ピペラジン化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
【課題】新規なセロトニン再取り込み阻害薬、ＮＫ１アンタゴニストの提供。
【解決手段】式
（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、ハロゲン等を表し、Ｘは、結合、酸素原子等を表し、Ｙは、酸素原子またはＮＨ等を表し、Ｚは、窒素原子またはＣＨ基を表し、ｎは、１または２を表し、Ａｋは、アルキレン鎖を表し、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基を表す）の化合物、その光学異性体、および医薬的に許容される酸とのその付加塩。
【解決手段】式
（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、ハロゲン等を表し、Ｘは、結合、酸素原子等を表し、Ｙは、酸素原子またはＮＨ等を表し、Ｚは、窒素原子またはＣＨ基を表し、ｎは、１または２を表し、Ａｋは、アルキレン鎖を表し、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基を表す）の化合物、その光学異性体、および医薬的に許容される酸とのその付加塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペラジン化合物、その製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物に、そしてセロトニン再取り込み阻害薬としてのそれら使用にも関するものである。
【０００２】
そのため、それらは、うつ状態（Goodnick and Goldstein, J Psychopharmacol 1998, 12（Suppl B）: S55-S87; Cheer and Goa, Drugs 2001, 61: 81-110; MacQueenら、CNS Drug Rev 2001, 7: 1-24; Wagstaffら、Drugs 2002, 62: 655-703）、不安状態、例えば、全般性不安障害、パニック発作および恐怖症（Feighner, J Clin Psychiatry 1999, 60（Suppl 22）: 18-22; Bakkerら、Int clin Phychomarmacol 2000, 15（Suppl 2）: S25-S30; Davidson, Int Clin Phychomarmacol 2000, 15（Suppl 1）: S13-S17; Schneier, J Clin Psychiatry 2001, 62（Suppl 1）: 43-48）、心理的（Marona-Lewicka and Nichols, Stress 1997, 2: 91-100; Marら、Pharmacol Biochem Behav 2002, 73: 703-712; Willら、Mol Psychiatry 2003, 8: 925-932; Ballenger, J Clin Psychiatry 2004, 65: 1696-1707）または神経毒性（Malberg and Duman, Neuropsychopharmacology 2003, 28: 1562-1571; Santarelliら、Science 2003, 301: 805-809; Czehら、Neuropsychopharmacalogy 2005, 30: 67-79; Malberg and Schechter, Curr Pharm Des 2005, 11: 145-155）のいずれかのストレスの有害な影響、衝動状態、例えば、「ＯＤＣ」又は強迫性行動障害（Njung’e and Handley, Br J Pharmacol 1991, 104: 105-112; Ichimaruら、Jpn J Pharmacol 1995, 68: 65-70; Pigott and Seay, J Clin Psychiatry 1999, 60: 101-106; Vythilingumら、Int Clip Psychopharmacol 2000, 15（Suppl 2）S7-S13）、攻撃状態（Knutsonら、Am J Psychiatry 1998, 155: 373-379; Lanctotら、Neuropsychopharmacology 2002, 27: 646-654; Newら、Psychopharmacology 2004, 176: 451-458）、肥満および食欲障害、例えば、過食症（Proiettoら、Expert Opin Investig Drugs 2000, 9: 1317-1326; Ljungら、J Intern Med 2001, 250: 219-224; Appolinarioら、CNS Drugs 2004, 18: 629-651; Appolinario and McElroy, Curr Drug Targets 2004, 5: 301-307）、疼痛症状（Aragonaら、Eur J Pain 2005, 9: 33-38; Millanら、Neuropharmacology 2002, 42: 677-684; Dumanら、J Pharmacol Sci 2004, 94: 161-165; Otsukaら、J Anesth 2004, 15: 154-158）；およびこれらの実体(entities)に関連して、痴呆に関連する行動および神経変性の障害ならびに加齢による他の障害（Lyketosら、Am J Psychiatry 2000, 157: 1686-1689; Lanctotら、J Neuropsyhiatry Clin Neurosci 2001, 13: 5-21; Lanctotら、Neuropsychopharmacology 2002, 27: 646-654; Pollockら、Am J Psychiatry 2002, 159: 460-465）の処置に有用である。
【０００３】
更に、本発明の化合物の大半は、ニューロキニンＮＫ1アンタゴニストとしても活性ある。
そのため、それらは、うつ状態（Rupniakら、Behav Pharmacol 2001, 12: 497-508; Rupniakら、Neuropharmacology 2003, 44: 516-523; Kramerら、Neuropsychopharmacology 2004, 29: 385-392; Dablehら、Eur J Pharmacol 2005, 507: 99-105）、不安状態、例えば、全般性不安、パニック発作および恐怖症（Rupniakら、Behav Pharmacol 2001, 12: 497-508; Santarelliら、Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98: 1912-1927; Vartyら、Neuropsychopharmacology 2002, 27; 371-379; Rupniak and Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13: 169-177）、心理的（Ballardら、Eur J Pharmacol 2001, 412: 255-264; Rupniak and Kramer, Neuropsychcpharmacology 2002, 13: 169-177; Spoorenら、Eur J Pharmacol 2002, 435: 161-170; Steinbergら、J Pharmacol Exp Ther 2002, 303: 1180-1188）または神経毒的（Van der Hartら、Mol Psychiatry 2002, 7: 933-941; Morcuendeら、Eur J Neurosci 2003, 18: 1828-1836; Guestら、Brain Res 2004, 1002: 1-10; Czehら、Neuropsychopharmacology 2005, 30: 67-79）のいずれかのストレスの有害な影響、衝動状態、例えば、強迫性行動障害（Culmanら、Br J Pharmacol 1995, 114: 1310-1316; Tschopeら、Br J Pharmacol 1992, 107: 750-755; Rupniakら、Behav Pharmacol 2001, 12: 497-508; Millanら、Neuropharmacology 2002, 42: 677-684）、攻撃状態（Siegel and Schubert, Rev Neurosci 1995, 6: 47-61; De Felipeら、Nature 1998, 392: 394-397; Rupniakら、Behav Pharmacol 2001, 12: 497-508）、だけでなく、また、薬物乱用（Murtraら、Nature 2000, 405: 180-183; Ripleyら、Neuropharmacology 2002, 43: 1258-1268; Gaddら、J Neurosci 2003, 23: 8271-8280）、精神病状態（Zachrissonら、Eur Neurvpsychopharmacol 2000, 10: 355-363）および抗精神病薬による錐体外路運動作用（Andersonら、J Pharmacol Exp Ther 1995, 274: 925-936, Steinbergら、J Pharmacol Exp Ther 2002, 303: 1180-1188）、性的機能不全（Priestら、Brain, Res Mol Brain Res 1995, 28: 61-71; Danielsら、Neurosci Lett 2003, 338: 111-114; Kramerら、Science 1998 281: 1640-1644; Kramerら、Neuropsychopharmacology 2004, 29: 385-392）、時間生物学的リズム、例えば、日周期性リズムの撹乱（Shibataら、Brain Res 1992, 597: 257-263; Challetら、Brain Res 1998, 800: 32-39; Challetら、Neuropharmacology 2001, 40: 408-415; Gannonら、Neuropharmacology, 印刷中）、疼痛（Sequinら、Pain 1995, 61: 325-343; De Felipeら、Nature 1998, 392: 394-397; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141: 1303-1312）および/または炎症（Seabrookら、Eur J Pharmacol 1996, 317: 129-135; Holzer, Digestion 1998, 59: 269-283; Joos and Pauwels, Curr Opin Pharmacol 2001, 1: 235-241; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141: 1303-1312）、悪心および他の胃腸障害（McAllister and Pratt Eur J Pharmacol 1998, 353: 141-148; Gardnerら、Regulatory Peptides 1996, 65: 45-53; Patel and Lindley, Expert Opin.Pharmacother 2003, 4: 2279-2296; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141: 1303-1312）；およびこれらの実体に関連して、痴呆に関連する、行動および神経変性の障害ならびに加齢による他の障害（Raffa, Neurosci Biobehav Rev 1998, 22: 789-813）の処置に有効である。
【０００４】
ＮＫ1レセプタおよびセロトニン（５−ＨＴ）再取り込みサイトの両方に対して活性である化合物は、衝動、攻撃、疼痛および、とりわけうつ状態を制御する相補的および相乗的機序を有する。その上、ＮＫ1レセプタの遮断は、セロトニン作動性伝達に対する、５−ＨＴ再取り込み阻害薬の影響を増大させることが示されている。その事実のために、そのような化合物は、更に迅速かつ更に活発な抗うつ作用を引き起こすはずである（Guiardら、J Neurochem 2004, 89: 54-63; Frogerら、J Neurosci 2001, 21: 8188-8197）。ＮＫ１アンタゴニストの、迅速な抗不安作用は、その上、長期処置の後に発現する、５−ＨＴ再取り込み阻害薬の抗不安作用に相補的である。処置の開始時に、５−ＨＴによって引き起こされる不安惹起作用に関して（Bagdyら、Int J Neuropsychopharmacol 2001, 4: 399-408）、これらは、ＮＫ１アンタゴニスト特性によって妨げられるはずである（Ballardら、Eur J Pharmacol 2001, 412: 255-264; Rupniakら、Neuropharmacology 2003, 44: 516-523）。５−ＨＴ再取り込み遮断に関連する、他の望ましくない作用、例えば、催吐作用（Ｇoldstein and Goodnick, J Psychopharmacol 1998, 12（Suppl B）: S55-S87; Edwards and Anderson, Drugs 1999, 57: 507-533; Waugh and Goa, CNS Drugs 2003, 17: 343-362）および性的機能不全を引き起こすこと（Goldstein and Goodnick, J Phsychopharmacol 1998, 12（Suppl B）: S55-S87; Montgomeryら、J Affect disord 2002, 69: 119-140; Hirschfeld, J Clin Psychiatry 2003, 64（Suppl 18）: 20-24）に関する限り、ＮＫ1アンタゴニストはこれらの作用を減殺することもできるはずである。
【０００５】
結果として、ＮＫ1アンタゴニストおよびセロトニン再取り込み阻害薬の両方である化合物は、これら２つの標的の一方または他方のみと相互作用する化合物を超えて、治療的有利性を有するはずである。
【０００６】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１０】
（式中：
− Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じまたは異なり、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、フェニルおよびシアノから選択される原子または基をそれぞれ表し、
− Ｘは、結合、酸素原子または−（ＣＨ2）m−、−ＯＣＨ2−および−ＮＲ5−から選択される基を表し、
ｍは、１または２を表し、
Ｒ5は、水素原子または直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ6およびＣＯ2Ｒ6から選択される基を表し、
Ｒ6は、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
− Ｙは、酸素原子またはＮＲ7およびＣＨＲ8から選択される基を表し、
Ｒ7は、水素原子またはＣＯＲ9および直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される基を表し、アルキル基は、場合により、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル基によって置換され、
Ｒ9は、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を表し、
Ｒ8は、水素原子または１個または２個の直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基によって場合により置換されるアミノ基を表し、
− Ｚは、窒素原子またはＣＨ基を表し、
− ｎは、１または２を表し、
− Ａｋは、直鎖または分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキレン鎖を表し、
−Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基を表す）
の化合物に、その光学異性体に、および医薬的に許容される酸とのその付加塩にも関する。
【０００８】
光学異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマーを意味すると理解される。
【０００９】
医薬的に許容される酸のうち、限定を示唆することなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタミン酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸、ジベンゾイル酒石酸が挙げられる。
【００１０】
アリール基は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味すると理解され、これらの基は、それぞれ、場合により、ハロゲン、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキルおよび直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルコキシから選択される、１個以上の、同じまたは異なる基によって置換される。
【００１１】
ヘテロアリール基は、酸素、窒素および硫黄から選択される、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する、芳香族単環または２環５〜１２員基を意味すると理解され、ヘテロアリール基が、ハロゲン、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノおよび直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキルから選択される、１個以上の、同じまたは異なる基によって、場合により置換され得ることが理解される。
【００１２】
Ｘは、好ましくは、結合、酸素原子または−ＯＣＨ2−および−（ＣＨ2）m−から選択される基を表し、ここで、ｍは、１または２を表す。
【００１３】
Ｙは、好ましくは、ＮＨを表す。
【００１４】
Ｚは、好ましくは、窒素原子を表す。
【００１５】
ｎは、好ましくは、１を表す。
【００１６】
Ａｒは、好ましくは、アリール基を表す。
【００１７】
本発明による好ましい化合物は：
− トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− トランス−１−｛６−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン５−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝−１，４−ジアゼパン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− １−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− １−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− １−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジメチルベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− トランス−１−｛３−［（３，５−ジクロロベンジル）オキシ］｝｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− トランス−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− ならびにトランス−１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩
である。
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関し、
相対配置トランスの、式（Ｖａ）
【００１９】
【化１１】
【００２０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎおよびＺは、先に定義されるとおりであり、そしてＹ’は、酸素原子またはＮＰ1およびＣＨＲ’8から選択される基を表し、ここで、Ｒ’8は、水素原子または基ＮＨＰ1を表し、そしてＰ1は、アミン官能の保護基を表す）
の化合物から出発して、
− 相対配置トランスの式（Ｉ）の化合物を得ることが望ましい場合には、式（Ｖａ）の該化合物を、式（VI）
【００２１】
【化１２】
【００２２】
（式中、ＡｋおよびＡｒは、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｇは、離脱基、例えば、ハロゲン原子またはｐ−トルエンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナートもしくはメタンスルホナート基を表す）
の化合物と反応させて、相対配置トランスの式（VIIａ）
【００２３】
【化１３】
【００２４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、Ｙ’、Ｚ、ＡｋおよびＡｒは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
Ｙ’が、先に定義される保護基Ｐ1を含有する場合に、これを脱保護して、次に、Ｙが、基ＮＲ7を表し、ここで、Ｒ7が、水素原子以外である化合物を得ることが望ましいときに、アルキル化して、
相対配置トランスである式（Ｉ）の化合物の特別な場合の、式（Ｉａ）：
【００２５】
【化１４】
【００２６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、Ｙ、Ｚ、ＡｋおよびＡｒは、式（Ｉ）で定義されるとおりである）
の化合物を得るか、
− または相対配置シスの式（Ｉ）の化合物を得ることが望ましいとき、式（Ｖａ）の化合物を酸化して、
式（VIII）：
【００２７】
【化１５】
【００２８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｚ、ｎおよびＹ’は、先に定義されるとおりである）のラセミ化合物を得て、
これを対応するアルコールに還元して、そのジアステレオアイソマーを分離して、相対配置シスの式（Ｖｂ）：
【００２９】
【化１６】
【００３０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ’、Ｚおよびｎは、先に定義されるとおりである）の異性体を単離して、
これに先に定義される式（VI）の化合物を反応させて、相対配置シスの式（VIIｂ）：
【００３１】
【化１７】
【００３２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、Ｙ’、Ｚ、ＡｋおよびＡｒは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
Ｙ’が、先に定義される保護基Ｐ1を含有する場合に、これを脱保護して、次に、Ｙが、基ＮＲ7を表し、ここで、Ｒ7が、水素原子以外である化合物を得ることが望ましいときに、アルキル化して、
相対配置シスである式（Ｉ）の化合物の特別な場合の、式（Ｉｂ）：
【００３３】
【化１８】
【００３４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ＡｋおよびＡｒは、式（Ｉ）で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の該化合物を慣用の精製技法に従って、精製し、所望の場合には、光学異性体に分離し、所望の場合には、医薬的に許容される酸とのその付加塩の形に変換する。
【００３５】
Ａｋが基−ＣＨ（ＣＨ3）−を表す式（Ｉ）の化合物の特別の場合の、式（Ｉｃ）：
【００３６】
【化１９】
【００３７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、Ｙ、ＺおよびＡｒは、式（Ｉ）で定義されるとおりである）
の化合物も、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）のアルコールと式（IX）：
【００３８】
【化２０】
【００３９】
（式中、Ａｒは、式（Ｉ）で定義されるとおりである）
の酸との縮合によって、
式（Ｘ）：
【００４０】
【化２１】
【００４１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、Ｙ’、ＺおよびＡｒは、先に定義されるとおりである）
のエステルを得て、
これをビス（シクロペンタジエニル）ジメチルチタンと反応させて、式（XI）：
【００４２】
【化２２】
【００４３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、Ｙ’、ＺおよびＡｒは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
これに水素添加して、式（XII）：
【００４４】
【化２３】
【００４５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、Ｙ’、ＺおよびＡｒは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
これをその異性体に分離して、次に、Ｙ’が先に定義される保護基Ｐ1を含有する場合に、脱保護し、Ｙが、基ＮＲ7を表し、ここで、Ｒ7が水素原子以外である化合物を得ることが望ましいときに、アルキル化して、式（Ｉｃ）の化合物を得ることにより、製造され得る。
【００４６】
Ｚが窒素原子を表す式（Ｖａ）の特別な場合の、式（Ｖａ１）の化合物は、式（II）：
【００４７】
【化２４】
【００４８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、式（Ｉ）で定義されるとおりである）
の化合物から出発して、
これを式（III）：
【００４９】
【化２５】
【００５０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、先に定義されるとおりである）
の化合物に酸化して、
これを式（IV）：
【００５１】
【化２６】
【００５２】
（式中、ｎは、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｙ’は、先に定義されるとおりである）
の化合物と反応させて、
式（Ｖａ1）：
【００５３】
【化２７】
【００５４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ’およびｎは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、製造され得る。
【００５５】
ＺがＣＨ基を表し、ｎが１を表し、Ｙ’がＮＰ1基を表す式（Ｖａ）の化合物が特別な場合の、式（Ｖａ2）の化合物は、式（XIII）：
【００５６】
【化２８】
【００５７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、先に定義されるとおりである）
の化合物から出発して、
これに４−ピリジルリチウムを反応させて、式（XIV）：
【００５８】
【化２９】
【００５９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
これを脱水して、式（XV）：
【００６０】
【化３０】
【００６１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
これをOxoneと反応させて、式（XVI）：
【００６２】
【化３１】
【００６３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
これを還元剤と反応させて、式（XVII）：
【００６４】
【化３２】
【００６５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
これに接触水素添加反応に付し、化合物（XVIII）：
【００６６】
【化３３】
【００６７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
そのシスおよびトランス異性体を分離して、そのトランス異性体のアミン官能を保護して、相対配置トランスの式（Ｖａ2）：
【００６８】
【化３４】
【００６９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、製造され得る。
【００７０】
本発明の化合物は、セロトニン再取り込み阻害薬であり、その大半はＮＫ1アンタゴニストでもある。それらは、うつ状態、不安状態、衝動障害、攻撃行動、薬物乱用、肥満および食欲障害、疼痛および炎症、痴呆、精神病状態、時間生物学的リズムの撹乱、悪心および胃腸障害の処置における医薬品として有用である。
【００７１】
本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される酸とのその付加塩を、１つ以上の医薬的に許容される、不活性で非毒性の賦形剤または担体と組合せて含む医薬組成物にも関する。
【００７２】
本発明による医薬組成物のうち、より具体的には、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、経皮または経皮（per- or trans-cutaneous）、経鼻、直腸、舌下、目または呼吸投与に適する医薬組成物、そして、特に、錠剤または糖衣錠、舌下錠剤、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用またはバイアル製剤、エアゾール剤、点眼剤および点鼻剤が挙げられる。
【００７３】
有用な投薬量は、患者の年齢および体重、投与経路、障害の性質および重症度、ならびに関連する処置の投与によって変化し、１日当たり１回以上の投与で、０．５〜５００mgの範囲である。
【００７４】
以下に続く実施例は、本発明を説明する。使用される出発物質は、既知の生成物であり、既知の手順に従って製造される。各種の製造例は、本発明の化合物の製造に有用である合成中間体を与える。
【００７５】
実施例に記載される化合物の構造は、慣例的な分光測光技法（赤外線、核磁気共鳴、質量分析）に従って決定された。
【００７６】
融点は、コフラーベンチ（ＢＫ）または顕微鏡下のホットプレート（ＭＫ）のいずれかの上で測定された。
【００７７】
製造例Ａ：６−ブロモ−１，２−ジヒドロナフタレン
ステップＡ：７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−オール
エタノール１００mlに溶解され、Synth. Comm. 1994, 2777に記載される方法に従って製造される７−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン９．５ｇ（４２mmol）に、水素化ホウ素ナトリウム０．８ｇ（２１mmol）を０℃にて２回に分けて添加する。次に、反応混合物を３０分間に渡って周囲温度に戻し、次に、エタノールを蒸発により除去する。残留物をトルエン１００mlおよび水１００mlに取る。分離後、水相をトルエン５０mlによって抽出する。トルエン相を合せ、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次に、蒸発させて、７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−オールを油の形態で得る。
【００７８】
ステップＢ：６−ブロモ−１，２−ジヒドロナフタレン
先のステップで得られる化合物８．６ｇ（３７．９mmol）のトルエン２００ml溶液を１００℃まで加熱する。その温度にて、トルエン４００mlに溶解させるパラトルエンスルホン酸０．３ｇ（１．２mmol）の溶液を１時間に渡って滴下する。続いて、反応混合物を２５℃に冷却して、次に、水１００mlを使用して加水分解する。有機相を抽出して、次に、乾燥し、濾過し、および蒸発して、６−ブロモ−１，２−ジヒドロナフタレンを油の形態で得る。
【００７９】
製造例Ｂ：７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン
ステップＡ：４−［５−ブロモ−２−（ブタン−３−エン−１−イルオキシ）フェニル］−４−ヒドロキシブタン−２−オン
アセトン３００mlに、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド１０ｇ（４９．７mmol）、炭酸カリウム１３．７ｇ（９９．５mmol）および４−ブロモブタン−１−エン１０．１ml（９９．５mmol）を添加する。次に、反応混合物を還流下で３６時間加熱してから冷却し、濾過し、蒸発乾燥した、４−［５−ブロモ−２−（ブタン−３−エン−１−イルオキシ）フェニル］−４−ヒドロキシブタン−２−オンを油の形態で得る。
【００８０】
ステップＢ：４−ブロモ−１−（ブタン−３−エン−１−イルオキシ）−２−ビニルベンゼン
無水テトラヒドロフラン９０mlに、油中の６０％水素化ナトリウム１．６ｇ（３９．８mmol）を、次に、メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド１０．６７ｇ（２９．９mmol）を０℃にて一度に添加する。
【００８１】
混合物を周囲温度に戻し、２５℃にて、３０分間攪拌する。次に、先のステップで得られる化合物８ｇ（２４．９mmol）の無水テトラヒドロフラン３０ml溶液を反応混合物に、周囲温度にて滴下する。２５℃〜３５℃の発熱反応を４５分間に渡って観察する。攪拌を周囲温度にて、更に２時間実施する。次に、反応混合物を濾過して、濾液を、酢酸エチル１００ml、塩化ナトリウムの飽和水溶液２００mlおよび氷５０ｇの混合物に注ぐ。酢酸エチルによる抽出の後、合せる有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過して、蒸発乾燥する。得られる残留物をシリカ１００ｇによる濾過（溶離液：トルエン１００％）によって精製し、４−ブロモ−１−（ブタン−３−エン−１−イルオキシ）−２−ビニルベンゼンを油の形態で得る。
【００８２】
ステップＣ：７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン
先のステップで得られる化合物５ｇ（１９．８mmol）をトルエン５００mlに溶解させて、次に、窒素を使用して、溶液を３０分間脱気する。［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム］、又は(or)Grubb's II 触媒３３５mg（０．３９mmol）を添加する。次に、反応混合物を５０℃にて３０分間加熱する；次に、トルエンを蒸発させて、得られる残留物をシリカ７０ｇのカラム（溶離液：シクロヘキサン／トルエン：９５／５）で精製して、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンソオキセピンを得る。
【００８３】
実施例１
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート１１．６ｇ（６２mmol）およびインデンオキシド８．２ｇ（６２mmol）をアセトニトリル３０mlに溶解させる。次に、反応混合物を６０℃にて一晩加熱し、蒸発乾燥させる。得られる残留物をシリカ１ｋｇのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール ９５／５）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを白色メレンゲの形態で得る。
【００８４】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−ピペラジン−１−カルボキシラート
無水ジメチルホルムアミド３０ml中の、先のステップで得られる化合物３ｇ（９．４２mmol）に、水素化ナトリウム４５２mgを、油中の６０％懸濁物（１１．３mmol、１．２当量）として添加する。周囲温度での３０分間の攪拌の後、３，５−ジブロモベンジルブロミド３．１ｇ（９．４２mmol）を添加する。微かな発熱反応を観察する。次に、反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌し、続いて、ジメチルホルムアミドを蒸発させる。得られる残留物をジクロロメタンに取る。水での洗浄、乾燥、濾過および蒸発の後、得られる残留物６ｇをシリカ５００ｇのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル ９０／１０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラートをメレンゲの形態で得る。
【００８５】
ステップＣ：トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
先のステップで得られる化合物３．５ｇ（６．１８mmol）を酢酸エチル２５０mlに溶解させ、次に、ガス状塩化水素を溶液にバブルする。温度を４５℃まで上昇させて、次に、攪拌を周囲温度にて２時間実施する。次に、反応混合物を３分の２に濃縮し、そしてエーテル５０mlを添加する。得られる沈殿を濾過し、次に、乾燥させて、トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライドをベージュ色固体の形態で得る。
融点（ＭＫ）：１５４〜１６７℃。
【００８６】
実施例２
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライドの（−）異性体
塩基への再変換の後、実施例１のラセミ化合物を、Chiralpak AD相による、分取キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（溶離液：イソプロパノール／アセトニトリル／ジエチルアミン １００／９００／１）によって分離する。それによって分離される第１の異性体を、塩酸を使用して塩に変換して、トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル｝オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジンの（−）異性体のジヒドロクロライドを得る。
融点（ＭＫ）：１１７〜１２５℃。
旋光度：［α］D＝−２７．８６（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ，２０℃，５８９nm）。
【００８７】
実施例３
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライドの（＋）異性体
実施例２で分離される第２の異性体を、塩酸を使用して塩に変換して、トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル｝オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジンの（＋）異性体のジヒドロクロライドを得る。
融点（ＭＫ）：１１５〜１２１℃。
旋光度：［α］D＝＋２７．２９（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ，２０℃，５８９nm）。
【００８８】
実施例４
トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：トランス−３−ブロモクロマン−４−オール
テトラヒドロフラン／水 ５０／５０の混合物３３０ml中に溶解する２Ｈ−クロメン１５ｇ（０．１１３mol）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド２２．１ｇ（０．１２４mol、１．１当量）を添加して、次に、混合物を周囲温度にて１時間攪拌する。次に、反応混合物を水で希釈して、続いて、酢酸エチルによって２回抽出する。合せる有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥して、トランス−３−ブロモクロマン−４−オールを薄黄色固体の形態で得る。
融点（ＢＫ）：９６〜９８℃。
【００８９】
ステップＢ：１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ［ｃ］クロメン
水酸化カリウムペレット４．４ｇ（７８．５mmol）を、テトラヒドロフラン１７０mlおよび水８５mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物１０ｇ（４３．６mmol）に添加する。２５℃にて２時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈して、エーテルで２回抽出する。有機相を合せ、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥して、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ［ｃ］クロメンを薄黄色油の形態で得る。
【００９０】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
先のステップで得られる化合物４．９ｇ（３３mmol）を、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート６．１ｇ（３３mmol）と、実施例１のステップＡに記載する方法に従って処理する。得られる油をシリカ５００ｇによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール ９５／５）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【００９１】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボキシラート
先のステップで得られる化合物３ｇ（８．９mmol）を、実施例１のステップＢに記載される方法に従って処理する。得られる油をシリカ３００ｇによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物を白色メレンゲの形態で得る。
【００９２】
ステップＥ：トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ）｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
先のステップで得られる化合物２．９ｇ（４．９７mmol）を、実施例１のステップＣに記載される方法に従って処理する。得られる生成物をエーテルから結晶化し、濾過し、乾燥して、予想される生成物を白色結晶の形態で得る。
融点（ＭＫ）：１３０〜１３５℃。
【００９３】
実施例５
トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライドの（−）異性体
塩基への再変換の後、実施例４のラセミ化合物を、Chiralpak AD相による分取キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（溶離液：エタノール／ジエチルアミン １０００／１）によって分離する。それによって分離される第１の異性体を塩酸を使用して、塩に変換して、トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジンの（−）異性体のジヒドロクロライドを得る。
融点（ＭＫ）：１２８〜１３２℃。
旋光度：［α］D＝−４０．３６（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ，２０℃，５８９nm）。
実施例６
【００９４】
トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライドの（＋）異性体
実施例５で分離した第２の異性体を、塩酸を使用して塩に変換して、トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジンジヒドロクロライドの（＋）異性体を得た。
融点（ＭＫ）：１２６〜１３０℃。
旋光度：［α］D＝＋４０．９２（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ，２０℃，５８９nm）。
【００９５】
実施例７
トランス−１−｛６−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−［７］アンヌレン−５−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（６−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例４のステップＡ、ＢおよびＣに記載される手順に従って、２Ｈ−クロメンを６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレンに代えて、予想される生成物を得る。
【００９６】
ステップＢ：トランス−１−｛６−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１のステップＢおよびＣに記載される手順に従い、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１２６〜１３１℃。
【００９７】
実施例８
トランス−１−｛４−［（３，５−ジブロモベンジル）］］］オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：１ａ，２，３，８ｂ−テトラヒドロオキシレノ［ｄ］［ｌ］ベンゾオキセピン
J.Org.Chem., 1969, 34（1）, 207に記載されている方法に従って製造され、酢酸エチル／水 ５０／５０の混合物３０mlに溶解される２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン０．５ｇ（３．４２mmol）に、炭酸水素ナトリウム１．４４ｇ（１７．１mmol）を、次に、１時間に渡って、水１５ml中のOxone（登録商標）２．１ｇ（３．４２mmol）を添加する。添加の終了後、攪拌を更に１時間実施し、次に、有機相を分離して除去する。水相を、再度、酢酸エチル１０mlで抽出し、合せた有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥して、予想される生成物を油の形態で得る。
【００９８】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（４−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例１のステップＡに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
【００９９】
ステップＣ：トランス−１−｛４−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１のステップＢおよびＣに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１３２〜１３９℃。
【０１００】
実施例９
トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペリジン−４−アミン ジヒドロクロライド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−［１−（３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−カルバメート
アセトニトリル４５mlに溶解させる、実施例４のステップＢで得られる化合物３ｇに、ｔｅｒｔ−ブチル ピペリジン−４−イルカルバメート４ｇ（２０．２mmol）を添加する。次に、混合物を還流下で１２時間加熱し、続いて、蒸発乾燥させる。得られる黄色油をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール ９５／５）によって精製し、予想される生成物を薄黄色メレンゲの形態で得る。
【０１０１】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ））−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−ピペリジルカルバメート
実施例１のステップＢに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
【０１０２】
ステップＣ：トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペリジン−４−アミン ジヒドロクロライド
実施例１のステップＣに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１６０〜１６５℃。
【０１０３】
実施例１０
トランス−４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝モルホリン ヒドロクロライド
ステップＡ：１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン
実施例８のステップＡに記載される方法に従って、１，２−ジヒドロナフタレン３６．５ｇ（２８０．３mmol）をOxone（登録商標）と処理して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１０４】
ステップＢ：トランス−１−モルホリン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−オール
アセトニトリル６５mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物３．９５ｇ（２７．４２mmol）に、モルホリン２．３５ml（２７．４２mmol）を、次に、ＺｎＣｌ2 １８５mg（１．３５mmol）を添加する。１２時間の還流後、混合物を蒸発乾燥させ、得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９５／５）によって精製して、予想される生成物を淡褐色固体の形態で得る。
融点（ＢＫ）：８８〜９０℃。
【０１０５】
ステップＣ：トランス−４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝モルホリン
実施例１のステップＢに記載される方法に従って、先のステップで得られる化合物３ｇ（１２．８５mmol）を処理する。得られる油をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１０６】
ステップＤ：トランス−４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝モルホリン ヒドロクロライド
酢酸エチル４０mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物１．９ｇ（３．９５mmol）に、２Ｍエタノール−ＨＣｌ溶液２．９６ml（５．９２mmol）を添加する。濾過および結晶の乾燥の後、予想される生成物を得る。
融点：（ＭＫ）＝１７５〜１８０℃。
【０１０７】
実施例１１
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン
ステップＡ：４−メトキシ−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレン
実施例４のステップＡおよびＢに記載される手順に従って、６−メトキシ−１Ｈ−インデンから出発して、予想される生成物を得る。
【０１０８】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例１のステップＡおよびＢに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
【０１０９】
ステップＣ：トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−ピペラジン
先のステップで得られる化合物１．３ｇ（２．１７mmol）を、実施例１のステップＣに記載される方法に従って処理する。蒸発乾燥させた後、得られる生成物を水に取り、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）を添加することによって水相をpH８に調整し、エーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥する。得られる残留物をイソプロピルエーテルから結晶化する。結晶を濾過し、乾燥し、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１０１〜１０４℃。
【０１１０】
実施例１２
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：２−ブロモ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−オール
実施例４のステップＡに記載される方法に従って、６−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレン２０ｇ（１２６mmol）を処理して、予想される生成物を得る。
【０１１１】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン３０mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物２ｇ（７．７８mmol）に、水素化ナトリウム１．２４ｇを油中の６０％懸濁物（３１．１mmol）として添加して、攪拌を周囲温度にて４時間実施する。反応混合物を濾過する。６−メトキシ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−ナフト［１，２−ｂ］オキシレンを溶液中に含有する濾液を、次に、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート１．５ｇ（７．７８mmol）およびジメチルホルムアミド５mlと反応させる。テトラヒドロフランを反応混合物から蒸留で除去し、次に、１１０℃にて２４時間加熱する。混合物を冷却して、水に注入し、ジクロロメタンによって抽出する。有機相を乾燥させ、次に、濾過して、蒸発乾燥する。得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール：９８／２）によって精製し、予想される生成物を得る。
【０１１２】
ステップＣ：トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１のステップＢおよびＣに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１７５〜１８２℃。
【０１１３】
実施例１３
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：２−ブロモ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−オール
７−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレン１０．８ｇ（６７．４mmol）を実施例４のステップＡに記載される方法に従って処理して、予想される生成物を得る。
【０１１４】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン１５０mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物９．７ｇ（３７．８mmol）に、水素化ナトリウム３ｇを油による６０％懸濁物（７５．６mmol、２当量）として添加し、次に、反応混合物を周囲温度にて２４時間攪拌する。濾過の後、溶液中に、５−メトキシ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレンを含有する濾液をジメチルホルムアミド２０ml中のｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート８．４ｇ（４５．３mmol）と反応させる。次に、テトラヒドロフランを蒸留によって除去して、続いて、反応混合物を１１０℃にて１時間加熱する。次に、反応混合物を冷却してから、水に注入して、ジクロロメタンによって抽出する。次に、有機相を乾燥し、濾過し、蒸発乾燥して、得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール：９８／２）によって精製して、予想される生成物を得る。
【０１１５】
ステップＣ：トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１のステップＢおよびＣに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１３７〜１５０℃。
【０１１６】
実施例１４
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、６−フェニル−１Ｈ−インデンから出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１４５〜１５３℃。
【０１１７】
実施例１５
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：トランス−２−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−オール
水１００mlおよびテトラヒドロフラン４００mlの混合物に溶解させるジヒドロナフタレン１３．０ｇ（１００mmol）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド１９．６ｇ（１１０mmol）を周囲温度にて一度に添加し、攪拌を３時間実施する。次に、氷冷水２００mlおよびエーテル２００mlを添加する。攪拌を実施し、相を分離する。水相をエーテル２００mlによって抽出する；合せる有機相を、次に、塩化ナトリウム飽和水溶液２００mlによって洗浄し、乾燥し、次に蒸発して、予想される化合物を得る。
【０１１８】
ステップＢ：１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン
テトラヒドロフラン１８０mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物２７．５ｇに、周囲温度にて、５分間に渡って水１０ml中の水酸化カリウム１０ｇ（１８０mmol）を滴下する。周囲温度での５日間の攪拌の後、水２００mlを添加し、エチルエーテルを用いて抽出を実施する。合せる有機相を洗浄して、次に乾燥する。蒸発後、得られる生成物を真空中にて（約０．１mmHg）Kugelrohr装置内で蒸留する。予想される生成物は、８０℃付近で蒸留される。
【０１１９】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［トランス−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
周囲温度において、先のステップで得られる化合物４．４ｇ（３０mmol）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン５．６ｇ（３０mmol）をアセトニトリル６０ml中で共に混合して、次に、還流下で４０時間加熱する。蒸発およびシリカ５００ｇによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール ９８／２）の後、予想される生成物を収集する。
【０１２０】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛トランス−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
周囲温度にて、テトラヒドロフラン２０ml中の懸濁物としての水素化ナトリウム０．４４ｇ（１１mmol）に、テトラヒドロフラン２０mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物３．３ｇ（１０mmol）を数分間に渡って添加する。混合物を５０℃にて２時間加熱し、次に、一度に、３，５−ジブロモベンジルブロミド３．３ｇ（１０mmol）を、次に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド３．７ｇ（１０mmol）を添加して、加熱を７０℃にて一晩実施する。次に、混合物を水１００mlに注入して、それぞれ、１００mlの量のエチルエーテルによる２回の抽出を実施する。合せる有機相を洗浄し、乾燥する。蒸発およびシリカ３００ｇによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン１００％、次にジクロロメタン／酢酸エチル ９０／１０）の後、予想される生成物を収集する。
【０１２１】
ステップＥ：トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
酢酸エチル４００mlに溶解させる、先の化合物５．８ｇ（１０mmol）に、周囲温度にて、数分間、ガス状塩化水素をバブルする。次に、攪拌を周囲温度にて３時間実施する。次に、混合物を半分に濃縮し（沈殿が出現する）、エーテル１００mlを添加する。次に、攪拌を周囲温度にて一晩実施する。沈殿の濾過、濯ぎおよび乾燥の後、予想される化合物をラセミ形態で収集する。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１１０〜１２５℃。
【０１２２】
実施例１６ トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライドの（−）異性体
塩基への再変換の後、実施例１５で得られるラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラムによる分取キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（溶離液：アセトニトリル／イソプロパノール／ジエチルアミン ９００／１００／１）によって分離する。それによって分離される第１の異性体を、エタノール性ＨＣｌを使用して、ヒドロクロライド塩に変換し、次に、エーテルから沈殿させる。濾過、濯ぎおよび乾燥の後、９８％超のエナンチオマー過剰率で（−）エナンチオマーを得る。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１１３〜１２６℃。
旋光度：［α］＝−１４．５（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ，２０℃，λ＝５８９nm）。
【０１２３】
実施例１７
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライドの（＋）異性体
実施例１６で分離される第２の異性体をヒドロクロライドに変換して、予想される生成物を得る。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１１８〜１２６℃。
旋光度：［α］＝＋１４．４（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ，２０℃，λ＝５８９nm）。
【０１２４】
実施例１８
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝−１，４−ジアゼパン ジヒドロクロライド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−［２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート
周囲温度にて、実施例１５のステップＢで得られる化合物３．０ｇ（２０．５mmol）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ホモピペラジン４．１ｇ（２０．５mmol）をアセトニトリル４１ml中で共に混合して、次に、還流下で４８時間加熱する。蒸発およびシリカ３００ｇによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール ９８／２）の後、予想される化合物を収集する。
【０１２５】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート
周囲温度にて、テトラヒドロフラン２０mlによる懸濁物としての水素化ナトリウム０．７６ｇ（１９mmol）に、テトラヒドロフラン５０mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物６．０ｇ（１７．３mmol）を数分間に渡って添加する。混合物を５０℃にて２時間加熱し、次に、一度に、３，５−ジブロモベンジルブロミド５．７ｇ（１７．３mmol）を、次に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド６．４ｇ（１７．３mmol）を添加し、加熱を７０℃にて一晩実施する。次に、混合物を水２００mlに注入して、エチルエーテルによって抽出する。合せる有機相洗浄して、乾燥する。蒸発およびシリカ５００ｇによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン１００％、次に、ジクロロメタン／酢酸エチル ９５／５、そして次に、ジクロロメタン／エタノール ９５／５）の後、予想される化合物を収集する。
【０１２６】
ステップＣ：トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝−１，４−ジアゼパン ジヒドロクロライド
酢酸エチル２５０mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物４．９ｇ（８．２mmol）にガス状塩化水素を、周囲温度にて、数分間に渡ってゆっくりとバブルする。攪拌を周囲温度にて一晩実施する。次に、混合物を半分に濃縮し（沈殿が出現する）、攪拌を更に２時間実施する。沈殿の濾過、濯ぎおよび乾燥の後、予想される化合物をラセミ形態で収集する。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１１２〜１１８℃。
【０１２７】
実施例１９
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラ−ヒドロナフト−１−イル｝−１，４−ジアゼパン ジヒドロクロライドの（−）異性体
塩基への再変換の後、実施例１８で得られるラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラムによる分取キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ジエチルアミン １０００／１）によって分離する。それによって分離される第１の異性体を、エタノール性ＨＣｌを使用して、ヒドロクロライド塩に変換する。濾過、濯ぎおよび乾燥の後、９８％超のエナンチオマー過剰率で（−）エナンチオマーを得る。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１２２〜１２６℃。
【０１２８】
実施例２０
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝−１，４−ジアゼパン ジヒドロクロライドの（＋）異性体
実施例１９で分離される第２の異性体をヒドロクロライドに変換して、予想される生成物を得る。融点（Ｍ．Ｋ．）：１１９〜１４０℃。
【０１２９】
実施例２１
１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝インダン−２−オール
ジメチルホルムアミド８０mlに溶解させる（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２−オール８ｇ（５３．６mmol）に、トリエチルアミン１５ml（１０７．２mmol）およびＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｐ−トルエンスルホンアミド１５．８ｇ（５３．６mmol）を添加する。混合物を８０℃にて２４時間加熱し、次に、ジメチルホルムアミドを蒸発による除去する。残留物をジクロロメタンに取り、洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発する。得られる油をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル ９５／５）によって精製して、予想される生成物をメレンゲの形態で得る。
【０１３０】
ステップＢ：１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン
実施例１のステップＢに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
【０１３１】
ステップＣ：１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン
先のステップで得られる化合物１．１ｇ（１．７７mmol）を、ＨＢｒ／酢酸の溶液１０ml（３３％）および４−ヒドロキシ安息香酸８０８mg（５．８５mmol）の存在下で、９０℃にて２時間加熱する。冷却を実施し、ｐＨ＝１０まで、ＮａＯＨ（２０％）を添加する。次に、ジクロロメタンによる抽出、乾燥、濾過および蒸発を実施する。得られる油をシリカ１００ｇによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア ９０／１０／１）によって精製し、予想される生成物を無色油の形態で得る。
【０１３２】
ステップＤ：１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジンジ ヒドロクロライド
酢酸エチルに溶解させる、先のステップで得られる化合物１．２ｇ（２．５７mmnol）に、エーテル中の２Ｍ塩酸溶液を周囲温度にて添加する。混合物を３０分間攪拌して、次に、蒸発乾燥する。残留物を酢酸エチルから結晶化させて、濾過して、乾燥して、予想される生成物（シス化合物）を白色結晶の形態で得る。
融点（ＭＫ）：１６２〜１７６℃。
旋光度：［α］＝−２．９（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ，２０℃，λ＝５８９nm）。
【０１３３】
実施例２２
１−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例２１に記載される手順に従って、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールから出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１４２〜１５０℃。
旋光度：［α］＝＋５．８（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ，２０℃，λ＝５８９nm）。
【０１３４】
実施例２３
シス−１−｛４−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
−７８℃にて、オキサリルクロライド０．８８ml（１０mmol）をジクロロメタン２５mlに注入し、次に、同じ温度にて、ジメチルスルホキシド１．０２mmol（１４．３mmnol）をゆっくり添加する。攪拌を−７８℃にて１０分間実施する。ジクロロメタン１５mlに溶解させる、実施例８のステップＢで得られる化合物２．５ｇ（７．１７mmol）を反応混合物に注入する。攪拌を−７８℃にて１５分間実施し、次に、トリエチルアミン５ml（３５．９mmol）を２０分間に渡って添加する。次に、混合物を０℃に戻して、次に、反応混合物を氷冷水１００mlに注入する。ジクロロメタンによる抽出、乾燥、濾過および蒸発乾燥を実施して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１３５】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル シス−４−（４−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
メタノール５０mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物２．４ｇ（６．９３mmol）に、ＮａＢＨ4 １３０mg（３．５mmol、１当量の０．５）を０℃にて数回に分けて添加する。攪拌を０℃にて１時間実施し、次にメタノールを蒸発により除去する。得られる残留物をトルエンに取り、洗浄して、乾燥して、濾過して、蒸発する。得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／エタノール ９５／５）によって精製し、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１３６】
ステップＣ：シス−１−｛４−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル］］］−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１のステップＢおよびＣに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１６６〜１９１℃。
【０１３７】
実施例２４
シス−１−［２−（３，５−ジブロモベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル］−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例２３に記載される手順に従って、実施例１５のステップＣで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１５５〜１５９℃。
【０１３８】
実施例２５
シス−１−｛６−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−［７］アンヌレン−５−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド４４mlに溶解させる、実施例７のステップＡで得られる化合物４．４ｇ（１２．６mmol）に、周囲温度にて、安定化２−ヨードキシ安息香酸（ＳＩＢＸ）８．８ｇ（５６．３mmol、４．４当量）を添加する。攪拌を２５℃にて２時間実施し、次に、混合物を水に注入する。得られる不溶性物質を濾過する。濾液を酢酸エチルによって抽出し、乾燥し、濾過して、蒸発乾燥する。得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル ９５／５）によって精製し、予想される生成物を得る。
融点（ＢＫ）：８５〜９５℃。
【０１３９】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
先のステップで得られる化合物１．５ｇ（４．３mmol）を実施例２３のステップＢに記載される方法に従って処理する。得られる黄色油をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル ９５／５）によって精製して、予想される生成物をシス／トランス混合物の形態で得る（シス／トランス比＝８０／２０）。
【０１４０】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル シス−４−｛６−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−［７］アンヌレン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
先のステップで得られる化合物６５０mg（シス／トランス＝８０／２０）（１．８７mmol）を実施例１のステップＢに記載される方法に従って処理して、得られる油をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）によって精製して、予想される生成物を得る。
【０１４１】
ステップＤ：シス−１−｛６−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−［７］アンヌレン−５−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
先のステップで得られる化合物３５０mg（０．５８mmol）を実施例１のステップＣに記載される方法に従って処理して、得られる生成物を次にイソプロピルエーテルから結晶化し、予想される生成物を白色結晶の形態で得る。
融点（ＭＫ）：１４９〜１５８℃。
【０１４２】
実施例２６
トランス−３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−４−ピペラジン−１−イルクロマン−６−カルボニトリル ジヒドロクロライド
ステップＡ：６−ブロモ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ［ｃ］クロメン
J.Org.Chem., 1998,63, 864に記載されている方法に従って、製造される６−ブロモ−２Ｈ−クロメン８．５ｇ（４０．３mmol）を実施例８のステップＡに記載される方法に従って処理して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１４３】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（６−ブロモ−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート
先のステップで得られる化合物７．６ｇ（３３．５mmol）を実施例１のステップＡに記載される方法に従って処理する。得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／エタノール ９５／５）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１４４】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（６−シアノ−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
先のステップで得られる化合物１ｇ（２．４mmol）をジメチルホルムアミド１０mlに溶解させる。アルゴンを使用して溶液を脱気して、次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１１２mg（０．０９mmol）およびシアン化亜鉛１７０mg（１．４mmol）を添加する。加熱を８０℃にて３日間実施する。次に、反応混合物を冷却して、水に注入する。混合物を酢酸エチルで抽出して、水で洗浄し、乾燥し、濾過して、蒸発乾燥する。得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル ９０／１０）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１４５】
ステップＤ：トランス−３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−４−ピペラジン−１−イルクロマン−６−カルボニトリル ジヒドロクロライド
実施例１のステップＢおよびＣに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１８５〜２００℃。
【０１４６】
実施例２７
トランス−７−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−８−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル ジヒドロクロライド
ステップＡ：６−ブロモ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン
製造例Ａの化合物７．４ｇ（３５mmol）をOxone（登録商標）と、実施例８のステップＡに記載される方法に従って処理して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１４７】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（７−ブロモ−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート６．５ｇ（３５mmol）および先のステップで得られる化合物７．９ｇ（３５mmol）をジメチルホルムアミド４５mlに溶解させ、次に、反応混合物を１１０℃にて２４時間加熱する。蒸発乾燥の後、得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／エタノール ９８／２）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１４８】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（７−シアノ−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）−ｐ−ピペラジン−１−カルボキシラート
先のステップで得られる化合物４ｇ（９．７mmol）を実施例２６のステップＣに記載される方法に従って処理する。加熱を８０℃にて２時間実施する。次に、反応混合物を冷却して、水に注入する。混合物をジクロロメタンによって抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥する。得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール ９８／２）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１４９】
ステップＤ：トランス−７−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−８−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニトリル ジヒドロクロライド
実施例１のステップＢおよびＣに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１６９〜１９１℃。
【０１５０】
実施例２８
トランス−４−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−５−ピペラジン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボニトリル ジヒドロクロライド
ステップＡ：７−ブロモ−１ａ，２，３，８ｂ−テトラヒドロオキシレノ［ｄ］［ｌ］ベンゾオキセピン
製造例Ｂの化合物４ｇをOxone（登録商標）と、実施例８のステップＡに記載される方法に従って処理して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１５１】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート
先のステップで得られる化合物３．９ｇ（１６．２mmol）を実施例１のステップＡに記載される方法に従って処理する。加熱を更に３日間続ける。それにより得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール ９８／２）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１５２】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（７−シアノ−４−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート
先のステップで得られる化合物５．８ｇ（１３．６mmol）を実施例２６のステップＣに記載される方法に従って処理する。加熱を８０℃にて２０時間実施する。次に、反応混合物を冷却して、水に注入する。混合物をジクロロメタンによって抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥する。得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／エタノール ９５／５）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１５３】
ステップＤ：トランス−４−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−５−ピペラジン−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボニトリル ジヒドロクロライド
実施例１のステップＢおよびＣに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１６３〜１９５℃。
【０１５４】
実施例２９
トランス−５−［（４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ジヒドロクロライド
ステップＡ：トランス−５−［（４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
塩基への再変換の後、実施例１のステップＣで得られる化合物（２．１４mmol）をジメチルホルムアミド３０mlに溶解させる。ジイソプロピルエチルアミン０．７５ml（４．２８mmol）およびTetrahedron Letters, 2000, 41, 8661に記載されている方法に従って製造される５−（クロロメチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン３１４mg（２．３５mmol）を添加する。混合物を周囲温度にて１２時間攪拌して、次に、蒸発乾燥する。得られる残留物をジクロロメタンに取り、洗浄し、濾過し、蒸発する。得られる油をシリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物を得る。
【０１５５】
ステップＢ：トランス−５−［（４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ジヒドロクロライド
先のステップで得られる化合物８００mg（１．４２mmol）を酢酸エチル５０mlに溶解させる。次に、エーテル中の２Ｍ塩酸溶液２．８ml（５．６８mmol）を添加する。周囲温度での３０分間の攪拌の後、混合物を蒸発乾燥し、残留物をアセトニトリルから結晶化し、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１９８〜２０２℃。
【０１５６】
実施例３０
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル］ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルカルボニル］ピペラジン−１−カルボキシラート
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸５ｇ（２７．８mmol）をアセトニトリル３００mlに溶解させる。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド６ｇ（２９．１mmol）と、次に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４．１ｇ（３０．６mmol）を添加する。最後に、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート６．２ｇ（３３．４mmol）を添加して、攪拌を周囲温度にて１２時間実施するた。続いて、反応混合物を濾過して、次に、濾液を蒸発乾燥させる。それにより得られる油をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エチル ８０／２０）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１５７】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
先のステップで得られる化合物５００mg（１．４４mmol）を無水テトラヒドロフラン５mlに溶解させる。次に、テトラヒドロフラン中の１Ｍボラン溶液４．４ml（４．３mmol）を周囲温度にて滴加下する。混合物を還流下で２時間加熱し、冷却して、エタノール５mlを使用して、ゆっくり加水分解して、蒸発乾燥させる。得られる残留物を水から結晶化し、濾過し、乾燥して、予想される生成物を得る。
融点（ＢＫ）＝９７〜９９℃。
【０１５８】
ステップＣ：１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル］ピペラジン ジヒドロクロライド
先のステップで得られる化合物７．５ｇ（２２．４mmol）をエタノール中の２．６Ｎ塩酸溶液１００mlの存在下で、周囲温度にて２日間攪拌する。生成する結晶を濾過して、乾燥して、予想される生成物を白色固体の形態で得る。
融点（ＢＫ）＝１６６〜１７２℃。
【０１５９】
ステップＤ：トランス１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝インダン−２−オール
アセトニトリル１０mlに溶解させる、先のステップの化合物を塩基に再変換することによって得される１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル］ピペラジン１．６ｇ（６．８mmol）に、インデンオキシド１．０８ｇ（８．１６mmol）を添加する。反応混合物を８０℃にて３０時間加熱し、次に、蒸発乾燥する。そのように得られる油をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア ９０／１０／１）によって精製して、予想される化合物をメレンゲの形態で得る。
【０１６０】
ステップＥ：トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル］ピペラジン
実施例１のステップＢに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
【０１６１】
ステップＦ：トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル］ピペラジン ジヒドロクロライド
酢酸エチル２０mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物２１０mg（０．３４mmol）に、エーテル中の２Ｍ塩酸溶液０．５ml（１mmol）を周囲温度にて添加する。３０分間の攪拌の後、反応混合物を蒸発乾燥する。得られる残留物を酢酸エチルから結晶化し、濾過し、乾燥して、予想される生成物を白色結晶の形態で得る。
融点（ＭＫ）：１３７〜１４５℃。
【０１６２】
実施例３１
（＋）−シス−１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−４−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：シス−１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−４−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペラジン
テトラヒドロフラン１０mlに溶解させるピリジン−２−カルボン酸２６３mg（２．１４mmol）に、カルボニルジイミダゾール３８２mg（２．３５mmnol、１．１当量）を加え、次に、周囲温度での３時間の攪拌の後に、テトラヒドロフラン２０ml中の実施例２１のステップＣで得られる化合物１ｇ（２．１４mmol）溶液を添加する。２５℃での１２時間の攪拌、そして水の添加、ジクロロメタンによる抽出、乾燥、濾過および蒸発乾燥を実施する。得られる油をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール ９５／５）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１６３】
ステップＢ：シス−１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−４−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペラジン ジヒドロクロライド
先のステップで得られる化合物９００mg（１．５７mmol）を実施例３０のステップＦに記載される方法に従って処理する。得られる固体を濾過して、乾燥し、予想される生成物を白色結晶の形態で得る。
融点（ＭＫ）：１０８〜１２２℃。
旋光度：［α］＝＋２７．３（ｃ＝１％，メタノール，２０℃，λ＝５８９nm）。
【０１６４】
実施例３２
１−（トランス−２−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）ピペラジン ジヒドロクロライド、ジアステレオアイソマ−１
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（トランス−２−｛［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキシナフト−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン３００mlに溶解させる、実施例１５のステップＣで得られる化合物１１．７ｇ（３５．２mmol）およびトリエチルアミン５．９ml（４２．２mmol）に、ジクロロエタン５０ml中のビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド７．０５ml（３８．７mmol）を、周囲温度にて１時間１０分に渡って滴下し、次に、ジメチルアミノピリジン０．５ｇを加える。次に、反応混合物を還流下で５日間加熱し、次に、酸塩化物１．３mlを更に添加し、還流を２０時間継続する。溶媒の蒸発後、得られる残留物をシリカ２００ｇ（溶離液：ジクロロメタン）で濾過して、予想される生成物を得る。
【０１６５】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［トランス−２−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン９２ml中の、先のステップで得られる化合物１３．２ｇ（２３mmol）に、周囲温度にて、トルエン中のジシクロペンタジエニルジメチルチタンの１Ｍ溶液４６mlを添加し、反応混合物を８５℃にて２０時間加熱する。トルエン中のジシクロペンタジエニルジメチルチタン１Ｍ溶液２３mlを８５℃にて１０分間に渡って更に滴下し、加熱をその温度にて更に２４時間継続する。混合物を冷却して、ペンタン５００mlを添加する。混合物をセライトで濾過して、濾液が無色になるまでペンタンで濯ぐ。合せる濾液すべての蒸発およびシリカ８００ｇによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロエタン、次に、ジクロロメタン／酢酸エチル ９８／２）の後、予想される生成物を得る。
【０１６６】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（トランス−２−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝｝エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
エタノール１５０mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物８．３４ｇ（１４．６mmol）を、周囲温度および大気圧にて、５％炭素担持パラジウム１ｇの存在下にて７時間に渡って水素添加する。セライトでの濾過、エタノールによる濯ぎおよび蒸発の後、予想される生成物をジアステレオアイソマーの非定量化および非分離の混合物の形態で得る。
【０１６７】
ステップＤ：１−（トランス−２−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）ピペラジン ジヒドロクロライド、ジアステレオアイソマー１
酢酸エチル５００mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物８．４ｇ（１４．６mmol）に、周囲温度にて数分間に渡って、ガス状塩化水素をゆっくりバブルする。周囲温度で一晩の攪拌、次いで、蒸発乾燥を実施する。残留物を水１００mlに溶解させ、激しく攪拌しながら、炭酸ナトリウム８ｇを使用して塩基に変換する。沈殿したペーストは、毎回、ジクロロメタン１００mlを使用して、２回抽出する。合せる有機相を乾燥および濃縮し、得られる残留物をシリカ７００ｇによってクロマトグラフにかけて（溶離液：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア ９５／５／０．５）、第１のジアステレオアイソマーを得て、これを、エーテル性ＨＣｌの作用によってヒドロクロライドに変換する。ペンタンからの結晶化の後、予想される生成物を得る。
融点（Ｍ．Ｋ．）：９８〜１０２℃。
【０１６８】
実施例３３
１−（トランス−２−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラ−ヒドロナフト−１−イル）ピペラジンジ ヒドロクロライド、ジアステレオアイソマー２
実施例３２のステップＤで溶出させる第２の生成物は、第２のジアステレオマーを与え、これをジヒドロクロライドに変換する。
融点（Ｍ．Ｋ．）：９８〜１０１℃。
【０１６９】
実施例３４
１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＢの３，５−ジブロモベンジルブロミドをベンジルブロミドに代えて、実施例２１の手順に従って、予想される生成物（シス化合物）を得る。
融点：１０４〜１２５℃。
【０１７０】
実施例３５
トランス−１−｛２−［（３，５−ジメチルベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１５のステップＤおよびＥに記載される手順に従って、実施例１のステップＡで得られる化合物および３，５−ジメチルベンジルブロミドから出発して、予想される生成物を得る。
融点：１６１〜７０℃。
【０１７１】
実施例３６
１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］］］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＢの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，５−ジフルオロベンジルブロミドに代えて、実施例２１の手順に従って、予想される生成物（シス化合物）を得る。
融点：１６０〜１９０℃。
【０１７２】
実施例３７
１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−４−メチル−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例３４の化合物のＮ−メチル化によって、予想される生成物を得る。
融点：１８２〜１８９℃。
【０１７３】
実施例３８
１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジメチルベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジメチルベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン
実施例２１のステップＡおよびＢに記載される手順に従って、ステップＢの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，５−ジメチルベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
【０１７４】
ステップＢ：１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジメチルベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン
ナトリウム３ｇ（１３０mmol）を１，２−ジメトキシエタン３０ml中のナフタレン３．６ｇ（２８mmol）の溶液に添加する。反応混合物を周囲温度にて２時間攪拌して、ナトリウム／ナフタレン／１，２−ジメトキシエタン溶液を生成させる。生じる溶液１４．８ml（６４mmol）を−７０℃の温度にて、１，２−ジメトキシエタン５５ml中の、先のステップで得られる化合物３ｇ（６．１mmol）の溶液に添加する。溶液の色が白色から青色に変化する。攪拌を−７０℃にて３０分間実施し、水１００mlを使用して、加水分解をする。次に、混合物を酢酸エチルによって抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥する。得られる残留物をシリカ２００ｇによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア ９０／１０／１）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１７５】
ステップＣ：１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジメチルベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
２Ｍエーテル性塩化水素溶液３．６ml（７．１６mmol、２当量）をアセトニトリル５０ml中の、先のステップで得られる化合物１．２ｇ（３．５８mmol）に添加する。引っかきにより結晶化を開始させ、次に、攪拌を周囲温度にて１５分間実施する。得られる白色結晶を乾燥して、予想される生成物を得る。
融点：１７０〜１９３℃。
【０１７６】
実施例３９
トランス−１−｛２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１の手順に従って、ステップＢの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，５−ジフルオロベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点：１８５〜１９８℃。
【０１７７】
実施例４０
トランス−１−（２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１の手順に従って、ステップＢの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点：１４０〜１６０℃。
【０１７８】
実施例４１
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＡの２Ｈ−クロメンを５−メトキシ−１Ｈ−インデンに代えて、予想される生成物を得る。
融点：１８４〜１９５℃。
【０１７９】
実施例４２
トランス−１−｛２−［（３，５−ジクロロベンジル）オキシ］−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、５−メトキシ−１Ｈ−インデンおよび３，５−ジクロロベンジルブロミドから出発して、予想される生成物を得る。
融点：１６９〜１７６℃。
【０１８０】
実施例４３
トランス−１−｛２−［（３，５−ジクロロベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１の手順に従って、ステップＢの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，５−ジクロロベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点：１１５〜１２７℃。
【０１８１】
実施例４４
トランス−１−｛３−［（３，５−ジクロロベンジル））］オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，５−ジクロロベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点：１１０〜１１８℃。
【０１８２】
実施例４５
トランス−１−｛２−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１５の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：９８〜１０１℃。
【０１８３】
実施例４６
トランス−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点：１０２〜１１３℃。
【０１８４】
実施例４７
トランス−１−｛３−｛３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−｛３−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例４のステップＡ〜Ｄに記載される手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３−クロロ−５−フルオロベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
【０１８５】
ステップＢ：トランス−１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１のステップＣに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点：９０〜９５℃。
【０１８６】
実施例４７−２
トランス−１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジメタンスルホナート
実施例４７の化合物と水酸化ナトリウムとの反応と、それによって得られた生成物のメタンスルホン酸を使用する変換とによって、予想される生成物を得る。
融点：１６１〜１７１℃。
【０１８７】
実施例４８
シス−４−［２−（３，５−ジブロモベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル］−モルホリン ヒドロクロライド
実施例２３の手順に従って、ステップＡにおいて、実施例８のステップＢで得られる化合物を、実施例１０のステップＢで得られる化合物に代えて、予想される生成物を得る。
融点：１９５〜１９８℃。
【０１８８】
実施例４９
トランス−４−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝モルホリン ヒドロクロライド
実施例１０のステップＢ〜Ｄに記載される手順に従って、実施例４のステップＢで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点：１４３〜１４８℃。
【０１８９】
実施例５０
トランス−４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル））］オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−ピペリジン ヒドロクロライド
ステップＡ：１−（４−ピリジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトール
ヘキサン中の１．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液８５mlを、エーテル７３ml中の４−ブロモピリジン２０ｇの溶液に滴下し、−７８℃に冷却する。攪拌をその温度にて３０分間実施し、次に、エーテル７３ml中の１−テトラロンの溶液を注入して、添加の終了時に、混合物を周囲温度に戻した。一晩の攪拌の後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を注入する。分離後、エーテルによる抽出を実施する。エーテル相を合せて、１Ｎ塩酸によって抽出する。２０％水酸化ナトリウム溶液を使用して、合せる酸相をpH＝８に調整して、ジクロロメタンによって抽出する。乾燥後、予想される生成物を単離して、これをシリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）によって精製して、予想される生成物を得る。
融点（ＢＫ）＝１６０〜１６２℃。
【０１９０】
ステップＢ：４−（３，４−ジヒドロ−１−ナフチル）ピリジン
先のステップで得られる化合物２ｇ、水１０mlおよび硫酸９５％ １０mlを共に混合して、８０℃にて３０分間加熱し、０℃に冷却し、２０％水酸化ナトリウム溶液を使用して、ｐＨ＝１０に調整する。混合物をジクロロメタンによって抽出し、水によって洗浄して、乾燥し、蒸発し、予想される生成物を得る。
【０１９１】
ステップＣ：４−（２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン−７ｂ（１ａＨ）−イル）ピリジン−１−オキシド
２０〜２５℃の温度で、先のステップで得られる生成物５．４ｇ、重炭酸ナトリウム２０ｇ、アセトン３５ml、水２０mlおよび酢酸エチル２００mlを含有する溶液を、水２００ml中のOxone（登録商標）２９．３ｇに注入する。周囲温度での一晩の攪拌、水による希釈および酢酸エチルによる抽出を実施する。慣用の処理の後、予想される生成物を単離する。
【０１９２】
ステップＤ：１−（１−オキシド−４−ピリジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトール
微量のブロモクレゾールグリーンの存在下で、無水テトラヒドロフラン１０mlちゅうの、先のステップで得られる生成物４５０mgの溶液に、シアノホウ化水素ナトリウム２８９mgを周囲温度にて一度に添加する。着色指示薬が黄色に変わるまで、そして反応中に、ｐＨを４〜５で維持するのに必要な回数だけ、３フッ化ホウ素エーテラ＾トを添加する。反応終了時に、ｐＨ＝１まで濃塩酸を添加して、攪拌を周囲温度にて３０分間実施する。水酸化ナトリウム溶液を使用して、混合物をｐＨ＝８に調整して、酢酸エチルによって抽出し、処理の後に、予想される生成物を単離する（８０％トランス、２０％シス）。
【０１９３】
ステップＥ：１−（４−ピリジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトール
先のステップで得られる生成物１．７８ｇ、酸化プラチナ１ｇ、濃塩酸０．７５mlおよびエタノール７５mlをリアクター内で混合して、１バールの圧力下で水素添加する。周囲温度で６時間反応し、その後、濾過を実施する。水酸化ナトリウム溶液８mlを添加して、エタノールを蒸発により除去し、溶解のために最少量の水を使用して、pHを１０に調整する。抽出および慣用の処理の後、予想される生成物を得る（８０％トランス、２０％シス）。
【０１９４】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−１−ピペリジンカルボキシラート
ジクロロメタン５０ml中のジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカルボナート２．１ｇ溶液を、ジクロロメタン５０mlに溶解させる、先のステップで得られる生成物２．０６ｇに添加する。攪拌を周囲温度にて２時間し、続いて蒸発乾燥する。シリカによる精製（溶離液：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）の後、予想される生成物を単離する（８０％トランス、２０％シス）。
【０１９５】
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
油中の６０％水素化ナトリウム２４１mgを、無水テトラヒドロフラン２０ml中の、先のステップで得られる化合物１．９ｇの溶液に導入し、０℃に冷却する。攪拌を１５分間実施し、次に、なお、その温度において、テトラブチルアンモニウムヨージド２０mgを、最後に、３，５−ジブロモベンジルブロミド１．９ｇを添加する。混合物を周囲温度に戻して、２４時間攪拌する。混合物を蒸発乾燥させて、水およびジクロロメタンに取り、慣用の処理およびシリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）の後、予想される生成物を白色メレンゲの形態で単離する（８０％トランス、２０％シス）。
【０１９６】
ステップＨ：トランス−４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル｝ピペリジン ヒドロクロライド
エタノール２０ml中の、先のステップで得られる化合物２ｇを３．６Ｎ塩化水素エタノール性溶液１９mlと処理する。２４時間後、生成する沈殿を濾過して、濯ぎ、乾燥して、予想される生成物をヒドロクロライドの形態で得る（シス化合物は濾液中にある）。
融点：１５２〜１６７℃。
【０１９７】
実施例５１
シス−１−アセチル−３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−４−（１−ピペラジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン ジヒドロクロライド
ステップＡ：１−アセチル−１，２−ジヒドロキノリン
水素化ホウ素ナトリウム２３．４３ｇを、酢酸２００mlおよび無水酢酸７７．５ml中のキノリン２０ｇの溶液に数回に分けて導入し、０℃まで冷却する。次に、混合物を６０℃にて２時間加熱して、周囲温度にて一晩攪拌する。混合物を濃縮し、水によって希釈し、水酸化ナトリウム溶液によって、ｐＨ＝１０に調整して、エーテルによって抽出する。合せるエーテル相を１Ｎ塩酸で洗浄して、次に、中性ｐＨにして、慣用の処理後に、予想される生成物を単離する。
【０１９８】
ステップＢ：３−アセチル−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロオキシレノ［２，３−ｃ］キノリン
実施例８のステップＡに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
【０１９９】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−［１−アセチル−３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリル］−１−ピペラジンカルボキシラート
実施例１のステップＡに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
【０２００】
ステップＤ：シス−１−アセチル−３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−４−（１−ピペラジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン ジヒドロクロライド
実施例２３の手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点：１６４〜１６７℃。
【０２０１】
実施例５２
トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−Ｎ−メチル−４−ピペリジンアミン ジヒドロクロライド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−Ｎ−メチル−４−ピペリジルカルバメート
水素化ナトリウム０．２ｇ（油中６０％）を、テトラヒドロフラン１０ml中の、実施例９のステップ１３で得られる化合物１ｇおよびヨウ化メチル０．４２mlに添加し、反応混合物の温度を０℃に維持する。その温度での１５分後、混合物を周囲温度にて４８時間攪拌し、水で希釈して、酢酸エチルによって抽出する。慣用の処理の後、予想される生成物を単離する。
【０２０２】
ステップＢ：トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−Ｎ−メチル−４−ピペリジンアミン ジヒドロクロライド
実施例１のステップＣに記載される方法に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点：１９２〜１９５℃。
【０２０３】
実施例５３
トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン ジヒドロクロライド
ステップＡ：トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−Ｎ−メチル−４−ピペリジンアミン
実施例５２の化合物を塩基に再変換することによって、予想される生成物を得る。
【０２０４】
ステップＢ：トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン
実施例５２のステップＡに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
【０２０５】
ステップＣ：トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン ジヒドロクロライド
先のステップで得られる化合物の塩への、塩酸を使用する変換によって、予想される生成物を得る。
融点：１８７〜１９０℃。
【０２０６】
実施例５４
トランス−１−｛３−［｛３，５−ジメトキシベンジル｝オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，５−ジメトキシベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点：１０８〜１１５℃。
【０２０７】
実施例５５
トランス−１−｛３−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジンジ ヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドをベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点：６６〜８０℃。
【０２０８】
実施例５６
トランス−１−｛３−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３−フルオロベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点：１８０〜１８４℃。
【０２０９】
実施例５７
トランス−１−｛３−［（３−クロロベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３−クロロベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点：９７〜１０７℃。
【０２１０】
実施例５８
トランス−１−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，４−ジクロロベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点：１１４〜１２１℃。
【０２１１】
実施例５９
トランス−１−｛２−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル｝｝］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン ジメタンスルホナート
ステップＡ：トランス−１−｛２−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１のステップＢおよびＣに記載される手順に従って、ステップＢの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３−クロロ−５−フルオロベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
【０２１２】
ステップＢ：トランス−１−｛２−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−ピペラジン ジメタンスルホナート
先のステップで得られる化合物の塩基への再変換と、それに続くメタンスルホン酸を使用する塩への変換によって、予想される生成物を得る。
融点：１７５〜１８２℃。
【０２１３】
実施例６０
トランス−１−｛３−［（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジメタンスルホナート
ステップＡ：トランス−１−｛３−［（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−−クロメン−４−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
【０２１４】
ステップＢ：トランス−１−｛３−［（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジメタンスルホナート
先のステップで得られる化合物の塩基への再変換と、それに続くメタンスルホン酸を使用する塩への変換によって、予想される生成物を得る。
融点：１２３〜１２７℃。
【０２１５】
実施例６１
トランス−１−｛３−［（３−シアノベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペラジン ジメタンスルホナート
ステップＡ：トランス−１−｛３−［（３−シアノベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３−シアノベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
【０２１６】
ステップＢ：トランス−１−｛３−［（３−シアノベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジメタンスルホナート
先のステップで得られる化合物の塩基への再変換と、それに続くメタンスルホン酸を使用する塩への変換によって、予想される生成物を得る。
融点：１１８〜１２１℃。
【０２１７】
実施例６２
トランス−１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジベンゾイルタートラート（＋）の（＋）異性体
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−｛３−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの（＋）異性体
予想される化合物は、実施例４７のステップＡで得られるラセミ混合物の、分取キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによる分離によって、得られる。
【０２１８】
ステップＢ：トランス−１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライドの（＋）異性体
実施例１のステップＣに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
【０２１９】
ステップＣ：トランス−１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジベンゾイルタートラート（＋）の（＋）異性体
先のステップで得られる化合物の塩基への再変換と、それに続く（＋）−ジベンゾイル酒石酸を使用する塩への変換によって、予想される生成物を得る。
融点：１００〜１０７℃。
【０２２０】
実施例６３
トランス−１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジベンゾイルタートラート（−）の（−）異性体
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−｛３−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの（−）異性体
予想される化合物は、実施例６２のステップＡで分離される第２のエナンチオマーである。
【０２２１】
ステップＢ：トランス−１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライドの（−）異性体
実施例１のステップＣに記載される方法に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
【０２２２】
ステップＣ：トランス−１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジベンゾイルタートラート（−）の（−）異性体
先のステップで得られる化合物の塩基への再変換と、それに続く（−）−ジベンゾイル酒石酸を使用する塩への変換によって、予想される生成物を得る。
融点：１００〜１０７℃。
【０２２３】
実施例６４
トランス−１−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジメタンスルホナート
ステップＡ：トランス−１−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］］｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，５−ジフルオロベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
【０２２４】
ステップＢ：トランス−１−｛３−［（３−ジフルオロベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジメタンスルホナート
先のステップで得られる化合物の塩基への再変換と、それに続くメタンスルホン酸を使用する塩への変換によって、予想される生成物を得る。
融点：１７８〜１８２℃。
【０２２５】
実施例６５
トランス−４−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペリジン ヒドロクロライド
実施例５０の手順に従って、ステップＡにおいて、１−テトラロンを２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オンに代えて、予想される生成物を得る。
融点：１４８〜１６７℃。
【０２２６】
実施例６６
トランス−１−｛３−［（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジメタンスルホナート
ステップＡ：トランス−１−｛３−［（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
【０２２７】
ステップＢ：トランス−１−｛３−［（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジメタンスルホナート
先のステップで得られる化合物の塩基への再変換と、それに続くメタンスルホン酸を使用する塩への変換によって、予想される生成物を得る。
融点：１３２〜１３５℃。
本発明の化合物の薬理学的研究
【０２２８】
実施例６７
ラットにおけるセロトニン再取り込みサイトへの親和性の測定
セロトニン（５−ＨＴ）再取り込みサイトの化合物の親和性をラット前頭皮質膜上での［3Ｈ］−シタロプラムを用いた競合実験によって評価する。皮質を、Polytronを使用して、１２４mM ＮａＣｌおよび５mM ＫＣｌを含有する冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０mM、pH７．４）インキュベーション緩衝液４０容（重量／体積）中でホモジナイズして、次に、初回の遠心分離を行う。沈殿物を同じ緩衝液中で再懸濁させ、３７℃にて１０分間インキュベートし、次に、再度遠心分離する。膜を更に２回洗浄し、次に、沈殿物をインキュベーション緩衝液の適切な量中に再懸濁させる。次に、０．７nM［3Ｈ］シタロプラムの存在下、試験化合物を用いて、膜を２５℃にて２時間インキュベートする。１０μMフルオキセチンによって、非特異性結合を決定する。インキュベーション期間の終わりに、ＰＥＩ（０．５％）で予備処理する、Unifilter GF/Bタイプフィルターで濾過して、インキュベーション緩衝液を用いて、数回洗浄する。フィルタに保持される放射能を、シンチレーション液の添加後に、シンチレーションカウンタの助けにより、カウントすつ。得られる等温線を非線形回帰によって解析して、ＩＣ50値を決定し、Cheng-Prusoff式：
Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／ｋD）
（式中、Ｌは、放射性リガンドの濃度を示し、ｋDは、セロトニン再取り込みサイト（０．７ｎｍ）での［3Ｈ］−シタロプラムの解離定数である。）
を使用して、Ｋiに変換する。
結果を、ｐＫi＝ｌｏｇＫiとして表る。
【０２２９】
本発明の代表的な化合物について得られる結果を以下の表に並べる：
【０２３０】
【表１】
【０２３１】
実施例６８
ｈＮＫ1結合
本発明の化合物の親和性を、［3Ｈ］−サブスタンスＰ（Ｓａｒ−９、ＭｅｔＯ２−１１、２−プロピル−３、４−３Ｈ）の存在下、競合実験によって決定した。ＮＫ1レセプタを内因的に発現する、ＩＭ９ヒトリンパ芽球細胞を遠心分離にかけて、ＴＲＩＳ ５０mM、ＮａＣｌ １５０mM、ＣａＣｌ2 ４mMでのプロテアーゼインヒビタ（Cocktail SIGMA P8340）および０．２％ ＢＳＡを含有するインキュベーション緩衝液に取る。インキュベーション緩衝液の体積は、５×１０6細胞／mlの濃度を得られるように決定する。次に、細胞調製物を、１．５nM［3Ｈ］−サブスタンスＰおよび試験化合物と共に、周囲温度にて９０分間インキュベートする。非特異性結合を、１μM ＧＲ２０５１７１の存在下で決定する。
インキュベーション期間の終わりに、サンプルを、ＰＥＩ（０．１％）で予備処理されるUnifilter GF/Bタイプフィルタで濾過して、濾過緩衝液（ＴＲＩＳ ５０mM、ＮａＣｌ １５０mM、ＣａＣｌ2 ４mM）を用いて数回洗浄する。フィルタに保持される放射能は、シンチレーション液の、フィルタへの添加後に、カウントすることによって決定される。カウントを非線形回帰によって解析して、等温線をプロットし、ＩＣ50値を決定する。次に、後者をCheng-Prusoff式：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／ｋD）
（式中、Ｌは、［3Ｈ］−サブスタンスＰの濃度であり、ＫDは、ヒトＮＫ1レセプター（０．５３nM）に対する［3Ｈ］−サブスタンスＰの解離定数である。）により阻害定数（Ｋｉ）に変換する。結果は、ｐＫi（−ｌｏｇＫi）として表される。
【０２３２】
本発明の代表的な化合物について得られる結果を以下の表に並べる：
【０２３３】
【表２】
【０２３４】
実施例６９
医薬組成物
それぞれ活性成分１０mgを含有する錠剤１０００錠の製造のための処方：
実施例１の化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ
コムギデンプン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｇ
ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００ｇ
ステアリル酸マグネシウム ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３ｇ
タルク ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３ｇ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペラジン化合物、その製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物に、そしてセロトニン再取り込み阻害薬としてのそれら使用にも関するものである。
【０００２】
そのため、それらは、うつ状態（Goodnick and Goldstein, J Psychopharmacol 1998, 12（Suppl B）: S55-S87; Cheer and Goa, Drugs 2001, 61: 81-110; MacQueenら、CNS Drug Rev 2001, 7: 1-24; Wagstaffら、Drugs 2002, 62: 655-703）、不安状態、例えば、全般性不安障害、パニック発作および恐怖症（Feighner, J Clin Psychiatry 1999, 60（Suppl 22）: 18-22; Bakkerら、Int clin Phychomarmacol 2000, 15（Suppl 2）: S25-S30; Davidson, Int Clin Phychomarmacol 2000, 15（Suppl 1）: S13-S17; Schneier, J Clin Psychiatry 2001, 62（Suppl 1）: 43-48）、心理的（Marona-Lewicka and Nichols, Stress 1997, 2: 91-100; Marら、Pharmacol Biochem Behav 2002, 73: 703-712; Willら、Mol Psychiatry 2003, 8: 925-932; Ballenger, J Clin Psychiatry 2004, 65: 1696-1707）または神経毒性（Malberg and Duman, Neuropsychopharmacology 2003, 28: 1562-1571; Santarelliら、Science 2003, 301: 805-809; Czehら、Neuropsychopharmacalogy 2005, 30: 67-79; Malberg and Schechter, Curr Pharm Des 2005, 11: 145-155）のいずれかのストレスの有害な影響、衝動状態、例えば、「ＯＤＣ」又は強迫性行動障害（Njung’e and Handley, Br J Pharmacol 1991, 104: 105-112; Ichimaruら、Jpn J Pharmacol 1995, 68: 65-70; Pigott and Seay, J Clin Psychiatry 1999, 60: 101-106; Vythilingumら、Int Clip Psychopharmacol 2000, 15（Suppl 2）S7-S13）、攻撃状態（Knutsonら、Am J Psychiatry 1998, 155: 373-379; Lanctotら、Neuropsychopharmacology 2002, 27: 646-654; Newら、Psychopharmacology 2004, 176: 451-458）、肥満および食欲障害、例えば、過食症（Proiettoら、Expert Opin Investig Drugs 2000, 9: 1317-1326; Ljungら、J Intern Med 2001, 250: 219-224; Appolinarioら、CNS Drugs 2004, 18: 629-651; Appolinario and McElroy, Curr Drug Targets 2004, 5: 301-307）、疼痛症状（Aragonaら、Eur J Pain 2005, 9: 33-38; Millanら、Neuropharmacology 2002, 42: 677-684; Dumanら、J Pharmacol Sci 2004, 94: 161-165; Otsukaら、J Anesth 2004, 15: 154-158）；およびこれらの実体(entities)に関連して、痴呆に関連する行動および神経変性の障害ならびに加齢による他の障害（Lyketosら、Am J Psychiatry 2000, 157: 1686-1689; Lanctotら、J Neuropsyhiatry Clin Neurosci 2001, 13: 5-21; Lanctotら、Neuropsychopharmacology 2002, 27: 646-654; Pollockら、Am J Psychiatry 2002, 159: 460-465）の処置に有用である。
【０００３】
更に、本発明の化合物の大半は、ニューロキニンＮＫ1アンタゴニストとしても活性ある。
そのため、それらは、うつ状態（Rupniakら、Behav Pharmacol 2001, 12: 497-508; Rupniakら、Neuropharmacology 2003, 44: 516-523; Kramerら、Neuropsychopharmacology 2004, 29: 385-392; Dablehら、Eur J Pharmacol 2005, 507: 99-105）、不安状態、例えば、全般性不安、パニック発作および恐怖症（Rupniakら、Behav Pharmacol 2001, 12: 497-508; Santarelliら、Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98: 1912-1927; Vartyら、Neuropsychopharmacology 2002, 27; 371-379; Rupniak and Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13: 169-177）、心理的（Ballardら、Eur J Pharmacol 2001, 412: 255-264; Rupniak and Kramer, Neuropsychcpharmacology 2002, 13: 169-177; Spoorenら、Eur J Pharmacol 2002, 435: 161-170; Steinbergら、J Pharmacol Exp Ther 2002, 303: 1180-1188）または神経毒的（Van der Hartら、Mol Psychiatry 2002, 7: 933-941; Morcuendeら、Eur J Neurosci 2003, 18: 1828-1836; Guestら、Brain Res 2004, 1002: 1-10; Czehら、Neuropsychopharmacology 2005, 30: 67-79）のいずれかのストレスの有害な影響、衝動状態、例えば、強迫性行動障害（Culmanら、Br J Pharmacol 1995, 114: 1310-1316; Tschopeら、Br J Pharmacol 1992, 107: 750-755; Rupniakら、Behav Pharmacol 2001, 12: 497-508; Millanら、Neuropharmacology 2002, 42: 677-684）、攻撃状態（Siegel and Schubert, Rev Neurosci 1995, 6: 47-61; De Felipeら、Nature 1998, 392: 394-397; Rupniakら、Behav Pharmacol 2001, 12: 497-508）、だけでなく、また、薬物乱用（Murtraら、Nature 2000, 405: 180-183; Ripleyら、Neuropharmacology 2002, 43: 1258-1268; Gaddら、J Neurosci 2003, 23: 8271-8280）、精神病状態（Zachrissonら、Eur Neurvpsychopharmacol 2000, 10: 355-363）および抗精神病薬による錐体外路運動作用（Andersonら、J Pharmacol Exp Ther 1995, 274: 925-936, Steinbergら、J Pharmacol Exp Ther 2002, 303: 1180-1188）、性的機能不全（Priestら、Brain, Res Mol Brain Res 1995, 28: 61-71; Danielsら、Neurosci Lett 2003, 338: 111-114; Kramerら、Science 1998 281: 1640-1644; Kramerら、Neuropsychopharmacology 2004, 29: 385-392）、時間生物学的リズム、例えば、日周期性リズムの撹乱（Shibataら、Brain Res 1992, 597: 257-263; Challetら、Brain Res 1998, 800: 32-39; Challetら、Neuropharmacology 2001, 40: 408-415; Gannonら、Neuropharmacology, 印刷中）、疼痛（Sequinら、Pain 1995, 61: 325-343; De Felipeら、Nature 1998, 392: 394-397; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141: 1303-1312）および/または炎症（Seabrookら、Eur J Pharmacol 1996, 317: 129-135; Holzer, Digestion 1998, 59: 269-283; Joos and Pauwels, Curr Opin Pharmacol 2001, 1: 235-241; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141: 1303-1312）、悪心および他の胃腸障害（McAllister and Pratt Eur J Pharmacol 1998, 353: 141-148; Gardnerら、Regulatory Peptides 1996, 65: 45-53; Patel and Lindley, Expert Opin.Pharmacother 2003, 4: 2279-2296; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141: 1303-1312）；およびこれらの実体に関連して、痴呆に関連する、行動および神経変性の障害ならびに加齢による他の障害（Raffa, Neurosci Biobehav Rev 1998, 22: 789-813）の処置に有効である。
【０００４】
ＮＫ1レセプタおよびセロトニン（５−ＨＴ）再取り込みサイトの両方に対して活性である化合物は、衝動、攻撃、疼痛および、とりわけうつ状態を制御する相補的および相乗的機序を有する。その上、ＮＫ1レセプタの遮断は、セロトニン作動性伝達に対する、５−ＨＴ再取り込み阻害薬の影響を増大させることが示されている。その事実のために、そのような化合物は、更に迅速かつ更に活発な抗うつ作用を引き起こすはずである（Guiardら、J Neurochem 2004, 89: 54-63; Frogerら、J Neurosci 2001, 21: 8188-8197）。ＮＫ１アンタゴニストの、迅速な抗不安作用は、その上、長期処置の後に発現する、５−ＨＴ再取り込み阻害薬の抗不安作用に相補的である。処置の開始時に、５−ＨＴによって引き起こされる不安惹起作用に関して（Bagdyら、Int J Neuropsychopharmacol 2001, 4: 399-408）、これらは、ＮＫ１アンタゴニスト特性によって妨げられるはずである（Ballardら、Eur J Pharmacol 2001, 412: 255-264; Rupniakら、Neuropharmacology 2003, 44: 516-523）。５−ＨＴ再取り込み遮断に関連する、他の望ましくない作用、例えば、催吐作用（Ｇoldstein and Goodnick, J Psychopharmacol 1998, 12（Suppl B）: S55-S87; Edwards and Anderson, Drugs 1999, 57: 507-533; Waugh and Goa, CNS Drugs 2003, 17: 343-362）および性的機能不全を引き起こすこと（Goldstein and Goodnick, J Phsychopharmacol 1998, 12（Suppl B）: S55-S87; Montgomeryら、J Affect disord 2002, 69: 119-140; Hirschfeld, J Clin Psychiatry 2003, 64（Suppl 18）: 20-24）に関する限り、ＮＫ1アンタゴニストはこれらの作用を減殺することもできるはずである。
【０００５】
結果として、ＮＫ1アンタゴニストおよびセロトニン再取り込み阻害薬の両方である化合物は、これら２つの標的の一方または他方のみと相互作用する化合物を超えて、治療的有利性を有するはずである。
【０００６】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１０】
（式中：
− Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じまたは異なり、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、フェニルおよびシアノから選択される原子または基をそれぞれ表し、
− Ｘは、結合、酸素原子または−（ＣＨ2）m−、−ＯＣＨ2−および−ＮＲ5−から選択される基を表し、
ｍは、１または２を表し、
Ｒ5は、水素原子または直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ6およびＣＯ2Ｒ6から選択される基を表し、
Ｒ6は、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
− Ｙは、酸素原子またはＮＲ7およびＣＨＲ8から選択される基を表し、
Ｒ7は、水素原子またはＣＯＲ9および直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される基を表し、アルキル基は、場合により、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル基によって置換され、
Ｒ9は、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を表し、
Ｒ8は、水素原子または１個または２個の直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基によって場合により置換されるアミノ基を表し、
− Ｚは、窒素原子またはＣＨ基を表し、
− ｎは、１または２を表し、
− Ａｋは、直鎖または分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキレン鎖を表し、
−Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基を表す）
の化合物に、その光学異性体に、および医薬的に許容される酸とのその付加塩にも関する。
【０００８】
光学異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマーを意味すると理解される。
【０００９】
医薬的に許容される酸のうち、限定を示唆することなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタミン酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸、ジベンゾイル酒石酸が挙げられる。
【００１０】
アリール基は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味すると理解され、これらの基は、それぞれ、場合により、ハロゲン、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキルおよび直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルコキシから選択される、１個以上の、同じまたは異なる基によって置換される。
【００１１】
ヘテロアリール基は、酸素、窒素および硫黄から選択される、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する、芳香族単環または２環５〜１２員基を意味すると理解され、ヘテロアリール基が、ハロゲン、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノおよび直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキルから選択される、１個以上の、同じまたは異なる基によって、場合により置換され得ることが理解される。
【００１２】
Ｘは、好ましくは、結合、酸素原子または−ＯＣＨ2−および−（ＣＨ2）m−から選択される基を表し、ここで、ｍは、１または２を表す。
【００１３】
Ｙは、好ましくは、ＮＨを表す。
【００１４】
Ｚは、好ましくは、窒素原子を表す。
【００１５】
ｎは、好ましくは、１を表す。
【００１６】
Ａｒは、好ましくは、アリール基を表す。
【００１７】
本発明による好ましい化合物は：
− トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− トランス−１−｛６−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン５−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝−１，４−ジアゼパン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− １−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− １−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− １−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジメチルベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− トランス−１−｛３−［（３，５−ジクロロベンジル）オキシ］｝｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− トランス−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− ならびにトランス−１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩
である。
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関し、
相対配置トランスの、式（Ｖａ）
【００１９】
【化１１】
【００２０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎおよびＺは、先に定義されるとおりであり、そしてＹ’は、酸素原子またはＮＰ1およびＣＨＲ’8から選択される基を表し、ここで、Ｒ’8は、水素原子または基ＮＨＰ1を表し、そしてＰ1は、アミン官能の保護基を表す）
の化合物から出発して、
− 相対配置トランスの式（Ｉ）の化合物を得ることが望ましい場合には、式（Ｖａ）の該化合物を、式（VI）
【００２１】
【化１２】
【００２２】
（式中、ＡｋおよびＡｒは、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｇは、離脱基、例えば、ハロゲン原子またはｐ−トルエンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナートもしくはメタンスルホナート基を表す）
の化合物と反応させて、相対配置トランスの式（VIIａ）
【００２３】
【化１３】
【００２４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、Ｙ’、Ｚ、ＡｋおよびＡｒは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
Ｙ’が、先に定義される保護基Ｐ1を含有する場合に、これを脱保護して、次に、Ｙが、基ＮＲ7を表し、ここで、Ｒ7が、水素原子以外である化合物を得ることが望ましいときに、アルキル化して、
相対配置トランスである式（Ｉ）の化合物の特別な場合の、式（Ｉａ）：
【００２５】
【化１４】
【００２６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、Ｙ、Ｚ、ＡｋおよびＡｒは、式（Ｉ）で定義されるとおりである）
の化合物を得るか、
− または相対配置シスの式（Ｉ）の化合物を得ることが望ましいとき、式（Ｖａ）の化合物を酸化して、
式（VIII）：
【００２７】
【化１５】
【００２８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｚ、ｎおよびＹ’は、先に定義されるとおりである）のラセミ化合物を得て、
これを対応するアルコールに還元して、そのジアステレオアイソマーを分離して、相対配置シスの式（Ｖｂ）：
【００２９】
【化１６】
【００３０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ’、Ｚおよびｎは、先に定義されるとおりである）の異性体を単離して、
これに先に定義される式（VI）の化合物を反応させて、相対配置シスの式（VIIｂ）：
【００３１】
【化１７】
【００３２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、Ｙ’、Ｚ、ＡｋおよびＡｒは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
Ｙ’が、先に定義される保護基Ｐ1を含有する場合に、これを脱保護して、次に、Ｙが、基ＮＲ7を表し、ここで、Ｒ7が、水素原子以外である化合物を得ることが望ましいときに、アルキル化して、
相対配置シスである式（Ｉ）の化合物の特別な場合の、式（Ｉｂ）：
【００３３】
【化１８】
【００３４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ＡｋおよびＡｒは、式（Ｉ）で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の該化合物を慣用の精製技法に従って、精製し、所望の場合には、光学異性体に分離し、所望の場合には、医薬的に許容される酸とのその付加塩の形に変換する。
【００３５】
Ａｋが基−ＣＨ（ＣＨ3）−を表す式（Ｉ）の化合物の特別の場合の、式（Ｉｃ）：
【００３６】
【化１９】
【００３７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、Ｙ、ＺおよびＡｒは、式（Ｉ）で定義されるとおりである）
の化合物も、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）のアルコールと式（IX）：
【００３８】
【化２０】
【００３９】
（式中、Ａｒは、式（Ｉ）で定義されるとおりである）
の酸との縮合によって、
式（Ｘ）：
【００４０】
【化２１】
【００４１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、Ｙ’、ＺおよびＡｒは、先に定義されるとおりである）
のエステルを得て、
これをビス（シクロペンタジエニル）ジメチルチタンと反応させて、式（XI）：
【００４２】
【化２２】
【００４３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、Ｙ’、ＺおよびＡｒは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
これに水素添加して、式（XII）：
【００４４】
【化２３】
【００４５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、Ｙ’、ＺおよびＡｒは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
これをその異性体に分離して、次に、Ｙ’が先に定義される保護基Ｐ1を含有する場合に、脱保護し、Ｙが、基ＮＲ7を表し、ここで、Ｒ7が水素原子以外である化合物を得ることが望ましいときに、アルキル化して、式（Ｉｃ）の化合物を得ることにより、製造され得る。
【００４６】
Ｚが窒素原子を表す式（Ｖａ）の特別な場合の、式（Ｖａ１）の化合物は、式（II）：
【００４７】
【化２４】
【００４８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、式（Ｉ）で定義されるとおりである）
の化合物から出発して、
これを式（III）：
【００４９】
【化２５】
【００５０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、先に定義されるとおりである）
の化合物に酸化して、
これを式（IV）：
【００５１】
【化２６】
【００５２】
（式中、ｎは、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｙ’は、先に定義されるとおりである）
の化合物と反応させて、
式（Ｖａ1）：
【００５３】
【化２７】
【００５４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ’およびｎは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、製造され得る。
【００５５】
ＺがＣＨ基を表し、ｎが１を表し、Ｙ’がＮＰ1基を表す式（Ｖａ）の化合物が特別な場合の、式（Ｖａ2）の化合物は、式（XIII）：
【００５６】
【化２８】
【００５７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、先に定義されるとおりである）
の化合物から出発して、
これに４−ピリジルリチウムを反応させて、式（XIV）：
【００５８】
【化２９】
【００５９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
これを脱水して、式（XV）：
【００６０】
【化３０】
【００６１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
これをOxoneと反応させて、式（XVI）：
【００６２】
【化３１】
【００６３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
これを還元剤と反応させて、式（XVII）：
【００６４】
【化３２】
【００６５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
これに接触水素添加反応に付し、化合物（XVIII）：
【００６６】
【化３３】
【００６７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
そのシスおよびトランス異性体を分離して、そのトランス異性体のアミン官能を保護して、相対配置トランスの式（Ｖａ2）：
【００６８】
【化３４】
【００６９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、製造され得る。
【００７０】
本発明の化合物は、セロトニン再取り込み阻害薬であり、その大半はＮＫ1アンタゴニストでもある。それらは、うつ状態、不安状態、衝動障害、攻撃行動、薬物乱用、肥満および食欲障害、疼痛および炎症、痴呆、精神病状態、時間生物学的リズムの撹乱、悪心および胃腸障害の処置における医薬品として有用である。
【００７１】
本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される酸とのその付加塩を、１つ以上の医薬的に許容される、不活性で非毒性の賦形剤または担体と組合せて含む医薬組成物にも関する。
【００７２】
本発明による医薬組成物のうち、より具体的には、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、経皮または経皮（per- or trans-cutaneous）、経鼻、直腸、舌下、目または呼吸投与に適する医薬組成物、そして、特に、錠剤または糖衣錠、舌下錠剤、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用またはバイアル製剤、エアゾール剤、点眼剤および点鼻剤が挙げられる。
【００７３】
有用な投薬量は、患者の年齢および体重、投与経路、障害の性質および重症度、ならびに関連する処置の投与によって変化し、１日当たり１回以上の投与で、０．５〜５００mgの範囲である。
【００７４】
以下に続く実施例は、本発明を説明する。使用される出発物質は、既知の生成物であり、既知の手順に従って製造される。各種の製造例は、本発明の化合物の製造に有用である合成中間体を与える。
【００７５】
実施例に記載される化合物の構造は、慣例的な分光測光技法（赤外線、核磁気共鳴、質量分析）に従って決定された。
【００７６】
融点は、コフラーベンチ（ＢＫ）または顕微鏡下のホットプレート（ＭＫ）のいずれかの上で測定された。
【００７７】
製造例Ａ：６−ブロモ−１，２−ジヒドロナフタレン
ステップＡ：７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−オール
エタノール１００mlに溶解され、Synth. Comm. 1994, 2777に記載される方法に従って製造される７−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン９．５ｇ（４２mmol）に、水素化ホウ素ナトリウム０．８ｇ（２１mmol）を０℃にて２回に分けて添加する。次に、反応混合物を３０分間に渡って周囲温度に戻し、次に、エタノールを蒸発により除去する。残留物をトルエン１００mlおよび水１００mlに取る。分離後、水相をトルエン５０mlによって抽出する。トルエン相を合せ、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次に、蒸発させて、７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−オールを油の形態で得る。
【００７８】
ステップＢ：６−ブロモ−１，２−ジヒドロナフタレン
先のステップで得られる化合物８．６ｇ（３７．９mmol）のトルエン２００ml溶液を１００℃まで加熱する。その温度にて、トルエン４００mlに溶解させるパラトルエンスルホン酸０．３ｇ（１．２mmol）の溶液を１時間に渡って滴下する。続いて、反応混合物を２５℃に冷却して、次に、水１００mlを使用して加水分解する。有機相を抽出して、次に、乾燥し、濾過し、および蒸発して、６−ブロモ−１，２−ジヒドロナフタレンを油の形態で得る。
【００７９】
製造例Ｂ：７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン
ステップＡ：４−［５−ブロモ−２−（ブタン−３−エン−１−イルオキシ）フェニル］−４−ヒドロキシブタン−２−オン
アセトン３００mlに、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド１０ｇ（４９．７mmol）、炭酸カリウム１３．７ｇ（９９．５mmol）および４−ブロモブタン−１−エン１０．１ml（９９．５mmol）を添加する。次に、反応混合物を還流下で３６時間加熱してから冷却し、濾過し、蒸発乾燥した、４−［５−ブロモ−２−（ブタン−３−エン−１−イルオキシ）フェニル］−４−ヒドロキシブタン−２−オンを油の形態で得る。
【００８０】
ステップＢ：４−ブロモ−１−（ブタン−３−エン−１−イルオキシ）−２−ビニルベンゼン
無水テトラヒドロフラン９０mlに、油中の６０％水素化ナトリウム１．６ｇ（３９．８mmol）を、次に、メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド１０．６７ｇ（２９．９mmol）を０℃にて一度に添加する。
【００８１】
混合物を周囲温度に戻し、２５℃にて、３０分間攪拌する。次に、先のステップで得られる化合物８ｇ（２４．９mmol）の無水テトラヒドロフラン３０ml溶液を反応混合物に、周囲温度にて滴下する。２５℃〜３５℃の発熱反応を４５分間に渡って観察する。攪拌を周囲温度にて、更に２時間実施する。次に、反応混合物を濾過して、濾液を、酢酸エチル１００ml、塩化ナトリウムの飽和水溶液２００mlおよび氷５０ｇの混合物に注ぐ。酢酸エチルによる抽出の後、合せる有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過して、蒸発乾燥する。得られる残留物をシリカ１００ｇによる濾過（溶離液：トルエン１００％）によって精製し、４−ブロモ−１−（ブタン−３−エン−１−イルオキシ）−２−ビニルベンゼンを油の形態で得る。
【００８２】
ステップＣ：７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン
先のステップで得られる化合物５ｇ（１９．８mmol）をトルエン５００mlに溶解させて、次に、窒素を使用して、溶液を３０分間脱気する。［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム］、又は(or)Grubb's II 触媒３３５mg（０．３９mmol）を添加する。次に、反応混合物を５０℃にて３０分間加熱する；次に、トルエンを蒸発させて、得られる残留物をシリカ７０ｇのカラム（溶離液：シクロヘキサン／トルエン：９５／５）で精製して、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンソオキセピンを得る。
【００８３】
実施例１
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート１１．６ｇ（６２mmol）およびインデンオキシド８．２ｇ（６２mmol）をアセトニトリル３０mlに溶解させる。次に、反応混合物を６０℃にて一晩加熱し、蒸発乾燥させる。得られる残留物をシリカ１ｋｇのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール ９５／５）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを白色メレンゲの形態で得る。
【００８４】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−ピペラジン−１−カルボキシラート
無水ジメチルホルムアミド３０ml中の、先のステップで得られる化合物３ｇ（９．４２mmol）に、水素化ナトリウム４５２mgを、油中の６０％懸濁物（１１．３mmol、１．２当量）として添加する。周囲温度での３０分間の攪拌の後、３，５−ジブロモベンジルブロミド３．１ｇ（９．４２mmol）を添加する。微かな発熱反応を観察する。次に、反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌し、続いて、ジメチルホルムアミドを蒸発させる。得られる残留物をジクロロメタンに取る。水での洗浄、乾燥、濾過および蒸発の後、得られる残留物６ｇをシリカ５００ｇのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル ９０／１０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラートをメレンゲの形態で得る。
【００８５】
ステップＣ：トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
先のステップで得られる化合物３．５ｇ（６．１８mmol）を酢酸エチル２５０mlに溶解させ、次に、ガス状塩化水素を溶液にバブルする。温度を４５℃まで上昇させて、次に、攪拌を周囲温度にて２時間実施する。次に、反応混合物を３分の２に濃縮し、そしてエーテル５０mlを添加する。得られる沈殿を濾過し、次に、乾燥させて、トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライドをベージュ色固体の形態で得る。
融点（ＭＫ）：１５４〜１６７℃。
【００８６】
実施例２
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライドの（−）異性体
塩基への再変換の後、実施例１のラセミ化合物を、Chiralpak AD相による、分取キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（溶離液：イソプロパノール／アセトニトリル／ジエチルアミン １００／９００／１）によって分離する。それによって分離される第１の異性体を、塩酸を使用して塩に変換して、トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル｝オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジンの（−）異性体のジヒドロクロライドを得る。
融点（ＭＫ）：１１７〜１２５℃。
旋光度：［α］D＝−２７．８６（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ，２０℃，５８９nm）。
【００８７】
実施例３
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライドの（＋）異性体
実施例２で分離される第２の異性体を、塩酸を使用して塩に変換して、トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル｝オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジンの（＋）異性体のジヒドロクロライドを得る。
融点（ＭＫ）：１１５〜１２１℃。
旋光度：［α］D＝＋２７．２９（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ，２０℃，５８９nm）。
【００８８】
実施例４
トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：トランス−３−ブロモクロマン−４−オール
テトラヒドロフラン／水 ５０／５０の混合物３３０ml中に溶解する２Ｈ−クロメン１５ｇ（０．１１３mol）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド２２．１ｇ（０．１２４mol、１．１当量）を添加して、次に、混合物を周囲温度にて１時間攪拌する。次に、反応混合物を水で希釈して、続いて、酢酸エチルによって２回抽出する。合せる有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥して、トランス−３−ブロモクロマン−４−オールを薄黄色固体の形態で得る。
融点（ＢＫ）：９６〜９８℃。
【００８９】
ステップＢ：１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ［ｃ］クロメン
水酸化カリウムペレット４．４ｇ（７８．５mmol）を、テトラヒドロフラン１７０mlおよび水８５mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物１０ｇ（４３．６mmol）に添加する。２５℃にて２時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈して、エーテルで２回抽出する。有機相を合せ、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥して、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ［ｃ］クロメンを薄黄色油の形態で得る。
【００９０】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
先のステップで得られる化合物４．９ｇ（３３mmol）を、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート６．１ｇ（３３mmol）と、実施例１のステップＡに記載する方法に従って処理する。得られる油をシリカ５００ｇによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール ９５／５）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【００９１】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボキシラート
先のステップで得られる化合物３ｇ（８．９mmol）を、実施例１のステップＢに記載される方法に従って処理する。得られる油をシリカ３００ｇによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物を白色メレンゲの形態で得る。
【００９２】
ステップＥ：トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ）｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
先のステップで得られる化合物２．９ｇ（４．９７mmol）を、実施例１のステップＣに記載される方法に従って処理する。得られる生成物をエーテルから結晶化し、濾過し、乾燥して、予想される生成物を白色結晶の形態で得る。
融点（ＭＫ）：１３０〜１３５℃。
【００９３】
実施例５
トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライドの（−）異性体
塩基への再変換の後、実施例４のラセミ化合物を、Chiralpak AD相による分取キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（溶離液：エタノール／ジエチルアミン １０００／１）によって分離する。それによって分離される第１の異性体を塩酸を使用して、塩に変換して、トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジンの（−）異性体のジヒドロクロライドを得る。
融点（ＭＫ）：１２８〜１３２℃。
旋光度：［α］D＝−４０．３６（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ，２０℃，５８９nm）。
実施例６
【００９４】
トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライドの（＋）異性体
実施例５で分離した第２の異性体を、塩酸を使用して塩に変換して、トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジンジヒドロクロライドの（＋）異性体を得た。
融点（ＭＫ）：１２６〜１３０℃。
旋光度：［α］D＝＋４０．９２（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ，２０℃，５８９nm）。
【００９５】
実施例７
トランス−１−｛６−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−［７］アンヌレン−５−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（６−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例４のステップＡ、ＢおよびＣに記載される手順に従って、２Ｈ−クロメンを６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレンに代えて、予想される生成物を得る。
【００９６】
ステップＢ：トランス−１−｛６−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１のステップＢおよびＣに記載される手順に従い、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１２６〜１３１℃。
【００９７】
実施例８
トランス−１−｛４−［（３，５−ジブロモベンジル）］］］オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：１ａ，２，３，８ｂ−テトラヒドロオキシレノ［ｄ］［ｌ］ベンゾオキセピン
J.Org.Chem., 1969, 34（1）, 207に記載されている方法に従って製造され、酢酸エチル／水 ５０／５０の混合物３０mlに溶解される２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン０．５ｇ（３．４２mmol）に、炭酸水素ナトリウム１．４４ｇ（１７．１mmol）を、次に、１時間に渡って、水１５ml中のOxone（登録商標）２．１ｇ（３．４２mmol）を添加する。添加の終了後、攪拌を更に１時間実施し、次に、有機相を分離して除去する。水相を、再度、酢酸エチル１０mlで抽出し、合せた有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥して、予想される生成物を油の形態で得る。
【００９８】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（４−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例１のステップＡに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
【００９９】
ステップＣ：トランス−１−｛４−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１のステップＢおよびＣに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１３２〜１３９℃。
【０１００】
実施例９
トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペリジン−４−アミン ジヒドロクロライド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−［１−（３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−カルバメート
アセトニトリル４５mlに溶解させる、実施例４のステップＢで得られる化合物３ｇに、ｔｅｒｔ−ブチル ピペリジン−４−イルカルバメート４ｇ（２０．２mmol）を添加する。次に、混合物を還流下で１２時間加熱し、続いて、蒸発乾燥させる。得られる黄色油をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール ９５／５）によって精製し、予想される生成物を薄黄色メレンゲの形態で得る。
【０１０１】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ））−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−ピペリジルカルバメート
実施例１のステップＢに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
【０１０２】
ステップＣ：トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペリジン−４−アミン ジヒドロクロライド
実施例１のステップＣに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１６０〜１６５℃。
【０１０３】
実施例１０
トランス−４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝モルホリン ヒドロクロライド
ステップＡ：１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン
実施例８のステップＡに記載される方法に従って、１，２−ジヒドロナフタレン３６．５ｇ（２８０．３mmol）をOxone（登録商標）と処理して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１０４】
ステップＢ：トランス−１−モルホリン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−オール
アセトニトリル６５mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物３．９５ｇ（２７．４２mmol）に、モルホリン２．３５ml（２７．４２mmol）を、次に、ＺｎＣｌ2 １８５mg（１．３５mmol）を添加する。１２時間の還流後、混合物を蒸発乾燥させ、得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９５／５）によって精製して、予想される生成物を淡褐色固体の形態で得る。
融点（ＢＫ）：８８〜９０℃。
【０１０５】
ステップＣ：トランス−４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝モルホリン
実施例１のステップＢに記載される方法に従って、先のステップで得られる化合物３ｇ（１２．８５mmol）を処理する。得られる油をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１０６】
ステップＤ：トランス−４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝モルホリン ヒドロクロライド
酢酸エチル４０mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物１．９ｇ（３．９５mmol）に、２Ｍエタノール−ＨＣｌ溶液２．９６ml（５．９２mmol）を添加する。濾過および結晶の乾燥の後、予想される生成物を得る。
融点：（ＭＫ）＝１７５〜１８０℃。
【０１０７】
実施例１１
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン
ステップＡ：４−メトキシ−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレン
実施例４のステップＡおよびＢに記載される手順に従って、６−メトキシ−１Ｈ−インデンから出発して、予想される生成物を得る。
【０１０８】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例１のステップＡおよびＢに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
【０１０９】
ステップＣ：トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−ピペラジン
先のステップで得られる化合物１．３ｇ（２．１７mmol）を、実施例１のステップＣに記載される方法に従って処理する。蒸発乾燥させた後、得られる生成物を水に取り、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）を添加することによって水相をpH８に調整し、エーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥する。得られる残留物をイソプロピルエーテルから結晶化する。結晶を濾過し、乾燥し、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１０１〜１０４℃。
【０１１０】
実施例１２
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：２−ブロモ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−オール
実施例４のステップＡに記載される方法に従って、６−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレン２０ｇ（１２６mmol）を処理して、予想される生成物を得る。
【０１１１】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン３０mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物２ｇ（７．７８mmol）に、水素化ナトリウム１．２４ｇを油中の６０％懸濁物（３１．１mmol）として添加して、攪拌を周囲温度にて４時間実施する。反応混合物を濾過する。６−メトキシ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−ナフト［１，２−ｂ］オキシレンを溶液中に含有する濾液を、次に、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート１．５ｇ（７．７８mmol）およびジメチルホルムアミド５mlと反応させる。テトラヒドロフランを反応混合物から蒸留で除去し、次に、１１０℃にて２４時間加熱する。混合物を冷却して、水に注入し、ジクロロメタンによって抽出する。有機相を乾燥させ、次に、濾過して、蒸発乾燥する。得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール：９８／２）によって精製し、予想される生成物を得る。
【０１１２】
ステップＣ：トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１のステップＢおよびＣに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１７５〜１８２℃。
【０１１３】
実施例１３
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：２−ブロモ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−オール
７−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレン１０．８ｇ（６７．４mmol）を実施例４のステップＡに記載される方法に従って処理して、予想される生成物を得る。
【０１１４】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン１５０mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物９．７ｇ（３７．８mmol）に、水素化ナトリウム３ｇを油による６０％懸濁物（７５．６mmol、２当量）として添加し、次に、反応混合物を周囲温度にて２４時間攪拌する。濾過の後、溶液中に、５−メトキシ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレンを含有する濾液をジメチルホルムアミド２０ml中のｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート８．４ｇ（４５．３mmol）と反応させる。次に、テトラヒドロフランを蒸留によって除去して、続いて、反応混合物を１１０℃にて１時間加熱する。次に、反応混合物を冷却してから、水に注入して、ジクロロメタンによって抽出する。次に、有機相を乾燥し、濾過し、蒸発乾燥して、得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール：９８／２）によって精製して、予想される生成物を得る。
【０１１５】
ステップＣ：トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１のステップＢおよびＣに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１３７〜１５０℃。
【０１１６】
実施例１４
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、６−フェニル−１Ｈ−インデンから出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１４５〜１５３℃。
【０１１７】
実施例１５
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：トランス−２−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−オール
水１００mlおよびテトラヒドロフラン４００mlの混合物に溶解させるジヒドロナフタレン１３．０ｇ（１００mmol）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド１９．６ｇ（１１０mmol）を周囲温度にて一度に添加し、攪拌を３時間実施する。次に、氷冷水２００mlおよびエーテル２００mlを添加する。攪拌を実施し、相を分離する。水相をエーテル２００mlによって抽出する；合せる有機相を、次に、塩化ナトリウム飽和水溶液２００mlによって洗浄し、乾燥し、次に蒸発して、予想される化合物を得る。
【０１１８】
ステップＢ：１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン
テトラヒドロフラン１８０mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物２７．５ｇに、周囲温度にて、５分間に渡って水１０ml中の水酸化カリウム１０ｇ（１８０mmol）を滴下する。周囲温度での５日間の攪拌の後、水２００mlを添加し、エチルエーテルを用いて抽出を実施する。合せる有機相を洗浄して、次に乾燥する。蒸発後、得られる生成物を真空中にて（約０．１mmHg）Kugelrohr装置内で蒸留する。予想される生成物は、８０℃付近で蒸留される。
【０１１９】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［トランス−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
周囲温度において、先のステップで得られる化合物４．４ｇ（３０mmol）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン５．６ｇ（３０mmol）をアセトニトリル６０ml中で共に混合して、次に、還流下で４０時間加熱する。蒸発およびシリカ５００ｇによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール ９８／２）の後、予想される生成物を収集する。
【０１２０】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛トランス−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
周囲温度にて、テトラヒドロフラン２０ml中の懸濁物としての水素化ナトリウム０．４４ｇ（１１mmol）に、テトラヒドロフラン２０mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物３．３ｇ（１０mmol）を数分間に渡って添加する。混合物を５０℃にて２時間加熱し、次に、一度に、３，５−ジブロモベンジルブロミド３．３ｇ（１０mmol）を、次に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド３．７ｇ（１０mmol）を添加して、加熱を７０℃にて一晩実施する。次に、混合物を水１００mlに注入して、それぞれ、１００mlの量のエチルエーテルによる２回の抽出を実施する。合せる有機相を洗浄し、乾燥する。蒸発およびシリカ３００ｇによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン１００％、次にジクロロメタン／酢酸エチル ９０／１０）の後、予想される生成物を収集する。
【０１２１】
ステップＥ：トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
酢酸エチル４００mlに溶解させる、先の化合物５．８ｇ（１０mmol）に、周囲温度にて、数分間、ガス状塩化水素をバブルする。次に、攪拌を周囲温度にて３時間実施する。次に、混合物を半分に濃縮し（沈殿が出現する）、エーテル１００mlを添加する。次に、攪拌を周囲温度にて一晩実施する。沈殿の濾過、濯ぎおよび乾燥の後、予想される化合物をラセミ形態で収集する。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１１０〜１２５℃。
【０１２２】
実施例１６ トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライドの（−）異性体
塩基への再変換の後、実施例１５で得られるラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラムによる分取キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（溶離液：アセトニトリル／イソプロパノール／ジエチルアミン ９００／１００／１）によって分離する。それによって分離される第１の異性体を、エタノール性ＨＣｌを使用して、ヒドロクロライド塩に変換し、次に、エーテルから沈殿させる。濾過、濯ぎおよび乾燥の後、９８％超のエナンチオマー過剰率で（−）エナンチオマーを得る。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１１３〜１２６℃。
旋光度：［α］＝−１４．５（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ，２０℃，λ＝５８９nm）。
【０１２３】
実施例１７
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライドの（＋）異性体
実施例１６で分離される第２の異性体をヒドロクロライドに変換して、予想される生成物を得る。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１１８〜１２６℃。
旋光度：［α］＝＋１４．４（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ，２０℃，λ＝５８９nm）。
【０１２４】
実施例１８
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝−１，４−ジアゼパン ジヒドロクロライド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−［２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート
周囲温度にて、実施例１５のステップＢで得られる化合物３．０ｇ（２０．５mmol）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ホモピペラジン４．１ｇ（２０．５mmol）をアセトニトリル４１ml中で共に混合して、次に、還流下で４８時間加熱する。蒸発およびシリカ３００ｇによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール ９８／２）の後、予想される化合物を収集する。
【０１２５】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート
周囲温度にて、テトラヒドロフラン２０mlによる懸濁物としての水素化ナトリウム０．７６ｇ（１９mmol）に、テトラヒドロフラン５０mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物６．０ｇ（１７．３mmol）を数分間に渡って添加する。混合物を５０℃にて２時間加熱し、次に、一度に、３，５−ジブロモベンジルブロミド５．７ｇ（１７．３mmol）を、次に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド６．４ｇ（１７．３mmol）を添加し、加熱を７０℃にて一晩実施する。次に、混合物を水２００mlに注入して、エチルエーテルによって抽出する。合せる有機相洗浄して、乾燥する。蒸発およびシリカ５００ｇによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン１００％、次に、ジクロロメタン／酢酸エチル ９５／５、そして次に、ジクロロメタン／エタノール ９５／５）の後、予想される化合物を収集する。
【０１２６】
ステップＣ：トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝−１，４−ジアゼパン ジヒドロクロライド
酢酸エチル２５０mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物４．９ｇ（８．２mmol）にガス状塩化水素を、周囲温度にて、数分間に渡ってゆっくりとバブルする。攪拌を周囲温度にて一晩実施する。次に、混合物を半分に濃縮し（沈殿が出現する）、攪拌を更に２時間実施する。沈殿の濾過、濯ぎおよび乾燥の後、予想される化合物をラセミ形態で収集する。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１１２〜１１８℃。
【０１２７】
実施例１９
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラ−ヒドロナフト−１−イル｝−１，４−ジアゼパン ジヒドロクロライドの（−）異性体
塩基への再変換の後、実施例１８で得られるラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラムによる分取キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ジエチルアミン １０００／１）によって分離する。それによって分離される第１の異性体を、エタノール性ＨＣｌを使用して、ヒドロクロライド塩に変換する。濾過、濯ぎおよび乾燥の後、９８％超のエナンチオマー過剰率で（−）エナンチオマーを得る。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１２２〜１２６℃。
【０１２８】
実施例２０
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝−１，４−ジアゼパン ジヒドロクロライドの（＋）異性体
実施例１９で分離される第２の異性体をヒドロクロライドに変換して、予想される生成物を得る。融点（Ｍ．Ｋ．）：１１９〜１４０℃。
【０１２９】
実施例２１
１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝インダン−２−オール
ジメチルホルムアミド８０mlに溶解させる（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２−オール８ｇ（５３．６mmol）に、トリエチルアミン１５ml（１０７．２mmol）およびＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｐ−トルエンスルホンアミド１５．８ｇ（５３．６mmol）を添加する。混合物を８０℃にて２４時間加熱し、次に、ジメチルホルムアミドを蒸発による除去する。残留物をジクロロメタンに取り、洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発する。得られる油をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル ９５／５）によって精製して、予想される生成物をメレンゲの形態で得る。
【０１３０】
ステップＢ：１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン
実施例１のステップＢに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
【０１３１】
ステップＣ：１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン
先のステップで得られる化合物１．１ｇ（１．７７mmol）を、ＨＢｒ／酢酸の溶液１０ml（３３％）および４−ヒドロキシ安息香酸８０８mg（５．８５mmol）の存在下で、９０℃にて２時間加熱する。冷却を実施し、ｐＨ＝１０まで、ＮａＯＨ（２０％）を添加する。次に、ジクロロメタンによる抽出、乾燥、濾過および蒸発を実施する。得られる油をシリカ１００ｇによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア ９０／１０／１）によって精製し、予想される生成物を無色油の形態で得る。
【０１３２】
ステップＤ：１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジンジ ヒドロクロライド
酢酸エチルに溶解させる、先のステップで得られる化合物１．２ｇ（２．５７mmnol）に、エーテル中の２Ｍ塩酸溶液を周囲温度にて添加する。混合物を３０分間攪拌して、次に、蒸発乾燥する。残留物を酢酸エチルから結晶化させて、濾過して、乾燥して、予想される生成物（シス化合物）を白色結晶の形態で得る。
融点（ＭＫ）：１６２〜１７６℃。
旋光度：［α］＝−２．９（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ，２０℃，λ＝５８９nm）。
【０１３３】
実施例２２
１−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例２１に記載される手順に従って、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールから出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１４２〜１５０℃。
旋光度：［α］＝＋５．８（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ，２０℃，λ＝５８９nm）。
【０１３４】
実施例２３
シス−１−｛４−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
−７８℃にて、オキサリルクロライド０．８８ml（１０mmol）をジクロロメタン２５mlに注入し、次に、同じ温度にて、ジメチルスルホキシド１．０２mmol（１４．３mmnol）をゆっくり添加する。攪拌を−７８℃にて１０分間実施する。ジクロロメタン１５mlに溶解させる、実施例８のステップＢで得られる化合物２．５ｇ（７．１７mmol）を反応混合物に注入する。攪拌を−７８℃にて１５分間実施し、次に、トリエチルアミン５ml（３５．９mmol）を２０分間に渡って添加する。次に、混合物を０℃に戻して、次に、反応混合物を氷冷水１００mlに注入する。ジクロロメタンによる抽出、乾燥、濾過および蒸発乾燥を実施して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１３５】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル シス−４−（４−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
メタノール５０mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物２．４ｇ（６．９３mmol）に、ＮａＢＨ4 １３０mg（３．５mmol、１当量の０．５）を０℃にて数回に分けて添加する。攪拌を０℃にて１時間実施し、次にメタノールを蒸発により除去する。得られる残留物をトルエンに取り、洗浄して、乾燥して、濾過して、蒸発する。得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／エタノール ９５／５）によって精製し、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１３６】
ステップＣ：シス−１−｛４−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル］］］−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１のステップＢおよびＣに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１６６〜１９１℃。
【０１３７】
実施例２４
シス−１−［２−（３，５−ジブロモベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル］−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例２３に記載される手順に従って、実施例１５のステップＣで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１５５〜１５９℃。
【０１３８】
実施例２５
シス−１−｛６−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−［７］アンヌレン−５−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド４４mlに溶解させる、実施例７のステップＡで得られる化合物４．４ｇ（１２．６mmol）に、周囲温度にて、安定化２−ヨードキシ安息香酸（ＳＩＢＸ）８．８ｇ（５６．３mmol、４．４当量）を添加する。攪拌を２５℃にて２時間実施し、次に、混合物を水に注入する。得られる不溶性物質を濾過する。濾液を酢酸エチルによって抽出し、乾燥し、濾過して、蒸発乾燥する。得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル ９５／５）によって精製し、予想される生成物を得る。
融点（ＢＫ）：８５〜９５℃。
【０１３９】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
先のステップで得られる化合物１．５ｇ（４．３mmol）を実施例２３のステップＢに記載される方法に従って処理する。得られる黄色油をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル ９５／５）によって精製して、予想される生成物をシス／トランス混合物の形態で得る（シス／トランス比＝８０／２０）。
【０１４０】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル シス−４−｛６−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−［７］アンヌレン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
先のステップで得られる化合物６５０mg（シス／トランス＝８０／２０）（１．８７mmol）を実施例１のステップＢに記載される方法に従って処理して、得られる油をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）によって精製して、予想される生成物を得る。
【０１４１】
ステップＤ：シス−１−｛６−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−［７］アンヌレン−５−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
先のステップで得られる化合物３５０mg（０．５８mmol）を実施例１のステップＣに記載される方法に従って処理して、得られる生成物を次にイソプロピルエーテルから結晶化し、予想される生成物を白色結晶の形態で得る。
融点（ＭＫ）：１４９〜１５８℃。
【０１４２】
実施例２６
トランス−３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−４−ピペラジン−１−イルクロマン−６−カルボニトリル ジヒドロクロライド
ステップＡ：６−ブロモ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ［ｃ］クロメン
J.Org.Chem., 1998,63, 864に記載されている方法に従って、製造される６−ブロモ−２Ｈ−クロメン８．５ｇ（４０．３mmol）を実施例８のステップＡに記載される方法に従って処理して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１４３】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（６−ブロモ−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート
先のステップで得られる化合物７．６ｇ（３３．５mmol）を実施例１のステップＡに記載される方法に従って処理する。得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／エタノール ９５／５）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１４４】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（６−シアノ−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
先のステップで得られる化合物１ｇ（２．４mmol）をジメチルホルムアミド１０mlに溶解させる。アルゴンを使用して溶液を脱気して、次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１１２mg（０．０９mmol）およびシアン化亜鉛１７０mg（１．４mmol）を添加する。加熱を８０℃にて３日間実施する。次に、反応混合物を冷却して、水に注入する。混合物を酢酸エチルで抽出して、水で洗浄し、乾燥し、濾過して、蒸発乾燥する。得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル ９０／１０）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１４５】
ステップＤ：トランス−３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−４−ピペラジン−１−イルクロマン−６−カルボニトリル ジヒドロクロライド
実施例１のステップＢおよびＣに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１８５〜２００℃。
【０１４６】
実施例２７
トランス−７−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−８−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル ジヒドロクロライド
ステップＡ：６−ブロモ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン
製造例Ａの化合物７．４ｇ（３５mmol）をOxone（登録商標）と、実施例８のステップＡに記載される方法に従って処理して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１４７】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（７−ブロモ−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート６．５ｇ（３５mmol）および先のステップで得られる化合物７．９ｇ（３５mmol）をジメチルホルムアミド４５mlに溶解させ、次に、反応混合物を１１０℃にて２４時間加熱する。蒸発乾燥の後、得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／エタノール ９８／２）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１４８】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（７−シアノ−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）−ｐ−ピペラジン−１−カルボキシラート
先のステップで得られる化合物４ｇ（９．７mmol）を実施例２６のステップＣに記載される方法に従って処理する。加熱を８０℃にて２時間実施する。次に、反応混合物を冷却して、水に注入する。混合物をジクロロメタンによって抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥する。得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール ９８／２）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１４９】
ステップＤ：トランス−７−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−８−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニトリル ジヒドロクロライド
実施例１のステップＢおよびＣに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１６９〜１９１℃。
【０１５０】
実施例２８
トランス−４−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−５−ピペラジン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボニトリル ジヒドロクロライド
ステップＡ：７−ブロモ−１ａ，２，３，８ｂ−テトラヒドロオキシレノ［ｄ］［ｌ］ベンゾオキセピン
製造例Ｂの化合物４ｇをOxone（登録商標）と、実施例８のステップＡに記載される方法に従って処理して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１５１】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート
先のステップで得られる化合物３．９ｇ（１６．２mmol）を実施例１のステップＡに記載される方法に従って処理する。加熱を更に３日間続ける。それにより得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール ９８／２）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１５２】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−（７−シアノ−４−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート
先のステップで得られる化合物５．８ｇ（１３．６mmol）を実施例２６のステップＣに記載される方法に従って処理する。加熱を８０℃にて２０時間実施する。次に、反応混合物を冷却して、水に注入する。混合物をジクロロメタンによって抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥する。得られる残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／エタノール ９５／５）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１５３】
ステップＤ：トランス−４−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−５−ピペラジン−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボニトリル ジヒドロクロライド
実施例１のステップＢおよびＣに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１６３〜１９５℃。
【０１５４】
実施例２９
トランス−５−［（４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ジヒドロクロライド
ステップＡ：トランス−５−［（４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
塩基への再変換の後、実施例１のステップＣで得られる化合物（２．１４mmol）をジメチルホルムアミド３０mlに溶解させる。ジイソプロピルエチルアミン０．７５ml（４．２８mmol）およびTetrahedron Letters, 2000, 41, 8661に記載されている方法に従って製造される５−（クロロメチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン３１４mg（２．３５mmol）を添加する。混合物を周囲温度にて１２時間攪拌して、次に、蒸発乾燥する。得られる残留物をジクロロメタンに取り、洗浄し、濾過し、蒸発する。得られる油をシリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物を得る。
【０１５５】
ステップＢ：トランス−５−［（４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ジヒドロクロライド
先のステップで得られる化合物８００mg（１．４２mmol）を酢酸エチル５０mlに溶解させる。次に、エーテル中の２Ｍ塩酸溶液２．８ml（５．６８mmol）を添加する。周囲温度での３０分間の攪拌の後、混合物を蒸発乾燥し、残留物をアセトニトリルから結晶化し、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：１９８〜２０２℃。
【０１５６】
実施例３０
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル］ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルカルボニル］ピペラジン−１−カルボキシラート
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸５ｇ（２７．８mmol）をアセトニトリル３００mlに溶解させる。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド６ｇ（２９．１mmol）と、次に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４．１ｇ（３０．６mmol）を添加する。最後に、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート６．２ｇ（３３．４mmol）を添加して、攪拌を周囲温度にて１２時間実施するた。続いて、反応混合物を濾過して、次に、濾液を蒸発乾燥させる。それにより得られる油をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エチル ８０／２０）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１５７】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
先のステップで得られる化合物５００mg（１．４４mmol）を無水テトラヒドロフラン５mlに溶解させる。次に、テトラヒドロフラン中の１Ｍボラン溶液４．４ml（４．３mmol）を周囲温度にて滴加下する。混合物を還流下で２時間加熱し、冷却して、エタノール５mlを使用して、ゆっくり加水分解して、蒸発乾燥させる。得られる残留物を水から結晶化し、濾過し、乾燥して、予想される生成物を得る。
融点（ＢＫ）＝９７〜９９℃。
【０１５８】
ステップＣ：１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル］ピペラジン ジヒドロクロライド
先のステップで得られる化合物７．５ｇ（２２．４mmol）をエタノール中の２．６Ｎ塩酸溶液１００mlの存在下で、周囲温度にて２日間攪拌する。生成する結晶を濾過して、乾燥して、予想される生成物を白色固体の形態で得る。
融点（ＢＫ）＝１６６〜１７２℃。
【０１５９】
ステップＤ：トランス１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝インダン−２−オール
アセトニトリル１０mlに溶解させる、先のステップの化合物を塩基に再変換することによって得される１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル］ピペラジン１．６ｇ（６．８mmol）に、インデンオキシド１．０８ｇ（８．１６mmol）を添加する。反応混合物を８０℃にて３０時間加熱し、次に、蒸発乾燥する。そのように得られる油をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア ９０／１０／１）によって精製して、予想される化合物をメレンゲの形態で得る。
【０１６０】
ステップＥ：トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル］ピペラジン
実施例１のステップＢに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
【０１６１】
ステップＦ：トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル］ピペラジン ジヒドロクロライド
酢酸エチル２０mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物２１０mg（０．３４mmol）に、エーテル中の２Ｍ塩酸溶液０．５ml（１mmol）を周囲温度にて添加する。３０分間の攪拌の後、反応混合物を蒸発乾燥する。得られる残留物を酢酸エチルから結晶化し、濾過し、乾燥して、予想される生成物を白色結晶の形態で得る。
融点（ＭＫ）：１３７〜１４５℃。
【０１６２】
実施例３１
（＋）−シス−１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−４−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：シス−１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−４−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペラジン
テトラヒドロフラン１０mlに溶解させるピリジン−２−カルボン酸２６３mg（２．１４mmol）に、カルボニルジイミダゾール３８２mg（２．３５mmnol、１．１当量）を加え、次に、周囲温度での３時間の攪拌の後に、テトラヒドロフラン２０ml中の実施例２１のステップＣで得られる化合物１ｇ（２．１４mmol）溶液を添加する。２５℃での１２時間の攪拌、そして水の添加、ジクロロメタンによる抽出、乾燥、濾過および蒸発乾燥を実施する。得られる油をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール ９５／５）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１６３】
ステップＢ：シス−１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−４−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペラジン ジヒドロクロライド
先のステップで得られる化合物９００mg（１．５７mmol）を実施例３０のステップＦに記載される方法に従って処理する。得られる固体を濾過して、乾燥し、予想される生成物を白色結晶の形態で得る。
融点（ＭＫ）：１０８〜１２２℃。
旋光度：［α］＝＋２７．３（ｃ＝１％，メタノール，２０℃，λ＝５８９nm）。
【０１６４】
実施例３２
１−（トランス−２−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）ピペラジン ジヒドロクロライド、ジアステレオアイソマ−１
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（トランス−２−｛［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキシナフト−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン３００mlに溶解させる、実施例１５のステップＣで得られる化合物１１．７ｇ（３５．２mmol）およびトリエチルアミン５．９ml（４２．２mmol）に、ジクロロエタン５０ml中のビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド７．０５ml（３８．７mmol）を、周囲温度にて１時間１０分に渡って滴下し、次に、ジメチルアミノピリジン０．５ｇを加える。次に、反応混合物を還流下で５日間加熱し、次に、酸塩化物１．３mlを更に添加し、還流を２０時間継続する。溶媒の蒸発後、得られる残留物をシリカ２００ｇ（溶離液：ジクロロメタン）で濾過して、予想される生成物を得る。
【０１６５】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［トランス−２−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン９２ml中の、先のステップで得られる化合物１３．２ｇ（２３mmol）に、周囲温度にて、トルエン中のジシクロペンタジエニルジメチルチタンの１Ｍ溶液４６mlを添加し、反応混合物を８５℃にて２０時間加熱する。トルエン中のジシクロペンタジエニルジメチルチタン１Ｍ溶液２３mlを８５℃にて１０分間に渡って更に滴下し、加熱をその温度にて更に２４時間継続する。混合物を冷却して、ペンタン５００mlを添加する。混合物をセライトで濾過して、濾液が無色になるまでペンタンで濯ぐ。合せる濾液すべての蒸発およびシリカ８００ｇによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロエタン、次に、ジクロロメタン／酢酸エチル ９８／２）の後、予想される生成物を得る。
【０１６６】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（トランス−２−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝｝エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
エタノール１５０mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物８．３４ｇ（１４．６mmol）を、周囲温度および大気圧にて、５％炭素担持パラジウム１ｇの存在下にて７時間に渡って水素添加する。セライトでの濾過、エタノールによる濯ぎおよび蒸発の後、予想される生成物をジアステレオアイソマーの非定量化および非分離の混合物の形態で得る。
【０１６７】
ステップＤ：１−（トランス−２−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）ピペラジン ジヒドロクロライド、ジアステレオアイソマー１
酢酸エチル５００mlに溶解させる、先のステップで得られる化合物８．４ｇ（１４．６mmol）に、周囲温度にて数分間に渡って、ガス状塩化水素をゆっくりバブルする。周囲温度で一晩の攪拌、次いで、蒸発乾燥を実施する。残留物を水１００mlに溶解させ、激しく攪拌しながら、炭酸ナトリウム８ｇを使用して塩基に変換する。沈殿したペーストは、毎回、ジクロロメタン１００mlを使用して、２回抽出する。合せる有機相を乾燥および濃縮し、得られる残留物をシリカ７００ｇによってクロマトグラフにかけて（溶離液：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア ９５／５／０．５）、第１のジアステレオアイソマーを得て、これを、エーテル性ＨＣｌの作用によってヒドロクロライドに変換する。ペンタンからの結晶化の後、予想される生成物を得る。
融点（Ｍ．Ｋ．）：９８〜１０２℃。
【０１６８】
実施例３３
１−（トランス−２−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラ−ヒドロナフト−１−イル）ピペラジンジ ヒドロクロライド、ジアステレオアイソマー２
実施例３２のステップＤで溶出させる第２の生成物は、第２のジアステレオマーを与え、これをジヒドロクロライドに変換する。
融点（Ｍ．Ｋ．）：９８〜１０１℃。
【０１６９】
実施例３４
１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＢの３，５−ジブロモベンジルブロミドをベンジルブロミドに代えて、実施例２１の手順に従って、予想される生成物（シス化合物）を得る。
融点：１０４〜１２５℃。
【０１７０】
実施例３５
トランス−１−｛２−［（３，５−ジメチルベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１５のステップＤおよびＥに記載される手順に従って、実施例１のステップＡで得られる化合物および３，５−ジメチルベンジルブロミドから出発して、予想される生成物を得る。
融点：１６１〜７０℃。
【０１７１】
実施例３６
１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］］］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＢの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，５−ジフルオロベンジルブロミドに代えて、実施例２１の手順に従って、予想される生成物（シス化合物）を得る。
融点：１６０〜１９０℃。
【０１７２】
実施例３７
１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−４−メチル−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例３４の化合物のＮ−メチル化によって、予想される生成物を得る。
融点：１８２〜１８９℃。
【０１７３】
実施例３８
１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジメチルベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジメチルベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン
実施例２１のステップＡおよびＢに記載される手順に従って、ステップＢの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，５−ジメチルベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
【０１７４】
ステップＢ：１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジメチルベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン
ナトリウム３ｇ（１３０mmol）を１，２−ジメトキシエタン３０ml中のナフタレン３．６ｇ（２８mmol）の溶液に添加する。反応混合物を周囲温度にて２時間攪拌して、ナトリウム／ナフタレン／１，２−ジメトキシエタン溶液を生成させる。生じる溶液１４．８ml（６４mmol）を−７０℃の温度にて、１，２−ジメトキシエタン５５ml中の、先のステップで得られる化合物３ｇ（６．１mmol）の溶液に添加する。溶液の色が白色から青色に変化する。攪拌を−７０℃にて３０分間実施し、水１００mlを使用して、加水分解をする。次に、混合物を酢酸エチルによって抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥する。得られる残留物をシリカ２００ｇによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア ９０／１０／１）によって精製して、予想される生成物を油の形態で得る。
【０１７５】
ステップＣ：１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジメチルベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
２Ｍエーテル性塩化水素溶液３．６ml（７．１６mmol、２当量）をアセトニトリル５０ml中の、先のステップで得られる化合物１．２ｇ（３．５８mmol）に添加する。引っかきにより結晶化を開始させ、次に、攪拌を周囲温度にて１５分間実施する。得られる白色結晶を乾燥して、予想される生成物を得る。
融点：１７０〜１９３℃。
【０１７６】
実施例３９
トランス−１−｛２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１の手順に従って、ステップＢの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，５−ジフルオロベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点：１８５〜１９８℃。
【０１７７】
実施例４０
トランス−１−（２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１の手順に従って、ステップＢの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点：１４０〜１６０℃。
【０１７８】
実施例４１
トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＡの２Ｈ−クロメンを５−メトキシ−１Ｈ−インデンに代えて、予想される生成物を得る。
融点：１８４〜１９５℃。
【０１７９】
実施例４２
トランス−１−｛２−［（３，５−ジクロロベンジル）オキシ］−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、５−メトキシ−１Ｈ−インデンおよび３，５−ジクロロベンジルブロミドから出発して、予想される生成物を得る。
融点：１６９〜１７６℃。
【０１８０】
実施例４３
トランス−１−｛２−［（３，５−ジクロロベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１の手順に従って、ステップＢの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，５−ジクロロベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点：１１５〜１２７℃。
【０１８１】
実施例４４
トランス−１−｛３−［（３，５−ジクロロベンジル））］オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，５−ジクロロベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点：１１０〜１１８℃。
【０１８２】
実施例４５
トランス−１−｛２−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１５の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点（ＭＫ）：９８〜１０１℃。
【０１８３】
実施例４６
トランス−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点：１０２〜１１３℃。
【０１８４】
実施例４７
トランス−１−｛３−｛３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−｛３−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例４のステップＡ〜Ｄに記載される手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３−クロロ−５−フルオロベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
【０１８５】
ステップＢ：トランス−１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１のステップＣに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点：９０〜９５℃。
【０１８６】
実施例４７−２
トランス−１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジメタンスルホナート
実施例４７の化合物と水酸化ナトリウムとの反応と、それによって得られた生成物のメタンスルホン酸を使用する変換とによって、予想される生成物を得る。
融点：１６１〜１７１℃。
【０１８７】
実施例４８
シス−４−［２−（３，５−ジブロモベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル］−モルホリン ヒドロクロライド
実施例２３の手順に従って、ステップＡにおいて、実施例８のステップＢで得られる化合物を、実施例１０のステップＢで得られる化合物に代えて、予想される生成物を得る。
融点：１９５〜１９８℃。
【０１８８】
実施例４９
トランス−４−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝モルホリン ヒドロクロライド
実施例１０のステップＢ〜Ｄに記載される手順に従って、実施例４のステップＢで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点：１４３〜１４８℃。
【０１８９】
実施例５０
トランス−４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル））］オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−ピペリジン ヒドロクロライド
ステップＡ：１−（４−ピリジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトール
ヘキサン中の１．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液８５mlを、エーテル７３ml中の４−ブロモピリジン２０ｇの溶液に滴下し、−７８℃に冷却する。攪拌をその温度にて３０分間実施し、次に、エーテル７３ml中の１−テトラロンの溶液を注入して、添加の終了時に、混合物を周囲温度に戻した。一晩の攪拌の後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を注入する。分離後、エーテルによる抽出を実施する。エーテル相を合せて、１Ｎ塩酸によって抽出する。２０％水酸化ナトリウム溶液を使用して、合せる酸相をpH＝８に調整して、ジクロロメタンによって抽出する。乾燥後、予想される生成物を単離して、これをシリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）によって精製して、予想される生成物を得る。
融点（ＢＫ）＝１６０〜１６２℃。
【０１９０】
ステップＢ：４−（３，４−ジヒドロ−１−ナフチル）ピリジン
先のステップで得られる化合物２ｇ、水１０mlおよび硫酸９５％ １０mlを共に混合して、８０℃にて３０分間加熱し、０℃に冷却し、２０％水酸化ナトリウム溶液を使用して、ｐＨ＝１０に調整する。混合物をジクロロメタンによって抽出し、水によって洗浄して、乾燥し、蒸発し、予想される生成物を得る。
【０１９１】
ステップＣ：４−（２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン−７ｂ（１ａＨ）−イル）ピリジン−１−オキシド
２０〜２５℃の温度で、先のステップで得られる生成物５．４ｇ、重炭酸ナトリウム２０ｇ、アセトン３５ml、水２０mlおよび酢酸エチル２００mlを含有する溶液を、水２００ml中のOxone（登録商標）２９．３ｇに注入する。周囲温度での一晩の攪拌、水による希釈および酢酸エチルによる抽出を実施する。慣用の処理の後、予想される生成物を単離する。
【０１９２】
ステップＤ：１−（１−オキシド−４−ピリジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトール
微量のブロモクレゾールグリーンの存在下で、無水テトラヒドロフラン１０mlちゅうの、先のステップで得られる生成物４５０mgの溶液に、シアノホウ化水素ナトリウム２８９mgを周囲温度にて一度に添加する。着色指示薬が黄色に変わるまで、そして反応中に、ｐＨを４〜５で維持するのに必要な回数だけ、３フッ化ホウ素エーテラ＾トを添加する。反応終了時に、ｐＨ＝１まで濃塩酸を添加して、攪拌を周囲温度にて３０分間実施する。水酸化ナトリウム溶液を使用して、混合物をｐＨ＝８に調整して、酢酸エチルによって抽出し、処理の後に、予想される生成物を単離する（８０％トランス、２０％シス）。
【０１９３】
ステップＥ：１−（４−ピリジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトール
先のステップで得られる生成物１．７８ｇ、酸化プラチナ１ｇ、濃塩酸０．７５mlおよびエタノール７５mlをリアクター内で混合して、１バールの圧力下で水素添加する。周囲温度で６時間反応し、その後、濾過を実施する。水酸化ナトリウム溶液８mlを添加して、エタノールを蒸発により除去し、溶解のために最少量の水を使用して、pHを１０に調整する。抽出および慣用の処理の後、予想される生成物を得る（８０％トランス、２０％シス）。
【０１９４】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−１−ピペリジンカルボキシラート
ジクロロメタン５０ml中のジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカルボナート２．１ｇ溶液を、ジクロロメタン５０mlに溶解させる、先のステップで得られる生成物２．０６ｇに添加する。攪拌を周囲温度にて２時間し、続いて蒸発乾燥する。シリカによる精製（溶離液：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）の後、予想される生成物を単離する（８０％トランス、２０％シス）。
【０１９５】
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
油中の６０％水素化ナトリウム２４１mgを、無水テトラヒドロフラン２０ml中の、先のステップで得られる化合物１．９ｇの溶液に導入し、０℃に冷却する。攪拌を１５分間実施し、次に、なお、その温度において、テトラブチルアンモニウムヨージド２０mgを、最後に、３，５−ジブロモベンジルブロミド１．９ｇを添加する。混合物を周囲温度に戻して、２４時間攪拌する。混合物を蒸発乾燥させて、水およびジクロロメタンに取り、慣用の処理およびシリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）の後、予想される生成物を白色メレンゲの形態で単離する（８０％トランス、２０％シス）。
【０１９６】
ステップＨ：トランス−４−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル｝ピペリジン ヒドロクロライド
エタノール２０ml中の、先のステップで得られる化合物２ｇを３．６Ｎ塩化水素エタノール性溶液１９mlと処理する。２４時間後、生成する沈殿を濾過して、濯ぎ、乾燥して、予想される生成物をヒドロクロライドの形態で得る（シス化合物は濾液中にある）。
融点：１５２〜１６７℃。
【０１９７】
実施例５１
シス−１−アセチル−３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−４−（１−ピペラジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン ジヒドロクロライド
ステップＡ：１−アセチル−１，２−ジヒドロキノリン
水素化ホウ素ナトリウム２３．４３ｇを、酢酸２００mlおよび無水酢酸７７．５ml中のキノリン２０ｇの溶液に数回に分けて導入し、０℃まで冷却する。次に、混合物を６０℃にて２時間加熱して、周囲温度にて一晩攪拌する。混合物を濃縮し、水によって希釈し、水酸化ナトリウム溶液によって、ｐＨ＝１０に調整して、エーテルによって抽出する。合せるエーテル相を１Ｎ塩酸で洗浄して、次に、中性ｐＨにして、慣用の処理後に、予想される生成物を単離する。
【０１９８】
ステップＢ：３−アセチル−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロオキシレノ［２，３−ｃ］キノリン
実施例８のステップＡに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
【０１９９】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−［１−アセチル−３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリル］−１−ピペラジンカルボキシラート
実施例１のステップＡに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
【０２００】
ステップＤ：シス−１−アセチル−３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−４−（１−ピペラジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン ジヒドロクロライド
実施例２３の手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点：１６４〜１６７℃。
【０２０１】
実施例５２
トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−Ｎ−メチル−４−ピペリジンアミン ジヒドロクロライド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−Ｎ−メチル−４−ピペリジルカルバメート
水素化ナトリウム０．２ｇ（油中６０％）を、テトラヒドロフラン１０ml中の、実施例９のステップ１３で得られる化合物１ｇおよびヨウ化メチル０．４２mlに添加し、反応混合物の温度を０℃に維持する。その温度での１５分後、混合物を周囲温度にて４８時間攪拌し、水で希釈して、酢酸エチルによって抽出する。慣用の処理の後、予想される生成物を単離する。
【０２０２】
ステップＢ：トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−Ｎ−メチル−４−ピペリジンアミン ジヒドロクロライド
実施例１のステップＣに記載される方法に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
融点：１９２〜１９５℃。
【０２０３】
実施例５３
トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン ジヒドロクロライド
ステップＡ：トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−Ｎ−メチル−４−ピペリジンアミン
実施例５２の化合物を塩基に再変換することによって、予想される生成物を得る。
【０２０４】
ステップＢ：トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン
実施例５２のステップＡに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
【０２０５】
ステップＣ：トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン ジヒドロクロライド
先のステップで得られる化合物の塩への、塩酸を使用する変換によって、予想される生成物を得る。
融点：１８７〜１９０℃。
【０２０６】
実施例５４
トランス−１−｛３−［｛３，５−ジメトキシベンジル｝オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，５−ジメトキシベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点：１０８〜１１５℃。
【０２０７】
実施例５５
トランス−１−｛３−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジンジ ヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドをベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点：６６〜８０℃。
【０２０８】
実施例５６
トランス−１−｛３−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３−フルオロベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点：１８０〜１８４℃。
【０２０９】
実施例５７
トランス−１−｛３−［（３−クロロベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３−クロロベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点：９７〜１０７℃。
【０２１０】
実施例５８
トランス−１−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，４−ジクロロベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
融点：１１４〜１２１℃。
【０２１１】
実施例５９
トランス−１−｛２−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル｝｝］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン ジメタンスルホナート
ステップＡ：トランス−１−｛２−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例１のステップＢおよびＣに記載される手順に従って、ステップＢの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３−クロロ−５−フルオロベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
【０２１２】
ステップＢ：トランス−１−｛２−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−ピペラジン ジメタンスルホナート
先のステップで得られる化合物の塩基への再変換と、それに続くメタンスルホン酸を使用する塩への変換によって、予想される生成物を得る。
融点：１７５〜１８２℃。
【０２１３】
実施例６０
トランス−１−｛３−［（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジメタンスルホナート
ステップＡ：トランス−１−｛３−［（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−−クロメン−４−イル｝−ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
【０２１４】
ステップＢ：トランス−１−｛３−［（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジメタンスルホナート
先のステップで得られる化合物の塩基への再変換と、それに続くメタンスルホン酸を使用する塩への変換によって、予想される生成物を得る。
融点：１２３〜１２７℃。
【０２１５】
実施例６１
トランス−１−｛３−［（３−シアノベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペラジン ジメタンスルホナート
ステップＡ：トランス−１−｛３−［（３−シアノベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３−シアノベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
【０２１６】
ステップＢ：トランス−１−｛３−［（３−シアノベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジメタンスルホナート
先のステップで得られる化合物の塩基への再変換と、それに続くメタンスルホン酸を使用する塩への変換によって、予想される生成物を得る。
融点：１１８〜１２１℃。
【０２１７】
実施例６２
トランス−１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジベンゾイルタートラート（＋）の（＋）異性体
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−｛３−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの（＋）異性体
予想される化合物は、実施例４７のステップＡで得られるラセミ混合物の、分取キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによる分離によって、得られる。
【０２１８】
ステップＢ：トランス−１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライドの（＋）異性体
実施例１のステップＣに記載される手順に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
【０２１９】
ステップＣ：トランス−１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジベンゾイルタートラート（＋）の（＋）異性体
先のステップで得られる化合物の塩基への再変換と、それに続く（＋）−ジベンゾイル酒石酸を使用する塩への変換によって、予想される生成物を得る。
融点：１００〜１０７℃。
【０２２０】
実施例６３
トランス−１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジベンゾイルタートラート（−）の（−）異性体
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−｛３−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの（−）異性体
予想される化合物は、実施例６２のステップＡで分離される第２のエナンチオマーである。
【０２２１】
ステップＢ：トランス−１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライドの（−）異性体
実施例１のステップＣに記載される方法に従って、先のステップで得られる化合物から出発して、予想される生成物を得る。
【０２２２】
ステップＣ：トランス−１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジベンゾイルタートラート（−）の（−）異性体
先のステップで得られる化合物の塩基への再変換と、それに続く（−）−ジベンゾイル酒石酸を使用する塩への変換によって、予想される生成物を得る。
融点：１００〜１０７℃。
【０２２３】
実施例６４
トランス−１−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジメタンスルホナート
ステップＡ：トランス−１−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］］｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，５−ジフルオロベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
【０２２４】
ステップＢ：トランス−１−｛３−［（３−ジフルオロベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジメタンスルホナート
先のステップで得られる化合物の塩基への再変換と、それに続くメタンスルホン酸を使用する塩への変換によって、予想される生成物を得る。
融点：１７８〜１８２℃。
【０２２５】
実施例６５
トランス−４−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペリジン ヒドロクロライド
実施例５０の手順に従って、ステップＡにおいて、１−テトラロンを２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オンに代えて、予想される生成物を得る。
融点：１４８〜１６７℃。
【０２２６】
実施例６６
トランス−１−｛３−［（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジメタンスルホナート
ステップＡ：トランス−１−｛３−［（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジヒドロクロライド
実施例４の手順に従って、ステップＤの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミドに代えて、予想される生成物を得る。
【０２２７】
ステップＢ：トランス−１−｛３−［（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン ジメタンスルホナート
先のステップで得られる化合物の塩基への再変換と、それに続くメタンスルホン酸を使用する塩への変換によって、予想される生成物を得る。
融点：１３２〜１３５℃。
本発明の化合物の薬理学的研究
【０２２８】
実施例６７
ラットにおけるセロトニン再取り込みサイトへの親和性の測定
セロトニン（５−ＨＴ）再取り込みサイトの化合物の親和性をラット前頭皮質膜上での［3Ｈ］−シタロプラムを用いた競合実験によって評価する。皮質を、Polytronを使用して、１２４mM ＮａＣｌおよび５mM ＫＣｌを含有する冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０mM、pH７．４）インキュベーション緩衝液４０容（重量／体積）中でホモジナイズして、次に、初回の遠心分離を行う。沈殿物を同じ緩衝液中で再懸濁させ、３７℃にて１０分間インキュベートし、次に、再度遠心分離する。膜を更に２回洗浄し、次に、沈殿物をインキュベーション緩衝液の適切な量中に再懸濁させる。次に、０．７nM［3Ｈ］シタロプラムの存在下、試験化合物を用いて、膜を２５℃にて２時間インキュベートする。１０μMフルオキセチンによって、非特異性結合を決定する。インキュベーション期間の終わりに、ＰＥＩ（０．５％）で予備処理する、Unifilter GF/Bタイプフィルターで濾過して、インキュベーション緩衝液を用いて、数回洗浄する。フィルタに保持される放射能を、シンチレーション液の添加後に、シンチレーションカウンタの助けにより、カウントすつ。得られる等温線を非線形回帰によって解析して、ＩＣ50値を決定し、Cheng-Prusoff式：
Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／ｋD）
（式中、Ｌは、放射性リガンドの濃度を示し、ｋDは、セロトニン再取り込みサイト（０．７ｎｍ）での［3Ｈ］−シタロプラムの解離定数である。）
を使用して、Ｋiに変換する。
結果を、ｐＫi＝ｌｏｇＫiとして表る。
【０２２９】
本発明の代表的な化合物について得られる結果を以下の表に並べる：
【０２３０】
【表１】
【０２３１】
実施例６８
ｈＮＫ1結合
本発明の化合物の親和性を、［3Ｈ］−サブスタンスＰ（Ｓａｒ−９、ＭｅｔＯ２−１１、２−プロピル−３、４−３Ｈ）の存在下、競合実験によって決定した。ＮＫ1レセプタを内因的に発現する、ＩＭ９ヒトリンパ芽球細胞を遠心分離にかけて、ＴＲＩＳ ５０mM、ＮａＣｌ １５０mM、ＣａＣｌ2 ４mMでのプロテアーゼインヒビタ（Cocktail SIGMA P8340）および０．２％ ＢＳＡを含有するインキュベーション緩衝液に取る。インキュベーション緩衝液の体積は、５×１０6細胞／mlの濃度を得られるように決定する。次に、細胞調製物を、１．５nM［3Ｈ］−サブスタンスＰおよび試験化合物と共に、周囲温度にて９０分間インキュベートする。非特異性結合を、１μM ＧＲ２０５１７１の存在下で決定する。
インキュベーション期間の終わりに、サンプルを、ＰＥＩ（０．１％）で予備処理されるUnifilter GF/Bタイプフィルタで濾過して、濾過緩衝液（ＴＲＩＳ ５０mM、ＮａＣｌ １５０mM、ＣａＣｌ2 ４mM）を用いて数回洗浄する。フィルタに保持される放射能は、シンチレーション液の、フィルタへの添加後に、カウントすることによって決定される。カウントを非線形回帰によって解析して、等温線をプロットし、ＩＣ50値を決定する。次に、後者をCheng-Prusoff式：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／ｋD）
（式中、Ｌは、［3Ｈ］−サブスタンスＰの濃度であり、ＫDは、ヒトＮＫ1レセプター（０．５３nM）に対する［3Ｈ］−サブスタンスＰの解離定数である。）により阻害定数（Ｋｉ）に変換する。結果は、ｐＫi（−ｌｏｇＫi）として表される。
【０２３２】
本発明の代表的な化合物について得られる結果を以下の表に並べる：
【０２３３】
【表２】
【０２３４】
実施例６９
医薬組成物
それぞれ活性成分１０mgを含有する錠剤１０００錠の製造のための処方：
実施例１の化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ
コムギデンプン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｇ
ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００ｇ
ステアリル酸マグネシウム ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３ｇ
タルク ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３ｇ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中：
−Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じまたは異なり、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、フェニルおよびシアノから選択される原子または基をそれぞれ表し、
−Ｘは、結合、酸素原子または−（ＣＨ2）m−、−ＯＣＨ2−および−ＮＲ5−から選択される基を表し、
ｍは、１または２を表し、
Ｒ5は、水素原子または直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ6およびＣＯ2Ｒ6から選択される基を表し、
Ｒ6は、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
−Ｙは、酸素原子またはＮＲ7およびＣＨＲ8から選択される基を表し、
Ｒ7は、水素原子またはＣＯＲ9および直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される基を表し、アルキル基は、場合により、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル基によって置換され、
Ｒ9は、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を表し、
Ｒ8は、水素原子または１個もしくは２個の直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基によって場合により置換されるアミノ基を表し、
−Ｚは、窒素原子またはＣＨ基を表し、
−ｎは、１または２を表し、
−Ａｋは、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキレン鎖を表し、
−Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基を表す）
の化合物、その光学異性体、および医薬的に許容される酸とのその添加塩であって、
アリール基は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味し、これらの基はそれぞれ場合により、ハロゲン、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキルおよび直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルコキシから選択される、１個以上の同じまたは異なる基によって置換され、
ヘテロアリール基は、酸素、窒素および硫黄から選択される、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、芳香族単環または２環の５〜１２員基を意味し、ヘテロアリール基は、ハロゲン、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノおよび直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキルから選択される、１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換されると
理解される、化合物、その光学異性体、および医薬的に許容される酸とのその付加塩。
【請求項２】
Ｙが、ＮＨを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｚが、窒素原子を表す、請求項１または２のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ｎが、１を表す、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、アリール基を表す、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、結合、酸素原子または−ＯＣＨ2−および−（ＣＨ2）m−から選択される群を表し、ｍが、１または２を表す、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
− トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− トランス−１−｛６−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン５−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝−１，４−ジアゼパン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− １−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− １−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− １−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジメチルベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその添付塩、
− トランス−１−｛３−［（３，５−ジクロロベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその添付塩、
− トランス−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− ならびにトランス−１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
相対配置トランスの、式（Ｖａ）：
【化２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎおよびＺは、先に定義されるとおりであり、Ｙ’は、酸素原子またはＮＰ1およびＣＨＲ’8から選択される基を表し、ここで、Ｒ’8は、水素原子または基ＮＨＰ1を表し、そしてＰ1は、アミン官能の保護基を表す）
の化合物から出発して、
− 相対配置トランスの式（Ｉ）の化合物を得ることが望ましい場合には、式（Ｖａ）の該化合物を式（VI）
【化３】
（式中、ＡｋおよびＡｒは、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｇは、離脱基、例えばハロゲン原子またはｐ−トルエンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナートまたはメタンスルホナート基を表す）
の化合物と反応させて、相対配置トランスの式（VIIａ）
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、Ｙ’、Ｚ、ＡｋおよびＡｒは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
Ｙ’が先に定義する保護基Ｐ1を含有する場合に、これを脱保護して、次に、Ｙが、基ＮＲ7を表し、ここで、Ｒ7が、水素原子以外である化合物を得ることが望ましいときにアルキル化して、
相対配置トランスである式（Ｉ）の化合物の特別な場合の、式（Ｉａ）：
【化５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、Ｙ、Ｚ、ＡｋおよびＡｒは、式（Ｉ）で定義されるとおりである）
の化合物を得るか、
− または、相対配置シスの式（Ｉ）の化合物を得ることが望ましいとき、式（Ｖａ）の化合物を酸化して、
式（VIII）：
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｚ、ｎおよびＹ’は、先に定義されるとおりである）のラセミ化合物を得て、
これを対応するアルコールに還元して、そのジアステレオアイソマーを分離して、相対配置シスの式（Ｖｂ）：
【化７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ’、Ｚおよびｎは、先に定義されるとおりである）の異性体を単離して、
これに先に定義する式（VI）の化合物を反応させて、相対配置シスの式（VIIｂ）：
【化８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、Ｙ’、Ｚ、ＡｋおよびＡｒは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
Ｙ’が、先に定義される保護基Ｐ1を含有する場合に、これを脱保護して、次に、Ｙが基ＮＲ7を表し、ここで、Ｒ7が水素原子以外である化合物を得ることが望ましいときに、アルキル化して、
相対配置シスである式（Ｉ）の化合物の特別な場合の、式（Ｉｂ）：
【化９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ＡｋおよびＡｒは、式（Ｉ）で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の該化合物を慣用の精製技法に従って、精製し、所望の場合には、光学異性体に分離し、所望の場合には、医薬的に許容される酸とのその付加塩に変換する、製造方法。
【請求項９】
活性成分として、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物を、１つ以上の医薬的に許容される、不活性の非毒性担体と組合せて含む、医薬組成物。
【請求項１０】
セロトニン再取り込み阻害薬として使用するための医薬品の製造における、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
セロトニン再取り込み阻害薬およびＮＫ1アンタゴニストとして使用するための医薬品の製造における、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
うつ状態、不安状態、衝動障害、攻撃行動、薬物乱用、肥満および食欲障害、疼痛および炎症、痴呆、精神病状態、時間生物学的リズムの撹乱、悪心または胃腸障害の処置に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中：
−Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じまたは異なり、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、フェニルおよびシアノから選択される原子または基をそれぞれ表し、
−Ｘは、結合、酸素原子または−（ＣＨ2）m−、−ＯＣＨ2−および−ＮＲ5−から選択される基を表し、
ｍは、１または２を表し、
Ｒ5は、水素原子または直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ6およびＣＯ2Ｒ6から選択される基を表し、
Ｒ6は、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
−Ｙは、酸素原子またはＮＲ7およびＣＨＲ8から選択される基を表し、
Ｒ7は、水素原子またはＣＯＲ9および直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される基を表し、アルキル基は、場合により、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル基によって置換され、
Ｒ9は、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を表し、
Ｒ8は、水素原子または１個もしくは２個の直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基によって場合により置換されるアミノ基を表し、
−Ｚは、窒素原子またはＣＨ基を表し、
−ｎは、１または２を表し、
−Ａｋは、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキレン鎖を表し、
−Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基を表す）
の化合物、その光学異性体、および医薬的に許容される酸とのその添加塩であって、
アリール基は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味し、これらの基はそれぞれ場合により、ハロゲン、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキルおよび直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルコキシから選択される、１個以上の同じまたは異なる基によって置換され、
ヘテロアリール基は、酸素、窒素および硫黄から選択される、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、芳香族単環または２環の５〜１２員基を意味し、ヘテロアリール基は、ハロゲン、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノおよび直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキルから選択される、１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換されると
理解される、化合物、その光学異性体、および医薬的に許容される酸とのその付加塩。
【請求項２】
Ｙが、ＮＨを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｚが、窒素原子を表す、請求項１または２のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ｎが、１を表す、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、アリール基を表す、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、結合、酸素原子または−ＯＣＨ2−および−（ＣＨ2）m−から選択される群を表し、ｍが、１または２を表す、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
− トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− トランス−１−｛３−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− トランス−１−｛６−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン５−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− トランス−１−｛２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝−１，４−ジアゼパン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− １−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− １−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− １−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３，５−ジメチルベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその添付塩、
− トランス−１−｛３−［（３，５−ジクロロベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその添付塩、
− トランス−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
− ならびにトランス−１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ピペラジン、そのエナンチオマー、そしてまた医薬的に許容される酸とのその付加塩、
から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
相対配置トランスの、式（Ｖａ）：
【化２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎおよびＺは、先に定義されるとおりであり、Ｙ’は、酸素原子またはＮＰ1およびＣＨＲ’8から選択される基を表し、ここで、Ｒ’8は、水素原子または基ＮＨＰ1を表し、そしてＰ1は、アミン官能の保護基を表す）
の化合物から出発して、
− 相対配置トランスの式（Ｉ）の化合物を得ることが望ましい場合には、式（Ｖａ）の該化合物を式（VI）
【化３】
（式中、ＡｋおよびＡｒは、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｇは、離脱基、例えばハロゲン原子またはｐ−トルエンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナートまたはメタンスルホナート基を表す）
の化合物と反応させて、相対配置トランスの式（VIIａ）
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、Ｙ’、Ｚ、ＡｋおよびＡｒは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
Ｙ’が先に定義する保護基Ｐ1を含有する場合に、これを脱保護して、次に、Ｙが、基ＮＲ7を表し、ここで、Ｒ7が、水素原子以外である化合物を得ることが望ましいときにアルキル化して、
相対配置トランスである式（Ｉ）の化合物の特別な場合の、式（Ｉａ）：
【化５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、Ｙ、Ｚ、ＡｋおよびＡｒは、式（Ｉ）で定義されるとおりである）
の化合物を得るか、
− または、相対配置シスの式（Ｉ）の化合物を得ることが望ましいとき、式（Ｖａ）の化合物を酸化して、
式（VIII）：
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｚ、ｎおよびＹ’は、先に定義されるとおりである）のラセミ化合物を得て、
これを対応するアルコールに還元して、そのジアステレオアイソマーを分離して、相対配置シスの式（Ｖｂ）：
【化７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ’、Ｚおよびｎは、先に定義されるとおりである）の異性体を単離して、
これに先に定義する式（VI）の化合物を反応させて、相対配置シスの式（VIIｂ）：
【化８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、Ｙ’、Ｚ、ＡｋおよびＡｒは、先に定義されるとおりである）
の化合物を得て、
Ｙ’が、先に定義される保護基Ｐ1を含有する場合に、これを脱保護して、次に、Ｙが基ＮＲ7を表し、ここで、Ｒ7が水素原子以外である化合物を得ることが望ましいときに、アルキル化して、
相対配置シスである式（Ｉ）の化合物の特別な場合の、式（Ｉｂ）：
【化９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ＡｋおよびＡｒは、式（Ｉ）で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の該化合物を慣用の精製技法に従って、精製し、所望の場合には、光学異性体に分離し、所望の場合には、医薬的に許容される酸とのその付加塩に変換する、製造方法。
【請求項９】
活性成分として、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物を、１つ以上の医薬的に許容される、不活性の非毒性担体と組合せて含む、医薬組成物。
【請求項１０】
セロトニン再取り込み阻害薬として使用するための医薬品の製造における、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
セロトニン再取り込み阻害薬およびＮＫ1アンタゴニストとして使用するための医薬品の製造における、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
うつ状態、不安状態、衝動障害、攻撃行動、薬物乱用、肥満および食欲障害、疼痛および炎症、痴呆、精神病状態、時間生物学的リズムの撹乱、悪心または胃腸障害の処置に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【公開番号】特開２００６−２９０８９０（Ｐ２００６−２９０８９０Ａ）
【公開日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００６−１０７１５１（Ｐ２００６−１０７１５１）
【出願日】平成１８年４月１０日（２００６．４．１０）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１０７１５１（Ｐ２００６−１０７１５１）
【出願日】平成１８年４月１０日（２００６．４．１０）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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