ピペリジニルアルキルカーバメートの誘導体、これらの製造方法及びＦＡＡＨ酵素インヒビターとしての使用
塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の一般式（Ｉ）：
［式中、ｍ＝１−４；ｎ＝１、２または３；ｏ＝１または２；Ａは１つまたは複数の基Ｘ、Ｙ及び／またはＺから選択される；Ｘ＝置換または未置換のメチレン；Ｙ＝置換または未置換のＣ２−アルケニレン；Ｚ＝Ｃ３−７−シクロアルキル；Ｂ＝共有結合またはＣ１−６−アルキレン；Ｇ＝共有結合、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２；Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール型の基を表す；Ｒ２＝水素またはＣ１−６−アルキル；Ｒ３＝水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン］の化合物。これらの化合物はＦＡＡＨ酵素のインヒビターとして有用である。
［式中、ｍ＝１−４；ｎ＝１、２または３；ｏ＝１または２；Ａは１つまたは複数の基Ｘ、Ｙ及び／またはＺから選択される；Ｘ＝置換または未置換のメチレン；Ｙ＝置換または未置換のＣ２−アルケニレン；Ｚ＝Ｃ３−７−シクロアルキル；Ｂ＝共有結合またはＣ１−６−アルキレン；Ｇ＝共有結合、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２；Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール型の基を表す；Ｒ２＝水素またはＣ１−６−アルキル；Ｒ３＝水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン］の化合物。これらの化合物はＦＡＡＨ酵素のインヒビターとして有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペリジニルアルキルカーバメート誘導体、これらの製造及び治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェニルアルキルカーバメート誘導体、ジオキサン−２−アルキルカーバメート誘導体、並びに、ピペリジニル−及びピペラジニル−アルキルカーバメート誘導体はそれぞれ国際特許ＷＯ２００４／０６７４９８Ａ、ＷＯ２００４／０２０４３０Ａ及びＷＯ２００４／０９９１７６に記載されており、ＦＡＡＨ酵素（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）のインヒビターとして公知である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＦＡＡＨ酵素を阻害する物質を発見し開発することが依然として要望されている。本発明の化合物はこの要望に応えるものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化８】
を有しており、式中の、
ｍは１−４の整数を表し、
ｎは１、２または３に等しい整数を表し、
ｏは１または２に等しい整数を表し、
Ａは１つまたは複数の基Ｘ、Ｙ及び／またはＺから選択され、
Ｘは、１または２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されているまたは置換されていないメチレン基を表し、
Ｙは、１または２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されているまたは置換されていないＣ２−アルケニレン基を表しまたはＣ２−アルキニレン基を表し、
Ｚは式：
【０００６】
【化９】
の基を表し、ここに、
ｐは１−５の整数を表し、
ｑ及びｒは、ｒ＋ｑが１−５の数となるように定義された整数を表し、
Ｂは共有結合またはＣ１−６−アルキレン基を表し、
Ｇは、共有結合、酸素もしくはイオウ原子または−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２基を表し、
Ｒ１は１つまたは複数の基Ｒ５及び／またはＲ６で置換されているまたは置換されていない基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソチアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフタレニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾレル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ジヒドロフロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロチエノピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアゾロヒリジニルから選択された基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、Ｃ１−６フルオロチオアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８または−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−から選択された基を表し、
Ｒ６は、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピリミジニルオキシ基を表し、１つまたは複数の基Ｒ６は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数の基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に水素原子もしくはＣ１−６−アルキルを表しまたはこれらが結合している１つまたは複数の原子と共にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンまたはピペラジン環から選択された環を形成しており、この環は場合によってはＣ１−６−アルキルもしくはベンジル基で置換されており、
Ｒ２は水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表しまたはＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基を表す。
【０００７】
従って本発明の範囲内で一般式（Ｉ）の化合物は互いに等しいかまたは異なる複数の基Ａを含み得る。
【０００８】
一般式（Ｉ）の化合物のうちで、化合物の第一サブグループは、
ｍが１−４の整数を表し、
ｎが１または２に等しい整数を表し、
ｏが１または２に等しい整数を表し、
Ａは１つまたは複数の基Ｘ及び／またはＹから選択され、
Ｘは、１または２個のＣ１−６−アルキル基、より特定的にはメチル基で置換されているまたは置換されていないメチレン基を表し、
ＹはＣ２−アルキニレン基を表し、
Ｂは共有結合を表すかまたはＣ１−６−アルキレン基、より特定的にはメチレンもしくはエチレンを表し、
Ｇは、共有結合または酸素原子を表し、
Ｒ１は、１つまたは複数の基Ｒ５及び／またはＲ６、より特定的には１または２個の基Ｒ５及び／またはＲ６で置換されているまたは置換されていない基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニルから選択された基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、より特定的には塩素、臭素もしくはフッ素、シアノ基、基ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル基、より特定的にはメチルもしくはイソプロピル、Ｃ１−６−アルコキシ基、より特定的にはメトキシもしくはエトキシ、Ｃ１−６−フルオロアルキル基、より特定的にはトリフルオロメチル、または、Ｃ１−６−フルオロアルコキシ基、より特定的にはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ６は、フェニル、フェニルオキシまたはピリミジニルオキシ基を表し、１つまたは複数の基Ｒ６は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数の基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立にＣ１−６−アルキル、より特定的にはメチルを表し、
Ｒ２は水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表しまたはＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基を表す、
化合物から構成される。
【０００９】
一般式（Ｉ）及び第一サブグループの化合物のうちで、化合物の第二サブグループは、
ｎ、ｏ、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式（Ｉ）または上記サブグループの定義と同義であり、
ｍが１または２に等しい整数、より特定的には１を表す化合物から構成される。
【００１０】
一般式（Ｉ）及び上記サブグループの化合物のうちで、化合物の第三サブグループは、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式（Ｉ）または上記サブグループの定義と同義であり、ｎが２に等しく、ｏが２に等しい化合物から構成される。
【００１１】
一般式（Ｉ）及び上記サブグループの化合物のうちで、化合物の第四サブグループは、
ｍ、ｎ、ｏ、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ２及びＲ３が式（Ｉ）または上記サブグループの定義と同義であり、
Ｒ１は１つまたは複数の基Ｒ５及び／またはＲ６、より特定的には１または２個の基Ｒ５及び／またはＲ６で置換されているまたは置換されていない基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、オキサゾリル、イソキサゾリル、フェニルまたはナフタレニルから選択された基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、より特定的には塩素、臭素もしくはフッ素を表すか、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６−アルキル、より特定的にはメチルもしくはイソプロピル、Ｃ１−６−アルコキシ、より特定的にはメトキシもしくはエトキシ、Ｃ１−６−フルオロアルキル、より特定的にはトリフルオロメチル、または、Ｃ１−６−フルオロアルコキシ、より特定的にはトリフルオロメトキシから選択された基を表し、
Ｒ６は、フェニル、フェニルオキシまたはピリミジニルオキシ基を表し、１つまたは複数の基Ｒ６は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数の基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立にＣ１−６アルキル、より特定的にはメチルを表す、
化合物から構成される。
【００１２】
一般式（Ｉ）の化合物のうちで、化合物の第五サブグループは、
ｍ、ｎ、ｏ、Ａ、Ｂ、Ｇ及びＲ１が式（Ｉ）または上記サブグループの定義と同義であり、
Ｒ２は水素原子を表し、
Ｒ３は、水素原子またはＣ１−６−アルキル基、より特定的はにメチルを表す、
化合物から構成される。
【００１３】
一般式（Ｉ）の化合物として以下の化合物を挙げることができる：
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［（３，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［（３−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（２，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（３−クロロ−５−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［（３，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［（３−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（３−シアノ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛［３−（４−クロロフェニル）−イソキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（１−｛２−［３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛３−［３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛３−［５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−３−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛１−［３−（４−クロロフェノキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛１−［２−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（１−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［４−（４−クロロフェニル）ブト−３−イン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［５−（４−クロロフェニル）ペント−４−イン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［５−（２，５−ジクロロフェニル）ペント−４−イン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［４−（４−クロロフェニル）ブト−３−イン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ブト−３−イン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［４−（２，５−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート。
【００１４】
一般式（Ｉ）の化合物のうちで、化合物の１つのサブファミリーは、一般式（Ｉ’）：
【００１５】
【化１０】
の化合物から構成され、式中の、
ｍは１−４の整数を表し、
ｎは１、２または３に等しい整数を表し、
ｏは１または２に等しい整数を表し、
Ａは１つまたは複数の基Ｘ、Ｙ及び／またはＺから選択され、
Ｘは、１または２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されているまたは置換されていないメチレン基を表し、
Ｙは、１または２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されているまたは置換されていないＣ２−アルケニレン基を表しまたはＣ２−アルキニレン基を表し、
Ｚは式：
【００１６】
【化１１】
の基を表し、ここに、
ｐは１−５の整数を表し、
ｑ及びｒは、ｒ＋ｑが１−５の数となるように定義された整数を表し、
Ｂは共有結合またはＣ１−６−アルキレン基を表し、
Ｇは、共有結合、酸素もしくはイオウ原子または−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２基を表し、
Ｒ１は１つまたは複数の基Ｒ５及び／またはＲ６で置換されているまたは置換されていない基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソチアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフタレニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ジヒドロフロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロチエノピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニルから選択された基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルコキシ、Ｃ１−６−フルオロチオアルキル、Ｃ１−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８または−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−から選択された基を表し、
Ｒ６は、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルを表し、１つまたは複数の基Ｒ６は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数の基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に水素原子もしくはＣ１−６−アルキルを表しまたはこれらが結合した１つまたは複数の原子と共にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンまたはピペラジン環から選択された環を形成しており、この環は場合によってはＣ１−６−アルキルもしくはベンジル基で置換されており、
Ｒ２は水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表すか、または、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基を表す。
【００１７】
一般式（Ｉ’）の化合物のうちで、化合物の第一サブグループは、
ｍが１−３の整数を表し、
ｎが１または２に等しい整数を表し、
ｏが２に等しい整数を表し、
Ａはメチレン基を表し、
Ｂは共有結合またはＣ１−６−アルキレン、より特定的にはメチレンもしくはエチレンを表し、
Ｇは、共有結合または酸素原子を表し、
Ｒ１は１つまたは複数の基Ｒ５及び／またはＲ６、より特定的には１または２個の基Ｒ５及び／またはＲ６置換されているまたは置換されていない基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、ナフタレニル、イソキノリニルから選択された基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、より特定的には塩素、臭素もしくはフッ素、シアノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｃ１−６−アルキル基、より特定的にはイソプロピル、Ｃ１−６−アルコキシ基、より特定的にはメトキシもしくはエトキシ、Ｃ１−６−フルオロアルキル基、より特定的にはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立にＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ２は水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表しまたはＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基を表す、
化合物から構成される。
【００１８】
一般式（Ｉ’）の化合物のうちで、化合物の第二サブグループは、
ｍ、ｎ、ｏ、Ａ、Ｂ、Ｇ及びＲ１がサブグループ１の定義と同義であり、
Ｒ２は水素原子を表し、
Ｒ３は、水素原子またはＣ１−６−アルキル基、より特定的にはメチルを表す、
化合物から構成される。
【００１９】
一般式（Ｉ’）の化合物として以下の化合物を挙げることができる：
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチルピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［１−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−ピペリジン−４−イル］カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［１−（ナフタレン−２−イル−メチル）ピペリジン−４−イル］メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピペリジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピペリジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［４−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル］メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［（４−クロロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［（４−クロロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（１−｛２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（１−｛２−［（４−クロロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝ピロリジン−３−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［（４−クロロフェニル）オキシ］エチル｝ピロリジン−３−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］ピペリジン−４−イル｝カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［２−（４−シアノフェニル）−エチル］ピペリジン−４−イル｝カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［（イソキノリン−５−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［１−（２−ナフタレン−２−イルエチル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［４−（エチルオキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル］ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［１−（２−ナフタレン−２−イルエチル］ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（１−｛２−［４−（エチルオキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（１−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）エチルカーバメート。
【００２０】
一般式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の非対称炭素を含むことができる。これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在できる。これらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体と、ラセミ混合物のようなそれらの混合物は本発明の一部を形成する。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は本発明の一部を形成する。
【００２２】
これらの塩は医薬的に許容される酸と共に製造するのが有利であるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸の塩もまた本発明の一部を形成する。
【００２３】
一般式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物、即ち、１つまたは複数の水分子または溶媒に会合または結合した形態で存在できる。このような水和物及び溶媒和物も本発明の一部を形成する。
【００２４】
本文中に使用した用語は本発明の範囲内で以下の定義を有していると理解されたい：
−ｔ及びｚが１から７までの数値を表すＣｔ−ｚは、ｔ−ｚ個の炭素原子を有し得る炭素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−３は、１−３個の炭素原子を有し得る炭素鎖を意味する；
−アルキルは、線状または分枝状の飽和脂肪族基を意味する。例えば、Ｃ１−６−アルキル基は、炭素原子数１−６の線状または分枝状炭素鎖を表す。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表す；
−アルキレンは、線状または分枝状の飽和した二価のアルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−３−アルキレン基は、炭素原子数１−３の線状または分枝状の二価の炭素鎖、具体的には、メチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンを表す；
−シクロアルキルは環状アルキル基を意味する。例えば、Ｃ３−７−シクロアルキル基は炭素原子数３−７の環状炭素含有基、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す；
−アルケニレンは、２個の炭素を含む不飽和の二価の脂肪族基、具体的にはエチレンを意味する；
−Ｃ２−アルキニレンは−Ｃ≡Ｃ−基を意味する；
−アルコキシは、線状または分枝状の飽和脂肪鎖を含む−Ｏ−アルキル基を意味する；
−チオアルキルは、線状または分枝状の飽和脂肪族鎖を含む−Ｓ−アルキル基を意味する；
−フルオロアルキルは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子によって置換されたアルキル基を意味する；
−フルオロアルコキシは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子によって置換されたアルコキシ基を意味する；
−フルオロチオアルキルは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子によって置換されたチオアルキル基を意味する；
−ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２５】
以下の本文中、保護基Ｐｇは、一方でヒドロキシルまたはアミンのような反応性官能基を合成中に保護することができ、他方で合成終了後に元通りの反応性官能基を再生できる基を意味すると理解されたい。保護基の例と保護及び脱保護の方法は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｇｒｅｅｎら，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に与えられている。
【００２６】
本発明の化合物は以下のスキーム１によって示す種々の方法に従って製造し得る。
【００２７】
例えば、第一の方法（スキーム１）では、Ｂ、Ｒ２、ｎ及びｏが一般式（Ｉ）の定義と同義の一般式（ＩＩ）の化合物と、Ｗがメシラートもしくはトシラート基または塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表し、ｍ、Ｇ、Ａ及びＲ１が一般式（Ｉ）の定義と同義である一般式（ＩＩＩ）の誘導体とを、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で０℃から溶媒の還流温度までの間の温度で反応させる。
【００２８】
【化１２】
【００２９】
このようにして得られた一般式（ＩＩａ）のオキサゾリジン−ジオンを次に、Ｒ３が一般式（Ｉ）の定義と同義である一般式Ｒ３ＮＨ２のアミンを用いたアミノリシスによって一般式（Ｉ）の化合物に変換する。アミノリシス反応は、メタノール、エタノールのような溶媒、または、メタノールとテトラヒドロフラン、メタノールとジオキサンのような溶媒混合物中で行わせる。
【００３０】
一般式（Ｉ）の化合物を得るための変形方法（スキーム１）では、上記に定義の一般式（ＩＩ）の化合物を、上記に記載の条件下で上記に定義の一般式Ｒ３ＮＨ２のアミンを用いたアミノリシスによって変換し、一般式（Ｉａ）のカーバメート−アミドとする。一般式（Ｉａ）中のＢ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｏは一般式（Ｉ）の定義と同義である。次いで、化合物（Ｉａ）を上記に定義の一般式（ＩＩＩ）の誘導体と上記に記載の条件下で反応させることによって一般式（Ｉ）の化合物を得る。
【００３１】
上記に定義の一般式（Ｉａ）のカーバメート−アミド誘導体はまた、Ｂ、Ｒ２、ｎ及びｏが一般式（Ｉ）の定義と同義であり、ＰＧがＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）のような保護基を表し、Ｒがメチルまたはエチル基を表す一般式（Ｉｂ）のカーバメート−エステルを出発材料とし、上記に定義の一般式Ｒ３ＮＨ２のアミンを用いて上記に記載の条件下でアミノリシスを生じさせ、次いで例えば塩酸（５Ｎ）のイソプロパノール溶液の存在下で脱保護することによって製造できる。
【００３２】
カーバメート−エステル（Ｉｂ）は以下のスキーム２に示す方法に従って製造し得る。
【００３３】
【化１３】
【００３４】
スキーム２によれば、一般式（Ｉｂ）のカーバメート−エステルは、Ｂ、ｎ及びｏが一般式（Ｉ）の定義と同義でありＰＧがＢｏｃのような保護基を表す一般式（ＩＶ）のアミンと、Ｖが水素原子またはニトロ基を表し、Ｒ２が一般式（Ｉ）の定義と同義であり、Ｒがメチルまたはエチル基を表す一般式（Ｖ）のカーボネートとを反応させることによって得られる。
【００３５】
一般式（ＩＩ）の化合物は、それらの製造方法が記載されていない場合には、文献に記載された方法または記載された方法と同様の方法もしくは当業者に公知の方法で製造できる。
【００３６】
一般式（Ｖ）のカーボネートは、文献に記載の方法、例えば、Ｒがメチルまたはエチル基を表す一般式ＨＯＣＨＲ２ＣＯＯＲのアルコールとフェニルクロロホーメートまたは４−ニトロフェニルクロロホーメートとを、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることによって製造し得る。
【００３７】
一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物と一般式Ｒ３ＮＨ２のアミンは市販品でもよくまたは文献に記載の方法もしくは当業者に公知の方法で製造してもよい。
【００３８】
Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｏが一般式（Ｉ）の定義と同義である一般式（Ｉａ）の化合物は新規であり、これらも本発明の一部を形成する。これらは一般式（Ｉ）の化合物を製造するため合成中間体として有用である。
【００３９】
ｍ、Ｇ、Ａ、Ｒ１、Ｂ、Ｒ２、ｎ及びｏが一般式（Ｉ）の定義と同義である一般式（ＩＩａ）の化合物は、化合物３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２，４−オキサゾリジンジオンを除いて新規であり、これらも本発明の一部を形成する。これらは一般式（Ｉ）の化合物を製造するための合成中間体として有用である。
【００４０】
以下の実施例は本発明のいくつかの化合物の製造を示す。これらの実施例は限定性がなく、本発明の代表例にすぎない。微量分析、ＩＲ及びＮＭＲスペクトル及び／またはＬＣ−ＭＳ（マススペクトロスコピーに結合した液体クロマトグラフィー）は、得られた化合物の構造及び純度を確認する。Ｍ．ｐ．（℃）は融点を摂氏で表す。実施例の標題中の括弧内の数字は後出の表の第一欄の数字に対応する。
【実施例１】
【００４１】
（化合物２５）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（ビフェニル−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート
【００４２】
【化１４】
【００４３】
１．１ ３−（２−ピペリジン−４−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
約−１０℃に冷却した１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１０ｇ（７７．４０ｍｍｏｌ）の２−ピペリジン−４−イルエタノール、２２．３３ｇ（８５．１４ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び９．３９ｇ（９２．８８ｍｍｏｌ）の１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１５３８−４４）の溶液に、２５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１５．６５ｇ（７７．４０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）の溶液を不活性雰囲気下で滴下する。滴下中は反応混合物の温度を−１０℃から０℃の範囲に維持する。撹拌を０℃で１時間継続し、次いで２２℃で２時間継続する。形成された固体を濾過によって収集し、テトラヒドロフランで数回洗浄し、次いで真空下、約７０℃で乾燥する。次にこの固体を塩酸（５Ｎ）のイソプロパノール溶液に入れる。形成された固体を濾過によって収集し、次いで酢酸エチル及びエーテルで洗浄する。
【００４４】
真空下、約７０℃で乾燥すると、６．４５ｇの塩酸塩が白色固体の形態で得られる。Ｍ．ｐ．（℃）：１７８℃
【００４５】
１．２ ３−｛２−［１−（ビフェニル−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−１，３−オキサゾリジン２，４−ジオン
３ｍｌのアセトニトリル中の０．４０ｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の段階１．１で得られた３−（２−ピペリジン−４−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩、０．３２６ｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の４−（クロロメチル）ビフェニル及び０．５１ｇ（４．８２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムの溶液を還流下、１７時間加熱する。周囲温度に放冷し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタン及び水に入れ、水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出する。集めた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒の蒸発後、得られた残渣を９７／３次いで９５／５のジクロロメタンとメタノールとの混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【００４６】
この結果、０．４６ｇの生成物が薄茶色固体の形態で得られる。
【００４７】
１．３ ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート
５ｍｌのメタノール中の０．４５ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の段階１．２で得られた３−｛２−［１−（ビフェニル−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの溶液に、３ｍｌ（５．９７ｍｍｏｌ）のメチルアミン（２Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液を添加する。周囲温度で撹拌を１７時間継続する。減圧下で濃縮後、得られた残渣を９５／５次いで９０／１０のジクロロメタンとメタノールとの混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。黄色ペーストが得られるので、ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
【００４８】
この結果、０．４０ｇの生成物が黄色固体の形態で得られる。
【００４９】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１０
Ｍ．ｐ．（℃）：１０６−１１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２−１．５０（未分解複合体，５Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；２．０（ｂｒｒａｄ ｔ，２Ｈ）；２．９０（ｄ，３Ｈ）；３．０（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｑ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，２Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；４．８０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．１５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，５Ｈ）；７．６０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２】
【００５０】
（化合物５２）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル１−｛２−［４−フルオロ−２−（メトキシ）−フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート
【００５１】
【化１５】
【００５２】
２．１ １，１−ジメチルエチル４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
約０℃に冷却した１００ｍｌのジクロロメタン中の１０．０８ｇ（４６．８１ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート及び９．９０ｍｌ（７０．２１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に、１０ｍｌのジクロロメタン中の４ｍｌ（５１．４９ｍｍｏｌ）のメシルクロリドの溶液を不活性雰囲気下で滴下する。浴を除去し、撹拌を周囲温度で３０分間継続する。反応混合物に水を添加し、水相を分離し、ジクロロメタンで１回抽出し、集めた有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下で濃縮する。
【００５３】
この結果、１３．７ｇの生成物が橙色油の形態で得られる。これをそのまま次段階で使用する。
【００５４】
２．２ １，１−ジメチルエチル４−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
１８０ｍｌのテトラヒドロフランと３０ｍｌのジメチルホルムアミドとの混合物中の１３．６０ｇ（４６．３６ｍｍｏｌ）の段階２．１で製造した１，１−ジメチルエチル４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、９．３７ｇ（９２．７２ｍｍｏｌ）の１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン及び１６．０２ｇ（１３９．０８ｍｍｏｌ）の１，１，３，３−テトラメチルグアニジンの懸濁液を還流下、２４時間加熱する。周囲温度に放冷し、減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタン及び水に入れ、水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出する。集めた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒の蒸発後、得られた残渣を９８／２次いで９５／５のジクロロメタンとメタノールとの混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【００５５】
この結果、１２．５３ｇの生成物が茶橙色固体の形態で得られる。
【００５６】
２．３ ３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン２，４−ジオン塩酸塩
６５ｍｌのジオキサン中の１２．５１ｇ（４１．９５ｍｍｏｌ）の段階２．２．で得られた１，１−ジメチルエチル４−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの懸濁液に、３８．１０ｍｌ（２０９．７５ｍｍｏｌ）の塩酸（５Ｎ）のイソプロパノール溶液を混合する。約６０℃で撹拌を１７時間継続する。周囲温度に放冷する。形成された固体を濾過によって収集し、次いでエーテルで数回洗浄し、真空下、約７０℃で乾燥する。
【００５７】
この結果、８．４１ｇの生成物が白色固体の形態で得られる。Ｍ．ｐ．（℃）：１９５−２００℃
【００５８】
２．４ ３−［（１−｛２−［４−フルオロ−２−（メトキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
実施例１（段階１．２．）に記載の方法を使用する。０．４０ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）の段階２．３．で製造した３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン２，４−ジオン塩酸塩、０．４２３ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）の２−［４−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］エチルメタンスルホネート（ＥＰ１３４０７６１）及び０．５４ｇ（５．１１ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを出発材料とし、処理後に０．５９０ｇの生成物が黄色粘性油の形態で得られる。これをそのまま次段階で使用する。
【００５９】
２．５ ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル１−｛２−［４−フルオロ−２−（メトキシ）−フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート
実施例１（段階１．３．）に記載の手順で処理する。０．５８ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の段階２．４．で製造した３−［（１−｛２−［４−フルオロ−２−（メトキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン及び８．２８ｍｌ（１６．５５ｍｍｏｌ）のメチルアミン（２Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液を出発材料とし、残渣を９５／５／０．５のジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水との混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後に、０．３１５ｇの生成物が白色固体の形態で得られる。
【００６０】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８２
Ｍ．ｐ．（℃）：１２６−１２８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｂｒｏａｄｂ ｓ，１Ｈ）；１．６０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；１．８５（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，５Ｈ）；２．９０（ｍ，４Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．３０（ｓ，２Ｈ）；６．６５（ｔｄ，１Ｈ）；６．８０（ｄｄ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）。
【実施例３】
【００６１】
（化合物６８）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル１−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート
【００６２】
【化１６】
【００６３】
３．１ １，１−ジメチルエチル４−［（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
３００ｍｌのトルエン中の５．０９ｇ（２５．４２ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと１３．４５ｇ（５９．９９ｍｍｏｌ）のエチル［（フェニルオキシカルボニル）オキシ］アセテート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，２７７−９０）との懸濁液を還流下で３０時間加熱する。
【００６４】
懸濁液を周囲温度に放冷し、不溶物を濾過によって分離し、濾液を減圧下で濃縮する。このようにして得られた残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンとの３０／７０混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【００６５】
この結果、６．６２ｇの生成物が淡黄色油の形態で得られる。
【００６６】
３．２ １，１−ジメチルエチル４−［（｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１（段階１．３．）と同様に処理する。６．３３ｇ（１９．１６ｍｍｏｌ）の段階３．１．で製造した１，１−ジメチルエチル４−［（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート、及び、４７．９０ｍｌ（９５．８１ｍｍｏｌ）のメチルアミン（２Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液を出発材料として５．９０ｇの生成物が黄色粘性ペーストの形態で得られる。
【００６７】
３．３ ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチルピペリジン−４−イルカーバメート塩酸塩
実施例２（段階２．３．）に記載の方法を使用する。５．９０ｇ（１８．７１ｍｍｏｌ）の段階３．２．で製造した１，１−ジメチルエチル４−［（｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート及び１７ｍｌ（９３．５３ｍｍｏｌ）の塩酸（５Ｎ）のイソプロパノール溶液を出発材料とし、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空下に約７０℃で乾燥した後に、３．８３ｇの塩酸塩が白色固体の形態で得られる。Ｍ．ｐ．（℃）１５３℃。
【００６８】
３．４ ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル１−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート
実施例１（段階１．２．）に記載の方法を使用する。０．５１ｇ（１．８９ｍｍｏｌ）の段階３．３．で製造した２−（メチルアミノ）−２−オキソエチルピペリジン−４−イルカーバメート塩酸塩、０．５０ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）の１−［（２−ブロモエチル）オキシ］−２，４−ジクロロベンゼン、及び、０．６０ｇ（５．６８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを出発材料とし、９４／６／０．６次いで９５／５／０．５のジクロロメタン、メタノール及び２８％アンモニア水の混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、０．４４ｇの生成物が白色固体の形態で得られる。
【００６９】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０４
Ｍ．ｐ．（℃）：１１５−１１９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｍ，２Ｈ）；２．０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；２．３５（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ）；２．９０（ｄ，３Ｈ）；３．０（ｍ，４Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｔ，２Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；４．７５（ｂｒｏａｄ ｄ，１Ｈ）；６．１５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００７０】
（化合物４）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート塩酸塩
【００７１】
【化１７】
【００７２】
４．１ ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート塩酸塩
１０ｍｌのメタノール中の０．５０ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）の段階２．３．で得られた３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩及び５．３０ｍｌ（１０．６５ｍｍｏｌ）のメチルアミン（２Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液を周囲温度で１５時間撹拌する。減圧下で濃縮後、得られた残渣を塩酸（５Ｎ）のイソプロパノール溶液で処理する。得られた塩酸塩を濾過によって収集し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空下に約７０℃で乾燥する。この結果、４．１ｇの白色粉末が得られる。
【００７３】
４．２ ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート塩酸塩
５ｍｌの１％酢酸のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液中の０．１１８ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート塩酸塩、０．２８３ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム及び０．６２６ｇ（４．４５ｍｍｏｌ）の４−クロロベンズアルデヒドの混合物を周囲温度で撹拌する。２４時間の撹拌後、２ｇの酸性樹脂ＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ２（Ｆｌｕｋａ）を添加し、撹拌を周囲温度で１時間継続する。混合物を濾過し、樹脂を、５ｍｌのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドで３回、５ｍｌのジクロロメタンで３回、５ｍｌのメタノールで３回洗浄する。引き続いて樹脂を８ｍｌのアンモニア（２Ｍ）のメタノール溶液によって周囲温度で１時間処理する。混合物を濾過し、真空下で濾液を濃縮する。２８％アンモニア水溶液を２％含有している９４／６のジクロロメタンとメタノールとの混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製する。得られた油状残渣を５ｍｌの塩酸（０．１Ｎ）のイソプロパノール溶液で処理する。濃縮すると０．０６７ｇの白色粉末が得られる。
【００７４】
Ｍ．ｐ．（℃）：２２０−２２２℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｍ，１Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｔ，２Ｈ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）；２．７５（ｄ，２Ｈ）；２．９０（ｄ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，２Ｈ）；４．３０（ｓ，２Ｈ）；７．９５（ｍ，４Ｈ）。
【００７５】
以下の表１は、本発明のいくつかの化合物の化学構造及び物理特性を示す。
【００７６】
この表において、
−“塩基または塩”の欄の“塩基”は化合物が遊離塩基の形態であることを意味しており、“ＨＣｌ”は塩酸形態の化合物を表している。また括弧にいれた比は（酸：塩基）比である。
−ｔ−ＢｕＯ、Ｍｅ、Ｅｔ及びｉ−Ｐｒはそれぞれ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチル、エチル及びイソプロピル基を表す。
−Ｐｈはフェニル基を表す。
【００７７】
【表１】
【００７８】
ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）酵素に対する阻害効果を定量するために本発明化合物の薬理学的試験を行った。
【００７９】
アナンダミド［１−３Ｈエタノールアミン］のＦＡＡＨ加水分解生成物［１−３Ｈ］エタノールアミンの測定に基づくラジオエンザイムアッセイで阻害活性を証明した（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５），５６，１９９９−２００５及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９７），２８３，７２９−７３４）。マウス脳（小脳含まず）を摘出し、−８０℃で保存する。１５０ｍＭのＮａＣｌと１ｍＭのＥＤＴＡとを含んでいる１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）バッファ中、Ｐｏｌｙｔｒｏｎで組織をホモジナイズすることによって膜ホモジェネートを用時調製する。次いで、脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン（１ｍｇ／ｍｌ）を含んでいる７０μＬのバッファ中で酵素反応させる。種々の濃度の試験化合物、低温アナンダミドで１０μＭに希釈したアナンダミド［１−３Ｈエタノールアミン］（比活性：１５−２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び膜調製物（アッセイあたり４００μｇの凍結組織）を順次に添加する。２５℃で１５分間維持した後、１４０μＬのクロロホルム／メタノール（２：１）を加えて酵素反応を停止させる。混合物を１０分間撹拌し、次いで３５００ｇで１５分間遠心する。エタノールアミン［１−３Ｈ］を含んでいる水相のアリコート（３０μＬ）を液体シンチレーションによってカウントする。
【００８０】
これらの条件下で、最も活性の本発明の化合物は０．００１−１μＭの範囲のＩＣ５０値（ＦＡＡＨの対照酵素活性を５０％阻害する濃度）を有している。
【００８１】
以下の表２は、いくつかの本発明の化合物のＩＣ５０の値を示す。
【００８２】
【表２】
【００８３】
従って、本発明の化合物がＦＡＡＨ酵素に対して阻害活性を有していることが明らかである。
【００８４】
本発明の化合物のインビボ活性を鎮痛試験で評価した。
【００８５】
体重２５−３０ｇの雄のＯＦ１マウスにＰＢＱ（フェニルベンゾキノン、５％エタノール含有の０．９％塩化ナトリウム溶液中で２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与すると、注射後５−１５分の期間、平均３０回の捻転または攣縮のような腹部伸長が誘発される。ＰＢＱ投与の６０分または１２０分前に、試験化合物をトゥイーン８０中の０．５％懸濁液として経口（ｐ．ｏ．）または腹腔内（ｉ．ｐ．）投与する。これらの条件下で最も有効な本発明の化合物は、１−３０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で、ＰＢＱによって誘発される伸長の回数を３５％−７０％減少させる。
【００８６】
例えば、表の化合物Ｎｏ．２６は、１０ｍｇ／ｋｇのＰＢＱの経口投与によって誘発された１２０分間の伸長の回数を５６％減少させる。
【００８７】
ＦＡＡＨ酵素（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ Ｌｉｐｉｄｓ，（２０００），１０８，１０７−１２１）は、Ｎ−アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミド）、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン、Ｎ−オレオイルエタノールアミン、オレアミドまたは２−アラキドノイルグリセロールのような種々の脂肪酸のアミド及びエステルの内因性誘導体の加水分解を触媒する。これらの誘導体は、特にカンナビノイド受容体及びバニロイド受容体と相互作用することによって種々の薬理学的活性を発揮する。
【００８８】
本発明の化合物はこの分解経路を遮断し、組織内でこれらの内因性物質のレベルを上昇させる。この点でこれらの化合物は、内因性カンナビノイド及び／またはＦＡＡＨによって代謝される他のすべての基質が関与する病気の予防及び治療に使用できる。
【００８９】
例えば、以下の疾患や症状を挙げることができる：
疼痛、特に急性または慢性の神経性疼痛：偏頭痛、ヘルペスウイルス及び糖尿病に付随するタイプの神経障害的疼痛；炎症性疾患に付随する急性または慢性の疼痛：関節炎、リウマトイド関節炎、骨関節炎、脊椎炎、痛風、脈管炎、クローン病、炎症性腸疾患；
急性または慢性の末梢神経痛；
眩暈、吐き気、嘔吐、特に化学療法後のこれらの症状；
摂食障害、特に様々な食欲不振及びカヘキシー；
神経性及び精神性の病気：振戦、ジスキネジー、ジストニー、痙直、強迫観念的行動、トゥレット症候群、あるゆる種類及び原因のあらゆるタイプの抑鬱及び不安、気分障害、精神病；
急性及び慢性の神経変性疾患：
パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆、ハンチントン舞踏病、脳虚血や頭蓋及び延髄の外傷に付随する病変；
癲癇；
睡眠時無呼吸を含む睡眠障害；
心血管疾患、特に、高血圧、心不整脈、動脈硬化症、心臓発作、心虚血；
腎虚血；
癌：良性皮膚腫瘍、乳頭腫及び脳腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍（グリア芽細胞腫、髄上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚起原の腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、脳室上衣腫、寡突起膠腫、叢腫瘍、神経上皮腫、骨端腫瘍、上衣芽細胞腫、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性メラノーマ、シュワン細胞腫）；
免疫系の障害、特に自己免疫疾患：骨粗鬆症、ループスエリテマトーデス、結合組織疾患または膠原病、シェーングレン症候群、強直性脊椎関節炎、未分化脊椎関節炎、ベーチェット病、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、移植拒絶、形質細胞系疾患；
アレルギー疾患：即時または遅延過敏症、アレルギー性鼻炎または結膜炎、接触皮膚炎；
寄生虫、ウイルスまたは細菌の感染性疾患：エイズ、髄膜炎；
炎症性疾患、特に関節の疾患：関節炎、リウマトイド関節炎、骨関節炎、脊椎炎、痛風、脈管炎、クローン病、炎症性腸症候群；骨粗鬆症；
眼の症状：眼圧亢進、緑内障；
肺の症状：気管疾患、気管支痙攣、せき、喘息、慢性気管支炎、慢性気道閉鎖、肺気腫；
胃腸疾患：炎症性腸症候群、炎症性腸障害、潰瘍、下痢；
尿失禁及び膀胱炎症。
【００９０】
上記のような病気を治療する医薬を製造するために医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態の式（Ｉ）の化合物を使用することも本発明の不可欠な構成要素である。
【００９１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物を含む医薬を提供する。これらの医薬は治療目的、特に上記に挙げた病気の治療目的で使用される。
【００９２】
別の特徴によれば本発明は、少なくとも１種類の本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は、有効量の本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、場合によっては１種または複数の医薬的に許容される賦形剤とを含む。
【００９３】
このような賦形剤は、医薬の形態、所望の投与モードに従って、当業者に公知の慣用の賦形剤から選択される。
【００９４】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、鞘内、鼻腔内、経皮、肺内、眼内または直腸内投与で使用される本発明の医薬組成物は、上記の式（Ｉ）の有効成分または場合によってはその塩、水和物もしくは溶媒和物が慣用の医薬賦形剤と混合された単一投与形態で上記のような障害または疾患を予防または治療するために動物またはヒトに投与され得る。
【００９５】
適当な単一投与形態は、錠剤、軟質または硬質のゼラチンカプセル、粉末、顆粒、チューインガム、経口溶液または懸濁液のような経口形態、舌下、頬側、鞘内、眼内及び鼻腔内、吸入のような投与形態、皮下、筋肉内または静脈内の投与形態、直腸内または膣内の投与形態を含む。外用投与のためには本発明の化合物をクリーム、軟膏またはローションとして使用し得る。
【００９６】
例えば、錠剤形態の本発明の化合物の単一投与形態は以下の成分を含む：
本発明の化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカラメローズナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピル−メチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ。
【００９７】
上記のような単一投与形態は、剤形次第で、１日に体重１ｋｇあたり０．０１−２０ｍｇの有効成分を投与できる薬用量を含む。
【００９８】
特殊な場合にはもっと多い薬用量またはもっと少ない薬用量が適当であろう。そのような薬用量も本発明に包含される。各患者の適正薬用量は投与モード、患者の体重及びレスポンスに応じて医師が決定するのが慣例である。
【００９９】
本発明の別の目的はまた、上記のような病気の治療方法を提供することである。方法は、有効量の本発明の化合物、該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の１つを投与する段階を含む。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペリジニルアルキルカーバメート誘導体、これらの製造及び治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェニルアルキルカーバメート誘導体、ジオキサン−２−アルキルカーバメート誘導体、並びに、ピペリジニル−及びピペラジニル−アルキルカーバメート誘導体はそれぞれ国際特許ＷＯ２００４／０６７４９８Ａ、ＷＯ２００４／０２０４３０Ａ及びＷＯ２００４／０９９１７６に記載されており、ＦＡＡＨ酵素（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）のインヒビターとして公知である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＦＡＡＨ酵素を阻害する物質を発見し開発することが依然として要望されている。本発明の化合物はこの要望に応えるものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化８】
を有しており、式中の、
ｍは１−４の整数を表し、
ｎは１、２または３に等しい整数を表し、
ｏは１または２に等しい整数を表し、
Ａは１つまたは複数の基Ｘ、Ｙ及び／またはＺから選択され、
Ｘは、１または２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されているまたは置換されていないメチレン基を表し、
Ｙは、１または２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されているまたは置換されていないＣ２−アルケニレン基を表しまたはＣ２−アルキニレン基を表し、
Ｚは式：
【０００６】
【化９】
の基を表し、ここに、
ｐは１−５の整数を表し、
ｑ及びｒは、ｒ＋ｑが１−５の数となるように定義された整数を表し、
Ｂは共有結合またはＣ１−６−アルキレン基を表し、
Ｇは、共有結合、酸素もしくはイオウ原子または−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２基を表し、
Ｒ１は１つまたは複数の基Ｒ５及び／またはＲ６で置換されているまたは置換されていない基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソチアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフタレニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾレル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ジヒドロフロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロチエノピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアゾロヒリジニルから選択された基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、Ｃ１−６フルオロチオアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８または−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−から選択された基を表し、
Ｒ６は、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピリミジニルオキシ基を表し、１つまたは複数の基Ｒ６は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数の基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に水素原子もしくはＣ１−６−アルキルを表しまたはこれらが結合している１つまたは複数の原子と共にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンまたはピペラジン環から選択された環を形成しており、この環は場合によってはＣ１−６−アルキルもしくはベンジル基で置換されており、
Ｒ２は水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表しまたはＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基を表す。
【０００７】
従って本発明の範囲内で一般式（Ｉ）の化合物は互いに等しいかまたは異なる複数の基Ａを含み得る。
【０００８】
一般式（Ｉ）の化合物のうちで、化合物の第一サブグループは、
ｍが１−４の整数を表し、
ｎが１または２に等しい整数を表し、
ｏが１または２に等しい整数を表し、
Ａは１つまたは複数の基Ｘ及び／またはＹから選択され、
Ｘは、１または２個のＣ１−６−アルキル基、より特定的にはメチル基で置換されているまたは置換されていないメチレン基を表し、
ＹはＣ２−アルキニレン基を表し、
Ｂは共有結合を表すかまたはＣ１−６−アルキレン基、より特定的にはメチレンもしくはエチレンを表し、
Ｇは、共有結合または酸素原子を表し、
Ｒ１は、１つまたは複数の基Ｒ５及び／またはＲ６、より特定的には１または２個の基Ｒ５及び／またはＲ６で置換されているまたは置換されていない基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニルから選択された基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、より特定的には塩素、臭素もしくはフッ素、シアノ基、基ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル基、より特定的にはメチルもしくはイソプロピル、Ｃ１−６−アルコキシ基、より特定的にはメトキシもしくはエトキシ、Ｃ１−６−フルオロアルキル基、より特定的にはトリフルオロメチル、または、Ｃ１−６−フルオロアルコキシ基、より特定的にはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ６は、フェニル、フェニルオキシまたはピリミジニルオキシ基を表し、１つまたは複数の基Ｒ６は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数の基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立にＣ１−６−アルキル、より特定的にはメチルを表し、
Ｒ２は水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表しまたはＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基を表す、
化合物から構成される。
【０００９】
一般式（Ｉ）及び第一サブグループの化合物のうちで、化合物の第二サブグループは、
ｎ、ｏ、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式（Ｉ）または上記サブグループの定義と同義であり、
ｍが１または２に等しい整数、より特定的には１を表す化合物から構成される。
【００１０】
一般式（Ｉ）及び上記サブグループの化合物のうちで、化合物の第三サブグループは、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式（Ｉ）または上記サブグループの定義と同義であり、ｎが２に等しく、ｏが２に等しい化合物から構成される。
【００１１】
一般式（Ｉ）及び上記サブグループの化合物のうちで、化合物の第四サブグループは、
ｍ、ｎ、ｏ、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ２及びＲ３が式（Ｉ）または上記サブグループの定義と同義であり、
Ｒ１は１つまたは複数の基Ｒ５及び／またはＲ６、より特定的には１または２個の基Ｒ５及び／またはＲ６で置換されているまたは置換されていない基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、オキサゾリル、イソキサゾリル、フェニルまたはナフタレニルから選択された基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、より特定的には塩素、臭素もしくはフッ素を表すか、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６−アルキル、より特定的にはメチルもしくはイソプロピル、Ｃ１−６−アルコキシ、より特定的にはメトキシもしくはエトキシ、Ｃ１−６−フルオロアルキル、より特定的にはトリフルオロメチル、または、Ｃ１−６−フルオロアルコキシ、より特定的にはトリフルオロメトキシから選択された基を表し、
Ｒ６は、フェニル、フェニルオキシまたはピリミジニルオキシ基を表し、１つまたは複数の基Ｒ６は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数の基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立にＣ１−６アルキル、より特定的にはメチルを表す、
化合物から構成される。
【００１２】
一般式（Ｉ）の化合物のうちで、化合物の第五サブグループは、
ｍ、ｎ、ｏ、Ａ、Ｂ、Ｇ及びＲ１が式（Ｉ）または上記サブグループの定義と同義であり、
Ｒ２は水素原子を表し、
Ｒ３は、水素原子またはＣ１−６−アルキル基、より特定的はにメチルを表す、
化合物から構成される。
【００１３】
一般式（Ｉ）の化合物として以下の化合物を挙げることができる：
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［（３，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［（３−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（２，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（３−クロロ−５−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［（３，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［（３−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（３−シアノ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛［３−（４−クロロフェニル）−イソキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（１−｛２−［３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛３−［３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛３−［５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−３−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛１−［３−（４−クロロフェノキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛１−［２−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（１−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［４−（４−クロロフェニル）ブト−３−イン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［５−（４−クロロフェニル）ペント−４−イン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［５−（２，５−ジクロロフェニル）ペント−４−イン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［４−（４−クロロフェニル）ブト−３−イン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ブト−３−イン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［４−（２，５−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート。
【００１４】
一般式（Ｉ）の化合物のうちで、化合物の１つのサブファミリーは、一般式（Ｉ’）：
【００１５】
【化１０】
の化合物から構成され、式中の、
ｍは１−４の整数を表し、
ｎは１、２または３に等しい整数を表し、
ｏは１または２に等しい整数を表し、
Ａは１つまたは複数の基Ｘ、Ｙ及び／またはＺから選択され、
Ｘは、１または２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されているまたは置換されていないメチレン基を表し、
Ｙは、１または２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されているまたは置換されていないＣ２−アルケニレン基を表しまたはＣ２−アルキニレン基を表し、
Ｚは式：
【００１６】
【化１１】
の基を表し、ここに、
ｐは１−５の整数を表し、
ｑ及びｒは、ｒ＋ｑが１−５の数となるように定義された整数を表し、
Ｂは共有結合またはＣ１−６−アルキレン基を表し、
Ｇは、共有結合、酸素もしくはイオウ原子または−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２基を表し、
Ｒ１は１つまたは複数の基Ｒ５及び／またはＲ６で置換されているまたは置換されていない基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソチアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフタレニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ジヒドロフロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロチエノピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニルから選択された基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルコキシ、Ｃ１−６−フルオロチオアルキル、Ｃ１−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８または−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−から選択された基を表し、
Ｒ６は、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルを表し、１つまたは複数の基Ｒ６は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数の基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に水素原子もしくはＣ１−６−アルキルを表しまたはこれらが結合した１つまたは複数の原子と共にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンまたはピペラジン環から選択された環を形成しており、この環は場合によってはＣ１−６−アルキルもしくはベンジル基で置換されており、
Ｒ２は水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表すか、または、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基を表す。
【００１７】
一般式（Ｉ’）の化合物のうちで、化合物の第一サブグループは、
ｍが１−３の整数を表し、
ｎが１または２に等しい整数を表し、
ｏが２に等しい整数を表し、
Ａはメチレン基を表し、
Ｂは共有結合またはＣ１−６−アルキレン、より特定的にはメチレンもしくはエチレンを表し、
Ｇは、共有結合または酸素原子を表し、
Ｒ１は１つまたは複数の基Ｒ５及び／またはＲ６、より特定的には１または２個の基Ｒ５及び／またはＲ６置換されているまたは置換されていない基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、ナフタレニル、イソキノリニルから選択された基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、より特定的には塩素、臭素もしくはフッ素、シアノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｃ１−６−アルキル基、より特定的にはイソプロピル、Ｃ１−６−アルコキシ基、より特定的にはメトキシもしくはエトキシ、Ｃ１−６−フルオロアルキル基、より特定的にはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立にＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ２は水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表しまたはＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基を表す、
化合物から構成される。
【００１８】
一般式（Ｉ’）の化合物のうちで、化合物の第二サブグループは、
ｍ、ｎ、ｏ、Ａ、Ｂ、Ｇ及びＲ１がサブグループ１の定義と同義であり、
Ｒ２は水素原子を表し、
Ｒ３は、水素原子またはＣ１−６−アルキル基、より特定的にはメチルを表す、
化合物から構成される。
【００１９】
一般式（Ｉ’）の化合物として以下の化合物を挙げることができる：
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチルピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［１−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−ピペリジン−４−イル］カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［１−（ナフタレン−２−イル−メチル）ピペリジン−４−イル］メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピペリジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピペリジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［４−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル］メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［（４−クロロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［（４−クロロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（１−｛２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（１−｛２−［（４−クロロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝ピロリジン−３−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［（４−クロロフェニル）オキシ］エチル｝ピロリジン−３−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］ピペリジン−４−イル｝カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［２−（４−シアノフェニル）−エチル］ピペリジン−４−イル｝カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［（イソキノリン−５−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［１−（２−ナフタレン−２−イルエチル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［４−（エチルオキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル］ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［１−（２−ナフタレン−２−イルエチル］ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（１−｛２−［４−（エチルオキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−｛１−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（１−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）エチルカーバメート。
【００２０】
一般式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の非対称炭素を含むことができる。これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在できる。これらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体と、ラセミ混合物のようなそれらの混合物は本発明の一部を形成する。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は本発明の一部を形成する。
【００２２】
これらの塩は医薬的に許容される酸と共に製造するのが有利であるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸の塩もまた本発明の一部を形成する。
【００２３】
一般式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物、即ち、１つまたは複数の水分子または溶媒に会合または結合した形態で存在できる。このような水和物及び溶媒和物も本発明の一部を形成する。
【００２４】
本文中に使用した用語は本発明の範囲内で以下の定義を有していると理解されたい：
−ｔ及びｚが１から７までの数値を表すＣｔ−ｚは、ｔ−ｚ個の炭素原子を有し得る炭素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−３は、１−３個の炭素原子を有し得る炭素鎖を意味する；
−アルキルは、線状または分枝状の飽和脂肪族基を意味する。例えば、Ｃ１−６−アルキル基は、炭素原子数１−６の線状または分枝状炭素鎖を表す。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表す；
−アルキレンは、線状または分枝状の飽和した二価のアルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−３−アルキレン基は、炭素原子数１−３の線状または分枝状の二価の炭素鎖、具体的には、メチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンを表す；
−シクロアルキルは環状アルキル基を意味する。例えば、Ｃ３−７−シクロアルキル基は炭素原子数３−７の環状炭素含有基、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す；
−アルケニレンは、２個の炭素を含む不飽和の二価の脂肪族基、具体的にはエチレンを意味する；
−Ｃ２−アルキニレンは−Ｃ≡Ｃ−基を意味する；
−アルコキシは、線状または分枝状の飽和脂肪鎖を含む−Ｏ−アルキル基を意味する；
−チオアルキルは、線状または分枝状の飽和脂肪族鎖を含む−Ｓ−アルキル基を意味する；
−フルオロアルキルは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子によって置換されたアルキル基を意味する；
−フルオロアルコキシは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子によって置換されたアルコキシ基を意味する；
−フルオロチオアルキルは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子によって置換されたチオアルキル基を意味する；
−ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２５】
以下の本文中、保護基Ｐｇは、一方でヒドロキシルまたはアミンのような反応性官能基を合成中に保護することができ、他方で合成終了後に元通りの反応性官能基を再生できる基を意味すると理解されたい。保護基の例と保護及び脱保護の方法は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｇｒｅｅｎら，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に与えられている。
【００２６】
本発明の化合物は以下のスキーム１によって示す種々の方法に従って製造し得る。
【００２７】
例えば、第一の方法（スキーム１）では、Ｂ、Ｒ２、ｎ及びｏが一般式（Ｉ）の定義と同義の一般式（ＩＩ）の化合物と、Ｗがメシラートもしくはトシラート基または塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表し、ｍ、Ｇ、Ａ及びＲ１が一般式（Ｉ）の定義と同義である一般式（ＩＩＩ）の誘導体とを、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で０℃から溶媒の還流温度までの間の温度で反応させる。
【００２８】
【化１２】
【００２９】
このようにして得られた一般式（ＩＩａ）のオキサゾリジン−ジオンを次に、Ｒ３が一般式（Ｉ）の定義と同義である一般式Ｒ３ＮＨ２のアミンを用いたアミノリシスによって一般式（Ｉ）の化合物に変換する。アミノリシス反応は、メタノール、エタノールのような溶媒、または、メタノールとテトラヒドロフラン、メタノールとジオキサンのような溶媒混合物中で行わせる。
【００３０】
一般式（Ｉ）の化合物を得るための変形方法（スキーム１）では、上記に定義の一般式（ＩＩ）の化合物を、上記に記載の条件下で上記に定義の一般式Ｒ３ＮＨ２のアミンを用いたアミノリシスによって変換し、一般式（Ｉａ）のカーバメート−アミドとする。一般式（Ｉａ）中のＢ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｏは一般式（Ｉ）の定義と同義である。次いで、化合物（Ｉａ）を上記に定義の一般式（ＩＩＩ）の誘導体と上記に記載の条件下で反応させることによって一般式（Ｉ）の化合物を得る。
【００３１】
上記に定義の一般式（Ｉａ）のカーバメート−アミド誘導体はまた、Ｂ、Ｒ２、ｎ及びｏが一般式（Ｉ）の定義と同義であり、ＰＧがＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）のような保護基を表し、Ｒがメチルまたはエチル基を表す一般式（Ｉｂ）のカーバメート−エステルを出発材料とし、上記に定義の一般式Ｒ３ＮＨ２のアミンを用いて上記に記載の条件下でアミノリシスを生じさせ、次いで例えば塩酸（５Ｎ）のイソプロパノール溶液の存在下で脱保護することによって製造できる。
【００３２】
カーバメート−エステル（Ｉｂ）は以下のスキーム２に示す方法に従って製造し得る。
【００３３】
【化１３】
【００３４】
スキーム２によれば、一般式（Ｉｂ）のカーバメート−エステルは、Ｂ、ｎ及びｏが一般式（Ｉ）の定義と同義でありＰＧがＢｏｃのような保護基を表す一般式（ＩＶ）のアミンと、Ｖが水素原子またはニトロ基を表し、Ｒ２が一般式（Ｉ）の定義と同義であり、Ｒがメチルまたはエチル基を表す一般式（Ｖ）のカーボネートとを反応させることによって得られる。
【００３５】
一般式（ＩＩ）の化合物は、それらの製造方法が記載されていない場合には、文献に記載された方法または記載された方法と同様の方法もしくは当業者に公知の方法で製造できる。
【００３６】
一般式（Ｖ）のカーボネートは、文献に記載の方法、例えば、Ｒがメチルまたはエチル基を表す一般式ＨＯＣＨＲ２ＣＯＯＲのアルコールとフェニルクロロホーメートまたは４−ニトロフェニルクロロホーメートとを、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることによって製造し得る。
【００３７】
一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物と一般式Ｒ３ＮＨ２のアミンは市販品でもよくまたは文献に記載の方法もしくは当業者に公知の方法で製造してもよい。
【００３８】
Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｏが一般式（Ｉ）の定義と同義である一般式（Ｉａ）の化合物は新規であり、これらも本発明の一部を形成する。これらは一般式（Ｉ）の化合物を製造するため合成中間体として有用である。
【００３９】
ｍ、Ｇ、Ａ、Ｒ１、Ｂ、Ｒ２、ｎ及びｏが一般式（Ｉ）の定義と同義である一般式（ＩＩａ）の化合物は、化合物３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２，４−オキサゾリジンジオンを除いて新規であり、これらも本発明の一部を形成する。これらは一般式（Ｉ）の化合物を製造するための合成中間体として有用である。
【００４０】
以下の実施例は本発明のいくつかの化合物の製造を示す。これらの実施例は限定性がなく、本発明の代表例にすぎない。微量分析、ＩＲ及びＮＭＲスペクトル及び／またはＬＣ−ＭＳ（マススペクトロスコピーに結合した液体クロマトグラフィー）は、得られた化合物の構造及び純度を確認する。Ｍ．ｐ．（℃）は融点を摂氏で表す。実施例の標題中の括弧内の数字は後出の表の第一欄の数字に対応する。
【実施例１】
【００４１】
（化合物２５）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（ビフェニル−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート
【００４２】
【化１４】
【００４３】
１．１ ３−（２−ピペリジン−４−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
約−１０℃に冷却した１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１０ｇ（７７．４０ｍｍｏｌ）の２−ピペリジン−４−イルエタノール、２２．３３ｇ（８５．１４ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び９．３９ｇ（９２．８８ｍｍｏｌ）の１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１５３８−４４）の溶液に、２５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１５．６５ｇ（７７．４０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）の溶液を不活性雰囲気下で滴下する。滴下中は反応混合物の温度を−１０℃から０℃の範囲に維持する。撹拌を０℃で１時間継続し、次いで２２℃で２時間継続する。形成された固体を濾過によって収集し、テトラヒドロフランで数回洗浄し、次いで真空下、約７０℃で乾燥する。次にこの固体を塩酸（５Ｎ）のイソプロパノール溶液に入れる。形成された固体を濾過によって収集し、次いで酢酸エチル及びエーテルで洗浄する。
【００４４】
真空下、約７０℃で乾燥すると、６．４５ｇの塩酸塩が白色固体の形態で得られる。Ｍ．ｐ．（℃）：１７８℃
【００４５】
１．２ ３−｛２−［１−（ビフェニル−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−１，３−オキサゾリジン２，４−ジオン
３ｍｌのアセトニトリル中の０．４０ｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の段階１．１で得られた３−（２−ピペリジン−４−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩、０．３２６ｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の４−（クロロメチル）ビフェニル及び０．５１ｇ（４．８２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムの溶液を還流下、１７時間加熱する。周囲温度に放冷し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタン及び水に入れ、水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出する。集めた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒の蒸発後、得られた残渣を９７／３次いで９５／５のジクロロメタンとメタノールとの混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【００４６】
この結果、０．４６ｇの生成物が薄茶色固体の形態で得られる。
【００４７】
１．３ ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］エチルカーバメート
５ｍｌのメタノール中の０．４５ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の段階１．２で得られた３−｛２−［１−（ビフェニル−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの溶液に、３ｍｌ（５．９７ｍｍｏｌ）のメチルアミン（２Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液を添加する。周囲温度で撹拌を１７時間継続する。減圧下で濃縮後、得られた残渣を９５／５次いで９０／１０のジクロロメタンとメタノールとの混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。黄色ペーストが得られるので、ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
【００４８】
この結果、０．４０ｇの生成物が黄色固体の形態で得られる。
【００４９】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１０
Ｍ．ｐ．（℃）：１０６−１１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２−１．５０（未分解複合体，５Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；２．０（ｂｒｒａｄ ｔ，２Ｈ）；２．９０（ｄ，３Ｈ）；３．０（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｑ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，２Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；４．８０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．１５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，５Ｈ）；７．６０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２】
【００５０】
（化合物５２）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル１−｛２−［４−フルオロ−２−（メトキシ）−フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート
【００５１】
【化１５】
【００５２】
２．１ １，１−ジメチルエチル４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
約０℃に冷却した１００ｍｌのジクロロメタン中の１０．０８ｇ（４６．８１ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート及び９．９０ｍｌ（７０．２１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に、１０ｍｌのジクロロメタン中の４ｍｌ（５１．４９ｍｍｏｌ）のメシルクロリドの溶液を不活性雰囲気下で滴下する。浴を除去し、撹拌を周囲温度で３０分間継続する。反応混合物に水を添加し、水相を分離し、ジクロロメタンで１回抽出し、集めた有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下で濃縮する。
【００５３】
この結果、１３．７ｇの生成物が橙色油の形態で得られる。これをそのまま次段階で使用する。
【００５４】
２．２ １，１−ジメチルエチル４−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
１８０ｍｌのテトラヒドロフランと３０ｍｌのジメチルホルムアミドとの混合物中の１３．６０ｇ（４６．３６ｍｍｏｌ）の段階２．１で製造した１，１−ジメチルエチル４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、９．３７ｇ（９２．７２ｍｍｏｌ）の１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン及び１６．０２ｇ（１３９．０８ｍｍｏｌ）の１，１，３，３−テトラメチルグアニジンの懸濁液を還流下、２４時間加熱する。周囲温度に放冷し、減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタン及び水に入れ、水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出する。集めた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒の蒸発後、得られた残渣を９８／２次いで９５／５のジクロロメタンとメタノールとの混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【００５５】
この結果、１２．５３ｇの生成物が茶橙色固体の形態で得られる。
【００５６】
２．３ ３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン２，４−ジオン塩酸塩
６５ｍｌのジオキサン中の１２．５１ｇ（４１．９５ｍｍｏｌ）の段階２．２．で得られた１，１−ジメチルエチル４−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの懸濁液に、３８．１０ｍｌ（２０９．７５ｍｍｏｌ）の塩酸（５Ｎ）のイソプロパノール溶液を混合する。約６０℃で撹拌を１７時間継続する。周囲温度に放冷する。形成された固体を濾過によって収集し、次いでエーテルで数回洗浄し、真空下、約７０℃で乾燥する。
【００５７】
この結果、８．４１ｇの生成物が白色固体の形態で得られる。Ｍ．ｐ．（℃）：１９５−２００℃
【００５８】
２．４ ３−［（１−｛２−［４−フルオロ−２−（メトキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
実施例１（段階１．２．）に記載の方法を使用する。０．４０ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）の段階２．３．で製造した３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン２，４−ジオン塩酸塩、０．４２３ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）の２−［４−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］エチルメタンスルホネート（ＥＰ１３４０７６１）及び０．５４ｇ（５．１１ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを出発材料とし、処理後に０．５９０ｇの生成物が黄色粘性油の形態で得られる。これをそのまま次段階で使用する。
【００５９】
２．５ ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル１−｛２−［４−フルオロ−２−（メトキシ）−フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート
実施例１（段階１．３．）に記載の手順で処理する。０．５８ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の段階２．４．で製造した３−［（１−｛２−［４−フルオロ−２−（メトキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン及び８．２８ｍｌ（１６．５５ｍｍｏｌ）のメチルアミン（２Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液を出発材料とし、残渣を９５／５／０．５のジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水との混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後に、０．３１５ｇの生成物が白色固体の形態で得られる。
【００６０】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８２
Ｍ．ｐ．（℃）：１２６−１２８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｂｒｏａｄｂ ｓ，１Ｈ）；１．６０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；１．８５（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，５Ｈ）；２．９０（ｍ，４Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．３０（ｓ，２Ｈ）；６．６５（ｔｄ，１Ｈ）；６．８０（ｄｄ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）。
【実施例３】
【００６１】
（化合物６８）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル１−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート
【００６２】
【化１６】
【００６３】
３．１ １，１−ジメチルエチル４−［（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
３００ｍｌのトルエン中の５．０９ｇ（２５．４２ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと１３．４５ｇ（５９．９９ｍｍｏｌ）のエチル［（フェニルオキシカルボニル）オキシ］アセテート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，２７７−９０）との懸濁液を還流下で３０時間加熱する。
【００６４】
懸濁液を周囲温度に放冷し、不溶物を濾過によって分離し、濾液を減圧下で濃縮する。このようにして得られた残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンとの３０／７０混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【００６５】
この結果、６．６２ｇの生成物が淡黄色油の形態で得られる。
【００６６】
３．２ １，１−ジメチルエチル４−［（｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１（段階１．３．）と同様に処理する。６．３３ｇ（１９．１６ｍｍｏｌ）の段階３．１．で製造した１，１−ジメチルエチル４−［（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート、及び、４７．９０ｍｌ（９５．８１ｍｍｏｌ）のメチルアミン（２Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液を出発材料として５．９０ｇの生成物が黄色粘性ペーストの形態で得られる。
【００６７】
３．３ ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチルピペリジン−４−イルカーバメート塩酸塩
実施例２（段階２．３．）に記載の方法を使用する。５．９０ｇ（１８．７１ｍｍｏｌ）の段階３．２．で製造した１，１−ジメチルエチル４−［（｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート及び１７ｍｌ（９３．５３ｍｍｏｌ）の塩酸（５Ｎ）のイソプロパノール溶液を出発材料とし、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空下に約７０℃で乾燥した後に、３．８３ｇの塩酸塩が白色固体の形態で得られる。Ｍ．ｐ．（℃）１５３℃。
【００６８】
３．４ ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル１−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート
実施例１（段階１．２．）に記載の方法を使用する。０．５１ｇ（１．８９ｍｍｏｌ）の段階３．３．で製造した２−（メチルアミノ）−２−オキソエチルピペリジン−４−イルカーバメート塩酸塩、０．５０ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）の１−［（２−ブロモエチル）オキシ］−２，４−ジクロロベンゼン、及び、０．６０ｇ（５．６８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを出発材料とし、９４／６／０．６次いで９５／５／０．５のジクロロメタン、メタノール及び２８％アンモニア水の混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、０．４４ｇの生成物が白色固体の形態で得られる。
【００６９】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０４
Ｍ．ｐ．（℃）：１１５−１１９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｍ，２Ｈ）；２．０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；２．３５（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ）；２．９０（ｄ，３Ｈ）；３．０（ｍ，４Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｔ，２Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；４．７５（ｂｒｏａｄ ｄ，１Ｈ）；６．１５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００７０】
（化合物４）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート塩酸塩
【００７１】
【化１７】
【００７２】
４．１ ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート塩酸塩
１０ｍｌのメタノール中の０．５０ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）の段階２．３．で得られた３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩及び５．３０ｍｌ（１０．６５ｍｍｏｌ）のメチルアミン（２Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液を周囲温度で１５時間撹拌する。減圧下で濃縮後、得られた残渣を塩酸（５Ｎ）のイソプロパノール溶液で処理する。得られた塩酸塩を濾過によって収集し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空下に約７０℃で乾燥する。この結果、４．１ｇの白色粉末が得られる。
【００７３】
４．２ ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート塩酸塩
５ｍｌの１％酢酸のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液中の０．１１８ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート塩酸塩、０．２８３ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム及び０．６２６ｇ（４．４５ｍｍｏｌ）の４−クロロベンズアルデヒドの混合物を周囲温度で撹拌する。２４時間の撹拌後、２ｇの酸性樹脂ＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ２（Ｆｌｕｋａ）を添加し、撹拌を周囲温度で１時間継続する。混合物を濾過し、樹脂を、５ｍｌのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドで３回、５ｍｌのジクロロメタンで３回、５ｍｌのメタノールで３回洗浄する。引き続いて樹脂を８ｍｌのアンモニア（２Ｍ）のメタノール溶液によって周囲温度で１時間処理する。混合物を濾過し、真空下で濾液を濃縮する。２８％アンモニア水溶液を２％含有している９４／６のジクロロメタンとメタノールとの混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製する。得られた油状残渣を５ｍｌの塩酸（０．１Ｎ）のイソプロパノール溶液で処理する。濃縮すると０．０６７ｇの白色粉末が得られる。
【００７４】
Ｍ．ｐ．（℃）：２２０−２２２℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｍ，１Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｔ，２Ｈ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）；２．７５（ｄ，２Ｈ）；２．９０（ｄ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，２Ｈ）；４．３０（ｓ，２Ｈ）；７．９５（ｍ，４Ｈ）。
【００７５】
以下の表１は、本発明のいくつかの化合物の化学構造及び物理特性を示す。
【００７６】
この表において、
−“塩基または塩”の欄の“塩基”は化合物が遊離塩基の形態であることを意味しており、“ＨＣｌ”は塩酸形態の化合物を表している。また括弧にいれた比は（酸：塩基）比である。
−ｔ−ＢｕＯ、Ｍｅ、Ｅｔ及びｉ−Ｐｒはそれぞれ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチル、エチル及びイソプロピル基を表す。
−Ｐｈはフェニル基を表す。
【００７７】
【表１】
【００７８】
ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）酵素に対する阻害効果を定量するために本発明化合物の薬理学的試験を行った。
【００７９】
アナンダミド［１−３Ｈエタノールアミン］のＦＡＡＨ加水分解生成物［１−３Ｈ］エタノールアミンの測定に基づくラジオエンザイムアッセイで阻害活性を証明した（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５），５６，１９９９−２００５及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９７），２８３，７２９−７３４）。マウス脳（小脳含まず）を摘出し、−８０℃で保存する。１５０ｍＭのＮａＣｌと１ｍＭのＥＤＴＡとを含んでいる１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）バッファ中、Ｐｏｌｙｔｒｏｎで組織をホモジナイズすることによって膜ホモジェネートを用時調製する。次いで、脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン（１ｍｇ／ｍｌ）を含んでいる７０μＬのバッファ中で酵素反応させる。種々の濃度の試験化合物、低温アナンダミドで１０μＭに希釈したアナンダミド［１−３Ｈエタノールアミン］（比活性：１５−２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び膜調製物（アッセイあたり４００μｇの凍結組織）を順次に添加する。２５℃で１５分間維持した後、１４０μＬのクロロホルム／メタノール（２：１）を加えて酵素反応を停止させる。混合物を１０分間撹拌し、次いで３５００ｇで１５分間遠心する。エタノールアミン［１−３Ｈ］を含んでいる水相のアリコート（３０μＬ）を液体シンチレーションによってカウントする。
【００８０】
これらの条件下で、最も活性の本発明の化合物は０．００１−１μＭの範囲のＩＣ５０値（ＦＡＡＨの対照酵素活性を５０％阻害する濃度）を有している。
【００８１】
以下の表２は、いくつかの本発明の化合物のＩＣ５０の値を示す。
【００８２】
【表２】
【００８３】
従って、本発明の化合物がＦＡＡＨ酵素に対して阻害活性を有していることが明らかである。
【００８４】
本発明の化合物のインビボ活性を鎮痛試験で評価した。
【００８５】
体重２５−３０ｇの雄のＯＦ１マウスにＰＢＱ（フェニルベンゾキノン、５％エタノール含有の０．９％塩化ナトリウム溶液中で２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与すると、注射後５−１５分の期間、平均３０回の捻転または攣縮のような腹部伸長が誘発される。ＰＢＱ投与の６０分または１２０分前に、試験化合物をトゥイーン８０中の０．５％懸濁液として経口（ｐ．ｏ．）または腹腔内（ｉ．ｐ．）投与する。これらの条件下で最も有効な本発明の化合物は、１−３０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で、ＰＢＱによって誘発される伸長の回数を３５％−７０％減少させる。
【００８６】
例えば、表の化合物Ｎｏ．２６は、１０ｍｇ／ｋｇのＰＢＱの経口投与によって誘発された１２０分間の伸長の回数を５６％減少させる。
【００８７】
ＦＡＡＨ酵素（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ Ｌｉｐｉｄｓ，（２０００），１０８，１０７−１２１）は、Ｎ−アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミド）、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン、Ｎ−オレオイルエタノールアミン、オレアミドまたは２−アラキドノイルグリセロールのような種々の脂肪酸のアミド及びエステルの内因性誘導体の加水分解を触媒する。これらの誘導体は、特にカンナビノイド受容体及びバニロイド受容体と相互作用することによって種々の薬理学的活性を発揮する。
【００８８】
本発明の化合物はこの分解経路を遮断し、組織内でこれらの内因性物質のレベルを上昇させる。この点でこれらの化合物は、内因性カンナビノイド及び／またはＦＡＡＨによって代謝される他のすべての基質が関与する病気の予防及び治療に使用できる。
【００８９】
例えば、以下の疾患や症状を挙げることができる：
疼痛、特に急性または慢性の神経性疼痛：偏頭痛、ヘルペスウイルス及び糖尿病に付随するタイプの神経障害的疼痛；炎症性疾患に付随する急性または慢性の疼痛：関節炎、リウマトイド関節炎、骨関節炎、脊椎炎、痛風、脈管炎、クローン病、炎症性腸疾患；
急性または慢性の末梢神経痛；
眩暈、吐き気、嘔吐、特に化学療法後のこれらの症状；
摂食障害、特に様々な食欲不振及びカヘキシー；
神経性及び精神性の病気：振戦、ジスキネジー、ジストニー、痙直、強迫観念的行動、トゥレット症候群、あるゆる種類及び原因のあらゆるタイプの抑鬱及び不安、気分障害、精神病；
急性及び慢性の神経変性疾患：
パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆、ハンチントン舞踏病、脳虚血や頭蓋及び延髄の外傷に付随する病変；
癲癇；
睡眠時無呼吸を含む睡眠障害；
心血管疾患、特に、高血圧、心不整脈、動脈硬化症、心臓発作、心虚血；
腎虚血；
癌：良性皮膚腫瘍、乳頭腫及び脳腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍（グリア芽細胞腫、髄上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚起原の腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、脳室上衣腫、寡突起膠腫、叢腫瘍、神経上皮腫、骨端腫瘍、上衣芽細胞腫、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性メラノーマ、シュワン細胞腫）；
免疫系の障害、特に自己免疫疾患：骨粗鬆症、ループスエリテマトーデス、結合組織疾患または膠原病、シェーングレン症候群、強直性脊椎関節炎、未分化脊椎関節炎、ベーチェット病、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、移植拒絶、形質細胞系疾患；
アレルギー疾患：即時または遅延過敏症、アレルギー性鼻炎または結膜炎、接触皮膚炎；
寄生虫、ウイルスまたは細菌の感染性疾患：エイズ、髄膜炎；
炎症性疾患、特に関節の疾患：関節炎、リウマトイド関節炎、骨関節炎、脊椎炎、痛風、脈管炎、クローン病、炎症性腸症候群；骨粗鬆症；
眼の症状：眼圧亢進、緑内障；
肺の症状：気管疾患、気管支痙攣、せき、喘息、慢性気管支炎、慢性気道閉鎖、肺気腫；
胃腸疾患：炎症性腸症候群、炎症性腸障害、潰瘍、下痢；
尿失禁及び膀胱炎症。
【００９０】
上記のような病気を治療する医薬を製造するために医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態の式（Ｉ）の化合物を使用することも本発明の不可欠な構成要素である。
【００９１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物を含む医薬を提供する。これらの医薬は治療目的、特に上記に挙げた病気の治療目的で使用される。
【００９２】
別の特徴によれば本発明は、少なくとも１種類の本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は、有効量の本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、場合によっては１種または複数の医薬的に許容される賦形剤とを含む。
【００９３】
このような賦形剤は、医薬の形態、所望の投与モードに従って、当業者に公知の慣用の賦形剤から選択される。
【００９４】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、鞘内、鼻腔内、経皮、肺内、眼内または直腸内投与で使用される本発明の医薬組成物は、上記の式（Ｉ）の有効成分または場合によってはその塩、水和物もしくは溶媒和物が慣用の医薬賦形剤と混合された単一投与形態で上記のような障害または疾患を予防または治療するために動物またはヒトに投与され得る。
【００９５】
適当な単一投与形態は、錠剤、軟質または硬質のゼラチンカプセル、粉末、顆粒、チューインガム、経口溶液または懸濁液のような経口形態、舌下、頬側、鞘内、眼内及び鼻腔内、吸入のような投与形態、皮下、筋肉内または静脈内の投与形態、直腸内または膣内の投与形態を含む。外用投与のためには本発明の化合物をクリーム、軟膏またはローションとして使用し得る。
【００９６】
例えば、錠剤形態の本発明の化合物の単一投与形態は以下の成分を含む：
本発明の化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカラメローズナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピル−メチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ。
【００９７】
上記のような単一投与形態は、剤形次第で、１日に体重１ｋｇあたり０．０１−２０ｍｇの有効成分を投与できる薬用量を含む。
【００９８】
特殊な場合にはもっと多い薬用量またはもっと少ない薬用量が適当であろう。そのような薬用量も本発明に包含される。各患者の適正薬用量は投与モード、患者の体重及びレスポンスに応じて医師が決定するのが慣例である。
【００９９】
本発明の別の目的はまた、上記のような病気の治療方法を提供することである。方法は、有効量の本発明の化合物、該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の１つを投与する段階を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
ｍは１−４の整数を表し、
ｎは１、２または３に等しい整数を表し、
ｏは１または２に等しい整数を表し、
Ａは１つまたは複数の基Ｘ、Ｙ及び／またはＺから選択され、
Ｘは、１または２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されているまたは置換されていないメチレン基を表し、
Ｙは、１または２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されているまたは置換されていないＣ２−アルケニレン基を表しまたはＣ２−アルキニレン基を表し、
Ｚは式：
【化２】
の基を表し、ここに、
ｐは１−５の整数を表し、
ｑ及びｒは、ｒ＋ｑが１−５の数となるように定義された整数を表し、
Ｂは共有結合またはＣ１−６−アルキレン基を表し、
Ｇは、共有結合、酸素もしくはイオウ原子または−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２基を表し、
Ｒ１は１つまたは複数の基Ｒ５及び／またはＲ６で置換されているまたは置換されていない基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソチアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフタレニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ジヒドロフロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロチエノピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアゾロヒリジニルから選択された基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルコキシ、Ｃ１−６−フルオロチオアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８または−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−から選択された基を表し、
Ｒ６は、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピリミジニルオキシ基を表し、１つまたは複数の基Ｒ６は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数の基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に水素原子もしくはＣ１−６−アルキルを表しまたはこれらが結合している１つまたは複数の原子と共にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンまたはピペラジン環から選択された環を形成しており、前記環は場合によってはＣ１−６−アルキルもしくはベンジル基で置換されており、
Ｒ２は水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表しまたはＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基を表す。］
の化合物。
【請求項２】
ｍは１−４の整数を表し、
ｎは１または２に等しい整数を表し、
ｏは１または２に等しい整数を表し、
Ａは１つまたは複数の基Ｘ及び／またはＹから選択され、
Ｘは、１または２個のＣ１−６−アルキル基で置換されているまたは置換されていないメチレン基を表し、
ＹはＣ２−アルキニレン基を表し、
Ｂは共有結合またはＣ１−６−アルキレン基を表し、
Ｇは、共有結合または酸素原子を表し、
Ｒ１は１つまたは複数の基Ｒ５及び／またはＲ６で置換されているまたは置換されていない基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニルから選択された基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、シアノ基、基ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、Ｃ１−６−フルオロアルキル基またはＣ１−６−フルオロアルコキシ基を表し、
Ｒ６は、フェニル、フェニルオキシまたはピリミジニルオキシ基を表し、１つまたは複数の基Ｒ６は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数の基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立にＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表しまたはＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基を表す。］ことを特徴とする塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ｍが１または２に等しい整数を表すことを特徴とする塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ｎが２に等しく、ｏが２に等しいことを特徴とする塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は１つまたは複数の基Ｒ５及び／またはＲ６で置換されているまたは置換されていない基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、オキサゾリル、イソキサゾリル、フェニルまたはナフタレニルから選択された基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、シアノ基、基ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、Ｃ１−６−フルオロアルキル基またはＣ１−６−フルオロアルコキシ基を表し、
Ｒ６は、フェニル、フェニルオキシまたはピリミジニルオキシ基を表し、１つまたは複数の基Ｒ６は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数の基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は互いに独立にＣ１−６−アルキルを表す、
ことを特徴とする塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は水素原子を表し、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表す、
ことを特徴とする塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
一般式（ＩＩａ）：
【化３】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは請求項１に記載の式（Ｉ）の定義と同義］のオキサゾリジン−ジオンを、一般式Ｒ３ＮＨ２［式
中、Ｒ３は請求項１に記載の式（Ｉ）の定義と同義］のアミンを用いたアミノリシスによって変換させる段階を含む請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項８】
一般式（Ｉａ）：
【化４】
［式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｏは請求項１に記載の式（Ｉ）の定義と同義］のカーバメート−アミド誘導体を、一般式（ＩＩＩ）：
【化５】
［式中、Ｗはメシラート、トシラート基または塩素、臭素、ヨウ素原子を表し、ｍ、Ｇ、Ａ及びＲ１は請求項１に記載の式（Ｉ）の定義と同義］の誘導体と反応させることによって変換させる段階を含む請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項９】
３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２，４−オキサゾリジンジオンを除外した、一般式（ＩＩａ）：
【化６】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは請求項１に記載の式（Ｉ）の定義と同義］の化合物。
【請求項１０】
一般式（Ｉａ）：
【化７】
［式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｏは請求項１に記載の式（Ｉ）の定義と同義］の化合物。
【請求項１１】
医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態の少なくとも１種類の請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と場合によっては１種または複数の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
内因性カンナビノイド及び／またはＦＡＡＨ酵素によって代謝される他のすべての基質が関与する病気の予防または治療用医薬を製造するための、医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
急性または慢性の疼痛、めまい、吐き気、嘔吐、摂食障害、神経性及び精神性の病気、急性または慢性の神経変性疾患、癲癇、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫系の障害、アレルギー性疾患、寄生虫、ウイルスもしくは細菌の感染症、炎症性疾患、骨粗鬆症、眼の異常、肺の異常、胃腸疾患または尿失禁の予防用または治療用医薬を製造するための、医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１】
塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
ｍは１−４の整数を表し、
ｎは１、２または３に等しい整数を表し、
ｏは１または２に等しい整数を表し、
Ａは１つまたは複数の基Ｘ、Ｙ及び／またはＺから選択され、
Ｘは、１または２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されているまたは置換されていないメチレン基を表し、
Ｙは、１または２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されているまたは置換されていないＣ２−アルケニレン基を表しまたはＣ２−アルキニレン基を表し、
Ｚは式：
【化２】
の基を表し、ここに、
ｐは１−５の整数を表し、
ｑ及びｒは、ｒ＋ｑが１−５の数となるように定義された整数を表し、
Ｂは共有結合またはＣ１−６−アルキレン基を表し、
Ｇは、共有結合、酸素もしくはイオウ原子または−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２基を表し、
Ｒ１は１つまたは複数の基Ｒ５及び／またはＲ６で置換されているまたは置換されていない基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソチアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフタレニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ジヒドロフロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロチエノピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアゾロヒリジニルから選択された基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルコキシ、Ｃ１−６−フルオロチオアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８または−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−から選択された基を表し、
Ｒ６は、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピリミジニルオキシ基を表し、１つまたは複数の基Ｒ６は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数の基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に水素原子もしくはＣ１−６−アルキルを表しまたはこれらが結合している１つまたは複数の原子と共にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンまたはピペラジン環から選択された環を形成しており、前記環は場合によってはＣ１−６−アルキルもしくはベンジル基で置換されており、
Ｒ２は水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表しまたはＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基を表す。］
の化合物。
【請求項２】
ｍは１−４の整数を表し、
ｎは１または２に等しい整数を表し、
ｏは１または２に等しい整数を表し、
Ａは１つまたは複数の基Ｘ及び／またはＹから選択され、
Ｘは、１または２個のＣ１−６−アルキル基で置換されているまたは置換されていないメチレン基を表し、
ＹはＣ２−アルキニレン基を表し、
Ｂは共有結合またはＣ１−６−アルキレン基を表し、
Ｇは、共有結合または酸素原子を表し、
Ｒ１は１つまたは複数の基Ｒ５及び／またはＲ６で置換されているまたは置換されていない基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニルから選択された基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、シアノ基、基ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、Ｃ１−６−フルオロアルキル基またはＣ１−６−フルオロアルコキシ基を表し、
Ｒ６は、フェニル、フェニルオキシまたはピリミジニルオキシ基を表し、１つまたは複数の基Ｒ６は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数の基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立にＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表しまたはＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基を表す。］ことを特徴とする塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ｍが１または２に等しい整数を表すことを特徴とする塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ｎが２に等しく、ｏが２に等しいことを特徴とする塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は１つまたは複数の基Ｒ５及び／またはＲ６で置換されているまたは置換されていない基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、オキサゾリル、イソキサゾリル、フェニルまたはナフタレニルから選択された基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、シアノ基、基ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、Ｃ１−６−フルオロアルキル基またはＣ１−６−フルオロアルコキシ基を表し、
Ｒ６は、フェニル、フェニルオキシまたはピリミジニルオキシ基を表し、１つまたは複数の基Ｒ６は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数の基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は互いに独立にＣ１−６−アルキルを表す、
ことを特徴とする塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は水素原子を表し、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表す、
ことを特徴とする塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
一般式（ＩＩａ）：
【化３】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは請求項１に記載の式（Ｉ）の定義と同義］のオキサゾリジン−ジオンを、一般式Ｒ３ＮＨ２［式
中、Ｒ３は請求項１に記載の式（Ｉ）の定義と同義］のアミンを用いたアミノリシスによって変換させる段階を含む請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項８】
一般式（Ｉａ）：
【化４】
［式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｏは請求項１に記載の式（Ｉ）の定義と同義］のカーバメート−アミド誘導体を、一般式（ＩＩＩ）：
【化５】
［式中、Ｗはメシラート、トシラート基または塩素、臭素、ヨウ素原子を表し、ｍ、Ｇ、Ａ及びＲ１は請求項１に記載の式（Ｉ）の定義と同義］の誘導体と反応させることによって変換させる段階を含む請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項９】
３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２，４−オキサゾリジンジオンを除外した、一般式（ＩＩａ）：
【化６】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは請求項１に記載の式（Ｉ）の定義と同義］の化合物。
【請求項１０】
一般式（Ｉａ）：
【化７】
［式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｏは請求項１に記載の式（Ｉ）の定義と同義］の化合物。
【請求項１１】
医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態の少なくとも１種類の請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と場合によっては１種または複数の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
内因性カンナビノイド及び／またはＦＡＡＨ酵素によって代謝される他のすべての基質が関与する病気の予防または治療用医薬を製造するための、医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
急性または慢性の疼痛、めまい、吐き気、嘔吐、摂食障害、神経性及び精神性の病気、急性または慢性の神経変性疾患、癲癇、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫系の障害、アレルギー性疾患、寄生虫、ウイルスもしくは細菌の感染症、炎症性疾患、骨粗鬆症、眼の異常、肺の異常、胃腸疾患または尿失禁の予防用または治療用医薬を製造するための、医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【公表番号】特表２００７−５２４７０６（Ｐ２００７−５２４７０６Ａ）
【公表日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５００２６１（Ｐ２００７−５００２６１）
【出願日】平成１７年２月２５日（２００５．２．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／０００４５２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８９７５９
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月２５日（２００５．２．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／０００４５２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８９７５９
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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