ビーズ分散システム
【課題】少量の物質を基板上に送達するためのビーズ分配システムが提供される。
【解決手段】このシステムは、例えば、その下側から懸下した、間隔を空けた突出物のアレイを有する移動可能な支持構造を含み得る。引力源（例えば、減圧、磁力および／または静電力）は、各突出物端部領域で、１つのビーズを引きつけおよび保持するように作動可能である。突出物アレイは、基板のビーズ受容領域のアレイ（例えば、マイクロプレートまたはマイクロカードの間隔を空けられたウェルのアレイ）と配列され得る。１つの実施形態において、複数の試薬担持ビーズが摘み上げられ、それぞれの突起端部領域に保持され、そしてマルチウェルプレート上の位置に移動される。次いで、このビーズは、各ビーズがそれぞれのウェルに置くことを可能にする様式で放出される。本発明のシステムは、試薬のアレイの組立に特に有用である。
【解決手段】このシステムは、例えば、その下側から懸下した、間隔を空けた突出物のアレイを有する移動可能な支持構造を含み得る。引力源（例えば、減圧、磁力および／または静電力）は、各突出物端部領域で、１つのビーズを引きつけおよび保持するように作動可能である。突出物アレイは、基板のビーズ受容領域のアレイ（例えば、マイクロプレートまたはマイクロカードの間隔を空けられたウェルのアレイ）と配列され得る。１つの実施形態において、複数の試薬担持ビーズが摘み上げられ、それぞれの突起端部領域に保持され、そしてマルチウェルプレート上の位置に移動される。次いで、このビーズは、各ビーズがそれぞれのウェルに置くことを可能にする様式で放出される。本発明のシステムは、試薬のアレイの組立に特に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、試薬またはサンプルなどのような物質を担持し得る、小ビーズの操作に関する。より特定すると、本発明は、このようなビーズのアレイをマイクロカードまたはプレート上に作製するための方法および装置を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
マルチウェルアレイは、多数の化学反応および／または生物学反応を、実質的に同時に別個に実施するために、長く人気があった。恐らく、近年最も人気のあるマルチウェルフォーマットは、９６ウェルマイクロプレートである。代表的に、数マイクロリットルの試薬が、アッセイごとに、９６個の反応ウェルの各々に入れられる。試薬費用を減少させるため、ならびに処理能力を増加させるための努力において、多くの研究室指導者は、現在、非常に小さなウェルを有するより高密度のプレート（例えば、約１ミリメートル以下の直径の、３８４ウェルおよび１５３６ウェルのフォーマット）を使用することに動いている。より高密度のウェルフォーマットの場合には、より小さな量の物質（例えば、１μＬ未満）を、極度に小さなアレイへと分配する必要性が生じる。
【０００３】
最も従来の自動化微小体積堆積システムは、ロボット送達アセンブリを使用して、流体の形態で物質を分配する。代表的なシステムにおいては、ロボットは、流体を１つ以上の放出装置に吸引し、装填された放出装置をマイクロカードまたはプレートのウェルへと移動させ、そして流体のアリコートを送達する。通常使用される放出装置は、インクジェットノズルのような「非接触」デバイス、およびペンまたはキル（ｑｕｉｌｌ）のような「接触」デバイスを備える。インクジェット、ペン、およびキルは、種々の応用において使用される周知のデバイスである。不運なことに、多数の物質をマイクロカードまたはプレートのウェルに配置する目的で、これらのデバイスの各々は、特定の欠点を有する。例えば、インクジェットは、一般に、目的の流体がノズルに対して注意深く最適化された場合に、良好に働く。しかし、多数の異なる流体を同一のノズルを通して配置する場合には、各別個の流体に関する最適化は、しばしば実用的ではない。その結果として、ノズルが詰まり得る。ペンおよびキルに関しては、これらのデバイスはウェル壁と衝突し得、そして一般に、費用効果的な作動のためには非常に遅い。
【０００４】
微小体積の流体物質を送達する作業は、各位置に配置される物質がそのアレイの１つまたはほんの数個の位置に対して独特である場合に、特に挑戦的である。複数の流体物質が連続的に各ウェル内に配置される場合に、さらなる複雑さが生じ得る。例えば、液体は滴下して跳ね得、隣のウェル内の試薬を汚染し得る。別の欠点として、流体試薬を含む全てのデバイスが、異なる流体試薬において使用される前に、洗浄されるか、または処分されなければならない。ある試薬が別の試薬と混合する（すなわち、汚染する）ことを防止することが必要である。洗浄および吸引の複数の繰り返しは、同様に、時間を浪費し、かつ高価であり得ることが、理解される。このことは、多数の異なる物質を必要とする応用に関して、特に真実である。さらなる欠点として、分配される流体の容量を高度の精度で制御することが、しばしば困難である。また、分配される少量の液体は、標準的な画像化システムを用いて検出することが困難であり得る。従って、分配誤差が検出されない、従って較正されない状態となり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
物質のアレイを、マイクロカードまたはプレート上に、比較的迅速な、効率的な、かつ正確な様式で作製し得る、装置およびプロセスに対する必要性が、明らかである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明の１つの局面は、複数の比較的小さなビーズを供給源から摘み上げ、そしてこれらのビーズを所望の位置に移すための、システムを提供する。
【０００７】
１つの実施形態によれば、このシステムは、アレイを規定する間隔を空けた配置で支持体から懸下する、複数の突出物（例えば、管またはロッドのようなもの）を備える。各突出物は、支持体から遠位に下端領域を有し、この中にキャビティが形成される。このようなキャビティの各々は、下部開口部、上部天井領域、およびこの下部開口部と上部天井領域との間に延びる側壁により、特徴付けられる。引力（例えば、減圧、静電力および／または磁力）が、各突出物の端部領域において、ビーズを供給源からこのキャビティへと引き込み、そしてその中にビーズを解放可能に保持するに効果的な様式で、作動可能である。
【０００８】
１つの実施形態において、各キャビティの周囲の側壁は、少なくとも部分的に、弾性の可撓性材料（例えば、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）管状物）など）から形成される。この弾性の可撓性側壁は、例えば、ほぼ円筒形または管状の形状を有し得、その内径および長手方向深さの両方は、約１．５ｍｍ未満である。ミリメートルより小さなビーズを用いて使用することが意図される、例示的な配置においては、内径および長手方向深さは、約１００マイクロメートルと約１，２５０マイクロメートルとの間である。約２７５マイクロメートルと３２５マイクロメートルとの間の直径を有する、実質的に球状のマイクロビーズに関して特に有用である、特に好ましい構築においては、内径および長手方向深さは、約３５０マイクロメートルと４２５マイクロメートルとの間である。
【０００９】
例示的な配置においては、各キャビティの周囲の側壁は、その下部開口部とその上部天井領域との間に延びる領域に沿って、実質的に一定の内径を有し、その結果、各側壁の内部表面に一致して長手方向に沿って延びる線は、実質的に互いに平行である。
【００１０】
１つの実施形態によれば、各キャビティの下部開口部は、約１００マイクロメートルと約１，２５０マイクロメートルとの間の直径を有する。側壁の長手方向長さは、下部開口部から上部天井部へと測定して、下部開口部の直径の実質的に約０．５０倍と１．２５倍との間である。
【００１１】
別の実施形態において、各キャビティの下部開口部は、約２５０マイクロメートルと７５０マイクロメートルとの間、好ましくは約３５０マイクロメートルと４２５マイクロメートルとの間の直径を有する。この実施形態においてさらに、側壁の長手方向長さは、下部開口部から上部天井部へと測定して、下部開口部の直径の約０．７５倍と１．１０倍との間である。１つの特に好ましい実施形態において、下部開口部の直径と側壁の長手方向長さとは、おおよそ等しい。
【００１２】
１つの実施形態において、各突出物の下端領域におけるキャビティは、約０．５０と１．２５との間のビーズ、好ましくは約０．７５と１．１０との間のビーズを受容するよう構成される。特に好ましい実施形態において、各キャビティは、１つのビーズ全体を受容し得る。キャビティは、この好ましい構成において、一旦第一のビーズが内部に配置されると、第二のビーズの実質的部分（例えば、２０％より大）が入ることを阻止するようなサイズにされる。
【００１３】
本発明のシステムは、ビーズ供給源を収容するための、複数のアンプルをさらに備え得る。好ましい配置において、複数のプラスチックアンプルが、突出物アレイと整列可能なアレイとして配置される。各アンプルは、その上部開口部を覆って延びるよう構成される、カバー部材を備え得る。このカバーは、例えば、プラスチックのドームもしくはキャップ、および／または壊れやすいポリマー膜（フィルム）であり得る。
【００１４】
突出物が懸下する支持体は、ほぼ垂直な軸の周囲を旋回するよう適合された、フレームを備え得るか、またはこのフレームに取り付けられ得、突出物アレイをほぼ弓形または円形の経路に沿って移動可能にする。このフレームは、ほぼ垂直な経路に沿った往復直線運動にさらに適合され得る。この構成によって、突出物はアンプルアレイの上で整列され得、そして各突出物が、アンプルの１つに対して下げられ得る。
【００１５】
アンプルは、任意の所望の試薬を保持し得る。１つの実施形態において、例えば、各アンプルは、リアルタイムＰＣＲにおいて使用するための、２つのプライマー、２つのプローブおよび緩衝液を担持する、ビーズを保持する。種々のアンプルの中の試薬は、同じかまたは異なり得ることが、理解されるべきである。１つの実施形態において、アンプルの１つは、第一セットの分析物特異的試薬を担持する、ミリメートルより小さな複数のビーズを保持し、そしてアンプルの別のものは、第二セットの分析物特異的試薬を担持する、ミリメートルより小さな複数のビーズを保持する。第一および第二の試薬のセットは、例えば、少なくとも１つの分析物特異的成分が、互いに異なり得る。
【００１６】
突出物の下端領域のキャビティは、例えば、弾性の可撓性の管状スリーブまたはシースを、これらの突出物の自由端を覆って、突き出した部分が各突出物の末端より下に延びたままとなるようにはめることによって、形成され得る。この構成において、この突き出した領域は、各キャビティに横方向に境界を定める側壁を規定し得、そして各突出物の末端は、このキャビティに面し、上部天井領域を規定し得る。
【００１７】
１つの実施形態によれば、突出物の各々は、キャピラリー管であり、これを通って軸方向管腔が延びる。この実施形態において、各管腔は、キャビティの対応する１つにその天井領域を通って開口する第一端部、および圧力制御アセンブリと流体連絡して配置される第二端部を備える。この圧力制御アセンブリは、例えば、各管腔内に減圧を確立するよう作動可能である真空ポンプ、および／または各管腔内に増加した圧力を確立するよう作動可能であるポンプを備え得る。後者の場合に関して、このような増加した圧力は、キャビティ内に保持される任意のビーズを押しのける（吹き出す）ために、利用され得る。
【００１８】
１つの好ましい構成において、各管腔は、その第一端部における内径が、それが開口する対応するキャビティの直径より小さくなるように、形成される。例えば、各キャビティは、その天井領域にすぐ隣接する位置において、２７５マイクロメートルより大きな内径（例えば、約３００マイクロメートルと約４００マイクロメートルとの間）を有し得、そして管腔の各々は、その第一端部において、約１００マイクロメートルと２７５マイクロメートルとの間の内径を有し得る。
【００１９】
検出システムを使用して、種々のキャビティ内に保持されるビーズの存在または非存在を感知し得る。例えば、１つの実施形態は、突出物末端領域の各々に沿って延びる視野を有する検出システムを提供する。１つの特定の配置においては、この検出システムは、複数の細長光伝導性（光）ファイバーを備える。この配置において、各ファイバーの一端は、突出物の１つに沿って延び、そして各キャビティに面する。各ファイバーの他端は、ＣＣＤカメラのようなカメラデバイスと通信して配置され得る。
【００２０】
本発明のシステムは、種々のキャビティから基材上の所望の位置へと（例えば、マイク
ロプレートまたはカードのウェル内へと）放出された複数のビーズを、別個に案内または注入するための複数の導管を有する、導管アセンブリをさらに備え得る。１つの実施形態において、導管は、以下を有する：（ｉ）これらの導管の上端にアレイとして配置される大きな開口部であって、これらの開口部の中心間ピッチが、突出物アレイの中心間ピッチと実質的に同じであり、その結果、これらの大きな開口部が、これらの突出物の下にほぼ整列可能である、大きな開口部；および（ｉｉ）これらの導管の下端の、小さな開口部。
【００２１】
これらの小さな開口部は、中心間ピッチが大きな開口部アレイの中心間ピッチと実質的に同じであるアレイとして配置され得るか、またはこれら２つのアレイはピッチが異なり得る。例えば、１つの実施形態においては、小さな開口部は、大きな開口部アレイの中心間ピッチより実質的に小さな中心間ピッチを有して配置される。１つの特定の配置においては、小さな開口部アレイの中心間ピッチは、大きな開口部アレイの中心間ピッチと比較して、少なくとも約２倍、好ましくは少なくとも約３倍減少する。
【００２２】
１つの実施形態において、ビーズが上に配置される基材は、マイクロプレートまたはカードであり、導管アセンブリの小さな開口部アレイの下に整列可能であるアレイに配置される、複数のウェルを有する。例えば、この基材は、プラスチックの９６ウェルプレートであり得る。このプレートは、標準的な寸法またはあつらえの寸法であり得る。例えば、このプレートは、各々のウェルがその上端において約１ｍｍの直径を有する、ウェルの８×１２の正方形のアレイを有し得る。
【００２３】
このシステムは、マイクロプレートまたはカードの各ウェル内のビーズの存在または非存在を感知するよう作動可能である、検出システムをさらに備え得る。例えば、１つの実施形態においては、導管の各々を通って基材まで延びる視野を有する検出システムが使用される。
【００２４】
本発明の別の局面は、複数のビーズを、基材（例えば、マイクロプレートまたはカード）上の所望の位置にチャネリングするためのシステムを提供し得る。
【００２５】
１つの実施形態によれば、このシステムは、ビーズ支持体（例えば、先に記載した突出物）のアレイを備え、支持体の各々が、１つのみのビーズを上部から解放可能に保持するよう適合されている。複数の導管が、マイクロビーズ支持体アレイの下に配置される。これらの導管は、以下を備える：（ｉ）これらの導管の上端にアレイとして配置される大きな開口部であって、これらの開口部の中心間ピッチが、支持体アレイの中心間ピッチと実質的に同じであり、その結果、これらの大きな開口部が、これらの支持体の下にほぼ整列可能である、大きな開口部；および（ｉｉ）これらの導管の下端の、小さな開口部。
【００２６】
１つの実施形態において、導管アセンブリの大きな開口部の各々は、約１ｍｍより大きな直径（例えば、１ｍｍと６ｍｍとの間）を有し、そして小さな開口部の各々は、約１ｍｍより小さな直径（例えば、０．１５ｍｍと１ｍｍとの間）を有する。
【００２７】
小さな開口部は、中心間ピッチが大きな開口部アレイの中心間ピッチと実質的に同じであるアレイとして配置され得るか、またはこれら２つのアレイは異なり得る。１つの実施形態においては、導管アセンブリの小さな開口部は、大きな開口部アレイの中心間ピッチより実質的に小さな中心間ピッチを有して配置される。１つの例示的な配置においては、小さな開口部アレイの中心間ピッチは、大きな開口部アレイの中心間ピッチと比較して、少なくとも約２倍、好ましくは少なくとも約３倍減少する。別の例示的な配置においては、大きな開口部アレイの中心間ピッチは、約３ｍｍより大きく（例えば、約３ｍｍと９ｍｍとの間）、そして小さな開口部アレイの中心間ピッチは、約３ｍｍより小さい（例えば、約１〜３ｍｍ）。
【００２８】
平行四辺形の連結アセンブリを使用して、上昇位置（基材の上に垂直にずれている）と低下位置（基材のすぐ上に近接している）との間での急激な往復運動のために、導管アセンブリを支持し得る。１つのこのような実施形態において、平行四辺形の連結アセンブリは、回転ラックの回転軸の半径方向の旋回運動のための回転ラックの表面上に支持される。基材保持領域もまた、回転ラックの表面上に、平行四辺形の連結アセンブリから半径方向外向きにそれに隣接して、提供される。この実施形態においてさらに、静止レールが、回転ラックの内側領域に沿って延び、このレールは、平行四辺形の連結配置と機械連絡するベアリング表面を有する。この構成は、回転ラックの回転運動が平行四辺形の連結アセンブリを進めるにつれて、平行四辺形の連結アセンブリがこのレールに沿って載ることを可能にするように、配置される。好ましい配置において、このベアリング表面は、中心軸から第一の垂直高さにある第一距離に配置される、第一弓形領域、および中心軸から第二の垂直高さにある第二距離に配置される、第二弓形領域を備える。この配置において、この第二の距離は第一の距離より短く、そして第二の垂直高さは第一の垂直高さより高い。平行四辺形の連結配置が第一弓形領域に沿って載る場合に、導管アセンブリは、基材保持領域の上で、低下位置を呈する。他方で、平行四辺形の連結配置が第二の弓形領域に沿って載る場合には、導管アレイは上昇位置を呈する。ベアリング表面はまた、第一および第二の弓形領域を架橋する、移行領域を備え得る。
【００２９】
１つの実施形態によれば、この基板は、マイクロプレートまたはカードであり、導管アセンブリの小さな開口部アレイの下に整列可能であるアレイに配置される、複数のウェルを有する。例えば、この基材は、９６個以上のウェルを有するプレートであり得る。マイクロプレートまたはカードは、間隔を空けた一対の割出しボアおよび／またはスロット（穴）を備え得、これらの各々は、導管アセンブリの下側から懸下する、それぞれの割出しピンと整列するように、構成されている。割出しピンを割出しボアまたはスロットに挿入する際に、導管アセンブリの小さな開口部アレイは、基材のウェルのアレイと実質的に整列するようになる。
【００３０】
１つの実施形態において、導管アセンブリの導管の各々へと延びる視野を有する検出システムが提供される。この実施形態において、この検出システムは、小さな開口部の各々の下のマイクロプレートまたはカード上のビーズの存在または非存在を感知するよう適合される。例示的な配置において、この検出システムは、マイクロプレートまたはカードを、小さな開口部の各々の下の位置（例えば、ウェル）で照射するよう適合される、放射線源（例えば、レーザー）を備える。このシステムは、複数の細長光伝導性（光）ファイバーをさらに備え得、これらのファイバーは、大きな開口部のそれぞれの１つに面するか、またはそこに延びて、それぞれの導管を通って移動する光を受容する、一端、およびＣＣＤカメラのようなカメラデバイスと通信する第二端部を有する。
【００３１】
その別の局面において、本発明は、マイクロプレートまたはカードに作製されるウェルのアレイをカバーするためのシステムを提供する。
【００３２】
１つの実施形態によれば、このシステムは、供給リールから巻き取りリールへの移動のために取り付けられる、光学的に透明なカバー材料のウェブを備える。せん断ブレードが、このウェブに対して実質的に垂直な方向に沿った往復直線運動のために、取り付けられ、供給リールと巻き取りリールとの間の領域で、カバー材料の一部を切断する。弾性的にコンプライアントな、ほぼ平坦な表面が、これらのブレード間に提供されて、マイクロカードの上面に対して、ウェルにわたってウェブを押し付ける。
【００３３】
１つの実施形態において、一対の割出しピンが、このコンプライアント表面の下に延びる。この実施形態においてさらに、マイクロカードは、間隔を空けた一対の割出しボアま
たはスロットを備え、これらの各々は、割出しピンの１つと整列する。このボアまたはスロットによる割出しピンの照合は、せん断ブレードをマイクロカードの上に配向して、ウェブの切断を実施するように働く。関連する実施形態において、せん断ブレードは、四辺形（例えば、正方形または長方形）を規定する、切断縁部を有する。割出しボアで割出しピンを照合する際に、ウェブの切断がなされ得、このとき（ｉ）２つの辺はウェブの側縁に対して実質的に平行であり、そして（ｉｉ）２つの辺は、ウェブの側縁に対して実質的に垂直である。好ましくは、ウェブは、ウェブの側縁に対して垂直な方向に沿った切断より長い、辺間の幅を有し、その結果、このウェブは、切断がなされる際に、２つに分断されない。
【００３４】
本発明のさらなる局面は、物質（例えば、液体溶媒または試薬）を基材上に送達するための装置を提供する。
【００３５】
１つの実施形態によれば、この装置は複数の細長導管を備え、これらの導管は、固定され、間隔を空けた関係で、共通の支持構造体に配置される。この支持構造体は、例えば、ブロック、トレイ、プレート、フレームなどであり得る。１つの実施形態において、この支持体は、実質的にガラスから作製される。これらの導管の各々は、一端に大きな開口部を、そして他端に小さな開口部を備える。この２つの端部の間に、各導管は、テーパ状または漏斗状の領域を有し得る。大きな開口部は、支持構造体の一片に沿ってアレイとして配置され、そして小さな開口部は、支持構造体の対向する辺に沿ってアレイとして配置される。これらの大きな開口部および小さな開口部のアレイは、類似のピッチ（中心間間隔）で配置され得るか、またはこれらは異なり得る。１つの実施形態において、大きな開口部アレイは、小さな開口部アレイの中心間ピッチより実質的に大きな（例えば、約２：１より大、好ましくは約３：１より大）中心間ピッチで配置される。
【００３６】
１つの好ましい配置において、各導管がそれぞれの小さな開口部から延びる領域は、キャピラリーサイズの領域であり、その結果、小さな開口部アレイと接触して配置される液体は、少なくとも部分的に、各導管に引き込まれ得る。例えば、各導管のキャピラリーサイズの領域は、約１ｍｍより小さな内径を有し得る。１つの実施形態においては、各導管のキャピラリーサイズの領域は、親水性である内部側壁を備える。
【００３７】
そのなお別の局面において、本発明は、複数のビーズを１つの位置から別の位置へと同時に移動させるための方法を提供する。
【００３８】
１つの実施形態によれば、この方法は、以下の工程を包含する：
（ｉ）実質的に同時の様式で、複数のビーズを供給源から摘み上げ、そしてこれらのビーズを、アレイを規定する間隔を空けたそれぞれの位置に保持する工程；
（ｉｉ）これらのビーズを、実質的に同時の様式で、別個のビーズ保持領域のアレイを有する基材上に解放する工程；および
（ｉｉｉ）解放したビーズの各々を、実質的に同時の様式で、ビーズ保持領域のそれぞれの１つへと、個々にチャネリングまたは案内する工程。
【００３９】
ビーズを摘み上げる工程は、例えば、減圧（真空）をこれらの位置の各々の確立することによって実施され得、そしてビーズを解放する工程は、上昇した圧力（正の気体流）をこれらの位置の各々に確立することによって、実施され得る。
【００４０】
１つの実施形態において、ビーズ保持領域のアレイ（例えば、マイクロプレートまたはカードのウェル）は、保持されるビーズのアレイの中心間ピッチより実質的に小さな中心間ピッチを有する。例示的な配置においては、ビーズ保持領域のアレイの中心間ピッチは、保持されるビーズのアレイの中心間ピッチと比較して、少なくとも約２倍、好ましくは
少なくとも約３倍減少される。
【００４１】
１つの実施形態によれば、ビーズ供給源は、プラスチックのカプセルまたはアンプルのアレイとして提供される。カバーが、各アンプルの上部開口部の上に提供され得る。これらのカバーは、ビーズへのアクセスを提供するために、除去または穿孔され得る。適切なカバーとしては、例えば、ポリマーフィルム様膜、またはプラスチックキャップ／ドームが挙げられる。
【００４２】
１つの実施形態は、工程（ｉ）と工程（ｉｉ）との間に、ビーズの存在に関して、保持されたビーズのアレイの各位置を検査する工程；およびビーズのない位置に対して、ビーズを摘み上げ、そして保持する工程を、提供する。工程（ｉｉｉ）の後に、ビーズ保持領域の各々は、その中に配置されるビーズに関して、検査され得る。
【００４３】
１つの実施形態において、ビーズ保持領域の各々は、光学的に透明なフィルムなどでカバーされ得る。このフィルムは、接着剤および／または熱シール技術を使用して、ビーズ保持領域の上にシールされ得る。
【００４４】
本発明のこれらおよび他の特徴および利点は、以下の説明から明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
（発明の詳細な説明）
本発明の好適な実施の形態の以下の考察は、本質的に単に例示的なものである。従って、この考察は、決して本発明の範囲を限定することを意図されない。
【００４６】
本発明のひとつの局面は、試薬を担持する複数の小さなビーズを供給領域または原料領域から取り出し、基板（例えば、マイクロカードまたはプレート内のウェル）上にビーズを送達するシステムを提供する。概して、システムは、固定され、間隔を空けた位置で、移動可能な支持構造体から懸下する複数の突起を備える。キャビティは、各突起の下端の領域で提供され、（ｉ）下部の開口部、（ｉｉ）上部の天井および（ｉｉｉ）下部の開口部と上部の天井との間に延びる側壁によって規程される。誘引源は、供給源からそれぞれのキャビティの中に個々のビーズを引き出し、そしてその穴の中に、個々のビーズを解放可能に保持するために効果的である様態において、各突起の端の領域で操作可能である。ビーズがキャビティに保持される間、ビーズは、支持構造体の移動によって、ある場所から他の場所へ移動され得る。一旦ビーズが所望の位置に配置されると、ビーズは、キャビティから放出され得る。一旦ビーズがキャビティから放出されると、複数の導管が、基板上の所望な位置へ分けて導くか、運ぶために使用され得る。
【００４７】
より詳細には、図１の例示的な実施形態を最初に参照すると、試薬供給源は、１２に示され、間隔を空けた試薬供給の位置を有し、並べて配列される。各試薬供給の位置は、ウェル（例えば試薬プレート２０の１６ａ〜１６ｆ）によって定義される。直線状の形態で並んで配列される６つのみのそのような位置が図１の視点で見ることができる一方で、任意の適切な数の供給位置が、任意の所望な空間の構成に配置されて得ることが理解されるべきである。例えば、プレート２０と同様の試薬プレートは、試薬を担持する複数のビーズを支えるために構成されている各ウェルを有する、２４，４８，９６，３８４，１０２４，１５３６のウェルまたはそれ以上のウェルを含み得る。そのような構成において、典型的に、ウェルは、一定の配列（例えば、８×１２，１６×２４，３２×３２または３２×４８の長方形の配列）で配置されるが、他の設計が可能である。上記に指示される様に、各試薬供給位置１６ａ〜１６ｆは、複数のビーズ（例えば、２４ａ〜２４ｆ）をそれぞれ保持し得る。次に、各ビーズは所望な試薬を担持し得る。
【００４８】
幅広い種々の試薬担持ビーズは、本発明で使用され得る。概して、以下にもっと十分に議論されるように、適度に応力がかかる条件（例えば、真空または磁性場もしくは静電場のような誘引性の力によって引かれる）に比較的短い間、曝される場合、ビーズは、かなりの物理的な変形に抵抗しなければならない。例えば、特定の実施形態は、十分に強固な外殻またはやわらかいゼラチン状のコーティングを有するビーズを使用を意図する。ビーズのいくつかの例示的なタイプは、以下に記載される。
【００４９】
１つの実施形態において、ビーズは、コーティング材料（例えば、ゼラチン）を、試薬のコアに適用することにより形成される。コーティングは硬化して、試薬の周囲に、実質的に固体の殻を形成する。コーティングは、制御可能な条件下（例えば、特定の溶媒への曝露の際）で、試薬へのアクセスを許されるために溶解可能または、膨張可能であり得る。コーティングされたビーズまたは微粒子を調製する指針は、例えば［１］「Ｉｍｍｏｂｉｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｅｎｚｙｍｅｓ ｂｙ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ」Ｒ．Ｐｏｍｍｅｒｓｈｅｉｍ，Ｈ．Ｌｏｗｅ，Ｖ．Ｈｅｓｓｅｌ，Ｗ．Ｅｈｒｆｅｌｄ（１９９８）著、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ ｆｕｒ Ｍｉｋｒｏｔｅｃｈｎｉｋ Ｍａｉｎｚ ＧｍｂＨ，ＩＢＣ Ｇｌｏｂａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ；［２］Ｆ．Ｌｉｍ Ａ．Ｓｕｎ（１９８０）著，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１０，９０８；［３］「Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｚｙｍｅｓ ａｎｄ ｌｉｖｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒ ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ」Ｒ．Ｐｏｍｍｅｒｓｈｅｉｍ，Ｊ Ｓｃｈｒｅｚｅｎｍｅｉｒ，Ｗ．Ｖｏｇｔ（１９９４）著，Ｍａｃｒｏｍｏｌ Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ １９５，１５５７−１５６７；および［４］「Ｍｉｃｒｏｒｅａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｗ．Ｅｈｒｆｅｌｄ，Ｖ．Ｈｅｓｓｅｌ，Ｈ．Ｌｅｈｒ著，：Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９４，Ａ．Ｍａｎｚ，Ｈ．Ｂｅｃｋｅｒ，Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９９８），２３３−２５２；において提供され、各文献を明白に本明細書中で参考として援用する。
【００５０】
他の実施形態において、複数のビーズ状の粒子は、試薬の固体支持体として動作する。例えば、試薬は、ビーズ上で合成され得るかまたは、それに対して吸収され得る。またさらなる実施形態において、試薬および結合材から構成されるスラリーまたは分散物を使用して、各個々のビーズが実質的に均一な一貫性を有する複数のビーズ状の粒子を形成する。そのようなビーズを調製する方法は、同業者に周知である。
【００５１】
複数の異なる試薬は、試薬ビーズの各コレクションまたは群に形成され得、「ロット（ｌｏｔ）」と本明細書で呼ばれる。例えば、１０，０００の異なる試薬は、各ロットが各試薬を担持する実質的に類似の複数のビーズを含む、１０，０００の異なるビーズのロットに形成され得る。異なるロットからのビーズを区別するのを補助するためおよび任意のひとつの特定のビーズによって担持される試薬のタイプを素早く判定するための手段を提供するために、各ロットからのビーズは、特定の事前に割り当てられた色を表示するように形成され得る。例えば、黄色のビーズは、試薬「Ａ」を担持し得、青いビーズは、試薬「Ｂ」を担持し得、そして赤のビーズは、試薬「Ｃ」を担持し得る。各ロットからのビーズは、各試薬供給位置に配置され得る。
【００５２】
ひとつの実施形態において、複数のビーズロットが形成され、各ビーズは、コーティング材料（例えば、ゼラチン）で覆われた試薬のコアを含み、十分に定義された物理的および化学的特性を有する。好ましくは、この実施形態において、上記に議論されるように、各ロットについて色においてのみ異なるコーティングを用いて、全てのロットの中の全て
のビーズは、実質的に同一の外側コーティング（つまり、「一般的な」コーティング）を有する。この構成が、試薬自身と接触するための装置汚染の危険性を減らすことが認識されるべきである。試薬物がシステム内を通して移動するにつれて、いくらかの残留物が後に残る場合、そのような残留物全ては、同じ既知のコーティング材料の残留物である。好ましくは、コーティング材料は、いかなる残留物もシステムに無害であるように選ばれる。従来の液状沈着システムと比較されるように、ビーズを送達するハードウェアは、頻繁にクリーニングを要求せず、液体を吸引する時間は消費されないので、そのようなビーズを用いて沈着する物質の速度をより速くすることが成し遂げられ得ることは、さらに認識されるべきである。
【００５３】
実質的に任意の形状のビーズが本発明で使用され得るが、本明細書において、ほぼ、球面の幾何学を有するビーズが、使用するのに特に十分適されている。
また、本発明のシステムは、種々のサイズのビーズを用いて使用され得る。例えば、１つの実施形態は、約１ｍｍより小さい直径を有する球形のビーズの使用を意図する。ひとつのそのような構成において、各ビーズは、約２７５〜３２５マイクロメートルの間の直径で形成され、最も好ましくは約３００マイクロメートルの直径で形成される。他の実施形態において、ビーズはより大きく、その結果、各ビーズは実質的に、試薬プレートの１つのウェルを満たす。例えば、各ビーズは約１．０〜４．０ｍｍの間の直径を有し得、好ましくは約３．７ｍｍの直径を有し得る。次に、試薬プレートの各ウェルは、ビーズの直径よりも内側の直径が一回り大きく構成され得る。この実施形態における各ウェルの下端は、ビーズの外側の表面の輪郭を補償するよう形作られ得る。
【００５４】
ビーズは任意の所望の試薬を担持し得る。本明細書において使用されるように、用語「試薬」は、単一の物質または物質の分類を意味し得る。ひとつの好適な実施形態によれば、各ビーズによって担持される試薬は、核酸増幅産物（例えばＰＣＲ）のリアルタイムの蛍光に基づいた測定のために役立つ成分を含む。例えば、ＰＣＴ公開公報ＷＯ９５／３０１３９および米国特許出願第０８／２３５，４１１号に記載され、上記文献のおのおのは明白に、本明細書中で参考として援用される。
【００５５】
例示的な構成において、各ビーズはサンプルの中に存在し得る選択された分析物と効果的に反応する分析物に特異的な試薬を担持する。例えば、ポリヌクレオチド分析物の場合、分析物に特異的な試薬は、選択されたポリヌクレオチド分析物のセグメントの相補鎖の両端の領域にハイブリダイズするために効果的な配列を有する第１および第２のオリゴヌクレオチドプライマーを含み得、プライマーにより開始されるポリメラーゼ連鎖反応によりセグメントを増幅する。分析物に特異的な検出試薬は、さらにプライマーの１つの下流領域において分析物のセグメントをハイブリダイズすることができる蛍光剤−クエンチャー（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｒ−ｑｕｅｎｃｈｅｒ）オリゴヌクレオチドを含み得、分析物がサンプルの中に存在する場合、検出可能な蛍光信号を生じる。
【００５６】
同じまたは実質的に同一のロットからの複数のビーズは、アンプルまたはカプセルにパックされ得る。複数の（例えば、数十、数百、数千またはそれ以上の）このようなアンプルは、様々なアンプルが所望されるように同じまたは異なる試薬を含んで、マルチウェルプレートにある指定された各ウェルに分配され得る。図１に示されるように、例えば、各々が異なる試薬を担持するビーズを保持する、複数のプラスチックアンプル２６ａ〜２６ｆは、試薬プレート２０の各々のウェル（１６ａ〜ｆ）に取り外し可能なように付けられる。任意の所望のサイズおよび形のアンプルが使用され得る。例えば、１つの配置では、開口上部および円形の閉鎖下部を有するほぼビュレット型のアンプルの使用が考えられる。各アンプルの例示的な寸法は、（ｉ）高さ約１０ｍｍ、（ｉｉ）外径約３．７ｍｍ、および（ｉｉｉ）内径約３．０ｍｍである。それぞれ約３００マイクロメートルの直径を有する約１，０００個のほぼ球形の試薬ビーズは、そのような各々のアンプルに入れられ得
る。まさに記載したアンプルを保持するのに有用な例示的な試薬プレートは、ウェルのアレイ（例えば、８×１２、１６×２４、または３２×３２アレイ）で構成される。そのウェルの各々は、内径約４．０ｍｍおよび深さ約６〜９ｍｍの間である。
【００５７】
アンプルは、任意の適切な様式で試薬プレートのウェルに配置され得る。１実施形態において、オペレータは、アンプルを手動でウェルに配置する。別の実施形態において、参考として本明細書中に明確に援用される、１９９９年２月１６日に出願された米国出願第０９／２５１，２３２号に教示されているように、アンプルは、試薬プレートの上に配置されるホールディングセルのアレイに支持されるそれぞれのコンテナから連続に分配される。
【００５８】
各アンプルは、その上部の開口部を覆うカバー部材を備え得る。カバー部材は、例えば、アンプル２６ａの上部リムまたはリップ２８ａにより規定される開口部の周囲に正確にあてはまるように構成される開口端３２ａを有する、図２の３０ａのような取り外し可能キャップまたはドームであり得る。または、図３（Ａ）の３４ａのようなシート状のフィルムまたは膜は、アンプル２６ａの開口部の周囲の上部リム２８ａに適用され得る。例えば厚さ約０．０５〜０．４０ミリメートルの間の、ポリスチレン、ポリエステル、ポリプロピレンまたはポリエンチレンフィルムのような、重合体フィルムは、各アンプルの上部開口部を覆い得る。１実施形態において、カバーは、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）製の商品名ＳＡＲＡＮ ＷＲＡＰで販売されるフィルムのような、薄いポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）フィルムである。
【００５９】
以下でより十分に説明するように、ビーズへのアクセスは、例えば、突出物アレイを用いてカバーを置換することによって、得られることが可能となる。
【００６０】
１実施形態において、各アンプルを覆うカバー部材は、実質的に気密性のシールを形成し、外気からアンプルの内容物を隔離する。シールは、例えば、従来の接着剤エラストマーの使用および／または加熱シーリング技術により、作製され、強化され得る。１つの例示的な配置において、プラスチックドーム型キャップとプラスチックアンプルの上部領域との間の摩擦を伴う係合（ｆｒｉｃｔｉｏｎａｌ ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）は、気密性のシールを提供するには十分である。シールされたアンプルは、ビーズの周囲に窒素などの不活性ガスをさらに含み得る。
【００６１】
別の実施形態において、各カバー部材は、主に各アンプルの内容物の流出、または他のロスを防ぐように設計される。この実施形態において、各カバー部材とその各々のアンプルとの間の界面は、気密性を必要としない。
【００６２】
配置されたアンプルが偶然に外れることを防ぐために、各試薬供給位置の適所にアンプルを保持する手段が提供され得る。例えば、図１は、ウェル１６ａ〜１６ｆの下でプレート２０に形成される、一般に４０で示される真空マニホルドを示す。マニホルド４０は、それぞれのウェル１６ａ〜１６ｆの下部領域とマニホルドのセントラルチャンバとを連絡させる複数のほぼ垂直な通路を備える。それぞれのウェルに開口している各垂直通路の最上端は、配置されるアンプルの外径より小さい直径を有することが注目されるべきである。真空ポンプ４４等の圧力制御源は、４６に示される接続ラインによりマニホルド４０の低領域と流体連絡するように配置される。圧力制御源４４を動作させる際に、減圧が、各ウェル１６ａ〜１６ｆの下部領域で、確立され得る。減圧は、各配置されたアンプル２６ａ〜２６ｆの下部を引っ張るのに効果的である。それによって、ウェルからアンプルが外れることを防ぐ。圧力制御源４４の動作を止めることにより、所望ならば、アンプルはウェルから容易に取り外され得る。
【００６３】
ビーズをアンプルまたはカプセルにロードする代わりに、これは試薬供給位置に配置され、１実施形態によりウェル、または試薬プレート等の他のホールディング領域へのビーズの直接配置が提案される。試薬プレートのウェルは、この実施形態において、完全に閉じられた下部を備え、形成され得る。
【００６４】
図１の実施形態を連続して参照することで、参照番号５０ａおよび５０ｂで一般に示される一対のビーズエキストラクタ（ｅｘｔｒａｃｏｒｓ）は、試薬プレート２０に関して高められる各位置への位置付けに対して適応される。各エキストラクタ５０ａ、５０ｂは間を開けて固定位置の、各支持構造体５８ａおよび５８ｂから懸下する５４ａ〜５４ｆおよび５４ｇ〜５４ｌ、等の複数の突出物を含む。各突出物は、例えば、細長ナブ、チューブ、ロッド等として形成され得、支持体から延びている。好適には、突出物５４ａ〜５４ｆ、５４ｇ〜５４ｌの長軸は、互いにほぼ平行になるように配置される。
【００６５】
突出物５４ａ〜５４ｆ、５４ｇ〜５４ｌは、各々の支持構造５８a、５８ｂと一体的に
形成され得るか、または個別に形成されて任意の適切な手段で接続され得る。１実施形態に従って、例えば、複数の個別に形成される突出物は、１端にねじ山を有し、各々の支持体の低い側の中に延びる各々のねじ山付きボアと嵌合して係合する。
【００６６】
突出物５４ａ〜５４ｆ、５４ｇ〜５４ｌの各群は、５６ａおよび５６ｂに示されるようにそれぞれの突出物アレイを共に規定する。それぞれの突出物アレイ５６ａ、５６ｂは、試薬プレート２０にある試薬供給位置（ウェル）１６ａ〜１６ｆのアレイと実質的に同一の中心間間隔があるように構成される。好適には、各突出物アレイ５６ａ、５６ｂは、試薬プレートが試薬供給のための位置、またはその中の実質的な部分を有する数と同じ数の突出物を含む。この構造によって、各突出物アレイ５６ａ、５６ｂでは、供給のための位置と整列することが可能となる。
【００６７】
実質的に、一般に６０として示されるＴ型フレームは、エキストラクタ５０ａ、５０ｂの両方を支持する。さらに詳細には、フレーム６０は、同一線上のアーム部分６０ａ、６０ｂを有する上部の水平なクロスバーを含む。各支持構造５８ａ、５８ｂの上部サイドは、それぞれのアーム６０ａ、６０ｂの外部端領域に強固に接着される。６４で模式的に示される回転モーターは、制御コンピュータ（図示なし）の管理下で、フレーム６０の中央垂直シャフト６０ｃをその長手方向軸の周りで回転するように調整され、それによって弧状または円状の通路に沿って、突出物アレイ５６ａ、５６ｂを移動可能にする。さらに、エキストラクタ５０ａ、５０ｂは、それぞれの垂直通路に沿った往復直線運動のために適合される。そのような運動は、例えば、６６に示されるようにリニアモーターによって実施され得る。リニアモーター６６は、シャフトの長軸に沿ったシャフト６０ｃを上下に動かすように機能的に配置される。回転モーター６４によって、リニアモーター６６は、好適に制御コンピュータの管理下で動作しやすいように調整される。
【００６８】
運動範囲は、これまで説明されたように、（ｉ）アンプルアレイと突出物アレイを整列させる動作、（ｉｉ）突出物を下げてそれぞれのアンプルに挿入し、試薬ビーズを集め、保持する動作、（ｉｉｉ）アンプルアレイの上に保持されたビーズを上げる動作、および（ｉｖ）保持されたビーズを望みどおりの位置に移す動作等の多数の動作を可能にする。そのような動作は、以下でより詳しく説明される。
【００６９】
任意の合理的な数のエキストラクタが使用され得ることを理解すべきである。例えば、２個のエキストラクタの代わりに、上述したように、本発明の１実施形態は、単一のエキストラクタのみを含む。他方で、さらなる実施形態は、数個（例えば、３、４、５、６またはそれ以上）のエキストラクタの使用を意図する。支持フレームのためのクロスバーまたはアームアセンブリの数は、上記の実施形態において、システムに含まれるエキストラ
クタの数によって決定される。
【００７０】
図４（Ａ）に示す突出物５４ａの拡大図を参照して、７０として示すキャビティを、突出物の下位の端部領域において提供する。この実施形態において、（１）末端リムまたはリップ７２により形成される下位の開口部、（２）上位天井領域７４、ならびに（３）下位の開口部と上位天井の間に広がる側壁７６が、キャビティ７０を規定する。これらの要素の合成物は、概して反転したカップのような構造の合成物である。
【００７１】
例えば、細長ロッドまたはチューブの一端に軸方向の穴を形成することで、キャビティ７０を構成し得る。ロッドまたはチューブは任意の適切な材料（例えば、プラスチック、ガラス、アルミニウム、等）であり得る。ある実施形態において、穴はポリウレタンチューブに形成される。穴は任意の方法（例えば、チューブまたはロッドの外径より十分小さな直径を有するビットを用いた穿孔）で形成され得る。図４（Ａ）の８６ａにおけるような、長軸方向に伸びるボアまたは管腔をすでに有するチューブを使用する場合には、チューブの端部でカウンタボアを穿孔することで、キャビティ７０を形成し得る。このカウンタボアは、管腔８６ａの内径よりも大きいが、チューブの外径よりもさらに小さな直径を有する。
【００７２】
各突出物の端部領域におけるキャビティは、好適にはわずか約１個のビーズ全体を受け取るように構成される。例えば、図４（Ｂ）は、キャビティ７０内に含まれる単一のビーズ２４ａを示す。特に、この実施形態において、キャビティ７０は、ビーズ２４ａによって実質的に占められ、第２のビーズ全体か、または第２のビーズの実質的な一部分さえも収容するのに不十分な空間にする。システムで使用されるビーズの大きさが、概して特定の大きさのキャビティを規定することが理解されるべきである。従って、実質的に直径１ｍｍよりもわずかに小さな球状ビーズ（例えば、０．７５〜０．９５ｍｍ）に関しては、１つの側壁領域から正対する側壁領域まで、適切な大きさにしたキャビティは、約１ｍｍの内径を有する。天井領域から最低の開口部まで、長軸方向の深度は、概してキャビティの内径の大きさの約５０％〜１２５％の間である。従って、この例においては、長軸方向の深度は、約０．５０〜１．２５ｍｍの間である。好適には、長軸方向の深度は、キャビティの内径の約７５％〜１００％の間であり、最も好適には、長軸方向の深度および内径は、ほぼ等しい。特定の好適な実施形態において、約２７５〜３７５μｍの間の直径を有する実質的に球状のビーズが利用され、各キャビティは、内径と、約３３０〜５００μｍの間の（最も好適には約３７５μｍの）深度および内径の両方で構成される。この実施形態において、キャビティは、約０．５ｍｍの外径を有するポリエチレンロッドまたはチューブの端部において形成される。
【００７３】
図５は、図１の５６ａおよび５６ｂのような突出物アレイの使用に際して、概して５４ａ’として示される突出物のある好適な構造を示す。この実施形態において、各キャビティ７０’は、例えば、中空のシースまたはスリーブ８０を、細長チューブまたはロッド８２の端部に取り付け、チューブの終端８２ａの下に伸長している８０ａのようにシースの突出領域を残すことによって形成される。この配置において、シース８０の突出領域８０ａは側壁７６’を規定し、キャビティ７０’と向かい合うチューブ８２の終端８２ａは天井領域７４’を規定する。チューブ８２の端部についてのシース８０の摩擦かみ合い（ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）は、これらの要素の相対的な位置を維持し得る。随意に、従来の接着、摩耗、および／または焼ばめ技術は、シース８０をチューブ８２に対して定位置に保持するために使用され得る。チューブ８２は、実質的に硬質な材料（例えば、ガラス、プラスチック、金属、等）から構成される。シース８０は、弾力的に拡張可能でかつ柔軟性を有する材料（例えば、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）、等）から形成され得る。シース８０を構成する際の使用について、適切なチュービングが、例えば、ＭｃＭａｓｔｅｒ−Ｃａｒｒ Ｓｕｐｐｌｙ Ｃｏ．（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）から製品名「Ｔｈｉｎｗ
ａｌｌ Ｔｅｆｌｏｎ ＴＦＥ Ｓｐａｇｈｅｔｔｉ Ｔｕｂｉｎｇ」で市販されている。
【００７４】
天井領域７４は、任意の適切な形状または外形を有し得る。図４（Ａ）の例示的配置において、天井領域７４は、概して、内向きおよび上向きに傾斜した表面（チューブのより下位端部から離れる方向に沿って）を備える円錐型または漏斗型である。同様の配置（図示せず）において、天井領域は、概して角型である。なお、さらなる実施形態において、天井領域の表面は、例えば、図５の７４’に示すように実質的に平面である。
【００７５】
先に示したように、引力源は、供給源から各キャビティへ個々のビーズを引き出し、各キャビティ中にビーズを放出可能なまま保持するに有効な様態で、各突出物端部領域において動作可能である。典型的な動作において、引力源は、５６ａまたは５６ｂのような突出物のアレイ（図１）が、ウエル１６ａ〜１６ｆのような試薬供給位置の対応するアレイと位置合わせされ、突出物が、２４ａ〜２４ｆのような、突出物に保持される複数の試薬ビーズの直前の各位置に下げられる。例えば、引力源は減圧（真空）、静電気力、および／または磁力であり得る。ある好適な実施形態において、引力源は真空である。例えば、図１の実施形態において、各突出物５４ａ〜５４ｆおよび５４ｇ〜５４ｌは、軸方向の管腔を有する毛管であって、それぞれ８６ａ〜８６ｆおよび８６ｇ〜８６ｌとして示され、これらは突出物を通って伸びている。図４（Ａ）〜４（Ｂ）の詳細図に最もよく示されるように、管腔８６ａは、真空路を提供し、突出物５４ａを通って長軸方向に伸びる。管腔８６ａは、天井７４の中央領域を通って各キャビティ７０中に開口する下位の端部を有する。下位の端部で、天井領域７４に隣接する位置において、管腔８６ａの内径はキャビティ７０の直径よりも小さい。例示的な配置では、各キャビティは少なくとも２７５μｍの直径（例えば、約３００〜３５０μｍの間、好ましくは、約３２５μｍ）を有し、各管腔は自身の下位端部において、２７５μｍ（例えば、約２３０〜２７０μｍの間、および好適には約２５０μｍ）よりも小さい内径を有する。
【００７６】
代替の実施形態において、複数のビーズは、静電気的な手段を用い、各突出物の端部領域に取り付けられ、そこで保持される。静電気力を用いてマイクロビーズを引き付けおよび保持するための技術は、例えば、米国特許第５，７８８，８１４号および５，８４６，５９５号で開示され、それらの各々は、本明細書中で、参考として特別に援用する。
【００７７】
再度図１を参照して、各管腔８６ａ〜８６ｆ、８６ｇ〜８６ｌの上位端部は、各マニホルド（例えば、支持構造物５８ａ、５８ｂ中に形成される８８ａおよび８８ｂ）に通される。各マニホルド８８ａ、８８ｂは、各圧力制御ソースとの流体伝達（ｆｌｕｉｄ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）で、次々に配置される。例えば、マニホルド８８ａは、流線９２ａを介して真空ポンプ９４と通じ得て、マニホルド８８ｂは流線９２ｂを介して真空ポンプ９６と通じ得る。各真空ポンプ９４、９６は、例えば、制御コンピュータ（図示せず）の指揮の下で操作可能であり、各線９２ａ、９２ｂ内で、および、結果的には、管腔８６ａ〜８６ｆ、８６ｇ〜８６ｌの各アレイの内部で、減圧を確立する。
【００７８】
マニホルドは、概して、モノリシックの構造物であり得るか（例えば、プラスチックまたは金属から成形され得るか）、またはサブコンポーネント部品から組み立てられ得る。後者に関して、ある実施形態（図示せず）では、複数個のサブコンポーネント層から形成され、一方のサブコンポーネント層を他方のコンポーネント層の頂部に積む、マニホルドを企図している。そのような多層配置の１つは、中央の開口部を有する矩形のフレーム部材を含み、中央の開口部は、上位矩形プレート部材と下位矩形プレート部材との間で挟まれる。まとめると、この層は中央開口領域を有する箱状の構造またはチャンバを形成する。特に、下位のプレート部材の上位表面はフロア領域を規定し、矩形フレーム部材の内部縁は、側方の側壁を提供し、ならびに、上位プレート部材の下位表面は天井領域を規定す
る。矩形ガスケットは、フレーム部材の直面している領域と各プレート部材の一致領域との間に差し込まれ、気密界面を助長する。下位プレートは、２つの広い表面の間で十分に伸長する穴のアレイとともに形成され得る。各穴は、各管状の突出物のねじ込み端部を下から受け取るために、およびこのような突出物を通って長軸方向に伸長する管腔にプレート上の領域（チャンバ）を通じさせるために適切に貫かれ得る。従来のワッシャおよび／またはガスケットは、各突出物と下位プレートの間の気密界面を助長するために使用され得る。回転可能なフレームに取り付けられる、６０のような上位プレートは、メインチャンバを同数の遠隔に位置する圧力制御ソースと伝達するために、この上位プレートを通って形成される１つ以上の導管を有し得る。
【００７９】
例示的な操作において、試薬プレート２０のウェル１６ａ〜１６ｆは、それぞれのアンプル２６ａ〜２６ｆで充填される。この各アンプルは、特定の試薬を送達する複数のビーズ２４ａ〜２４ｆを収容する。次いで、突出アレイ（例えば、５６ａ）は、プレート２０のウェル１６ａ〜１６ｆのアレイに位置あわせされる。これは、例えば、試薬プレート２０を弓形通路または環状通路の下の位置に配置することより達成され得、フレーム６０の中心の垂直シャフト６０ｃがその縦軸の周りで回転する場合、アレイ５６ａは、これらの通路に沿って移動する。次いで、回転モーター６４は、アレイ５６ａが、プレート２０のアンプル２６ａ〜２６ｆの真上で、かつこれらに整列した位置を確実にするまで、フレーム６０を回転させ得る。次に、直線モーター６６は、アンプル２６ａ〜２６ｆのそれぞれに向って突出体５４ａ〜５４ｆを低下させ得る。
【００８０】
カバー部材（例えば、ドーム３０ａ（図２）またはフィルム３４ａ（図３（Ａ）））を有するアンプルが、提供される場合、カバー部材は、アンプルの中にビーズを接近させるために、各アンプルの開口領域から少なくとも部分的にずらされねばならない。フィルム型のカバー（例えば、薄いポリマー膜）に関して、突出体５４ａ〜５４ｆが低下されるにつれて、図３（Ｂ）中に例示されるように、各突出体は、このカバーを係合するかまたは破断し得る。このようにして、このアレイにおけるすべてのカバーは、実質的に同時にずらされ得る。
【００８１】
キャップ型カバーまたはドーム型カバーを取り除くための例示的プロセスが、図６に示される。このプロセスは、それぞれのアンプルの上部リム（ｒｉｍ）領域または上部リップ（ｌｉｐ）領域のまわりで摩擦により一致される複数のカバーを同時に取り除くために、特に有用であり、摩擦係合は、各カバーおよびアンプルが、ほんの中程度の力を用いて別々にされ得る程度である。突出体５４ａ〜５４ｆは、各々がそれぞれのドーム型カバー３０ａ〜３０ｆの頂部に係合するまで、低下される。圧力制御供給源４４は、フローライン４６（ｆｌｏｗ ｌｉｎｅ）、従ってマニホルド４０およびウェル１６ａ〜１６ｆの下部領域に減圧を生じるように作動される。圧力制御供給源９４は、フローライン９２ａ、従ってマニホルド８８ａおよび突出体５４ａ〜５４ｆの下部領域に減圧を生じるように作動される。減圧力に対して、各アンプルの底部は、それぞれのウェルの底部領域に対して下側に引き付けられ、そして各カバー部材の頂部は、それぞれの突出体の下部のリムまたはリップに対して引き付けられる。
【００８２】
ドーム上のバキュームホールド（ｖａｃｕｕｍ ｈｏｌｄ）を維持することにより、突出体５４ａ〜５４ｆは、図６中に例示されるように、引き上られ、それにより、アンプル２６ａ〜２６ｆからかつこれらから離れてドーム３０ａ〜３０ｆを引き寄せ得、そしてビーズ２４ａ〜２４ｆを曝し得る。一旦このドームがこのアンプルを垂直方向に離すと、回転モーター６４は、このドームが保管領域（示されない）の上に位置決めされるまで、フレーム６０を回転させ得る。この時点で、減圧を中止し得、カバーが、例えば収集容器（示されない）に落ちることを可能にする。次いで、回転モーター６４は、アンプルアレイの整列まで突出アレイを回転し戻し得る。
【００８３】
図１を再び参照すると、一旦カバーが取り除かれるかまたは、カバーが利用されない場合、突出体５４ａ〜５４ｆは、種々のアンプル２６ａ〜２６ｆ中のビーズ２４ａ〜２４ｆに近位の部分のそれぞれに低下され得る。圧力制御供給源９４は、管腔８６ａ〜８６ｆの各々からそれぞれのキャビティ（例えば、図４（Ａ）〜４（Ｂ）のキャビティ７０）まで及ぶ減圧を各突出体の下部末端領域に生じるように作動され得る。各突出体の下部末端領域で確立される減圧力は、それぞれのアンプル２６ａ〜２６ｆから試薬ビーズを引き付け、そしてこの突出体のキャビティにビーズを維持するために十分強い。例えば、１つの実施形態において、約１５ｐｓｉの圧力は、球状のビーズを引き付けかつ維持するように、各突出体末端領域にて確立され、この各ビーズは、直径約３００μｍ、キャビティの測定においては、約３２５μｍの直径および縦の深さである。
【００８４】
例えば、図４（Ｂ）は、管腔８６ａを通って延びる方向に引き寄せる減圧力により、キャビティ７０の中に引き付けられる球状のビーズ２４ａを示す。管腔８６ａの直径と比較して、比較的大きな直径のビーズ２４ａおよび有意な物理的変形に対するビーズの抵抗性は、ビーズが腔８６ａの中に吸引されることを妨げる。図４（Ｂ）にも例示されるように、上限領域７４の円錐型形状または漏斗形状に起因して、ビーズ２４ａは、キャビティ７０の上部の中心領域に置かれる。
【００８５】
１つの実施形態（示されない）において、突出体をアンプルの中に低下する場合、減圧が各突出体の末端領域で確立され、気体の流れは、突出体に向ってビーズを吹き上げるための有効な様式で、各アンプルの底部領域から上方に向けられる。例えば、小さなホールが、各アンプルの底部を通って形成され得る。気体透過性の膜が、各ホールを覆い得る。この膜は、気体（例えば、空気）に透過性であるが、この膜は、ビーズがこのホールを通って外に落ちることを妨げるように構成される。フローラインは、種々のホールを用いて、制圧ポンプと連絡し得る。部分的なカバーは、各アンプルの上部領域にわたって伸長し得、この領域は、突出体の通過を可能にするが、ビーズが突出体を通りすぎて吹き飛ばされ、そしてこのアンプルの頂部を通って外にでることを妨げる。
【００８６】
前述のように、本発明の１つの実施形態は、突出体アレイの各突出体のための、弾性的で可撓性の下部部分を考慮する。例えば、図７の突出体５４ａを参照すると、側壁７６は、弾性的で可撓性の材料で形成されるが一方で、側壁７６の上方の突出体の残りは、実質的に剛性の材料（例えば、ガラス、プラスチックまたは金属）で作製される。この構築体は、それがアンプルの内部輪郭に遭遇する場合、突出体の下部末端領域（例えば、アンプル２６ａの、曲げられるかまた丸くされた底部領域）が屈曲することを可能にする。この特徴は、１つかまたは少しのビーズのみがアンプル中にある場合、特に有用である。何故なら、突出体の末端領域の開口が、アンプルの下部の中心領域に集中されるビーズに直面するように屈曲し得るためである。
【００８７】
再び図１を参照すると、一旦突出体５４ａ〜５４ｆが、それぞれのビーズ２４ａ〜２４ｆをサプライ１２から引き付けかつ維持すると、直線モーター６６は、維持されたビーズと共にプレート２０から離れて、垂直方向にこの突出体を上昇させ得る。次いで、回転モーター６４は、その中心軸の周りでフレーム６０の垂直なシャフト６０ｃを回転させ得、その結果、ビーズ（突出体アレイ上に維持される）は、保管場所に移動される。この時点で、減圧を維持する力は、中断され得る。幾らかの適用のために、重力のみの力は、各ビーズにそれぞれのキャビティから保管場所の基板に落下させるために十分である。他の適用において、キャビティからビーズをさらに推進させることが望ましくあり得る。この点で、１つの実施形態は、各突出体アレイ上のマニホルドにおける増大された圧力の確立を考慮する。圧力の増加は、ガスに各突出体の管腔を通って下に流れさせるために十分であり、それによってキャビティからビーズを吹き出す。各突出体アレイの上方のマニホルド
に連絡する圧制御供給源は、圧の増加を実行し得る。例えば、図１に示されるように、ポンプ１０２は、フローライン９８ａを介してマニホルド８８ａに連絡し得；そしてポンプ１０４は、フローライン９８ｂを介してマニホルド８８ｂと連絡し得る。ポンプの１つを活性化し、そしてそれぞれのマニホルドにおいて増大された圧を生じる際に、気体は、突出末端領域から離れて任意の維持された対象を吹きつける傾向がある様式で、それぞれの突出アレイの管腔を通って下方に流れる。
【００８８】
本発明のシステムにおいて、種々の操作をモニターするための検出装置を、含み得る。例えば、１つの実施形態において、標的対象（例えば、カバー部材またはビーズ）が各突出体の下部末端領域に存在するか否かを決定する手段が、提供される。例示的な構成において、減圧フローラインにおける気体の流れの休止および／または期待した（予定の）低圧の値の達成を、各突出体が標的対象を適切に係合し、そして引き付け、その結果、実質的に気密な封鎖が、各突出体の下部開口を横切って形成されるという指標として、使用し得る。気体が減圧ラインを通って流れ続け、そして／または、期待した圧より高い圧が、減圧ライン中で測定される場合、少なくとも１つの突出体が標的対象を引き付けそして保持することに失敗することが、あり得る。従来の気体の流れおよび／または圧センサー（示されない）は、この目的のために、フローラインに沿って位置決めされ得る。このセンサー（単数または複数）は、オペレーターにより、読み出され、そして／または制御コンピューターと連絡し得る。後者の場合、このコンピューターは、潜在的なエラーをオペレーターに警告し得、そして／または自動的に訂正の措置を開始し得る。
【００８９】
別の例示的な構成において、各突出体の下部末端領域の標的対象の存在を決定する手段は、視覚的検出アセンブリを含む。明らかなように、この構成は、実質的に透明であるかまたはただわずかに半透明である標的対象との連絡において、特に有用である。例えば、ここで、図８Ａを参照すると、光伝導性ファイバーの束（一般的に１１２として示される）は、突出アレイ５６ａに導くフローライン９２ａを通って伸長し得る。突出アレイの上方のマニホルド８８ａにおいて、個々のファイバー１１２ａ〜１１２ｆの束１１２は、それぞれの突出体５４ａ〜５４ｆに向って分岐または伸長する。個々の各ファイバーは、第１の末端、すなわち「受容」末端（それぞれの突出体の管腔に少なくとも部分的に伸長する）およびこの末端での終端面（その下部末端領域のそれぞれのキャビティに一般的に向けられる）に、配置される。照射供給源（示されない）は、直接的または反射的に光を提供し得、この光は、突出末端領域が、空でありそして障害がない場合、この受容末端に向って各突出体の中へ通過し得る。１つの好ましい実施形態において、散在性の光源（例えば、光ファイバー束）は、試薬プレートの上部表面全体を実質的に照射する。次いで、分散して反射された光は、下から各突出体末端領域を照射する。各ファイバーの第２の末端、すなわち、「伝播」末端は、カメラデバイス（示されない）と連絡して配置される。この点において、このファイバーを第２の末端で束ね、そして支持し、その結果、それらの終端面は、一般的に、カメラデバイスの光検出器の平面アレイに近位でかつほぼ平行な平面を規定する。１つまたは少しの光検出器は、伝播末端束中の各ファイバーに分配され得る。例示的な構成において、この検出アレイは、ファイバーの終端−末端面のそれぞれの群に一般的に限定される視界の範囲を有するＣＣＤの一部である。
【００９０】
適切に引き付けられそして維持された対象物は、検出体の下部末端領域の区画を横切って伸長し、それにより、光がそれぞれのファイバーの受容末端に到達することをブロックする。結果的に、このようなファイバーに分配された光検出器（単数または複数）は、光（バックグラウンド以上）を受容する。他方では、突出体の終端末端領域に沿う区画をブロックする対象物がない場合、光は、それぞれのファイバーの受容末端に到達し、そしてその伝播末端に伝播する。この光は、伝播末端から、１以上の分配された光検出器上に衝突する。次いで、光検出器（単数または複数）は、オペレータによる点検のために、ＣＲＴスクリーンなど上に表示され得る出力シグナルを生じ得る。
【００９１】
出力シグナルは、別の暗ＣＲＴスクリーンの、予め割り当てられた位置にブライトスポットを生じ得る。従って、このスクリーン上のブライトスポットは、特定の突出体の末端領域に標的対象が存在しないことについて、オペレータに警告するために使用され得る。あるいは、またはさらに、出力シグナルは、適切なインターフェースを通して制御コンピューターに伝送され得る。次いで、このコンピューターは、標的対象を拾うことを明らかに失敗した任意の突出体について、オペレーターに警告し得、そして／または、自動的に修正の作動を開始し得る。
【００９２】
１つの実施形態において、約３０〜７０μｍ（好ましくは約５０μｍ）の間の直径を有する標準の光ファイバーは、各突出体の長軸方向の管腔に伸長する。適切な光ファイバーは、市販されており、例えば、Ｅｄｍｕｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＮＪ）から入手できる。本実施形態において、各管腔は、約２３０〜２７０μｍ（好ましくは、約２５０μｍ）の間の直径を有し得る。次いで、各ファイバーの伝播末端は、ＣＣＤカメラの１つまたはいくつかの光検出器と連絡するために、配置され得る。市販の多数のＣＣＤカメラのいずれもが、本発明において使用され得、そして適切なカメラは、当業者によって容易に選択され得る。１つの特定のＣＣＤカメラ（本明細書中で使用するために意図される）は、商標名ＰＡＮＡＳＯＮＩＣ ＧＰ−ＫＲ２２２として市販されている。
【００９３】
図８Ａ中に示されるように、各突出体の管腔に単一のファイバーのみを作動させるよりもむしろ、任意の合理的な数（例えば、２、３、４、５またはこれらより多く）のファイバーを、使用し得ることが理解されるはずである。使用する、適切な数のファイバーを決定する際に考慮され得る種々の要因としては、（ｉ）各ファイバーの外径、（ｉｉ）それぞれの管腔の内径、（ｉｉｉ）支持フレームを通過するフローラインの内径、ならびに（ｉｖ）カメラデバイスの数、寸法および光検出器の空間配置が挙げられる。重要なことは、ビーズを引き付けかつ維持するために、各突出体を通って広がる減圧に依存するこれらの実施形態について、このファイバーは、種々のフローライン、マニホルドおよび突出体の管腔を通って流れる気体を実質的に妨げるべきではない。好ましくは、このファイバーの存在に起因する、流速の任意の減少は、約５０％未満である。
【００９４】
さらに光ファイバーに関して、フレーム構造を通ってそして種々の突出体の管腔に通過するフローラインを通して各ファイバーを作動させる代わりに、図８Ａに示されるように、１つの実施形態（示されない）は、ファイバーの末端領域が通過され得る、各突出体の上部領域を通して形成される小さな穿孔を提供する。例示的な構成において、各突出体は、それから伸長する金属チューブを有するプラスチック頂部部分を備える。小さな穿孔は、各突出体の金属部を通して穴をあけられ、光ファイバーの１つの末端を受容するように寸法決めされる。この実施形態において、このシステム中に所望の圧（例えば、減圧）を確立することを妨げないように、各ファイバーは、そのそれぞれの穿孔を備える、実質的に気密な封鎖を形成する。
【００９５】
光を各突出体を通して上方に向けるよりむしろ、検出システムは、上記の様式から「可逆的な」様式で操作するように配置され得る。つまり、この突出体から遠位にあるファイバー末端は、光源と連絡する「受容」末端として作用し得る。他方では、突出体中のファイバー末端は、各突出末端領域の下方でかつ外へ光を向けるように適用される「伝播」末端として作用し得る。操作の際に、突出体に接触する対象物を受信するより前に、カメラは、下方から突出末端領域を投影し得る。例えば、中心フレームは、直線状の光検出アレイにわたって各突出体を通過させるために十分な角度をなして回転され得る。光を突出体の下部末端領域から通過させるこれらの突出体は、空でかつ邪魔のない（すなわち、対象物を撮像することが、利用可能である）ことを決定される。撮像操作の後、カメラは再び
、突出末端領域を投影し得る。適切に受信されかつ維持される対象物は、光がカメラの光検出アレイに到達することをブロックする。撮像の失敗は、光に突出体の下部末端領域から通過させる任意の突出体について、示される。修正作用が、撮像の失敗の場合に、行われる（例えば、再びロードする試みが行われる）。
【００９６】
図８Ｂおよび８Ｃに図示される、別の例示的な実施形態において、各突出体の下部末端領域で、標的対象（例えば、ビーズ）の存在または非存在を決定するための手段は、下に位置決めされたが、エキストラクタ５０ａおよび５０ｂならびに対応する突出体アレイ５６ａおよび５６ｂが「受信」工程および「放出」工程の間に伝播する弓形の通路または環状の通路に実質的に垂直方向に位置あわせされた、１以上のカメラまたは他の適切な画像捕獲デバイスを含む。
【００９７】
２つのエキストラクタが使用される例示的な実施形態において、２つのカメラ５００ａおよび５００ｂが、使用され得る。この実施形態において、エキストラクタ５０ａおよびその突出体アレイ５６ａが、文字Ａで示される位置でビーズの「受信」操作を実行した後、そしてエキストラクタ５０ｂおよびその突出体アレイ５６ｂが、位置Ｃでビーズの「放出」操作を実行した後、回転モータ６４は、エキストラクタ５０ａおよび５０ｂをそれぞれ位置ＢおよびＤに回転させるように制御され、ここで、このエキストラクタは、一次的に維持され、その間、対応する突出体アレイ５６ａおよび５６ｂの個々の突出体は、ビーズの存在または非存在について点検される。位置Ｂにおいて、突出体アレイ５６ａが、カメラ５００ａ（下部末端の画像５０６を捕獲する）のレンズ５０２ａの上方にかつこの視野の中に、位置決めされる場合、好ましくは突出体の軸に沿って見られるように、個々の突出体のすべての末端を描写する。図８Ｃに示されるように、この画像は、適切なディスプレイデバイス５０４（例えば、ＣＲＴまたはＬＣＤディスプレイ）に伝播され、ここで、オペレータが、任意の突出体がビーズを拾い上げることに失敗するか、または任意の突出体がより多くのビーズを拾い上げるか否かを視覚的に決定することを可能にするように表示される。位置Ｄにおいて、突出体アレイ５６ｂの下部末端が、カメラ５００ｂのレンズ５０２ｂの視野にある場合も、同様である。この場合、カメラ５００ｂによって捕獲されかつモニター上に表示された画像は、突出体アレイ５６ｂの任意の突出体が、ビーズを放出することに失敗したか否かを決定するために使用される。図８Ｃにおけるディスプレイデバイス上の例示的な画像５０６を見ることにより、行２、列２中の１つを除いて、突出体の各々がビーズを収容することが、容易に示され得る。ディスプレイデバイスが、画像捕獲デバイスの一部であり得るか、またはそれと連絡する別々のユニットであり得ることが、記載されるべきである。
【００９８】
カメラ５００ａおよび５００ｂについて行われた点検工程が、突出体アレイ５６ａの突出体が位置Ａのビーズを受信することに失敗したということ、または突出体アレイ５６ｂの任意の突出体が位置Ｃのビーズを放出することに失敗したということを示す場合、回転モーター６４は、エキストラクタ５０ａおよび５０ｂを元の位置ＡおよびＣにそれぞれ回転させるように制御され、ここで、対応する拾い上げ工程および／または放出工程が、必要な場合、再び実行される。その後、突出体アレイ５６ａおよび５６ｂは、再び位置ＢおよびＤにそれぞれ回転され、そして、それらは、位置ＣおよびＡに接続される前に、カメラ５００ａおよび５００ｂによって、ビーズの存在または非存在についてもう一度それぞれ点検される。
【００９９】
例示された実施形態において、各カメラは、拾い上げの位置と放出の位置の間に約９０°で位置決めされるが、これらは、必要ではない。このカメラが、弓形の伝播通路に沿う他の位置で位置決めされ得ることが、理解されるべきである。例えば、一方のカメラは、位置Ａから左回りの方向に４５°離れて存在し得、一方で、他方のカメラは、位置Ｃに対して同じ方向に同じ角度離れて存在し得る。
【０１００】
２つより多いカメラまたはそれより少ないカメラが、使用され得、使用されるエキストラクタの数に依存することもまた、理解されるべきである。例えば、単一のエキストラクタのみが使用される本発明の別の実施形態において、単一のカメラ（位置ＢまたはＤのいずれかに位置付けられる）のみが、使用される必要がある。この場合、エキストラクタは、ＡＢＣまたはＡＤＣのいずれかに規定される弓形の通路に沿って、往復して動き、カメラが位置付けられる位置に依存する。従って、単一のカメラは、受信工程の後の点検および放出工程の後の点検の両方を実行する。他の実施形態において、ここで、３つ以上のエキストラクタが、使用され、２つ以上のカメラが、使用され得る。
【０１０１】
前述したように、引き付けられたビーズおよび維持されたビーズは、ビーズが放出され得る保管位置に移動され得る。１つの実施形態において、例えば、保管場所は、基板（例えば、マイクロプレートまたはカード）上にあり、これは、複数のビーズ保管場所を有する。例えば、図１を見ると、１２２として示される基板が、ビーズを受容および保持するために、間隔のあいた別々の複数のウェル（例えば、１２４ａ〜１２４ｆ）を有することが、分かる。
【０１０２】
基板１２２の受容ウェルは、突出体アレイ５６ａ、５６ｂの突出体５４ａ〜５４ｆ、５４ｇ〜５４ｌと共に整列するために構成され得る。この点で、ウェル１２４ａ〜１２４ｆは、突出体５４ａ〜５４ｆ、５４ｇ〜５４ｌと同じ中心〜中心間隔を有して、形成され得る。１つの特定の実施形態において、ビーズ受容基板は、射出成形（ｉｎｊｅｃｔｏｎ−ｍｏｌｄｅｄ）されたプレートまたはトレイとして提供され、任意の適切な材料（例えば、アクリル樹脂、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリスルホンなど）で作製される。好ましくは、トレイの長さおよび幅は、共通に使用される標準の５．０３”×３．３７”（１２７．８ｍｍおよび８５．５ｍｍ）に準拠するが、他の外部寸法が使用され得る。凹部の規則的なアレイまたはウェルが、上方から落ちる試薬ビーズを別々に受容および保持するために、トレイ中に提供される。例えば、この実施例は、トレイと一体になって形成された１６×２４アレイを意図し、隣接ウェルは、約４．５０ｍｍの中心〜中心間隔を空けられる。この実施形態において、各ウェルは、内部領域または管腔（これらは、水平の断面において実質的に四角である）およびほぼ平らな底部または床領域を備える。しかし、任意の所望の形状構成（例えば、楕円、四角、長方形、三角など）のウェルが使用され得ることが、理解されるべきである。同様に、それらの長軸方向の軸に沿って見る場合、ウェルは、任意の所望の形状（例えば、直線状、テーパー状、または他の形状）であり得る。本実施形態の四角のウェルについて、床領域の末端方向に受容する、ウェルの上部から伸長する方向に沿った、わずかに内側にテーパー状（すなわち、反対の側壁の間の距離が連続して減少している）を備えた、各ウェルの４つの側壁が、提供される。この実施形態における各ウェルについての好ましい寸法は、以下：（ｉ）深さ（頂部〜底部）：約１ｍｍ；（ｉｉ）最上部の開口：約１ｍｍ×１ｍｍ；および（ｉｉｉ）平らな底部床領域：約０．５０ｍｍ×０．５０ｍｍである。
【０１０３】
今記載されたトレイとともに使用することが意図される、エキストラクタの垂れ下がった突出物が、１６×２４アレイ内に同様に隣接する突出物が中心間を約４．５０ｍｍの間隔を空けられて配列され得る。この構造によって、エキストラクタが、２つのアレイを配列させて、トレイ内の１６×２４アレイのウェル上に位置付けられ得る。使用の際、エキストラクタによって保持される複数のビーズが、トレイのウェル内に直接置かれ得る。例えば、そのような突出物アレイ上の複数の保持ビーズが、ウェルアレイの各々の開口部のすぐ近くに下ろされ得る。この位置から、実質的に同時方式で、ビーズは突出物から放出され得、その結果、各ビーズは各ウェル内に入る。
【０１０４】
別の実施形態において、ほぼ正方形のマイクロカード（約１インチ×１インチ）は、３
２×３２アレイのウェルを備える。これまでの実施形態のように、アレイの各ウェルは、実質的に正方形の水平横断面、およびほぼ平坦な底部または床部領域を有するように形成される。またその一方で、他のウェル形状が使用され得るということが注目されるべきである。この実施形態に従う、各ウェルの好ましい寸法は以下である：（ｉ）深さ（頂部から底部まで）約１ｍｍ；（ｉｉ）開口部の最上部約０．６ｍｍ×０．６ｍｍ直径；（ｉｉｉ）底床部領域約０．３５ｍｍ×０．３５ｍｍ直径。下向きに収束する（先細になる）側壁は、各ウェルの頂部開口部と床部との間にわたる。アレイ内の隣接するウェルは、約１〜２ｍｍの間隔（中心間）（好ましくは、約１．５０ｍｍ）をおいて配置される。そのように構築された結果、各ウェルは、例えば３つまでの実質的に球形の試薬ビーズを保有し得、各ビーズは、約２７５〜３２５マイクロメーターの間（好ましくは、約３００マイクロメーター）の直径を有する。
【０１０５】
今記載されたマイクロカードとともに使用するために適切なエキストラクタは、カードのウェルのアレイに相補的であるアレイ内に配置された突出物のアレイを備え得、各々の突出物アレイのウェルのアレイとの直接的整列を可能にする。
【０１０６】
上記のように、基板上に直接ビーズを置く代わりに、一つの実施形態は、一旦突出物末端領域からビーズが放出されると、各ビーズを基板上の各々の受容位置に誘導するか、または送るための手段を提供する。そのような手段としては、例えば、突出物アレイと基板との間に位置付けするために適合される導管アセンブリまたはチャネルアセンブリが挙げられ得る。図１の実施形態を参照すると、例えば、導管アセンブリ（概して１２６で表される）は、支持構造１３０内に複数の導管１２８ａ〜１２８ｆを含む。支持構造１３０は、互いに対して固定され、間隔を空けられた関係で導管を維持する。一つの実施形態において、支持構造は、フレームまたはラックの形態をとり、その中に個々の導管が固定され得る（例えば、スナップ嵌合（ｓｎａｐ ｆｉｔ））。別の実施形態において、導管は、支持構造と一体化して形成される。例えば、導管アセンブリは、射出成形プロセスを使用して、プラスチックから構築され得るか；または各導管は、ブロックの材料（例えば、ガラス、プラスチック、金属など）に穴をあけることによって形成され得る。
【０１０７】
導管アセンブリ１２６の頂部は、突出物アレイ（例えば、５６ａまたは５６ｂ）から放出されたビーズを受容するための開口部のアレイを備える。好ましい実施形態において、導管上部開口部アレイは、各々の突出物アレイと整列するように構成され得る。この点について、導管アセンブリ１２６の上部開口部および各突出物アレイ５６ａ、５６ｂの突出物５４ａ〜５４ｆ、５４ｇ〜５４ｌが、実質的に同じピッチ（中心間隔）で配置され得る。導管アセンブリ１２６の底部は、ビーズが退出し得る開口部のアレイを提供する。導管下部開口部アレイは、基板のウェルのアレイと整列するように構成され得る。例えば、導管アセンブリ１２６の底部における開口部および基板１２２のウェル１２４ａ〜１２４ｆは、実質的に同じピッチで形成され得る。
【０１０８】
放出されたビーズを、突出物末端領域からその下に配置される導管へ通過させることを促進するために（すなわち、エキストラクタによるビーズ送達の許容を容易にする）、各導管１２８ａ〜１２８ｆの上部末端は、伸長または拡大された直径の開口部で形成され得る。一つの実施形態において、例えば、各導管上部開口部は、各々の突出物末端領域の下部のリムまたはリップによって規定される開口部のサイズの少なくとも１５０％であり、好ましくは２５０％よりも大きい。導管からビーズ受容基板の各ウェルへのビーズの通過を促進するために、各導管の下部開口部は、一般的に各受容ウェルの上部開口部よりも大きくない直径で形成され得る。好ましい実施形態において、各導管１２８ａ〜１２８ｆの下部開口部は、各受容ウェル１２４ａ〜１２４ｆの上部開口部よりも小さい。例示的な構築において、各導管下部開口部は、各受容ウェルの開口部のサイズの約４０％〜９５％の間であり、好ましくは約７０％である。例えば、導管のほぼ円形の下部開口部は、約４０
０マイクロメーターの直径を有し、約６００×６００マイクロメーターの寸法の上部開口部を有する実質的に正方形の受容ウェル上に位置付けされ得る。
【０１０９】
上記の議論から、大上部開口部および小下部開口部（互いに対して）を有する導管アセンブリを利用することがしばしば有利であるということが理解されるべきである。一つの実施形態において、例えば、各導管上部開口部は、約１ｍｍ〜１０ｍｍの間の直径を有し、そして各下部開口部は１ｍｍ未満の直径を有する。一つの特定の実施形態において、各大開口部は、約１〜６ｍｍの間；および好ましくは約２ｍｍの直径を有し；そして各小開口部は、約０．２５〜０．７５ｍｍの間、および好ましくは約０．４０ｍｍの直径を有する。
【０１１０】
引き続き図１を参照して、その上部末端と下部末端との間の、導管アセンブリ１２６の各導管１２８ａ〜１２８ｆは、ビーズが導管を俊敏に通過し、下の基板上（例えば１２２）にたどり着くように形作られ得る。一つの実施形態は、例えば、下向きに収束する（先細になる）側壁を、各導管の上部開口部および下部開口部との間に備える。図１の例示的な配置において、各導管の側壁は、ほぼ長手軸方向に沿って直線状であり、ほぼ錐体の形をした導管を規定する。別の例示的な配置において、側壁は、長手軸方向に沿って曲がり、ほぼ角の形をした導管を規定する。
【０１１１】
これまでに示されたように、実質的に突出物アレイと同じピッチで構成される上部開口部アレイを有し、そして基板の受容ウェルアレイと実質的に同じピッチで構成される下部開口部アレイをさらに有する導管アセンブリを利用、することが、しばしば有利である。従って、突出物アレイおよび受容ウェルアレイの両方のピッチが実質的に同じであるシステムにおいて、導管の上部開口部アレイおよび下部開口部アレイのピッチはおよそ等しい。例えば、図１は、（ｉ）突出物アレイ、（ｉｉ）受容ウェルアレイ、ならびに（ｉｉｉ）導管上部開口部および下部開口部アレイの各々が全て実質的に同じ中心間隔を有する実施形態を示す。
他方、突出物アレイおよび受容ウェルアレイのピッチが異なるようなシステムにおいて、ピッチの異なる上部開口部アレイおよび下部開口部アレイを有する導管アセンブリを利用することもまたはしばしば有利である。この型の一つの例示的システムにおいて、導管下部開口部アレイは、導管上部開口部アレイのピッチよりも小さい中心間ピッチを備える。図９は、例えば、基板１２２‘の受容ウェル１２４ａ’〜１２４ｆ’が、突出物アレイ５６ａ、５６ｂのピッチよりも実質的に小さいピッチを有するアレイに配置されていること以外は、図１の実施形態とかなり類似する実施形態を示す。従って、導管アセンブリ１２６’の上部開口部アレイおよび下部開口部アレイは、この実施形態において、類似する様式においてピッチが異なる。例えば、下部開口部アレイの中心間ピッチは、上部開口部アレイのピッチの約１／２〜１／４の間であり得る。一つの特定の実施形態において、下部開口部アレイの中心間ピッチは、上部開口部アレイのピッチの約１／３である。
【０１１２】
さらに形状に関して、図９の導管１２８ａ’〜 １２８ｆ’の各々が長手軸方向に沿っ
て曲げられ、その結果それがだいたい「Ｓ」形状を規定するといことが注目されるべきである。別の実施形態において、一つ以上の導管が、実質的に直線状である。この点に関して、図１０（Ａ）〜１０（Ｃ）の導管アセンブリ１２６’’に注目する。この配置において、１０×１０アレイの導管（例えば、１２８’’）が支持構造（例えば、ブロック１３０’’）内に形成される。次いで、ブロック１３０’’が、導管アセンブリの下部開口部アレイと整列される受容ウェルの１０×１０アレイを有するマイクロカード１２２’’上に置かれる。導管アセンブリの上部開口部アレイは、図１０（Ｂ）に示されるように、例えば、６ｍｍピッチで配置される４ｍｍ直径の開口部を有し得、そして下部開口部アレイは、図１０（Ｃ）に示されるように、１．５ｍｍピッチで配置される０．４ｍｍ直径の開口部を有し得る。
【０１１３】
導管アセンブリは、ビーズ受容基板上に手動で置かれ得るか、または導管アセンブリは、自動化様式で基板上に置かれ得る。いずれかの場合においても、導管アセンブリの下部開口部アレイを有する基板のビーズ受容位置を記録するための手段をシステム内に備えることはしばしば有用である。一つの実施形態において、割り出しピン（ｉｎｄｅｘｉｎｇ
ｐｉｎ）（例えば、導管アセンブリ１２６の下部面から垂れ下がっている、図１の１３２、１３４）は、導管アセンブリ１２６の下部開口部アレイを有するマイクロプレート１２２のウェルを記録する際に役に立ち得る。特に、各割り出しピン１３２、１３４は、各々の割り出しボア（ｉｎｄｅｘｉｎｇ ｂｏｒｅ）（例えば、１３６、１３８）と整列可能であり、基板１２２の対応する領域を通して形成される。割り出しボア内への割り出しピンの挿入は、マイクロカードのウェルのアレイと、導管アセンブリの下部開口部アレイを実質的に整列させる。
【０１１４】
さらに、基板上への導管アセンブリの配置に関して、一つの実施形態は、そのシステム内に従来のモーターまたは空気リフターを備えることを意図する（例えば、それぞれ図１および９における１４０および１４０’）。リフター１４０は、ほぼ垂直の経路に沿って導管アレイを引き上げ、そして下げるように適合される。当業者は、商業的供給源から入手可能なデバイスから適切なリフターを容易に選択し得る。好ましくは、リフター１４０は、制御コンピュータ（示さず）の管理下での操作に適合される。
【０１１５】
別の実施形態において、平行四辺形結合アセンブリは、上昇位置と下降位置との間の相互の移動のために導管アセンブリを支持する。例えば、図１１は、例示的な平行四辺形結合アセンブリを示し（概して、１４４として示される）、そのような動きのために導管アセンブリ１２６’’を支持する。例示された配置において、第１側面結合および第２側面結合（それぞれ１４６および１４８として示される）は、結合アセンブリ１４４の片面に沿って提供される。側面結合１４６、１４８の下部末端は、各々間隔を空けた位置、または支持表面１５４近くの旋回地点１５０、１５２で旋回心軸的に装着され、そしてそれらの上部末端に、同様に間隔を空けた様式で、水平結合１６０に沿った旋回点１５６、１５８において旋回心軸的に装着される。この構造によって、水平結合１６０は、上昇位置（破線で示される）および下降位置（実線で示される）との間のほぼ弓状経路に沿って上下に移動され得る。図１１においては見えないが、さらなる側面結合の対（側面結合１４６および１４８のような）が、結合アセンブリ１４４の反対側に提供される。基板保持領域（概して、１６４として示される）は、ビーズ受容基板（例えば、１２２’’）を受容および保持するために、平行四辺形結合アセンブリ１４４の近くに提供される。導管アセンブリ１２６’’は、結合アセンブリ１４４がその下降位置（実線）にある場合、基板１２２’’上に位置付けされるようになる。
【０１１６】
割り出しピン１３２’’、１３４’’は、基板１２２’’において、それぞれ割り出しボア１３６’’、１３８’’と嵌合するように適合され、導管アセンブリ１２６’’の下部開口部アレイを基板１２２’’のウェルアレイと整列させる際に役に立つ。類似の割り出し配置の詳細が、図１２（Ａ）〜１２（Ｂ）において示される。本明細書中において、一つの割り出しピン（例えば１３２’’’）は、マイクロカード１２２’’’を通して、ボア１３６’’’と整列され得、そして第２ピン１３４’’’は、マイクロカード１２２’’’内に形成されるスロット１３８’’’と整列され得る。図１１の図面に戻ると、通路１６６は、基板保持領域１６４の中心領域に通じ得る。導管１６６を遠隔圧力制御供給源に接続することにより、ビーズ受容基板１２２’’の下部表面に到達し、引き寄せるように真空が確立され得、それにより基板が所定の位置に維持される。
【０１１７】
マイクロカードに関連する導管アセンブリを位置付けする他の方法が存在するということが注目されるべきである。例えば、２つのモーターの直線状配列が使用され得る。この
配列において、一方のモーターを使用して、導管アセンブリをマイクロカード上の位置に移動し得る。次いで、導管アセンブリが適所に動かされた後、他方のモーターを使用して、マイクロカードを、それらを接続するように導管アセンブリに押し動かし得る。
【０１１８】
図１３の斜視図をさらに参照すると、複数の平行四辺形結合アセンブリ（例えば１４４）は、各々の導管アセンブリ１２６’を運搬し、回転ラック配置（概して１６８として示される）と組み合わせてあることがわかる。回転ラック１６８の回転運動は、種々の結合アセンブリに回転ラックの中心軸「Ａ」の周りを回転させる。好ましくは、そのような回転ラックの動きは、制御コンピュータ（示さず）の管理下で実施される。各導管アセンブリは、軸「Ａ」の半径方向外側に位置する各々の水平結合１６０の領域に沿って配置される。一つの実施形態において、例えば、各水平結合は、各々の導管アセンブリを受容および支持するように構成された中心開口部（図１３においては見えない）を有するフレーム構造にしっかりと装着されるか、またはそのようなフレーム構造と一体化して形成される。各水平結合１６０のもう一方の末端は、回転ラックの回転軸「Ａ」の方向に伸長し、回転ラックの支持表面の内部領域に沿って存在するレール１７４に到達し、そして係合する、延長アーム１７２にしっかりと装着するか、またはそのようなアームと一体化して形成される。図１１において最も良く分かるように、レール１７４は、ベアリング表面１７８（さらに以下に記載される）を提供し、回転ラック１６８によって前進された場合、ベアリング表面１７８に沿って、各結合アセンブリ１４４が乗り得る。この点において、延長アーム１７２は、ベアリング表面１７８に沿って滑動するように適合され、下向きに角度付けされた、末端屈曲１８０を含む。ベアリング材料は、ベアリング表面１７８と直面する領域に沿って屈曲１８０に装着され得る。好ましくは、ベアリング材料は、低い滑り摩擦を接触中間面に提供する。例えば、図１１は、低摩擦材料（例えば、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）など）から形成され、ベアリング表面１７８に隣接する領域で屈曲１８０に結合されるボス（ｂｏｓｓ）１８２を例示する。
【０１１９】
上記に言及されるように、そして図１３の斜視図を特に参照すると、レール１７４は、回転ラック支持表面１７０の内部領域に沿って存在することがわかる。より詳細には、レール１７４のベアリング表面１７８は、（ｉ）回転ラック支持表面上に、第１の垂直高Ｈ１で回転軸「Ａ」からの第１の距離Ｒ１を配置された第１弓状セクション；および（ｉｉ）第２の垂直高Ｈ２（垂直高Ｈ１よりも高い）で回転軸「Ａ」からの第２の距離Ｒ２（距離Ｒ１よりも短い）を配置された第１第２弓状セクションを含む。各々のそのような弓状セクションの形状は、半円形状の形状に近く、約６０〜８５度を示す。変転セクション（１８３および１８４）は、第１弓状セクションと第２弓状セクションの橋渡しをする。全体的に、第１および第２弓状セクションならびに変転セクションは、連続するベアリング表面を提供し、上から見た図面（示さず）において、およそ長方形のように見える。
【０１２０】
操作において、各平行四辺形結合アセンブリ１４４が、レール１７４の第１弓状セクションに沿って前進されると、各々の導管アセンブリ１２６’は、下降位置に置かれ、基板１２２’上に直接置かれる。各平行四辺形結合アセンブリは、第２弓状セクションに沿って移動されて、その各々の導管アセンブリは、基板の上方でかつ基板とずれた上昇位置に位置する。
【０１２１】
検出器具は、ビーズ受容基板の標的位置（例えばマイクロカードのウェルにおいて）におけるビーズの存在を決定するために、本発明のシステム内に備えられ得る。一つの実施形態において、特定の試薬を保有する全てのビーズは、独特の、予め割り当てられた色を示すように形成される。検出器具は、この実施形態において、各標的ウェルをそのような色のビーズについて検査するように適合される。図１４の例示的な配列において、照明源（例えばレーザー１８６）は、広がる放射ビーム１８８をレンズ１９０に方向付ける。レンズ１９０はそのビームを集束し、導管アセンブリ１２６’’の上部開口部アレイを照射
し、その結果、一部のビームが、プレート１２２’’のウェルに向かって各導管を通過する。各ウェルおよびその内容物（もしあれば）に当たると、反射光のレトロビーム１９２が、レンズ１９０の方に各導管を通って逆戻りする。導管を通るレトロビームの通過を促進させるために、各導管は、反射性内部表面（例えば、高度に研磨された金属表面）を有し得る。レンズ１９０は、レトロビーム１９２を集束し、開口１９３を通過させ、そしてコリメーティングレンズ１９４に行き当たり、ついでこのレンズは、ビームをカラーフィルター１９６へ方向付ける。カラーフィルター１９６は、設定された波長（または範囲）の光が、隣接するカメラデバイス（例えば、ＣＣＤカメラ１９８）のセンサアレイを通過することを可能にするだけである。マイクロカード１２２’’の各ウェルは、ＣＣＤカメラ１９８の一つまたは少数の光検出器に割り当てられる。設定された色のビーズで首尾よくロードされた標的ウェルは、カラーフィルターを通過し、ＣＣＤカメラの各々の光検出器に衝突し得るレトロビームを生じる。光検出器は、次いで、適切なインターフェイスを介してビデオスクリーン上に可視化するためおよび／または適切なインターフェイスを介してコンピュータに送信するための出力シグナルを伝達し得る。いずれかの場合において、陽性シグナルは、首尾良いローディングの表示である。一方で、設定された色のビーズを保持していない任意の標的ウェルは、ＣＣＤカメラに到達し得るレトロビームを生成し得ない。従って、そのようなウェルに割り当てられた光検出器は、シグナルを生成せず、そしてローディングの失敗が表示される。次いで、新たなローディングの試みがなされ得るか、またはカードが拒絶され得る。
【０１２２】
各ウェルに由来するレトロビームを提供する反射光だけをあてにするというよりはむしろ、各ビーズ上の被覆物が、特定の波長の光で照らされた際に蛍光を発する型であり得る。この様式において、各ビーズが、特定の、予め割り当てられた色を表示する試薬（ビーズが保有する）の蛍光放射を生成し得る。
【０１２３】
別の実施形態において、図１４の実施形態と類似して（上記）、光ファイバーのアレイは、照明ビームをビーズ受容基板の複数の標的位置に伝達し、各標的位置から出るレトロビームを感受性カメラデバイスにさらに伝達する。図１５に示されるように、例えば、レーザー１８６’から放射される伸長ビーム１８８’は、レンズ１９０’を介して光ファイバー（ファイバー２０２を含む）のアレイの終結末端に方向付けられる。各ファイバーの他の終結末端は、導管アセンブリ１２６’’の各々の導管上、または各々の導管内に配置される。一つの特定の実施形態において、各ファイバーは、各々の導管を通って、各々のビーズ受容ウェルのわずかに上の位置に伸長する。各ウェルから出るレトロビームは、各々のファイバーを通ってレンズ１９０’に向かって進み得る。レンズ１９０’はレトロビーム１９２’を集束し、開口１９３’を通過させ、コリメーティングレンズ１９４’に行き当たり、次いでこのレンズは、ビームをカラーフィルター１９６’へ方向付ける。これまでの実施例と同様に、カラーフィルター１９６’は、設定された波長（または範囲）の光が隣接するカメラデバイス（例えば、ＣＣＤカメラ１９８’）のセンサアレイへ通過することを可能にするだけである。さらなる詳細は、これまでの実施形態の詳細と実質的に類似する。
【０１２４】
特定の適用において、異なる色（例えば、青ビーズ、赤ビーズおよび緑ビーズ）のビーズを検出することが望ましくあり得る。この目的のために、上記の検出アセンブリ（図１４および１５）のいずれかが、複数のカラーフィルターを備え得、各フィルターは、カメラデバイスより先に、レトロビーム経路の内外に独立して移動可能である。適切なフィルターを選択し、レトロビームの傍受のための位置にそのフィルターを移動させることによって、特定の色のビーズが検出され得る。別の実施形態は、多重、分離検出アセンブリの使用を意図し、それぞれ、特定の色のビーズを検出するように構成される。検出アセンブリは、各アセンブリが独特に色付けられたフィルターを備えることを除いて、実質的に同様であり得る。例えば、一つの検出アセンブリは、青ビーズの検出に適合されたフィルタ
ーを含み、別の検出アセンブリは、赤ビーズの検出に適合したフィルターを含み、そして第３の検出アセンブリは、緑ビーズの検出のためのフィルター有し得る。異なる検出アセンブリは、ビーズ受容基板を運ぶコンベア装置に沿って連続して配列され得る。
【０１２５】
図１４および１５において、特定の検出アセンブリ構成要素を囲む破線の長方形２０４は、検出アセンブリ構成要素が取り付けられ得るハウジングまたはケースを概略的に示す。一つの好ましい実施形態において、ハウジングは、導管アセンブリ上のほぼ垂直経路に沿った相互の直線状の動きについて適合されている。図１５の実施形態を特に参照すると、例えば、レーザー１８６’、レンズ１９０’および１９４’、開口１９３’、カラーフィルター１９６’ならびにＣＣＤカメラ１９８’は、すべてハウジング２０４内に取り付けられ得る。各光ファイバー２０２の上部領域もまた、ハウジング内に取り付けられ得、各ファイバーの終結末端がレンズ１９０’に向かい合う。光ファイバーの下部末端は、ハウジング２０４の底部壁を通って突出する。突出したファイバー末端は、導管上部開口部アレイと相補的にアレイ内に配列される。この構造によって、検出アセンブリは、各ファイバー末端が各導管に進入し、そして伸長することを可能にする様式で、導管アセンブリおよびマイクロカード（例えば、１２６’’および１２２’’上に下げれられ得る。一
旦、検出が完了すると、検出アセンブリは、引き上げられ、そして別の導管アセンブリ／マイクロカードが、検出アセンブリの下の位置に動かされ得る。
【０１２６】
上記のように、導管アセンブリが基板上に下げられている間、基板のウェル内のビーズの存在を検査する代わりに、一つの実施形態は、検出の前に導管アセンブリを除去（引き上げる）することを意図する。この実施形態において、検出アセンブリは、ウェルを直接照射し、色に基づいてビーズの存在を検出する。
【０１２７】
本発明の別の特徴は、基板に形成されるウェルのアレイ（例えば、マイクロプレートまたはカード）を覆うためのシステムを提供する。一つの実施形態に従って、１６（Ａ）の側断面図に示されるように、このシステムは、連続する網状のカバー材料（２１２として示される）を含み、供給位置（例えば、アイドラーリール２１４）から取り込み位置（例えば、駆動リール２１６）までの移動のために取り付けられる。剪断ブレード２１８を、供給位置２１４と取り込み位置２１６との間の領域においてカバー材料２１２の一部を切り取るために、網に対して実質的に垂直方向に沿う相互の直線状の動きに対して移動可能なピストン２２２の下部面上に取り付ける。弾力があり、従順な、ほぼ平らな表面（２２０で示される）が、基板（例えば、マイクロカード１２２’’）の上部表面に対してカバー材料を押し付けるために、ブレード２１８の間の領域に沿うピストン２２２の下部面上に提供される。
【０１２８】
ピストン２２２の底面から垂れ下がる割り出しピン２３２、２３４は、ウェブ２１２における所望のカットをなすために剪断プレート２１８をその上に向けるために基板１２２’’の割出しボア１３６’’、１３８’’を登録し得る。図１６（Ａ）の断面図ではないが、剪断ブレードは、四角または長方形のような四辺形を規定するカッティングエッジを集合的に提供する。この点において、図１６（Ｂ）は、剪断ブレード２１８によってウェブ２１２に作製される連続カット２２４、２２６を例示し、各々のカットは（ｉ）ウェブの側面エッジに実質的に平行な２面、および（ｉｉ）ウェブの側面エッジに対して実質的に垂直な２面を有する。
【０１２９】
任意の適切なカバー材料が使用され得る。好ましい材料は、ウェルに置かれた試薬と実質的に化学的に不活性である。１つの実施形態は、マルチウェルトレイの上面、またはその適切な領域（例えば、直立リムまたは各々のウェルの開口部付近のふち）との実質的な流体密閉シールを形成し得るカバー材料の使用を企図する。このようなシールは、例えば、従来の接着および／または熱シール技術を使用して実施され得る。適切な熱シール可能
な材料としては、例えば、重合体フィルム（例えば、ポリスチレン、ポリエステル、ポリプロピレンおよび／またはポリエチレンフィルム）が挙げられる。このような材料は、例えばＰｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃｓ（Ｒｏｃｋｌａｎｄ、ＭＡ）およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｅｐｓｏｎ、Ｓｕｒｒｅｙ Ｅｎｇｌａｎｄ ＵＫ）より市販されている。１つの実施形態は、カバーされたウェルで発生する反応の光学的な測定を可能にする実質的に透明な重合体フィルム（例えば、約０．０５〜０．５０ミリメートルの間の厚み）の使用を企図する。この点において、本発明は、ＰＣＲのような核酸増幅産物のリアルタイムの蛍光に基づく測定を企図することが想起される。一般的に、このような技術において、励起ビームは、反応ウェルのアレイに別々に含まれるシールカバーシーとを通じて各々の複数の蛍光混合物に指向され、ここでビームは、各々の混合物における蛍光中心を励起するための適切なエネルギーを有する。蛍光強度の測定は、リアルタイムで、各々の反応の進行を示す。このようなリアルタイムのモニタリングを可能にするために、この実施形態における各々のシートは、熱シール可能な材料（透明であるか、または励起および測定波長で少なくとも透明である）で形成される。１つの適切な熱シール可能なシートは、この点において、ポリプロピレンおよびポリエチレンの共積層体（ｃｏ−ｌａｍｉｎａｔｅ）である。加熱可能なプラテン（示さない）は、一旦、カットされ、そしてアレイのウェルに配置され、そしてシートが基板に結合するように熱をかけられて、シートを係合するために使用され得る。
【０１３０】
この点において、図１３の透視図に注意が向けられると、本発明の多数の上記特徴が、マイクロプレートまたはカード上のビーズのアレイを作製するためにハイスループットシステムにおいて例示されるのが見られる。一般的に、直線のコンベヤ２５２は、からのマイクロカード１２２’を、供給領域２５４から第１のロボット２６０に隣接する位置へ連続様式で輸送する。ロボット２６０がコンベヤ２５２からカード１２２’を持ち上げる際、回転可能なカルーセル１６８は、プラットフォーム１５４、および関連した移動可能な導管アセンブリ１２６’を、ロボット２６０に隣接する位置に進める。特に、導管アセンブリ１２６’は、プラットフォーム１５４の基板保持領域１６４からの上の垂直的にずらして上昇された位置に配置される。ロボット２６０は、カード１２２’を、空いている基板保持領域１６４に配置し、カルーセル１６８は、カード１２２’を、スキャンアセンブリ２６４に隣接する位置に進めるために回転する。導管アセンブリ１２６’を上昇したままで、スキャンアセンブリ２６４（例えば、バーコードリーダー）は、カード１２２’の側面上のラベルをスキャンする。この操作は、例えば、基板保持領域にカードが適切に配置されることを確実にし、そして制御コンピューター（示さず）に同定する情報を読み取るために役立ち得る。次に、平行四辺形結合アセンブリ１４４は、カード１２２’の直ぐ上の位置まで導管アセンブリ１２６’を下げ、導管アセンブリ１２６’低部開口アレイを、カード１２２’内のウェルの相補的なアレイと整列させる。次いで、このカード１２２’は、８のようなビーズ分配配置（図９に示されるように実質的に構築され得る）に隣接するロード位置に進む。分配配置８は、複数のビーズを、試薬プレート２０から持ち上げ、そして約１８０°回転する際に、上記のように導管アセンブリ１２６’を通じてビーズをマイクロカード１２２’に蒸着するように作動可能である。さらに分配処理８に関して、１つのビーズエキストラクタ５０ａが、１セットのビーズを、マイクロカードのウェルに入力する間、他のエキストラクタ５０ｂは、ロード位置に進んだ次のカードにおける配置のために、同時に別のセットのビーズを、試薬プレート２０からピックアップし得ることが理解されるべきである。この操作は、全ての空のカードが満たされるまで、そして／あるいは、試薬ビーズの供給が消耗するまで継続し得る。
【０１３１】
分配処理８からビーズを受けたカード１２２’は、次いで、ビーズの存在についてカード１２２’の各々のウェルを点検する検出アセンブリ２０４（例えば、図１５のような）の下の位置に進む。カード１２２’が検出アセンブリ２０４から離れるにつれて、導管アセンブリ１２６’は、上昇した位置から戻り、そしてそのカード１２２’は、光学的に透
明な膜のようなカバーをウェルを覆って配置するシーラー２６８に提示される。例えば、シーラーは図１６（Ａ）に示されるように実質的に構築され得る。２７２に存在する第２のカメラは、次いで、カバーの適切な配置を確実にするために、カード１２２’を点検する。最後に、カード１２２’は、カルーセル１６８とコンベヤ２５２の間に位置し、カード１２２’を基板保持領域１６４から持ち上げる第２のロボット２７４へ進む。点検操作が、カード１２２’が適切にビーズでロードされ、そして効果的にシールされたことを示す場合、次いでカード１２２’は、直線のコンベヤ２５２上に戻され、そして保存位置２８０へ輸送される。一方で、これらの点におけるいずれかの失敗が示された場合、ロボット２７４は、代わりに２８４に存在するリジェクトビン内にカード１２２’を入力し得る。
【０１３２】
制御コンピューター（示さず）は、例えば、操作（ｄｒｉｖｅｎ）言語で書かれたプログラム（例えば、ＬＡＢＶＩＥＷ（登録商標）またはＬＡＢＷＩＮＤＯＷＳ（登録商標）（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏｒｐ．，Ａｕｓｔｉｎ，Ｔｅｘａｓ））を通じて種々のアセンブリの操作を統合し得る。特に、ＬＡＢＶＩＥＷソフトウェアは、制御装置の高レベルの画像プログラミング環境を提供する。米国特許第４，９０１，２２１号；同第４，９１４，５６８号；同第５，２９１，５８７号；同第５，３０１，３０１号；同第５，３０１，３３６号；および同第５，４８１，７４１号（各々は、明白に本明細書中に参考として援用される）は、ＬＡＢＶＩＥＷ画像プログラミングおよび開発システムの種々の局面を開示する。これらの特許において開示された画像プログラミング環境は、ユーザーがブロックダイアグラムによってプログラムまたはルーチンを規定すること、または「仮想装置」を可能にする。これがなされる場合、機械（ｍａｃｈｉｎｅ）言語インストラクションは、表示された手順に対応する実行（ｅｘｅｃｕｔｉｏｎ）プログラムを特徴付ける自動的に構築される。コンピューターとモニターコントローラーを連絡するインターフェースカードはまた、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏｒｐ．より市販されている。
【０１３３】
本発明のさらなる局面は、複数の試薬担持ビーズを同時にピックアップし、そして所望の位置にビーズを置くための携帯型ユニットを提供する。１つのこのようなデバイスの例示的な配置は、図１７（Ａ）〜１７（Ｂ）に示されるように、参照番号３５０によって一般的に表示される。本明細書中では、実質的に平面の上部および底部の広い表面を有する長方形のフレームメンバー３６０は、表面に強固に取り付けられたハンドル３６３を有して提供される。ハンドル３６３は、ほぼＵ型またはアーチ型であり、そしてその中心領域とフレーム３６０の上部表面の間にギャップ３６５を提供するようにフレーム３６０上に配向される。好ましくは、ギャップ３６５は、ハンドル３６３を握る際のオペレーターの手の指に適応するような寸法にされる。
【０１３４】
実質的に平面の上部および底部の広い表面を有する一般的に長方形支持体３５８はまた、フレーム３６０の下面に取りつけられる。フレーム３６０および支持体３５８は、固定された間隔を空けた関係で配置され、互いにほぼに平行な表面を対峙する。複数の突出物（例えば、３５４）が、支持体３５８の底部表面より垂れ下がる。好ましくは、この突出物はアレイ（例えば、８×１２、１６×２４、または３２×３２アレイ）に配置されるが、他のレイアウトも可能である。各々の突出物は、上記のようにビーズを受けるように適用されたその底部末端領域にキャビティを有する。
【０１３５】
ユニットが置かれている細長脚３６７は、フレーム３６０のそれぞれのコーナーの領域から下向きに伸びる。好ましくは、脚は、ユニットの高さに対する調節を可能にする型である。例えば、各々の脚は、フレームのコーナーの領域を通じて形成されたそれぞれのボアの内部のネジと嵌合するために適合されたその外側の外周の周囲に形成されるネジを有し得る。ノブ（例えば、３６９）は、（例えば、脚を回転させることによって）手動の高
さ調節を容易にするために各々の脚３６７の上部末端に強固に取りつけられる。
【０１３６】
ハンドルを掴む際、オペレーターは、ユニット３５０を持ち上げ得、そして試薬供給源（例えば、図１のプレート２０）上に配置し得る。プレートの試薬供給位置（ウェル）は、好ましくは、携帯型のユニットの突出物アレイ３５６に実質的に類似の中心から中心の間隔を有するアレイ内に配置され、その結果、２つのアレイは整列され得る。この構築物によって、突出物アレイ３５６の各々の突出物３５４は、試薬ビーズを誘引するためのそれぞれのビーズ保有ウェルに下げられ得る。
【０１３７】
誘引源は、供給源から個々のキャビティ内へ個々のビーズを引き寄せ、そして放出してビーズをキャビティ内に保持するために効率的な様式で、それぞれの突出物の末端領域で作動可能である。１つの実施形態において、誘引源は、各々の突出物末端領域において低下した圧力（減圧）を生成可能な圧力制御をアセンブリを含む。さらに図１７（Ａ）〜１７（Ｂ）を参照すると、例えば、チャンバーまたはマニホルド３８８は、支持体３５８を介して突出物アレイ３５６上を伸長し得る。突出物アレイの各々の突出物は、その底部末端領域のキャビティと支持体３５８におけるチャンバー３８８の間の流体連絡を提供する軸方向に伸長する管腔（示さず）を有し得る。この点において（例えば実質的に図４（Ａ）〜４（Ｂ）、または図５に示されるように）突出物は形成され得る。チャンバー３８８はさらに、圧力制御供給源と流体連絡して配置される。任意の適切な圧力制御供給源が使用され得る。例えば、圧力制御供給源は、ポンプ型またはシリンジ型のデバイスであり得、チャンバーを排出するための１つのモードにおいて作動可能であり、そしてチャンバーを加圧する第２のモードにおいて作動可能である。図１７（Ａ）〜１７（Ｂ）において示される１つの好ましい実施形態において、圧力制御供給源は、ハンドル３６３の上面に取り付けられた弾性的に変形可能なスクイーズ型ボトル３９１である。コネクタライン３９３は、チャンバー３８８とボトル３９１の間の流体連絡を可能にする。例えば、ヒトの手によるボトル３９１の変形するか、または押しつぶす際に、流体（例えば、空気のようなガス）は、外に出され得る。これによってチャンバー３８８内、および各々の突出物末端領域の圧力を上昇する。放出された場合、ボトル３９１は、実質的に元来の形状に戻り、吸引力を作製するか、または真空力がチャンバー３８８から空気を引き出す傾向がある。この排除チャンバー３８８は、次に各々の突出物末端領域で減圧を生成する。ボトル３９１とチャンバー３８８の間の流体の流れの制御を提供するために、バルブアセンブリ（例えば３９５に存在する）は、フローライン３９３に沿って置かれ得る。都合のよいことに、ハンドル３６３の１端の付近に位置された、親指で押せる、バネを付勢されたボタン３９７は、ライン３９３を介した流体の流れのマニュアルコントロール（例えば、「オン／オフ」）を可能にする。
【０１３８】
一旦、ビーズが誘引され、そして突出物アレイ３５６のそれぞれのキャビティ内に保持されたら、ビーズは、置かれる位置に移動し、そして放出され得る。例えば、携帯型ユニット３５０は、形成された複数のウェル（例えば、９６，３８４、１，０２４またはそれ以上）を有するビーズを受け取る基板（例えば、図１７（Ａ）のマイクロプレート３２２）上に配置され得る。好ましい実施形態において、ウェルは、実質的に突出物アレイ３５６のように中心間の間隔で配置され、その結果、２つのアレイは、整列され得る。例えば、保持力の中断によってビーズの放出が達成され得る。いくつかの適用において、重力は、単独で各々のビーズがそれぞれのキャビティからそれぞれのウェルに落ちることを引き起こすのに十分である。この点において、１つの実施形態は、突出物アレイの上のチャンバーにおける増加した圧力の確立を企図する。例えば、これは、さらに変形（破壊）させるためにボトル３９１を押すことによって実施され得、それによって結果的に、いくらかの残留する空気をチャンバー３８８内のボトル３９１から各々の突出物の管腔を通じて降ろす。この方法において、ビーズは、ウェルに向ってキャビティから下に「吹き飛ばされ（ｂｌｏｗｎ）」得る。
【０１３９】
１つの実施形態において、ビーズは、マイクロプレート３２２のウェルに直接置かれる。別の実施形態において、導管アセンブリ（例えば、３２６）は、それぞれのウェルに各々のビーズを導くためにか、または道を開くために、使用され得る。図１７（Ａ）の例示的な配置において、導管アセンブリ３２６は、突出物アレイ３５６と整列可能なアレイ内に配置された、突出物アレイ１つの面に沿って形成された複数の大きな開口を含む。複数の小さな開口は、マイクロプレート３２２内のウェルのアレイに整列可能な導管アセンブリ３２６の別の面において形成される。例えば、３２８に存在するような、コア型導管または漏斗型導管は、ほぼ各々の大きな開口と小さな開口のそれぞれの１つの間を伸長する。
【０１４０】
導管アセンブリ３２６の底面から垂れ下がる割り出しピン（例えば、３３２および３３４）は、マイクロプレート３２２のウェルを導管アセンブリの底部の開口アレイと整合させる際に補助し得る。特に、各々の割り出しピンは、マイクロプレート３２２の対応する領域を通じて形成されたそれぞれの割出しボアと整列可能である。割り出しピンの割出しボアへの挿入は、導管アセンブリの底部の開口アレイを、マイクロプレートのウェルのアレイと実質的に整列する。
【０１４１】
この点では、本発明のビーズ分配システムが、代表的な液体分配配置についての多数の利点を提供することがよく理解され得る。例えば、各々のビーズの容積は、オフラインを測定することによって正確に決定され得る。また、ビーズが固体である場合、それらは、垂れたり、また跳ねたりしない。それによって交差汚染の可能性を減少させる。さらに、本発明のビーズ分配器は、頻繁なリーニングなしで、そして目詰まりの実質的な危険なしで多数の試薬を分配するために使用され得る。そして、それらの高度な対照エッジのせいで、選択された位置におけるビーズの存在または非存在は、容易に決定され得る。
【０１４２】
本明細書中に教示されるようなビーズ分配のプロセスが典型的な流体噴出システムよりもより活発ではないことにもまた注目すべきである。例えば、インクジェットは一般的に、キロヘルツの速度で、そして１秒あたり数メートルの速度で流体を噴出する。本発明は一方で、１秒あたり１または２から３の速度でビーズをウェルに滴下するために使用され得る。従って、跳ね、破損、および誤った噴出（衛星）のような非常に活発な局所堆着に関連した問題は、一般的に避けられ得る。他の堆着方法と比較した場合、比較的遅い速度にもかかわらず、本発明のシステムは、他の理由の中でも、その高度に平行なアプローチのために、比較的非常に早い。
【０１４３】
その局面の別において、本発明は、例えば、マイクロプレートまたはカードのウェルのアレイにおいて液体を堆積するのに有用な流体分配器を提供する。１つの実施形態に従って、流体分配器は、固定して配置され、共通の支持構造において間隔を空けた関係の複数の伸長した導管を含む。各々の導管は、１端で大きな開口、およびその別の１端で小さな開口を有する。大きな開口は、支持構造の１面に沿ってアレイに配置され、そして小さな開口は支持構造の反対面に沿ってアレイに配置される。それぞれ１つの小さな開口から伸長する各々の導管の領域は、キャピラリーのサイズであり、その結果、小さい開口アレイと接触して導管内に配置される液体は、キャピラリーの作用によって導管内に少なくとも部分的に引き寄せられる。所望のキャピラリー作用に影響する任意の内径が、本発明の範囲内で使用され得る。例えば、キャピラリーサイズの領域が、約１ｍｍ未満の内径を有する形成され得る。所望のキャピラリー活性をさらに奨励するために、各々の導管のキャピラリーサイズの領域は、親水性である内壁を伴って提供され得る。
【０１４４】
図１８および１９（Ａ）〜１９（Ｂ）を参照すると、例示的な流体分配器４０２が示される。４０４に存在する小さい開口のアレイは、分配器４０２の１面上に提供され、そし
て４０６に存在する大きな開口のアレイは、反対面に提供される。この開口の２つのアレイは、同様のピッチで配置され得るか、またはそれらは互いに異なり得る。例示された配置において、小さい開口アレイ４０４は、大きな開口アレイ４０４と比較して、実質的に減少したピッチで配置される。導管は各々の大きな開口とそれぞれの小さな開口の１つの間を伸長する。図１８は、導管４０８ａ〜４０８ｆを示し、各々はそれぞれの大きな開口から小さな開口への方向に沿って細くなる（すなわち、直径が減少する）側壁を有する。図１８および１９（Ａ）に示されるように、溝またはチャネル４１２は、小さい開口アレイ４０４の周囲を伸長する。そして図１８および１９（Ｂ）に示されるように、直立した周辺壁４１４は、分配器４０２の反対側面の大きな開口アレイ４０６の周囲を伸長する。
【０１４５】
図２０をさらに参照すると、容器４１８は、４２７に存在する選択された液体を保持するために提供される。底面、側壁、および開いた上部を有する容器４１８が、提供される。容器４１８の側壁は、小さい開口アレイ４０４の付近のチャネル４１２と整合するために構成され、その結果、各々の小さな開口は、流体４２７と接触して配置され得る。小さな開口、およびそのそれぞれの導管の領域は、キャピラリーが、図２０において４３３に存在する各々の導管に流体のいくつかを引き寄せ得るような大きさにされる。各々の導管に引き寄せられる流体の量は、流体の性質、導管の材料組成、および各々の開口の直径、ならびに上の導管の断面に依存する。この量は、経験的に決定され得、そして／あるいは当業者に周知の原理を使用して計算され得る。容器から流体分配器を持ち上げる際、引き寄せられた流体は、導管内部に保持される。次いで、この流体分配器４０２は、回転し、そして基板（例えば、図２１（Ａ）〜２１（Ｂ）および図２２に示されるマルチウェルプレート４２２）上に配置される。プレート４２２のウェル４２３が、流体分配器４０２の大きな開口アレイ４０６と整列可能なアレイに配置されることに注意されるべきである。次いで、流体４２７は、各々の導管の小さい開口末端から大きな開口末端へ流動することが可能となり得、最終的に図２１（Ａ）に例示される反転した大きな開口アレイの各々の末端でメニスカスを形成する。各々の大きな開口に隣接する物体（例えば、試薬ビーズ４３５）を接触する際に、液体と物体の間の接着力は、図２２に例示されるように、流体をチューブからウェルに引き抜き得る。
【０１４６】
容器４１８が、任意の所望の流体を保持し得ることに注意すべきである。例えば、ビーズを含むウェルに配置された流体は、各々のビーズ４３５を包むコーティング材料を溶解および／または膨潤の可能な溶媒であり得、それによって試薬コアへのアクセスを提供する。
【０１４７】
また、しばしば跳ねに起因する交差汚染のような、すでに液体を保持するウェルへの液体の堆積に関連する特定の不利益が、本発明の流体分配器（各々のウェルにおいて液体はビーズに接触される）を使用して回避され得ることが理解されるべきである。
【０１４８】
今や、当業者は上記より、本発明の広い技術は種々の形態で実行可能であることを理解する。従って、本発明は、その特定の実施形態および実施例に関連して記載されるが、本発明の本当の範囲は、そのように限定されない。添付した請求項によって定義されるような本発明の範囲から離れずに種々の変化および変更がなされ得る。
【０１４９】
本発明の構造および操作の方法は、本発明のさらなる目的および利点とともに、添付の図面ともに以下の説明を参照することで最もよく理解され得る。
【０１５０】
（発明の要旨）
本発明は以下を提供する：
（１） 複数の１ミリメートル未満のビーズを、ビーズ供給源から摘み上げ、そして上記ビーズを所望の位置に移すためのシステムであって、以下：
アレイを規定する間隔を空けた配置で支持体から懸下する複数の突出物；
上記突出物の各々の下端領域に形成されるキャビティであって、上記キャビティの各々は、（ｉ）下部開口部、（ｉｉ）上部天井領域、および（ｉｉｉ）上記下部開口部と上部天井領域との間に伸張する側壁によって規定される、キャビティ；ならびに
上記突出物の端部領域で作動可能であり、ビーズを上記供給源から上記キャビティに引き込み、そして上記キャビティ内に上記ビーズを解放可能に保持するに効果的である、引力源、
を備える、システム。
（２） 上記側壁が、弾性の可撓性材料を少なくとも部分的に備える、項目１に記載のシステム。
（３） 項目１または２に記載のシステムであって、ここで、各キャビティが、上記下部開口部と上記上部天井領域との間に伸張する領域に沿って、実質的に一定の直径を有し、各側壁の向かい合う内部表面に沿って長手方向に向かって伸長する線が、お互い実質的に平行である、システム。
（４） 項目１〜３のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで、上記下部開口部の直径が、約１００〜１，２５０マイクロメートルの間であって、そして上記側壁の、上記下部開口部から上記上部天井までの長手方向長さが、上記下部開口部の上記直径の約０．５０〜１．２５倍の間である、システム。
（５） 項目４に記載のシステムであって、ここで、上記下部開口部の上記直径が、約２５０〜７５０マイクロメートルの間であって、そして上記側壁の、上記下部開口部から上記上部天井までの長手方向長さが、上記下部開口部の上記直径の約０．７５〜１．１０倍の間である、システム。
（６） 項目１〜５のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで、上記キャビティが、１ミリメートル未満のビーズの少なくとも半分を受容し、そして第２のそのようなビーズの実質的な部分が上記キャビティに入ることを防止するような寸法にされる、システム。
（７） 項目１〜６のいずれか１項に記載のシステムであって、以下：
上記ビーズ供給源を備えるための複数のアンプルであって、上記アンプルは、上記突出物アレイと整列可能なアレイとして配置される、アンプル
をさらに備える、システム。
（８） 項目７に記載のシステムであって、以下：
複数のカバーであって、各カバーは、上記アンプルの１つの上部開口部を覆って伸張するように構成される、カバー
をさらに備える、システム。
（９） 上記カバーの各々が壊れやすい膜である、項目８に記載のシステム。
（１０） 項目７〜９のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで、上記支持体がフレームによって保持され、上記フレームは、
（ｉ）ほぼ垂直な軸の周りを旋回するように適合され、上記突出物アレイを、ほぼ弓状または円状の経路にそって移動可能にし、そして
（ｉｉ）ほぼ垂直な経路に沿う往復直線運動のために適合され；
このような移動が、各突出物が上記アンプルのそれぞれ１つに入り得るように上記突出物の上記アンプルアレイとの整列、および上記突出物が下げられることを可能にする、システム。
（１１） 項目７〜９のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで、上記アンプルの１つが、分析物特異的試薬の第１セットを担持する複数の１ミリメートル未満のビーズを保持し、そして上記アンプルの別のものが、分析物特異的試薬の第２セットを担持する複数の１ミリメートル未満のビーズを保持し、上記第１試薬および第２試薬のセットが、少なくとも１つの分析物特異的成分において互いに異なる、システム。
（１２） 項目２〜１１のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで、上記弾性の可撓性側壁が、ほぼ円筒の形状を有し、内径および長手方向深さの両方が、約１００〜１
，２５０マイクロメートルの間である、システム。
（１３） 上記内径および長手方向深さが、約３５０〜４２５マイクロメートルの間である、項目１２に記載のシステム。
（１４） 項目１〜１３のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで、上記キャビティが、それぞれの突出物の端部にわたって一致する弾性の可撓性管状スリーブによって形成され、上記スリーブは、上記側壁を規定する上記突出物の末端部の下に伸長する張出し領域を有し；そしてここで、上記キャビティに面する上記突出物の上記末端部が、上記キャビティの上記上部天井領域を規定する、システム。
（１５） 項目２〜１３のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで、上記突出物の各々が、キャピラリー管であって、これを通って伸長する軸方向管腔を有し、各管腔が、（ｉ）上記天井領域を通る上記キャビティのそれぞれ１つに開口する第１端部、および（ｉｉ）圧力制御アセンブリと流体連絡して配置される第２端部を有する、システム。
（１６） 項目１５に記載のシステムであって、ここで、上記圧力制御アセンブリが、（ｉ）上記管腔の各々の内部の減圧を確立するように作動可能な真空ポンプであって、上記減圧が上記引力源を規定する、真空ポンプ；および（ｉｉ）上記管腔内の各々の増加した圧力を確立するように作動可能なポンプであって、上記増加した圧力が、上記キャビティに保持される任意のビーズを入れ替えるのに有効である、ポンプを備える、システム。
（１７） 項目１５に記載のシステムであって、ここで、上記管腔の各々が、上記第１端部で、上記天井領域に直接隣接する位置でのそれぞれのキャビティの上記直径よりも小さい内径を有する、システム。
（１８） 項目１７に記載のシステムであって、ここで、上記キャビティの各々が、上記天井領域に直接隣接する位置で２７５マイクロメートルより大きな内径を有し、そして上記管腔の各々が、上記第１端部で１００〜２７５マイクロメートルの間の内径を有する、システム。
（１９） 項目１〜１８のいずれか１項に記載のシステムであって、以下：
上記突出物末端領域の各々に沿って伸長する視野を有する検出システムであって、そして上記キャビティ内に保持されるビーズの存在または非存在を検出するように適応される、検出システム
をさらに備える、システム。
（２０） 項目１９に記載のシステムであって、ここで、上記検出システムが、複数の細長光伝導性ファイバーを有し、各ファイバーは、上記突出物の１つに沿って延びそして上記キャビティに面する一端、およびカメラデバイスと光通信して配置される第二端を有する、システム。
（２１） 項目１〜２０のいずれか１項に記載のシステムであって、以下：
上記キャビティから基板上の所望の位置に放出される複数の１ミリメートル未満のビーズを、別々に導くための複数の導管を有する導管アセンブリであって、上記導管は、（ｉ）上記導管の上端にアレイとして配置される大きな開口部であって、上記突出物アレイと同じ中心間ピッチを有し、その結果、上記大きな開口部が、上記突出物の下にほぼ整列可能である、大きな開口部、および（ｉｉ）上記導管の下端の小さな開口部を有する、導管アセンブリ
をさらに備える、システム。
（２２） 上記小さな開口部がアレイとして配置され、上記大きな開口部アレイの中心間ピッチよりも実質的に小さな中心間ピッチを有する、項目２１に記載のシステム。
（２３） 上記小さな開口部アレイの上記中心間ピッチが、上記大きな開口部アレイの中心間ピッチと比較して、少なくとも約３倍減少される、項目２２に記載のシステム。
（２４） 上記基板が、上記小さな開口部アレイの下に整列可能なアレイに配置される複数のウェルを有するマイクロカードである、項目２１〜２３のいずれか１項に記載のシステム。
（２５） 項目２４に記載のシステムであって、以下：
上記導管の各々に伸びる視野を有する検出システムであって、そして上記マイクロカー
ドの各々のウェル中のビーズの存在または非存在を検出するために適応される、検出システム、
をさらに備える、システム。
（２６） 基板上の所望の位置に複数の１ミリメートル未満のビーズを導くためのシステムであって、以下：
マイクロビーズ支持体のアレイであって、各支持体は、１つのみの１ミリメートル未満のビーズを上方から解放可能に保持するように適応される、アレイ；
上記マイクロビーズ支持体アレイの下に配置される複数の導管であって、上記導管は、（ｉ）上記導管の上端にアレイとして配置される大きな開口部であって、上記支持体アレイと同じ中心間ピッチを有し、その結果上記大きな開口部は上記支持体アレイの下にほぼ整列可能である、大きな開口部、および（ｉｉ）上記導管の下端の小さな開口部を備える、導管
を備える、システム。
（２７） 上記大きな開口部の各々が、約６ｍｍ未満の直径を有し、そして上記小さな開口部の各々が、約０．６ｍｍ未満の直径を有する、項目２６に記載のシステム。
（２８） 上記小さな開口部が、アレイとして配置され、上記大きな開口部アレイの中心間ピッチよりも小さな中心間ピッチを有する、項目２６に記載のシステム。
（２９） 上記小さな開口部アレイの上記中心間ピッチが、上記大きな開口部アレイの中心間ピッチと比較して、少なくとも約３倍減少される、項目２８に記載のシステム。
（３０） 上記大きな開口部アレイの上記中心間ピッチが、約４ｍｍより大きく、そして上記小さな開口部アレイの上記中心間ピッチが、約３ｍｍ未満である、項目２８に記載のシステム。
（３１） 上昇位置と低下位置との間の弓状の往復運動のために、上記導管アレイを支持する平行四辺形の連結アセンブリをさらに備える、項目２６に記載のシステム。
（３２） 項目３１に記載のシステムであって、以下：
（ｉ）中心軸の周りでの回転に適応された回転ラックであって、上記回転ラックは、（ａ）上記回転ラックの回転軸の半径方向の運動のために、上記平行四辺形の連結アセンブリを旋回するように支持し、そして（ｂ）上記平行四辺形の連結アセンブリに隣接する領域を保持する基板を有する、回転ラック；ならびに
（ｉｉ）上記回転ラックの内部領域に沿って伸長し、上記平行四辺形の連結システムに機械的に連結した連続したベアリング表面を有する定置レールであって、上記ベアリング表面は、（ａ）上記中心軸から第１距離に、第１垂直高さで配置される領域であって、そこで上記導管アレイは、上記基板保持領域の上で上記低下位置を呈する、領域、および（ｂ）上記中心軸から上記第１距離より短い第２距離に、上記第１垂直高さより高い第２垂直高さに配置される領域であって、ここで上記導管アレイは、上記上昇位置を呈する、領域を有する、定置レール
をさらに備える、システム。
（３３） 項目１〜３２のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで、上記基板が、上記小さな開口部アレイの下に整列可能なアレイとして配置される複数のウェルを有するマイクロカードである、システム。
（３４） 項目３３に記載のシステムであって、ここで、上記マイクロカードが、間隔を空けた１対の割出し穴を備え、上記割出し穴の各々は、上記導管アレイの下側から懸下するそれぞれの割出しピンと整列可能であり；上記割出しピンが上記割出し穴に一致する際に、上記小さな開口部アレイが上記マイクロカードウェルアレイに実質的に整列する、システム。
（３５） 項目１〜３４のいずれか１項に記載のシステムであって、以下：
上記導管中の各々に伸長する視野を有する検出システムであって、そして上記小さな開口部の各々の下の上記基板上のビーズの存在または非存在を検出するように適応される、検出システム
をさらに備える、システム。
（３６） 項目３５に記載のシステムであって、ここで、上記検出システムが、以下：
上記小さな開口部の各々の下の位置において上記基板を照射するように適応される照射源；および
複数の細長光伝導性ファイバーであって、各ファイバーは、（ｉ）それぞれの導管を上って移動する光を受容するように配置された一端、および（ｉｉ）カメラデバイスに連結された第二端部を有する、ファイバー
を備える、システム。
（３７） 基板上に物質を送達するための装置であって、以下：
共通の支持構造に、固定され、間隔を空けた関係で配置される複数の細長導管；
一端に大きな開口部を有し、そしてその別の端部に小さな開口部を有する、各々の上記導管；
を備え、ここで、上記大きな開口部は、上記支持構造の一面に沿ってアレイとして配置され、そして上記小さな開口部は、上記支持構造の対向する面に沿ってアレイとして配置され；
ここで、上記大きな開口部アレイは、上記小さな開口部アレイの中心間ピッチより大きな中心間ピッチで配列され；
そしてここで、上記小さな開口部のそれぞれ１つから伸長する導管の各々の領域がキャピラリーのサイズであり、その結果、上記小さな開口部アレイに接触して配置される液体が、キャピラリーの作用を介して少なくとも部分的に上記導管に引き込まれ得る、装置。（３８） 各導管の上記キャピラリーサイズの領域が、約１ｍｍ未満の内径を有する、項目３７に記載の装置。
（３９） 各導管の上記キャピラリーサイズの領域が、親水性の内部側壁を有する、項目３７に記載の装置。
（４０） １つの位置から別の位置に複数の１ミリメートル未満のビーズを同時に移動させるための方法であって、以下：
（ｉ）供給源から複数の１ミリメートル未満のビーズを同時に摘み上げ、そして上記ビーズを、アレイを規定する間隔を空けたそれぞれの位置に保持する工程；
（ｉｉ）上記ビーズを、実質的に同時の様式で、別個のビーズ保持領域のアレイを有する基板上に放出する工程；および
（ｉｉｉ）上記放出されたビーズの各々を、実質的に同時の様式で、上記ビーズ保持領域のそれぞれ１つに、個々に導く工程、
を包含する、方法。
（４１） ビーズ保持領域の上記アレイが、上記保持されたビーズアレイの中心間ピッチより実質的に小さい中心間ピッチを有する、項目４０に記載の方法。
（４２） ビーズ保持領域の上記アレイの上記中心間ピッチが、上記保持されたビーズアレイの中心間ピッチと比較して、少なくとも３倍減少される、項目４１に記載の方法。
（４３） 項目４０〜４２のいずれか１項に記載の方法であって、
ここで、上記供給源が、アンプルのアレイとして提供され、上記供給源の各々が、その上部開口部の上のカバーを有し；
そして、工程（ｉ）の前に、上記カバーの各々の少なくとも一部を移動することによって、上記ビーズへのアクセスを得る工程、をさらに包含する、方法。
（４４） 項目４０〜４３のいずれか１項に記載の方法であって、以下：
工程（ｉ）と工程（ｉｉ）との間に、ビーズの存在に関して、上記保持されたビーズアレイの各位置を検査する工程；および、選択数のビーズが不足している場合、ビーズの欠如した位置に関して、ビーズを摘み上げ、そして保持する工程をさらに包含する、方法。（４５） 項目４０〜４４のいずれか１項に記載の方法であって、以下：
工程（ｉｉｉ）の後に、上記ビーズ保持領域の各々を、そこに配置されるビーズについて検査する工程
をさらに包含する、方法。
（４６） 必要に応じて透明なフィルムで、上記ビーズ保持領域の各々を覆う工程をさら
に包含する、項目４５に記載の方法。
（４７） 項目４０〜４６のいずれか１項に記載の方法であって、ここで、
上記ビーズを摘み上げる工程が、上記位置の各々の減圧を確立することによってもたらされ、そして上記ビーズを放出する上記工程が、上記位置の各々の増加した圧力を確立することによってもたらされる、方法。
（４８） 項目１９に記載のシステムであって、ここで、上記検出システムが、各々の突出物の上記下端領域キャビティに保持されるビーズの存在または非存在の指示を提供するために、上記突出物の各々の上記下端領域を含むイメージを捕捉および表示するために位置される少なくとも１つのイメージ捕捉デバイスを備える、システム。
（４９） 上記検出システムが、１対のイメージ捕捉デバイスを備える、項目４８に記載のシステム。
（５０） 上記捕捉および表示されるイメージが、１個より多くのビーズが任意の突出物の上記下端領域キャビティに保持されるか否かの指示をさらに提供する、項目４８に記載のシステム。
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
【図１】図１は、本発明の実施形態に従って構築された基板上の試薬担持ビーズの、配列を製造するシステムの、一部が想像で示された部分側面立面図である。
【図２】図２は、本発明の実施形態による、複数の試薬担持ビーズを含み、上部開口部をドーム状のカバー部材で覆ったアンプル剤の一部が想像で示された部分側面立面図である。
【図３】図３Ａは、本発明のさらなる実施形態による、複数の試薬担持ビーズを含み、上部開口部をフィルム状のカバー部材で覆ったアンプル剤の一部が想像で示された部分側面立面図である。図３Ｂは、本発明の実施形態によって教示されるような、その中に含まれるビーズへのアクセスを獲得するようにカバー部材を刺した、チューブの性質をおびた細長い突出物をさらに示す図３Ａのアンプル剤の側面立面図である。
【図４】図４Ａは、本発明の実施形態による、試薬担持ビーズの引き上げおよび保持の使用のための、チューブの性質をおびた細長い突出物の一部が切り離されその他が想像で示された側面立面図である。図４Ｂは、突出物の下端領域でキャビティ内に配置されたビーズをさらに示す、図４Ａに示された突出物の側面図である。
【図５】図５は、本発明の実施形態によって教示されたような、試薬担持ビーズの引き上げおよび保持に有用な突出物の１つの好適な構造の側面断面図である。
【図６】図６は、本発明の実施形態による、ビーズ供給を含む同じ数のアンプル剤から複数のドーム状のカバー部材を同時に除去したことを示す、図１に示されたシステムの部分図である。
【図７】図７は、本発明の実施形態による、アンプル剤の底部領域を圧迫したときに曲がることが可能な弾力的に可撓性のある下端領域を有する細長いチューブの性質をおびた突出物の一部が想像で示された側面立面図である。
【図８Ａ】図８Ａは、本発明の実施形態による、その下端領域でそれぞれのキャビティ内に存在するビーズを判定するために、キャビティを通じて伸びる光ファイバを備えるそれぞれの突出物についての、図１のような、突出物の配置の側面断面図である。
【図８Ｂ】図８Ｂは、本発明の実施形態による、標的対象があるかないかを判定するための突出物配置の下端の像を捕らえるように利用されるカメラを説明するために、想像で示された位置に切り離されたビーズエキストラクタの部分の、図１に示すシステムの水平なクロスバーおよびビーズエキストラクタの上面図である。
【図８Ｃ】図８Ｃは、ディスプレイデバイスの概略図であり、ディスプレイデバイスは、突出物配置の下端の像を表示するために、図８Ｂに示すカメラと接続して使用され得る。
【図９】図９は、本発明の実施形態により構成される、基板上に試薬担持ビーズのマイクロアレイを製造するためのシステムの一部が想像で示された部分側面立面図である。
【図１０】図１０Ａは、本発明の実施形態による、マイクロプレートまたはカードのウェルの中に複数のビーズを別々に方向付けるために構成された導管のアレイを備える、導管アセンブリの側面の側面断面図である。図１０Ｂは、大きな開口部の導管のアレイを示す、図１０Ａの導管アセンブリの上部平面図である。図１０Ｃは、小さな開口部の導管のアレイ、および小さな開口部配置の一サイドに一組の割出しピンのアレイを示す、図１０Ａの導管アセンブリの下からの平面図である。
【図１１】図１１は、本発明の実施形態による、点線で示される引き上げられた位置と、実線で示されるビーズ受容基板上の下側の位置との間で導管アセンブリを往復運動させるための平行四辺形結合アセンブリの一部が想像で示された部分側面立面図である。
【図１２Ａ】図１２Ａは、本発明の教示による、一サイドに沿って形成された割出し穴と、逆サイドに沿って形成された割出しスロットとを備える、マルチウェルマイクロカードの上部平面図である。図１２Ｂは、本発明の実施形態による、基板保持領域上にある図１２Ａのマルチウェルマイクロカードと、カードの穴およびスロットを通る導管アセンブリから伸びる一組の割出しピンの側面図を示す。
【図１３】図１３は、本発明の１つの好適な実施形態による、マイクロプレートまたはカード上のビーズ配置を製造するための高生産性システムの斜視図である。
【図１４】図１４は、本発明の実施形態による、基板のビーズ受容位置におけるビーズの存在を判定するための検出システムの部分側面図である。
【図１５】図１５は、本発明のさらなる実施形態による、ビーズ受容基板を覆って配置された導管アセンブリの導管の中に下向きに伸びて構成された光ファイバのアレイをさらに含む、図１４と同様の検出システムの部分側面断面図である。
【図１６】図１６Ａは、本発明の実施形態による、フィルム状のカバー材料を有するマイクロプレートまたはカードのような、基板に形成されたウェルのアレイを覆うためのシステムの部分側面断面図である。図１６Ｂは、本発明の教示による、基板のウェルを覆うのに使用するために切り取られた領域を示す、図１６Ａのデバイスの巻き取りリール上のカバー材料の長手方向の上部平面図である。
【図１７】図１７Ａは、本発明の実施形態に従って構築されたマルチウェルプレート上の試薬担持ビーズのアレイを製造するための手動システムの一部が想像で示された側面立面図である。図１７Ｂは、図１７Ａの手動システムの一部が想像で示された上部平面図である。
【図１８】図１８は、本発明の実施形態による、容器からマイクロプレートまたはカードのウェルのアレイに液体を移送するための導管のアレイを備える流体分配器の側面断面図である。
【図１９】図１９Ａは、図１８の流体分配器の一サイドに形成され、チャネルで囲まれた、小さな開口部のアレイを示す斜視図である。図１９Ｂは、図１８の流体分配器の一サイドに形成され、直立した周辺壁で囲まれた、大きな開口部のアレイを示す斜視図である。
【図２０】図２０は、本発明の教示による、液体を含む容器を覆うように配置され、毛管現象による流体分配器の導管の中に部分的に液体が落ちる位置を示す、図１８〜１９の流体分配器の側面断面図である。
【図２１Ａ】図２１Ａは、マルチウェルプレートを覆う反転された図１８〜２０の流体分配器の側面断面図であり、大きな開口部のそれぞれで滴下するように各導管を通って下向きに移動した液体のアリコートを示し、プレートのウェルを含むビーズを覆う。
【図２１Ｂ】図２１Ｂは、図２１Ａの流体分配器の下部を示すマルチウェルプレートの斜視図である。
【図２２】図２２は、図２１Ａの反転された流体分配器の側面断面図であり、ビーズとの粘着力によりマルチウェルプレートのウェルの中に滴が引き込まれる。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、試薬またはサンプルなどのような物質を担持し得る、小ビーズの操作に関する。より特定すると、本発明は、このようなビーズのアレイをマイクロカードまたはプレート上に作製するための方法および装置を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
マルチウェルアレイは、多数の化学反応および／または生物学反応を、実質的に同時に別個に実施するために、長く人気があった。恐らく、近年最も人気のあるマルチウェルフォーマットは、９６ウェルマイクロプレートである。代表的に、数マイクロリットルの試薬が、アッセイごとに、９６個の反応ウェルの各々に入れられる。試薬費用を減少させるため、ならびに処理能力を増加させるための努力において、多くの研究室指導者は、現在、非常に小さなウェルを有するより高密度のプレート（例えば、約１ミリメートル以下の直径の、３８４ウェルおよび１５３６ウェルのフォーマット）を使用することに動いている。より高密度のウェルフォーマットの場合には、より小さな量の物質（例えば、１μＬ未満）を、極度に小さなアレイへと分配する必要性が生じる。
【０００３】
最も従来の自動化微小体積堆積システムは、ロボット送達アセンブリを使用して、流体の形態で物質を分配する。代表的なシステムにおいては、ロボットは、流体を１つ以上の放出装置に吸引し、装填された放出装置をマイクロカードまたはプレートのウェルへと移動させ、そして流体のアリコートを送達する。通常使用される放出装置は、インクジェットノズルのような「非接触」デバイス、およびペンまたはキル（ｑｕｉｌｌ）のような「接触」デバイスを備える。インクジェット、ペン、およびキルは、種々の応用において使用される周知のデバイスである。不運なことに、多数の物質をマイクロカードまたはプレートのウェルに配置する目的で、これらのデバイスの各々は、特定の欠点を有する。例えば、インクジェットは、一般に、目的の流体がノズルに対して注意深く最適化された場合に、良好に働く。しかし、多数の異なる流体を同一のノズルを通して配置する場合には、各別個の流体に関する最適化は、しばしば実用的ではない。その結果として、ノズルが詰まり得る。ペンおよびキルに関しては、これらのデバイスはウェル壁と衝突し得、そして一般に、費用効果的な作動のためには非常に遅い。
【０００４】
微小体積の流体物質を送達する作業は、各位置に配置される物質がそのアレイの１つまたはほんの数個の位置に対して独特である場合に、特に挑戦的である。複数の流体物質が連続的に各ウェル内に配置される場合に、さらなる複雑さが生じ得る。例えば、液体は滴下して跳ね得、隣のウェル内の試薬を汚染し得る。別の欠点として、流体試薬を含む全てのデバイスが、異なる流体試薬において使用される前に、洗浄されるか、または処分されなければならない。ある試薬が別の試薬と混合する（すなわち、汚染する）ことを防止することが必要である。洗浄および吸引の複数の繰り返しは、同様に、時間を浪費し、かつ高価であり得ることが、理解される。このことは、多数の異なる物質を必要とする応用に関して、特に真実である。さらなる欠点として、分配される流体の容量を高度の精度で制御することが、しばしば困難である。また、分配される少量の液体は、標準的な画像化システムを用いて検出することが困難であり得る。従って、分配誤差が検出されない、従って較正されない状態となり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
物質のアレイを、マイクロカードまたはプレート上に、比較的迅速な、効率的な、かつ正確な様式で作製し得る、装置およびプロセスに対する必要性が、明らかである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明の１つの局面は、複数の比較的小さなビーズを供給源から摘み上げ、そしてこれらのビーズを所望の位置に移すための、システムを提供する。
【０００７】
１つの実施形態によれば、このシステムは、アレイを規定する間隔を空けた配置で支持体から懸下する、複数の突出物（例えば、管またはロッドのようなもの）を備える。各突出物は、支持体から遠位に下端領域を有し、この中にキャビティが形成される。このようなキャビティの各々は、下部開口部、上部天井領域、およびこの下部開口部と上部天井領域との間に延びる側壁により、特徴付けられる。引力（例えば、減圧、静電力および／または磁力）が、各突出物の端部領域において、ビーズを供給源からこのキャビティへと引き込み、そしてその中にビーズを解放可能に保持するに効果的な様式で、作動可能である。
【０００８】
１つの実施形態において、各キャビティの周囲の側壁は、少なくとも部分的に、弾性の可撓性材料（例えば、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）管状物）など）から形成される。この弾性の可撓性側壁は、例えば、ほぼ円筒形または管状の形状を有し得、その内径および長手方向深さの両方は、約１．５ｍｍ未満である。ミリメートルより小さなビーズを用いて使用することが意図される、例示的な配置においては、内径および長手方向深さは、約１００マイクロメートルと約１，２５０マイクロメートルとの間である。約２７５マイクロメートルと３２５マイクロメートルとの間の直径を有する、実質的に球状のマイクロビーズに関して特に有用である、特に好ましい構築においては、内径および長手方向深さは、約３５０マイクロメートルと４２５マイクロメートルとの間である。
【０００９】
例示的な配置においては、各キャビティの周囲の側壁は、その下部開口部とその上部天井領域との間に延びる領域に沿って、実質的に一定の内径を有し、その結果、各側壁の内部表面に一致して長手方向に沿って延びる線は、実質的に互いに平行である。
【００１０】
１つの実施形態によれば、各キャビティの下部開口部は、約１００マイクロメートルと約１，２５０マイクロメートルとの間の直径を有する。側壁の長手方向長さは、下部開口部から上部天井部へと測定して、下部開口部の直径の実質的に約０．５０倍と１．２５倍との間である。
【００１１】
別の実施形態において、各キャビティの下部開口部は、約２５０マイクロメートルと７５０マイクロメートルとの間、好ましくは約３５０マイクロメートルと４２５マイクロメートルとの間の直径を有する。この実施形態においてさらに、側壁の長手方向長さは、下部開口部から上部天井部へと測定して、下部開口部の直径の約０．７５倍と１．１０倍との間である。１つの特に好ましい実施形態において、下部開口部の直径と側壁の長手方向長さとは、おおよそ等しい。
【００１２】
１つの実施形態において、各突出物の下端領域におけるキャビティは、約０．５０と１．２５との間のビーズ、好ましくは約０．７５と１．１０との間のビーズを受容するよう構成される。特に好ましい実施形態において、各キャビティは、１つのビーズ全体を受容し得る。キャビティは、この好ましい構成において、一旦第一のビーズが内部に配置されると、第二のビーズの実質的部分（例えば、２０％より大）が入ることを阻止するようなサイズにされる。
【００１３】
本発明のシステムは、ビーズ供給源を収容するための、複数のアンプルをさらに備え得る。好ましい配置において、複数のプラスチックアンプルが、突出物アレイと整列可能なアレイとして配置される。各アンプルは、その上部開口部を覆って延びるよう構成される、カバー部材を備え得る。このカバーは、例えば、プラスチックのドームもしくはキャップ、および／または壊れやすいポリマー膜（フィルム）であり得る。
【００１４】
突出物が懸下する支持体は、ほぼ垂直な軸の周囲を旋回するよう適合された、フレームを備え得るか、またはこのフレームに取り付けられ得、突出物アレイをほぼ弓形または円形の経路に沿って移動可能にする。このフレームは、ほぼ垂直な経路に沿った往復直線運動にさらに適合され得る。この構成によって、突出物はアンプルアレイの上で整列され得、そして各突出物が、アンプルの１つに対して下げられ得る。
【００１５】
アンプルは、任意の所望の試薬を保持し得る。１つの実施形態において、例えば、各アンプルは、リアルタイムＰＣＲにおいて使用するための、２つのプライマー、２つのプローブおよび緩衝液を担持する、ビーズを保持する。種々のアンプルの中の試薬は、同じかまたは異なり得ることが、理解されるべきである。１つの実施形態において、アンプルの１つは、第一セットの分析物特異的試薬を担持する、ミリメートルより小さな複数のビーズを保持し、そしてアンプルの別のものは、第二セットの分析物特異的試薬を担持する、ミリメートルより小さな複数のビーズを保持する。第一および第二の試薬のセットは、例えば、少なくとも１つの分析物特異的成分が、互いに異なり得る。
【００１６】
突出物の下端領域のキャビティは、例えば、弾性の可撓性の管状スリーブまたはシースを、これらの突出物の自由端を覆って、突き出した部分が各突出物の末端より下に延びたままとなるようにはめることによって、形成され得る。この構成において、この突き出した領域は、各キャビティに横方向に境界を定める側壁を規定し得、そして各突出物の末端は、このキャビティに面し、上部天井領域を規定し得る。
【００１７】
１つの実施形態によれば、突出物の各々は、キャピラリー管であり、これを通って軸方向管腔が延びる。この実施形態において、各管腔は、キャビティの対応する１つにその天井領域を通って開口する第一端部、および圧力制御アセンブリと流体連絡して配置される第二端部を備える。この圧力制御アセンブリは、例えば、各管腔内に減圧を確立するよう作動可能である真空ポンプ、および／または各管腔内に増加した圧力を確立するよう作動可能であるポンプを備え得る。後者の場合に関して、このような増加した圧力は、キャビティ内に保持される任意のビーズを押しのける（吹き出す）ために、利用され得る。
【００１８】
１つの好ましい構成において、各管腔は、その第一端部における内径が、それが開口する対応するキャビティの直径より小さくなるように、形成される。例えば、各キャビティは、その天井領域にすぐ隣接する位置において、２７５マイクロメートルより大きな内径（例えば、約３００マイクロメートルと約４００マイクロメートルとの間）を有し得、そして管腔の各々は、その第一端部において、約１００マイクロメートルと２７５マイクロメートルとの間の内径を有し得る。
【００１９】
検出システムを使用して、種々のキャビティ内に保持されるビーズの存在または非存在を感知し得る。例えば、１つの実施形態は、突出物末端領域の各々に沿って延びる視野を有する検出システムを提供する。１つの特定の配置においては、この検出システムは、複数の細長光伝導性（光）ファイバーを備える。この配置において、各ファイバーの一端は、突出物の１つに沿って延び、そして各キャビティに面する。各ファイバーの他端は、ＣＣＤカメラのようなカメラデバイスと通信して配置され得る。
【００２０】
本発明のシステムは、種々のキャビティから基材上の所望の位置へと（例えば、マイク
ロプレートまたはカードのウェル内へと）放出された複数のビーズを、別個に案内または注入するための複数の導管を有する、導管アセンブリをさらに備え得る。１つの実施形態において、導管は、以下を有する：（ｉ）これらの導管の上端にアレイとして配置される大きな開口部であって、これらの開口部の中心間ピッチが、突出物アレイの中心間ピッチと実質的に同じであり、その結果、これらの大きな開口部が、これらの突出物の下にほぼ整列可能である、大きな開口部；および（ｉｉ）これらの導管の下端の、小さな開口部。
【００２１】
これらの小さな開口部は、中心間ピッチが大きな開口部アレイの中心間ピッチと実質的に同じであるアレイとして配置され得るか、またはこれら２つのアレイはピッチが異なり得る。例えば、１つの実施形態においては、小さな開口部は、大きな開口部アレイの中心間ピッチより実質的に小さな中心間ピッチを有して配置される。１つの特定の配置においては、小さな開口部アレイの中心間ピッチは、大きな開口部アレイの中心間ピッチと比較して、少なくとも約２倍、好ましくは少なくとも約３倍減少する。
【００２２】
１つの実施形態において、ビーズが上に配置される基材は、マイクロプレートまたはカードであり、導管アセンブリの小さな開口部アレイの下に整列可能であるアレイに配置される、複数のウェルを有する。例えば、この基材は、プラスチックの９６ウェルプレートであり得る。このプレートは、標準的な寸法またはあつらえの寸法であり得る。例えば、このプレートは、各々のウェルがその上端において約１ｍｍの直径を有する、ウェルの８×１２の正方形のアレイを有し得る。
【００２３】
このシステムは、マイクロプレートまたはカードの各ウェル内のビーズの存在または非存在を感知するよう作動可能である、検出システムをさらに備え得る。例えば、１つの実施形態においては、導管の各々を通って基材まで延びる視野を有する検出システムが使用される。
【００２４】
本発明の別の局面は、複数のビーズを、基材（例えば、マイクロプレートまたはカード）上の所望の位置にチャネリングするためのシステムを提供し得る。
【００２５】
１つの実施形態によれば、このシステムは、ビーズ支持体（例えば、先に記載した突出物）のアレイを備え、支持体の各々が、１つのみのビーズを上部から解放可能に保持するよう適合されている。複数の導管が、マイクロビーズ支持体アレイの下に配置される。これらの導管は、以下を備える：（ｉ）これらの導管の上端にアレイとして配置される大きな開口部であって、これらの開口部の中心間ピッチが、支持体アレイの中心間ピッチと実質的に同じであり、その結果、これらの大きな開口部が、これらの支持体の下にほぼ整列可能である、大きな開口部；および（ｉｉ）これらの導管の下端の、小さな開口部。
【００２６】
１つの実施形態において、導管アセンブリの大きな開口部の各々は、約１ｍｍより大きな直径（例えば、１ｍｍと６ｍｍとの間）を有し、そして小さな開口部の各々は、約１ｍｍより小さな直径（例えば、０．１５ｍｍと１ｍｍとの間）を有する。
【００２７】
小さな開口部は、中心間ピッチが大きな開口部アレイの中心間ピッチと実質的に同じであるアレイとして配置され得るか、またはこれら２つのアレイは異なり得る。１つの実施形態においては、導管アセンブリの小さな開口部は、大きな開口部アレイの中心間ピッチより実質的に小さな中心間ピッチを有して配置される。１つの例示的な配置においては、小さな開口部アレイの中心間ピッチは、大きな開口部アレイの中心間ピッチと比較して、少なくとも約２倍、好ましくは少なくとも約３倍減少する。別の例示的な配置においては、大きな開口部アレイの中心間ピッチは、約３ｍｍより大きく（例えば、約３ｍｍと９ｍｍとの間）、そして小さな開口部アレイの中心間ピッチは、約３ｍｍより小さい（例えば、約１〜３ｍｍ）。
【００２８】
平行四辺形の連結アセンブリを使用して、上昇位置（基材の上に垂直にずれている）と低下位置（基材のすぐ上に近接している）との間での急激な往復運動のために、導管アセンブリを支持し得る。１つのこのような実施形態において、平行四辺形の連結アセンブリは、回転ラックの回転軸の半径方向の旋回運動のための回転ラックの表面上に支持される。基材保持領域もまた、回転ラックの表面上に、平行四辺形の連結アセンブリから半径方向外向きにそれに隣接して、提供される。この実施形態においてさらに、静止レールが、回転ラックの内側領域に沿って延び、このレールは、平行四辺形の連結配置と機械連絡するベアリング表面を有する。この構成は、回転ラックの回転運動が平行四辺形の連結アセンブリを進めるにつれて、平行四辺形の連結アセンブリがこのレールに沿って載ることを可能にするように、配置される。好ましい配置において、このベアリング表面は、中心軸から第一の垂直高さにある第一距離に配置される、第一弓形領域、および中心軸から第二の垂直高さにある第二距離に配置される、第二弓形領域を備える。この配置において、この第二の距離は第一の距離より短く、そして第二の垂直高さは第一の垂直高さより高い。平行四辺形の連結配置が第一弓形領域に沿って載る場合に、導管アセンブリは、基材保持領域の上で、低下位置を呈する。他方で、平行四辺形の連結配置が第二の弓形領域に沿って載る場合には、導管アレイは上昇位置を呈する。ベアリング表面はまた、第一および第二の弓形領域を架橋する、移行領域を備え得る。
【００２９】
１つの実施形態によれば、この基板は、マイクロプレートまたはカードであり、導管アセンブリの小さな開口部アレイの下に整列可能であるアレイに配置される、複数のウェルを有する。例えば、この基材は、９６個以上のウェルを有するプレートであり得る。マイクロプレートまたはカードは、間隔を空けた一対の割出しボアおよび／またはスロット（穴）を備え得、これらの各々は、導管アセンブリの下側から懸下する、それぞれの割出しピンと整列するように、構成されている。割出しピンを割出しボアまたはスロットに挿入する際に、導管アセンブリの小さな開口部アレイは、基材のウェルのアレイと実質的に整列するようになる。
【００３０】
１つの実施形態において、導管アセンブリの導管の各々へと延びる視野を有する検出システムが提供される。この実施形態において、この検出システムは、小さな開口部の各々の下のマイクロプレートまたはカード上のビーズの存在または非存在を感知するよう適合される。例示的な配置において、この検出システムは、マイクロプレートまたはカードを、小さな開口部の各々の下の位置（例えば、ウェル）で照射するよう適合される、放射線源（例えば、レーザー）を備える。このシステムは、複数の細長光伝導性（光）ファイバーをさらに備え得、これらのファイバーは、大きな開口部のそれぞれの１つに面するか、またはそこに延びて、それぞれの導管を通って移動する光を受容する、一端、およびＣＣＤカメラのようなカメラデバイスと通信する第二端部を有する。
【００３１】
その別の局面において、本発明は、マイクロプレートまたはカードに作製されるウェルのアレイをカバーするためのシステムを提供する。
【００３２】
１つの実施形態によれば、このシステムは、供給リールから巻き取りリールへの移動のために取り付けられる、光学的に透明なカバー材料のウェブを備える。せん断ブレードが、このウェブに対して実質的に垂直な方向に沿った往復直線運動のために、取り付けられ、供給リールと巻き取りリールとの間の領域で、カバー材料の一部を切断する。弾性的にコンプライアントな、ほぼ平坦な表面が、これらのブレード間に提供されて、マイクロカードの上面に対して、ウェルにわたってウェブを押し付ける。
【００３３】
１つの実施形態において、一対の割出しピンが、このコンプライアント表面の下に延びる。この実施形態においてさらに、マイクロカードは、間隔を空けた一対の割出しボアま
たはスロットを備え、これらの各々は、割出しピンの１つと整列する。このボアまたはスロットによる割出しピンの照合は、せん断ブレードをマイクロカードの上に配向して、ウェブの切断を実施するように働く。関連する実施形態において、せん断ブレードは、四辺形（例えば、正方形または長方形）を規定する、切断縁部を有する。割出しボアで割出しピンを照合する際に、ウェブの切断がなされ得、このとき（ｉ）２つの辺はウェブの側縁に対して実質的に平行であり、そして（ｉｉ）２つの辺は、ウェブの側縁に対して実質的に垂直である。好ましくは、ウェブは、ウェブの側縁に対して垂直な方向に沿った切断より長い、辺間の幅を有し、その結果、このウェブは、切断がなされる際に、２つに分断されない。
【００３４】
本発明のさらなる局面は、物質（例えば、液体溶媒または試薬）を基材上に送達するための装置を提供する。
【００３５】
１つの実施形態によれば、この装置は複数の細長導管を備え、これらの導管は、固定され、間隔を空けた関係で、共通の支持構造体に配置される。この支持構造体は、例えば、ブロック、トレイ、プレート、フレームなどであり得る。１つの実施形態において、この支持体は、実質的にガラスから作製される。これらの導管の各々は、一端に大きな開口部を、そして他端に小さな開口部を備える。この２つの端部の間に、各導管は、テーパ状または漏斗状の領域を有し得る。大きな開口部は、支持構造体の一片に沿ってアレイとして配置され、そして小さな開口部は、支持構造体の対向する辺に沿ってアレイとして配置される。これらの大きな開口部および小さな開口部のアレイは、類似のピッチ（中心間間隔）で配置され得るか、またはこれらは異なり得る。１つの実施形態において、大きな開口部アレイは、小さな開口部アレイの中心間ピッチより実質的に大きな（例えば、約２：１より大、好ましくは約３：１より大）中心間ピッチで配置される。
【００３６】
１つの好ましい配置において、各導管がそれぞれの小さな開口部から延びる領域は、キャピラリーサイズの領域であり、その結果、小さな開口部アレイと接触して配置される液体は、少なくとも部分的に、各導管に引き込まれ得る。例えば、各導管のキャピラリーサイズの領域は、約１ｍｍより小さな内径を有し得る。１つの実施形態においては、各導管のキャピラリーサイズの領域は、親水性である内部側壁を備える。
【００３７】
そのなお別の局面において、本発明は、複数のビーズを１つの位置から別の位置へと同時に移動させるための方法を提供する。
【００３８】
１つの実施形態によれば、この方法は、以下の工程を包含する：
（ｉ）実質的に同時の様式で、複数のビーズを供給源から摘み上げ、そしてこれらのビーズを、アレイを規定する間隔を空けたそれぞれの位置に保持する工程；
（ｉｉ）これらのビーズを、実質的に同時の様式で、別個のビーズ保持領域のアレイを有する基材上に解放する工程；および
（ｉｉｉ）解放したビーズの各々を、実質的に同時の様式で、ビーズ保持領域のそれぞれの１つへと、個々にチャネリングまたは案内する工程。
【００３９】
ビーズを摘み上げる工程は、例えば、減圧（真空）をこれらの位置の各々の確立することによって実施され得、そしてビーズを解放する工程は、上昇した圧力（正の気体流）をこれらの位置の各々に確立することによって、実施され得る。
【００４０】
１つの実施形態において、ビーズ保持領域のアレイ（例えば、マイクロプレートまたはカードのウェル）は、保持されるビーズのアレイの中心間ピッチより実質的に小さな中心間ピッチを有する。例示的な配置においては、ビーズ保持領域のアレイの中心間ピッチは、保持されるビーズのアレイの中心間ピッチと比較して、少なくとも約２倍、好ましくは
少なくとも約３倍減少される。
【００４１】
１つの実施形態によれば、ビーズ供給源は、プラスチックのカプセルまたはアンプルのアレイとして提供される。カバーが、各アンプルの上部開口部の上に提供され得る。これらのカバーは、ビーズへのアクセスを提供するために、除去または穿孔され得る。適切なカバーとしては、例えば、ポリマーフィルム様膜、またはプラスチックキャップ／ドームが挙げられる。
【００４２】
１つの実施形態は、工程（ｉ）と工程（ｉｉ）との間に、ビーズの存在に関して、保持されたビーズのアレイの各位置を検査する工程；およびビーズのない位置に対して、ビーズを摘み上げ、そして保持する工程を、提供する。工程（ｉｉｉ）の後に、ビーズ保持領域の各々は、その中に配置されるビーズに関して、検査され得る。
【００４３】
１つの実施形態において、ビーズ保持領域の各々は、光学的に透明なフィルムなどでカバーされ得る。このフィルムは、接着剤および／または熱シール技術を使用して、ビーズ保持領域の上にシールされ得る。
【００４４】
本発明のこれらおよび他の特徴および利点は、以下の説明から明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
（発明の詳細な説明）
本発明の好適な実施の形態の以下の考察は、本質的に単に例示的なものである。従って、この考察は、決して本発明の範囲を限定することを意図されない。
【００４６】
本発明のひとつの局面は、試薬を担持する複数の小さなビーズを供給領域または原料領域から取り出し、基板（例えば、マイクロカードまたはプレート内のウェル）上にビーズを送達するシステムを提供する。概して、システムは、固定され、間隔を空けた位置で、移動可能な支持構造体から懸下する複数の突起を備える。キャビティは、各突起の下端の領域で提供され、（ｉ）下部の開口部、（ｉｉ）上部の天井および（ｉｉｉ）下部の開口部と上部の天井との間に延びる側壁によって規程される。誘引源は、供給源からそれぞれのキャビティの中に個々のビーズを引き出し、そしてその穴の中に、個々のビーズを解放可能に保持するために効果的である様態において、各突起の端の領域で操作可能である。ビーズがキャビティに保持される間、ビーズは、支持構造体の移動によって、ある場所から他の場所へ移動され得る。一旦ビーズが所望の位置に配置されると、ビーズは、キャビティから放出され得る。一旦ビーズがキャビティから放出されると、複数の導管が、基板上の所望な位置へ分けて導くか、運ぶために使用され得る。
【００４７】
より詳細には、図１の例示的な実施形態を最初に参照すると、試薬供給源は、１２に示され、間隔を空けた試薬供給の位置を有し、並べて配列される。各試薬供給の位置は、ウェル（例えば試薬プレート２０の１６ａ〜１６ｆ）によって定義される。直線状の形態で並んで配列される６つのみのそのような位置が図１の視点で見ることができる一方で、任意の適切な数の供給位置が、任意の所望な空間の構成に配置されて得ることが理解されるべきである。例えば、プレート２０と同様の試薬プレートは、試薬を担持する複数のビーズを支えるために構成されている各ウェルを有する、２４，４８，９６，３８４，１０２４，１５３６のウェルまたはそれ以上のウェルを含み得る。そのような構成において、典型的に、ウェルは、一定の配列（例えば、８×１２，１６×２４，３２×３２または３２×４８の長方形の配列）で配置されるが、他の設計が可能である。上記に指示される様に、各試薬供給位置１６ａ〜１６ｆは、複数のビーズ（例えば、２４ａ〜２４ｆ）をそれぞれ保持し得る。次に、各ビーズは所望な試薬を担持し得る。
【００４８】
幅広い種々の試薬担持ビーズは、本発明で使用され得る。概して、以下にもっと十分に議論されるように、適度に応力がかかる条件（例えば、真空または磁性場もしくは静電場のような誘引性の力によって引かれる）に比較的短い間、曝される場合、ビーズは、かなりの物理的な変形に抵抗しなければならない。例えば、特定の実施形態は、十分に強固な外殻またはやわらかいゼラチン状のコーティングを有するビーズを使用を意図する。ビーズのいくつかの例示的なタイプは、以下に記載される。
【００４９】
１つの実施形態において、ビーズは、コーティング材料（例えば、ゼラチン）を、試薬のコアに適用することにより形成される。コーティングは硬化して、試薬の周囲に、実質的に固体の殻を形成する。コーティングは、制御可能な条件下（例えば、特定の溶媒への曝露の際）で、試薬へのアクセスを許されるために溶解可能または、膨張可能であり得る。コーティングされたビーズまたは微粒子を調製する指針は、例えば［１］「Ｉｍｍｏｂｉｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｅｎｚｙｍｅｓ ｂｙ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ」Ｒ．Ｐｏｍｍｅｒｓｈｅｉｍ，Ｈ．Ｌｏｗｅ，Ｖ．Ｈｅｓｓｅｌ，Ｗ．Ｅｈｒｆｅｌｄ（１９９８）著、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ ｆｕｒ Ｍｉｋｒｏｔｅｃｈｎｉｋ Ｍａｉｎｚ ＧｍｂＨ，ＩＢＣ Ｇｌｏｂａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ；［２］Ｆ．Ｌｉｍ Ａ．Ｓｕｎ（１９８０）著，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１０，９０８；［３］「Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｚｙｍｅｓ ａｎｄ ｌｉｖｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒ ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ」Ｒ．Ｐｏｍｍｅｒｓｈｅｉｍ，Ｊ Ｓｃｈｒｅｚｅｎｍｅｉｒ，Ｗ．Ｖｏｇｔ（１９９４）著，Ｍａｃｒｏｍｏｌ Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ １９５，１５５７−１５６７；および［４］「Ｍｉｃｒｏｒｅａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｗ．Ｅｈｒｆｅｌｄ，Ｖ．Ｈｅｓｓｅｌ，Ｈ．Ｌｅｈｒ著，：Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９４，Ａ．Ｍａｎｚ，Ｈ．Ｂｅｃｋｅｒ，Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９９８），２３３−２５２；において提供され、各文献を明白に本明細書中で参考として援用する。
【００５０】
他の実施形態において、複数のビーズ状の粒子は、試薬の固体支持体として動作する。例えば、試薬は、ビーズ上で合成され得るかまたは、それに対して吸収され得る。またさらなる実施形態において、試薬および結合材から構成されるスラリーまたは分散物を使用して、各個々のビーズが実質的に均一な一貫性を有する複数のビーズ状の粒子を形成する。そのようなビーズを調製する方法は、同業者に周知である。
【００５１】
複数の異なる試薬は、試薬ビーズの各コレクションまたは群に形成され得、「ロット（ｌｏｔ）」と本明細書で呼ばれる。例えば、１０，０００の異なる試薬は、各ロットが各試薬を担持する実質的に類似の複数のビーズを含む、１０，０００の異なるビーズのロットに形成され得る。異なるロットからのビーズを区別するのを補助するためおよび任意のひとつの特定のビーズによって担持される試薬のタイプを素早く判定するための手段を提供するために、各ロットからのビーズは、特定の事前に割り当てられた色を表示するように形成され得る。例えば、黄色のビーズは、試薬「Ａ」を担持し得、青いビーズは、試薬「Ｂ」を担持し得、そして赤のビーズは、試薬「Ｃ」を担持し得る。各ロットからのビーズは、各試薬供給位置に配置され得る。
【００５２】
ひとつの実施形態において、複数のビーズロットが形成され、各ビーズは、コーティング材料（例えば、ゼラチン）で覆われた試薬のコアを含み、十分に定義された物理的および化学的特性を有する。好ましくは、この実施形態において、上記に議論されるように、各ロットについて色においてのみ異なるコーティングを用いて、全てのロットの中の全て
のビーズは、実質的に同一の外側コーティング（つまり、「一般的な」コーティング）を有する。この構成が、試薬自身と接触するための装置汚染の危険性を減らすことが認識されるべきである。試薬物がシステム内を通して移動するにつれて、いくらかの残留物が後に残る場合、そのような残留物全ては、同じ既知のコーティング材料の残留物である。好ましくは、コーティング材料は、いかなる残留物もシステムに無害であるように選ばれる。従来の液状沈着システムと比較されるように、ビーズを送達するハードウェアは、頻繁にクリーニングを要求せず、液体を吸引する時間は消費されないので、そのようなビーズを用いて沈着する物質の速度をより速くすることが成し遂げられ得ることは、さらに認識されるべきである。
【００５３】
実質的に任意の形状のビーズが本発明で使用され得るが、本明細書において、ほぼ、球面の幾何学を有するビーズが、使用するのに特に十分適されている。
また、本発明のシステムは、種々のサイズのビーズを用いて使用され得る。例えば、１つの実施形態は、約１ｍｍより小さい直径を有する球形のビーズの使用を意図する。ひとつのそのような構成において、各ビーズは、約２７５〜３２５マイクロメートルの間の直径で形成され、最も好ましくは約３００マイクロメートルの直径で形成される。他の実施形態において、ビーズはより大きく、その結果、各ビーズは実質的に、試薬プレートの１つのウェルを満たす。例えば、各ビーズは約１．０〜４．０ｍｍの間の直径を有し得、好ましくは約３．７ｍｍの直径を有し得る。次に、試薬プレートの各ウェルは、ビーズの直径よりも内側の直径が一回り大きく構成され得る。この実施形態における各ウェルの下端は、ビーズの外側の表面の輪郭を補償するよう形作られ得る。
【００５４】
ビーズは任意の所望の試薬を担持し得る。本明細書において使用されるように、用語「試薬」は、単一の物質または物質の分類を意味し得る。ひとつの好適な実施形態によれば、各ビーズによって担持される試薬は、核酸増幅産物（例えばＰＣＲ）のリアルタイムの蛍光に基づいた測定のために役立つ成分を含む。例えば、ＰＣＴ公開公報ＷＯ９５／３０１３９および米国特許出願第０８／２３５，４１１号に記載され、上記文献のおのおのは明白に、本明細書中で参考として援用される。
【００５５】
例示的な構成において、各ビーズはサンプルの中に存在し得る選択された分析物と効果的に反応する分析物に特異的な試薬を担持する。例えば、ポリヌクレオチド分析物の場合、分析物に特異的な試薬は、選択されたポリヌクレオチド分析物のセグメントの相補鎖の両端の領域にハイブリダイズするために効果的な配列を有する第１および第２のオリゴヌクレオチドプライマーを含み得、プライマーにより開始されるポリメラーゼ連鎖反応によりセグメントを増幅する。分析物に特異的な検出試薬は、さらにプライマーの１つの下流領域において分析物のセグメントをハイブリダイズすることができる蛍光剤−クエンチャー（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｒ−ｑｕｅｎｃｈｅｒ）オリゴヌクレオチドを含み得、分析物がサンプルの中に存在する場合、検出可能な蛍光信号を生じる。
【００５６】
同じまたは実質的に同一のロットからの複数のビーズは、アンプルまたはカプセルにパックされ得る。複数の（例えば、数十、数百、数千またはそれ以上の）このようなアンプルは、様々なアンプルが所望されるように同じまたは異なる試薬を含んで、マルチウェルプレートにある指定された各ウェルに分配され得る。図１に示されるように、例えば、各々が異なる試薬を担持するビーズを保持する、複数のプラスチックアンプル２６ａ〜２６ｆは、試薬プレート２０の各々のウェル（１６ａ〜ｆ）に取り外し可能なように付けられる。任意の所望のサイズおよび形のアンプルが使用され得る。例えば、１つの配置では、開口上部および円形の閉鎖下部を有するほぼビュレット型のアンプルの使用が考えられる。各アンプルの例示的な寸法は、（ｉ）高さ約１０ｍｍ、（ｉｉ）外径約３．７ｍｍ、および（ｉｉｉ）内径約３．０ｍｍである。それぞれ約３００マイクロメートルの直径を有する約１，０００個のほぼ球形の試薬ビーズは、そのような各々のアンプルに入れられ得
る。まさに記載したアンプルを保持するのに有用な例示的な試薬プレートは、ウェルのアレイ（例えば、８×１２、１６×２４、または３２×３２アレイ）で構成される。そのウェルの各々は、内径約４．０ｍｍおよび深さ約６〜９ｍｍの間である。
【００５７】
アンプルは、任意の適切な様式で試薬プレートのウェルに配置され得る。１実施形態において、オペレータは、アンプルを手動でウェルに配置する。別の実施形態において、参考として本明細書中に明確に援用される、１９９９年２月１６日に出願された米国出願第０９／２５１，２３２号に教示されているように、アンプルは、試薬プレートの上に配置されるホールディングセルのアレイに支持されるそれぞれのコンテナから連続に分配される。
【００５８】
各アンプルは、その上部の開口部を覆うカバー部材を備え得る。カバー部材は、例えば、アンプル２６ａの上部リムまたはリップ２８ａにより規定される開口部の周囲に正確にあてはまるように構成される開口端３２ａを有する、図２の３０ａのような取り外し可能キャップまたはドームであり得る。または、図３（Ａ）の３４ａのようなシート状のフィルムまたは膜は、アンプル２６ａの開口部の周囲の上部リム２８ａに適用され得る。例えば厚さ約０．０５〜０．４０ミリメートルの間の、ポリスチレン、ポリエステル、ポリプロピレンまたはポリエンチレンフィルムのような、重合体フィルムは、各アンプルの上部開口部を覆い得る。１実施形態において、カバーは、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）製の商品名ＳＡＲＡＮ ＷＲＡＰで販売されるフィルムのような、薄いポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）フィルムである。
【００５９】
以下でより十分に説明するように、ビーズへのアクセスは、例えば、突出物アレイを用いてカバーを置換することによって、得られることが可能となる。
【００６０】
１実施形態において、各アンプルを覆うカバー部材は、実質的に気密性のシールを形成し、外気からアンプルの内容物を隔離する。シールは、例えば、従来の接着剤エラストマーの使用および／または加熱シーリング技術により、作製され、強化され得る。１つの例示的な配置において、プラスチックドーム型キャップとプラスチックアンプルの上部領域との間の摩擦を伴う係合（ｆｒｉｃｔｉｏｎａｌ ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）は、気密性のシールを提供するには十分である。シールされたアンプルは、ビーズの周囲に窒素などの不活性ガスをさらに含み得る。
【００６１】
別の実施形態において、各カバー部材は、主に各アンプルの内容物の流出、または他のロスを防ぐように設計される。この実施形態において、各カバー部材とその各々のアンプルとの間の界面は、気密性を必要としない。
【００６２】
配置されたアンプルが偶然に外れることを防ぐために、各試薬供給位置の適所にアンプルを保持する手段が提供され得る。例えば、図１は、ウェル１６ａ〜１６ｆの下でプレート２０に形成される、一般に４０で示される真空マニホルドを示す。マニホルド４０は、それぞれのウェル１６ａ〜１６ｆの下部領域とマニホルドのセントラルチャンバとを連絡させる複数のほぼ垂直な通路を備える。それぞれのウェルに開口している各垂直通路の最上端は、配置されるアンプルの外径より小さい直径を有することが注目されるべきである。真空ポンプ４４等の圧力制御源は、４６に示される接続ラインによりマニホルド４０の低領域と流体連絡するように配置される。圧力制御源４４を動作させる際に、減圧が、各ウェル１６ａ〜１６ｆの下部領域で、確立され得る。減圧は、各配置されたアンプル２６ａ〜２６ｆの下部を引っ張るのに効果的である。それによって、ウェルからアンプルが外れることを防ぐ。圧力制御源４４の動作を止めることにより、所望ならば、アンプルはウェルから容易に取り外され得る。
【００６３】
ビーズをアンプルまたはカプセルにロードする代わりに、これは試薬供給位置に配置され、１実施形態によりウェル、または試薬プレート等の他のホールディング領域へのビーズの直接配置が提案される。試薬プレートのウェルは、この実施形態において、完全に閉じられた下部を備え、形成され得る。
【００６４】
図１の実施形態を連続して参照することで、参照番号５０ａおよび５０ｂで一般に示される一対のビーズエキストラクタ（ｅｘｔｒａｃｏｒｓ）は、試薬プレート２０に関して高められる各位置への位置付けに対して適応される。各エキストラクタ５０ａ、５０ｂは間を開けて固定位置の、各支持構造体５８ａおよび５８ｂから懸下する５４ａ〜５４ｆおよび５４ｇ〜５４ｌ、等の複数の突出物を含む。各突出物は、例えば、細長ナブ、チューブ、ロッド等として形成され得、支持体から延びている。好適には、突出物５４ａ〜５４ｆ、５４ｇ〜５４ｌの長軸は、互いにほぼ平行になるように配置される。
【００６５】
突出物５４ａ〜５４ｆ、５４ｇ〜５４ｌは、各々の支持構造５８a、５８ｂと一体的に
形成され得るか、または個別に形成されて任意の適切な手段で接続され得る。１実施形態に従って、例えば、複数の個別に形成される突出物は、１端にねじ山を有し、各々の支持体の低い側の中に延びる各々のねじ山付きボアと嵌合して係合する。
【００６６】
突出物５４ａ〜５４ｆ、５４ｇ〜５４ｌの各群は、５６ａおよび５６ｂに示されるようにそれぞれの突出物アレイを共に規定する。それぞれの突出物アレイ５６ａ、５６ｂは、試薬プレート２０にある試薬供給位置（ウェル）１６ａ〜１６ｆのアレイと実質的に同一の中心間間隔があるように構成される。好適には、各突出物アレイ５６ａ、５６ｂは、試薬プレートが試薬供給のための位置、またはその中の実質的な部分を有する数と同じ数の突出物を含む。この構造によって、各突出物アレイ５６ａ、５６ｂでは、供給のための位置と整列することが可能となる。
【００６７】
実質的に、一般に６０として示されるＴ型フレームは、エキストラクタ５０ａ、５０ｂの両方を支持する。さらに詳細には、フレーム６０は、同一線上のアーム部分６０ａ、６０ｂを有する上部の水平なクロスバーを含む。各支持構造５８ａ、５８ｂの上部サイドは、それぞれのアーム６０ａ、６０ｂの外部端領域に強固に接着される。６４で模式的に示される回転モーターは、制御コンピュータ（図示なし）の管理下で、フレーム６０の中央垂直シャフト６０ｃをその長手方向軸の周りで回転するように調整され、それによって弧状または円状の通路に沿って、突出物アレイ５６ａ、５６ｂを移動可能にする。さらに、エキストラクタ５０ａ、５０ｂは、それぞれの垂直通路に沿った往復直線運動のために適合される。そのような運動は、例えば、６６に示されるようにリニアモーターによって実施され得る。リニアモーター６６は、シャフトの長軸に沿ったシャフト６０ｃを上下に動かすように機能的に配置される。回転モーター６４によって、リニアモーター６６は、好適に制御コンピュータの管理下で動作しやすいように調整される。
【００６８】
運動範囲は、これまで説明されたように、（ｉ）アンプルアレイと突出物アレイを整列させる動作、（ｉｉ）突出物を下げてそれぞれのアンプルに挿入し、試薬ビーズを集め、保持する動作、（ｉｉｉ）アンプルアレイの上に保持されたビーズを上げる動作、および（ｉｖ）保持されたビーズを望みどおりの位置に移す動作等の多数の動作を可能にする。そのような動作は、以下でより詳しく説明される。
【００６９】
任意の合理的な数のエキストラクタが使用され得ることを理解すべきである。例えば、２個のエキストラクタの代わりに、上述したように、本発明の１実施形態は、単一のエキストラクタのみを含む。他方で、さらなる実施形態は、数個（例えば、３、４、５、６またはそれ以上）のエキストラクタの使用を意図する。支持フレームのためのクロスバーまたはアームアセンブリの数は、上記の実施形態において、システムに含まれるエキストラ
クタの数によって決定される。
【００７０】
図４（Ａ）に示す突出物５４ａの拡大図を参照して、７０として示すキャビティを、突出物の下位の端部領域において提供する。この実施形態において、（１）末端リムまたはリップ７２により形成される下位の開口部、（２）上位天井領域７４、ならびに（３）下位の開口部と上位天井の間に広がる側壁７６が、キャビティ７０を規定する。これらの要素の合成物は、概して反転したカップのような構造の合成物である。
【００７１】
例えば、細長ロッドまたはチューブの一端に軸方向の穴を形成することで、キャビティ７０を構成し得る。ロッドまたはチューブは任意の適切な材料（例えば、プラスチック、ガラス、アルミニウム、等）であり得る。ある実施形態において、穴はポリウレタンチューブに形成される。穴は任意の方法（例えば、チューブまたはロッドの外径より十分小さな直径を有するビットを用いた穿孔）で形成され得る。図４（Ａ）の８６ａにおけるような、長軸方向に伸びるボアまたは管腔をすでに有するチューブを使用する場合には、チューブの端部でカウンタボアを穿孔することで、キャビティ７０を形成し得る。このカウンタボアは、管腔８６ａの内径よりも大きいが、チューブの外径よりもさらに小さな直径を有する。
【００７２】
各突出物の端部領域におけるキャビティは、好適にはわずか約１個のビーズ全体を受け取るように構成される。例えば、図４（Ｂ）は、キャビティ７０内に含まれる単一のビーズ２４ａを示す。特に、この実施形態において、キャビティ７０は、ビーズ２４ａによって実質的に占められ、第２のビーズ全体か、または第２のビーズの実質的な一部分さえも収容するのに不十分な空間にする。システムで使用されるビーズの大きさが、概して特定の大きさのキャビティを規定することが理解されるべきである。従って、実質的に直径１ｍｍよりもわずかに小さな球状ビーズ（例えば、０．７５〜０．９５ｍｍ）に関しては、１つの側壁領域から正対する側壁領域まで、適切な大きさにしたキャビティは、約１ｍｍの内径を有する。天井領域から最低の開口部まで、長軸方向の深度は、概してキャビティの内径の大きさの約５０％〜１２５％の間である。従って、この例においては、長軸方向の深度は、約０．５０〜１．２５ｍｍの間である。好適には、長軸方向の深度は、キャビティの内径の約７５％〜１００％の間であり、最も好適には、長軸方向の深度および内径は、ほぼ等しい。特定の好適な実施形態において、約２７５〜３７５μｍの間の直径を有する実質的に球状のビーズが利用され、各キャビティは、内径と、約３３０〜５００μｍの間の（最も好適には約３７５μｍの）深度および内径の両方で構成される。この実施形態において、キャビティは、約０．５ｍｍの外径を有するポリエチレンロッドまたはチューブの端部において形成される。
【００７３】
図５は、図１の５６ａおよび５６ｂのような突出物アレイの使用に際して、概して５４ａ’として示される突出物のある好適な構造を示す。この実施形態において、各キャビティ７０’は、例えば、中空のシースまたはスリーブ８０を、細長チューブまたはロッド８２の端部に取り付け、チューブの終端８２ａの下に伸長している８０ａのようにシースの突出領域を残すことによって形成される。この配置において、シース８０の突出領域８０ａは側壁７６’を規定し、キャビティ７０’と向かい合うチューブ８２の終端８２ａは天井領域７４’を規定する。チューブ８２の端部についてのシース８０の摩擦かみ合い（ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）は、これらの要素の相対的な位置を維持し得る。随意に、従来の接着、摩耗、および／または焼ばめ技術は、シース８０をチューブ８２に対して定位置に保持するために使用され得る。チューブ８２は、実質的に硬質な材料（例えば、ガラス、プラスチック、金属、等）から構成される。シース８０は、弾力的に拡張可能でかつ柔軟性を有する材料（例えば、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）、等）から形成され得る。シース８０を構成する際の使用について、適切なチュービングが、例えば、ＭｃＭａｓｔｅｒ−Ｃａｒｒ Ｓｕｐｐｌｙ Ｃｏ．（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）から製品名「Ｔｈｉｎｗ
ａｌｌ Ｔｅｆｌｏｎ ＴＦＥ Ｓｐａｇｈｅｔｔｉ Ｔｕｂｉｎｇ」で市販されている。
【００７４】
天井領域７４は、任意の適切な形状または外形を有し得る。図４（Ａ）の例示的配置において、天井領域７４は、概して、内向きおよび上向きに傾斜した表面（チューブのより下位端部から離れる方向に沿って）を備える円錐型または漏斗型である。同様の配置（図示せず）において、天井領域は、概して角型である。なお、さらなる実施形態において、天井領域の表面は、例えば、図５の７４’に示すように実質的に平面である。
【００７５】
先に示したように、引力源は、供給源から各キャビティへ個々のビーズを引き出し、各キャビティ中にビーズを放出可能なまま保持するに有効な様態で、各突出物端部領域において動作可能である。典型的な動作において、引力源は、５６ａまたは５６ｂのような突出物のアレイ（図１）が、ウエル１６ａ〜１６ｆのような試薬供給位置の対応するアレイと位置合わせされ、突出物が、２４ａ〜２４ｆのような、突出物に保持される複数の試薬ビーズの直前の各位置に下げられる。例えば、引力源は減圧（真空）、静電気力、および／または磁力であり得る。ある好適な実施形態において、引力源は真空である。例えば、図１の実施形態において、各突出物５４ａ〜５４ｆおよび５４ｇ〜５４ｌは、軸方向の管腔を有する毛管であって、それぞれ８６ａ〜８６ｆおよび８６ｇ〜８６ｌとして示され、これらは突出物を通って伸びている。図４（Ａ）〜４（Ｂ）の詳細図に最もよく示されるように、管腔８６ａは、真空路を提供し、突出物５４ａを通って長軸方向に伸びる。管腔８６ａは、天井７４の中央領域を通って各キャビティ７０中に開口する下位の端部を有する。下位の端部で、天井領域７４に隣接する位置において、管腔８６ａの内径はキャビティ７０の直径よりも小さい。例示的な配置では、各キャビティは少なくとも２７５μｍの直径（例えば、約３００〜３５０μｍの間、好ましくは、約３２５μｍ）を有し、各管腔は自身の下位端部において、２７５μｍ（例えば、約２３０〜２７０μｍの間、および好適には約２５０μｍ）よりも小さい内径を有する。
【００７６】
代替の実施形態において、複数のビーズは、静電気的な手段を用い、各突出物の端部領域に取り付けられ、そこで保持される。静電気力を用いてマイクロビーズを引き付けおよび保持するための技術は、例えば、米国特許第５，７８８，８１４号および５，８４６，５９５号で開示され、それらの各々は、本明細書中で、参考として特別に援用する。
【００７７】
再度図１を参照して、各管腔８６ａ〜８６ｆ、８６ｇ〜８６ｌの上位端部は、各マニホルド（例えば、支持構造物５８ａ、５８ｂ中に形成される８８ａおよび８８ｂ）に通される。各マニホルド８８ａ、８８ｂは、各圧力制御ソースとの流体伝達（ｆｌｕｉｄ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）で、次々に配置される。例えば、マニホルド８８ａは、流線９２ａを介して真空ポンプ９４と通じ得て、マニホルド８８ｂは流線９２ｂを介して真空ポンプ９６と通じ得る。各真空ポンプ９４、９６は、例えば、制御コンピュータ（図示せず）の指揮の下で操作可能であり、各線９２ａ、９２ｂ内で、および、結果的には、管腔８６ａ〜８６ｆ、８６ｇ〜８６ｌの各アレイの内部で、減圧を確立する。
【００７８】
マニホルドは、概して、モノリシックの構造物であり得るか（例えば、プラスチックまたは金属から成形され得るか）、またはサブコンポーネント部品から組み立てられ得る。後者に関して、ある実施形態（図示せず）では、複数個のサブコンポーネント層から形成され、一方のサブコンポーネント層を他方のコンポーネント層の頂部に積む、マニホルドを企図している。そのような多層配置の１つは、中央の開口部を有する矩形のフレーム部材を含み、中央の開口部は、上位矩形プレート部材と下位矩形プレート部材との間で挟まれる。まとめると、この層は中央開口領域を有する箱状の構造またはチャンバを形成する。特に、下位のプレート部材の上位表面はフロア領域を規定し、矩形フレーム部材の内部縁は、側方の側壁を提供し、ならびに、上位プレート部材の下位表面は天井領域を規定す
る。矩形ガスケットは、フレーム部材の直面している領域と各プレート部材の一致領域との間に差し込まれ、気密界面を助長する。下位プレートは、２つの広い表面の間で十分に伸長する穴のアレイとともに形成され得る。各穴は、各管状の突出物のねじ込み端部を下から受け取るために、およびこのような突出物を通って長軸方向に伸長する管腔にプレート上の領域（チャンバ）を通じさせるために適切に貫かれ得る。従来のワッシャおよび／またはガスケットは、各突出物と下位プレートの間の気密界面を助長するために使用され得る。回転可能なフレームに取り付けられる、６０のような上位プレートは、メインチャンバを同数の遠隔に位置する圧力制御ソースと伝達するために、この上位プレートを通って形成される１つ以上の導管を有し得る。
【００７９】
例示的な操作において、試薬プレート２０のウェル１６ａ〜１６ｆは、それぞれのアンプル２６ａ〜２６ｆで充填される。この各アンプルは、特定の試薬を送達する複数のビーズ２４ａ〜２４ｆを収容する。次いで、突出アレイ（例えば、５６ａ）は、プレート２０のウェル１６ａ〜１６ｆのアレイに位置あわせされる。これは、例えば、試薬プレート２０を弓形通路または環状通路の下の位置に配置することより達成され得、フレーム６０の中心の垂直シャフト６０ｃがその縦軸の周りで回転する場合、アレイ５６ａは、これらの通路に沿って移動する。次いで、回転モーター６４は、アレイ５６ａが、プレート２０のアンプル２６ａ〜２６ｆの真上で、かつこれらに整列した位置を確実にするまで、フレーム６０を回転させ得る。次に、直線モーター６６は、アンプル２６ａ〜２６ｆのそれぞれに向って突出体５４ａ〜５４ｆを低下させ得る。
【００８０】
カバー部材（例えば、ドーム３０ａ（図２）またはフィルム３４ａ（図３（Ａ）））を有するアンプルが、提供される場合、カバー部材は、アンプルの中にビーズを接近させるために、各アンプルの開口領域から少なくとも部分的にずらされねばならない。フィルム型のカバー（例えば、薄いポリマー膜）に関して、突出体５４ａ〜５４ｆが低下されるにつれて、図３（Ｂ）中に例示されるように、各突出体は、このカバーを係合するかまたは破断し得る。このようにして、このアレイにおけるすべてのカバーは、実質的に同時にずらされ得る。
【００８１】
キャップ型カバーまたはドーム型カバーを取り除くための例示的プロセスが、図６に示される。このプロセスは、それぞれのアンプルの上部リム（ｒｉｍ）領域または上部リップ（ｌｉｐ）領域のまわりで摩擦により一致される複数のカバーを同時に取り除くために、特に有用であり、摩擦係合は、各カバーおよびアンプルが、ほんの中程度の力を用いて別々にされ得る程度である。突出体５４ａ〜５４ｆは、各々がそれぞれのドーム型カバー３０ａ〜３０ｆの頂部に係合するまで、低下される。圧力制御供給源４４は、フローライン４６（ｆｌｏｗ ｌｉｎｅ）、従ってマニホルド４０およびウェル１６ａ〜１６ｆの下部領域に減圧を生じるように作動される。圧力制御供給源９４は、フローライン９２ａ、従ってマニホルド８８ａおよび突出体５４ａ〜５４ｆの下部領域に減圧を生じるように作動される。減圧力に対して、各アンプルの底部は、それぞれのウェルの底部領域に対して下側に引き付けられ、そして各カバー部材の頂部は、それぞれの突出体の下部のリムまたはリップに対して引き付けられる。
【００８２】
ドーム上のバキュームホールド（ｖａｃｕｕｍ ｈｏｌｄ）を維持することにより、突出体５４ａ〜５４ｆは、図６中に例示されるように、引き上られ、それにより、アンプル２６ａ〜２６ｆからかつこれらから離れてドーム３０ａ〜３０ｆを引き寄せ得、そしてビーズ２４ａ〜２４ｆを曝し得る。一旦このドームがこのアンプルを垂直方向に離すと、回転モーター６４は、このドームが保管領域（示されない）の上に位置決めされるまで、フレーム６０を回転させ得る。この時点で、減圧を中止し得、カバーが、例えば収集容器（示されない）に落ちることを可能にする。次いで、回転モーター６４は、アンプルアレイの整列まで突出アレイを回転し戻し得る。
【００８３】
図１を再び参照すると、一旦カバーが取り除かれるかまたは、カバーが利用されない場合、突出体５４ａ〜５４ｆは、種々のアンプル２６ａ〜２６ｆ中のビーズ２４ａ〜２４ｆに近位の部分のそれぞれに低下され得る。圧力制御供給源９４は、管腔８６ａ〜８６ｆの各々からそれぞれのキャビティ（例えば、図４（Ａ）〜４（Ｂ）のキャビティ７０）まで及ぶ減圧を各突出体の下部末端領域に生じるように作動され得る。各突出体の下部末端領域で確立される減圧力は、それぞれのアンプル２６ａ〜２６ｆから試薬ビーズを引き付け、そしてこの突出体のキャビティにビーズを維持するために十分強い。例えば、１つの実施形態において、約１５ｐｓｉの圧力は、球状のビーズを引き付けかつ維持するように、各突出体末端領域にて確立され、この各ビーズは、直径約３００μｍ、キャビティの測定においては、約３２５μｍの直径および縦の深さである。
【００８４】
例えば、図４（Ｂ）は、管腔８６ａを通って延びる方向に引き寄せる減圧力により、キャビティ７０の中に引き付けられる球状のビーズ２４ａを示す。管腔８６ａの直径と比較して、比較的大きな直径のビーズ２４ａおよび有意な物理的変形に対するビーズの抵抗性は、ビーズが腔８６ａの中に吸引されることを妨げる。図４（Ｂ）にも例示されるように、上限領域７４の円錐型形状または漏斗形状に起因して、ビーズ２４ａは、キャビティ７０の上部の中心領域に置かれる。
【００８５】
１つの実施形態（示されない）において、突出体をアンプルの中に低下する場合、減圧が各突出体の末端領域で確立され、気体の流れは、突出体に向ってビーズを吹き上げるための有効な様式で、各アンプルの底部領域から上方に向けられる。例えば、小さなホールが、各アンプルの底部を通って形成され得る。気体透過性の膜が、各ホールを覆い得る。この膜は、気体（例えば、空気）に透過性であるが、この膜は、ビーズがこのホールを通って外に落ちることを妨げるように構成される。フローラインは、種々のホールを用いて、制圧ポンプと連絡し得る。部分的なカバーは、各アンプルの上部領域にわたって伸長し得、この領域は、突出体の通過を可能にするが、ビーズが突出体を通りすぎて吹き飛ばされ、そしてこのアンプルの頂部を通って外にでることを妨げる。
【００８６】
前述のように、本発明の１つの実施形態は、突出体アレイの各突出体のための、弾性的で可撓性の下部部分を考慮する。例えば、図７の突出体５４ａを参照すると、側壁７６は、弾性的で可撓性の材料で形成されるが一方で、側壁７６の上方の突出体の残りは、実質的に剛性の材料（例えば、ガラス、プラスチックまたは金属）で作製される。この構築体は、それがアンプルの内部輪郭に遭遇する場合、突出体の下部末端領域（例えば、アンプル２６ａの、曲げられるかまた丸くされた底部領域）が屈曲することを可能にする。この特徴は、１つかまたは少しのビーズのみがアンプル中にある場合、特に有用である。何故なら、突出体の末端領域の開口が、アンプルの下部の中心領域に集中されるビーズに直面するように屈曲し得るためである。
【００８７】
再び図１を参照すると、一旦突出体５４ａ〜５４ｆが、それぞれのビーズ２４ａ〜２４ｆをサプライ１２から引き付けかつ維持すると、直線モーター６６は、維持されたビーズと共にプレート２０から離れて、垂直方向にこの突出体を上昇させ得る。次いで、回転モーター６４は、その中心軸の周りでフレーム６０の垂直なシャフト６０ｃを回転させ得、その結果、ビーズ（突出体アレイ上に維持される）は、保管場所に移動される。この時点で、減圧を維持する力は、中断され得る。幾らかの適用のために、重力のみの力は、各ビーズにそれぞれのキャビティから保管場所の基板に落下させるために十分である。他の適用において、キャビティからビーズをさらに推進させることが望ましくあり得る。この点で、１つの実施形態は、各突出体アレイ上のマニホルドにおける増大された圧力の確立を考慮する。圧力の増加は、ガスに各突出体の管腔を通って下に流れさせるために十分であり、それによってキャビティからビーズを吹き出す。各突出体アレイの上方のマニホルド
に連絡する圧制御供給源は、圧の増加を実行し得る。例えば、図１に示されるように、ポンプ１０２は、フローライン９８ａを介してマニホルド８８ａに連絡し得；そしてポンプ１０４は、フローライン９８ｂを介してマニホルド８８ｂと連絡し得る。ポンプの１つを活性化し、そしてそれぞれのマニホルドにおいて増大された圧を生じる際に、気体は、突出末端領域から離れて任意の維持された対象を吹きつける傾向がある様式で、それぞれの突出アレイの管腔を通って下方に流れる。
【００８８】
本発明のシステムにおいて、種々の操作をモニターするための検出装置を、含み得る。例えば、１つの実施形態において、標的対象（例えば、カバー部材またはビーズ）が各突出体の下部末端領域に存在するか否かを決定する手段が、提供される。例示的な構成において、減圧フローラインにおける気体の流れの休止および／または期待した（予定の）低圧の値の達成を、各突出体が標的対象を適切に係合し、そして引き付け、その結果、実質的に気密な封鎖が、各突出体の下部開口を横切って形成されるという指標として、使用し得る。気体が減圧ラインを通って流れ続け、そして／または、期待した圧より高い圧が、減圧ライン中で測定される場合、少なくとも１つの突出体が標的対象を引き付けそして保持することに失敗することが、あり得る。従来の気体の流れおよび／または圧センサー（示されない）は、この目的のために、フローラインに沿って位置決めされ得る。このセンサー（単数または複数）は、オペレーターにより、読み出され、そして／または制御コンピューターと連絡し得る。後者の場合、このコンピューターは、潜在的なエラーをオペレーターに警告し得、そして／または自動的に訂正の措置を開始し得る。
【００８９】
別の例示的な構成において、各突出体の下部末端領域の標的対象の存在を決定する手段は、視覚的検出アセンブリを含む。明らかなように、この構成は、実質的に透明であるかまたはただわずかに半透明である標的対象との連絡において、特に有用である。例えば、ここで、図８Ａを参照すると、光伝導性ファイバーの束（一般的に１１２として示される）は、突出アレイ５６ａに導くフローライン９２ａを通って伸長し得る。突出アレイの上方のマニホルド８８ａにおいて、個々のファイバー１１２ａ〜１１２ｆの束１１２は、それぞれの突出体５４ａ〜５４ｆに向って分岐または伸長する。個々の各ファイバーは、第１の末端、すなわち「受容」末端（それぞれの突出体の管腔に少なくとも部分的に伸長する）およびこの末端での終端面（その下部末端領域のそれぞれのキャビティに一般的に向けられる）に、配置される。照射供給源（示されない）は、直接的または反射的に光を提供し得、この光は、突出末端領域が、空でありそして障害がない場合、この受容末端に向って各突出体の中へ通過し得る。１つの好ましい実施形態において、散在性の光源（例えば、光ファイバー束）は、試薬プレートの上部表面全体を実質的に照射する。次いで、分散して反射された光は、下から各突出体末端領域を照射する。各ファイバーの第２の末端、すなわち、「伝播」末端は、カメラデバイス（示されない）と連絡して配置される。この点において、このファイバーを第２の末端で束ね、そして支持し、その結果、それらの終端面は、一般的に、カメラデバイスの光検出器の平面アレイに近位でかつほぼ平行な平面を規定する。１つまたは少しの光検出器は、伝播末端束中の各ファイバーに分配され得る。例示的な構成において、この検出アレイは、ファイバーの終端−末端面のそれぞれの群に一般的に限定される視界の範囲を有するＣＣＤの一部である。
【００９０】
適切に引き付けられそして維持された対象物は、検出体の下部末端領域の区画を横切って伸長し、それにより、光がそれぞれのファイバーの受容末端に到達することをブロックする。結果的に、このようなファイバーに分配された光検出器（単数または複数）は、光（バックグラウンド以上）を受容する。他方では、突出体の終端末端領域に沿う区画をブロックする対象物がない場合、光は、それぞれのファイバーの受容末端に到達し、そしてその伝播末端に伝播する。この光は、伝播末端から、１以上の分配された光検出器上に衝突する。次いで、光検出器（単数または複数）は、オペレータによる点検のために、ＣＲＴスクリーンなど上に表示され得る出力シグナルを生じ得る。
【００９１】
出力シグナルは、別の暗ＣＲＴスクリーンの、予め割り当てられた位置にブライトスポットを生じ得る。従って、このスクリーン上のブライトスポットは、特定の突出体の末端領域に標的対象が存在しないことについて、オペレータに警告するために使用され得る。あるいは、またはさらに、出力シグナルは、適切なインターフェースを通して制御コンピューターに伝送され得る。次いで、このコンピューターは、標的対象を拾うことを明らかに失敗した任意の突出体について、オペレーターに警告し得、そして／または、自動的に修正の作動を開始し得る。
【００９２】
１つの実施形態において、約３０〜７０μｍ（好ましくは約５０μｍ）の間の直径を有する標準の光ファイバーは、各突出体の長軸方向の管腔に伸長する。適切な光ファイバーは、市販されており、例えば、Ｅｄｍｕｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＮＪ）から入手できる。本実施形態において、各管腔は、約２３０〜２７０μｍ（好ましくは、約２５０μｍ）の間の直径を有し得る。次いで、各ファイバーの伝播末端は、ＣＣＤカメラの１つまたはいくつかの光検出器と連絡するために、配置され得る。市販の多数のＣＣＤカメラのいずれもが、本発明において使用され得、そして適切なカメラは、当業者によって容易に選択され得る。１つの特定のＣＣＤカメラ（本明細書中で使用するために意図される）は、商標名ＰＡＮＡＳＯＮＩＣ ＧＰ−ＫＲ２２２として市販されている。
【００９３】
図８Ａ中に示されるように、各突出体の管腔に単一のファイバーのみを作動させるよりもむしろ、任意の合理的な数（例えば、２、３、４、５またはこれらより多く）のファイバーを、使用し得ることが理解されるはずである。使用する、適切な数のファイバーを決定する際に考慮され得る種々の要因としては、（ｉ）各ファイバーの外径、（ｉｉ）それぞれの管腔の内径、（ｉｉｉ）支持フレームを通過するフローラインの内径、ならびに（ｉｖ）カメラデバイスの数、寸法および光検出器の空間配置が挙げられる。重要なことは、ビーズを引き付けかつ維持するために、各突出体を通って広がる減圧に依存するこれらの実施形態について、このファイバーは、種々のフローライン、マニホルドおよび突出体の管腔を通って流れる気体を実質的に妨げるべきではない。好ましくは、このファイバーの存在に起因する、流速の任意の減少は、約５０％未満である。
【００９４】
さらに光ファイバーに関して、フレーム構造を通ってそして種々の突出体の管腔に通過するフローラインを通して各ファイバーを作動させる代わりに、図８Ａに示されるように、１つの実施形態（示されない）は、ファイバーの末端領域が通過され得る、各突出体の上部領域を通して形成される小さな穿孔を提供する。例示的な構成において、各突出体は、それから伸長する金属チューブを有するプラスチック頂部部分を備える。小さな穿孔は、各突出体の金属部を通して穴をあけられ、光ファイバーの１つの末端を受容するように寸法決めされる。この実施形態において、このシステム中に所望の圧（例えば、減圧）を確立することを妨げないように、各ファイバーは、そのそれぞれの穿孔を備える、実質的に気密な封鎖を形成する。
【００９５】
光を各突出体を通して上方に向けるよりむしろ、検出システムは、上記の様式から「可逆的な」様式で操作するように配置され得る。つまり、この突出体から遠位にあるファイバー末端は、光源と連絡する「受容」末端として作用し得る。他方では、突出体中のファイバー末端は、各突出末端領域の下方でかつ外へ光を向けるように適用される「伝播」末端として作用し得る。操作の際に、突出体に接触する対象物を受信するより前に、カメラは、下方から突出末端領域を投影し得る。例えば、中心フレームは、直線状の光検出アレイにわたって各突出体を通過させるために十分な角度をなして回転され得る。光を突出体の下部末端領域から通過させるこれらの突出体は、空でかつ邪魔のない（すなわち、対象物を撮像することが、利用可能である）ことを決定される。撮像操作の後、カメラは再び
、突出末端領域を投影し得る。適切に受信されかつ維持される対象物は、光がカメラの光検出アレイに到達することをブロックする。撮像の失敗は、光に突出体の下部末端領域から通過させる任意の突出体について、示される。修正作用が、撮像の失敗の場合に、行われる（例えば、再びロードする試みが行われる）。
【００９６】
図８Ｂおよび８Ｃに図示される、別の例示的な実施形態において、各突出体の下部末端領域で、標的対象（例えば、ビーズ）の存在または非存在を決定するための手段は、下に位置決めされたが、エキストラクタ５０ａおよび５０ｂならびに対応する突出体アレイ５６ａおよび５６ｂが「受信」工程および「放出」工程の間に伝播する弓形の通路または環状の通路に実質的に垂直方向に位置あわせされた、１以上のカメラまたは他の適切な画像捕獲デバイスを含む。
【００９７】
２つのエキストラクタが使用される例示的な実施形態において、２つのカメラ５００ａおよび５００ｂが、使用され得る。この実施形態において、エキストラクタ５０ａおよびその突出体アレイ５６ａが、文字Ａで示される位置でビーズの「受信」操作を実行した後、そしてエキストラクタ５０ｂおよびその突出体アレイ５６ｂが、位置Ｃでビーズの「放出」操作を実行した後、回転モータ６４は、エキストラクタ５０ａおよび５０ｂをそれぞれ位置ＢおよびＤに回転させるように制御され、ここで、このエキストラクタは、一次的に維持され、その間、対応する突出体アレイ５６ａおよび５６ｂの個々の突出体は、ビーズの存在または非存在について点検される。位置Ｂにおいて、突出体アレイ５６ａが、カメラ５００ａ（下部末端の画像５０６を捕獲する）のレンズ５０２ａの上方にかつこの視野の中に、位置決めされる場合、好ましくは突出体の軸に沿って見られるように、個々の突出体のすべての末端を描写する。図８Ｃに示されるように、この画像は、適切なディスプレイデバイス５０４（例えば、ＣＲＴまたはＬＣＤディスプレイ）に伝播され、ここで、オペレータが、任意の突出体がビーズを拾い上げることに失敗するか、または任意の突出体がより多くのビーズを拾い上げるか否かを視覚的に決定することを可能にするように表示される。位置Ｄにおいて、突出体アレイ５６ｂの下部末端が、カメラ５００ｂのレンズ５０２ｂの視野にある場合も、同様である。この場合、カメラ５００ｂによって捕獲されかつモニター上に表示された画像は、突出体アレイ５６ｂの任意の突出体が、ビーズを放出することに失敗したか否かを決定するために使用される。図８Ｃにおけるディスプレイデバイス上の例示的な画像５０６を見ることにより、行２、列２中の１つを除いて、突出体の各々がビーズを収容することが、容易に示され得る。ディスプレイデバイスが、画像捕獲デバイスの一部であり得るか、またはそれと連絡する別々のユニットであり得ることが、記載されるべきである。
【００９８】
カメラ５００ａおよび５００ｂについて行われた点検工程が、突出体アレイ５６ａの突出体が位置Ａのビーズを受信することに失敗したということ、または突出体アレイ５６ｂの任意の突出体が位置Ｃのビーズを放出することに失敗したということを示す場合、回転モーター６４は、エキストラクタ５０ａおよび５０ｂを元の位置ＡおよびＣにそれぞれ回転させるように制御され、ここで、対応する拾い上げ工程および／または放出工程が、必要な場合、再び実行される。その後、突出体アレイ５６ａおよび５６ｂは、再び位置ＢおよびＤにそれぞれ回転され、そして、それらは、位置ＣおよびＡに接続される前に、カメラ５００ａおよび５００ｂによって、ビーズの存在または非存在についてもう一度それぞれ点検される。
【００９９】
例示された実施形態において、各カメラは、拾い上げの位置と放出の位置の間に約９０°で位置決めされるが、これらは、必要ではない。このカメラが、弓形の伝播通路に沿う他の位置で位置決めされ得ることが、理解されるべきである。例えば、一方のカメラは、位置Ａから左回りの方向に４５°離れて存在し得、一方で、他方のカメラは、位置Ｃに対して同じ方向に同じ角度離れて存在し得る。
【０１００】
２つより多いカメラまたはそれより少ないカメラが、使用され得、使用されるエキストラクタの数に依存することもまた、理解されるべきである。例えば、単一のエキストラクタのみが使用される本発明の別の実施形態において、単一のカメラ（位置ＢまたはＤのいずれかに位置付けられる）のみが、使用される必要がある。この場合、エキストラクタは、ＡＢＣまたはＡＤＣのいずれかに規定される弓形の通路に沿って、往復して動き、カメラが位置付けられる位置に依存する。従って、単一のカメラは、受信工程の後の点検および放出工程の後の点検の両方を実行する。他の実施形態において、ここで、３つ以上のエキストラクタが、使用され、２つ以上のカメラが、使用され得る。
【０１０１】
前述したように、引き付けられたビーズおよび維持されたビーズは、ビーズが放出され得る保管位置に移動され得る。１つの実施形態において、例えば、保管場所は、基板（例えば、マイクロプレートまたはカード）上にあり、これは、複数のビーズ保管場所を有する。例えば、図１を見ると、１２２として示される基板が、ビーズを受容および保持するために、間隔のあいた別々の複数のウェル（例えば、１２４ａ〜１２４ｆ）を有することが、分かる。
【０１０２】
基板１２２の受容ウェルは、突出体アレイ５６ａ、５６ｂの突出体５４ａ〜５４ｆ、５４ｇ〜５４ｌと共に整列するために構成され得る。この点で、ウェル１２４ａ〜１２４ｆは、突出体５４ａ〜５４ｆ、５４ｇ〜５４ｌと同じ中心〜中心間隔を有して、形成され得る。１つの特定の実施形態において、ビーズ受容基板は、射出成形（ｉｎｊｅｃｔｏｎ−ｍｏｌｄｅｄ）されたプレートまたはトレイとして提供され、任意の適切な材料（例えば、アクリル樹脂、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリスルホンなど）で作製される。好ましくは、トレイの長さおよび幅は、共通に使用される標準の５．０３”×３．３７”（１２７．８ｍｍおよび８５．５ｍｍ）に準拠するが、他の外部寸法が使用され得る。凹部の規則的なアレイまたはウェルが、上方から落ちる試薬ビーズを別々に受容および保持するために、トレイ中に提供される。例えば、この実施例は、トレイと一体になって形成された１６×２４アレイを意図し、隣接ウェルは、約４．５０ｍｍの中心〜中心間隔を空けられる。この実施形態において、各ウェルは、内部領域または管腔（これらは、水平の断面において実質的に四角である）およびほぼ平らな底部または床領域を備える。しかし、任意の所望の形状構成（例えば、楕円、四角、長方形、三角など）のウェルが使用され得ることが、理解されるべきである。同様に、それらの長軸方向の軸に沿って見る場合、ウェルは、任意の所望の形状（例えば、直線状、テーパー状、または他の形状）であり得る。本実施形態の四角のウェルについて、床領域の末端方向に受容する、ウェルの上部から伸長する方向に沿った、わずかに内側にテーパー状（すなわち、反対の側壁の間の距離が連続して減少している）を備えた、各ウェルの４つの側壁が、提供される。この実施形態における各ウェルについての好ましい寸法は、以下：（ｉ）深さ（頂部〜底部）：約１ｍｍ；（ｉｉ）最上部の開口：約１ｍｍ×１ｍｍ；および（ｉｉｉ）平らな底部床領域：約０．５０ｍｍ×０．５０ｍｍである。
【０１０３】
今記載されたトレイとともに使用することが意図される、エキストラクタの垂れ下がった突出物が、１６×２４アレイ内に同様に隣接する突出物が中心間を約４．５０ｍｍの間隔を空けられて配列され得る。この構造によって、エキストラクタが、２つのアレイを配列させて、トレイ内の１６×２４アレイのウェル上に位置付けられ得る。使用の際、エキストラクタによって保持される複数のビーズが、トレイのウェル内に直接置かれ得る。例えば、そのような突出物アレイ上の複数の保持ビーズが、ウェルアレイの各々の開口部のすぐ近くに下ろされ得る。この位置から、実質的に同時方式で、ビーズは突出物から放出され得、その結果、各ビーズは各ウェル内に入る。
【０１０４】
別の実施形態において、ほぼ正方形のマイクロカード（約１インチ×１インチ）は、３
２×３２アレイのウェルを備える。これまでの実施形態のように、アレイの各ウェルは、実質的に正方形の水平横断面、およびほぼ平坦な底部または床部領域を有するように形成される。またその一方で、他のウェル形状が使用され得るということが注目されるべきである。この実施形態に従う、各ウェルの好ましい寸法は以下である：（ｉ）深さ（頂部から底部まで）約１ｍｍ；（ｉｉ）開口部の最上部約０．６ｍｍ×０．６ｍｍ直径；（ｉｉｉ）底床部領域約０．３５ｍｍ×０．３５ｍｍ直径。下向きに収束する（先細になる）側壁は、各ウェルの頂部開口部と床部との間にわたる。アレイ内の隣接するウェルは、約１〜２ｍｍの間隔（中心間）（好ましくは、約１．５０ｍｍ）をおいて配置される。そのように構築された結果、各ウェルは、例えば３つまでの実質的に球形の試薬ビーズを保有し得、各ビーズは、約２７５〜３２５マイクロメーターの間（好ましくは、約３００マイクロメーター）の直径を有する。
【０１０５】
今記載されたマイクロカードとともに使用するために適切なエキストラクタは、カードのウェルのアレイに相補的であるアレイ内に配置された突出物のアレイを備え得、各々の突出物アレイのウェルのアレイとの直接的整列を可能にする。
【０１０６】
上記のように、基板上に直接ビーズを置く代わりに、一つの実施形態は、一旦突出物末端領域からビーズが放出されると、各ビーズを基板上の各々の受容位置に誘導するか、または送るための手段を提供する。そのような手段としては、例えば、突出物アレイと基板との間に位置付けするために適合される導管アセンブリまたはチャネルアセンブリが挙げられ得る。図１の実施形態を参照すると、例えば、導管アセンブリ（概して１２６で表される）は、支持構造１３０内に複数の導管１２８ａ〜１２８ｆを含む。支持構造１３０は、互いに対して固定され、間隔を空けられた関係で導管を維持する。一つの実施形態において、支持構造は、フレームまたはラックの形態をとり、その中に個々の導管が固定され得る（例えば、スナップ嵌合（ｓｎａｐ ｆｉｔ））。別の実施形態において、導管は、支持構造と一体化して形成される。例えば、導管アセンブリは、射出成形プロセスを使用して、プラスチックから構築され得るか；または各導管は、ブロックの材料（例えば、ガラス、プラスチック、金属など）に穴をあけることによって形成され得る。
【０１０７】
導管アセンブリ１２６の頂部は、突出物アレイ（例えば、５６ａまたは５６ｂ）から放出されたビーズを受容するための開口部のアレイを備える。好ましい実施形態において、導管上部開口部アレイは、各々の突出物アレイと整列するように構成され得る。この点について、導管アセンブリ１２６の上部開口部および各突出物アレイ５６ａ、５６ｂの突出物５４ａ〜５４ｆ、５４ｇ〜５４ｌが、実質的に同じピッチ（中心間隔）で配置され得る。導管アセンブリ１２６の底部は、ビーズが退出し得る開口部のアレイを提供する。導管下部開口部アレイは、基板のウェルのアレイと整列するように構成され得る。例えば、導管アセンブリ１２６の底部における開口部および基板１２２のウェル１２４ａ〜１２４ｆは、実質的に同じピッチで形成され得る。
【０１０８】
放出されたビーズを、突出物末端領域からその下に配置される導管へ通過させることを促進するために（すなわち、エキストラクタによるビーズ送達の許容を容易にする）、各導管１２８ａ〜１２８ｆの上部末端は、伸長または拡大された直径の開口部で形成され得る。一つの実施形態において、例えば、各導管上部開口部は、各々の突出物末端領域の下部のリムまたはリップによって規定される開口部のサイズの少なくとも１５０％であり、好ましくは２５０％よりも大きい。導管からビーズ受容基板の各ウェルへのビーズの通過を促進するために、各導管の下部開口部は、一般的に各受容ウェルの上部開口部よりも大きくない直径で形成され得る。好ましい実施形態において、各導管１２８ａ〜１２８ｆの下部開口部は、各受容ウェル１２４ａ〜１２４ｆの上部開口部よりも小さい。例示的な構築において、各導管下部開口部は、各受容ウェルの開口部のサイズの約４０％〜９５％の間であり、好ましくは約７０％である。例えば、導管のほぼ円形の下部開口部は、約４０
０マイクロメーターの直径を有し、約６００×６００マイクロメーターの寸法の上部開口部を有する実質的に正方形の受容ウェル上に位置付けされ得る。
【０１０９】
上記の議論から、大上部開口部および小下部開口部（互いに対して）を有する導管アセンブリを利用することがしばしば有利であるということが理解されるべきである。一つの実施形態において、例えば、各導管上部開口部は、約１ｍｍ〜１０ｍｍの間の直径を有し、そして各下部開口部は１ｍｍ未満の直径を有する。一つの特定の実施形態において、各大開口部は、約１〜６ｍｍの間；および好ましくは約２ｍｍの直径を有し；そして各小開口部は、約０．２５〜０．７５ｍｍの間、および好ましくは約０．４０ｍｍの直径を有する。
【０１１０】
引き続き図１を参照して、その上部末端と下部末端との間の、導管アセンブリ１２６の各導管１２８ａ〜１２８ｆは、ビーズが導管を俊敏に通過し、下の基板上（例えば１２２）にたどり着くように形作られ得る。一つの実施形態は、例えば、下向きに収束する（先細になる）側壁を、各導管の上部開口部および下部開口部との間に備える。図１の例示的な配置において、各導管の側壁は、ほぼ長手軸方向に沿って直線状であり、ほぼ錐体の形をした導管を規定する。別の例示的な配置において、側壁は、長手軸方向に沿って曲がり、ほぼ角の形をした導管を規定する。
【０１１１】
これまでに示されたように、実質的に突出物アレイと同じピッチで構成される上部開口部アレイを有し、そして基板の受容ウェルアレイと実質的に同じピッチで構成される下部開口部アレイをさらに有する導管アセンブリを利用、することが、しばしば有利である。従って、突出物アレイおよび受容ウェルアレイの両方のピッチが実質的に同じであるシステムにおいて、導管の上部開口部アレイおよび下部開口部アレイのピッチはおよそ等しい。例えば、図１は、（ｉ）突出物アレイ、（ｉｉ）受容ウェルアレイ、ならびに（ｉｉｉ）導管上部開口部および下部開口部アレイの各々が全て実質的に同じ中心間隔を有する実施形態を示す。
他方、突出物アレイおよび受容ウェルアレイのピッチが異なるようなシステムにおいて、ピッチの異なる上部開口部アレイおよび下部開口部アレイを有する導管アセンブリを利用することもまたはしばしば有利である。この型の一つの例示的システムにおいて、導管下部開口部アレイは、導管上部開口部アレイのピッチよりも小さい中心間ピッチを備える。図９は、例えば、基板１２２‘の受容ウェル１２４ａ’〜１２４ｆ’が、突出物アレイ５６ａ、５６ｂのピッチよりも実質的に小さいピッチを有するアレイに配置されていること以外は、図１の実施形態とかなり類似する実施形態を示す。従って、導管アセンブリ１２６’の上部開口部アレイおよび下部開口部アレイは、この実施形態において、類似する様式においてピッチが異なる。例えば、下部開口部アレイの中心間ピッチは、上部開口部アレイのピッチの約１／２〜１／４の間であり得る。一つの特定の実施形態において、下部開口部アレイの中心間ピッチは、上部開口部アレイのピッチの約１／３である。
【０１１２】
さらに形状に関して、図９の導管１２８ａ’〜 １２８ｆ’の各々が長手軸方向に沿っ
て曲げられ、その結果それがだいたい「Ｓ」形状を規定するといことが注目されるべきである。別の実施形態において、一つ以上の導管が、実質的に直線状である。この点に関して、図１０（Ａ）〜１０（Ｃ）の導管アセンブリ１２６’’に注目する。この配置において、１０×１０アレイの導管（例えば、１２８’’）が支持構造（例えば、ブロック１３０’’）内に形成される。次いで、ブロック１３０’’が、導管アセンブリの下部開口部アレイと整列される受容ウェルの１０×１０アレイを有するマイクロカード１２２’’上に置かれる。導管アセンブリの上部開口部アレイは、図１０（Ｂ）に示されるように、例えば、６ｍｍピッチで配置される４ｍｍ直径の開口部を有し得、そして下部開口部アレイは、図１０（Ｃ）に示されるように、１．５ｍｍピッチで配置される０．４ｍｍ直径の開口部を有し得る。
【０１１３】
導管アセンブリは、ビーズ受容基板上に手動で置かれ得るか、または導管アセンブリは、自動化様式で基板上に置かれ得る。いずれかの場合においても、導管アセンブリの下部開口部アレイを有する基板のビーズ受容位置を記録するための手段をシステム内に備えることはしばしば有用である。一つの実施形態において、割り出しピン（ｉｎｄｅｘｉｎｇ
ｐｉｎ）（例えば、導管アセンブリ１２６の下部面から垂れ下がっている、図１の１３２、１３４）は、導管アセンブリ１２６の下部開口部アレイを有するマイクロプレート１２２のウェルを記録する際に役に立ち得る。特に、各割り出しピン１３２、１３４は、各々の割り出しボア（ｉｎｄｅｘｉｎｇ ｂｏｒｅ）（例えば、１３６、１３８）と整列可能であり、基板１２２の対応する領域を通して形成される。割り出しボア内への割り出しピンの挿入は、マイクロカードのウェルのアレイと、導管アセンブリの下部開口部アレイを実質的に整列させる。
【０１１４】
さらに、基板上への導管アセンブリの配置に関して、一つの実施形態は、そのシステム内に従来のモーターまたは空気リフターを備えることを意図する（例えば、それぞれ図１および９における１４０および１４０’）。リフター１４０は、ほぼ垂直の経路に沿って導管アレイを引き上げ、そして下げるように適合される。当業者は、商業的供給源から入手可能なデバイスから適切なリフターを容易に選択し得る。好ましくは、リフター１４０は、制御コンピュータ（示さず）の管理下での操作に適合される。
【０１１５】
別の実施形態において、平行四辺形結合アセンブリは、上昇位置と下降位置との間の相互の移動のために導管アセンブリを支持する。例えば、図１１は、例示的な平行四辺形結合アセンブリを示し（概して、１４４として示される）、そのような動きのために導管アセンブリ１２６’’を支持する。例示された配置において、第１側面結合および第２側面結合（それぞれ１４６および１４８として示される）は、結合アセンブリ１４４の片面に沿って提供される。側面結合１４６、１４８の下部末端は、各々間隔を空けた位置、または支持表面１５４近くの旋回地点１５０、１５２で旋回心軸的に装着され、そしてそれらの上部末端に、同様に間隔を空けた様式で、水平結合１６０に沿った旋回点１５６、１５８において旋回心軸的に装着される。この構造によって、水平結合１６０は、上昇位置（破線で示される）および下降位置（実線で示される）との間のほぼ弓状経路に沿って上下に移動され得る。図１１においては見えないが、さらなる側面結合の対（側面結合１４６および１４８のような）が、結合アセンブリ１４４の反対側に提供される。基板保持領域（概して、１６４として示される）は、ビーズ受容基板（例えば、１２２’’）を受容および保持するために、平行四辺形結合アセンブリ１４４の近くに提供される。導管アセンブリ１２６’’は、結合アセンブリ１４４がその下降位置（実線）にある場合、基板１２２’’上に位置付けされるようになる。
【０１１６】
割り出しピン１３２’’、１３４’’は、基板１２２’’において、それぞれ割り出しボア１３６’’、１３８’’と嵌合するように適合され、導管アセンブリ１２６’’の下部開口部アレイを基板１２２’’のウェルアレイと整列させる際に役に立つ。類似の割り出し配置の詳細が、図１２（Ａ）〜１２（Ｂ）において示される。本明細書中において、一つの割り出しピン（例えば１３２’’’）は、マイクロカード１２２’’’を通して、ボア１３６’’’と整列され得、そして第２ピン１３４’’’は、マイクロカード１２２’’’内に形成されるスロット１３８’’’と整列され得る。図１１の図面に戻ると、通路１６６は、基板保持領域１６４の中心領域に通じ得る。導管１６６を遠隔圧力制御供給源に接続することにより、ビーズ受容基板１２２’’の下部表面に到達し、引き寄せるように真空が確立され得、それにより基板が所定の位置に維持される。
【０１１７】
マイクロカードに関連する導管アセンブリを位置付けする他の方法が存在するということが注目されるべきである。例えば、２つのモーターの直線状配列が使用され得る。この
配列において、一方のモーターを使用して、導管アセンブリをマイクロカード上の位置に移動し得る。次いで、導管アセンブリが適所に動かされた後、他方のモーターを使用して、マイクロカードを、それらを接続するように導管アセンブリに押し動かし得る。
【０１１８】
図１３の斜視図をさらに参照すると、複数の平行四辺形結合アセンブリ（例えば１４４）は、各々の導管アセンブリ１２６’を運搬し、回転ラック配置（概して１６８として示される）と組み合わせてあることがわかる。回転ラック１６８の回転運動は、種々の結合アセンブリに回転ラックの中心軸「Ａ」の周りを回転させる。好ましくは、そのような回転ラックの動きは、制御コンピュータ（示さず）の管理下で実施される。各導管アセンブリは、軸「Ａ」の半径方向外側に位置する各々の水平結合１６０の領域に沿って配置される。一つの実施形態において、例えば、各水平結合は、各々の導管アセンブリを受容および支持するように構成された中心開口部（図１３においては見えない）を有するフレーム構造にしっかりと装着されるか、またはそのようなフレーム構造と一体化して形成される。各水平結合１６０のもう一方の末端は、回転ラックの回転軸「Ａ」の方向に伸長し、回転ラックの支持表面の内部領域に沿って存在するレール１７４に到達し、そして係合する、延長アーム１７２にしっかりと装着するか、またはそのようなアームと一体化して形成される。図１１において最も良く分かるように、レール１７４は、ベアリング表面１７８（さらに以下に記載される）を提供し、回転ラック１６８によって前進された場合、ベアリング表面１７８に沿って、各結合アセンブリ１４４が乗り得る。この点において、延長アーム１７２は、ベアリング表面１７８に沿って滑動するように適合され、下向きに角度付けされた、末端屈曲１８０を含む。ベアリング材料は、ベアリング表面１７８と直面する領域に沿って屈曲１８０に装着され得る。好ましくは、ベアリング材料は、低い滑り摩擦を接触中間面に提供する。例えば、図１１は、低摩擦材料（例えば、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）など）から形成され、ベアリング表面１７８に隣接する領域で屈曲１８０に結合されるボス（ｂｏｓｓ）１８２を例示する。
【０１１９】
上記に言及されるように、そして図１３の斜視図を特に参照すると、レール１７４は、回転ラック支持表面１７０の内部領域に沿って存在することがわかる。より詳細には、レール１７４のベアリング表面１７８は、（ｉ）回転ラック支持表面上に、第１の垂直高Ｈ１で回転軸「Ａ」からの第１の距離Ｒ１を配置された第１弓状セクション；および（ｉｉ）第２の垂直高Ｈ２（垂直高Ｈ１よりも高い）で回転軸「Ａ」からの第２の距離Ｒ２（距離Ｒ１よりも短い）を配置された第１第２弓状セクションを含む。各々のそのような弓状セクションの形状は、半円形状の形状に近く、約６０〜８５度を示す。変転セクション（１８３および１８４）は、第１弓状セクションと第２弓状セクションの橋渡しをする。全体的に、第１および第２弓状セクションならびに変転セクションは、連続するベアリング表面を提供し、上から見た図面（示さず）において、およそ長方形のように見える。
【０１２０】
操作において、各平行四辺形結合アセンブリ１４４が、レール１７４の第１弓状セクションに沿って前進されると、各々の導管アセンブリ１２６’は、下降位置に置かれ、基板１２２’上に直接置かれる。各平行四辺形結合アセンブリは、第２弓状セクションに沿って移動されて、その各々の導管アセンブリは、基板の上方でかつ基板とずれた上昇位置に位置する。
【０１２１】
検出器具は、ビーズ受容基板の標的位置（例えばマイクロカードのウェルにおいて）におけるビーズの存在を決定するために、本発明のシステム内に備えられ得る。一つの実施形態において、特定の試薬を保有する全てのビーズは、独特の、予め割り当てられた色を示すように形成される。検出器具は、この実施形態において、各標的ウェルをそのような色のビーズについて検査するように適合される。図１４の例示的な配列において、照明源（例えばレーザー１８６）は、広がる放射ビーム１８８をレンズ１９０に方向付ける。レンズ１９０はそのビームを集束し、導管アセンブリ１２６’’の上部開口部アレイを照射
し、その結果、一部のビームが、プレート１２２’’のウェルに向かって各導管を通過する。各ウェルおよびその内容物（もしあれば）に当たると、反射光のレトロビーム１９２が、レンズ１９０の方に各導管を通って逆戻りする。導管を通るレトロビームの通過を促進させるために、各導管は、反射性内部表面（例えば、高度に研磨された金属表面）を有し得る。レンズ１９０は、レトロビーム１９２を集束し、開口１９３を通過させ、そしてコリメーティングレンズ１９４に行き当たり、ついでこのレンズは、ビームをカラーフィルター１９６へ方向付ける。カラーフィルター１９６は、設定された波長（または範囲）の光が、隣接するカメラデバイス（例えば、ＣＣＤカメラ１９８）のセンサアレイを通過することを可能にするだけである。マイクロカード１２２’’の各ウェルは、ＣＣＤカメラ１９８の一つまたは少数の光検出器に割り当てられる。設定された色のビーズで首尾よくロードされた標的ウェルは、カラーフィルターを通過し、ＣＣＤカメラの各々の光検出器に衝突し得るレトロビームを生じる。光検出器は、次いで、適切なインターフェイスを介してビデオスクリーン上に可視化するためおよび／または適切なインターフェイスを介してコンピュータに送信するための出力シグナルを伝達し得る。いずれかの場合において、陽性シグナルは、首尾良いローディングの表示である。一方で、設定された色のビーズを保持していない任意の標的ウェルは、ＣＣＤカメラに到達し得るレトロビームを生成し得ない。従って、そのようなウェルに割り当てられた光検出器は、シグナルを生成せず、そしてローディングの失敗が表示される。次いで、新たなローディングの試みがなされ得るか、またはカードが拒絶され得る。
【０１２２】
各ウェルに由来するレトロビームを提供する反射光だけをあてにするというよりはむしろ、各ビーズ上の被覆物が、特定の波長の光で照らされた際に蛍光を発する型であり得る。この様式において、各ビーズが、特定の、予め割り当てられた色を表示する試薬（ビーズが保有する）の蛍光放射を生成し得る。
【０１２３】
別の実施形態において、図１４の実施形態と類似して（上記）、光ファイバーのアレイは、照明ビームをビーズ受容基板の複数の標的位置に伝達し、各標的位置から出るレトロビームを感受性カメラデバイスにさらに伝達する。図１５に示されるように、例えば、レーザー１８６’から放射される伸長ビーム１８８’は、レンズ１９０’を介して光ファイバー（ファイバー２０２を含む）のアレイの終結末端に方向付けられる。各ファイバーの他の終結末端は、導管アセンブリ１２６’’の各々の導管上、または各々の導管内に配置される。一つの特定の実施形態において、各ファイバーは、各々の導管を通って、各々のビーズ受容ウェルのわずかに上の位置に伸長する。各ウェルから出るレトロビームは、各々のファイバーを通ってレンズ１９０’に向かって進み得る。レンズ１９０’はレトロビーム１９２’を集束し、開口１９３’を通過させ、コリメーティングレンズ１９４’に行き当たり、次いでこのレンズは、ビームをカラーフィルター１９６’へ方向付ける。これまでの実施例と同様に、カラーフィルター１９６’は、設定された波長（または範囲）の光が隣接するカメラデバイス（例えば、ＣＣＤカメラ１９８’）のセンサアレイへ通過することを可能にするだけである。さらなる詳細は、これまでの実施形態の詳細と実質的に類似する。
【０１２４】
特定の適用において、異なる色（例えば、青ビーズ、赤ビーズおよび緑ビーズ）のビーズを検出することが望ましくあり得る。この目的のために、上記の検出アセンブリ（図１４および１５）のいずれかが、複数のカラーフィルターを備え得、各フィルターは、カメラデバイスより先に、レトロビーム経路の内外に独立して移動可能である。適切なフィルターを選択し、レトロビームの傍受のための位置にそのフィルターを移動させることによって、特定の色のビーズが検出され得る。別の実施形態は、多重、分離検出アセンブリの使用を意図し、それぞれ、特定の色のビーズを検出するように構成される。検出アセンブリは、各アセンブリが独特に色付けられたフィルターを備えることを除いて、実質的に同様であり得る。例えば、一つの検出アセンブリは、青ビーズの検出に適合されたフィルタ
ーを含み、別の検出アセンブリは、赤ビーズの検出に適合したフィルターを含み、そして第３の検出アセンブリは、緑ビーズの検出のためのフィルター有し得る。異なる検出アセンブリは、ビーズ受容基板を運ぶコンベア装置に沿って連続して配列され得る。
【０１２５】
図１４および１５において、特定の検出アセンブリ構成要素を囲む破線の長方形２０４は、検出アセンブリ構成要素が取り付けられ得るハウジングまたはケースを概略的に示す。一つの好ましい実施形態において、ハウジングは、導管アセンブリ上のほぼ垂直経路に沿った相互の直線状の動きについて適合されている。図１５の実施形態を特に参照すると、例えば、レーザー１８６’、レンズ１９０’および１９４’、開口１９３’、カラーフィルター１９６’ならびにＣＣＤカメラ１９８’は、すべてハウジング２０４内に取り付けられ得る。各光ファイバー２０２の上部領域もまた、ハウジング内に取り付けられ得、各ファイバーの終結末端がレンズ１９０’に向かい合う。光ファイバーの下部末端は、ハウジング２０４の底部壁を通って突出する。突出したファイバー末端は、導管上部開口部アレイと相補的にアレイ内に配列される。この構造によって、検出アセンブリは、各ファイバー末端が各導管に進入し、そして伸長することを可能にする様式で、導管アセンブリおよびマイクロカード（例えば、１２６’’および１２２’’上に下げれられ得る。一
旦、検出が完了すると、検出アセンブリは、引き上げられ、そして別の導管アセンブリ／マイクロカードが、検出アセンブリの下の位置に動かされ得る。
【０１２６】
上記のように、導管アセンブリが基板上に下げられている間、基板のウェル内のビーズの存在を検査する代わりに、一つの実施形態は、検出の前に導管アセンブリを除去（引き上げる）することを意図する。この実施形態において、検出アセンブリは、ウェルを直接照射し、色に基づいてビーズの存在を検出する。
【０１２７】
本発明の別の特徴は、基板に形成されるウェルのアレイ（例えば、マイクロプレートまたはカード）を覆うためのシステムを提供する。一つの実施形態に従って、１６（Ａ）の側断面図に示されるように、このシステムは、連続する網状のカバー材料（２１２として示される）を含み、供給位置（例えば、アイドラーリール２１４）から取り込み位置（例えば、駆動リール２１６）までの移動のために取り付けられる。剪断ブレード２１８を、供給位置２１４と取り込み位置２１６との間の領域においてカバー材料２１２の一部を切り取るために、網に対して実質的に垂直方向に沿う相互の直線状の動きに対して移動可能なピストン２２２の下部面上に取り付ける。弾力があり、従順な、ほぼ平らな表面（２２０で示される）が、基板（例えば、マイクロカード１２２’’）の上部表面に対してカバー材料を押し付けるために、ブレード２１８の間の領域に沿うピストン２２２の下部面上に提供される。
【０１２８】
ピストン２２２の底面から垂れ下がる割り出しピン２３２、２３４は、ウェブ２１２における所望のカットをなすために剪断プレート２１８をその上に向けるために基板１２２’’の割出しボア１３６’’、１３８’’を登録し得る。図１６（Ａ）の断面図ではないが、剪断ブレードは、四角または長方形のような四辺形を規定するカッティングエッジを集合的に提供する。この点において、図１６（Ｂ）は、剪断ブレード２１８によってウェブ２１２に作製される連続カット２２４、２２６を例示し、各々のカットは（ｉ）ウェブの側面エッジに実質的に平行な２面、および（ｉｉ）ウェブの側面エッジに対して実質的に垂直な２面を有する。
【０１２９】
任意の適切なカバー材料が使用され得る。好ましい材料は、ウェルに置かれた試薬と実質的に化学的に不活性である。１つの実施形態は、マルチウェルトレイの上面、またはその適切な領域（例えば、直立リムまたは各々のウェルの開口部付近のふち）との実質的な流体密閉シールを形成し得るカバー材料の使用を企図する。このようなシールは、例えば、従来の接着および／または熱シール技術を使用して実施され得る。適切な熱シール可能
な材料としては、例えば、重合体フィルム（例えば、ポリスチレン、ポリエステル、ポリプロピレンおよび／またはポリエチレンフィルム）が挙げられる。このような材料は、例えばＰｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃｓ（Ｒｏｃｋｌａｎｄ、ＭＡ）およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｅｐｓｏｎ、Ｓｕｒｒｅｙ Ｅｎｇｌａｎｄ ＵＫ）より市販されている。１つの実施形態は、カバーされたウェルで発生する反応の光学的な測定を可能にする実質的に透明な重合体フィルム（例えば、約０．０５〜０．５０ミリメートルの間の厚み）の使用を企図する。この点において、本発明は、ＰＣＲのような核酸増幅産物のリアルタイムの蛍光に基づく測定を企図することが想起される。一般的に、このような技術において、励起ビームは、反応ウェルのアレイに別々に含まれるシールカバーシーとを通じて各々の複数の蛍光混合物に指向され、ここでビームは、各々の混合物における蛍光中心を励起するための適切なエネルギーを有する。蛍光強度の測定は、リアルタイムで、各々の反応の進行を示す。このようなリアルタイムのモニタリングを可能にするために、この実施形態における各々のシートは、熱シール可能な材料（透明であるか、または励起および測定波長で少なくとも透明である）で形成される。１つの適切な熱シール可能なシートは、この点において、ポリプロピレンおよびポリエチレンの共積層体（ｃｏ−ｌａｍｉｎａｔｅ）である。加熱可能なプラテン（示さない）は、一旦、カットされ、そしてアレイのウェルに配置され、そしてシートが基板に結合するように熱をかけられて、シートを係合するために使用され得る。
【０１３０】
この点において、図１３の透視図に注意が向けられると、本発明の多数の上記特徴が、マイクロプレートまたはカード上のビーズのアレイを作製するためにハイスループットシステムにおいて例示されるのが見られる。一般的に、直線のコンベヤ２５２は、からのマイクロカード１２２’を、供給領域２５４から第１のロボット２６０に隣接する位置へ連続様式で輸送する。ロボット２６０がコンベヤ２５２からカード１２２’を持ち上げる際、回転可能なカルーセル１６８は、プラットフォーム１５４、および関連した移動可能な導管アセンブリ１２６’を、ロボット２６０に隣接する位置に進める。特に、導管アセンブリ１２６’は、プラットフォーム１５４の基板保持領域１６４からの上の垂直的にずらして上昇された位置に配置される。ロボット２６０は、カード１２２’を、空いている基板保持領域１６４に配置し、カルーセル１６８は、カード１２２’を、スキャンアセンブリ２６４に隣接する位置に進めるために回転する。導管アセンブリ１２６’を上昇したままで、スキャンアセンブリ２６４（例えば、バーコードリーダー）は、カード１２２’の側面上のラベルをスキャンする。この操作は、例えば、基板保持領域にカードが適切に配置されることを確実にし、そして制御コンピューター（示さず）に同定する情報を読み取るために役立ち得る。次に、平行四辺形結合アセンブリ１４４は、カード１２２’の直ぐ上の位置まで導管アセンブリ１２６’を下げ、導管アセンブリ１２６’低部開口アレイを、カード１２２’内のウェルの相補的なアレイと整列させる。次いで、このカード１２２’は、８のようなビーズ分配配置（図９に示されるように実質的に構築され得る）に隣接するロード位置に進む。分配配置８は、複数のビーズを、試薬プレート２０から持ち上げ、そして約１８０°回転する際に、上記のように導管アセンブリ１２６’を通じてビーズをマイクロカード１２２’に蒸着するように作動可能である。さらに分配処理８に関して、１つのビーズエキストラクタ５０ａが、１セットのビーズを、マイクロカードのウェルに入力する間、他のエキストラクタ５０ｂは、ロード位置に進んだ次のカードにおける配置のために、同時に別のセットのビーズを、試薬プレート２０からピックアップし得ることが理解されるべきである。この操作は、全ての空のカードが満たされるまで、そして／あるいは、試薬ビーズの供給が消耗するまで継続し得る。
【０１３１】
分配処理８からビーズを受けたカード１２２’は、次いで、ビーズの存在についてカード１２２’の各々のウェルを点検する検出アセンブリ２０４（例えば、図１５のような）の下の位置に進む。カード１２２’が検出アセンブリ２０４から離れるにつれて、導管アセンブリ１２６’は、上昇した位置から戻り、そしてそのカード１２２’は、光学的に透
明な膜のようなカバーをウェルを覆って配置するシーラー２６８に提示される。例えば、シーラーは図１６（Ａ）に示されるように実質的に構築され得る。２７２に存在する第２のカメラは、次いで、カバーの適切な配置を確実にするために、カード１２２’を点検する。最後に、カード１２２’は、カルーセル１６８とコンベヤ２５２の間に位置し、カード１２２’を基板保持領域１６４から持ち上げる第２のロボット２７４へ進む。点検操作が、カード１２２’が適切にビーズでロードされ、そして効果的にシールされたことを示す場合、次いでカード１２２’は、直線のコンベヤ２５２上に戻され、そして保存位置２８０へ輸送される。一方で、これらの点におけるいずれかの失敗が示された場合、ロボット２７４は、代わりに２８４に存在するリジェクトビン内にカード１２２’を入力し得る。
【０１３２】
制御コンピューター（示さず）は、例えば、操作（ｄｒｉｖｅｎ）言語で書かれたプログラム（例えば、ＬＡＢＶＩＥＷ（登録商標）またはＬＡＢＷＩＮＤＯＷＳ（登録商標）（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏｒｐ．，Ａｕｓｔｉｎ，Ｔｅｘａｓ））を通じて種々のアセンブリの操作を統合し得る。特に、ＬＡＢＶＩＥＷソフトウェアは、制御装置の高レベルの画像プログラミング環境を提供する。米国特許第４，９０１，２２１号；同第４，９１４，５６８号；同第５，２９１，５８７号；同第５，３０１，３０１号；同第５，３０１，３３６号；および同第５，４８１，７４１号（各々は、明白に本明細書中に参考として援用される）は、ＬＡＢＶＩＥＷ画像プログラミングおよび開発システムの種々の局面を開示する。これらの特許において開示された画像プログラミング環境は、ユーザーがブロックダイアグラムによってプログラムまたはルーチンを規定すること、または「仮想装置」を可能にする。これがなされる場合、機械（ｍａｃｈｉｎｅ）言語インストラクションは、表示された手順に対応する実行（ｅｘｅｃｕｔｉｏｎ）プログラムを特徴付ける自動的に構築される。コンピューターとモニターコントローラーを連絡するインターフェースカードはまた、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏｒｐ．より市販されている。
【０１３３】
本発明のさらなる局面は、複数の試薬担持ビーズを同時にピックアップし、そして所望の位置にビーズを置くための携帯型ユニットを提供する。１つのこのようなデバイスの例示的な配置は、図１７（Ａ）〜１７（Ｂ）に示されるように、参照番号３５０によって一般的に表示される。本明細書中では、実質的に平面の上部および底部の広い表面を有する長方形のフレームメンバー３６０は、表面に強固に取り付けられたハンドル３６３を有して提供される。ハンドル３６３は、ほぼＵ型またはアーチ型であり、そしてその中心領域とフレーム３６０の上部表面の間にギャップ３６５を提供するようにフレーム３６０上に配向される。好ましくは、ギャップ３６５は、ハンドル３６３を握る際のオペレーターの手の指に適応するような寸法にされる。
【０１３４】
実質的に平面の上部および底部の広い表面を有する一般的に長方形支持体３５８はまた、フレーム３６０の下面に取りつけられる。フレーム３６０および支持体３５８は、固定された間隔を空けた関係で配置され、互いにほぼに平行な表面を対峙する。複数の突出物（例えば、３５４）が、支持体３５８の底部表面より垂れ下がる。好ましくは、この突出物はアレイ（例えば、８×１２、１６×２４、または３２×３２アレイ）に配置されるが、他のレイアウトも可能である。各々の突出物は、上記のようにビーズを受けるように適用されたその底部末端領域にキャビティを有する。
【０１３５】
ユニットが置かれている細長脚３６７は、フレーム３６０のそれぞれのコーナーの領域から下向きに伸びる。好ましくは、脚は、ユニットの高さに対する調節を可能にする型である。例えば、各々の脚は、フレームのコーナーの領域を通じて形成されたそれぞれのボアの内部のネジと嵌合するために適合されたその外側の外周の周囲に形成されるネジを有し得る。ノブ（例えば、３６９）は、（例えば、脚を回転させることによって）手動の高
さ調節を容易にするために各々の脚３６７の上部末端に強固に取りつけられる。
【０１３６】
ハンドルを掴む際、オペレーターは、ユニット３５０を持ち上げ得、そして試薬供給源（例えば、図１のプレート２０）上に配置し得る。プレートの試薬供給位置（ウェル）は、好ましくは、携帯型のユニットの突出物アレイ３５６に実質的に類似の中心から中心の間隔を有するアレイ内に配置され、その結果、２つのアレイは整列され得る。この構築物によって、突出物アレイ３５６の各々の突出物３５４は、試薬ビーズを誘引するためのそれぞれのビーズ保有ウェルに下げられ得る。
【０１３７】
誘引源は、供給源から個々のキャビティ内へ個々のビーズを引き寄せ、そして放出してビーズをキャビティ内に保持するために効率的な様式で、それぞれの突出物の末端領域で作動可能である。１つの実施形態において、誘引源は、各々の突出物末端領域において低下した圧力（減圧）を生成可能な圧力制御をアセンブリを含む。さらに図１７（Ａ）〜１７（Ｂ）を参照すると、例えば、チャンバーまたはマニホルド３８８は、支持体３５８を介して突出物アレイ３５６上を伸長し得る。突出物アレイの各々の突出物は、その底部末端領域のキャビティと支持体３５８におけるチャンバー３８８の間の流体連絡を提供する軸方向に伸長する管腔（示さず）を有し得る。この点において（例えば実質的に図４（Ａ）〜４（Ｂ）、または図５に示されるように）突出物は形成され得る。チャンバー３８８はさらに、圧力制御供給源と流体連絡して配置される。任意の適切な圧力制御供給源が使用され得る。例えば、圧力制御供給源は、ポンプ型またはシリンジ型のデバイスであり得、チャンバーを排出するための１つのモードにおいて作動可能であり、そしてチャンバーを加圧する第２のモードにおいて作動可能である。図１７（Ａ）〜１７（Ｂ）において示される１つの好ましい実施形態において、圧力制御供給源は、ハンドル３６３の上面に取り付けられた弾性的に変形可能なスクイーズ型ボトル３９１である。コネクタライン３９３は、チャンバー３８８とボトル３９１の間の流体連絡を可能にする。例えば、ヒトの手によるボトル３９１の変形するか、または押しつぶす際に、流体（例えば、空気のようなガス）は、外に出され得る。これによってチャンバー３８８内、および各々の突出物末端領域の圧力を上昇する。放出された場合、ボトル３９１は、実質的に元来の形状に戻り、吸引力を作製するか、または真空力がチャンバー３８８から空気を引き出す傾向がある。この排除チャンバー３８８は、次に各々の突出物末端領域で減圧を生成する。ボトル３９１とチャンバー３８８の間の流体の流れの制御を提供するために、バルブアセンブリ（例えば３９５に存在する）は、フローライン３９３に沿って置かれ得る。都合のよいことに、ハンドル３６３の１端の付近に位置された、親指で押せる、バネを付勢されたボタン３９７は、ライン３９３を介した流体の流れのマニュアルコントロール（例えば、「オン／オフ」）を可能にする。
【０１３８】
一旦、ビーズが誘引され、そして突出物アレイ３５６のそれぞれのキャビティ内に保持されたら、ビーズは、置かれる位置に移動し、そして放出され得る。例えば、携帯型ユニット３５０は、形成された複数のウェル（例えば、９６，３８４、１，０２４またはそれ以上）を有するビーズを受け取る基板（例えば、図１７（Ａ）のマイクロプレート３２２）上に配置され得る。好ましい実施形態において、ウェルは、実質的に突出物アレイ３５６のように中心間の間隔で配置され、その結果、２つのアレイは、整列され得る。例えば、保持力の中断によってビーズの放出が達成され得る。いくつかの適用において、重力は、単独で各々のビーズがそれぞれのキャビティからそれぞれのウェルに落ちることを引き起こすのに十分である。この点において、１つの実施形態は、突出物アレイの上のチャンバーにおける増加した圧力の確立を企図する。例えば、これは、さらに変形（破壊）させるためにボトル３９１を押すことによって実施され得、それによって結果的に、いくらかの残留する空気をチャンバー３８８内のボトル３９１から各々の突出物の管腔を通じて降ろす。この方法において、ビーズは、ウェルに向ってキャビティから下に「吹き飛ばされ（ｂｌｏｗｎ）」得る。
【０１３９】
１つの実施形態において、ビーズは、マイクロプレート３２２のウェルに直接置かれる。別の実施形態において、導管アセンブリ（例えば、３２６）は、それぞれのウェルに各々のビーズを導くためにか、または道を開くために、使用され得る。図１７（Ａ）の例示的な配置において、導管アセンブリ３２６は、突出物アレイ３５６と整列可能なアレイ内に配置された、突出物アレイ１つの面に沿って形成された複数の大きな開口を含む。複数の小さな開口は、マイクロプレート３２２内のウェルのアレイに整列可能な導管アセンブリ３２６の別の面において形成される。例えば、３２８に存在するような、コア型導管または漏斗型導管は、ほぼ各々の大きな開口と小さな開口のそれぞれの１つの間を伸長する。
【０１４０】
導管アセンブリ３２６の底面から垂れ下がる割り出しピン（例えば、３３２および３３４）は、マイクロプレート３２２のウェルを導管アセンブリの底部の開口アレイと整合させる際に補助し得る。特に、各々の割り出しピンは、マイクロプレート３２２の対応する領域を通じて形成されたそれぞれの割出しボアと整列可能である。割り出しピンの割出しボアへの挿入は、導管アセンブリの底部の開口アレイを、マイクロプレートのウェルのアレイと実質的に整列する。
【０１４１】
この点では、本発明のビーズ分配システムが、代表的な液体分配配置についての多数の利点を提供することがよく理解され得る。例えば、各々のビーズの容積は、オフラインを測定することによって正確に決定され得る。また、ビーズが固体である場合、それらは、垂れたり、また跳ねたりしない。それによって交差汚染の可能性を減少させる。さらに、本発明のビーズ分配器は、頻繁なリーニングなしで、そして目詰まりの実質的な危険なしで多数の試薬を分配するために使用され得る。そして、それらの高度な対照エッジのせいで、選択された位置におけるビーズの存在または非存在は、容易に決定され得る。
【０１４２】
本明細書中に教示されるようなビーズ分配のプロセスが典型的な流体噴出システムよりもより活発ではないことにもまた注目すべきである。例えば、インクジェットは一般的に、キロヘルツの速度で、そして１秒あたり数メートルの速度で流体を噴出する。本発明は一方で、１秒あたり１または２から３の速度でビーズをウェルに滴下するために使用され得る。従って、跳ね、破損、および誤った噴出（衛星）のような非常に活発な局所堆着に関連した問題は、一般的に避けられ得る。他の堆着方法と比較した場合、比較的遅い速度にもかかわらず、本発明のシステムは、他の理由の中でも、その高度に平行なアプローチのために、比較的非常に早い。
【０１４３】
その局面の別において、本発明は、例えば、マイクロプレートまたはカードのウェルのアレイにおいて液体を堆積するのに有用な流体分配器を提供する。１つの実施形態に従って、流体分配器は、固定して配置され、共通の支持構造において間隔を空けた関係の複数の伸長した導管を含む。各々の導管は、１端で大きな開口、およびその別の１端で小さな開口を有する。大きな開口は、支持構造の１面に沿ってアレイに配置され、そして小さな開口は支持構造の反対面に沿ってアレイに配置される。それぞれ１つの小さな開口から伸長する各々の導管の領域は、キャピラリーのサイズであり、その結果、小さい開口アレイと接触して導管内に配置される液体は、キャピラリーの作用によって導管内に少なくとも部分的に引き寄せられる。所望のキャピラリー作用に影響する任意の内径が、本発明の範囲内で使用され得る。例えば、キャピラリーサイズの領域が、約１ｍｍ未満の内径を有する形成され得る。所望のキャピラリー活性をさらに奨励するために、各々の導管のキャピラリーサイズの領域は、親水性である内壁を伴って提供され得る。
【０１４４】
図１８および１９（Ａ）〜１９（Ｂ）を参照すると、例示的な流体分配器４０２が示される。４０４に存在する小さい開口のアレイは、分配器４０２の１面上に提供され、そし
て４０６に存在する大きな開口のアレイは、反対面に提供される。この開口の２つのアレイは、同様のピッチで配置され得るか、またはそれらは互いに異なり得る。例示された配置において、小さい開口アレイ４０４は、大きな開口アレイ４０４と比較して、実質的に減少したピッチで配置される。導管は各々の大きな開口とそれぞれの小さな開口の１つの間を伸長する。図１８は、導管４０８ａ〜４０８ｆを示し、各々はそれぞれの大きな開口から小さな開口への方向に沿って細くなる（すなわち、直径が減少する）側壁を有する。図１８および１９（Ａ）に示されるように、溝またはチャネル４１２は、小さい開口アレイ４０４の周囲を伸長する。そして図１８および１９（Ｂ）に示されるように、直立した周辺壁４１４は、分配器４０２の反対側面の大きな開口アレイ４０６の周囲を伸長する。
【０１４５】
図２０をさらに参照すると、容器４１８は、４２７に存在する選択された液体を保持するために提供される。底面、側壁、および開いた上部を有する容器４１８が、提供される。容器４１８の側壁は、小さい開口アレイ４０４の付近のチャネル４１２と整合するために構成され、その結果、各々の小さな開口は、流体４２７と接触して配置され得る。小さな開口、およびそのそれぞれの導管の領域は、キャピラリーが、図２０において４３３に存在する各々の導管に流体のいくつかを引き寄せ得るような大きさにされる。各々の導管に引き寄せられる流体の量は、流体の性質、導管の材料組成、および各々の開口の直径、ならびに上の導管の断面に依存する。この量は、経験的に決定され得、そして／あるいは当業者に周知の原理を使用して計算され得る。容器から流体分配器を持ち上げる際、引き寄せられた流体は、導管内部に保持される。次いで、この流体分配器４０２は、回転し、そして基板（例えば、図２１（Ａ）〜２１（Ｂ）および図２２に示されるマルチウェルプレート４２２）上に配置される。プレート４２２のウェル４２３が、流体分配器４０２の大きな開口アレイ４０６と整列可能なアレイに配置されることに注意されるべきである。次いで、流体４２７は、各々の導管の小さい開口末端から大きな開口末端へ流動することが可能となり得、最終的に図２１（Ａ）に例示される反転した大きな開口アレイの各々の末端でメニスカスを形成する。各々の大きな開口に隣接する物体（例えば、試薬ビーズ４３５）を接触する際に、液体と物体の間の接着力は、図２２に例示されるように、流体をチューブからウェルに引き抜き得る。
【０１４６】
容器４１８が、任意の所望の流体を保持し得ることに注意すべきである。例えば、ビーズを含むウェルに配置された流体は、各々のビーズ４３５を包むコーティング材料を溶解および／または膨潤の可能な溶媒であり得、それによって試薬コアへのアクセスを提供する。
【０１４７】
また、しばしば跳ねに起因する交差汚染のような、すでに液体を保持するウェルへの液体の堆積に関連する特定の不利益が、本発明の流体分配器（各々のウェルにおいて液体はビーズに接触される）を使用して回避され得ることが理解されるべきである。
【０１４８】
今や、当業者は上記より、本発明の広い技術は種々の形態で実行可能であることを理解する。従って、本発明は、その特定の実施形態および実施例に関連して記載されるが、本発明の本当の範囲は、そのように限定されない。添付した請求項によって定義されるような本発明の範囲から離れずに種々の変化および変更がなされ得る。
【０１４９】
本発明の構造および操作の方法は、本発明のさらなる目的および利点とともに、添付の図面ともに以下の説明を参照することで最もよく理解され得る。
【０１５０】
（発明の要旨）
本発明は以下を提供する：
（１） 複数の１ミリメートル未満のビーズを、ビーズ供給源から摘み上げ、そして上記ビーズを所望の位置に移すためのシステムであって、以下：
アレイを規定する間隔を空けた配置で支持体から懸下する複数の突出物；
上記突出物の各々の下端領域に形成されるキャビティであって、上記キャビティの各々は、（ｉ）下部開口部、（ｉｉ）上部天井領域、および（ｉｉｉ）上記下部開口部と上部天井領域との間に伸張する側壁によって規定される、キャビティ；ならびに
上記突出物の端部領域で作動可能であり、ビーズを上記供給源から上記キャビティに引き込み、そして上記キャビティ内に上記ビーズを解放可能に保持するに効果的である、引力源、
を備える、システム。
（２） 上記側壁が、弾性の可撓性材料を少なくとも部分的に備える、項目１に記載のシステム。
（３） 項目１または２に記載のシステムであって、ここで、各キャビティが、上記下部開口部と上記上部天井領域との間に伸張する領域に沿って、実質的に一定の直径を有し、各側壁の向かい合う内部表面に沿って長手方向に向かって伸長する線が、お互い実質的に平行である、システム。
（４） 項目１〜３のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで、上記下部開口部の直径が、約１００〜１，２５０マイクロメートルの間であって、そして上記側壁の、上記下部開口部から上記上部天井までの長手方向長さが、上記下部開口部の上記直径の約０．５０〜１．２５倍の間である、システム。
（５） 項目４に記載のシステムであって、ここで、上記下部開口部の上記直径が、約２５０〜７５０マイクロメートルの間であって、そして上記側壁の、上記下部開口部から上記上部天井までの長手方向長さが、上記下部開口部の上記直径の約０．７５〜１．１０倍の間である、システム。
（６） 項目１〜５のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで、上記キャビティが、１ミリメートル未満のビーズの少なくとも半分を受容し、そして第２のそのようなビーズの実質的な部分が上記キャビティに入ることを防止するような寸法にされる、システム。
（７） 項目１〜６のいずれか１項に記載のシステムであって、以下：
上記ビーズ供給源を備えるための複数のアンプルであって、上記アンプルは、上記突出物アレイと整列可能なアレイとして配置される、アンプル
をさらに備える、システム。
（８） 項目７に記載のシステムであって、以下：
複数のカバーであって、各カバーは、上記アンプルの１つの上部開口部を覆って伸張するように構成される、カバー
をさらに備える、システム。
（９） 上記カバーの各々が壊れやすい膜である、項目８に記載のシステム。
（１０） 項目７〜９のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで、上記支持体がフレームによって保持され、上記フレームは、
（ｉ）ほぼ垂直な軸の周りを旋回するように適合され、上記突出物アレイを、ほぼ弓状または円状の経路にそって移動可能にし、そして
（ｉｉ）ほぼ垂直な経路に沿う往復直線運動のために適合され；
このような移動が、各突出物が上記アンプルのそれぞれ１つに入り得るように上記突出物の上記アンプルアレイとの整列、および上記突出物が下げられることを可能にする、システム。
（１１） 項目７〜９のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで、上記アンプルの１つが、分析物特異的試薬の第１セットを担持する複数の１ミリメートル未満のビーズを保持し、そして上記アンプルの別のものが、分析物特異的試薬の第２セットを担持する複数の１ミリメートル未満のビーズを保持し、上記第１試薬および第２試薬のセットが、少なくとも１つの分析物特異的成分において互いに異なる、システム。
（１２） 項目２〜１１のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで、上記弾性の可撓性側壁が、ほぼ円筒の形状を有し、内径および長手方向深さの両方が、約１００〜１
，２５０マイクロメートルの間である、システム。
（１３） 上記内径および長手方向深さが、約３５０〜４２５マイクロメートルの間である、項目１２に記載のシステム。
（１４） 項目１〜１３のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで、上記キャビティが、それぞれの突出物の端部にわたって一致する弾性の可撓性管状スリーブによって形成され、上記スリーブは、上記側壁を規定する上記突出物の末端部の下に伸長する張出し領域を有し；そしてここで、上記キャビティに面する上記突出物の上記末端部が、上記キャビティの上記上部天井領域を規定する、システム。
（１５） 項目２〜１３のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで、上記突出物の各々が、キャピラリー管であって、これを通って伸長する軸方向管腔を有し、各管腔が、（ｉ）上記天井領域を通る上記キャビティのそれぞれ１つに開口する第１端部、および（ｉｉ）圧力制御アセンブリと流体連絡して配置される第２端部を有する、システム。
（１６） 項目１５に記載のシステムであって、ここで、上記圧力制御アセンブリが、（ｉ）上記管腔の各々の内部の減圧を確立するように作動可能な真空ポンプであって、上記減圧が上記引力源を規定する、真空ポンプ；および（ｉｉ）上記管腔内の各々の増加した圧力を確立するように作動可能なポンプであって、上記増加した圧力が、上記キャビティに保持される任意のビーズを入れ替えるのに有効である、ポンプを備える、システム。
（１７） 項目１５に記載のシステムであって、ここで、上記管腔の各々が、上記第１端部で、上記天井領域に直接隣接する位置でのそれぞれのキャビティの上記直径よりも小さい内径を有する、システム。
（１８） 項目１７に記載のシステムであって、ここで、上記キャビティの各々が、上記天井領域に直接隣接する位置で２７５マイクロメートルより大きな内径を有し、そして上記管腔の各々が、上記第１端部で１００〜２７５マイクロメートルの間の内径を有する、システム。
（１９） 項目１〜１８のいずれか１項に記載のシステムであって、以下：
上記突出物末端領域の各々に沿って伸長する視野を有する検出システムであって、そして上記キャビティ内に保持されるビーズの存在または非存在を検出するように適応される、検出システム
をさらに備える、システム。
（２０） 項目１９に記載のシステムであって、ここで、上記検出システムが、複数の細長光伝導性ファイバーを有し、各ファイバーは、上記突出物の１つに沿って延びそして上記キャビティに面する一端、およびカメラデバイスと光通信して配置される第二端を有する、システム。
（２１） 項目１〜２０のいずれか１項に記載のシステムであって、以下：
上記キャビティから基板上の所望の位置に放出される複数の１ミリメートル未満のビーズを、別々に導くための複数の導管を有する導管アセンブリであって、上記導管は、（ｉ）上記導管の上端にアレイとして配置される大きな開口部であって、上記突出物アレイと同じ中心間ピッチを有し、その結果、上記大きな開口部が、上記突出物の下にほぼ整列可能である、大きな開口部、および（ｉｉ）上記導管の下端の小さな開口部を有する、導管アセンブリ
をさらに備える、システム。
（２２） 上記小さな開口部がアレイとして配置され、上記大きな開口部アレイの中心間ピッチよりも実質的に小さな中心間ピッチを有する、項目２１に記載のシステム。
（２３） 上記小さな開口部アレイの上記中心間ピッチが、上記大きな開口部アレイの中心間ピッチと比較して、少なくとも約３倍減少される、項目２２に記載のシステム。
（２４） 上記基板が、上記小さな開口部アレイの下に整列可能なアレイに配置される複数のウェルを有するマイクロカードである、項目２１〜２３のいずれか１項に記載のシステム。
（２５） 項目２４に記載のシステムであって、以下：
上記導管の各々に伸びる視野を有する検出システムであって、そして上記マイクロカー
ドの各々のウェル中のビーズの存在または非存在を検出するために適応される、検出システム、
をさらに備える、システム。
（２６） 基板上の所望の位置に複数の１ミリメートル未満のビーズを導くためのシステムであって、以下：
マイクロビーズ支持体のアレイであって、各支持体は、１つのみの１ミリメートル未満のビーズを上方から解放可能に保持するように適応される、アレイ；
上記マイクロビーズ支持体アレイの下に配置される複数の導管であって、上記導管は、（ｉ）上記導管の上端にアレイとして配置される大きな開口部であって、上記支持体アレイと同じ中心間ピッチを有し、その結果上記大きな開口部は上記支持体アレイの下にほぼ整列可能である、大きな開口部、および（ｉｉ）上記導管の下端の小さな開口部を備える、導管
を備える、システム。
（２７） 上記大きな開口部の各々が、約６ｍｍ未満の直径を有し、そして上記小さな開口部の各々が、約０．６ｍｍ未満の直径を有する、項目２６に記載のシステム。
（２８） 上記小さな開口部が、アレイとして配置され、上記大きな開口部アレイの中心間ピッチよりも小さな中心間ピッチを有する、項目２６に記載のシステム。
（２９） 上記小さな開口部アレイの上記中心間ピッチが、上記大きな開口部アレイの中心間ピッチと比較して、少なくとも約３倍減少される、項目２８に記載のシステム。
（３０） 上記大きな開口部アレイの上記中心間ピッチが、約４ｍｍより大きく、そして上記小さな開口部アレイの上記中心間ピッチが、約３ｍｍ未満である、項目２８に記載のシステム。
（３１） 上昇位置と低下位置との間の弓状の往復運動のために、上記導管アレイを支持する平行四辺形の連結アセンブリをさらに備える、項目２６に記載のシステム。
（３２） 項目３１に記載のシステムであって、以下：
（ｉ）中心軸の周りでの回転に適応された回転ラックであって、上記回転ラックは、（ａ）上記回転ラックの回転軸の半径方向の運動のために、上記平行四辺形の連結アセンブリを旋回するように支持し、そして（ｂ）上記平行四辺形の連結アセンブリに隣接する領域を保持する基板を有する、回転ラック；ならびに
（ｉｉ）上記回転ラックの内部領域に沿って伸長し、上記平行四辺形の連結システムに機械的に連結した連続したベアリング表面を有する定置レールであって、上記ベアリング表面は、（ａ）上記中心軸から第１距離に、第１垂直高さで配置される領域であって、そこで上記導管アレイは、上記基板保持領域の上で上記低下位置を呈する、領域、および（ｂ）上記中心軸から上記第１距離より短い第２距離に、上記第１垂直高さより高い第２垂直高さに配置される領域であって、ここで上記導管アレイは、上記上昇位置を呈する、領域を有する、定置レール
をさらに備える、システム。
（３３） 項目１〜３２のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで、上記基板が、上記小さな開口部アレイの下に整列可能なアレイとして配置される複数のウェルを有するマイクロカードである、システム。
（３４） 項目３３に記載のシステムであって、ここで、上記マイクロカードが、間隔を空けた１対の割出し穴を備え、上記割出し穴の各々は、上記導管アレイの下側から懸下するそれぞれの割出しピンと整列可能であり；上記割出しピンが上記割出し穴に一致する際に、上記小さな開口部アレイが上記マイクロカードウェルアレイに実質的に整列する、システム。
（３５） 項目１〜３４のいずれか１項に記載のシステムであって、以下：
上記導管中の各々に伸長する視野を有する検出システムであって、そして上記小さな開口部の各々の下の上記基板上のビーズの存在または非存在を検出するように適応される、検出システム
をさらに備える、システム。
（３６） 項目３５に記載のシステムであって、ここで、上記検出システムが、以下：
上記小さな開口部の各々の下の位置において上記基板を照射するように適応される照射源；および
複数の細長光伝導性ファイバーであって、各ファイバーは、（ｉ）それぞれの導管を上って移動する光を受容するように配置された一端、および（ｉｉ）カメラデバイスに連結された第二端部を有する、ファイバー
を備える、システム。
（３７） 基板上に物質を送達するための装置であって、以下：
共通の支持構造に、固定され、間隔を空けた関係で配置される複数の細長導管；
一端に大きな開口部を有し、そしてその別の端部に小さな開口部を有する、各々の上記導管；
を備え、ここで、上記大きな開口部は、上記支持構造の一面に沿ってアレイとして配置され、そして上記小さな開口部は、上記支持構造の対向する面に沿ってアレイとして配置され；
ここで、上記大きな開口部アレイは、上記小さな開口部アレイの中心間ピッチより大きな中心間ピッチで配列され；
そしてここで、上記小さな開口部のそれぞれ１つから伸長する導管の各々の領域がキャピラリーのサイズであり、その結果、上記小さな開口部アレイに接触して配置される液体が、キャピラリーの作用を介して少なくとも部分的に上記導管に引き込まれ得る、装置。（３８） 各導管の上記キャピラリーサイズの領域が、約１ｍｍ未満の内径を有する、項目３７に記載の装置。
（３９） 各導管の上記キャピラリーサイズの領域が、親水性の内部側壁を有する、項目３７に記載の装置。
（４０） １つの位置から別の位置に複数の１ミリメートル未満のビーズを同時に移動させるための方法であって、以下：
（ｉ）供給源から複数の１ミリメートル未満のビーズを同時に摘み上げ、そして上記ビーズを、アレイを規定する間隔を空けたそれぞれの位置に保持する工程；
（ｉｉ）上記ビーズを、実質的に同時の様式で、別個のビーズ保持領域のアレイを有する基板上に放出する工程；および
（ｉｉｉ）上記放出されたビーズの各々を、実質的に同時の様式で、上記ビーズ保持領域のそれぞれ１つに、個々に導く工程、
を包含する、方法。
（４１） ビーズ保持領域の上記アレイが、上記保持されたビーズアレイの中心間ピッチより実質的に小さい中心間ピッチを有する、項目４０に記載の方法。
（４２） ビーズ保持領域の上記アレイの上記中心間ピッチが、上記保持されたビーズアレイの中心間ピッチと比較して、少なくとも３倍減少される、項目４１に記載の方法。
（４３） 項目４０〜４２のいずれか１項に記載の方法であって、
ここで、上記供給源が、アンプルのアレイとして提供され、上記供給源の各々が、その上部開口部の上のカバーを有し；
そして、工程（ｉ）の前に、上記カバーの各々の少なくとも一部を移動することによって、上記ビーズへのアクセスを得る工程、をさらに包含する、方法。
（４４） 項目４０〜４３のいずれか１項に記載の方法であって、以下：
工程（ｉ）と工程（ｉｉ）との間に、ビーズの存在に関して、上記保持されたビーズアレイの各位置を検査する工程；および、選択数のビーズが不足している場合、ビーズの欠如した位置に関して、ビーズを摘み上げ、そして保持する工程をさらに包含する、方法。（４５） 項目４０〜４４のいずれか１項に記載の方法であって、以下：
工程（ｉｉｉ）の後に、上記ビーズ保持領域の各々を、そこに配置されるビーズについて検査する工程
をさらに包含する、方法。
（４６） 必要に応じて透明なフィルムで、上記ビーズ保持領域の各々を覆う工程をさら
に包含する、項目４５に記載の方法。
（４７） 項目４０〜４６のいずれか１項に記載の方法であって、ここで、
上記ビーズを摘み上げる工程が、上記位置の各々の減圧を確立することによってもたらされ、そして上記ビーズを放出する上記工程が、上記位置の各々の増加した圧力を確立することによってもたらされる、方法。
（４８） 項目１９に記載のシステムであって、ここで、上記検出システムが、各々の突出物の上記下端領域キャビティに保持されるビーズの存在または非存在の指示を提供するために、上記突出物の各々の上記下端領域を含むイメージを捕捉および表示するために位置される少なくとも１つのイメージ捕捉デバイスを備える、システム。
（４９） 上記検出システムが、１対のイメージ捕捉デバイスを備える、項目４８に記載のシステム。
（５０） 上記捕捉および表示されるイメージが、１個より多くのビーズが任意の突出物の上記下端領域キャビティに保持されるか否かの指示をさらに提供する、項目４８に記載のシステム。
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
【図１】図１は、本発明の実施形態に従って構築された基板上の試薬担持ビーズの、配列を製造するシステムの、一部が想像で示された部分側面立面図である。
【図２】図２は、本発明の実施形態による、複数の試薬担持ビーズを含み、上部開口部をドーム状のカバー部材で覆ったアンプル剤の一部が想像で示された部分側面立面図である。
【図３】図３Ａは、本発明のさらなる実施形態による、複数の試薬担持ビーズを含み、上部開口部をフィルム状のカバー部材で覆ったアンプル剤の一部が想像で示された部分側面立面図である。図３Ｂは、本発明の実施形態によって教示されるような、その中に含まれるビーズへのアクセスを獲得するようにカバー部材を刺した、チューブの性質をおびた細長い突出物をさらに示す図３Ａのアンプル剤の側面立面図である。
【図４】図４Ａは、本発明の実施形態による、試薬担持ビーズの引き上げおよび保持の使用のための、チューブの性質をおびた細長い突出物の一部が切り離されその他が想像で示された側面立面図である。図４Ｂは、突出物の下端領域でキャビティ内に配置されたビーズをさらに示す、図４Ａに示された突出物の側面図である。
【図５】図５は、本発明の実施形態によって教示されたような、試薬担持ビーズの引き上げおよび保持に有用な突出物の１つの好適な構造の側面断面図である。
【図６】図６は、本発明の実施形態による、ビーズ供給を含む同じ数のアンプル剤から複数のドーム状のカバー部材を同時に除去したことを示す、図１に示されたシステムの部分図である。
【図７】図７は、本発明の実施形態による、アンプル剤の底部領域を圧迫したときに曲がることが可能な弾力的に可撓性のある下端領域を有する細長いチューブの性質をおびた突出物の一部が想像で示された側面立面図である。
【図８Ａ】図８Ａは、本発明の実施形態による、その下端領域でそれぞれのキャビティ内に存在するビーズを判定するために、キャビティを通じて伸びる光ファイバを備えるそれぞれの突出物についての、図１のような、突出物の配置の側面断面図である。
【図８Ｂ】図８Ｂは、本発明の実施形態による、標的対象があるかないかを判定するための突出物配置の下端の像を捕らえるように利用されるカメラを説明するために、想像で示された位置に切り離されたビーズエキストラクタの部分の、図１に示すシステムの水平なクロスバーおよびビーズエキストラクタの上面図である。
【図８Ｃ】図８Ｃは、ディスプレイデバイスの概略図であり、ディスプレイデバイスは、突出物配置の下端の像を表示するために、図８Ｂに示すカメラと接続して使用され得る。
【図９】図９は、本発明の実施形態により構成される、基板上に試薬担持ビーズのマイクロアレイを製造するためのシステムの一部が想像で示された部分側面立面図である。
【図１０】図１０Ａは、本発明の実施形態による、マイクロプレートまたはカードのウェルの中に複数のビーズを別々に方向付けるために構成された導管のアレイを備える、導管アセンブリの側面の側面断面図である。図１０Ｂは、大きな開口部の導管のアレイを示す、図１０Ａの導管アセンブリの上部平面図である。図１０Ｃは、小さな開口部の導管のアレイ、および小さな開口部配置の一サイドに一組の割出しピンのアレイを示す、図１０Ａの導管アセンブリの下からの平面図である。
【図１１】図１１は、本発明の実施形態による、点線で示される引き上げられた位置と、実線で示されるビーズ受容基板上の下側の位置との間で導管アセンブリを往復運動させるための平行四辺形結合アセンブリの一部が想像で示された部分側面立面図である。
【図１２Ａ】図１２Ａは、本発明の教示による、一サイドに沿って形成された割出し穴と、逆サイドに沿って形成された割出しスロットとを備える、マルチウェルマイクロカードの上部平面図である。図１２Ｂは、本発明の実施形態による、基板保持領域上にある図１２Ａのマルチウェルマイクロカードと、カードの穴およびスロットを通る導管アセンブリから伸びる一組の割出しピンの側面図を示す。
【図１３】図１３は、本発明の１つの好適な実施形態による、マイクロプレートまたはカード上のビーズ配置を製造するための高生産性システムの斜視図である。
【図１４】図１４は、本発明の実施形態による、基板のビーズ受容位置におけるビーズの存在を判定するための検出システムの部分側面図である。
【図１５】図１５は、本発明のさらなる実施形態による、ビーズ受容基板を覆って配置された導管アセンブリの導管の中に下向きに伸びて構成された光ファイバのアレイをさらに含む、図１４と同様の検出システムの部分側面断面図である。
【図１６】図１６Ａは、本発明の実施形態による、フィルム状のカバー材料を有するマイクロプレートまたはカードのような、基板に形成されたウェルのアレイを覆うためのシステムの部分側面断面図である。図１６Ｂは、本発明の教示による、基板のウェルを覆うのに使用するために切り取られた領域を示す、図１６Ａのデバイスの巻き取りリール上のカバー材料の長手方向の上部平面図である。
【図１７】図１７Ａは、本発明の実施形態に従って構築されたマルチウェルプレート上の試薬担持ビーズのアレイを製造するための手動システムの一部が想像で示された側面立面図である。図１７Ｂは、図１７Ａの手動システムの一部が想像で示された上部平面図である。
【図１８】図１８は、本発明の実施形態による、容器からマイクロプレートまたはカードのウェルのアレイに液体を移送するための導管のアレイを備える流体分配器の側面断面図である。
【図１９】図１９Ａは、図１８の流体分配器の一サイドに形成され、チャネルで囲まれた、小さな開口部のアレイを示す斜視図である。図１９Ｂは、図１８の流体分配器の一サイドに形成され、直立した周辺壁で囲まれた、大きな開口部のアレイを示す斜視図である。
【図２０】図２０は、本発明の教示による、液体を含む容器を覆うように配置され、毛管現象による流体分配器の導管の中に部分的に液体が落ちる位置を示す、図１８〜１９の流体分配器の側面断面図である。
【図２１Ａ】図２１Ａは、マルチウェルプレートを覆う反転された図１８〜２０の流体分配器の側面断面図であり、大きな開口部のそれぞれで滴下するように各導管を通って下向きに移動した液体のアリコートを示し、プレートのウェルを含むビーズを覆う。
【図２１Ｂ】図２１Ｂは、図２１Ａの流体分配器の下部を示すマルチウェルプレートの斜視図である。
【図２２】図２２は、図２１Ａの反転された流体分配器の側面断面図であり、ビーズとの粘着力によりマルチウェルプレートのウェルの中に滴が引き込まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１Ａ】
【図２１Ｂ】
【図２２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１Ａ】
【図２１Ｂ】
【図２２】
【公開番号】特開２００８−２６１８９０（Ｐ２００８−２６１８９０Ａ）
【公開日】平成２０年１０月３０日（２００８．１０．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２０４８５７（Ｐ２００８−２０４８５７）
【出願日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【分割の表示】特願２００５−１２１７５１（Ｐ２００５−１２１７５１）の分割
【原出願日】平成１２年２月１５日（２０００．２．１５）
【出願人】（５０００６９０５７）アプレラ コーポレイション (120)
【住所又は居所原語表記】８５０ Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｃｅｎｔｒｅ Ｄｒｉｖｅ Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ ＣＡＬＩＦＯＲＮＩＡ ９４４０４ Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１０月３０日（２００８．１０．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【分割の表示】特願２００５−１２１７５１（Ｐ２００５−１２１７５１）の分割
【原出願日】平成１２年２月１５日（２０００．２．１５）
【出願人】（５０００６９０５７）アプレラ コーポレイション (120)
【住所又は居所原語表記】８５０ Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｃｅｎｔｒｅ Ｄｒｉｖｅ Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ ＣＡＬＩＦＯＲＮＩＡ ９４４０４ Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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