説明

ピペリジン誘導体の製法

【課題】ピペリジン誘導体化合物の製法を提供する。
【解決手段】前記製法は、式:
【化1】


(基Zは、例えば、4,4−ジメチルオキサゾリン−2−イル基であり、基X3は、例えば、ハロゲンである)で示される位置異性体を提供し、この位置異性体をピペリジン化合物でピペリジン誘導体化合物に変換する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ピペリジン誘導体の製法に関する。
【背景技術】
【0002】
テルフェナジン(Terfenadine)、1−(p-tert−ブチルフェニル)−4−[4’−(α−ヒドロキシジフェニルメチル)−1'−ピペリジニル]−ブタノールは、非鎮静性抗ヒスタミンである。これは、インビトロとインビボの両方でいかなる抗コリン作動性、抗セロトニン作動性および抗アドレナリン性作用も持たない、特異的なH1−受容体アンタゴニストであることが報告されている。D.McTavish,K.L.Goa,M.Ferril1,Drugs,1990,39,552;C.R.Kingso1ving,N.L.Monroe,A.A.Carr,Pharmacologist,1973,15,221;J.K.Woodward,N.L.Munro,Arzeim-Forsch,1982,32,1154;K.V.Mann,K.J.Tietze,C1in.Pharm.1989,6,331参照。テルフェナジン類似体の構造活性関係の研究に多大な努力が払われており、このことはこの化合物と関連構造を開示する下記の多くの米国特許に反映されている:
Zivkovicの米国特許第3,687,956号
Carrらの 米国特許第3,806,526号
Carrらの 米国特許第3,829,433号
Carrらの 米国特許第3,862,173号
Carrらの 米国特許第3,878,217号
Duncanらの米国特許第3,922,276号
Carrらの 米国特許第3,931,197号
Carrらの 米国特許第3,941,795号
Carrらの 米国特許第3,946,022号
Duncanらの米国特許第3,956,296号
Carrらの 米国特許第3,965,257号
Fawcettらの米国特許第4,742,175号
【0003】
動物およびヒトの代謝研究において、テルフェナジンは、肝臓で大量に初回通過代謝を受けることが示されており、通常の投与後では非常に高感度のアッセイを使用しない限り血漿中で検出できない。特定の肝臓シトクロムP−450酵素は、テルフェナジンを、主要代謝物4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α−α−ジメチルフェニル酢酸、これはテルフェナジンカルボン酸代謝物としても知られている、に変える。この代謝物は、血漿中で容易に検出でき、経口投与したテルフェナジンの活性形態であると考えられている。
【0004】
テルフェナジンについて報告されている副作用は、不整脈(心室頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポワント、心室細動)、鎮静作用、GIジストレス、口内乾燥、便秘および/または下痢である。これらの中で最も深刻で生命を脅かす可能性のあるものは不整脈であるが、これは、テルフェナジンが心臓QT間隔の延長能を有することに関連しており、肝疾患にテルフェナジンを投与した患者、あるいは抗菌剤ケトコナゾールもしくは抗生物質エリスロマイシンをも投与した患者で報告されているだけである。これらの不都合な事象が起こった結果、1992年、FDAはテルフェナジンに警告ラベルを含めるよう要求した。テルフェナジンのOTC製剤の開発が意図されているが、数名の患者で観察された深刻なものとなりそうな副作用が規制上の許可を得るための大きな障害となるであろう。
【0005】
テルフェナジンの心臓性副作用が、肝機能障害をもつ患者や肝臓酵素機能を抑制することが知られている抗生物質も投与した患者で報告されたため、この心臓性副作用は、テルフェナジンの蓄積によるものであってテルフェナジンカルボン酸代謝物の蓄積によるものではないと推測された。単離したネコ心室筋肉でのパッチ・クランプ研究により、カルボン酸代謝物ではなく、テルフェナジンが心臓性副作用の原因であることが裏付けられている。テルフェナジンは、1μM濃度で整流器カリウム電流遅延(the delayed rectifier potassium current)の90%以上の阻害を引き起こした。このアッセイにおいて、テルフェナジンカルボン酸代謝物は5μMまでの濃度ではカリウム電流に対し何ら有意な作用を示さなかった(R.L.Woos1ey,Y.Chen,J.P.Frieman,and R.A.Gi11is,JAMA 1993,269,1532参照)。イオン輸送の阻害が不整脈などの心臓異常と関連付けられていることから、これらの結果は、テルフェナジン自身では明らかに副作用を引き起こす危険がある投与量でテルフェナジンカルボン酸は恐らく心臓不整脈を引き起こさないことを示している。
【0006】
カレバスチン(Carebastine)、4−[4−[4−(ジフェニルメトキシ)−1−ピペリジニル]−1−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸は、エバスチン、1−(p-tert−ブチルフェニル)−4−[4'−(α−ジフェニルメトキシ)−1'−ピペリジニル]−ブタノール、のカルボン酸代謝物である。いずれの化合物も強力な選択性ヒスタミンH1−受容体遮断特性およびカルシウムアンタゴニスト特性を持ち、さまざまな呼吸疾患、アレルギー疾患および心血管疾患症状の処置に有用であることが証明された。
【0007】
これらの化合物は、インビトロおよびインビボで気管支と血管平滑筋を弛緩し、収縮筋へのノルアドレナリン、カリウムイオンおよびその他さまざまなアゴニスト薬の影響を阻害する。これらの化合物は、また、ヒスタミン、アセチルコリンおよび塩化バリウムに対する腸管および気管支標本の応答を阻害し、モルモットに1mg/kg動物体重以下で経口投与した場合、ヒスタミンエアゾールにより誘発された気管支収縮を遮断する。これらは、更にラットにおける抗アナフィラキシー特性を有し、様々なアナフィラキシー媒介物(ヒスタミン、5−ヒドロキシトリプタミン、ブラディキニン、LCD4、等)に対する皮膚病変を阻止し、そして感受性モルモットにおいてシュルツーデイル反応(Schu1tz-Da1e response)に拮抗する。
【0008】
テルフェナジンカルボン酸代謝物に関連するピペリジン誘導体は、下記の米国特許に開示されている:
Carrらの米国特許第4,254,129号
Carrらの米国特許第4,254,130号
Carrらの米国特許第4,285,957号
Carrらの米国特許第4,285,958号。
これらの特許では、4−[4−[4−(ヒドロキシフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸とその関連化合物が、式:
【化1】

の置換ピペリジン誘導体を式:
【化2】

式中、置換基ハロ、R1、R2、n、zおよびR6は、米国特許第4,254,130号の6欄に記載されている、
のω−ハロアルキル置換フェニルケトンでアルキル化することにより、製造されている。
【0009】
同様にして、Sotoらの米国特許第4,550,116号には、ω−ハロアルキル置換フェニルケトンを式:
【化3】

の置換ヒドロキシピペリジン誘導体と反応させることによる、カレバスチン関連のピペリジン誘導体の製造が記載されている。
【0010】
米国特許第4,254,130号は、Zが水素であるω−ハロアルキル置換フェニルケトンが、α−α−ジメチルフェニル酢酸の適切な直鎖状または分枝状低級アルキルC1-6エステルを一般的なフリィーデルークラフト(Friedel-Crafts)アシル化条件下で下式:
【化4】

式中、ハロおよびmは米国特許第4,254,129号の11に記載されている、の化合物と反応させることにより製造されることを示している。この反応は好ましい溶媒として二硫化炭素中で行われた。
【0011】
テルフェナジンカルボン酸代謝物のその他の製法は、PCT出願第WO95/00482、WO94/03170およびWO95/00480に開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
本発明は、テルフェナジンカルボン酸代謝物およびカレバスチンの改良製法を目的としている。
【課題を解決するための手段】
【0013】
本発明は、式:
【化5】

式中、
nは0または1であり;
1は水素またはヒドロキシであり;
2は水素であるか;
または、nが0であるとき、R1およびR2は一緒になってR1およびR2が結合している各炭素原子間に1つの第2級結合を形成しており、ただし、nが1のときはR1およびR2はそれぞれ水素であり;
3は−COOHまたは−COOR4であり;
4はアルキルまたはアリール部分であり;
A、BおよびDは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基からなる群から選択されるものである、
のピペリジン誘導体化合物またはそれらの塩の製法に関する。
【0014】
本発明の一態様では、このピペリジン誘導体化合物は、下式:
【化6】

式中、
Zは−CG123
【化7】

であり、
mは1ないし6の整数であり;
QおよびYは、同一かまたは異なっており、O、SおよびNR5からなる群から選択され;
1、G2およびG3は同一かまたは異なっており、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
3はハロゲン、OR15、SR15、NR1516、OSO215またはNHSO215であり;
6およびR7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
5、R8、R9、R15およびR16は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである;
を有する位置異性体を提供することにより製造される。この位置異性体を次いでピペリジン化合物でケト基を有するピペリジン誘導体へと変換する。
【0015】
本発明の別の態様では、ピペリジン誘導体化合物は、式:
【化8】

式中、
1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を提供し、このα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体をピペリジン化合物により、ピペリジン誘導体化合物の生成に有効な条件下で変換することにより、製造する。
【0016】
本発明のその他の態様では、ピペリジン誘導体化合物は、式:
【化9】

式中、
2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−OR10を有する部分、式−SR10を有する部分またはアミンであり、そして
10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する4−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を提供し、この4−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体をピペリジン化合物により、ピペリジン誘導体化合物の生成に有効な条件下で変換することにより、製造する。
【0017】
本発明はさらに、式:
【化10】

を有する位置異性体に関する。
【0018】
本発明はまた、式:
【化11】

を有する位置異性体の製法に関する。
【0019】
本発明の一態様において、位置異性体の製法は、式:
【化12】

式中、
1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、アルキルハロケイ素、トリアルキルケイ素、置換スルホン酸エステルあるいは有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有するα,α−ジ置換−メチルベンゼン誘導体を式:
【化13】

式中、
2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−OR10を有する部分、式−SR10を有する部分またはアミンであり、および
10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択される、
を有する化合物により位置異性体の生成に有効な条件下でアシル化することを含む。
【0020】
本発明の別の態様において、位置異性体の製法は、式:
【化14】

式中、
2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−OR10を有する部分、式−SR10を有する部分またはアミンであり、そして
10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択される、
を有する4−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を式:
【化15】

式中、
1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、アルキルハロケイ素、トリアルキルケイ素、置換スルホン酸エステルまたは有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有する化合物と位置異性体の生成に有効な条件下で反応させることを含む。
【0021】
本発明のさらに別の態様において、位置異性体の製法は、式:
【化16】

を有するα,α−ジ非置換位置異性体前駆体を提供し、位置異性体の生成に有効な条件下でα,α−ジ非置換位置異性体前駆体をメチル化することを含む。
【0022】
本発明はまた、式:
【化17】

式中、
Zは−CG123
【化18】

であり、
mは1〜6の整数であり、
QおよびYは同じかまたは異なり、O、SおよびNR5からなる群から選択され、
1、G2およびG3は同じかまたは異なり、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され、
2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−OR10を有する部分、式−SR10を有する部分またはアミンであり、
6およびR7は同じかまたは異なり、水素、アルキル部分、アリール部分、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され、
5、R8、R9およびR10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され、および
Aはその環の置換基であり、各々異なっていても同一でもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選択される、
を各々有する4−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体および4−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0023】
本発明は、式:
【化19】

式中、
nは0または1であり;
1は水素またはヒドロキシであり;
2は水素であるか;
または、nが0であるとき、R1およびR2は一緒になってR1およびR2が結合している各炭素原子間に1つの第2級結合を形成しており、ただし、nが1のときはR1およびR2はそれぞれ水素であり;
3は−COOHまたは−COOR4であり;
4はアルキルまたはアリール部分であり;
A、BおよびDは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基からなる群から選択されるものである、
を有するピペリジン誘導体化合物またはそれらの塩の製法に関する。
【0024】
このピペリジン誘導体化合物は、下式:
【化20】

式中、A、B、DおよびR3は上記定義のものである、
により表される4−ジフェニルメチルピペリジン誘導体の形態であることができる。このピペリジン誘導体化合物は、また、下式:
【化21】

式中、A、B、DおよびR3は上記定義のものである、
に従う4−(ヒドロキシジフェニルメチル)ピペリジン誘導体を含む。その他の有用なピペリジン誘導体化合物の種類は、下式:
【化22】

式中、A、B、DおよびR3は上記定義のものである、
に従う4−ジフェニルメチレンピペリジン誘導体である。
【0025】
その他の有用なピペリジン誘導体化合物の種類は、下式:
【化23】

式中、A、B、DおよびR3は上記定義のものである、
を有する4−ジフェニルメトキシピペリジン誘導体である。
【0026】
4の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、ベンジルおよび4−メチルベンジル基を含む置換または非置換の直鎖状または分枝状アルキル基およびフェニル、トリルおよびキシリル基を含む置換または非置換アリール基である。
【0027】
本発明の方法により製造される化合物の例には下記のものがある:
4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸;
4−[4−[4−(ジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸;
4−[4−[4−(ジフェニルメチレン)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸;
4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−3−ヒドロキシベンゼン酢酸;
4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル-2−ヒドロキシベンゼン酢酸;
4−[4−[4−(ジフェニルメチレン)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル-3−ヒドロキシベンゼン酢酸;
4−[4−[4−(ジフェニルメチレン)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸;
4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチレン)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル;
4−[4−[4−(ジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸n−ペンチル;
4−[4−[4−(ジフェニルメチレン)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル;
4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチル;
4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−(3−ヒドロキシベンゼン)酢酸エチル;
4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−(2−ヒドロキシベンゼン)酢酸n−プロピル;
4−[4−[4−(ジフェニルメチレン)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−(3−ヒドロキシベンゼン)酢酸n−ヘキシル;
4−[4−[4−(ジフェニルメチレン)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル;
4−[4−[4−(ジフェニルメトキシ)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸;
4−[4−[4−(ジフェニルメトキシ)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−3−ヒドロキシベンゼン酢酸;
4−[4−[4−(ジフェニルメトキシ)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−2−ヒドロキシベンゼン酢酸;
4−[4−[4−(ジフェニルメトキシ)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−3−ヒドロキシベンゼン酢酸;
4−[4−[4−(ジフェニルメトキシ)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸;
4−[4−[4−(ジフェニルメトキシ)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸n−ペンチル;
4−[4−[4−(ジフェニルメトキシ)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル;
4−[4−[4−(ジフェニルメトキシ)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−(3−ヒドロキシベンゼン)酢酸エチル;
4−[4−[4−(ジフェニルメトキシ)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−,α−ジメチル−(2−ヒドロキシベンゼン)酢酸n−プロピル;
4−[4−[4−(ジフェニルメトキシ)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−(3−ヒドロキシベンゼン)酢酸n−ヘキシル;および 4−[4−[4−(ジフェニルメトキシ)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル。
【0028】
特に好ましいのは、式:
【化24】

【化25】

の化合物である。
【0029】
所望により、ピペリジン化合物の両方のジフェニル基をメチレンに対しパラ位置でアルキル(例えばメチル)置換してもよく、例えば、
【化26】

または
【化27】

である。
【0030】
本発明の方法により製造する化合物は、上記化合物の無機酸または有機酸または塩基付加塩形態の医薬的に許容できる塩であることができる。適切な無機酸は、例えば、塩酸、臭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、シクラミン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、4−アミノ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、2−フェノキシ安息香酸、2−アセトキシ安息香酸およびマンデル酸である。スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸およびβ−ヒドロキシエタンスルホン酸もまた適切な酸である。上記定義の式の化合物の無機および有機塩基と共に形成される非毒性塩には、例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、IIIA群の軽金属、例えば、アルミニウムの塩、第一級、第二級または第三級アミンなどの有機アミン、例えば、シクロヘキシルアミン、エチルアミン、ピリジン、メチルアミノエタノールおよびピペラジンとの塩がある。これらの塩は、常用手段により、例えば、式:
【化28】

式中、A、B、D、n、R1、R2およびR3は上記定義のものである、のピペラジン誘導体化合物を、適切な酸または塩基で処理することにより製造する。
【0031】
本発明の方法により製造するピペリジン誘導体化合物は、医薬組成物中の生理活性成分として利用できる。これらの化合物は、抗ヒスタミン、抗アレルギー剤および気管支拡張薬として有用である。これらは、単独でまたは適切な医薬用担体と共に投与でき、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液または乳液などの固体または液体形態であることができる。
【0032】
本発明の方法により製造する化合物は、経口的に、非経口的に、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、経鼻点滴または鼻、喉および気管支の粘膜への施用により、投与できる。このような粘膜への施用は、本発明の化合物のスプレイまたは乾燥粉末形態の小粒子を含有するエアゾールスプレイにて実施できる。
【0033】
投与する化合物の量は、患者および用法によって変わり、どのような有効量であってもよい。投与する化合物の量は、広範囲に変えることができ、所望効果達成のために有効量1日当たり約0.01から20mg/患者体重kgを単回投与で提供することができる。例えば、所望の抗ヒスタミン、抗アレルギーおよび気管支拡張効果は、本発明の化合物を1ないし50mg含有する錠剤などの単回投与形態を、毎日1ないし4回摂取することにより得られる。
【0034】
固体の単回投与形態は、常用の型のものであり得る。この固体形態は、本発明の化合物と担体、例えば、滑沢剤およびラクトース、スクロースまたはトウモロコシ澱粉などの不活性充填剤を含有する通常のゼラチン型のカプセルであることができる。その他の実施態様では、これらの化合物は、ラクトース、スクロースまたはトウモロコシ澱粉などの常用の錠剤基剤をアカシア、トウモロコシ澱粉またはゼラチンなどの結合剤、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉またはアルギン酸などの崩壊剤およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と組み合わせて錠剤化する。
【0035】
本発明に従い製造する化合物はまた、医薬用担体と共に、生理学的に許容できる希釈剤中の本発明化合物の溶液または懸濁液により注射投与することもできる。このような担体は、界面活性剤およびその他の医薬的に許容できるアジュバントを添加した、または添加しない水および油などの滅菌液体を含む。油の例には、石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油または鉱物油である。一般に、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは特に注射溶液には好ましい液体担体である。
【0036】
エアゾールとして使用する場合、溶液または懸濁液中の化合物を適切な高圧ガス、例えば、炭化水素高圧ガス様プロパン、ブタンまたはイソブタンと常用の補助剤と共にガス圧入エアゾール容器にパッケージする。これらの化合物は、非加圧形態、例えば、ネブライザーまたはアトマイザーで投与してもよい。
【0037】
本発明により製造する化合物は、温血動物、鳥および哺乳動物を処置するのに使用することもできる。このような動物種の例には、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ、ブタ、子羊、ラット、マウスおよびモルモットがある。
【0038】
本発明の一態様によれば、ピペリジン誘導体化合物は、下式:
【化29】

の位置異性体を提供し、この位置異性体をピペリジン化合物でケト基を有する本発明のピペリジン誘導体化合物に変換することにより製造する。
【0039】
次いで、得られたケト基を有するピペリジン誘導体化合物は、還元することによりヒドロキシル基を有する上記ピペリジン化合物に変換できる。
Aはその環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基からなる群から選択される。
【0040】
3は塩化物、臭化物またはヨウ化物などのハロゲン、式OR15を有するヒドロキシまたはアルコキシ、式SR15を有するチオールまたはアルキルチオ誘導体、式NR1516を有するアミン、式OSO215を有するスルホン酸エステル(例えばメタンスルホン酸エステルまたはトシラート)あるいは式NHSO215を有するスルホンアミドであり得る。R15およびR16は同じかまたは異なり、水素、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分を含むアルキル部分、例えば、好ましくは1〜7の炭素原子を有するメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、ベンジルおよび4−メチルベンジル、ならびに置換または非置換アリール部分を含むアリール部分、例えばフェニル、トリルおよびキシリルからなる群から選択される。
【0041】
Zは3つの電子豊富基が結合している炭素原子、例えば、式CG123を有する部分であることができる。G1、G2およびG3は同一かまたは異なっていてもよく、例としてOR8、SR8およびNR89からなる群から選択され、そのR8およびR9は同一かまたは異なっており、水素、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、ベンジルおよび4−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ましくは炭素原子1から7個を有するもの、または置換または非置換アリール部分、例えば、フェニル、トリルおよびキシリル基を含むアリール部分であることができる。このようなZの例には、トリエトキシメチルまたはトリメトキシメチル部分がある。
【0042】
Zは、式:
【化30】

式中、mは1ないし6の整数であり、QおよびYは独立して酸素、硫黄または式NR5を有する置換または非置換アミンである、
を有する複素環部分であってもよい。R5は、水素、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、ベンジルおよび4−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ましくは炭素原子1から7個を有するもの、または置換または非置換アリール部分、例えば、フェニル、トリルおよびキシリルを含むアリール部分であることができる。R6とR7は、それぞれメチレン(すなわちCH2基)に結合している2つの置換基で上記式中にmがあり、お互いに独立して選択されると理解すべきものである。さらに、一方のメチレン上のR6基とR7基は、他方のメチレン上にあるものと同一でもよく、異なっていてもよい。R6およびR7はそれぞれ、水素、アルキル部分、アリール部分、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
5、R8およびR9は同一かまたは異なっており、水素、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、シクロヘキシル、ベンジルおよび4−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ましくは炭素原子1から7個を有するもの、置換または非置換アリール部分、例えば、フェニル、トリル、キシリルおよびナフチルを含むアリール部分、または式OR8、SR8またはNR89、ここでR8およびR9はZが式CG123を有する場合に上記で定義したとおりである、を有する部分であることができる。好ましいZの例は、式:
【化31】

式中、R6、R7、R12およびR13は同一かまたは異なっており、水素、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、シクロヘキシル、ベンジルおよび4−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ましくは炭素原子1から7個を有するもの、置換または非置換アリール部分、例えば、フェニル、トリル、キシリルおよびナフチルを含むアリール部分、または式OR8、SR8またはNR89、ここでR8およびR9は上記で定義したとおりである、を有する部分であることができる。好ましくは、mは2であり、R12およびR13は水素である。より好ましくは、R12およびR13は水素であり、R6およびR7はそれぞれ炭素原子1から7個を有するアルキル部分である。最も好ましくは、Zは4,4−ジメチルイソオキサゾリン−2−イルであり、R12とR13はそれぞれ水素であり、R6およびR7はメチルである。
【0043】
これらの位置異性体は多種の方法を使用して提供できる。
【0044】
位置異性体の製法
本発明の一実施態様では、この位置異性体は、式:
【化32】

を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、式:
【化33】

を有する化合物で、式:
【化34】

を有する位置異性体の製造に有効な条件下、アシル化することにより製造する。
この実施態様では、アシル化剤はブチル誘導体である。
【0045】
本発明のその他の実施態様では、アシル化剤は4−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体である。この実施態様では、位置異性体は、式:
【化35】

を有する4−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を、式:
【化36】

を有する化合物と、その化合物をアシル化して位置異性体を製造するのに有効な条件下、反応させることにより製造する。
【0046】
位置異性体を、シクロプロピル誘導体アシル化剤を使う方法または4−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体アシル化剤を使う方法のいずれを用いて製造するかにかかわらず、X1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、アルキルハロケイ素、トリアルキルケイ素、またはトシラート、メシラートまたはトリフラートなどの置換スルホン酸エステルであることができ、それらのアルキル基は直鎖状または分枝状で好ましくは1から4個の炭素原子をもつものであってよい。あるいは、X1は、臭素またはヨウ素から誘導されるリチウムまたはマグネシウム化合物を含む、有機金属カップリング反応に有用な置換基であってもよい。本明細書で、アルキルハロケイ素は、少なくとも1つのハロゲンおよび少なくとも1つのアルキル基に結合した四価ケイ素原子である。残りのシリコン結合価は、第2のハロゲンまたは第2のアルキルのいずれかに結合している。特に有用なアルキルハロシリコンの1つは、式−SiCH32を有する。
【0047】
2は、いずれかの実施態様において、水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−OR10を有する部分、式−SR10を有する部分、またはアミンであることができる。適切なアミンは、式−NR1011または−NR10(OR11)を有するもの、飽和環状アミン、例えば、式:
【化37】

を有するもの、またはヘテロアリールアミン、例えばイミダゾール、ピラゾールおよび同種物である。R10およびR11は同じかまたは異なっており、水素、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、ベンジルおよび4−メチルベンジルを含み、好ましくは1から7個の炭素原子を有するアルキル部分、置換または非置換のアリール部分、例えば、フェニル、トリルおよびキシリル基を含むアリール部分からなる群から選択され、pは整数、好ましくは2から8の整数である。
【0048】
ブチル誘導体アシル化剤を用いる方法を実施する場合、適当なアシル化剤は4−置換ブタナールまたは4−置換酪酸誘導体を含む。4−置換酪酸誘導体の実例は、4−置換酪酸ハロゲン化物、アルカリ金属4−置換酪酸塩、4−置換酪酸エステルまたは4−置換酪酸アミドである。
【0049】
適当な4−置換酪酸ハロゲン化物は、4−置換酪酸フッ化物、4−置換酪酸塩化物および4−置換酪酸臭化物を含む。4−置換酪酸のアルカリ金属塩をアシル化剤として使用する場合、適当なアルカリ金属にはリチウム、ナトリウム、カリウムがある。
【0050】
4−置換酪酸アミドは、4−置換酪酸アミドのようなN−非置換アミド、N−メチル−4−置換酪酸アミド、N−エチル−4−置換酪酸アミド、N−プロピル−4−置換酪酸アミドおよびN−ヘキシル−4−置換酪酸アミドのようなN−モノ置換アミド、またはN,N−ジ置換アミドであり得る。適当なN,N−ジ置換アミドは、N,N−ジメチル−4−置換酪酸アミド、N−メチル−N−エチル−4−置換酪酸アミド、N−メチル−N−プロピル−4−置換酪酸アミド、N−メチル−N−ヘキシル−4−置換酪酸アミド、N,N−ジエチル−4−置換酪酸アミド、N−エチル−N−プロピル−4−置換酪酸アミド、N−エチル−N−ヘキシル−4−置換酪酸アミド、N,N−ジプロピル−4−置換酪酸アミド、N−プロピル−N−ヘキシル−4−置換酪酸アミドおよびN,N−ジヘキシル−4−置換酪酸アミドを含む。式−NR10(OR11)を有するN,N−ジ置換酪酸アミド、例えばN−メチル−N−メトキシ−4−置換酪酸アミド、N−メチル−N−エトキシ−4−置換酪酸アミド、N−エチル−N−メトキシ−4−置換酪酸アミド、N−エチル−N−エトキシ−4−置換酪酸アミドは、特に有用である。適当なN,N−ジ置換アミドには、環状アミド、例えば酪酸モルホリンアミド、酪酸ピペラジンアミド、酪酸イミダゾールアミドおよび酪酸ピラゾールアミド、並びに式:
【化38】

式中、pは好ましくは2〜8の整数である、を有し、例としてN,N−エチレン−4−置換酪酸アミド、N,N−プロピレン−4−置換酪酸アミド、N,N−ブチレン−4−置換酪酸アミドおよびN,N−ペンチレン−4−置換酪酸アミドを含むものもある。
【0051】
位置異性体を、ブチル誘導体アシル化剤を使う方法または4−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体アシル化剤を使う方法を用いて製造するかどうかにかかわらず、アシル化反応は、適切な触媒の存在下、温度約−78℃から溶媒の還流温度で1から120時間、適切な溶媒中で実施する。アシル化に適した溶媒には、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素溶媒、クロロベンゼン、ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフランおよびジエチルエーテル、またはジオキサンがある。
【0052】
上記いずれかの方法を実施する際、Aが水素である場合は様々な触媒が利用できる。適切な触媒には、パラジウム触媒、例えば塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)またはベンジルクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)あるいはニッケルホスフィン触媒がある。アシル化は、塩化リチウムまたはトリフェニルホスフィンを追加して実施してもよい。後者のアシル化反応は、有機金属交差カップリング反応として当分野では知られており、D.Mi1stein,et al.,J.Org.Chem.,1979,44,1613(“Mi1stein(1979)");J.W.Labadie,et al.,J.Org.Chem.,1983,48,4364(“Labadie”);C.Sahlberg,et al.,Tetrahedron Letters,1983,24,5137(“Sahlberg”);D.Milstein,et al.,J.Am.Chem.Soc.,1978,100,3636(“Milstein(1978)”);and K.Tamao,et al.,Tetrahedron,1982,38,3347(“Tamao”)、これらは全て出典明示により本明細書の一部とする、に記載の総括的方法により実施される。
【0053】
ブチル誘導体アシル化剤を使う方法を用いてアシル化を実施する場合、その反応は、メチルベンゼン誘導体と反応するとX1をそれが結合している炭素からはずし、反応性カルバニオン塩を形成するアシル化プロモーターの添加により促進させることもできる。適切なアシル化プロモーターの1つは、ブチルリチウムであり、これは特にX2がアミンのときに有効である。X2が塩素であるとき、好ましいアシル化プロモーターは、金属マグネシウムまたはテトラアルキルスズである。アシル化プロモーター、特にブチルリチウムなどの有機金属は、カルボニル基と高度に反応性である。そのため、Z部分を選択して、ベンゼン環に対するβ炭素の反応性を最少にする。特に、アシル化プロモーターを使う場合、式:
【化39】

を有する特に不活性のZ部分、例えばイソオキサゾリジウム基が好ましい。
【0054】
式:
【化40】

を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体は、式:
【化41】

を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体をメチル化剤と、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体の製造に有効な条件下で反応させることにより提供できる。メチル化反応は適切な溶媒中、適切な非求核性塩基、例えばカリウムt−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド(“LDA”)、リチウムヘキサメチルジシラジド(“LHMDS”)、カリウムヘキサメチルジシラジド(“KHMDS”)、ナトリウムまたはリチウムテトラメチルピペリジンまたは関連強塩基の存在下、約1から約120時間、約−78℃から室温の温度で実施する。好ましくは、反応は、不活性乾燥溶媒中、N2またはArガスなどの不活性乾燥雰囲気下で行う。メチル化に適した溶媒には、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロエタン、塩化メチレンまたは四塩化炭素、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、同様のテトラヒドロフラン、t−ブチルメチルエーテル、およびジエチルエーテル、またはジオキサンがある。少なくとも2モル当量、好ましくは2.1から3モル当量のメチル化剤を使い、反応過程にわたってこれを連続的にまたは2以上のスラグで添加する。適切なメチル化剤には、インドメタシン、ブロモメタン、クロロメタン、ジメチルスルフェートなどがある。
【0055】
式:
【化42】

を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体は、式:
【化43】

の対応するα,α−ジ非置換フェニル酢酸を式:
2N−(CR67)m−Q−H
を有する適切なアミノアルキル誘導体と、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体の製造に有効な条件下で反応させることにより、製造できる。この反応は、適切な溶媒中、約1から約120時間、0℃から溶媒の還流温度の温度範囲で実施する。この反応に適した溶媒には、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロエタン、塩化メチレンまたは四塩化炭素、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、同様のテトラヒドロフランおよびジエチルエーテル、またはジオキサンがある。好ましくは、ディーンースタークトラップ(Dean-Stark trap)などの水除去手段を備えた容器にてその溶媒を還流状態に保つ。多くの場合、アミノアルキル誘導体と反応させる前に、例えば塩化チオニルでの処理により、α,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体を対応する酸ハライドに変換する方が有利である。
【0056】
あるいは、式:
【化44】

を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体は、式:
【化45】

を有する対応するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体から製造でき、α,α−ジ置換フェニル酢酸誘導体を上記アミノアルキル誘導体とα,α−ジ非置換フェニル酢酸変換に関する上記条件下で反応させることによる。
【0057】
α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を製造するのに使用するα,α−ジ置換フェニル酢酸誘導体は、対応するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体をメチル化することにより合成できる。このメチル化を実施するのに適した条件は、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体のメチル化に関する上記条件と同じである。
【0058】
アシル化を式:
【化46】

を有する4−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を用いて実施する場合、4−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体は、式:
【化47】

を有する4−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体を4−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体の製造に有効な条件下でメチル化剤と反応させることにより提供できる。適切なメチル化条件は、上記と同じである。式:
【化48】

を有する4−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体は、式:
【化49】

を有する対応する4−(α−カルボキシ−α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体を式:
2N−(CR67)m−Q−H
を有する適切なアミノアルキル誘導体と、4−(α,α−ジ非置換)−トルイル誘導体の製造に有効な条件下で反応させることにより、製造できる。この反応を遂行するのに適した条件は、α,α−ジ非置換−メチルベンゼン誘導体とアミノアルキル誘導体との反応について上記した条件と同じである。
【0059】
あるいは、式:
【化50】

を有する4−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体は、式:
【化51】

を有する対応する4−(α−カルボキシ−α,α−ジ置換)−トルィル酸誘導体から製造でき、4−(α−カルボキシーα,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を上記アミノアルキル誘導体と、α,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体とアミノアルキル誘導体との反応に関する上記条件下で反応させることによる。
【0060】
4−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を製造するのに使用する4−(α−カルボキシ−α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体は、対応する4−(α−カルボキシ−α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体をメチル化することにより合成できる。このメチル化を実施するのに適した条件は、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体のメチル化に関する上記条件と同じである。
【0061】
式:
【化52】

を有する本発明の位置異性体は、式:
【化53】

を有する対応するα,α−ジ非置換位置異性体前駆体から製造でき、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体のメチル化に関する上記試薬および条件を用いてメチル化することによる。この経路を用いる場合、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体は、式:
【化54】

を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体から適宜製造し、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体の製造に有効な条件下で、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を式:
【化55】

を有するアシル化剤でアシル化することによる。この反応に適したアシル化条件は、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体のアシル化に関する上記条件と同じである。
【0062】
別法として、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体は、式:
【化56】

を有する4−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体から、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体の生成に有効な条件下で4−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体を式:
【化57】

を有する化合物と反応させることにより製造し得る。この反応はα,α−ジ置換−メチルベンゼン誘導体のアシル化に関して上記したものと同様の反応条件下で行い得る。
【0063】
位置異性体を、ケト基をもつピペリジン誘導体へと変換する方法
一旦、位置異性体が提供されれば、次いで、それをピペリジン化合物によりピペリジン誘導体へと変換する。
【0064】
本発明の一態様において、位置異性体は、式:
【化58】

を有する第1中間体化合物の形成に有効な条件下で加水分解し得る。位置異性体は、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のような無機酸で位置異性体を処理することにより第1中間体化合物に変換される。加水分解反応は、適当な溶媒中、所望により触媒反応量の塩基の存在下、約−40℃から溶媒の還流温度の間で約0.5〜24時間行われる。加水分解反応に適した溶媒は、例えばベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサンのような炭化水素溶媒、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタンのようなエーテル性溶媒、あるいは例えばクロロベンゼン、塩化メチレン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素を含む。
【0065】
所望ならば、第1中間体化合物の酸基は、当業者にはよく知られた技術により、例えば、その酸と無機酸のアルコール溶液、例えば、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のメタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノール溶液を蒸発乾固させて、式:
【化59】

をもつエステルを形成させることにより、エステル化することもできる。
【0066】
加水分解および任意のエステル化の後、第1中間体化合物またはそのエステルは、式:
【化60】

のピペリジン化合物と、式:
【化61】

のケト基を有するピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で反応させることができる。このアルキル化反応は、適切な溶媒中、好ましくは塩基の存在下、所望により触媒量のヨウ化カリウムの存在下、約4から120時間、約70℃から溶媒の還流温度までの温度で実施する。アルキル化反応に適した溶媒には、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはn−ブタノール、ケトン溶媒、例えば、メチルイソブチルケトンまたはメチルエチルケトン、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼンまたは塩化メチレン、またはジメチルホルムアミドがある。アルキル化反応に適した塩基には、無機塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸水素カリウムまたは有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンがあり、また過剰のピペリジン化合物を使用することもできる。ピペリジン誘導体がエステルの形態である場合、それをカルボン酸へと加水分解してもよい。
【0067】
n=1である本発明のピペリジン誘導体化合物は、下記の別のアルキル化法によっても製造できる。加水分解および任意のエステル化に続いて、式:
【化62】

を有する第1中間体化合物を、有機溶媒、例えば、トルエン、ジオキサン、キシレン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンまたはN,N−ジメチルホルムアミド中、80℃から140℃の温度で酸結合剤、例えばアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の存在下、4−ヒドロキシピペリジンと反応させて、式:
【化63】

を有するN−置換ヒドロキシピペリジンを形成させる。次いで、N−置換ヒドロキシピペリジンを式:
【化64】

式中、X4はハロゲンである、
を有するジフェニルモノハロメタンと、式:
【化65】

のピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で反応させる。この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えば、トルエン、キシレン、ジオキサン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンまたはN,N−ジメチルホルムアミド中、80℃から140℃の温度で酸結合剤、例えばアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩の存在下で実施する。ジフェニルモノハロメタンは市販のものを入手してもよく、当分野で知られた方法、例えば、不活性有機溶媒中、対応するジフェニルメタノールと塩化または臭化リンまたはチオニルとの反応により製造してもよい。この代替アルキル化法は、第1中間体化合物中のR3が−COOHである場合に好ましい。
【0068】
採用したアルキル化法にかかわらず、R3が−COOHであるとき、アルキル化反応に続いて、塩基加水分解を行い、−COOアルキル基であるR3置換基を−COOH基へ変換できる。このような塩基加水分解は、ピペリジン誘導体を水性低級アルコール溶媒、例えば、水性メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはn−ブタノール中、還流温度で約1/2時間から12時間、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理する必要がある。
【0069】
n=0でR1およびR2がそれぞれ水素であるか、またはn=0でR1がヒドロキシであり、R2が水素であるピペリジン化合物は、市販のものを入手してもよく、また当分野でよく知られている方法(例えば、F.J.McCarty,C.H.Ti1ford,M.G.Van Campen,J.Am.Chem.Soc.,1961,26,4084、出典明示により本明細書の一部とする)に従い製造してもよい。n=0でR1およびR2がR1とR2が結合している各炭素間に1つの第2級結合を形成しているピペリジン化合物は、当分野で一般に知られている方法により、R1がヒドロキシである対応する化合物の脱水素化によって製造できる。n=1でR1およびR2が共に水素であるピペリジン化合物は、適切な溶媒、例えば、トルエン、キシレン、ジオキサン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンまたはN,N−ジメチルホルムアミド中、適切に置換したジフェニルモノハロメタン、例えば、ジフェニルクロロメタン、ジフェニルブロモメタンおよびジ(p−トリル)クロロメタンを1−アルコキシカルボニル−4−ヒドロキシピペリジンと縮合することにより製造する。この反応は、80℃と140℃の間の温度で、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩などの塩基の存在下に行う。その反応に続いて、エタノールまたはイソプロパノールなどの有機溶媒中、溶媒の沸点でアルカリ金属水酸化物により加水分解して、4−(ジアリールメトキシ)−ピペリジン遊離塩基を得る。
【0070】
本発明の別の態様において、ピペリジン誘導体化合物は、式:
【化66】

を有する位置異性体を式:
【化67】

を有するピペリジン誘導体前駆体に式:
【化68】

を有するピペリジン化合物によりピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で変換することにより製造される。このアルキル化反応は、適切な溶媒中、好ましくは塩基の存在下および所望により触媒量のヨウ化カリウムの存在下、約70℃から溶媒の還流温度までの温度で約4から120時間行う。アルキル化反応に適した溶媒には、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはn−ブタノール、ケトン溶媒、例えば、メチルイソブチルケトンおよびメチルエチルケトン、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼンまたは塩化メチレン、またはジメチルホルムアミドがある。アルキル化反応に適した塩基には、無機塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム、あるいは有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンがあり、また過剰のピペリジン化合物を使用することもできる。
【0071】
あるいは、nが1に等しい本発明のピペリジン誘導体前駆体は、式:
【化69】

を有するオキソブチル誘導体を有機溶媒、例えば、トルエン、ジオキサン、キシレン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンまたはN,N−ジメチルホルムアミド中、80℃から140℃の温度で酸結合剤、例えばアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の存在下で反応させて、式:
【化70】

を有するN−置換ヒドロキシピペリジンを形成することにより製造してもよい。
次いで、このN−置換ヒドロキシピペリジンを式:
【化71】

式中、X4はハロゲンである、を有するジフェニルモノハロメタンと式:
【化72】

のピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で反応させる。この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えば、トルエン、キシレン、ジオキサン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンまたはN,N−ジメチルホルムアミド中、80℃から140℃の温度で酸結合剤、例えば、アルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩の存在下で行う。
【0072】
本発明の更に別の態様によれば、ケト基を有するピペリジン誘導体は、式:
【化73】

を有するα,α−ジ置換−メチルベンゼン誘導体から製造される。この製法では、α,α−ジ置換−メチルベンゼン誘導体は、ピペリジン化合物、好ましくは4−(4−置換−ピペリジン−1−イル)ブタナールまたは4−(4−置換−ピペリジン−1−イル)酪酸誘導体化合物により、式:
【化74】

を有するピペリジン誘導体前駆体に変換する。
【0073】
このアシル化反応に使用するのに適当な4−(4−置換−ピペリジン−1−イル)ブタナールおよび4−(4−置換−ピペリジン−1−イル)酪酸誘導体化合物は、式:
【化75】

式中、X2は上記定義の通りである、を有するこれらの化合物を含む。この変換は適当な溶媒中で、適切な触媒の存在下、約−78℃から溶媒の還流温度の間で約1〜120時間行われる。このアシル化に適当な溶媒は、例えばベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロヘキサンのような炭化水素溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、例えばテトラヒドロフランおよびジエチルエーテルのようなエーテル性溶媒、あるいはジオキサンを含む。
【0074】
Aが水素のとき、種々の触媒が使用できる。適当な触媒は、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)またはべンジルクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)のようなパラジウム触媒、あるいはニッケル−ホスフィン触媒を含む。アシル化反応はまた、添加された塩化リチウムまたはトリフェニルホスフィンの存在下で行ってもよい。後の交差カップリング反応は、典型的には Mi1stein(1979)、Labadie、Sah1berg、Mi1stein(1978)およびTamao の一般的な方法により行われる(すべて出典明示により本明細書の一部とする)。
【0075】
アシル化反応はまた、アシル化プロモーターの添加により促進でき、該プロモーターはメチルベンゼン誘導体と反応すると、ベンゼン環からX1をはずし、反応性カルボアニオン塩を形成するものである。適当なアシル化プロモーターの一つは、ブチルリチウムであり、X2がアミンであるとき特に有効である。X2が塩化物のとき、好ましいアシル化促進剤は金属マグネシウムまたはテトラアルキルスズである。
【0076】
他の適当な4−(4−置換−ピペリジン−1−イル)ブタナールおよび4−(4−置換−ピペリジン−1−イル)酪酸誘導体は、式:
【化76】

を有する4−(4−ヒドロキシーピペリジン−1−イル)ブタナールおよび4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)酪酸誘導体を含む。nが1であるピペリジン誘導体前駆体の製造に有用であるこの方法では、α,α−ジ置換−メチルベンゼン誘導体を、4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)酪酸誘導体により式:
【化77】

を有するN−置換ヒドロキシピペリジンの生成に有効な条件下で変換する。次いで、N−置換ヒドロキシピペリジンを上記のようにジフェニルモノハロメタンでピペリジン誘導体前駆体に変換する。
【0077】
別法として、N−置換ヒドロキシピペリジンは、式:
【化78】

を有するN−置換ピペリジン化合物の生成に有効な条件下で加水分解できる。適当な加水分解条件はピペリジン誘導体前駆体の加水分解に関して下記した通りである。次いで、加水分解されたN−置換ピペリジン化合物は、上記のようにジフェニルモノハロメタンを用いてピペリジン誘導体に変換できる。
【0078】
本発明の更に別の態様において、ケト基を有するピペリジン誘導体は、式:
【化79】

を有する4−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体から製造される。この製法では、4−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体は、式:
【化80】

を有するピペリジン誘導体前駆体に式:
【化81】

式中、X1は上記定義の通りである、を有するようなピペリジン化合物、好ましくは3−(4−置換−ピペリジン−1−イル)プロパンにより変換する。この変換は適当な溶媒中で、適切な触媒の存在下、約−78℃から溶媒の還流温度の間で約1〜120時間行われる。適当な溶媒と触媒は、α,α−ジ置換−メチルベンゼン誘導体のピペリジン誘導体前駆体への変換に関して上記したものと同じである。
【0079】
他の適当な3−(4−置換−ピペリジン−1−イル)プロパン誘導体は、式:
【化82】

を有する3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)プロパン誘導体を含む。nが1であるピペリジン誘導体前駆体の製造に有用なこの方法では、4−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体は、3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)プロパン誘導体により式:
【化83】

を有するN−置換ヒドロキシピペリジンの生成に有効な条件下で変換する。次いで、N−置換ヒドロキシピペリジンは、上記のように、N−置換ヒドロキシピペリジンを加水分解して式:
【化84】

を有するN−置換ピペリジン化合物へ変換する前または後に、ジフェニルモノハロメタンを用いてピペリジン誘導体前駆体に変換する。
【0080】
採用したアルキル化法にかかわらず、次いで、ピペリジン誘導体前駆体を式:
【化85】

を有するピペリジン誘導体へと変換する。この変換は、適切な有機溶媒中、ピペリジン誘導体前駆体を塩酸、臭酸またはヨウ化水素酸などの無機酸と約−40℃から溶媒の還流温度までの温度で約0.5から24時間処理することにより効果的に実施できる。適切な溶媒には、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、および様々なグリコール、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、エーテル性溶媒、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタン、またはハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、塩化メチレン、四塩化炭素、クロロホルム、またはジクロロエタンがある。別法として、この変換は、ピペリジン誘導体前駆体を対象に投与し、その対象にピペリジン誘導体前駆体をピペリジン誘導体化合物へと代謝させることにより、インビボでも効果的に実施できる。投与量および投与様式は、本発明のピペリジン誘導体化合物の投与のところで記載したのと同じである。
【0081】
ピペリジン誘導体およびピペリジン誘導体前駆体中のケト基の還元法
上記のとおり、本発明の方法は、ケト基またはヒドロキシル基をもつピペリジン誘導体の製造に有用である。ケト基をもつ誘導体は、当分野でよく知られた還元反応により、ヒドロキシル基をもつ類似化合物へと変換できる。
【0082】
還元は、低級アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはn−ブタノール中、ホウ化水素ナトリウムまたはホウ化水素カリウムを用いて実施できる。
【0083】
水素化リチウムアルミニウムまたはジボランを還元剤として使う場合、適切な溶媒は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンである。これらの還元反応は約0℃から溶媒の還流温度の範囲の温度で行い、反応時間は約0.5から8時間の間で変わる。
【0084】
水素による触媒的還元もまた採用でき、低級アルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはn−ブタノール、または酢酸またはそれらの水性混合物中、例えば、ラネーニッケル、パラジウム、白金またはロジウム触媒を用いるか、またはイソプロピルアルコール中アルミニウムイソプロポキシドを使用する。カルボン酸またはエステルを形成させる場合の触媒的還元には、ホウ化水素ナトリウムを用いる還元が一般的に好ましい。
【0085】
こうして製造したヒドロキシ基含有ピペリジン誘導体は、所望によっては、常法によりそのエナンチオマー的に純粋な成分へと分割できる。例えば、ピペリジン誘導体エナンチオマーのラセミ混合物を反応性キラル剤(reactive chiral agent)によりジアステレオマーのラセミ混合物へと変換できる。次いで、このジアステレオマーを、例えば、再結晶またはクロマトグラフィーにより分割し、反応性キラル剤をはずして純粋なエナンチオマーを回収する。あるいは、ピペリジン化合物エナンチオマーのラセミ混合物は、キラル定常相を用いてクロマトグラフィーにより、またはキラル溶媒を使用する再結晶により分割してもよい。
【0086】
ケト基をもつピペリジン誘導体は、キラル還元剤の使用により、ヒドロキシ基をもつエナンチオマー的に純粋なピペリジン誘導体へと変換することもできる。例えば、(+)−B−クロロジイソプロピノカンフェニルボランを用いる還元により、ヒドロキシ基が結合する炭素位置にRキラル性をもつピペリジン誘導体が生成する。あるいは、(−)−B−クロロジイソプロピノカンフェニルボランを用いればSエナンチオマーが生成する。その他適切なキラル還元剤は(R)および(S)−オキサザボロリジン/BH3、9−O−(1,2:5,6−ジ−O−イソプロピリジン−α−D−グルコフラノイル)−9−ボラタビシクロ[3.3.1]ノナンカリウム、(R)および(S)−B−3−ピナニル−9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、NB−エナントリド、リチウム(R)−(+)および(S)−(−)−2,2'−ジヒドロキシ−1,1'−ビナフチルアルコキシアルミニウム水素化リチウム、(R)−(+)および(S)−(−)−2,2'−ジヒドロキシ−6,6'−ジメチルビフェニルボラン−アミン錯体、トリス(((1S,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキ−1−イル)メチル)アルミニウム、(((1R,3R)−2,2−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)メチル)ベリリウムクロリド、(R)−BINAP−ルテニウム錯体/H2および6,6'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−3,3'−ジメトキシ−2,2',4,4'−テトラメチル−1,1'−ビフェニルである。
【0087】
ヒドロキシル基をもつエステルが形成されている場合、塩基加水分解を用いてカルボン酸を生成させることができる。このような方法は、よく知られており、一般的に、水性低級アルコール、例えば水性メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはn−ブタノール中、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理する必要がある。塩基加水分解は、およそ室温からおよそ溶媒の還流温度までの温度で1/2時間から12時間行う。
【0088】
同様にして、ケト基をもち、式:
【化86】

を有するピペリジン誘導体前駆体は、ヒドロキシル基をもち、式:
【化87】

を有するピペリジン誘導体前駆体へと還元できる。
ヒドロキシル基をもつピペリジン誘導体前駆体は、例えば、上記のように、インビトロではヒドロキシル基をもつピペリジン誘導体前駆体を強酸で処理するか、あるいは、インビボでは、ヒドロキシル基をもつピペリジン誘導体前駆体を患者に投与することにより、式:
【化88】

を有するピペリジン誘導体へと変換できる。
【実施例】
【0089】
本発明は、更に下記の実施例により例示説明する。
【0090】
実施例1− 4−ブロモ−α−(4,4−ジメチルイソオキサゾリン−2−イル)トルエンの製造
4−ブロモフェニル酢酸(172g、0.800mole)、2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(115ml、1.20mole)および900mlキシレンの混合物を、ディーン−スタークトラップを備えた装置中で24時間還流した。次いで、混合物を冷却し、濾過し、濃縮して結晶状固体を得た。この固体をヘキサンでスラリー化し、濾過して、白色固体147gを得た。次いで、ヘキサン濾液を濃縮し、ヘキサンでスラリー化し、濾過して、更に4−ブロモ−α−(4,4−ジメチルイソオキサゾリン−2−イル)トルエン13gを白色固体として得た。合計収量は160g(75%)であった。
【0091】
実施例2− 4−ブロモ−α,α−ジメチル−α−(4,4−ジメチルイソオキサゾリン−2−イル)トルエンの製造
250mlの三首丸底フラスコに実施例1で製造した4−ブロモ−α−(4,4−ジメチルイソオキサゾリン−2−イル)トルエン5.0g(0.0186mole)および乾燥THF50mlをN2下で入れた。次いで、KHMDS27ml(0.0279mole、1.5当量)をゆっくりと10分かけて加えた。深オレンジ色へと変色するのを観察した。室温で15分間混合物を撹拌後、ヨウ化メチル1.16ml(0.0186mole、1当量)を1部加えた。反応が46℃まで発熱し、溶液は淡黄色ぎみのまま、白色固体が沈殿した。1時間撹拌後、更に、KHMDS27ml(0.0279mole、1.5当量)を加えて、反応温度を27℃から30℃まで上昇させ、オレンジ色へと変色させた。反応を更に20分間撹拌し、その後、2分の1当量のCH3Iを加えた。1アリコートを取り出し、水で反応をとめ、酢酸エチルで抽出した。TLC分析(4:1ヘキサン/酢酸エチル)は、極性の高い方の4−ブロモ−α−メチル−α−(4,4−ジメチルイソオキサゾリン−2−イル)トルエン(“モノ付加物”)が存在することを示していた。更にCH3I0.2mlを加え、淡黄色溶液を白色へと変えた。次いで、反応混合物を塩化メチレン250mlと共に100mlの10%酢酸/水に加えた。有機層を塩水50mlで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、室温および0.1mmHgの圧力で一晩乾燥後、黄色がかった固体5.65g(103%)を得た。この固体をイソプロパノール30mlに溶解し、水20mlを油状物が形成するまでゆっくと加えた。油状物すべてを溶かすため、加熱しながらこの混合物にイソプロパノール5mlを加えた。氷浴で冷却すると油状物が結晶化し、モノ付加物の形跡のない、純粋な4−ブロモ−α,α−ジメチル−α−(4,4−ジメチルイソオキサゾリン−2−イル)トルエン4.61g(0.0156mole、84%)を得た。
【0092】
実施例3− 4−(4−クロロ−1−オキソブチル)−α,α−ジメチル−α−(4,4−ジメチルイソオキサゾリン−2−イル)トルエンの製造
THF400ml中、実施例2で製造した4−ブロモ−α,α−ジメチル−α−(4,4−ジメチルイソオキサゾリン−2−イル)トルエン(10.0g、0.0338mole)の溶液を−78℃まで冷却し、n−ブチルリチウム(16ml、0.042mole)を注射器で加え、混合物を−78℃で30分間撹拌した。温度を−75℃以下に維持しながら、THF30ml中4−クロロブチリルクロリド(14.4g、0.102mole)を滴下添加し、混合物を−78℃で30分間撹拌した。混合物を−15℃まで温め、水で反応を止めた。生成物を塩化メチレンで抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を0℃まで冷却し、最低量のアセトニトリルで処理し、濾過して、4−(4−クロロ−1−オキソブチル)−α,α−ジメチル−α−(4,4−ジメチルイソオキサゾリン−2−イル)トルエンを得た。
【0093】
実施例4− 4−(4−クロロ−1−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
実施例3で製造した4−(シクロプロピル−オキソ−メチル)−α,α−ジメチル−α−(4,4−ジメチルオキサゾリン−2−イル)トルエン(42g、0.15mole)、濃塩酸150mlおよび1,4−ジオキサン150mlの混合物を18時間還流させた。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機物を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを用い、ヘキサン/酢酸エチル/酢酸で溶出するラムクロマトグラフィーにより精製した。清浄画分を合わせ、塩化メチレン/ヘキサンから再結晶して、4−(4−クロロ−1−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
【0094】
実施例5− 4−(4−クロロ−1−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの製造
HCl飽和メタノール450ml中、実施例4で製造した4−(4−クロロ−1−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸(15g、0.056mole)の溶液を1時間還流した。混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルと水の間に分配した。水槽を酢酸エチルで再度2回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、油状物になるまで濃縮した。その油状物を、シリカゲルを用い、ヘキサン/酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。清浄画分を合わせ、濃縮して、4−(4−クロロ−1−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得た。
【0095】
実施例6− 4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの製造
1リットル三首フラスコ中で機械撹拌しながら、トルエン500ml中、実施例5で製造した4−(4−クロロ−1−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル12.6gの溶液に、4−(α,α−ジフェニル)ピペリジンメタノール8.8gとK2CO323gを加え、混合物を7時間還流した。次いで、冷却した反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣をEt2Oに溶解し、過剰のエーテル性HClで処理した。次いで、混合物を固形物になるまで濃縮した。この固形物をEtOAcで処理し、濾過して集めた。次いで、生成物をEtOAcと2N Na2CO3の間に分配した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得た。
【0096】
実施例7− 4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの製造
CH3OH250ml中、実施例6で製造した4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル13.5gの溶液を氷CH3OH浴にて冷却し、NaBH41.8gを少しずつ加えた。1時間後、混合物を固形物になるまで濃縮した。残渣をEtOAcと飽和水性NaHCO3の間に分配した。水性部分をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を飽和水性NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを泡状物として得た。
【0097】
実施例8− 4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
CH3OH300mlおよびH2O150ml中、実施例7で製造した4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル9.5gの溶液に、NaOH10gを加えた。混合物を1時間還流させた後、冷却した。CH3OHを真空除去した。この濃縮物をH2OおよびCHCl3で希釈し、pHをおよそ5.5から6.0に調整した。相を分離し、水相をCHCl3で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、削り取って、粗生成物を得た。
この粗生成物をCH2Cl2に溶解し、CHCl3からCHCl3中10%CH3OH、CHCl3中25%CH3OHの勾配で溶出するDavisil Grade 633 SiO2でのクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を濃縮して、4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
【0098】
実施例9− 4−[4−[4−(ビス(4−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの製造
1リットル三首丸底フラスコ中で機械撹拌しながら、トルエン500ml中、実施例5で製造した4−(4−クロロ−1−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル6.4g(0.017mol)の溶液に、4−(α,α−ビス(4−メチルフェニル)ピペリジンメタノール5.1g(0.017mol)、続いて固形炭酸カリウム11.8g(0.086mol)を加えた。この溶液を24時間還流加熱した。冷却後、混合物を濾過し、トルエンを真空除去した。残渣を酢酸エチルと2N炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを真空除去して、4−[4−[4−(ビス(4−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを提供した。
【0099】
実施例10− 4−[4−[4−(ビス(4−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの製造
500ml丸底フラスコ中で機械撹拌しながら、メタノール150ml中、実施例9で製造した4−[4−[4−(ビス(4−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル6.8g(0.013mol)の−10℃溶液にホウ化水素ナトリウム0.86g(0.023mol)をゆっくりと加え、反応物を2時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルと水性炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを真空除去して、粗生成物を提供した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー(Davisil Grade 633シリカゲルを塩化メチレンに充填し、物質をクロロホルムに入れ、2%メタノール/塩化メチレンから5%メタノール/塩化メチレンの勾配で溶出した)により精製して、4−[4−[4−(ビス(4−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得た。
【0100】
実施例11− 4−[4−[4−(ビス(4−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
1L丸底フラスコ中で機械撹拌しながらメタノール350mlに、実施例10で製造した4−[4−[4−(ビス(4−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル5.3g(9.8mmol)、固形水酸化ナトリウム5.1g(0.13mol)および水100mlを加えた。混合物を3時間還流加熱した。冷却後、メタノールを真空除去し、溶液を塩基性でなくなる(pH=7)まで6N塩酸を滴下添加した。溶液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、沈殿を導く。固形物をエーテルで洗浄し、4−[4−[4−(ビス(4−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を二水和物として提供した。
【0101】
実施例12− 4−(1−ヒドロキシ−4−クロロブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
メタノール3ml中、実施例4で製造した4−(4−クロロ−1−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸50mgの溶液に、NaBH450mgを加えた。混合物を30分間撹拌し、2N HClで酸性化し、メタノールを真空除去した。濃縮物をEtOAcで抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、4−(1−ヒドロキシ−4−クロロブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
【0102】
実施例13− 4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
トルエン25ml中、実施例4で製造した4−(4−クロロ−1−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸800mgおよびK2CO32.4gの混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAcで処理し、濾過し、濃縮して、4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
【0103】
実施例14− 4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
CH3OH25ml中、実施例13で製造した4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸およびNaBH4300mgの混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAcとH2Oの間に分配した。水性部分を濃HClでpH6まで処理し、次いでEtOAcで抽出した。有機物を真空濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、濾過し、油状物になるまで真空濃縮した。油状物をCH3OHに溶解し、固形物になるまで濃縮した。この固形物をEtOAcでスラリー化し、濾過し、EtOAcですすいで、4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
【0104】
実施例15− 4−(4−クロロ−1−オキソブチル)−α,α−ジメチル−α−(4,4−ジメチルイソオキサゾリン−2−イル)トルエンの代替製造法
マグネシウム(96mg、3mM)をテトラヒドロフランに懸濁した。ヨウ素の微小結晶を加え、マグネシウムを活性化した。実施例2で製造した固体4−ブロモ−α,α−ジメチル−α−(4,4−ジメチルイソオキサゾリン−2−イル)トルエン(600mg、2mM)を加え、次いで混合物を室温で6時間撹拌し、6時間還流してから室温に冷却する。4−クロロブチロニトリルを加えた後、混合物を一夜撹拌してから冷希酸に注いだ。酸性溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、ほぼ無色の油状物を収率93%で得た。分光分析は4−(4−クロロ−1−オキソブチル)−α,α−ジメチル−α−(4,4−ジメチルイソオキサゾリン−2−イル)トルエンと一致した。
【0105】
実施例16− 4−ホルミル−α,α−ジメチル−α−(4,4−ジメチルイソオキサゾリン−2−イル)トルエンの製造法
実施例2で製造した4−ブロモ−α,α−ジメチル−α−(4,4−ジメチルイソオキサゾリン−2−イル)トルエンの溶液(1g、3.4mMモル)を乾燥氷浴で−78℃に冷却し、次いでこれに2Mブチルリチウムの溶液(3.4mM)を加えた。混合物を15分間撹拌し、DMF2mLを加え、乾燥氷浴を除去し、次いで混合物を0℃に温めた。0℃の溶液を冷塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去すると、白色固体が得られ、そのプロトンNMRスペクトルは4−ホルミル−α,α−ジメチル−α−(4,4−ジメチルイソオキサゾリン−2−イル)トルエンと一致した。
【0106】
本発明を例示目的で詳細に説明してきたが、かかる詳細は単に例示にすぎず、当業者ならば、続く請求の範囲に定義した本発明の精神および範囲から逸脱することなく変形させることができる。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式:
【化1】

式中、
nは0または1であり;
1は水素またはヒドロキシであり;
2は水素であるか;
または、nが0であるとき、R1およびR2は一緒になってR1およびR2が結合している各炭素原子間に1つの第2級結合を形成しており、ただし、nが1のときはR1およびR2はそれぞれ水素であり;
3は−COOHまたは−COOR4であり;
4はアルキルまたはアリール部分であり;
A、BおよびDは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基からなる群から選択されるものである、
で示されるピペリジン誘導体化合物の製法であって;
下式:
【化2】

式中、
Zは−CG123
【化3】

であり、
mは1ないし6の整数であり;
QおよびYは、同一かまたは異なっており、O、SおよびNR5からなる群から選択され;
1、G2およびG3は同一かまたは異なっており、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
3はハロゲン、OR15、SR15、NR1516、OSO215またはNHSO215であり;
6およびR7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
5、R8、R9、R15およびR16は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである;
で示される位置異性体を提供し、
この位置異性体をピペリジン化合物でピペリジン誘導体化合物に変換することを含んでなる方法。
【請求項2】
該位置異性体が、
式:
【化4】

式中、
1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、該位置異性体の生成に有効な条件下、式:
【化5】

式中、
2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−OR10を有する部分、式−SR10を有する部分、またはアミンであり、そして
10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する化合物でアシル化することにより提供される、請求の範囲第1項に記載の方法。
【請求項3】
更に、式:
【化6】

を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることを含んでなる、請求の範囲第2項に記載の方法。
【請求項4】
Zが式:
【化7】

を有し、更に、式:
【化8】

を有するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体の生成に有効な条件下で、式:
2N−(CR67)m−Q−H
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第3項に記載の方法。
【請求項5】
Zが式:
【化9】

を有し、更に、式:
【化10】

を有するα,α−ジ置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体の生成に有効な条件下で、式:
2N−(CR67)m−Q−H
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第2項に記載の方法。
【請求項6】
該位置異性体が、
式:
【化11】

式中、
2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−OR10を有する部分、式−SR10を有する部分またはアミンであり、そして
10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択される、
を有する4−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を、該位置異性体の生成に有効な条件下、式:
【化12】

式中、
1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有する化合物と反応させることにより提供される、請求の範囲第1項に記載の方法。
【請求項7】
更に、式:
【化13】

を有する4−(α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体を、4−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることを含んでなる、請求の範囲第6項に記載の方法。
【請求項8】
Zが式:
【化14】

を有し、更に、式:
【化15】

を有する4−(α−カルボキシ−α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体を、4−(α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で、式:
2N−(CR67)m−Q−H
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第7項に記載の方法。
【請求項9】
Zが式:
【化16】

を有し、更に、式:
【化17】

を有する4−(α−カルボキシ−α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体を、4−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で、式:
2N−(CR67)m−Q−H
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第7項に記載の方法。
【請求項10】
該位置異性体が、
式:
【化18】

を有するα,α−ジ非置換位置異性体前駆体を提供し、
該位置異性体の生成に有効な条件下で、このα,α−ジ非置換位置異性体前駆体をメチル化することにより提供される、請求の範囲第1項に記載の方法。
【請求項11】
該α,α−ジ非置換位置異性体前駆体が、
式:
【化19】

式中、
1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体の生成に有効な条件下、式:
【化20】

式中、
2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−OR10を有する部分、式−SR10を有する部分またはアミンであり、そして
10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する化合物でアシル化することにより提供される、請求の範囲第10項に記載の方法。
【請求項12】
該α,α−ジ非置換位置異性体前駆体が、
式:
【化21】

式中、
2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−OR10を有する部分、式−SR10を有する部分またはアミンであり、そして
10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する4−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体を、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体の生成に有効な条件下、式:
【化22】

式中、
1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有する化合物と反応させることにより提供される、請求の範囲第10項に記載の方法。
【請求項13】
更に、式:
【化23】

のヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で、ピペリジン誘導体化合物を還元することを含んでなる、請求の範囲第1項に記載の方法。
【請求項14】
ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が式:
【化24】

を有する、請求の範囲第13項に記載の方法。
【請求項15】
ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が式:
【化25】

を有する、請求の範囲第13項に記載の方法。
【請求項16】
ピペリジン誘導体化合物が式:
【化26】

を有する、請求の範囲第1項に記載の方法。
【請求項17】
ピペリジン誘導体化合物が式:
【化27】

を有する、請求の範囲第1項に記載の方法。
【請求項18】
該変換が、式:
【化28】

で示される位置異性体を、式:
【化29】

で示される第1中間体化合物の形成に有効な条件下で加水分解することを含んでなる、請求の範囲第1項に記載の方法。
【請求項19】
該変換が、更に、
第1中間体化合物を式:
【化30】

で示されるピペリジン化合物と、式:
【化31】

で示されるピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で反応させることを含んでなる、請求の範囲第18項に記載の方法。
【請求項20】
該変換が、更に
第1中間体化合物をエステル化して、式:
【化32】

で示されるエステルとし、このエステルと式:
【化33】

で示されるピペリジン化合物を、式:
【化34】

で示されるピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で反応させることを含んでなる、請求の範囲第18項に記載の方法。
【請求項21】
更に、式:
【化35】

で示されるピペリジン誘導体化合物を加水分解して、式:
【化36】

で示されるピペリジン誘導体化合物とすることを含んでなる、請求の範囲第20項に記載の方法。
【請求項22】
nが1であり、該変換が、更に
第1中間体化合物を式:
【化37】

を有するN−置換ヒドロキシピペリジンの生成に有効な条件下で4−ヒドロキシピペリジンと反応させ、そして
このN−置換ヒドロキシピペリジンを、式:
【化38】

式中、X4はハロゲンである、
を有するジフェニルハロメタンと、式:
【化39】

で示されるピペリジン化合物誘導体の形成に有効な条件下で反応させることを含んでなる、請求の範囲第18項に記載の方法。
【請求項23】
該変換が、更に
位置異性体を式:
【化40】

で示されるピペリジン化合物と、式:
【化41】

で示されるピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で反応させることを含んでなる、請求の範囲第1項に記載の方法。
【請求項24】
更に、ピペリジン誘導体前駆体を式:
【化42】

で示されるピペリジン誘導体化合物へと変換させることを含んでなる、請求の範囲第23項に記載の方法。
【請求項25】
更に、ピペリジン誘導体前駆体を式:
【化43】

で示されるヒドロキシル化ピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で還元することを含んでなる、請求の範囲第23項に記載の方法。
【請求項26】
更に、ヒドロキシル化ピペリジン誘導体前駆体を式:
【化44】

で示されるヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物へと変換させることを含んでなる、請求の範囲第25項に記載の方法。
【請求項27】
nが1であり、該変換が、更に
位置異性体を、式:
【化45】

を有するN−置換ヒドロキシピペリジンの生成に有効な条件下で4−ヒドロキシピペリジンと反応させ、
このN−置換ヒドロキシピペリジンを、式:
【化46】

式中、X4はハロゲンである、
を有するジアリールハロメタンと、式:
【化47】

で示されるピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下、反応させることを含んでなる、請求の範囲第1項に記載の方法。
【請求項28】
更に、ピペリジン誘導体前駆体を式:
【化48】

で示されるピペリジン誘導体化合物へと変換することを含んでなる、請求の範囲第27項に記載の方法。
【請求項29】
更に、ピペリジン誘導体前駆体を、式:
【化49】

で示されるヒドロキシル化ピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で還元することを含んでなる、請求の範囲第27項に記載の方法。
【請求項30】
更に、ヒドロキシル化ピペリジン誘導体前駆体を式:
【化50】

で示されるヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物へと変換することを含んでなる、請求の範囲第29項に記載の方法。
【請求項31】
式:
【化51】

式中、
nは0または1であり;
1は水素またはヒドロキシであり;
2は水素であるか;
または、nが0であるとき、R1およびR2は一緒になってR1およびR2が結合している各炭素原子間に1つの第2級結合を形成しており、ただし、nが1のときはR1およびR2はそれぞれ水素であり;
3は−COOHまたは−COOR4であり;
4はアルキルまたはアリール部分であり;
A、BおよびDは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基からなる群から選択されるものである、
で示されるピペリジン誘導体化合物の製法であって;
式:
【化52】

式中、
Zは−CG123
【化53】

であり、
mは1ないし6の整数であり;
QおよびYは、同一かまたは異なっており、O、SおよびNR5からなる群から選択され;
1、G2およびG3は同一かまたは異なっており、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基であり;
6およびR7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
5、R8およびR9は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択される、
を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を提供し、
このα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体をピペリジン化合物でピペリジン誘導体化合物へと変換することを含んでなる、方法。
【請求項32】
該α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体が、
式:
【化54】

を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることにより提供される、請求の範囲第31項に記載の方法。
【請求項33】
Zが式:
【化55】

を有し、更に、式:
【化56】

を有するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体の生成に有効な条件下で式:
2N−(CR67)m−Q−H
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第32項に記載の方法。
【請求項34】
Zが式:
【化57】

を有し、該α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体が、式:
【化58】

を有するα,α−ジ置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体の生成に有効な条件下で式:
2N−(CR67)m−Q−H
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることにより提供される、請求の範囲第31項に記載の方法。
【請求項35】
更に、ピペリジン誘導体化合物を、式:
【化59】

で示されるヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で還元することを含んでなる、請求の範囲第31項に記載の方法。
【請求項36】
ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が、式:
【化60】

を有する、請求の範囲第35項に記載の方法。
【請求項37】
ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が、式:
【化61】

を有する、請求の範囲第35項に記載の方法。
【請求項38】
ピペリジン誘導体化合物が、式:
【化62】

を有する、請求の範囲第31項に記載の方法。
【請求項39】
ピペリジン誘導体化合物が、式:
【化63】

を有する、請求の範囲第31項に記載の方法。
【請求項40】
該変換が、
α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、式:
【化64】

式中、
2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−OR10を有する部分、式−SR10を有する部分、またはアミンであり、そして
10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する4−(4−置換−ピペリジン−1−イル)ブタナールまたは4−(4−置換−ピペリジン−1−イル)酪酸誘導体と、式:
【化65】

を有するピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で反応させることを含んでなる、請求の範囲第31項に記載の方法。
【請求項41】
該変換が、更に、
式:
【化66】

を有するピペリジン誘導体前駆体を、式:
【化67】

を有するピペリジン誘導体の形成に有効な条件下で加水分解することを含んでなる、請求の範囲第40項に記載の方法。
【請求項42】
nが1であり、該変換が、
α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、式:
【化68】

式中、
2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−OR10を有する部分、式−SR10を有する部分、またはアミンであり、そして
10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する4−(4−置換−ピペリジン−1−イル)ブタナールまたは4−(4−置換−ピペリジン−1−イル)酪酸誘導体と、式:
【化69】

を有するN−置換ヒドロキシピペリジンの生成に有効な条件下で反応させ、
このN−置換ヒドロキシピペリジンを式:
【化70】

式中、X4はハロゲンである、
を有するジアリールハロメタンで、式:
【化71】

で示されるピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下、変換することを含んでなる、請求の範囲第31項に記載の方法。
【請求項43】
式:
【化72】

式中、
nは0または1であり:
1は水素またはヒドロキシであり:
2は水素であるか:
または、nが0であるとき、R1およびR2は一緒になってR1およびR2が結合している各炭素原子間に1つの第2級結合を形成しており、ただし、nが1のときはR1およびR2はそれぞれ水素であり;
3は−COOHまたは−COOR4であり;
4はアルキルまたはアリール部分であり;
A、BおよびDは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基からなる群から選択されるものである、
で示されるピペリジン誘導体化合物の製法であって;
式:
【化73】

式中、
Zは−CG123
【化74】

であり、
mは1ないし6の整数であり;
QおよびYは、同一かまたは異なっており、O、SおよびNR5からなる群から選択され;
1、G2およびG3は同一かまたは異なっており、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−OR10を有する部分、式−SR10を有する部分、またはアミンであり;
6およびR7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
5、R8、R9およびR10は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択される、
を有する4−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体を提供し、
この4−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体をピペリジン化合物でピペリジン誘導体化合物へと変換することを含んでなる、方法。
【請求項44】
該4−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体が、
式:
【化75】

を有する4−(α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体を、4−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることにより提供される、請求の範囲第43項に記載の方法。
【請求項45】
Zが式:
【化76】

を有し、更に、式:
【化77】

を有する4−(α−カルボキシ−α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体を、4−(α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で式:
2N−(CR67)m−Q−H
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第44項に記載の方法。
【請求項46】
Zが式:
【化78】

を有し、該4−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体が、式:
【化79】

を有する4−(α−カルボキシ−α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体を、4−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で式:
2N−(CR67)m−Q−H
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることにより提供される、請求の範囲第43項に記載の方法。
【請求項47】
更に、ピペリジン誘導体化合物を、式:
【化80】

で示されるヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で還元することを含んでなる、請求の範囲第43項に記載の方法。
【請求項48】
ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が、式:
【化81】

を有する、請求の範囲第47項に記載の方法。
【請求項49】
ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が、式:
【化82】

を有する、請求の範囲第47項に記載の方法。
【請求項50】
ピペリジン誘導体化合物が、式:
【化83】

を有する、請求の範囲第43項に記載の方法。
【請求項51】
ピペリジン誘導体化合物が、式:
【化84】

を有する、請求の範囲第43項に記載の方法。
【請求項52】
該変換が、
4−(α,α−ジ置換)トルイル酸を、式:
【化85】

式中、
1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有する3−(4−置換−ピペリジン−1−イル)プロパン誘導体と、式:
【化86】

を有するピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で反応させることを含んでなる、請求の範囲第43項に記載の方法。
【請求項53】
該変換が、更に、
式:
【化87】

で示されるピペリジン誘導体前駆体を、式:
【化88】

を有するピペリジン誘導体の形成に有効な条件下で加水分解することを含んでなる、請求の範囲第52項に記載の方法。
【請求項54】
nが1であり、該変換が、
4−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体を、式:
【化89】

式中、
1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有する3−(4−置換−ピペリジン−1−イル)プロパン誘導体と、式:
【化90】

を有するN−置換ヒドロキシピペリジンの生成に有効な条件下で反応させ、
このN−置換ヒドロキシピペリジンを式:
【化91】

式中、X4はハロゲンである、
を有するジアリールハロメタンで、式:
【化92】

で示されるピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下、変換することを含んでなる、請求の範囲第43項に記載の方法。
【請求項55】
式:
【化93】

式中、
Zは-CG123
【化94】

であり、
mは1ないし6の整数であり;
QおよびYは、同一かまたは異なっており、O、SおよびNR5からなる群から選択され;
1、G2およびG3は同一かまたは異なっており、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
3はハロゲン、OR15、SR15、NR1516、OSO215またはNHSO215であり;
6およびR7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
5、R8、R9、R15およびR16は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され;そして
Aはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選択されるものである、
を有する位置異性体。
【請求項56】
Zが
【化95】

であり、R6およびR7がそれぞれメチルであり、R12およびR13がそれぞれ水素である、請求の範囲第55項に記載の位置異性体。
【請求項57】
式:
【化96】

式中、
Zは−CG123
【化97】

であり、
mは1ないし6の整数であり;
QおよびYは、同一かまたは異なっており、O、SおよびNR5からなる群から選択され;
1、G2およびG3は同一かまたは異なっており、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
3はハロゲン、OR15、SR15、NR1516、OSO215またはNHSO215であり;
6およびR7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
5、R8、R9、R15およびR16は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され;そして
Aはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選択されるものである、
で示される位置異性体の製法であって、
式:
【化98】

式中、
1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、位置異性体の生成に有効な条件下、式:
【化99】

式中、
2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−OR10を有する部分、式−SR10を有する部分またはアミンであり、そして
10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、を有する化合物でアシル化することを含んでなる、方法。
【請求項58】
更に、式:
【化100】

を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることを含んでなる、請求の範囲第57項に記載の方法。
【請求項59】
Zが式:
【化101】

を有し、更に、式:
【化102】

を有するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体の生成に有効な条件下で、式:
2N−(CR67)m−Q−H
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第58項に記載の方法。
【請求項60】
Zが式:
【化103】

を有し、更に、式:
【化104】

を有するα,α−ジ置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体の生成に有効な条件下で、式:
2N−(CR67)m−Q−H
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第57項に記載の方法。
【請求項61】
式:
【化105】

式中、
Zは−CG123
【化106】

であり、
mは1ないし6の整数であり;
QおよびYは、同一かまたは異なっており、O、SおよびNR5からなる群から選択され;
1、G2およびG3は同一かまたは異なっており、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
3はハロゲン、OR15、SR15、NR1516、OSO215またはNHSO215であり;
6およびR7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
5、R8、R9、R15およびR16は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され;そして
Aはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選択されるものである、
を有する位置異性体の製法であって、
式:
【化107】

を有するα,α−ジ非置換位置異性体前駆体を提供し、
このα,α−ジ非置換位置異性体前駆体を位置異性体の生成に有効な条件下でメチル化することを含んでなる、方法。
【請求項62】
α,α−ジ非置換位置異性体前駆体が、
式:
【化108】

式中、
1は水素、ハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体の生成に有効な条件下、式:
【化109】

式中、
2はハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−OR10を有する部分、式−SR10を有する部分またはアミンであり、そして
10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する化合物でアシル化することにより提供される、請求の範囲第61項に記載の方法。
【請求項63】
該α,α−ジ非置換位置異性体前駆体が、
式:
【化110】

式中、
2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−OR10を有する部分、式−SR10を有する部分またはアミンであり、そして
10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する4−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体を、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体の生成に有効な条件下、式:
【化111】

式中、
1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有する化合物でアシル化することにより提供される、請求の範囲第61項に記載の方法。
【請求項64】
式:
【化112】

式中、
Zは−CG123
【化113】

であり、
mは1ないし6の整数であり;
QおよびYは、同一かまたは異なっており、O、SおよびNR5からなる群から選択され;
1、G2およびG3は同一かまたは異なっており、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
3はハロゲン、OR15、SR15、NR1516、OSO215またはNHSO215であり;
6およびR7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
5、R8、R9、R15およびR16は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され;そして
Aはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選択されるものである、
で示される位置異性体の製法であって、
式:
【化114】

式中、
2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−OR10を有する部分、式−SR10を有する部分またはアミンであり、そして
10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する4−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を、位置異性体の生成に有効な条件下、式:
【化115】

式中、
1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有する化合物と反応させることを含んでなる、方法。
【請求項65】
更に、
式:
【化116】

を有する4−(α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体を、4−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることを含んでなる、請求の範囲第64項に記載の方法。
【請求項66】
Zが式:
【化117】

を有し、更に、式:
【化118】

を有する4−(α−カルボキシ−α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体を、4−(α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で式:
2N−(CR67)m−Q−H
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第65項に記載の方法。
【請求項67】
Zが式:
【化119】

を有し、更に、式:
【化120】

を有する4−(α−カルボキシ−α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体を、4−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で式:
2N−(CR67)m−Q−H
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第64項に記載の方法。
【請求項68】
式:
【化121】

式中、
Zは−CG123
【化122】

であり、
mは1ないし6の整数であり;
QおよびYは、同一かまたは異なっており、O、SおよびNR5からなる群から選択され;
1、G2およびG3は同一かまたは異なっており、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
2は水素、ハロゲン、アルキル金属酸化物、式−OR10を有する部分、式−SR10を有する部分、またはアミンであり;
6およびR7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
5、R8、R9およびR10は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され;そして
Aはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選択されるものである、
を有する、4−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体。
【請求項69】
Zが
【化123】

であり、R6およびR7がそれぞれメチルであり、R12およびR13がそれぞれ水素であり、X2がN(CH3)(OCH3)である、請求の範囲第68項に記載の4−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体。
【請求項70】
式:
【化124】

式中、
Zは−CG123
【化125】

であり、
mは1ないし6の整数であり;
QおよびYは、同一かまたは異なっており、O、SおよびNR5からなる群から選択され;
1、G2およびG3は同一かまたは異なっており、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
2は水素、ハロゲン、アルキル金属酸化物、式−OR10を有する部分、式−SR10を有する部分、またはアミンであり;
6およびR7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、OR8、SR8およびNR89からなる群から選択され;
5、R8、R9およびR10は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され;そして
Aはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選択されるものである、
を有する、4−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体。
【請求項71】
Zが
【化126】

であり、R6およびR7がそれぞれメチルであり、R12およびR13がそれぞれ水素であり、X2がN(CH3)(OCH3)である、請求の範囲第70項に記載の4−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体。

【公開番号】特開2009−19059(P2009−19059A)
【公開日】平成21年1月29日(2009.1.29)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−227513(P2008−227513)
【出願日】平成20年9月4日(2008.9.4)
【分割の表示】特願平9−523095の分割
【原出願日】平成8年12月19日(1996.12.19)
【出願人】(304055881)エイエムアール・テクノロジー・インコーポレイテッド (2)
【氏名又は名称原語表記】AMR Technolgy, Inc.
【Fターム(参考)】