説明

ピペリジン/ピペラジン誘導体

本発明は、下記の化合物(II)、(III)を除くことを条件として、如何なる立体化学異性体形態も包含する式(I)
【化1】


[式中、AはCHまたはNを表し、破線はAが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、Xは−O−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、−NR−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NR−C(=O)−、−C(=O)−Z−、−NR−C(=O)−Z−、−C(=S)−、−NR−C(=S)−、−Z−C(=S)−、−Z−NR−C(=S)−、−C(=S)−Z−、−NR−C(=S)−Z−を表し、ZはC1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合により置換されていてもよく、かつC1−6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、Yは−C(=O)−NR−または−NR−C(=O)−を表し、Rはアダマンタニル、C3−6シクロアルキル、アリールまたはHetを表し、RはC3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたは複素環は場合により置換されていてもよく、Rは水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表す]で表されるDGAT阻害剤、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。本発明は、更に、前記化合物を製造する方法、前記化合物を含有して成る製薬学的組成物ばかりでなく前記化合物をDGAT阻害剤としての薬剤として用いることにも関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
如何なる立体化学異性体形態も包含する式
【化1】

[式中、
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−O−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、−NR−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NR−C(=O)−、−C(=O)−Z−、−NR−C(=O)−Z−、−C(=S)−、−NR−C(=S)−、−Z−C(=S)−、−Z−NR−C(=S)−、−C(=S)−Z−、−NR−C(=S)−Z−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつC1−6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
Yは、−C(=O)−NR−または−NR−C(=O)−を表し、
は、アダマンタニル、C3−6シクロアルキル、アリールまたはHetを表し、Rは、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)−C1−4アルキル;RN−C(=O)−;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;RN−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;Het−C1−4アルキル;アリール;RN−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
とRがこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がO、S、S(=O)
またはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリールは、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NR−;アリール−NR−;Het−NR−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NR−;アリールC1−4アルキル−NR−;HetC1−4アルキル−NR−;−S(=O)−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二も
しくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;RN−C1−6アルキルC3−6シクロアルキル−NR−;アリール−NR−;Het−NR−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NR−;アリールC1−4アルキル−NR−;HetC1−4アルキル−NR−;−S(=O)−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表すが、但し、下記の化合物
【化2】

を除く]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項2】
如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
【化3】

[式中、
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−NR−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NR−C(=O)−、−C(=O)−Z−、−NR−C(=O)−Z−、−C(=S)−、−NR−C(=S)−、−Z−C(=S)−、−Z−NR−C(=S)−、−C(=S)−Z−、−NR−C(=S)−Z−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてもよ
く、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
Yは、−C(=O)−NR−または−NR−C(=O)−を表し、
は、C3−6シクロアルキル、アリールまたはHetを表し、
は、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルを表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルは場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキル;RN−C(=O)−;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;RN−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;アリール;RN−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
とRがこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリールは、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C3−6シクロアルキル−NR−;アリール−NR−;Het−NR−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NR−;アリールC1−4アルキル−NR−;HetC1−4アルキル−
NR−;−S(=O)−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C3−6シクロアルキル−NR−;アリール−NR−;Het−NR−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NR−;アリールC1−4アルキル−NR−;HetC1−4アルキル−NR−;−S(=O)−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表すが、但し、下記の化合物
【化4】

を除く]
で表される請求項1記載の化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項3】
Xが−C(=O)−、−NR−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NR−C(=O)−、−NR−C(=S)−を表す請求項1または2記載の化合物。
【請求項4】
Xが−NR−C(=O)−または−Z−C(=O)−を表す請求項3記載の化合物。
【請求項5】
AがNを表す前請求項のいずれか1項記載の化合物。
【請求項6】
がアリールまたはHetを表す前請求項のいずれか1項記載の化合物。
【請求項7】
が場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいフルオレニル、または各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有していて場合により置換されていてもよい単環式の非芳香もしくは芳香複素環を表す請求項6記載の化合物。
【請求項8】
がC3−6シクロアルキル、フェニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記フェニルまたは複素環が場合により1から4個の置換基で置換されていてもよい前請求項のいずれか1項記載の化合物。
【請求項9】
Yが−C(=O)−NR−または−NR−C(=O)−を表す前請求項1のいずれか1項記載の化合物。
【請求項10】
下記の式
【化5】

[式中、
3aおよびR3aは、各々独立して、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アル
キルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルを表し、そしてR3cは水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキル;RN−C(=O)−;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−を表す]
で表される請求項1、3から9のいずれか1項記載の化合物。
【請求項11】
下記の式
【化6】

で表される請求項10記載の化合物。
【請求項12】
3aおよびR3bが各々独立してハロまたはC1−6アルキルを表す請求項10または11記載の化合物。
【請求項13】
が水素を表す前請求項のいずれか1項記載の化合物。
【請求項14】
Xが−O−C(=O)−、−NR−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NR−C(=O)−、−NR−C(=S)−を表し、ZがC1−6アルカンジイルを表し、Rが水素を表し、Yが−C(=O)−NR−または−NR−C(=O)−を表し、RがアリールまたはHetを表し、RがC3−6シクロアルキル、フェニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルまたは複素環が場合により各置換基がハロ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;ニトロ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;RN−C1−6アルキル;アリールオキシ;Het−C(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されていてもよく、RがC1−4アルキルを表し、RがC1−4アルキルを表し、Rが水素またはハロを表し、pが1または2を表す請求項1記載の化合物。
【請求項15】
アリールがフェニル、またはハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニルで置換されているフェニルを表し、アリールがフェニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニルまたはフルオレニルの各々が場合により各置換基がオキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシルまたはC1−4アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル;アミノ;アリール;Hetから独立して選択される
1または2個の置換基で置換されていてもよく、Hetが各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二環式複素環が場合により各置換基がオキソまたはC1−6アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、Hetが各々がSまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ−カルボニル;アリール;Hetから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい請求項14記載の化合物。
【請求項16】
下記:
【化7】

から選択される請求項1記載の化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項17】
薬剤として用いるための前請求項のいずれか1項記載の化合物。
【請求項18】
肥満症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝
炎または糖尿病の治療で用いるための請求項1から16のいずれか1項記載の化合物。
【請求項19】
製薬学的に許容される担体および請求項1から16のいずれか1項記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項20】
DGAT1の阻害が有効であり得る疾患を予防または治療する薬剤を製造するための化合物の使用であって、前記化合物が如何なる立体化学異性体形態も包含する式(I”’)
【化8】

[式中、
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−O−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、−NR−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NR−C(=O)−、−C(=O)−Z−、−NR−C(=O)−Z−、−C(=S)−、−S(=O)−、−NR−C(=S)−、−Z−C(=S)−、−Z−NR−C(=S)−、−C(=S)−Z−、−NR−C(=S)−Z−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつC1−6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
Yは、−C(=O)−NR−または−NR−C(=O)−を表し、
は、アダマンタニル、C3−6シクロアルキル、アリールまたはHetを表し、Rは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)−C1−4アルキル;RN−C(=O)−;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;RN−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;Het−C1−4アルキル;アリール;RN−C(=O)−C1−4アルキ
ルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
とRがこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリールは、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NR−;アリール−NR−;Het−NR−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NR−;アリールC1−4アルキル−NR−;HetC1−4アルキル−NR−;−S(=O)−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の
置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NR−;アリール−NR−;Het−NR−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NR−;アリールC1−4アルキル−NR−;HetC1−4アルキル−NR−;−S(=O)−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物である使用。
【請求項21】
肥満症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎または糖尿病を治療する薬剤を製造するための請求項1から16のいずれか1項記載の式(I)で表される化合物の使用。
【請求項22】
2型糖尿病を治療するための請求項21記載の使用。
【請求項23】
請求項1記載の化合物を製造する方法であって、
a)式(II)で表される中間体と式(III)で表される中間体を適切な脱水(連成)剤、適切な溶媒および場合により適切な塩基の存在下で反応させるか、
【化9】

[ここで、変項は請求項1で定義した通りである]
b)式(II)で表される中間体とWが適切な脱離基を表す式(III’)で表される中間体を適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させるか、
【化10】

[ここで、変項は請求項1で定義した通りである]
c)式(IV)で表される中間体と式(V)で表される中間体を適切な溶媒の存在下で場合により適切な塩基を存在させて反応させるか、
【化11】

[ここで、変項は請求項1で定義した通りであり、そしてXは直接結合またはZを表す]
d)式(IV’)で表される中間体をClCOC(=O)−ClまたはC(=O)Clと適切な溶媒の存在下で反応させた後に式(V)で表される中間体と適切な溶媒の存在下で場合により適切な塩基を存在させて反応させるか、
【化12】

[ここで、変項は請求項1で定義した通りである]
e)式(VI)で表される中間体と式(V)で表される中間体を適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させるか、
【化13】

[ここで、変項は請求項1で定義した通りであり、そしてXは直接結合またはZを表す]
f)式(VII)で表される中間体と式(V)で表される中間体を適切な脱水(連成)剤、適切な溶媒および場合により適切な塩基の存在下で反応させるか、或は式(VII)で表される中間体と式(V)で表される中間体を適切な活性化剤、適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させるか、
【化14】

[ここで、変項は請求項1で定義した通りであり、そしてXは直接結合またはZを表す]
g)Wが適切な脱離基を表す式(VII’)で表される中間体と式(V)で表される中間体を適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させるか、
【化15】

[ここで、変項は請求項1で定義した通りである]
h)式(XVIII)で表される中間体と式(V)で表される中間体を適切な溶媒の存在下で反応させるか、
【化16】

[ここで、変項は請求項1で定義した通りである]
i)Wが適切な脱離基を表す式(IXX)で表される中間体とNHRを適切な溶媒の存在下で反応させるか、
【化17】

[ここで、変項は請求項1で定義した通りであり、RはRN−C1−6アルキルで置換されており、前記Rを−R2’−C1−6アルキル−NRで表す]
j)式(XXV)で表される中間体と式(XXVI)で表される中間体をDECP、適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させるか、
【化18】

[ここで、変項は請求項1で定義した通りである]
k)式(XLIII)で表される中間体と適切な酸を適切な溶媒の存在下で反応させるか、
【化19】

[ここで、変項は請求項1で定義した通りである]
l)Pが適切な脱離基を表す式(XLIV)で表される中間体に適切な酸を用いた脱保護を適切な溶媒の存在下で受けさせるか、
【化20】

[ここで、変項は請求項1で定義した通りであり、そしてXはZを含有し、前記Zはアミノで置換されており、前記XをZ(NH)−Xで表し、かつXはリンカーXの残りを表す]
または必要ならば、式(I)で表される化合物を当該技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式(I)で表される化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、または必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミン、溶媒和物またはN−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。

【公表番号】特表2010−529085(P2010−529085A)
【公表日】平成22年8月26日(2010.8.26)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−510806(P2010−510806)
【出願日】平成20年6月5日(2008.6.5)
【国際出願番号】PCT/EP2008/057008
【国際公開番号】WO2008/148849
【国際公開日】平成20年12月11日(2008.12.11)
【出願人】(390033008)ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】JANSSEN PHARMACEUTICA NAAMLOZE VENNOOTSCHAP
【Fターム(参考)】