５ｍｌ）、オキサリルクロリド（０．４３ｍｌ）を加えた後に、室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた淡黄色結晶をＴＨＦ（３．０ｍｌ）に溶解し、２８％アンモニア水溶液（２．０ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。生成した固形物を濾過後乾燥し、２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（０．９３ｇ）を結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．１３−７．４４ （ｍ， ８Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）２３０（ＭＨ+），Ｒｔ＝ ２．８８ ｍｉｎ．
【０１６１】
実施例２−４８：
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表９に示す化合物を得た。
【０１６２】
【表９−１】
【０１６３】
【表９−２】
【０１６４】
【表９−３】
【０１６５】
【表９−４】
【０１６６】
【表９−５】
【０１６７】
【表９−６】
【０１６８】
【表９−７】
【０１６９】
【表９−８】
【０１７０】
実施例４９：
２−（４’−ブロモビフェニル−２−イル）アセトアミド
【０１７１】
【化２６】
【０１７２】
参考例１５で得られた２−（４’−ブロモビフェニル−２−イル）酢酸（３９１ｍｇ）、炭酸水素アンモニウム（１４８ｍｇ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３５１ｍｇ）をピリジン（０．５ｍｌ）及びジオキサン（１０ｍｌ）の混液に溶解し、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、濃縮し生じた結晶を濾取し、２−（４’−ブロモビフェニル−２−イル）アセトアミド（３５６ｍｇ）を結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．１７−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５３−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）２９０（ＭＨ+），Ｒｔ＝ ３．２６ ｍｉｎ．
【０１７３】
実施例５０−５２：
対応する原料化合物を用いて実施例４９と同様に反応・処理し、表１０に示す化合物を得た。
【０１７４】
【表１０】
【０１７５】
実施例５３：
２−（４’−ブロモビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０１７６】
【化２７】
【０１７７】
参考例１５で得られた２−（４’−ブロモビフェニル−２−イル）酢酸（３９１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド）塩酸塩（５１５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（３６３ｍｇ）、メチルアミン塩酸塩（２７２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加え析出した結晶を濾取し、２−（４’−ブロモビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（３５３ｍｇ）を結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：２．７３ （ｄ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．１３−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）３０４（ＭＨ+），Ｒｔ＝ ３．３２ ｍｉｎ．
【０１７８】
実施例５４−５５：
対応する原料化合物を用いて実施例５３と同様に反応・処理し、表１１に示す化合物を得た。
【０１７９】
【表１１】
【０１８０】
実施例５６：
２−（ビフェニル−２−イル）プロパンアミド
【０１８１】
【化２８】
【０１８２】
参考例２７で得られた２−（ビフェニル−２−イル）プロパン酸（１．０３ｇ）をジクロロメタン（８．０ｍｌ）に懸濁し、ＤＭＦ（０．０５ｍｌ）、オキサリルクロリド（０．５１ｍｌ）を加えた後に、室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた淡黄色結晶をＴＨＦ（２．０ｍｌ）に溶解し、２８％アンモニア水溶液（１．５ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。生成した白色固形物を濾過後乾燥し、２−（ビフェニル−２−イル）プロパンアミド（０．３１ｇ）を結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：１．４７ （ｄ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｑ， １Ｈ）， ５．１７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．２５−７．５３ （ｍ， ９Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）２２６（ＭＨ+），Ｒｔ＝ ３．０９ ｍｉｎ．
【０１８３】
実施例５７−５８：
対応する原料化合物を用いて実施例５６と同様に反応・処理し、表１２に示す化合物を得た。
【０１８４】
【表１２】
【０１８５】
実施例５９：
２−（ビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド
【０１８６】
【化２９】
【０１８７】
参考例２８で得られたメチル ビフェニル−２−イル（ヒドロキシ）アセテート（１９０ｍｇ）をアンモニアの７ｍｏｌ／ｌメタノール溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温で６０時間攪拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加え、メタノールを減圧留去した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後乾燥して、２−（ビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（８６ｍｇ）を結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．９２ （ｄ， １Ｈ）， ６．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．５０ （ｍ， ８Ｈ）， ７．５７−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）２２８（ＭＨ+），Ｒｔ＝ ２．５２ ｍｉｎ．
【０１８８】
実施例６０：
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド
参考例２９で得られた原料化合物を用いて実施例５９と同様に反応・処理し、下記に示す化合物を得た。
【０１８９】
【化３０】
【０１９０】
1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．７４ （ｂｒ， １Ｈ）， ６．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２−７．５３ （ｍ， １０Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）２４６（ＭＨ+），Ｒｔ＝ ２．５６ ｍｉｎ．
【０１９１】
実施例６１：
２−（ビフェニル−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０１９２】
【化３１】
【０１９３】
参考例３０で得られたビフェニル−２−イル（メトキシ）酢酸（５０６ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（０．０５ｍｌ）、２Ｍオキサリルクロリドのジクロロメタン溶液（２．１ｍｌ）を加えた後に、室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた褐色結晶をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、２８％アンモニア水溶液（２ｍｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して２−（ビフェニル−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（４７５ｍｇ）を結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｂｒ， １Ｈ）， ６．７６ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．２６−７．５１ （ｍ， ９Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）２４２（ＭＨ+），Ｒｔ＝ ３．０５ ｍｉｎ．
【０１９４】
実施例６２−６３：
対応する原料化合物を用いて実施例６１と同様に反応・処理し、表１３に示す化合物を得た。
【０１９５】
【表１３】
【０１９６】
実施例６４：
２−（２’，３’，５’−トリクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド
【０１９７】
【化３２】
【０１９８】
２−ブロモアセトアミド（３．８４ｇ）、２，３，５−トリクロロフェニルボロン酸（６．０４ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．１２ｇ）、２Ｎ 炭酸ナトリウム水溶液（２７ｍｌ）、水酸化バリウム・八水和物（１．１２ｇ）、エタノール（２４ｍｌ）をトルエン（８４ｍｌ）に加え窒素置換後、２０時間加熱還流した。水を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（２’，３’，５’−トリクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド（６４０ｍｇ）を白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：3.36 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 5.25 (br, 1H), 5.33 (br, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.53 (d, 1H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）３１４（ＭＨ+），Ｒｔ＝４．４１ ｍｉｎ*．
【０１９９】
実施例６５−１０８：
対応する原料化合物を用いて実施例６４と同様に反応・処理し、表１４に示す化合物を得た。
【０２００】
【表１４−１】
【０２０１】
【表１４−２】
【０２０２】
【表１４−３】
【０２０３】
【表１４−４】
【０２０４】
【表１４−５】
【０２０５】
【表１４−６】
【０２０６】
【表１４−７】
【０２０７】
実施例１０９−１７３：
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１５に示す化合物を得た。
【０２０８】
【表１５−１】
【０２０９】
【表１５−２】
【０２１０】
【表１５−３】
【０２１１】
【表１５−４】
【０２１２】
【表１５−５】
【０２１３】
【表１５−６】
【０２１４】
【表１５−７】
【０２１５】
【表１５−８】
【０２１６】
【表１５−９】
【０２１７】
【表１５−１０】
【０２１８】
実施例１７４：
対応する原料化合物を用いて実施例４９と同様に反応・処理し、表１６に示す化合物を得た。
【０２１９】
【表１６】
【０２２０】
実施例１７５−１７７：
対応する原料化合物を用いて実施例５６と同様に反応・処理し、表１７に示す化合物を得た。
【０２２１】
【表１７】
【０２２２】
実施例１７８−１９８：
対応する原料化合物を用いて実施例５９と同様に反応・処理し、表１８及び表１９に示す化合物を得た。
【０２２３】
【表１８−１】
【０２２４】
【表１８−２】
【０２２５】
【表１９−１】
【０２２６】
【表１９−２】
【０２２７】
実施例１９９−２０６：
対応する原料化合物を用いて実施例６１と同様に反応・処理し、表２０に示す化合物を得た。
【０２２８】
【表２０−１】
【０２２９】
【表２０−２】
【０２３０】
実施例２０７及び２０８：
２−（ビフェニル−２−イル）−２Ｒ−ヒドロキシアセトアミド及び２−（ビフェニル−２−イル）−２Ｓ−ヒドロキシアセトアミド
【０２３１】
【化３３】
実施例５９の化合物をダイセル製CHIRALPAK IA（移動相：Hex-EtOH-MeOH）で分取し、前ピーク（エナンチオマーＡ）及び後ピーク（エナンチオマーＢ）を得た。
実施例２０７（エナンチオマーＡ）：保持時間 4.13分 Chiral HPLC (Chiralpak IA, 0.46 cmI.D. x 25 cmL, 移動相：Hex/EtOH/MeOH＝60/20/20、流量：1.0ml/min、温度：４０℃、波長：２６０nm )、[α]D20.4 ＝＋１２７．０°（ｃ ０．５２１、CH3OH）
実施例２０８（エナンチオマーＢ）：保持時間 6.99分 Chiral HPLC (Chiralpak IA, 0.46 cmI.D. x 25 cmL, 移動相：Hex/EtOH/MeOH＝60/20/20、流量：1.0ml/min、温度：４０℃、波長：２６０nm )、[α]D20.4 ＝−１２５．８°（ｃ ０．９８５、CH3OH）
【０２３２】
実施例２０９−２１４：
対応する原料化合物を用いて実施例２０７及び２０８と同様に反応・処理し、表２１に示す化合物を得た。
【０２３３】
【表２１】
【０２３４】
実施例２１５及び２１６：
２−（３’，５’−ジクロロビフェニル−２−イル）−２Ｒ−ヒドロキシアセトアミド及び２−（３’，５’−ジクロロビフェニル−２−イル）−２Ｓ−ヒドロキシアセトアミド
【０２３５】
【化３４】
【０２３６】
［工程１］：実施例１８３（２．６２ｇ）をトルエン３４ｍｌに溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（２２ｍｇ）、（Ｓ）−アリル−２−オキサビシクロ［３，３，０］オクト−８−エン（２．６６ｇ）を加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を終了させた後に、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで洗浄後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーでジアステレオマーを分割し、第１溶出物（１．７４ｇ）、第２溶出物（１．６６ｇ）をそれぞれ白色結晶として得た。
第１溶出物：1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：１．４８−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ，１Ｈ），５．７８−５．８８（ｍ、１Ｈ），６．６３（ｂｒ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ).
第２溶出物：1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：０．９４−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８７（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ，１Ｈ），５．７５−５．８５（ｍ、１Ｈ），６．７４（ｂｒ，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ，２Ｈ).
【０２３７】
［工程２］：上記第１溶出物であるエーテル（１．７４ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（７４ｍｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を終了させた後に、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、アルコール（８９６ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
実施例２１５（エナンチオマーＡ）：保持時間 13.3分 Chiral HPLC (ダイセル社製Chiralpak AD-H, 0.46cmI.D. x 25 cmL, 移動相：Hex/EtOH＝90/10、流量：1.0ml/min、温度：３０℃、波長：２５４nm ).
【０２３８】
上記第２溶出物であるエーテル（１．７４ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（７１ｍｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を終了させた後に、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、アルコール（７８３ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
実施例２１６（エナンチオマーＢ）：保持時間 14.2分 Chiral HPLC (ダイセル社製Chiralpak AD-H, 0.46cmI.D. x 25 cmL, 移動相：Hex/EtOH＝90/10、流量：1.0ml/min、温度：３０℃、波長：２５４nm ).
【０２３９】
実施例２１７−２２０：
対応する原料化合物を用いて実施例２１５及び２１６と同様に反応・処理し、表２２に示す化合物を得た。
【０２４０】
【表２２】
【０２４１】
試験例
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０２４２】
抗てんかん薬の評価には、代表的に臨床予測性の高い最大電撃痙攣モデル（ＭＥＳ）評価、皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価及びラット扁桃核キンドリングモデル評価が用いられる。これらのモデル何れかにおいて抗痙攣活性を示す化合物は、臨床においても確かな抗てんかん活性を示す薬剤として期待される。更に、ＭＥＳ評価とｓｃＰＴＺ評価双方において均等な抗痙攣活性を示す化合物は、臨床においてバルプロ酸様に部分発作及び全般発作に対して幅広く有効性を示す広域抗てんかんスペクトルが期待される。また、既存の抗てんかん薬に抵抗性を示す６Ｈｚ 精神運動発作モデル（Psychomotor seizure model）が新たな抗てんかん薬評価に用いられており、本モデルにおいて抗痙攣活性を示す化合物は既存の抗てんかん薬に治療抵抗性を示す患者に対し有効性を示すことが期待される。このように、抗ＭＥＳ活性、抗ｓｃＰＴＺ活性、抗６Ｈｚモデル活性を同等に示す化合物は、既存剤では稀な臨床有用性をもつ治療薬となり得る。
また、双極性障害への改善効果を評価するに際し臨床予測性の高い妥当な動物モデルは未だ報告されていないが、本疾患の背景にある「躁状態」、「うつ状態」それぞれの病態を捉えた動物モデルは幾つか報告されており、それぞれの代表的モデルとしてメタンフェタミンとクロルジアゼポキシドを併用投与した際に認められる過剰な運動亢進状態（躁状態）、強制水泳時に見られる無動状態（うつ状態）を指標にした改善評価が一般的に用いられている。これら両モデルに対し改善活性を示す化合物は本病態の躁うつ分裂的な気分変動を安定化させる効果として期待できる。
【０２４３】
試験例１：最大電撃痙攣モデル（ＭＥＳ）評価
本試験は、薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、全般性強直間代発作や二次性全般化部分発作の表現系である。Slc:ddY系雄性マウス（一群3匹、体重20〜30g）に被験化合物50及び100 mg/kgを経口投与し、1時間後に角膜より電気刺激（60Hz，25mA，0.2秒間）を与え、誘発される後肢の強直性伸展痙攣の発現抑制を観察した。なお、コントロールは0.5%トラガント液あるいは0.5%メチルセルロース液を投与した。結果を以下の表１９に示す。
【０２４４】
試験例２：皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価
本試験は、試験例１と同様に薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、試験例１の表現系とは異なり、全般性の欠神発作やミオクロニー発作の表現系である。Slc:ddY系雄性マウス（一群3匹、体重20〜30g）に被験化合物50及び100 mg/kgを経口投与し、１時間後にペンテトラゾール85 mg/kgを皮下投与した。その後、30分間における間代性痙攣の発現の有無を観察した。なお、コントロールは0.5%トラガント液あるいは0.5%メチルセルロース液を投与した。結果を以下の表２３に示す。
【０２４５】
【表２３−１】
【０２４６】
【表２３−２】
【０２４７】
【表２３−３】
【０２４８】
【表２３−４】
【０２４９】
【表２３−５】
【０２５０】
【表２３−６】
【０２５１】
【表２３−７】
【０２５２】
表２３に示すように、本発明にかかわる化合物は経口投与で最大電撃痙攣モデル（ＭＥＳ）評価及び／又は皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価において抗痙攣作用を示した。実施例１，１３，１６，２０，２５，４１、５７、６７、７１、８０、８８、９０、９１、１０９、１４０、１５２、１６２、１７８、１８３、１８５、１８６、１９０、２０７、２０９、２１０、２１１及び２１２の化合物は、両評価において強い抗痙攣作用を示した。
【０２５３】
試験例３：ラット扁桃核キンドリングモデル評価
本試験は、マウスに加え、ラットにおける薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデル（キンドリングモデル）は、焦点性の単純部分発作、複雑部分発作及び二次性全般化部分発作の臨床所見に類似するモデルであり、極めて臨床予測性が高いことが知られている。Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重２５０〜３００ｇ）の大脳皮質（前、後）ならびに扁桃核に慢性電極を留置し、術後１週間目より扁桃核へ１日１回、２週間前後にわたり電気刺激（５０Ｈｚ，４００μＡ，１秒）を与えた。刺激条件は、Ｌｏｓｃｈｅｒらの方法［Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．， ４０：６３−７７（２０００）］に従った。また、Ｒａｃｉｎｅらの方法［Ｍｏｔｏｒ ｓｅｉｚｕｒｅ． Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈ． Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．， ３２：２８１−２９４（１９７２）］に基づいた発作重症度においてｓｔａｇｅ５の発作が連続１０回発現するまで刺激を継続し、キンドリングモデルを完成させた。完成したモデルに、試験化合物を各々１００ｍｇ／ｋｇで経口投与し、投与１時間後に、発作が誘発される閾値刺激電流（発作閾値）、脳波上に認められる後発射の持続時間（後発射時間）及び発作重症度（ｓｔａｇｅ ｓｃｏｒｅ １〜５）を指標に評価した。発作閾値ならびに後発射時間は試験化合物投与前の各値に対する変化率を平均で表した。なお、コントロールは０．５％トラガント液を投与した。結果を表２４に示す。マイナスは減少あるいは短縮を意味する。
【０２５４】
【表２４】
【０２５５】
表２４に示すように、実施例１及び２５の化合物は１００ｍｇ／ｋｇの経口投与でラット扁桃核キンドリングモデルにおける各指標に対して高い有効性を示した。
【０２５６】
試験例４：６Ｈｚ精神運動発作モデル（６Hz psychomotor seizure model）評価
本試験は、試験例１ならびに試験例２と同様に薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、試験例１ならびに試験例２とは異なり、既存の抗てんかん薬に治療抵抗性を示す発作の表現系である。Slc：ddy系雄性マウス（一群5匹、体重20〜30g）に被験化合物100 mg/kgを経口投与し、30分あるいは１時間後に角膜より電気刺激（6Hz，32mA，3秒間）を与え、誘発される前肢の間代性痙攣、挙尾反応、無動状態の発現の有無を観察した。なお、コントロールは0.5％トラガント液、0.5%メチルセルロース液、或いは、Olive oilを投与した。結果を表２５に示す。
【０２５７】
【表２５−１】
【０２５８】
【表２５−２】
【０２５９】
表２５に示すように、実施例１、２５、９１、１８５、１９０及び２０７の化合物は１００ｍｇ／ｋｇの経口投与で６Ｈｚ精神運動発作モデルに対して高い有効性を示した。
【０２６０】
試験例５：ローターロッド評価
本試験は、薬物の協調運動能抑制作用を評価する試験である。Slc：ddy系雄性マウス（体重20〜30ｇ）を試験前日にローターロッド装置（直径4ｃｍの円柱棒を回転させる装置、13回転／分）で3分間落下しないで歩行できるように訓練する。一群10匹に被験化合物を経口投与し、1時間後に上記同様にローターロッド装置に乗せ、100秒間歩行状態を観察した。100秒以内に協調運動障害にて落下した動物を陽性としてカウントした。なお、コントロールは0.5%メチルセルロース液を投与した。結果を表２６に示す。
【０２６１】
【表２６】
【０２６２】
試験例６：抗うつ評価
本試験は、薬物の抗うつ作用を評価する代表的な試験である（Porsoltら、Nature,266：730-732、1977，Porsolt ら、 Eur . J. Pharmacol .,47 ： 379- 391 、 1978)。Crl：CD(SD)系雄性ラット（１群12匹、体重200〜250g）を後肢が底面に接触できない深さ（205 ｍｍ）まで水を溜めた直径200 ｍｍの水槽で15分間強制的に水泳を行わせ、水泳終了15分後に被験化合物を経口投与した。翌日、同用量の被験化合物を投与し、前日と同時刻に５分間水槽に移して、水泳行動を行わない無動時間を測定した。コントロール群に対する無動時間の短縮度合いにより抗うつ作用を評価した。コントロール群は0.5%メチルセルロース液を投与した。なお、上記条件において双極性障害に適応を持つLamotrigineは用量依存的に無動時間を短縮した。結果を表２７に示す。
【０２６３】
【表２７】
【０２６４】
試験例７：抗躁評価
本試験は、薬物の抗躁作用を評価する試験である。本評価系は、統合失調症治療薬とは異なる気分安定化薬として臨床で使用されている抗躁病薬で有効性が確認できる試験系である(Arbanら、Behav. Brain Res.，158：123-132、2005、Foreman ら、 Pharmacol. Biochem. Behav. ,89 ： 523-534 、 2008)。Slc：C57BL/６J 系雄性マウス（1群8匹、体重20〜26g）に被験化合物を経口投与し、30分後にメタンフェタミン（4mg/kg）及びクロルジアゼポキシド（10mg/kg）を腹腔内投与した。その後90分間アクリル製ケージ（内寸：Ｗ３６０ｍｍ×Ｄ２３０ｍｍ×Ｈ３１０ｍｍ）の中で自由行動させ、動物の移動距離をEthovision software(Ver.3.1)を用いて測定した。新規環境馴化時間３０分を除いた後半６０分間の移動距離を測定値として用いた。コントロール群に対する短縮度合いにより抗躁作用を評価した。なおコントロール群は0.5%メチルセルロース液を投与した。なお、上記条件において、双極性障害に臨床適応を持つLamotrigineは用量依存的に移動距離を短縮した。結果を表２８に示す。
【０２６５】
【表２８】
【０２６６】
製剤実施例１：錠剤の製造
実施例１の化合物（２５０ｇ）、コーンスターチ（５４ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（４０ｇ）、結晶セルロース（５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（６ｇ）を、常法により混合、造粒し、１錠あたり４００ｍｇで打錠し、１０００錠を製する。
【０２６７】
製剤実施例２：散剤の製造
実施例１の化合物（５００ｇ）、乳糖（４７０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２５ｇ）及び軽質無水ケイ酸（５ｇ）を、常法により混合した後、散剤に製する。
【産業上の利用可能性】
【０２６８】
以上で説明したように、本発明のビフェニルアセトアミド誘導体は、抗てんかん薬の代表的評価モデルである最大電撃痙攣モデル（ＭＥＳ）評価、皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価、６Ｈｚ精神運動発作モデル評価及び／又はラット扁桃核キンドリングモデル評価全てにおいて強い抗痙攣作用を示す。したがって、本発明にかかわる化合物は抗てんかん薬（例えば、単純部分発作、複雑部分発作及び意識消失を伴う持続的な二次性全般化発作を含む部分発作、欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、脱力発作、ウェスト症候群及びレノックス−ガストー症候群等の全般発作に対する予防薬及び／又は治療薬）として有用である。加えて、これら本発明の一群の化合物は未だ薬物治療が奏功しない難治性てんかん発作に対する予防及び／又は治療薬としても期待される。更に抗うつ評価及び抗躁評価において有効性を示すので、本発明にかかわる化合物は抗うつ薬、抗躁病薬及び／又は双極性障害の治療薬及び／又は予防薬としても有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ａ）：
【化１】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa及びＲbは、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な任意の炭素原子に１つずつ結合し、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ1-6アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）n−又はシアノを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）n−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa及びＲbのうちいずれか２つの基が、２’−メチル及び３’−メチルのときは、残りの基のうちいずれか１つは水素原子以外の基であり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒc及びＲdは、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な任意の炭素原子に１つずつ結合し、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1-6アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）n−、シアノ又はニトロを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）n−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル、水酸基若しくはＣ1-6アルコキシを表すか（ただし、一方が水酸基の場合、他方はフッ素原子、水酸基またはＣ1-6アルコキシではない）、又はそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルキルを構成し、該メチル、エチル、アルコキシ及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-6シクロアルキルを表し、該アルキル、シクロアルキル−アルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ｎは、０〜２の整数を表すが、
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdがすべて水素原子であって、Ｒ6及びＲ7が共に水素原子のときは、Ｒ8及びＲ9のいずれか一方は水素原子であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdがすべて水素原子であって、Ｒ6及びＲ7のいずれか一方がアルコキシのときは、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-6シクロアルキルである。］
で表される化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物からなる医薬。
【請求項２】
Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdがいずれも水素原子である請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
Ｒ8及びＲ9が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり、該アルキル、シクロアルキル−アルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がすべて水素原子のときは、Ｒ8及びＲ9のいずれか一方は水素原子である、
請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）n−又はシアノであり、該アルキル−Ｓ（Ｏ）n−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい、
請求項２又は請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである、
請求項２又は請求項３に記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ9が、水素原子である、請求項２〜５のいずれかに記載の医薬。
【請求項７】
Ｒ4及びＲ5が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1-3アルキル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである、
請求項２〜６のいずれかに記載の医薬。
【請求項８】
Ｒ6及びＲ7が、同一又は異なって、水素原子、メチル、エチル、水酸基又はＣ1-3アルコキシである（ただし、一方が水酸基の場合、他方は水酸基またはＣ1-3アルコキシではない）、
請求項２〜７のいずれかに記載の医薬。
【請求項９】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ4及びＲ5が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ6及びＲ7が、同一又は異なって、水素原子、メチル、水酸基又はメトキシであり（ただし、一方が水酸基の場合、他方は水酸基またはメトキシではない）、
Ｒ8が、水素原子、メチル又はエチルであり、
Ｒ9が水素原子である、
請求項２に記載の医薬。
【請求項１０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がすべて水素原子ではない、請求項２又は請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
以下の化合物から選択されるビフェニルアセトアミド誘導体またはその水和物もしくは溶媒和物からなる請求項２に記載の医薬：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド、
２−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−エチル−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド、
２−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチル−２−（３’−メチルビフェニル−２−イル）−アセトアミド、
２−（５−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（４−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（２’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（２’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３’−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（４’−ブロモビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（３’−ブロモビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（４’−ブロモビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）プロパンアミド、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−（２’，３’，５’−トリクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（４’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−[３’−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−[３’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−[４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−[４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−（２’，４’−ジクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−[３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−[２’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−[２’−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−（２’−クロロ−３’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（２’，３’，４’−トリフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−[２’−フルオロ−５’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−（２’，５’−ジクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−[３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−（２’−フルオロ−５−ニトロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（３−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（３−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（５−クロロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（５−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（５−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−[４−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−[３’−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−（３’，５’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
１−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド、
１−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド、
２−フルオロ−２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−フルオロ−２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−フルオロ−２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３’−クロロビフェニル−２−イル）−２−フルオロアセトアミド、
２，２−ジフルオロ−２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（３’−クロロビフェニル−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）プロパンアミド、
２−（５−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（３’，５’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（３’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−メトキシ―Ｎ―メチルアセトアミド、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及び
２−（３’−クロロビフェニル−２−イル）−２−メトキシアセトアミド。
【請求項１２】
以下の化合物から選択されるビフェニルアセトアミド誘導体またはその水和物もしくは溶媒和物からなる請求項２に記載の医薬：
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド、
２−（３’−クロロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（２’−クロロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（２’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（４−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（２’，３’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（３’，５’−ジクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（３’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（２’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−[５’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−（４，４’−ジクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（４，４’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（４，４’−ジフルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３，３’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（２’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−フルオロアセトアミド、
２−フルオロ−２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（３’，５’−ジクロロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（２’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（４−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（２’−クロロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（３’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、及び
２−ヒドロキシ−２−（３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬、及び医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
抗てんかん薬又は双極性障害に対する気分安定化薬である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１５】
てんかん及び／又は双極性障害の治療薬又は予防薬である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１】
下記式（Ａ）：
【化１】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa及びＲbは、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な任意の炭素原子に１つずつ結合し、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ1-6アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）n−又はシアノを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）n−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa及びＲbのうちいずれか２つの基が、２’−メチル及び３’−メチルのときは、残りの基のうちいずれか１つは水素原子以外の基であり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒc及びＲdは、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な任意の炭素原子に１つずつ結合し、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1-6アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）n−、シアノ又はニトロを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）n−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル、水酸基若しくはＣ1-6アルコキシを表すか（ただし、一方が水酸基の場合、他方はフッ素原子、水酸基またはＣ1-6アルコキシではない）、又はそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルキルを構成し、該メチル、エチル、アルコキシ及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-6シクロアルキルを表し、該アルキル、シクロアルキル−アルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ｎは、０〜２の整数を表すが、
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdがすべて水素原子であって、Ｒ6及びＲ7が共に水素原子のときは、Ｒ8及びＲ9のいずれか一方は水素原子であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdがすべて水素原子であって、Ｒ6及びＲ7のいずれか一方がアルコキシのときは、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-6シクロアルキルである。］
で表される化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物からなる医薬。
【請求項２】
Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdがいずれも水素原子である請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
Ｒ8及びＲ9が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり、該アルキル、シクロアルキル−アルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がすべて水素原子のときは、Ｒ8及びＲ9のいずれか一方は水素原子である、
請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）n−又はシアノであり、該アルキル−Ｓ（Ｏ）n−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい、
請求項２又は請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである、
請求項２又は請求項３に記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ9が、水素原子である、請求項２〜５のいずれかに記載の医薬。
【請求項７】
Ｒ4及びＲ5が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1-3アルキル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである、
請求項２〜６のいずれかに記載の医薬。
【請求項８】
Ｒ6及びＲ7が、同一又は異なって、水素原子、メチル、エチル、水酸基又はＣ1-3アルコキシである（ただし、一方が水酸基の場合、他方は水酸基またはＣ1-3アルコキシではない）、
請求項２〜７のいずれかに記載の医薬。
【請求項９】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ4及びＲ5が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ6及びＲ7が、同一又は異なって、水素原子、メチル、水酸基又はメトキシであり（ただし、一方が水酸基の場合、他方は水酸基またはメトキシではない）、
Ｒ8が、水素原子、メチル又はエチルであり、
Ｒ9が水素原子である、
請求項２に記載の医薬。
【請求項１０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がすべて水素原子ではない、請求項２又は請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
以下の化合物から選択されるビフェニルアセトアミド誘導体またはその水和物もしくは溶媒和物からなる請求項２に記載の医薬：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド、
２−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−エチル−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド、
２−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチル−２−（３’−メチルビフェニル−２−イル）−アセトアミド、
２−（５−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（４−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（２’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（２’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３’−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（４’−ブロモビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（３’−ブロモビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（４’−ブロモビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）プロパンアミド、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−（２’，３’，５’−トリクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（４’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−[３’−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−[３’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−[４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−[４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−（２’，４’−ジクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−[３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−[２’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−[２’−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−（２’−クロロ−３’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（２’，３’，４’−トリフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−[２’−フルオロ−５’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−（２’，５’−ジクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−[３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−（２’−フルオロ−５−ニトロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（３−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（３−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（５−クロロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（５−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（５−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−[４−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−[３’−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−（３’，５’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
１−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド、
１−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド、
２−フルオロ−２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−フルオロ−２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−フルオロ−２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３’−クロロビフェニル−２−イル）−２−フルオロアセトアミド、
２，２−ジフルオロ−２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（３’−クロロビフェニル−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）プロパンアミド、
２−（５−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（３’，５’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（３’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−メトキシ―Ｎ―メチルアセトアミド、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及び
２−（３’−クロロビフェニル−２−イル）−２−メトキシアセトアミド。
【請求項１２】
以下の化合物から選択されるビフェニルアセトアミド誘導体またはその水和物もしくは溶媒和物からなる請求項２に記載の医薬：
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド、
２−（３’−クロロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（２’−クロロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（２’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（４−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（２’，３’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（３’，５’−ジクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（３’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（２’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−[５’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル]アセトアミド、
２−（４，４’−ジクロロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（４，４’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（４，４’−ジフルオロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３，３’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（２’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（ビフェニル−２−イル）−２−フルオロアセトアミド、
２−フルオロ−２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、
２−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（３’，５’−ジクロロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（２’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（４−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（２’−クロロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−（３’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、及び
２−ヒドロキシ−２−（３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬、及び医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
抗てんかん薬又は双極性障害に対する気分安定化薬である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１５】
てんかん及び／又は双極性障害の治療薬又は予防薬である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
【公開番号】特開２０１２−１５３７（Ｐ２０１２−１５３７Ａ）
【公開日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１１１２４２（Ｐ２０１１−１１１２４２）
【出願日】平成２３年５月１８日（２０１１．５．１８）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年５月１８日（２０１１．５．１８）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
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