ピラジノン誘導体および肺疾患の処置におけるそれらの使用
本発明は、式(Ｉ)：
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はここで定義の通りである。〕
のピラジノン誘導体；その製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はここで定義の通りである。〕
のピラジノン誘導体；その製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
〔式中：
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３、ＣＮ、アリール、ヘテロアリールおよびＣＯＮＲ１０Ｒ１１から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび該(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシは、独立して、所望によりＯＨ、(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５５およびハロから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてよく；
Ｒ５はＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１６、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＨ２Ｒ１６およびＯＲ１６から選択され；
Ｒ６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され；ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望によりハロまたはＯＨで置換されていてよく；
Ｒ７は、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよびアリールＨから選択され；
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ１８、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員環を形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルから選択されるか；またはＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ１９、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択されるか；またはＲ１４およびＲ１５はそれらが結合している炭素と一体となってカルボニル(Ｃ＝Ｏ)基を形成し；
Ｒ１６はＨ、アリール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび
【化２】
から選択され、ここで、該(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく；
Ｒ１７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＮＲ２０Ｒ２１から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２２はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ２９Ｒ３０、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により１個、２個または３個のＲ２８基で置換されていてよく；そしてここで、該アリールは所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３およびＯＨから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２３はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｘは結合または(ＣＲ２４Ｒ２５)ｎ基であり；
Ｒ２４およびＲ２５は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ３９Ｒ４０から選択されるか；またはＲ２４およびＲ２５は、それらが結合している炭素原子と一体となってヘテロシクロアルキル環を形成してよく；
Ｚはアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール環はＲ２６およびＲ２７で置換されており；
Ｒ２６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｐＲ３４、ＮＲ３４Ｒ３５およびＣＯＮＲ３４Ｒ３５から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは該(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシは所望によりハロ、ＯＨ、ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ３４Ｒ３５から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２７はＨ、ハロおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により１個、２個または３個のハロ基で置換されていてよく；
またはＲ２６およびＲ２７は、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する炭素原子に結合しているとき、一体となってメチレンジオキシ基を形成してよく；
各Ｒ２８は独立してＮＲ２９Ｒ３０、ハロ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＲ３６、ＣＯＯＲ４２、ＣＯＮＲ３１Ｒ３２およびＳＯ２ＮＲ３７Ｒ３８から選択され；
Ｒ２９およびＲ３０は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４１およびＣ(Ｏ)Ｒ４１から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりＯＨ、ＮＲ５６Ｒ５７またはヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；
Ｒ３１およびＲ３２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルから選択されるか；またはＲ３１およびＲ３２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ３３、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員環を形成し；
Ｒ３４およびＲ３５は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、Ｃ−ヘテロシクロアルキルおよびＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりＯＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＮＲ５８Ｒ５９、Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；またはＲ３４およびＲ３５は、それらが結合している窒素と一体となって４〜７員環を形成し；
Ｒ３６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
ｍは０または１であり；
ｎは１または２であり；
各ｐは独立して０、１または２から選択され；
シクロアルキルは、所望によりアリール基と縮合していてよい非芳香族性炭素環式環であり、ここで、該シクロアルキル環は、所望により、可能であれば最大２個の二重結合を含んでよく；そしてここで、特記しない限り、該シクロアルキルは、所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ハロおよびＮＲ４３Ｒ４４から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ヘテロシクロアルキルは、所望によりアリールまたはヘテロアリール基と縮合していてよい、Ｃ結合またはＮ結合３〜９員非芳香族性単または二環式環であり、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は：
１個または２個のＮＲ４５原子、または
１個のＮ原子、または
１個のＮ原子と１個のＮＲ４５、または
１個のＮ原子、１個のＮＲ４５とＳ(Ｏ)ｐまたはＯ原子、または
１個のＮ原子とＳ(Ｏ)ｐまたはＯ原子、または
１個のＳ原子、または
１個のＯ原子を含み；
所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよく；そして所望により炭素を(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、＝Ｏ、ＮＲ４６Ｒ４７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４６Ｒ４７、二価置換基−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−(ここで、末端酸素原子は同じ環炭素原子に結合する)、二価置換基−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−(ここで、末端炭素原子は同じ環炭素原子に結合する)、テトラヒドロ−１,１−ジオキシド−３−チエニル基、およびアリールから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりアリール、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシまたはＯＨで置換されていてよく；そしてここで各アリール基は所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(これは、次に、所望によりＮＲ３４Ｒ３５で置換されていてよい)、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＯＨ、ＣＦ３およびハロで置換されていてよく；
アリールは６個または１０個の炭素原子を含む芳香環であり；ここで、特記しない限り、該アリールは所望により１個、２個または３個の(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＲ４８Ｒ４９から独立して選択される置換基で置換されていてよく；
ヘテロアリールは、１個または２個のＮ原子、および、を含む５員、６員、９員または１０員芳香環であり、所望により、ＮＲ５０原子、または１個のＮＲ５０原子およびＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子；ここで、特記しない限り、該ヘテロアリールは所望により１個、２個または３個の(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＲ５１Ｒ５２から独立して選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ４５はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望より(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ２９Ｒ３０から選択される基で置換されていてよく；そしてここで、該Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく；
Ｒ５０はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルおよびＮＲ５３Ｒ５４から選択される基で置換されていてよく；
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７およびＲ５９は、各々独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
Ｒ５８はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシおよびＯＨから選択される基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１がＨおよびＦから選択され、そしてＲ２が(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４がＨである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５がＨ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ１６Ｒ１７およびヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１６が
【化３】
であり、そしてＺがＲ２６およびＲ２７で置換されたアリール環である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１６が
【化４】
であり、ＺがＲ２６およびＲ２７で置換されたアリール環であり、そしてＲ２８がヘテロシクロアルキルである、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式(ＩＡ)
【化５】
〔式中：
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択され；
Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキルを形成し；
Ｒ２６は(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシであり、それは所望によりＮＲ３４Ｒ３５で置換されていてよく；そして
Ｒ３４およびＲ３５は独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりＯＨで置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
次のものから選択される、請求項７に記載の化合物：
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミドおよび
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[１−(２−{２−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
治療に使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
喘息の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
ヒトのような温血動物における慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分と：−
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・ β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター；
・ プロテアーゼ阻害剤；
・ ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
・ 抗コリン剤；および
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも１種のさらなる活性剤を組み合わせて含む、医薬品。
【請求項１５】
式(ＶＡ)
【化６】
〔式中：
Ｗ１はＯＨまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシであり；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択され；
Ｒ４はＨまたはＢｒであり；
Ｒ２２およびＲ２３は各々独立してメチルであるか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成し；そして
Ｒ２６はＯＨ、ＯＣＨ２ＰｈまたはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌから選択される。〕
の化合物またはその塩。
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
〔式中：
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３、ＣＮ、アリール、ヘテロアリールおよびＣＯＮＲ１０Ｒ１１から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび該(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシは、独立して、所望によりＯＨ、(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５５およびハロから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてよく；
Ｒ５はＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１６、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＨ２Ｒ１６およびＯＲ１６から選択され；
Ｒ６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され；ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望によりハロまたはＯＨで置換されていてよく；
Ｒ７は、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよびアリールＨから選択され；
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ１８、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員環を形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルから選択されるか；またはＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ１９、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択されるか；またはＲ１４およびＲ１５はそれらが結合している炭素と一体となってカルボニル(Ｃ＝Ｏ)基を形成し；
Ｒ１６はＨ、アリール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび
【化２】
から選択され、ここで、該(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく；
Ｒ１７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＮＲ２０Ｒ２１から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２２はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ２９Ｒ３０、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により１個、２個または３個のＲ２８基で置換されていてよく；そしてここで、該アリールは所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３およびＯＨから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２３はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｘは結合または(ＣＲ２４Ｒ２５)ｎ基であり；
Ｒ２４およびＲ２５は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ３９Ｒ４０から選択されるか；またはＲ２４およびＲ２５は、それらが結合している炭素原子と一体となってヘテロシクロアルキル環を形成してよく；
Ｚはアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール環はＲ２６およびＲ２７で置換されており；
Ｒ２６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｐＲ３４、ＮＲ３４Ｒ３５およびＣＯＮＲ３４Ｒ３５から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは該(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシは所望によりハロ、ＯＨ、ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ３４Ｒ３５から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２７はＨ、ハロおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により１個、２個または３個のハロ基で置換されていてよく；
またはＲ２６およびＲ２７は、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する炭素原子に結合しているとき、一体となってメチレンジオキシ基を形成してよく；
各Ｒ２８は独立してＮＲ２９Ｒ３０、ハロ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＲ３６、ＣＯＯＲ４２、ＣＯＮＲ３１Ｒ３２およびＳＯ２ＮＲ３７Ｒ３８から選択され；
Ｒ２９およびＲ３０は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４１およびＣ(Ｏ)Ｒ４１から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりＯＨ、ＮＲ５６Ｒ５７またはヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；
Ｒ３１およびＲ３２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルから選択されるか；またはＲ３１およびＲ３２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ３３、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員環を形成し；
Ｒ３４およびＲ３５は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、Ｃ−ヘテロシクロアルキルおよびＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりＯＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＮＲ５８Ｒ５９、Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；またはＲ３４およびＲ３５は、それらが結合している窒素と一体となって４〜７員環を形成し；
Ｒ３６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
ｍは０または１であり；
ｎは１または２であり；
各ｐは独立して０、１または２から選択され；
シクロアルキルは、所望によりアリール基と縮合していてよい非芳香族性炭素環式環であり、ここで、該シクロアルキル環は、所望により、可能であれば最大２個の二重結合を含んでよく；そしてここで、特記しない限り、該シクロアルキルは、所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ハロおよびＮＲ４３Ｒ４４から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ヘテロシクロアルキルは、所望によりアリールまたはヘテロアリール基と縮合していてよい、Ｃ結合またはＮ結合３〜９員非芳香族性単または二環式環であり、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は：
１個または２個のＮＲ４５原子、または
１個のＮ原子、または
１個のＮ原子と１個のＮＲ４５、または
１個のＮ原子、１個のＮＲ４５とＳ(Ｏ)ｐまたはＯ原子、または
１個のＮ原子とＳ(Ｏ)ｐまたはＯ原子、または
１個のＳ原子、または
１個のＯ原子を含み；
所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよく；そして所望により炭素を(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、＝Ｏ、ＮＲ４６Ｒ４７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４６Ｒ４７、二価置換基−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−(ここで、末端酸素原子は同じ環炭素原子に結合する)、二価置換基−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−(ここで、末端炭素原子は同じ環炭素原子に結合する)、テトラヒドロ−１,１−ジオキシド−３−チエニル基、およびアリールから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりアリール、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシまたはＯＨで置換されていてよく；そしてここで各アリール基は所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(これは、次に、所望によりＮＲ３４Ｒ３５で置換されていてよい)、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＯＨ、ＣＦ３およびハロで置換されていてよく；
アリールは６個または１０個の炭素原子を含む芳香環であり；ここで、特記しない限り、該アリールは所望により１個、２個または３個の(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＲ４８Ｒ４９から独立して選択される置換基で置換されていてよく；
ヘテロアリールは、１個または２個のＮ原子、および、を含む５員、６員、９員または１０員芳香環であり、所望により、ＮＲ５０原子、または１個のＮＲ５０原子およびＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子；ここで、特記しない限り、該ヘテロアリールは所望により１個、２個または３個の(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＲ５１Ｒ５２から独立して選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ４５はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望より(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ２９Ｒ３０から選択される基で置換されていてよく；そしてここで、該Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく；
Ｒ５０はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルおよびＮＲ５３Ｒ５４から選択される基で置換されていてよく；
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７およびＲ５９は、各々独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
Ｒ５８はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシおよびＯＨから選択される基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１がＨおよびＦから選択され、そしてＲ２が(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４がＨである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５がＨ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ１６Ｒ１７およびヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１６が
【化３】
であり、そしてＺがＲ２６およびＲ２７で置換されたアリール環である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１６が
【化４】
であり、ＺがＲ２６およびＲ２７で置換されたアリール環であり、そしてＲ２８がヘテロシクロアルキルである、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式(ＩＡ)
【化５】
〔式中：
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択され；
Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキルを形成し；
Ｒ２６は(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシであり、それは所望によりＮＲ３４Ｒ３５で置換されていてよく；そして
Ｒ３４およびＲ３５は独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりＯＨで置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
次のものから選択される、請求項７に記載の化合物：
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミドおよび
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[１−(２−{２−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
治療に使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
喘息の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
ヒトのような温血動物における慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分と：−
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・ β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター；
・ プロテアーゼ阻害剤；
・ ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
・ 抗コリン剤；および
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも１種のさらなる活性剤を組み合わせて含む、医薬品。
【請求項１５】
式(ＶＡ)
【化６】
〔式中：
Ｗ１はＯＨまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシであり；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択され；
Ｒ４はＨまたはＢｒであり；
Ｒ２２およびＲ２３は各々独立してメチルであるか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成し；そして
Ｒ２６はＯＨ、ＯＣＨ２ＰｈまたはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌから選択される。〕
の化合物またはその塩。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２０１０−５３１３４５（Ｐ２０１０−５３１３４５Ａ）
【公表日】平成２２年９月２４日（２０１０．９．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１４１３８（Ｐ２０１０−５１４１３８）
【出願日】平成２０年６月２５日（２００８．６．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０４９１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００１１３２
【国際公開日】平成２０年１２月３１日（２００８．１２．３１）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年９月２４日（２０１０．９．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月２５日（２００８．６．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０４９１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００１１３２
【国際公開日】平成２０年１２月３１日（２００８．１２．３１）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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