【課題】優れたニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリンＭ_３受容体拮抗作用を有し、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患等の治療薬として有用な化合物又はその薬理上許容される塩の提供。
【解決手段】一般式（Ｉ）


［式中、Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基等、Ｒ^２及びＲ^３は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｒ^４及びＲ^５は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基等、Ｌ^１は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン基等、Ｌ^２は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン基等、Ｅは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいフェニレン基等、ｍは、１乃至４の整数、ｎは、０乃至４の整数、ｒは、１又は２、ｓは、０又は１、置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基等］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリンＭ_３受容体拮抗作用を有し、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患等の治療薬として有用な化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）では、気管支収縮、気道炎症、粘液分泌、咳嗽などが亢進している。サブスタンスＰあるいはニューロキニンＡが気道収縮作用、炎症作用、咳、粘液分泌に関与しており、サブスタンスＰあるいはニューロキニンＡの両受容体（ニューロキニンＮＫ_１及びニューロキニンＮＫ_２受容体）に拮抗する化合物は、上記の生理作用を抑制する可能性がある（非特許文献１、非特許文献２）。ニューロキニンＮＫ_１及びニューロキニンＮＫ_２両受容体に拮抗する非ペプチド性低分子化合物は開示されている（特許文献１、特許文献２）が、薬剤使用としての認可は得られていない。一方、アセチルコリンはムスカリン性Ｍ_３受容体に作動することにより、強い気道収縮作用を惹起する（非特許文献３）。ムスカリン性Ｍ_３受容体に拮抗する化合物は気管支拡張作用を有する化合物があり（特許文献３、特許文献４、特許文献５）、気管支拡張薬剤として使用されている（非特許文献４）。ムスカリン性Ｍ_３受容体およびニューロキニン受容体の両者を拮抗することでより、各々単独で発揮される気管支拡張作用を上回る強い気管支拡張作用を発揮することが開示されている（特許文献６）。しかしながら、ニューロキニンＮＫ_１及びニューロキニンＮＫ_２両受容体に拮抗する化合物が気管支喘息あるいはＣＯＰＤ治療薬として上市されていないことから、単剤を併用することは出来ないという問題点がある。ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリン性Ｍ_３すべての受容体を拮抗することで、強い気管支拡張作用、抗炎症作用、鎮咳去痰作用を有する単一の化合物が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＵＳ６５１１９７５号公報
【特許文献２】ＵＳ７３６５０６７号公報
【特許文献３】ＵＳ２００４／１６７１６７号公報
【特許文献４】ＵＳ２００５／２０３１３１号公報
【特許文献５】ＵＳ２００６／２８１７４０号公報
【特許文献６】特開２００６−１６０６３９号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】アメリカン レビュー オブ レスピラトリー ディズィーズ，１９９１年，１４４巻，１１８７−１１９８ページ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗ Ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９１，ｖｏｌ．１４４，ｐａｇｅｓ１１８７−１１９８）
【非特許文献２】アメリカン レビュー オブ レスピラトリー ディズィーズ，１９９１年，１４４巻，１３９１−１３９９ページ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗ Ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９１，ｖｏｌ．１４４，ｐａｇｅｓ１３９１−１３９９）
【非特許文献３】ライフ サイエンス，１９９３年，５２巻，５２１−５２７ページ（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９３，ｖｏｌ．５２，ｐａｇｅｓ５２１−５２７）
【非特許文献４】ヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー，２００６年，５３３巻，３６−３９ページ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００６，ｖｏｌ．５３３，ｐａｇｅｓ３６−３９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者等は、ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリンＭ_３受容体のすべてに拮抗作用を有する単一の化合物の合成とその薬理活性について長年にわたり鋭意研究を行った結果、単一ですべての受容体に拮抗作用を示し、持続的に薬効を示す化合物を見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、（１）一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１】

【０００８】
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）メチル基、Ｃ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニル基又はベンジル基を示し、
Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基を示し、
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基を示し、
Ｒ^４は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ^５は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｌ^１は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ_１−Ｃ_１０アルキレン基を示し（Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_６アルキル基の場合、Ｒ^１の任意の炭素原子はＬ^１の任意の炭素原子と結合してもよい。）、
Ｌ^２は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン基（Ｒ^２又はＲ^３のどちらか一方の任意の炭素原子は、Ｌ^２の任意の炭素原子と結合する。）又はフェニレン基を示し、
Ｅは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいフェニレン基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１若しくは２個置換されていてもよいヘテロアリレン基（ただし、両側のメチレン基とは炭素原子で結合している）を示し、
ｍは、１乃至４の整数を示し、
ｎは、０乃至４の整数を示し、
ｒは、１又は２を示し、
ｓは、０又は１を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲン化アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ_２−Ｃ_７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【０００９】
本発明において、好適には、
（２） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）
【００１０】
【化２】

【００１１】
であり、Ｌ^２１は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン基であり、Ｒ^２又はＲ^３のどちらか一方の任意の炭素原子は、Ｌ^２１の任意の炭素原子と結合して、ピペリジン環を形成する化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１２】
（３） （１）又は（２）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）
【００１３】
【化３】

【００１４】
であり、Ｌ^２１は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン基であり、Ｒ^２又はＲ^３のどちらか一方の任意の炭素原子は、Ｌ^２１の任意の炭素原子と結合して、ピペリジン環を形成する化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１５】
（４） （１）又は（２）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｃ）
【００１６】
【化４】

【００１７】
である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１８】
（５） （１）乃至（４）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ^１が、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１９】
（６） （１）乃至（４）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ^１が、水素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２０】
（７） （２）又は（３）において、
式−Ｎ（Ｒ^２）−Ｌ^２１−Ｎ（Ｒ^３）−で表される基が、式（ＩＩａ）で表される基、式（ＩＩｂ）で表される基、式（ＩＩｃ）で表される基又は式（ＩＩｄ）で表される基（式中、Ｃ_Ｅ及びＣ_Ｍは、単結合を示し、Ｃ_ｎは、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｅ−で表わされる基に結合し、Ｃ_Ｍは、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−で表わされる基に結合する。）である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２１】
【化５】

【００２２】
（８） （４）において、
Ｒ^２が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ^３が、水素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２３】
（９） （１）、（２）及び（４）乃至（８）から選択されるいずれか一項において、
Ｌ^１が、Ｃ_１−Ｃ_８アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ_３−Ｃ_８アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２４】
（１０） （１）、（２）及び（４）乃至（８）から選択されるいずれか一項において、
Ｌ^１が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２５】
（１１） （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｅが、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基又は２，５−チエニレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２６】
（１２） （１）乃至（１１）から選択されるいずれか一項において、
ｎが、０又は１である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２７】
（１３） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）であり、Ｒ^１が、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、式−Ｎ（Ｒ^２）−Ｌ^２１−Ｎ（Ｒ^３）−で表される基が、式（ＩＩａ）で表される基、式（ＩＩｂ）で表される基、式（ＩＩｃ）で表される基又は式（ＩＩｄ）で表される基であり、Ｌ^１が、Ｃ_１−Ｃ_８アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ_３−Ｃ_８アルキレン基であり、Ｅが、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基又は２，５−チエニレン基であり、ｎが、０又は１である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２８】
（１４） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）であり、Ｒ^１が、水素原子又はメチル基であり、式−Ｎ（Ｒ^２）−Ｌ^２１−Ｎ（Ｒ^３）−で表される基が、式（ＩＩａ）で表される基、式（ＩＩｂ）で表される基、式（ＩＩｃ）で表される基又は式（ＩＩｄ）で表される基であり、Ｌ^１が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Ｅが、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基又は２，５−チエニレン基であり、ｎが、０又は１である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２９】
（１５） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ^１が、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、式−Ｎ（Ｒ^２）−Ｌ^２１−Ｎ（Ｒ^３）−で表される基が、式（ＩＩａ）で表される基、式（ＩＩｂ）で表される基、式（ＩＩｃ）で表される基又は式（ＩＩｄ）で表される基であり、Ｅが、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基又は２，５−チエニレン基であり、ｎが、０又は１である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００３０】
（１６） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ^１が、水素原子又はメチル基であり、式−Ｎ（Ｒ^２）−Ｌ^２１−Ｎ（Ｒ^３）−で表される基が、式（ＩＩａ）で表される基、式（ＩＩｂ）で表される基、式（ＩＩｃ）で表される基又は式（ＩＩｄ）で表される基であり、Ｅが、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基又は２，５−チエニレン基であり、ｎが、０又は１である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００３１】
（１７） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）であり、Ｒ^１が、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^２が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ^３が、水素原子又はメチル基であり、Ｌ^１が、Ｃ_１−Ｃ_８アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ_３−Ｃ_８アルキレン基であり、Ｅが、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基又は２，５−チエニレン基であり、ｎが、０又は１である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００３２】
（１８） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）であり、Ｒ^１が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ^２が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ^３が、水素原子又はメチル基であり、Ｌ^１が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Ｅが、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基又は２，５−チエニレン基であり、ｎが、０又は１である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００３３】
（１９） １−（２−｛［６−（｛４−［｛［１−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［（６−｛［４−（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アミノ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［｛６−［（４−｛［１−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）ピペリジン−４−イル］（メチル）カルバモイル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（｛４−［（４−｛［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［（４−｛［４−（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アミノ｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［（４−｛［４−（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アミノ｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［４−（｛４−［（４−｛［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、又は、
１−（２−｛［６−（｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（ビストリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］フェニル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル２−イルカーバメート
である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００３４】
（２０） １−（２−｛［６−（｛４−［｛［１−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［（６−｛［４−（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アミノ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［｛６−［（４−｛［１−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）ピペリジン−４−イル］（メチル）カルバモイル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（｛４−［（４−｛［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［（４−｛［４−（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アミノ｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［（４−｛［４−（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アミノ｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［４−（｛４−［（４−｛［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、又は、
１−（２−｛［６−（｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（ビストリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］フェニル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル２−イルカーバメート。
【００３５】
（２１） １−（２−｛［６−（｛４−［｛［１−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［（６−｛［４−（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アミノ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［｛６−［（４−｛［１−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）ピペリジン−４−イル］（メチル）カルバモイル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、又は、
１−（２−｛［６−（｛４−［（４−｛［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００３６】
（２２） １−（２−｛［６−（｛４−［｛［１−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［（６−｛［４−（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アミノ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［｛６−［（４−｛［１−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）ピペリジン−４−イル］（メチル）カルバモイル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、又は、
１−（２−｛［６−（｛４−［（４−｛［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート。
【００３７】
（２３） （１）乃至（２２）から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【００３８】
（２４） 医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有する（２３）に記載された医薬組成物。
【００３９】
（２５） 医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及び／又はムスカリンＭ_３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための（２３）に記載された医薬組成物。
【００４０】
（２６） 医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための（２３）に記載された医薬組成物。
【００４１】
（２７） 医薬組成物が、呼吸器疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための（２３）に記載された医薬組成物。
【００４２】
（２８） 医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、 角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための（２３）に記載された医薬組成物。
【００４３】
（２９） 医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び／又は前立腺肥大の治療及び／又は予防のための（２３）に記載された医薬組成物。
【００４４】
（３０） 医薬組成物が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための（２３）に記載された医薬組成物。
【００４５】
（３１） 医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための、（２６）乃至（３０）から選択されるいずれか一項に記載された医薬組成物。
【００４６】
（３２） 医薬組成物を製造するための、（１）乃至（２２）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
【００４７】
（３３） 医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有するための医薬組成物である（３２）に記載の使用。
【００４８】
（３４） 医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及び／又はムスカリンＭ_３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（３２）に記載の使用。
【００４９】
（３５） 医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（３２）に記載の使用。
【００５０】
（３６） 医薬組成物が、呼吸器疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（３２）に記載の使用。
【００５１】
（３７） 医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための組成物である（３２）に記載の使用。
【００５２】
（３８） 医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び／又は前立腺肥大の治療及び／又は予防のための組成物である（３２）に記載の使用。
【００５３】
（３９） 医薬組成物が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（３２）に記載の使用。
【００５４】
（４０） 医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための医薬組成物である、（３５）乃至（３９）から選択されるいずれか一項に記載された使用。
【００５５】
（４１） （１）乃至（２２）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
【００５６】
（４２） 疾病が、ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及び／又はムスカリンＭ_３受容体が介在する疾患である（４１）に記載の方法。
【００５７】
（４３） 疾病が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患である（４１）に記載の方法。
【００５８】
（４４） 疾病が、呼吸器疾患及び／又は神経系疾患である（４１）に記載の方法。
【００５９】
（４５） 疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍である（４１）に記載の方法。
【００６０】
（４６） 疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び／又は前立腺肥大である（４１）に記載の方法。
【００６１】
（４７） 疾病が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患である（４１）に記載の方法。
【００６２】
（４８） 一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与及び／又は点鼻投与することを特徴とする、請求項（４３）乃至（４７）から選択されるいずれか一項に記載された方法。
及び、
（４９） 温血動物がヒトである請求項（４１）乃至（４８）から選択されるいずれか一項に記載の方法
を挙げることができる。
【００６３】
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、フッ素原子である。
【００６４】
本発明において、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル又は１，２−ジメチルブチル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ₁−Ｃ_４アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ₁−Ｃ_２アルキル基）であり、更により好適には、メチル基である。
【００６５】
本発明において、「Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル又は２−フルオロエチル基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ₁−Ｃ_４アルキル基」に結合した基（Ｃ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ₁−Ｃ_２アルキル基」に結合した基（Ｃ_１−Ｃ_２ハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチル基又はフルオロメチル基である。
【００６６】
本発明において、「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基」は、前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−メチルブトキシ、３−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基（Ｃ₁−Ｃ_３アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ₁−Ｃ_２アルコキシ基）であり、特に好適には、メトキシ基である。
【００６７】
本発明において、「Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基」に結合した基（Ｃ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルコキシ基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ₁−Ｃ_２アルコキシ基」に結合した基（Ｃ_１−Ｃ_２ハロゲン化アルコキシ基）であり、更により好適には、トリフルオロメトキシ基である。
【００６８】
本発明において、「Ｃ_２−Ｃ_７アルキルカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ又はイソバレリルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ_２−Ｃ_５アルキルカルボニルオキシ基）であり、より好適には、アセトキシ又はプロピオニルオキシ基（Ｃ_２−Ｃ_３アルキルカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、アセトキシ基である。
【００６９】
本発明において、「Ｃ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基であり、好適には、前記「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ_２−Ｃ_５アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基（Ｃ_２−Ｃ_３アルコキシカルボニル基）である。
【００７０】
本発明において、「Ｃ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、ｓ−ブトキシカルボニルオキシ又はｔ−ブトキシカルボニルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ_２−Ｃ_５アルコキシカルボニルオキシ基）であり、より好適には、メトキシカルボニルオキシ又はエトキシカルボニルオキシ基（Ｃ_２−Ｃ_３アルコキシカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、メトキシカルボニルオキシ基である。
【００７１】
本発明において、「（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）メチル基」は、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基又はシクロヘキシルメチル基である。好適には、シクロプロピルメチル基である。
【００７２】
本発明において、「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよく、当該硫黄原子は２個の酸素原子が結合してよい４乃至７員複素環基である。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニル基のような「芳香族複素環基」、又は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル若しくは５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン基のような「部分若しくは完全還元型の飽和複素環基」であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく（「縮合二環式複素環基」）、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、１,３−ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリル、１,３−ベンゾジオキソラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル若しくはインドリニル基であり、好適には、ピリジル基又はピリミジニル基である。
【００７３】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基」は、フェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されているフェニル基である。好適には、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ^４においては、より好適には、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基又は３−ブロモ−４−フルオロフェニル基であり、更により好適には、４−フルオロフェニル基であり、Ｒ^５においては、より好適には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基又は３，４，５−トリメトキシフェニル基であり、更により好適には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
【００７４】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基」は、前記「複素環基」又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されている前記「複素環基」である。好適には、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基又はピリミジニル基である。
【００７５】
本発明において、「Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン基」は、炭素数１乃至１０個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から水素２原子を取去ってできる２価の基である。例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリメチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン基であり、好適には、炭素数１乃至８個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から水素２原子を取去ってできる２価の基（Ｃ_１−Ｃ_８アルキレン基）であり、より好適には、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基又はヘキサメチレン基である。
【００７６】
本発明において、「メチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ_１−Ｃ_１０アルキレン基」は、前記「Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン基」のメチレン基の一つが酸素原子に置き換わった基である。例えば、メチレンオキシメチレン、メチレンオキシエチレン、エチレンオキシメチレン、エチレンオキシエチレン、メチレンオキシトリメチレン、メチレンオキシテトラメチレン又はメチレンオキシペンタメチレン基であり、好適には、メチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ_３−Ｃ_８アルキレン基であり、より好適には、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である。
【００７７】
本発明において、「フェニレン基」は、ベンゼンから水素２原子を取去ってできる２価の基であり、１，２−フェニレン基、１，３−フェニレン基又は１，４−フェニレン基である。好適には、１，３−フェニレン基又は１，４−フェニレン基であり、より好適には、１，４−フェニレン基である。
【００７８】
本発明において、「ヘテロアリレン基」は、前記「複素環基」の「複素環」（ただし、炭素原子を２個以上含む。）の異なる２個の炭素原子からそれぞれ水素１原子を取去ってできる２価の基である。好適には、チエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基又はベンゾチアゾリレン基であり、より好適には、チエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基又はベンゾチアゾリレン基である。る。
【００７９】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいフェニレン基」は、フェニレン基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されているフェニレン基である。好適には、フェニレン基又はハロゲン原子及びＣ_１−Ｃ_６アルキル基から選択される基で独立に１又は２個置換されているフェニレン基であり、より好適には、１，３−フェニレン基又は１，４−フェニレン基であり、更により好適には、１，４−フェニレン基である。
【００８０】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１若しくは２個置換されていてもよいヘテロアリレン基」は、ヘテロアリレン基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１若しくは２個置換されているヘテロアリレン基である。好適には、チエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基、ベンゾチアゾリレン基又はハロゲン原子及びＣ_１−Ｃ_６アルキル基から選択される基で１個置換されているチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基であり、より好適には、２，５−チエニレン基である。
【００８１】
本発明において、「ｓが１を示す」場合は、Ｌ^１は、フェニル基の２位、３位又は４位に結合するが、好適には、３位又は４位に結合する。
【００８２】
本発明において、好適なＲ^１は、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、更により好適なＲ^１は、水素原子又はメチル基である。
【００８３】
本発明において、好適な式−Ｎ（Ｒ^２）−Ｌ^２１−Ｎ（Ｒ^３）−で表される基は、一般式（Ｉａ）及び一般式（Ｉｂ）においては、式（ＩＩａ）で表される基、式（ＩＩｂ）で表される基、式（ＩＩｃ）で表される基又は式（ＩＩｄ）で表される基である。
【００８４】
本発明において、好適なＲ^２は、一般式（Ｉｃ）においては、水素原子又はメチル基である。
【００８５】
本発明において、好適なＲ^３は、一般式（Ｉｃ）においては、水素原子又はメチル基である。
【００８６】
本発明において、好適なＬ^１は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ_３−Ｃ_８アルキレン基であり、より好適なＬ^１は、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である。
【００８７】
本発明において、好適なＥは、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基又は２，５−チエニレン基である。
【００８８】
本発明において、好適なｍは、２である。
【００８９】
本発明において、好適なｎは、０又は１である。
【００９０】
本発明において、好適なｒは、１である。
【００９１】
本発明において、好適なｓは、０である。
【００９２】
本発明において、好適な一般式（Ｉ）は、一般式（Ｉａ）である。
【００９３】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。
【００９４】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
【００９５】
上記のような立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
【００９６】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（^２Ｈ）、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）又は炭素−１４（^１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）又は炭素−１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００９７】
「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。
【００９８】
塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ_１−Ｃ_６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００９９】
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【０１００】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【０１０１】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
【０１０２】
サブスタンスＰの受容体は、ニューロキニンＮＫ_１受容体である。
【発明の効果】
【０１０３】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリンＭ_３受容体に対して拮抗作用を示すので、医薬として有用であり、特に、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の予防剤若しくは治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【０１０４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下に記載するＡ法乃至Ｃ法に従って製造することができる。
【０１０５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物乃至一般式（ＸＩＩ）で表される化合物から選択される複数の化合物を順番に結合させて合成することができる。ただし、結合させる順番は任意であり、どの順番に結合させてもよい。また、アミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基は、必要に応じて保護基を使用し、保護してもよい。保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-IntersciencePublication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
【０１０６】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物乃至一般式（ＸＩＩ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。例えば、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、ＵＳ２００５／２０３１３１号公報に従って製造される。
【０１０７】
【化６】

【０１０８】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｅ、ｍ、ｎ、ｒ及びｓは、前述したものと同意義を示し、Ｘは、脱離基を示す。
【０１０９】
Ｘの定義における「脱離基」とは、通常、求核残基として脱離する基である。例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基であり、好適には、ハロゲン原子であり、より好適には、臭素原子又はヨウ素原子である。
【０１１０】
下記Ａ法乃至Ｃ法で、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物乃至一般式（ＸＩＩ）で表される化合物の結合部位の結合方法を示す。
【０１１１】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、ｉ-プロパノール、ｎ-ブタノール、２-ブタノール、２-メチル-１-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、４-メチル-２-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピペリジンのようなアミン類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。
【０１１２】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシドのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；又は、プロリンのようなアミノ酸である。
【０１１３】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルエステル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル−トリフェニルホスフィン類；Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）のようなカルボジイミド誘導体；２−クロル−１−メチルピリジニウムヨージドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハライド類；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）のようなジアリールホスホリルアジド類；ジエチルホスホリルクロリドのようなホスホリルクロリド類；Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなイミダゾール誘導体；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のようなベンゾトリアゾール誘導体である。
【０１１４】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において縮合剤が使用される場合、必要に応じて脱水縮合を促進、または副反応を抑制するための添加剤を加えても良い。使用される添加剤としては、一般的に知られているものであれば特に限定はないが、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、ＤＭＡＰである。
【０１１５】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
【０１１６】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿、蒸留又は通常の有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー、セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー、好適には、各種高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）である。）によって分離、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
【０１１７】
Ａ法は、アミノ基で表される化合物のアミノ基とカルボキシル基で表される化合物のカルボキシル基を結合させる方法であり、（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の工程がある。
【０１１８】
Ａ法により、例えば、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のアミノ基と一般式（ＩＶ）で表される化合物のカルボキシル基、一般式（Ｘ）で表される化合物のアミノ基と一般式（ＶＩ）で表される化合物のカルボキシル基、一般式（Ｘ）で表される化合物のアミノ基と化合物（ＸＩ）のカルボキシル基等を結合させる。
【０１１９】
（ｉ）本工程は、溶媒中、ハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等を用いて、カルボキシル基で表される化合物を酸ハロゲン化物あるいは混合酸無水物等に変換、活性化の後、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基で表される化合物と反応させることによって行なわれる。
【０１２０】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０１２１】
本工程において使用されるハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等は、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリルのような酸ハロゲン化剤；三塩化リン、五塩化リンのようなリン酸塩化物類；クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチルのようなクロロ蟻酸エステル類；塩化アセチル、塩化ピバロイルのような酸ハロゲン化物；無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物のような酸無水物；ジクロロトリフェニルホスホラン、ジブロモトリフェニルホスホランのようなホスホラン類であり、好適には、塩化オキサリル、クロロ蟻酸イソブチル、塩化ピバロイル、トリフルオロ酢酸無水物であり、より好適には、塩化ピバロイルである。
【０１２２】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンであり、更により好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。
【０１２３】
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至６０℃で行われ、好適には、０℃乃至３０℃である。
【０１２４】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至１２時間である。
【０１２５】
（ｉｉ）本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、カルボキシル基で表される化合物とアミノ基で表される化合物を反応させることにより行なわれる。
【０１２６】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類又はそれらの混合溶媒であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合溶媒である。
【０１２７】
本工程において使用される縮合剤は、好適には、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ又はＰｙＢＯＰであり、より好適には、ＥＤＣＩである。
【０１２８】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
【０１２９】
本工程において使用される添加剤は、好適には、ＤＭＡＰである。
【０１３０】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃で行われ、好適には、０℃乃至８０℃、より好適には２０℃乃至５０℃である。
【０１３１】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
【０１３２】
（ｉｉｉ）本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、カルボキシル基で表される化合物とアミノ基で表される化合物を反応させることにより行なわれる。
【０１３３】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０１３４】
本工程において使用される縮合剤は、好適には、塩化ピバロイル、クロロ蟻酸イソブチル又はＥＤＣＩであり、より好適には、塩化ピバロイル又はＥＤＣＩである。
【０１３５】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、更により好適には、トリエチルアミンである。
【０１３６】
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至６０℃で行われ、好適には、０℃乃至３０℃である。
【０１３７】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至６時間である。
【０１３８】
Ｂ法は、脱離基で表される化合物の脱離基を脱離させることで、アミノ基で表される化合物のアミノ基を脱離基の隣位の炭素原子に結合させる方法であり、（ｉ）又は（ｉｉ）の工程がある。
【０１３９】
Ｂ法により、例えば、一般式（ＩＶ）で表される化合物の脱離基の隣位の炭素原子と一般式（ＶＩ）で表される化合物のアミノ基、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の脱離基の隣位の炭素原子と一般式（Ｖ）で表される化合物のアミノ基、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物の脱離基の隣位の炭素原子と化合物（ＸＩ）のアミノ基等を結合させる。
【０１４０】
（ｉ）本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基で表される化合物と脱離基で表される化合物を反応させることにより行なわれる。
【０１４１】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ニトリル類又はアミド類であり、より好適には、アセトニトリル、イソブチルニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドであり、更により好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドである。
【０１４２】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、更により好適には、ジイソプロピルエチルアミンである。
【０１４３】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には、５０℃乃至１００℃である。
【０１４４】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
【０１４５】
（ｉｉ）本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基で表される化合物と脱離基で表される化合物を反応させることにより行なわれる。
【０１４６】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ニトリル類又はアミド類であり、より好適には、アセトニトリル、イソブチルニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドであり、更により好適には、アセトニトリルである。
【０１４７】
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸水素ナトリウムである。
【０１４８】
本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至１５０℃であり、好適には、５０℃乃至１００℃である。
【０１４９】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
【０１５０】
Ｃ法は、水酸基で表される化合物の水酸基を酸化してアルデヒド基に変換した後、そのアルデヒド基とアミノ基で表される化合物のアミノ基を結合させる工程であり、（ｉ）〜（ｉｉ）から成る。
【０１５１】
Ｃ法により、例えば、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物の水酸基の隣位の炭素原子と一般式（Ｘ）で表される化合物のアミノ基等を結合させる。
【０１５２】
（ｉ）本工程は、溶媒中、水酸基で表される化合物を酸化剤と反応させることにより行なわれる。
【０１５３】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合溶媒であり、更により好適には、ジクロロメタンである。
【０１５４】
本工程において使用される酸化剤は、通常のアルコールの酸化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）のようなクロム酸類；ＤＣＣ、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、三酸化硫黄−ピリジン錯体のような各種親電子剤とジメチルスルホキシドの組み合わせ；２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）のようなオキソアンモニウム類；テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（ＴＰＡＰ）、二酸化マンガンのような金属及び金属錯体類；１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチン・ペルヨージナン、デス・マーチン試薬）、ｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、オキソン^（ＴＭ）（Ｏｘｏｎｅ：２ＫＨＳＯ_５・ＫＨＳＯ_４・Ｋ_２ＳＯ_４）のような酸化剤であり、好適には、親電子剤とジメチルスルホキシドの組み合わせ、デス・マーチン試薬又はＴＥＭＰＯであり、より好適には三酸化硫黄−ピリジン錯体とジメチルスルホキシドの組み合わせである。
【０１５５】
本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至１００℃であり、好適には、−１０℃乃至３０℃である。
【０１５６】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至６時間であり、好適には、３０分間乃至３時間である。
【０１５７】
（ｉｉ）本工程は、溶媒中、前記（ｉ）で得られたアルデヒド化合物を、還元条件下、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基で表される化合物と反応させることにより行なわれる。
【０１５８】
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコ−ル類、カルボン酸類、アルコ−ル類とエーテル類との混合溶媒、アルコ−ル類と水との混合溶媒又はカルボン酸類と水との混合溶媒であり、より好適には、メタノ−ル、エタノ−ル、酢酸、メタノ−ル若しくはエタノ−ルとジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンとの混合溶媒、メタノ−ル若しくはエタノ−ルと水との混合溶媒又は酢酸と水との混合溶媒である。
【０１５９】
本工程において使用される還元条件は、通常、イミン還元に使用される還元条件であれば特に限定はなく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属類を用いる還元；又は、水素や蟻酸アンモニウムなどとパラジウムや白金などの金属触媒を用いる接触還元であり、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類を用いる還元であり、より好適には、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いる還元である。また、必要に応じて、酢酸、モレキュラーシーブス、ルイス酸などを添加しても良い。
【０１６０】
本工程において使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はなく、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムであり、好適には、酸化白金又はパラジウム炭素である。
【０１６１】
本工程における接触還元の際の圧力は、特に限定はないが、通常１気圧乃至１０気圧である。
【０１６２】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、２０℃乃至７０℃である。
【０１６３】
本工程における反応時間は、通常、５分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
【０１６４】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物乃至一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を用いて、Ａ法乃至Ｃ法を使用し、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する組合せの例を、（ａ）乃至（ｃ）に示す。他の組み合わせも同様に示すことができる。
【０１６５】
（ａ）：（ＩＩＩ）−Ａ−（ＩＶ）−Ｂ−（ＶＩＩ）−Ｃ−（Ｘ）−Ａ−（ＸＩ）−Ｂ−（ＸＩＩ）。
【０１６６】
上記は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の結合部位と一般式（ＩＶ）で表される化合物の結合部位はＡ法を使用して結合させ、一般式（ＩＶ）で表される化合物の結合部位と一般式（ＶＩＩ）で表される化合物の結合部位はＢ法を使用して結合させ、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物の結合部位と一般式（Ｘ）で表される化合物の結合部位はＣ法を使用して結合させ、一般式（Ｘ）で表される化合物の結合部位と化合物（ＸＩ）の結合部位はＡ法を使用して結合させて、化合物（ＸＩ）の結合部位と一般式（ＸＩＩ）で表される化合物の結合部位はＢ法を使用して結合させて、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することを意味する。以下の（ｂ）又は（ｃ）も同様のことを意味する。
【０１６７】
（ｂ）：（ＩＩＩ）−Ａ−（ＩＶ）−Ｂ−（ＶＩ）−Ａ−（Ｘ）−Ａ−（ＸＩ）−Ｂ−（ＸＩＩ）。
【０１６８】
（ｃ）：（ＩＩＩ）−Ａ−（Ｖ）−Ｂ−（ＩＸ）−Ｃ−（Ｘ）−Ａ−（ＸＩ）−Ｂ−（ＸＩＩ）。
【０１６９】
上記において、アミノ基、ヒドロキシ基及びカルボキシル基の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。
【０１７０】
上記において、ヒドロキシ基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、ホルミル基；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリルのようなＣ_２−Ｃ_７アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのようなＣ_１−Ｃ_６アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのようなＣ_１−Ｃ_６アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「アリールカルボニル基」；前記「Ｃ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニル基」、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）シリル基で置換されたＣ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）ジアリールシリル又はジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）メチル基、２−メトキシエトキシメチルのような（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような（Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲン化アルコキシ）メチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのようなＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ_１−Ｃ_６アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。
【０１７１】
上記において、カルボキシル基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルのような「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基」；エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニルのような「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基」；前記「Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲン化アルキル基」；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルのようなＣ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル基；アセチルメチルのような（Ｃ_２−Ｃ_７アルキルカルボニル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基）；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基又はアラルキル基である。
【０１７２】
上記において、アミノ基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基の保護基」における、「アルキルカルボニル基」；「アリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「シリル基」；「アラルキル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；又は「アラルキルオキシカルボニル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、より好適には、アルコキシカルボニル基である。
【０１７３】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による経口投与、或いは、注射剤又は座剤等による非経口投与であり得る。更に、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、粉末、溶液又は懸濁液の形態として経肺投与することもできる。これらのための製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１７４】
賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット若しくはソルビットのような糖誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン若しくはカルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、又は、プルラン等の有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体、燐酸カルシウムのような燐酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩、又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤であり得る。
【０１７５】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体であり得る。
【０１７６】
結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン若しくはマクロゴール、或いは、前記賦形剤と同様の化合物であり得る。
【０１７７】
崩壊剤は、例えば、前記賦形剤と同様の化合物、又は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。
【０１７８】
安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸であり得る。
【０１７９】
矯味矯臭剤は、通常使用される甘味料、酸味料若しくは香料等であり得る。
【０１８０】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与するための溶液又は懸濁液を製造する場合には、例えば、本発明の化合物を、水又は水と補助溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）の混合物に溶解若しくは懸濁させることにより製造することができる。そのような溶液又は懸濁液は、更に、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、可溶化剤（例えば、Tween 80若しくはSpan 80のようなポリソルベート、又は塩化ベンザルコニウムのような表面活性剤）、緩衝剤、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤及び／又は増粘剤を含有していてもよい。また、懸濁液は、懸濁化剤（例えば、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）を更に含有していてもよい。
【０１８１】
上記のように製造した経肺投与するための組成物は、吸入剤の分野で一般的な手段（例えばスポイト、ピペット、カニューレ又は噴霧器を用いて）により鼻腔又は口腔に直接投与される。噴霧器を用いる場合は、本発明の化合物を、適当な噴射剤（例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン、又は二酸化炭素等のガス等）と共に加圧パックの形にされたエアロゾールとして噴霧するか、ネブライザーを用いて投与することができる。
【０１８２】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、例えば経口投与の場合には、成人に対して１日あたり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは、１ｍｇ、更に好ましくは、５ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは、１００ｍｇ、更に好ましくは、５０ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して１日当たり、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１００ｍｇ（好ましくは１０ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【０１８３】
また、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与する場合の使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、例えば、成人に対して１日あたり、下限として０．１μｇ／ｋｇ（好ましくは０．５μｇ／ｋｇ）、上限として、１００００μｇ／ｋｇ（好ましくは１０００μｇ／ｋｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０１８４】
以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【０１８５】
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ)社製のシリカゲル６０Ｆ_２５４、もしくは富士シリシア社製のＴＬＣ plates ＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくキシダ化学社製のシリカゲルＳＫ−８５（２３０〜４００メッシュ)、ＳＫ−３４（７０〜２３０メッシュ）、関東化学社製のシリカゲル６０Ｎ（４０〜５０μｍ）、富士シリシア社製のＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ ＤＭ１０２０（１００〜２００メッシュ）、ＤＭ２０３５ＳＧ（２００〜３５０メッシュ）もしくは富士シリシア化学社製のシリカゲルＦＬ１００Ｂを用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、山善社の自動クロマトグラフィー装置（ＹＦＬＣ−ｐｒｅｐ４）とディスポーザブルカラム（モリテックス社、山善社、和光純薬社）を適宜使用した。プレパラティブＴＬＣによる精製にはメルク社製のシリカゲル６０Ｆ_２５４、０．５ｍｍ厚、プレート２０×２０ｃｍを用いた。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム、ｇ：グラム、ｍＬ：ミリリットル、ＭＨｚ：メガヘルツ、ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢＴ・Ｈ_２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物。
【０１８６】
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、¹H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、ブロードをbrで示した。
【０１８７】
質量分析（以下、ＭＳ)は、ＦＡＢ(Fast Atom Bombardment) 法、ＥＩ(Electron Ionization)法、ＡＰＣＩ（Atmospheric Pressure Chemical Ionization）もしくはＥＳＩ（Electron Spray Ionization)法で行った。
【０１８８】
［実施例１］
１−（２−｛［６−（｛４−［｛［１−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
【０１８９】
【化７】

【０１９０】
［実施例１ａ］ （５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン
（２Ｒ）−１−アミノ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）ブタン−２−オール(参考文献：Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol.9, No.6, 1999, 875-880)（１２８．９２ｇ、０．４１１ｍｏｌ）のベンゼン（１０００ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（１８．５０ｇ、０．６１７ｍｏｌ）を加え、水分分離器を取り付けて４時間撹拌還流した。反応混合物を減圧濃縮して（５Ｒ）−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジンの粗製物１３９．４３ｇを褐色油状として得た。
得られた粗製物（１３９．４３ｇ）、トリエチルアミン（６９ｍＬ，０．４９５ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．０２ｇ、０．０４１ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に、氷冷下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１００ｇ、０．４３４ｍｏｌ）を滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標記目的化合物１３１．７６ｇ（収率６２％）を淡黄色油状物として得た。
【０１９１】
［実施例１ｂ］ ２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エタノール
実施例１ａで得た化合物（１３１．７６ｇ，０．２５４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，５０８ｍＬ）と酢酸（７０ｍＬ，１．２７ｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン→５０％）で精製して、標記目的化合物１０２．１１ｇ（収率９９％）を無色油状物として得た。
【０１９２】
［実施例１ｃ］ ２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル メタンスルホネート
実施例１ｂで得た化合物（１０２．１１ｇ、０．２２６ｍｏｌ）、トリエチルアミン（６３ｍＬ，０．４５２ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．７６ｇ、０．０２７３ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に氷冷下で塩化メタンスルホニル（２６ｍＬ、０．３３６ｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン→５０％）で精製して、標記目的化合物１０８．２１ｇ（収率９０％）を白色固体として得た。
¹H NMR(CDCl₃, 400MHz) δppm: 2.30-2.50(2H, m), 2.91(3H, brs), 3.80-4.21(3H, m), 4.25-4.35(1H, m), 4.90-5.10(1H, m), 5.20-5.40(1H, m), 7.11(2H, brs), 7.20-7.47(2H, m), 7.91(2H, s), 8.00(1H, s).
MS(FAB) m/z: 530 ((M+H)⁺).
IR(ATR) ν_max cm^-1: 1734, 1646, 1356, 1278, 1171, 1129, 957, 906, 837, 681, 527。
【０１９３】
［実施例１ｄ］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（アリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート(Tetrahedron: Asymmetry, vol.10, No.9, 1999, 1787-1794)（５０．０ｇ， １６４．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下で水素化ナトリウム（含量５５％、１０．７９ｇ、２４７．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、アリルブロミド（２８．５ｍＬ、３２９．６ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で１時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を滴下して加えた後、酢酸エチル（３００ｍＬ、８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン→２０％）で精製して、標記目的化合物５７．１５ｇを無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δppm: 1.45 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.95-3.25 (4H, m), 3.80-4.20 (5H, m), 5.13-5.31 (2H, m), 5.86-5.98 (1H, m), 7.11-7.25 (4H, m).
MS (FAB) m/z: 344 ((M+H)⁺).
IR(liquid film) ν_max cm^-1: 2976,2929,1694,1479,1425,1366,1278,1237,1171,1080,759.
【０１９４】
［実施例１ｅ］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（２−オキソエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
実施例１ｄで得た化合物（５７．１５ｇ）をアセトン（４００ｍＬ）、ｔ−ブタノール（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下でＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（２１．２ｇ、１８１ｍｍｏｌ）と四酸化オスミウム（２．５ｗｔ％ｔ−ブタノール溶液、８．３９ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液（２６ｇ、１００ｍＬ）を加えた後、１０分間撹拌し、有機溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを加えて抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗製のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート ６９．５８ｇを淡黄色アモルファスとして得た。
得られた粗製物をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷撹拌下、過ヨウ素酸ナトリウム（５２．８７ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液に水（４００ｍＬ）を加えて酢酸エチル（３００、１５０、１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物５９．５２ｇを無色アモルファスとして得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δppm: 1.50 (9H, s), 1.62-1.85 (2H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.92-4.25 (10H, m), 7.19-7.26 (4H, m), 9.74 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 346 ((M+H)⁺).
IR(liquid film) ν_max cm^-1: 2976,2931,1686,1479,1428,1367,1239,1010,756.
【０１９５】
［実施例１ｆ］ ｛［（２Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸
実施例１ｅで得た粗製物（５９．５２ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）とｔ−ブタノール（４００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２−メチル−２−ブテン（８７．３ｍＬ）を加えた。氷冷撹拌下、リン酸二水素ナトリウム二水和物（６４．２７ｇ、４１２ｍｍｏｌ）水溶液（１００ｍＬ）および亜塩素酸ナトリウム（４４．７ｇ、４９４ｍｍｏｌ）を順次添加し、水冷下で２．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、４規定水酸化ナトリウム水溶液（２０６ｍＬ）を滴下した。水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた後、生じている白色沈殿を濾別し、残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を氷冷し、４規定塩酸（１６０ｍＬ）を加えて分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物５９．５８ｇを淡黄色アモルファスとして得た。得られた粗製物をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、標記目的化合物５０．６４ｇを白色固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δppm: 1.48 (9H, s), 1.52-1.64 (2H, m), 1.68-1.75 (1H, m), 2,12-2.20 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J=16.5, 3.0 Hz), 3.15 (1H, dd, J=16.5, 5.4 Hz), 3.20-3.40 (1H, m), 3.41-3.60 (1H, m), 3.86-3.99 (2H, m), 4.15-4.17 (2H, m), 4.32-4.37 (1H, m), 7.10-7.20 (4H, m).
MS (FAB) m/z: 362 ((M+H)⁺).
IR(KBr) ν_max cm^-1: 2976,2932,1756,1690,1643,1479,1430,1366,1279,1169,1119,759。
【０１９６】
［実施例１ｇ］ エチル ［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イルオキシ］アセテート
実施例１ｆで得た化合物（２８．２０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２８０ｍＬ）に氷冷撹拌下で塩化チオニル（１２．３ｍＬ、１５６ｍｏｌ）を滴下し、２時間加熱還流した。放冷後、反応液のエタノールを減圧留去した。得られた黄色油状物に酢酸エチルを加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離した後、水層に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にトルエンを加えて溶解した後、溶媒を減圧留去し、粗製の標記目的化合物３２．１ｇを淡黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 290 ((M+H)⁺).
【０１９７】
［実施例１ｈ］ エチル ｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセテート
実施例１ｇで得た粗製物（３２．１ｇ）と実施例１ｃで得た化合物（３７．６ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１６０ｍＬ）に室温撹拌下、炭酸水素ナトリウム（７．１５ｇ、８５．１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１４時間撹拌還流した。反応液を室温まで放冷した後、有機溶媒を減圧留去した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１―０／１）を用いて精製し、標記目的化合物４７．８ｇ（収率９３％）を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 723 ((M+H)⁺).
【０１９８】
［実施例１ｉ］ ｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸
実施例１ｈで得た化合物（３４．１ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３４０ｍＬ）に、氷冷撹拌下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（７１ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。氷冷撹拌下、１規定塩酸（７１ｍＬ，７１ｍｍｏｌ）を加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。残留物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解後、セライトろ過した。ろ液を減圧留去し、標記目的化合物３２．６ｇ（収率９９％）を白色アモルファスとして得た。
¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δppm: 1.70-2.08(3H, m), 2.25-2.65(3H, m), 2.82-3.03(2H, m), 3.10-3.62(5H, m), 3.85-4.21(5H, m), 4.25-4.40(1H, m), 5.04-5.50(2H, m), 7.05-7.25(6H, m), 7.40-7.62(2H, m), 7.97-8.20(3H, m),
MS (FAB) m/z: 695 ((M+H)⁺).
IR(KBr) ν_max cm^-1: 2935,1651,1605,1511,1432,1360,1281,1179,1138,907,682。
【０１９９】
［実施例１ｊ］ ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）アミノ］ベンゾエート
６−ブロモヘキサン酸エチル（５．５５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）と４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．７２ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（４．１３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃で４日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−１：１）で精製し、標記化合物（５．６１ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δppm: 1.26 (2H, t, J=7.3 Hz), 1.39-1.48 (2H, m), 1.56 (9H, s), 1.59-1.73 (4H, m), 2.32 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.17 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.04 (1H, s), 4.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.52 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.8 Hz).
MS (FAB) m/z: 335 (M⁺).
IR(KBr) ν_max cm^-1: 3385, 1727, 1682, 1602, 1288, 1269, 1158, 1113, 842, 772.
【０２００】
［実施例１ｋ］ ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）ベンゾエート
実施例１ｊで得た化合物（３．５６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４０ｍＬ）に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１５．６ｍＬ）を加えて、５０℃で１．５時間撹拌した。酢酸エチル（２．０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を減圧濃縮し、氷冷下で１規定塩酸水溶液（１６ｍＬ）を加えた。生じた沈殿をろ取し、水、ｎ−ヘキサン、およびジイソプピルエーテルで洗浄し、６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ヘキサン酸（３．０１ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。
得られた化合物（３．０１ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）及び１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート(Theravance Inc., Publ. No. US2004/167167 A1)（３．１４ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８９ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２．２５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で２０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加えて炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：８−０：１０）を用いて精製し、標記化合物（５．６３ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 643 ((M+H)⁺).
IR(KBr) ν_max cm^-1: 2932, 1696, 1605, 1523, 1292, 1160, 1045, 772, 749, 702.
【０２０１】
［実施例１Ｌ］ ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［｛［４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１ｋで得た化合物（２００ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．７ｍＬ）に溶解し、４Ｎ 塩酸−ジオキサン（４．６７ｍＬ，１８．７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去し、トルエン（×２）で共沸し、粗製の４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）安息香酸を得た。
得られた粗製物、及び、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（７１ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２５９ｍＬ，１．８７ｍｍｏｌ）、及び、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（８９ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２−酢酸エチル：メタノール＝２０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（２５４ｍｇ，収率１００％）を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 797 ((M+H)⁺)。
【０２０２】
［実施例１ｍ］ １−（２−｛メチル［６−（｛４−［メチル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１Ｌで得た化合物（２５４ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）に２規定塩酸／メタノール溶液（３．１１ｍＬ，６．２２ｍｍｏｌ）を加えて溶解し、室温で１５時間撹拌した。反応に酢酸エチルを加えて希釈した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて有機層に分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０−４０：１→ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製し、標記化合物（１６２ｍｇ，収率７５％）を淡黄色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 697 ((M+H)⁺).
IR(KBr) ν_max cm^-1: 2930, 1719, 1609, 1524, 1449, 1224, 1045, 832, 748, 703.
【０２０３】
［実施例１ｎ］ １−（２−｛［６−（｛４−［｛［１−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｉで得た化合物（１２６ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９μＬ，０．２０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下、塩化ピバロイル（２２μＬ，０．１７９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間撹拌した後、実施例１ｍで得た化合物（１２０ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液の溶剤を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０−４０：１）を用いて精製し、粗製の標記化合物（１８４ｍｇ，）を白色固体として得た。得られた粗製物を逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ社製 XTerra Prep MS C18 OBD カラム，３０×１００ｍｍ， ５μｍ； ０．１ｗ／ｖ％ ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝４０：６０−０：１００）で精製し、標記化合物（９８ｍｇ，収率４１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1373 ((M+H)⁺).
IR(KBr) ν_max cm^-1: 2927, 1732, 1643, 1449, 1359, 1281, 1179, 1138, 836, 757。
【０２０４】
［実施例２］
１−｛２−［（６−｛［４−（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アミノ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２０５】
【化８】

【０２０６】
［実施例２ａ］ １−｛２−［（６−｛［４−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アミノ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｋで得た化合物（１５０ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（ピペリジン−４−イル）カーバメート（４８ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１Ｌに記載した方法に従い、標記化合物（１３５ｍｇ，収率７８％）を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 783 ((M+H)⁺).
IR(KBr) ν_max cm^-1: 2931, 1731, 1689, 1609, 1523, 1449, 1320, 1157, 1045, 764.
【０２０７】
［実施例２ｂ］ １−［２−（メチル｛６−［（４−｛［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２ａで得た化合物（１３５ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｍに記載した方法に従い、標記化合物（１０８ｍｇ，収率９２％）を淡黄色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 683 ((M+H)⁺).
IR(KBr) ν_max cm^-1: 2936, 1719, 1609, 1524, 1436, 1274, 1244, 1045, 831, 748.
【０２０８】
［実施例２ｃ］ １−｛２−［（６−｛［４−（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アミノ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｉで得た化合物（１５９ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）、及び、実施例２ｂで得た化合物（１０８ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｎに記載した方法に従い、標記化合物（１５３ｍｇ，収率７１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1359 ((M+H)⁺).
IR(KBr) ν_max cm^-1: 2934, 1730, 1643, 1522, 1436, 1359, 1281, 1139, 837, 759。
【０２０９】
［実施例３］
１−｛２−［｛６−［（４−｛［１−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）ピペリジン−４−イル］（メチル）カルバモイル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２１０】
【化９】

【０２１１】
［実施例３ａ］ ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）ピペリジン−４−イル］メチルカーバメート
実施例１ｉで得た化合物（１５０ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（３４μＬ，０．２４７ｍｍｏｌ）、及び、塩化ピバロイル（２６μＬ，０．２１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２５分間撹拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチル メチル（ピペリジン−４−イル）カーバメート（４４ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて１４時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−１：２）を用いて精製し、標記目的化合物（１３１ｍｇ，収率６８％）を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 1359((M+H)⁺).
IR(KBr) ν_max cm^-1: 2930, 1688, 1649, 1442, 1361, 1321, 1281, 1141, 848, 758.
【０２１２】
［実施例３ｂ］ ２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−１−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ｅｔｈａｎｏｎｅ
実施例３ａで得た化合物（１３１ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｍに記載した方法に従い、標記化合物（９４ｍｇ，収率８１％）を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 791((M+H)⁺).
IR(KBr) ν_max cm^-1: 2931, 1737, 1646, 1442, 1359, 1281, 1180, 1138, 847, 758.
【０２１３】
［実施例３ｃ］ １−｛２−［｛６−［（４−｛［１−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）ピペリジン−４−イル］（メチル）カルバモイル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｋで得た化合物（２４２ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ 塩酸−ジオキサン（５．６５ｍＬ）を加えた後、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去し、トルエン（×２）で共沸し、粗製の４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）安息香酸を得た。
得られた粗製のカルボン酸体及び実施例３ｂで得た化合物（９４ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｎに記載した方法に準じて操作を行い、標記化合物（９９ｍｇ，収率６１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1359((M+H)⁺).
IR(KBr) ν_max cm^-1: 2931, 1730, 1645, 1522, 1438, 1360, 1281, 1176, 1138, 758。
【０２１４】
［実施例４］
１−（２−｛［６−（｛４−［（４−｛［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２１５】
【化１０】

【０２１６】
［実施例４ａ］ ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１８ｍＬ）にトリエチルアミン（０．２９ｍＬ，２．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下撹拌下、クロロギ酸ベンジル（０．２７５ｍＬ，１．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。溶剤を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製し、標記化合物（６０１ｍｇ，収率９５％）を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δppm: 1.03-1.20 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55-1.63 (2H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 2.60-2.71 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.15 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.05-4.13 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.31-7.41 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 363 ((M+H)⁺).
【０２１７】
［実施例４ｂ］ ベンジル メチル（ピペリジン−４−イルメチル）カーバメート 塩酸塩
実施例４ａで得た化合物（６０１ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を２規定塩酸／メタノール溶液（１６．６ｍＬ，３３．２ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン（×２）で共沸し、標記目的化合物（４５０ｍｇ，収率９１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 263 ((M+H)⁺).
【０２１８】
［実施例４ｃ］ ベンジル ［（１−｛［４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］メチルカーバメート
実施例１ｋで得た化合物（２００ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）、及び、実施例４ｂで得た化合物（９３ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１Ｌに記載した方法に従い、標記化合物（２４９ｍｇ，収率９６％）を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δppm: 1.16-1.20 (2H, m), 1.43-1.49 (2H, m), 1.61-1.73 (6H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.25-2.36 (6H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 2.69-2.74 (3H, m), 2.81-2.88 (2H, m), 2.95 and 3.01 (total 3H, each s), 3.13-3.22 (5H, m), 3.37-3.40 (2H, m), 3.47-3.50 (2H, m), 3.93-3.95 (2H, m), 4.71-4.76 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.59-6.62 (1H, m), 7.12-7.16(2H, m), 7.21-7.27 (7H, m), 7.31-7.39 (3H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 831 ((M+H)⁺)。
【０２１９】
［実施例４ｄ］ １−｛２−［メチル（６−｛［４−（｛４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アミノ｝ヘキサノイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
１０％パラジウム−炭素（ｄｒｙ，２５ｍｇ）に実施例４ｃで得た化合物（２４９ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いて反応液をろ過した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４０：１−１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（１６８ｍｇ，収率８０％）を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 697 ((M+H)⁺).
IR(KBr) ν_max cm^-1: 2931, 1720, 1609, 1524, 1436, 1272, 1224, 1044, 832, 748.
【０２２０】
［実施例４ｅ］ １−（２−｛［６−（｛４−［（４−｛［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｉで得た化合物（１２６ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）及び、実施例４ｄで得た化合物（１２０ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｍに記載した方法に従い、標記化合物（１４６ｍｇ，収率６３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1373 ((M+H)⁺).
IR(KBr) ν_max cm^-1: 2931, 1730, 1645, 1522, 1436, 1359, 1281, 1138, 836, 759.
【０２２１】
［実施例５］
１−｛２−［（４−｛［４−（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アミノ｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２２２】
【化１１】

【０２２３】
［実施例５ａ］ ｔｅｒｔ−ブチル メチル ４，４’−イミノジベンゾエート
４−ブロモ安息香酸メチル（１．９４ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）及び４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（２７ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（１０１ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１０ｗｔ％ヘキサン溶液、０．９１４ｍＬ、０．４５２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（８．８４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝５０：１）を用いて精製し、標記化合物（８１９ｍｇ、収率２８％）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δppm: 1.59 (9H, s), 3.90 (3H, s), 6.22 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.6 Hz).
MS (APCI) m/z: 328 ((M+H)⁺).
【０２２４】
［実施例５ｂ］ ４−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝安息香酸
実施例５ａで得た化合物（８１８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２５ｍＬ）に４規定水酸化ナトリウム水溶液（７．５１ｍＬ）を加え、５０℃で１３時間撹拌した。４規定水酸化ナトリウム水溶液（０．９４ｍＬ）を追加し、６０℃で９時間撹拌した。溶剤を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加えて希釈し、１規定水酸化ナトリウム水溶液で抽出（２回）した。水層をあわせて１規定塩酸水溶液を用いて酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧乾固して、標記化合物（６７０ｍｇ、収率８６％）を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δppm: 1.60 (9H, s), 6.28 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０２２５】
［実施例５ｃ］ ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛４−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ベンゾエート
実施例５ｂで得た化合物（３７９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート（３７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１１ｍＬ）にＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２４７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１）を用いて精製し、標記化合物（３３６ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δppm: 1.56 (9H, s), 1.63-1.67 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.11-2.35 (1H, m), 2.47-2.63 (2H, m), 2.74-2.81 (1H, m), 3.07 (3H, s), 3.36-3.50 (2H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 4.68-4.73 (1H, m), 6.08 (1H, s), 6.59 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12-7.14 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34-7.43 (6H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.08-8.12 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 649 ((M+H)⁺)。
【０２２６】
［実施例５ｄ］ １−｛２−［（４−｛［４−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アミノ｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例５ｃで得た化合物（３３２ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル メチル（ピペリジン−４−イル）カーバメート（１３２ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１Ｌに記載した方法に従い、標記化合物（３３５ｍｇ，収率８３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 789 ((M+H)⁺).
IR(KBr) ν_max cm^-1: 3296, 2932, 1689, 1599, 1523, 1320, 1157, 1138, 1046, 836, 762, 703.
【０２２７】
［実施例５ｅ］ １−［２−（メチル｛４−［（４−｛［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例５ｄで得た化合物（３１１ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｍに記載した方法に従い、標記化合物（２０９ｍｇ，収率７７％）を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 689 ((M+H)⁺).
IR(KBr) ν_max cm^-1: 3287, 2941, 1715,1599, 1525, 1448, 1437, 1277, 1176, 1045, 837, 762, 703 .
【０２２８】
［実施例５ｆ］ １−｛２−［（４−｛［４−（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アミノ｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｉで得た化合物（２５０ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及び実施例５ｅで得た化合物（２０７ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｎに記載した方法に従い、標記化合物（１９６ｍｇ，収率４８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1365((M+H)⁺).
IR(KBr) ν_max cm^-1: 2930, 1730, 1633, 1600, 1522, 1281, 1178, 1139, 906, 837, 760, 705, 682.
【０２２９】
［実施例６］
１−｛２−［（４−｛［４−（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アミノ｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート 三塩酸塩
【０２３０】
【化１２】

【０２３１】
実施例５ｆで得た化合物（１０３ｍｇ、０．０７５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．０ｍＬ）に４規定塩酸／ジオキサン溶液（０．１０ｍＬ）及びメタノール（１．０ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応液を減圧乾固し、ｎ−ヘキサン及びジイソプロピルエーテルを加えてろ取し、標記化合物（９２ｍｇ、収率８３％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1365((M+H)⁺,フリー体)
IR(KBr) ν_max cm^-1: 2933, 1727, 1634, 1599, 1437, 1281, 1178, 1139, 840, 762.
元素分析(C₇₆H₇₉F₇N₈O₈・3HClとして)
実測値(%): C:61.62,H:5.98%,N:7.27.
理論値(%): C:61.89,H:5.60%,N:7.62。
【０２３２】
［実施例７］
１−（２−｛［４−（｛４−［（４−｛［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２３３】
【化１３】

【０２３４】
［実施例７ａ］ １−｛２−［メチル（４−｛［４−（｛４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例５ｃで得た化合物（３２５ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）及びベンジル メチル（ピペリジン−４−イルメチル）カーバメート塩酸塩（１８０ｍｇ，０．６０１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１Ｌに記載した方法に従い、粗製のベンジル （｛１−［４−（｛４−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝メチル）メチルカーバメートを淡黄色固体として得た。
得られた粗製物を用いて、実施例４ｄに記載した方法に従い、標記化合物（１５６ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 703 ((M+H)⁺).
【０２３５】
［実施例７ｂ］ １−（２−｛［４−（｛４−［（４−｛［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｉで得た化合物（１８５ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）及び実施例７ａで得た化合物（１５６ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｎに記載した方法に従い、標記化合物（６０ｍｇ，収率２０％）を白色固体として得た。
MS(FAB) m/z: 1379 ((M+H)⁺).
IR(KBr) ν_max cm^-1: 2931, 1730, 1631, 1600, 1522, 1437, 1281, 1178, 1139, 837, 760, 705, 682。
【０２３６】
［実施例８］
１−（２−｛［６−（｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（ビストリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］フェニル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル２−イルカーバメート
【０２３７】
【化１４】

【０２３８】
［実施例８ａ］ ４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］安息香酸
４−（メチルアミノ）安息香酸（３．００ｇ， １９．８ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０．８ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．７６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（９ｍＬ）を加え、室温で４２時間撹拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８６４ｍｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（９ｍＬ）を追加し、室温で４５分間撹拌した後、氷冷下で１規定塩酸水溶液（２０．８ｍＬ）を加え、そのまま１０分間撹拌した。析出物をろ取し、水で洗浄した後、減圧下、６０℃で７６時間乾燥し、標記化合物（４．７３ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500MHz): δ 1.49 (9H, s), 3.32 (3H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.6 Hz).
MS (EI) m/z: 251 (M⁺).
【０２３９】
［実施例８ｂ］ ベンジル ｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝カーバメート
実施例８ａで得た化合物（４．７３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（９４ｍＬ）にベンジルアルコール（２．３３ｍＬ，２２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．７５ｍＬ，４１．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（４．０６ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で５．５時間撹拌した。室温まで放冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→４：１）を用いて精製し、標記化合物（６．６３ｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500MHz): δ 1.43 (9H, s), 3.22 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.66 (1H, brs), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33-7.42 (7H, m).
MS (FAB) m/z: 357 (M+H)⁺.
【０２４０】
［実施例８ｃ］ ｔｅｒｔ−ブチル メチル［４−（メチルアミノ）フェニル］カーバメート
実施例８ｂで得た化合物（４．６３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５２ｍＬ）を氷冷し、水素化ナトリウム（６２４ｍｇ，含量５５％ in mineral oil），１４．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した後、室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．２１ｍＬ，１９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトろ過した。ろ液の溶剤を減圧留去し、粗製の標記化合物（６．６３ｇ、収率９９％）を淡褐色油状物として得た。
得られた粗製物をメタノール（１３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウムー炭素（４８２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。窒素置換後、セライトろ過で不溶物をろ別し、ろ液の溶剤を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルおよびｎ−ヘキサンを加えてろ取し、標記化合物（２．１２ｇ、収率６９％）を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500MHz): δ 1.42 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.70 (1H, brs), 6.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00-7.03 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 237 (M+H)⁺。
【０２４１】
［実施例８ｄ］ １−（２−｛［６−（｛４−［｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル２−イルカーバメート
実施例８ｃで得た化合物（１３４ｍｇ，０．５６５ｍｍｏｌ）及び実施例１ｋで得た化合物を用いて、実施例１Ｌに記載した方法に従い、標記化合物（３７１ｍｇ、収率８２％）を淡黄色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 805 ((M+H)⁺).
【０２４２】
［実施例８ｅ］ １−［２−（メチル｛６−［（４−｛メチル［４−（メチルアミノ）フェニル］カルバモイル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イル ビフェニル２−イルカーバメート
実施例８ｄで得た化合物（３７０ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｍに記載した方法に従い、標記化合物（２２５ｍｇ，収率６９％）を白色個体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 500MHz): δ 1.38-1.43 (2H, m), 1.57-1.60 (2H, m), 1.61-1.67 (4H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 2.24-2.33 (4H, m), 2.44-2.47 (2H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 2.79 (2H, s), 2.93 (2H, s), 2.99 (2H, s), 3.06 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.36 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.39 (2H, s), 3.47 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.68-3.72 (1H, m), 3.78-3.81 (1H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 6.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.46 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.58-6.59 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11-7.15 (1H, m), 7.18-7.23 (4H, m), 7.34-7.37 (3H, m), 7.40-7.43 (1H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 705 (M+H)⁺.
【０２４３】
［実施例８ｆ］ １−（２−｛［６−（｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（ビストリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］フェニル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル２−イルカーバメート
実施例１ｉで得た化合物（１３５ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）及び実施例８ｅで得た化合物（１２０ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｎに記載した方法に従い、標記化合物（７２ｍｇ，収率３０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1381 (M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max2931, 1731, 1642, 1511, 1358, 1281, 1139, 847, 761, 703 cm^-1_。
【０２４４】
（試験例１）
［モルモットサブスタンスP受容体への結合試験］
肺粗膜標本の作製および当該標本への被験物質の結合試験は、欧州特許出願公開0336230A2号公報記載の方法に準じて行った。
【０２４５】
被験物質のサブスタンスP受容体への結合作用は、50%結合薬用量（IC₅₀）およびサブスタンスP受容体に対する[³H]substance Pの親和性（Kd）より、被験物質のサブスタンスP受容体への親和性（Ki）として算出した。
【０２４６】
結果を表１に示す。
（表１）
−−−−−−−−−−−−−−
実施例 Ｋｉ（ｎＭ）
−−−−−−−−−−−−−−
１ １．２
２ ２．４
３ １．０
４ ０．８９
−−−−−−−−−−−−−−。
【０２４７】
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたサブスタンスP受容体への結合作用を有する。
【０２４８】
（試験例２）
［モルモットNK₂受容体結合試験］
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちNK₂受容体高発現部位である回腸組織を摘出後粗膜標本を作製し、[³H]SR 48968またはneurokinin Aと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットNK₂受容体への親和性を算出できる。
【０２４９】
（試験例３）
［モルモットM₃受容体結合試験］
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちM₃受容体高発現部位である顎下腺組織を摘出後粗膜標本を作製し、[N-methyl-³H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットM₃受容体への親和性を算出できる。
【０２５０】
（試験例４）
［ヒトNK₁受容体結合試験］
ヒト型NK₁受容体発現細胞由来粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちヒト型NK₁受容体発現COS細胞より調製した粗膜標本に対して、[³H]substance Pと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のヒトNK₁受容体への親和性を算出できる。
【０２５１】
（試験例５）
［ヒトNK₂受容体結合試験］
（a）粗膜標本の作製
ヒト型NK₂受容体発現COS細胞の凍結保存細胞液を緩衝液（0.04% bovine serum albumin (BSA)を含む50 mMトリス−塩酸, pH7.4）で希釈して5.0x10⁵ cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
（b）受容体結合試験
[³H]SR 48968（GEヘルスケア・ジャパン（株））を50 mMトリス−塩酸（pH7.4）、6 mM塩化マンガン４水和物、800 μg/mL BSA、8 μg/mLキモスタチン、8 μg/mL ロイペプチン、80 μg/mL バシトラシン、20 μg/mL ホスホラミドン混合液で希釈した。この混合液250 μLに、被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、35分インキュベートした（[³H]SR 48968は、最終濃度1 nM）。反応後、自動濾過装置（Brandel , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）を用いて、GF/Bガラス繊維濾紙（Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）上に膜成分を回収した。なお、ガラス繊維濾紙は、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、4時間以上前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター（Perkin Elmer, Tri-Carb 2900TRあるいは2300TR）にて放射活性を測定した。
NK₂ 受容体結合作用は、50%結合薬用量（IC₅₀）およびNK₂受容体に対する[³H]SR 48968の親和性（Kd）より、被験物質のNK₂受容体への親和性（Ki）として算出した。
【０２５２】
結果を表２に示す。
（表２）
−−−−−−−−−−−−−−
実施例 Ｋｉ（ｎＭ）
−−−−−−−−−−−−−−
１ ０．５４
２ ０．７２
３ ０．５５
４ ０．５３
５ １．２
６ １．１
７ ０．８７
８ ０．６７
−−−−−−−−−−−−−−。
【０２５３】
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたニューロキニンＮＫ_２受容体結合作用を有する。
【０２５４】
（試験例６）
［ヒトM₃ 受容体結合試験］
（a）粗膜標本の作製
ヒト型M₃受容体発現CHO細胞の凍結保存細胞液を緩衝液（0.5 mM EDTAを含む50 mMトリス−塩酸, pH7.4）で希釈して5.0x10⁵ cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
（b）受容体結合試験
[N-methyl-³H]-(-)-Scopolamine methyl chloride（GEヘルスケア・ジャパン（株））を0.5 mM EDTAを含む 50 mMトリス−塩酸（pH7.4）で希釈し、その混合液250 μLに被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、60分インキュベートした。反応後、自動濾過装置（Brandel, Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）を用いて、GF/Bガラス繊維濾紙（Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）上に膜成分を回収した（[N-methyl-³H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideは、最終濃度0.5 nM）。なお、ガラス繊維濾紙は、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、4時間以上前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター（Perkin Elmer, Tri-Carb 2900TRあるいは2300TR）にて放射活性を測定した。
M₃ 受容体結合作用は、50%結合薬用量（IC₅₀）およびM₃受容体に対する[N-methyl-³H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideの親和性（Kd）より、被験物質のM₃受容体への親和性（Ki）として算出した。
【０２５５】
結果を表３に示す。
（表３）
−−−−−−−−−−−−−−
実施例 Ｋｉ（ｎＭ）
−−−−−−−−−−−−−−
１ ０．８２
２ ０．８８
３ ０．３８
４ １．３
８ ５．５
−−−−−−−−−−−−−−。
【０２５６】
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたムスカリンＭ_３受容体結合作用を有する。
【０２５７】
表１乃至表３の結果から、本発明の化合物は、ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリンＭ_３受容体のすべてに対して優れた拮抗作用を有し、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び潰瘍からなる群から選ばれる疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【０２５８】
製剤例
製剤例１ 散剤
実施例１の化合物 ５ｇ、乳糖 ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
【０２５９】
製剤例２ 顆粒剤
実施例１の化合物 ５ｇ、乳糖 ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 ３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
【０２６０】
製剤例３ 錠剤
実施例１の化合物 ５ｇ、乳糖 ９０ｇ、トウモロコシデンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
【０２６１】
製剤例４ 吸入用液剤１
実施例１の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、フェネチルアルコールが０．４０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が８９．５６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する。
【０２６２】
製剤例５ 吸入用液剤２
実施例２の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、ポリエチレングリコールが１０％（Ｗ／Ｗ）、プロピレングリコールが３０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が３９．９６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する。
【０２６３】
製剤例６ 吸入用散剤
実施例２の化合物が４０％（Ｗ／Ｗ）、ラクトースが６０％（Ｗ／Ｗ）となるように散剤を調製する。
【０２６４】
製剤例７ エアゾール剤
実施例２の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、レシチンが０．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１１が３４．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１２が５５％（Ｗ／Ｗ）となるようにエアゾール剤を調製する。
【産業上の利用可能性】
【０２６５】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリンＭ_３受容体のすべてに対して拮抗作用を示し、毒性が少なく、体内動態が優れているので、医薬として有用であり、特に、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の予防剤若しくは治療剤として有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】


［式中、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）メチル基、Ｃ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニル基又はベンジル基を示し、
Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基を示し、
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基を示し、
Ｒ^４は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ^５は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｌ^１は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ_１−Ｃ_１０アルキレン基を示し（Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_６アルキル基の場合、Ｒ^１の任意の炭素原子はＬ^１の任意の炭素原子と結合してもよい。）、
Ｌ^２は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン基（Ｒ^２又はＲ^３のどちらか一方の任意の炭素原子は、Ｌ^２の任意の炭素原子と結合する。）又はフェニレン基を示し、
Ｅは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいフェニレン基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１若しくは２個置換されていてもよいヘテロアリレン基（ただし、両側のメチレン基とは炭素原子で結合している）を示し、
ｍは、１乃至４の整数を示し、
ｎは、０乃至４の整数を示し、
ｒは、１又は２を示し、
ｓは、０又は１を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲン化アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ_２−Ｃ_７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）
【化２】


であり、Ｌ^２１は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン基であり、Ｒ^２又はＲ^３のどちらか一方の任意の炭素原子は、Ｌ^２１の任意の炭素原子と結合して、ピペリジン環を形成する化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）
【化３】


であり、Ｌ^２１は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン基であり、Ｒ^２又はＲ^３のどちらか一方の任意の炭素原子は、Ｌ^２１の任意の炭素原子と結合して、ピペリジン環を形成する化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｃ）
【化４】


である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
請求項１乃至４から選択されるいずれか一項において、Ｒ^１が、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
請求項１乃至４から選択されるいずれか一項において、Ｒ^１が、水素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
請求項２又は３において、式−Ｎ（Ｒ^２）−Ｌ^２１−Ｎ（Ｒ^３）−で表される基が、式（ＩＩａ）で表される基、式（ＩＩｂ）で表される基、式（ＩＩｃ）で表される基又は式（ＩＩｄ）で表される基（式中、Ｃ_Ｅ及びＣ_Ｍは、単結合を示し、Ｃ_ｎは、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｅ−で表わされる基に結合し、Ｃ_Ｍは、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−で表わされる基に結合する。）である化合物又はその薬理上許容される塩。
【化５】

【請求項８】
請求項４において、Ｒ^２が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ^３が、水素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
請求項１、２及び４乃至８から選択されるいずれか一項において、Ｌ^１が、Ｃ_１−Ｃ_８アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ_３−Ｃ_８アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１、２及び４乃至８から選択されるいずれか一項において、Ｌ^１が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、Ｅが、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基又は２，５−チエニレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１乃至１１から選択されるいずれか一項において、ｎが、０又は１である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１３】
１−（２−｛［６−（｛４−［｛［１−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［（６−｛［４−（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アミノ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［｛６−［（４−｛［１−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）ピペリジン−４−イル］（メチル）カルバモイル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、又は、
１−（２−｛［６−（｛４−［（４−｛［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１４】
請求項１乃至１３から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１５】
医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有する請求項１４に記載された医薬組成物。
【請求項１６】
医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及び／又はムスカリンＭ_３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための請求項１４に記載された医薬組成物。
【請求項１７】
医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための請求項１４に記載された医薬組成物。
【請求項１８】
医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、 角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための請求項１４に記載された医薬組成物。
【請求項１９】
医薬組成物が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための請求項１４に記載された医薬組成物。
【請求項２０】
医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための、請求項１７乃至１９から選択されるいずれか一項に記載された医薬組成物。
【請求項２１】
医薬組成物を製造するための、請求項１乃至１３から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
【請求項２２】
医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有するための医薬組成物である請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及び／又はムスカリンＭ_３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための組成物である請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、 角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための組成物である請求項２１に記載の使用。
【請求項２５】
医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための医薬組成物である、請求項２４に記載された使用。
【請求項２６】
請求項１乃至１３から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
【請求項２７】
疾病が、ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及び／又はムスカリンＭ_３受容体が介在する疾患である請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍である請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与及び／又は点鼻投与することを特徴とする、請求項２８に記載された方法。
【請求項３０】
温血動物がヒトである請求項２６乃至２９から選択されるいずれか一項に記載の方法。

【公開番号】特開２０１２−１２６６６２（Ｐ２０１２−１２６６６２Ａ）
【公開日】平成２４年７月５日（２０１２．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２７７９７３（Ｐ２０１０−２７７９７３）
【出願日】平成２２年１２月１４日（２０１０．１２．１４）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【Ｆターム（参考）】