ピラゾロスピロケトンアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤
本発明は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が本明細書に記載されている通りである式（１）の化合物または薬学的に許容できる前記化合物の塩；その医薬組成物；および動物におけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ酵素（複数可）の阻害によって調節される疾患、状態または障害を治療する際のその使用を提供する。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化１】
［式中、
Ｒ１は、シアノおよびメトキシから独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、ベンジル、ピリジルまたはフェニルであり、
Ｒ２は、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３は、
【化２−１】
【化２−２】
からなる群から選択される化学的部分であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ３ｃであり、
Ｙは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｒ３ａは、水素またはメチルであり、
Ｒ３ｂは、水素、メチル、エチル、ハロ、メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ３ｃは、水素、メチル、エチルまたは３員から６員のシクロアルキルであり、
Ｒ３ｄは、水素、メチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ３ｅは、水素、メチル、エチル、ハロまたはアミノであり、
Ｒ３ｆは、水素、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ３ｇは、水素またはメトキシであり、
Ｒ３ｈは、水素、メチル、メトキシまたはハロであり、
Ｒ３ｉは、水素、メチルまたはメトキシであり、または
Ｒ３ｊは、水素またはメトキシである］。
【請求項２】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、テトラヒドロフラニルであり、Ｒ２が水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ１がエチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ３が、式（１ａ）、（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｆ）、（１ｉ）、（１ｊ）、（１ｋ）、（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｎ）、（１ｏ）、（１ｐ）または（１ｑ）の化学的部分であり、ＸがＯまたはＮ−Ｒ３ｃであり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロであり、Ｒ３ｃおよびＲ３ｅがそれぞれ独立に、水素またはメチルであり、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉおよびＲ３ｊが水素である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が式（１ａ）、（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｆ）、（１ｊ）または（１ｋ）の化学的部分であり、ここで、Ｘは、Ｎ−Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｄは、水素である、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
（ｉ）前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、および（ｉｉ）薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物が治療有効量で存在する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１種の別の薬剤をさらに含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記抗肥満薬が、ジルロタピド、ミトラタピド、インプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）、ＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６、ロルカセリン、セチリスタット、ＰＹＹ３−３６、ナルトレキソン、オレオイル−エストロン、オビネピチド、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンからなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記抗糖尿病薬が、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンディン−３、エキセンディン−４、トロズスクエミン、レセルバトロール、ヒルチオサール抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンからなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
動物における肥満および肥満関連障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、治療有効量の請求項１から４に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項１１】
動物における２型糖尿病および糖尿病関連障害の進行または発症を治療するまたは遅延させるための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、治療有効量の請求項１から４に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項１２】
動物における非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または肝臓インスリン抵抗性を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、治療有効量の請求項１から４に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項１３】
動物における肥満および肥満関連障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、請求項６から９のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１４】
動物における２型糖尿病および糖尿病関連障害の進行または発症を治療するまたは遅延させるための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、請求項６から９のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
動物における非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または肝臓インスリン抵抗性を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、請求項６から９のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１６】
動物におけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ酵素（複数可）の阻害によって調節される疾患、状態または障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、
（ｉ）治療量の請求項１から４に記載の化合物、および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む第１の組成物と、
（ｉｉ）抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１種の別の薬剤、および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む第２の組成物と
を含む２種の別々の医薬組成物を投与するステップを含み、
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ酵素（複数可）の阻害によって調節される前記疾患、状態または障害が、肥満、肥満関連障害、２型糖尿病、糖尿病関連障害、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および肝臓インスリン抵抗性からなる群から選択される、方法。
【請求項１７】
前記抗肥満薬が、ジルロタピド、ミトラタピド、インプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）、ＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６、ロルカセリン、セチリスタット、ＰＹＹ３−３６、ナルトレキソン、オレオイル−エストロン、オビネピチド、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンからなる群から選択され、前記抗糖尿病薬が、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンディン−３、エキセンディン−４、トロズスクエミン、レセルバトロール、ヒルチオサール抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の組成物および前記第２の組成物を同時に投与する、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第１の組成物および前記第２の組成物を順次および任意の順序で投与する、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２０】
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ酵素（複数可）の阻害によって調節される疾患、状態または障害を治療するための医薬の製造における請求項１から４に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化１】
［式中、
Ｒ１は、シアノおよびメトキシから独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、ベンジル、ピリジルまたはフェニルであり、
Ｒ２は、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３は、
【化２−１】
【化２−２】
からなる群から選択される化学的部分であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ３ｃであり、
Ｙは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｒ３ａは、水素またはメチルであり、
Ｒ３ｂは、水素、メチル、エチル、ハロ、メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ３ｃは、水素、メチル、エチルまたは３員から６員のシクロアルキルであり、
Ｒ３ｄは、水素、メチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ３ｅは、水素、メチル、エチル、ハロまたはアミノであり、
Ｒ３ｆは、水素、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ３ｇは、水素またはメトキシであり、
Ｒ３ｈは、水素、メチル、メトキシまたはハロであり、
Ｒ３ｉは、水素、メチルまたはメトキシであり、または
Ｒ３ｊは、水素またはメトキシである］。
【請求項２】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、テトラヒドロフラニルであり、Ｒ２が水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ１がエチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ３が、式（１ａ）、（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｆ）、（１ｉ）、（１ｊ）、（１ｋ）、（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｎ）、（１ｏ）、（１ｐ）または（１ｑ）の化学的部分であり、ＸがＯまたはＮ−Ｒ３ｃであり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロであり、Ｒ３ｃおよびＲ３ｅがそれぞれ独立に、水素またはメチルであり、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉおよびＲ３ｊが水素である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が式（１ａ）、（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｆ）、（１ｊ）または（１ｋ）の化学的部分であり、ここで、Ｘは、Ｎ−Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｄは、水素である、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
（ｉ）前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、および（ｉｉ）薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物が治療有効量で存在する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１種の別の薬剤をさらに含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記抗肥満薬が、ジルロタピド、ミトラタピド、インプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）、ＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６、ロルカセリン、セチリスタット、ＰＹＹ３−３６、ナルトレキソン、オレオイル−エストロン、オビネピチド、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンからなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記抗糖尿病薬が、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンディン−３、エキセンディン−４、トロズスクエミン、レセルバトロール、ヒルチオサール抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンからなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
動物における肥満および肥満関連障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、治療有効量の請求項１から４に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項１１】
動物における２型糖尿病および糖尿病関連障害の進行または発症を治療するまたは遅延させるための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、治療有効量の請求項１から４に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項１２】
動物における非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または肝臓インスリン抵抗性を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、治療有効量の請求項１から４に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項１３】
動物における肥満および肥満関連障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、請求項６から９のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１４】
動物における２型糖尿病および糖尿病関連障害の進行または発症を治療するまたは遅延させるための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、請求項６から９のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
動物における非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または肝臓インスリン抵抗性を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、請求項６から９のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１６】
動物におけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ酵素（複数可）の阻害によって調節される疾患、状態または障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、
（ｉ）治療量の請求項１から４に記載の化合物、および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む第１の組成物と、
（ｉｉ）抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１種の別の薬剤、および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む第２の組成物と
を含む２種の別々の医薬組成物を投与するステップを含み、
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ酵素（複数可）の阻害によって調節される前記疾患、状態または障害が、肥満、肥満関連障害、２型糖尿病、糖尿病関連障害、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および肝臓インスリン抵抗性からなる群から選択される、方法。
【請求項１７】
前記抗肥満薬が、ジルロタピド、ミトラタピド、インプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）、ＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６、ロルカセリン、セチリスタット、ＰＹＹ３−３６、ナルトレキソン、オレオイル−エストロン、オビネピチド、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンからなる群から選択され、前記抗糖尿病薬が、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンディン−３、エキセンディン−４、トロズスクエミン、レセルバトロール、ヒルチオサール抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の組成物および前記第２の組成物を同時に投与する、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第１の組成物および前記第２の組成物を順次および任意の順序で投与する、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２０】
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ酵素（複数可）の阻害によって調節される疾患、状態または障害を治療するための医薬の製造における請求項１から４に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１１−５２１９３９（Ｐ２０１１−５２１９３９Ａ）
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１１１０１（Ｐ２０１１−５１１１０１）
【出願日】平成２１年５月１８日（２００９．５．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／００５６４９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４４５５４
【国際公開日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月１８日（２００９．５．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／００５６４９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４４５５４
【国際公開日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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