ピペラシリンナトリウムの新規な結晶
【構成】医薬として優れた作用を有するピペラシリンナトリウムの新規な結晶及びそれを充填した注射用製剤。
【効果】粉末Ｘ線回折において、２θで表される7.0、14.1及び25.3°の回折角度を有するピペラシリンナトリウムの新規な結晶並びに7.4及び8.3°の回折角度を有するピペラシリンナトリウムの新規な結晶は、類縁物質含量が少なく、高純度であり、医薬の原薬として有用である。
【効果】粉末Ｘ線回折において、２θで表される7.0、14.1及び25.3°の回折角度を有するピペラシリンナトリウムの新規な結晶並びに7.4及び8.3°の回折角度を有するピペラシリンナトリウムの新規な結晶は、類縁物質含量が少なく、高純度であり、医薬の原薬として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸（以下、ピペラシリンと称する。）ナトリウムの新規な結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピペラシリンまたはその塩は、広い菌種、特にグラム陰性微生物、シュードモナスアルギノーサ、尋常変形菌、セラチア種、腸バクテリアおよびその他の臨床上重要な嫌気性菌に対し、抗菌活性を有することが知られている。例えば、肺炎、化膿性髄膜炎および敗血症等の治療にピペラシリンナトリウムが効果的に使用されている。
一般に薬物の注射剤としては、水などの液体に溶解、乳化または分散させて使用する液体注射剤、および、使用時に液体に溶解、乳化または分散させて使用する用時溶解型の粉末注射剤が知られている。
しかし、ピペラシリンナトリウムは、溶液中で不安定であり、ピペラシリンナトリウムの液体注射剤を製造することは難しい。そのため、ピペラシリンナトリウムの凍結乾燥製剤が使用されている。
しかしながら、非晶質の固形物は、吸湿性を有し、用時溶解性に劣る。更に、凍結乾燥による製造は、長時間を要し、製造コストを上昇させるだけでなく、精製が困難であるという問題があった。
一方、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶が知られている（特許文献１〜３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００７−０９９７６３号公報
【特許文献２】特開２００７−２４６５１４号公報
【特許文献３】国際公開第２００８／０９３６５０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、医薬として優れた作用を有するピペラシリンナトリウムの新規な結晶およびそれを充填した注射用製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記問題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、ピペラシリンナトリウムに結晶体が存在し、その結晶体に結晶多形が存在することを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００６】
本発明のピペラシリンナトリウムの新規な結晶は、濾過および乾燥が容易で、類縁物質含量が少なく、高純度であり、医薬の原薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
低級アルコールとは、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコールまたはプロピレングリコールを意味する。
アルキルケトンとは、例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンを意味する。
エーテルとは、例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンを意味する。
アルキルエステルとは、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルを意味する。
有機塩基とは、例えば、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、酪酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムを意味する。
【０００８】
本発明は、粉末Ｘ線回折において、２θで表される7.0、14.1および25.3°の回折角度を有するピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（以下、β型結晶と称する。）ならびに粉末Ｘ線回折において、２θで表される7.4および8.3°の回折角度を有するピペラシリンナトリウムの結晶（以下、γ型結晶と称する。）に関する。なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件により変動することがある。一般に、２θは、±0.2°の範囲内で誤差が生じる。従って、「２θで表されるＸ°の回折角度」は、「２θで表される（（Ｘ−0.2）〜（Ｘ＋0.2））°の回折角度」を意味する。
【０００９】
β型結晶、γ型結晶およびピペラシリンナトリウムの凍結乾燥末（以下、非晶質と称する。）の粉末Ｘ線回折の測定結果を図４〜６に示す。
【００１０】
粉末Ｘ線回折測定条件
使用Ｘ線：ＣｕＫα
Ｘ線検出部：２次元検出器
加電圧：４０ｋＶ
加電流：４０ｍＡ
ゴニオメーター： 試料水平型（２軸）
試料ステージ：５軸試料ステージ
コリメーター径：３００μｍφ
走査軸：２θ
走査範囲：２θ＝３〜５０°
試料−検出器距離：２５ｃｍ
測定時間：１８０秒
【００１１】
本発明のβ型結晶およびγ型結晶は、以下の条件において測定した赤外吸収スペクトルにおける吸収波長によっても特徴付けられる。
β型結晶、γ型結晶および非晶質の赤外吸収スペクトル測定結果を図７〜９に示す。
【００１２】
赤外吸収スペクトル測定条件
日本薬局方、一般試験法、赤外吸収スペクトル全反射測定法（ＡＴＲ法）に従って測定した。
【００１３】
次に、β型結晶およびγ型結晶の製造法について説明する。β型結晶およびγ型結晶は、例えば、次の製造法で製造することができる。
【００１４】
［製造法１］β型結晶の製造
ピペラシリンナトリウムの含水溶液に、有機塩基を添加することにより、β型結晶を製造することができる。
この製造に用いられる溶媒としては、アルキルケトン、エーテルおよびアルキルエステルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、低級アルコールならびに水の混合溶媒が挙げられる。
アルキルケトンとしては、アセトンまたはメチルエチルケトンが好ましい。
エーテルとしては、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンが好ましく、１，２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランがより好ましい。
アルキルエステルとしては、酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸ブチルが好ましく、酢酸メチルがより好ましい。
低級アルコールとしては、メタノール、エタノールまたはプロパノールが好ましく、メタノールまたはエタノールがより好ましい。
混合溶媒としては、アルキルエステル、低級アルコールおよび水の混合溶媒が好ましく、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、メタノールおよびエタノールから選ばれる少なくとも１種の溶媒ならびに水の混合溶媒がより好ましく、酢酸メチルおよび酢酸エチルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、メタノールおよびエタノールから選ばれる少なくとも１種の溶媒ならびに水の混合溶媒が更に好ましい。
有機溶媒および水の混合比は、特に限定されないが、例えば、有機溶媒の含率が50〜99（v/v）％が好ましく、80〜99（v/v）％がより好ましく、90〜99（v/v）％が更に好ましい。
また、有機溶媒の混合比は、特に限定されないが、例えば、アルキルエステルおよび低級アルコールの混合溶媒では、アルキルエステルの含率が60〜95（v/v）％が好ましく、65〜85（v/v）％がより好ましく、70〜80（v/v）％が更に好ましい。
アルキルケトンおよび低級アルコールの混合溶媒では、アルキルケトンの含率が60〜95（v/v）％が好ましく、65〜85（v/v）％がより好ましく、70〜80（v/v）％が更に好ましい。
【００１５】
混合溶媒中の水の量は、特に限定されないが、ピペラシリンナトリウムに対して、0.1〜1倍量が好ましく、0.1〜0.5倍量がより好ましい。
混合溶媒中の有機溶媒の量は、特に限定されないが、ピペラシリンナトリウムに対して，2〜20倍量が好ましく、3〜10倍量がより好ましい。
【００１６】
有機塩基としては、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムが好ましい。
有機塩基は、低級アルコールまたは水に溶解して添加してもよい。
有機塩基の量は、ピペラシリンナトリウムに対して、0.01〜1当量が好ましく、0.05〜0.5等量がより好ましく、0.05〜0.3等量が更に好ましい。
【００１７】
温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、0〜10℃がより好ましい。
この製造において、β型結晶の種晶を使用することもでき、その量は、特に限定されない。
この製造において、晶出に要する時間は、特に限定されないが、0.5〜48時間が好ましく、2〜10時間がより好ましい。
【００１８】
［製造法２］γ型結晶の製造
ピペラシリンナトリウムの溶液に、有機酸塩を添加することにより、γ型結晶を製造することができる。
この製造に用いられる溶媒としては、アルキルケトン、エーテルおよびアルキルエステルから選ばれる少なくとも１種の溶媒ならびに低級アルコールの混合溶媒が挙げられる。
アルキルケトンとしては、アセトンまたは２−ブタノンが好ましい。
エーテルとしては、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン，テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンが好ましく、１，２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランがより好ましい。
アルキルエステルとしては、酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸ブチルが好ましく、酢酸メチルがより好ましい。
低級アルコールとしては、メタノール、エタノールまたはプロパノールが好ましく、メタノールまたはエタノールがより好ましい。
混合溶媒としては、アルキルエステルおよび低級アルコールの混合溶媒が好ましく、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルから選ばれる少なくとも１種の溶媒ならびにメタノールおよびエタノールから選ばれる少なくとも１種の溶媒の混合溶媒がより好ましく、酢酸メチルおよび酢酸エチルから選ばれる少なくとも１種の溶媒ならびにメタノールおよびエタノールから選ばれる少なくとも１種の溶媒の混合溶媒が更に好ましい。
有機溶媒および低級アルコールの混合比は、特に限定されないが、例えば、有機溶媒の含率が20〜90（v/v）％が好ましく、30〜80（v/v）％がより好ましく、40〜60（v/v）％が更に好ましい。
【００１９】
低級アルコールの量は、特に限定されないが、ピペラシリンナトリウムに対して、0.5〜10倍量が好ましく、1〜5倍量がより好ましい。
有機溶媒の量は、特に限定されないが、ピペラシリンナトリウムに対して、1〜10倍量が好ましく、1〜5倍量がより好ましい。
【００２０】
有機塩基としては、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムが好ましい。
有機塩基は、低級アルコールに溶解して添加してもよい。
有機塩基の量は、ピペラシリンナトリウムに対して、0.01〜1当量が好ましく、0.05〜0.5等量がより好ましく、0.05〜0.3等量が更に好ましい。
【００２１】
温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、0〜10℃がより好ましい。
この製造において、γ型結晶の種晶を使用することもでき、その量は、特に限定されない。
この製造において、晶出に要する時間は、特に限定されてないが、0.5〜48時間が好ましく、2〜10時間がより好ましい。
【００２２】
本発明のピペラシリンナトリウムの結晶は、常法にしたがって、注射剤にすることができる。さらに、本発明の結晶は、公知のβ−ラクタマーゼ阻害剤、例えば、クラブラン酸、スルバクタムおよび／またはタゾバクタムと配合して、配合剤とすることもできる。好ましいβ−ラクタマーゼ阻害剤としては、タゾバクタムが挙げられ、その配合比は、特に限定されないが、タゾバクタム１に対して、ピペラシリンナトリウムの結晶4〜8（重量比）が好ましい。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は、本発明を何ら制限するものではない。
【００２４】
実施例１（β型結晶）
ピペラシリンナトリウム2.0gをエタノール3.0mLおよび水0.50mLの混合液に溶解し、安息香酸ナトリウム0.052gを添加した。次いで、酢酸メチル8.0mLを添加し、5℃で6時間撹拌した。結晶を濾取し、β型結晶1.6gを得た。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1769、1689cm-1
走査型電子顕微鏡写真を図１に、粉末Ｘ線回折のパターンを図４に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図７に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
実施例２（γ型結晶）
ピペラシリンナトリウム2.0gをメタノール3.0mLおよび酢酸メチル3.0mLに溶解し、プロピオン酸ナトリウム0.068gを添加した。次いで、5℃で6時間撹拌した。結晶を濾取し、γ型結晶1.4gを得た。
含水率：0.1％
ＩＲ（ＡＴＲ）1775、1782cm-1
走査型電子顕微鏡写真を図２に、粉末Ｘ線回折のパターンを図５に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図８に示す。
【００２７】
【表２】
【００２８】
比較例１（非晶質）
ピペラシリン・１水和物90gを水180mLに加えた。炭酸水素ナトリウム14gを6〜10℃で2時間で添加した。不溶物を濾去した後、凍結乾燥し、非晶質89gを得た。
含水率：0.5％
ＩＲ（ＡＴＲ）1765、1713cm-1
走査型電子顕微鏡写真を図３に、粉末Ｘ線回折のパターンを図６に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図９に示す。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】β型結晶の走査型電子顕微鏡写真（倍率2,200倍）である。
【図２】γ型結晶の走査型電子顕微鏡写真（倍率4,000倍）である。
【図３】非晶質の走査型電子顕微鏡写真（倍率200倍）である。
【図４】β型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】γ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】非晶質の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図７】β型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）である。
【図８】γ型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）である。
【図９】非晶質の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸（以下、ピペラシリンと称する。）ナトリウムの新規な結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピペラシリンまたはその塩は、広い菌種、特にグラム陰性微生物、シュードモナスアルギノーサ、尋常変形菌、セラチア種、腸バクテリアおよびその他の臨床上重要な嫌気性菌に対し、抗菌活性を有することが知られている。例えば、肺炎、化膿性髄膜炎および敗血症等の治療にピペラシリンナトリウムが効果的に使用されている。
一般に薬物の注射剤としては、水などの液体に溶解、乳化または分散させて使用する液体注射剤、および、使用時に液体に溶解、乳化または分散させて使用する用時溶解型の粉末注射剤が知られている。
しかし、ピペラシリンナトリウムは、溶液中で不安定であり、ピペラシリンナトリウムの液体注射剤を製造することは難しい。そのため、ピペラシリンナトリウムの凍結乾燥製剤が使用されている。
しかしながら、非晶質の固形物は、吸湿性を有し、用時溶解性に劣る。更に、凍結乾燥による製造は、長時間を要し、製造コストを上昇させるだけでなく、精製が困難であるという問題があった。
一方、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶が知られている（特許文献１〜３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００７−０９９７６３号公報
【特許文献２】特開２００７−２４６５１４号公報
【特許文献３】国際公開第２００８／０９３６５０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、医薬として優れた作用を有するピペラシリンナトリウムの新規な結晶およびそれを充填した注射用製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記問題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、ピペラシリンナトリウムに結晶体が存在し、その結晶体に結晶多形が存在することを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００６】
本発明のピペラシリンナトリウムの新規な結晶は、濾過および乾燥が容易で、類縁物質含量が少なく、高純度であり、医薬の原薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
低級アルコールとは、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコールまたはプロピレングリコールを意味する。
アルキルケトンとは、例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンを意味する。
エーテルとは、例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンを意味する。
アルキルエステルとは、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルを意味する。
有機塩基とは、例えば、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、酪酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムを意味する。
【０００８】
本発明は、粉末Ｘ線回折において、２θで表される7.0、14.1および25.3°の回折角度を有するピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（以下、β型結晶と称する。）ならびに粉末Ｘ線回折において、２θで表される7.4および8.3°の回折角度を有するピペラシリンナトリウムの結晶（以下、γ型結晶と称する。）に関する。なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件により変動することがある。一般に、２θは、±0.2°の範囲内で誤差が生じる。従って、「２θで表されるＸ°の回折角度」は、「２θで表される（（Ｘ−0.2）〜（Ｘ＋0.2））°の回折角度」を意味する。
【０００９】
β型結晶、γ型結晶およびピペラシリンナトリウムの凍結乾燥末（以下、非晶質と称する。）の粉末Ｘ線回折の測定結果を図４〜６に示す。
【００１０】
粉末Ｘ線回折測定条件
使用Ｘ線：ＣｕＫα
Ｘ線検出部：２次元検出器
加電圧：４０ｋＶ
加電流：４０ｍＡ
ゴニオメーター： 試料水平型（２軸）
試料ステージ：５軸試料ステージ
コリメーター径：３００μｍφ
走査軸：２θ
走査範囲：２θ＝３〜５０°
試料−検出器距離：２５ｃｍ
測定時間：１８０秒
【００１１】
本発明のβ型結晶およびγ型結晶は、以下の条件において測定した赤外吸収スペクトルにおける吸収波長によっても特徴付けられる。
β型結晶、γ型結晶および非晶質の赤外吸収スペクトル測定結果を図７〜９に示す。
【００１２】
赤外吸収スペクトル測定条件
日本薬局方、一般試験法、赤外吸収スペクトル全反射測定法（ＡＴＲ法）に従って測定した。
【００１３】
次に、β型結晶およびγ型結晶の製造法について説明する。β型結晶およびγ型結晶は、例えば、次の製造法で製造することができる。
【００１４】
［製造法１］β型結晶の製造
ピペラシリンナトリウムの含水溶液に、有機塩基を添加することにより、β型結晶を製造することができる。
この製造に用いられる溶媒としては、アルキルケトン、エーテルおよびアルキルエステルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、低級アルコールならびに水の混合溶媒が挙げられる。
アルキルケトンとしては、アセトンまたはメチルエチルケトンが好ましい。
エーテルとしては、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンが好ましく、１，２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランがより好ましい。
アルキルエステルとしては、酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸ブチルが好ましく、酢酸メチルがより好ましい。
低級アルコールとしては、メタノール、エタノールまたはプロパノールが好ましく、メタノールまたはエタノールがより好ましい。
混合溶媒としては、アルキルエステル、低級アルコールおよび水の混合溶媒が好ましく、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、メタノールおよびエタノールから選ばれる少なくとも１種の溶媒ならびに水の混合溶媒がより好ましく、酢酸メチルおよび酢酸エチルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、メタノールおよびエタノールから選ばれる少なくとも１種の溶媒ならびに水の混合溶媒が更に好ましい。
有機溶媒および水の混合比は、特に限定されないが、例えば、有機溶媒の含率が50〜99（v/v）％が好ましく、80〜99（v/v）％がより好ましく、90〜99（v/v）％が更に好ましい。
また、有機溶媒の混合比は、特に限定されないが、例えば、アルキルエステルおよび低級アルコールの混合溶媒では、アルキルエステルの含率が60〜95（v/v）％が好ましく、65〜85（v/v）％がより好ましく、70〜80（v/v）％が更に好ましい。
アルキルケトンおよび低級アルコールの混合溶媒では、アルキルケトンの含率が60〜95（v/v）％が好ましく、65〜85（v/v）％がより好ましく、70〜80（v/v）％が更に好ましい。
【００１５】
混合溶媒中の水の量は、特に限定されないが、ピペラシリンナトリウムに対して、0.1〜1倍量が好ましく、0.1〜0.5倍量がより好ましい。
混合溶媒中の有機溶媒の量は、特に限定されないが、ピペラシリンナトリウムに対して，2〜20倍量が好ましく、3〜10倍量がより好ましい。
【００１６】
有機塩基としては、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムが好ましい。
有機塩基は、低級アルコールまたは水に溶解して添加してもよい。
有機塩基の量は、ピペラシリンナトリウムに対して、0.01〜1当量が好ましく、0.05〜0.5等量がより好ましく、0.05〜0.3等量が更に好ましい。
【００１７】
温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、0〜10℃がより好ましい。
この製造において、β型結晶の種晶を使用することもでき、その量は、特に限定されない。
この製造において、晶出に要する時間は、特に限定されないが、0.5〜48時間が好ましく、2〜10時間がより好ましい。
【００１８】
［製造法２］γ型結晶の製造
ピペラシリンナトリウムの溶液に、有機酸塩を添加することにより、γ型結晶を製造することができる。
この製造に用いられる溶媒としては、アルキルケトン、エーテルおよびアルキルエステルから選ばれる少なくとも１種の溶媒ならびに低級アルコールの混合溶媒が挙げられる。
アルキルケトンとしては、アセトンまたは２−ブタノンが好ましい。
エーテルとしては、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン，テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンが好ましく、１，２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランがより好ましい。
アルキルエステルとしては、酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸ブチルが好ましく、酢酸メチルがより好ましい。
低級アルコールとしては、メタノール、エタノールまたはプロパノールが好ましく、メタノールまたはエタノールがより好ましい。
混合溶媒としては、アルキルエステルおよび低級アルコールの混合溶媒が好ましく、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルから選ばれる少なくとも１種の溶媒ならびにメタノールおよびエタノールから選ばれる少なくとも１種の溶媒の混合溶媒がより好ましく、酢酸メチルおよび酢酸エチルから選ばれる少なくとも１種の溶媒ならびにメタノールおよびエタノールから選ばれる少なくとも１種の溶媒の混合溶媒が更に好ましい。
有機溶媒および低級アルコールの混合比は、特に限定されないが、例えば、有機溶媒の含率が20〜90（v/v）％が好ましく、30〜80（v/v）％がより好ましく、40〜60（v/v）％が更に好ましい。
【００１９】
低級アルコールの量は、特に限定されないが、ピペラシリンナトリウムに対して、0.5〜10倍量が好ましく、1〜5倍量がより好ましい。
有機溶媒の量は、特に限定されないが、ピペラシリンナトリウムに対して、1〜10倍量が好ましく、1〜5倍量がより好ましい。
【００２０】
有機塩基としては、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムが好ましい。
有機塩基は、低級アルコールに溶解して添加してもよい。
有機塩基の量は、ピペラシリンナトリウムに対して、0.01〜1当量が好ましく、0.05〜0.5等量がより好ましく、0.05〜0.3等量が更に好ましい。
【００２１】
温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、0〜10℃がより好ましい。
この製造において、γ型結晶の種晶を使用することもでき、その量は、特に限定されない。
この製造において、晶出に要する時間は、特に限定されてないが、0.5〜48時間が好ましく、2〜10時間がより好ましい。
【００２２】
本発明のピペラシリンナトリウムの結晶は、常法にしたがって、注射剤にすることができる。さらに、本発明の結晶は、公知のβ−ラクタマーゼ阻害剤、例えば、クラブラン酸、スルバクタムおよび／またはタゾバクタムと配合して、配合剤とすることもできる。好ましいβ−ラクタマーゼ阻害剤としては、タゾバクタムが挙げられ、その配合比は、特に限定されないが、タゾバクタム１に対して、ピペラシリンナトリウムの結晶4〜8（重量比）が好ましい。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は、本発明を何ら制限するものではない。
【００２４】
実施例１（β型結晶）
ピペラシリンナトリウム2.0gをエタノール3.0mLおよび水0.50mLの混合液に溶解し、安息香酸ナトリウム0.052gを添加した。次いで、酢酸メチル8.0mLを添加し、5℃で6時間撹拌した。結晶を濾取し、β型結晶1.6gを得た。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1769、1689cm-1
走査型電子顕微鏡写真を図１に、粉末Ｘ線回折のパターンを図４に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図７に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
実施例２（γ型結晶）
ピペラシリンナトリウム2.0gをメタノール3.0mLおよび酢酸メチル3.0mLに溶解し、プロピオン酸ナトリウム0.068gを添加した。次いで、5℃で6時間撹拌した。結晶を濾取し、γ型結晶1.4gを得た。
含水率：0.1％
ＩＲ（ＡＴＲ）1775、1782cm-1
走査型電子顕微鏡写真を図２に、粉末Ｘ線回折のパターンを図５に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図８に示す。
【００２７】
【表２】
【００２８】
比較例１（非晶質）
ピペラシリン・１水和物90gを水180mLに加えた。炭酸水素ナトリウム14gを6〜10℃で2時間で添加した。不溶物を濾去した後、凍結乾燥し、非晶質89gを得た。
含水率：0.5％
ＩＲ（ＡＴＲ）1765、1713cm-1
走査型電子顕微鏡写真を図３に、粉末Ｘ線回折のパターンを図６に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図９に示す。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】β型結晶の走査型電子顕微鏡写真（倍率2,200倍）である。
【図２】γ型結晶の走査型電子顕微鏡写真（倍率4,000倍）である。
【図３】非晶質の走査型電子顕微鏡写真（倍率200倍）である。
【図４】β型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】γ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】非晶質の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図７】β型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）である。
【図８】γ型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）である。
【図９】非晶質の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折において、２θで表される7.0、14.1及び25.3°の回折角度を有する（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ナトリウム・１水和物の結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折において、２θで表される7.4及び8.3°の回折角度を有する（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ナトリウムの結晶。
【請求項１】
粉末Ｘ線回折において、２θで表される7.0、14.1及び25.3°の回折角度を有する（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ナトリウム・１水和物の結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折において、２θで表される7.4及び8.3°の回折角度を有する（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ナトリウムの結晶。
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１】
【図２】
【図３】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１１−２２５５５２（Ｐ２０１１−２２５５５２Ａ）
【公開日】平成２３年１１月１０日（２０１１．１１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−７３７７２（Ｐ２０１１−７３７７２）
【出願日】平成２３年３月３０日（２０１１．３．３０）
【出願人】（０００００３６９８）富山化学工業株式会社 (37)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１１月１０日（２０１１．１１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月３０日（２０１１．３．３０）
【出願人】（０００００３６９８）富山化学工業株式会社 (37)
【Ｆターム（参考）】
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