ピラゾール化合物の製造に有用な合成中間体の製造方法
本発明は式（Ｉ）[式中、Ｒ9は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）nＰｈ、及び（ＣＨ2）nヘテロアリール｛ここで、ｎ＝０、１、又は２である｝から選ばれ、当該基の各々は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4ハロアルカノイル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4ハロアルキルスルホニル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びＣ3-8ハロシクロアルキルから独立して選ばれる１以上の基により、任意の炭素原子上で置換され；そしてＲ9は水素でありうる]で表される化合物の製造方法であって、当該方法が、極性溶媒中で、２０℃を超えない温度にて式（ＩＩ）[式中、Ｒ9は上で定義されるとおりである]で表されるシアノアセタートを、ホルムアルデヒド・シアノヒドリン及び無機塩基と反応させることを含む方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、あるシアノメチルプロパン誘導体（例えば、２,３-ジシアノプロピオナート）を製造する方法、及びこれらの化合物を、殺虫剤及び殺虫剤中間体の合成において使用することに関する。特に、本発明は、エチル-２,３-ジシアノプロピオナートの製造に関する。
【０００２】
エチル-２,３-ジシアノプロピオナートは、アリール・ピラゾール環の製造において使用される中間体であり、アリールピラゾール環の多くは広範囲の種の外部寄生虫に対し致死的である。特に、２,３-ジシアノプロピオナート誘導体は、１-フェニル・ピラゾール及び１-ピリジル・ピラゾール化合物の製造に特に有用である。
【０００３】
当初、エチルシアノアセタートのアルキル化は、ＤＭＦ/Ｋ2ＣＯ3（D.A.White、Synth. Commun.、7(8)、559、1977)、及びＤＢＵ/トルエン(N.Choら、Bull. Chem. Soc. Jpn.、156、1716-19、1979)を使用してクロロアセトニトリルを用いて行われた。両方の方法は、モノアルキル化のみを与えるといわれているが、実際は両方ともジアルキル化のみが観察される。
【０００４】
Thorpe及びHigsonの方法(J.F.Thorpe、A. Higson、JCS、89、1455、1906) は、以下に記載されるように、室温以上の温度で、ホルムアルデヒド・シアノヒドリン（グリコロニトリルとして知られている）のエタノール溶液とＮａＯＭｅを使用して、エチルシアノアセタートをアルキル化することに関する。
【化１】
【０００５】
残念なことに、グリコロニトリルは、エタノールで溶媒置換する前に、エーテルでソックレー抽出（Soxhlet extraction）しなければならない水溶液としてのみ利用できる。当該方法は、低収量しか得ることができず、そして典型的には２０〜５０％、そして多くの場合この範囲の低い側で変動する収率を与えるという不利な点を有する。この具体的な反応についての一の問題は、H.Junek、W.Wilfinger、Monatsch. Chem.、1970(101)、1208により同定されたように、エチルシアノアセタートの多くが、自己凝集して、以下の：
【化２】
で表される不飽和生成物を与えるという点である。
【０００６】
別の文献の方法（D.A.White、JCS Perkin I 1926、1976)が以下に記載され、アクリロニトリルをＣＯ2及びテトラエチル・アンモニウム・シアニドと使用することは、所望される２，３-ジシアノプロピオナート生成物を幾つかを与えた。しかしながら、当該方法は、多くの副生成物を生成する不利な点を有した。
【化３】
【０００７】
Thorpe及びHigsonにより報告された、ホルムアルデヒド・シアノヒドリンをエチル・シアノアセタートのナトリウム塩と反応させることによる２，３-ジシアノプロピオナートの製造は、上で記載されたホルムアルデヒド・シアノヒドリン中間体を単離することが最初に必要とされる重大な欠点に悩まされる。ＥＰ８８８２９１は、シアノメチル・プロパン誘導体を調製するための方法を提供することにより、ホルムアルデヒド・シアノヒドリンを用いることに関わる欠点を克服することを試みる。当該方法は、ホルムアルデヒド・シアノヒドリンの使用を完全に避け、そして結果として、ホルムアルデヒド・シアノヒドリンに関わるダイマー化副反応を避ける。残念なことに、当該方法は、シアニド塩を使用せねばならず、そうして注意深い取り扱いが常に必要とされ、そして、シアン化水素が遊離しないように反応条件を常に塩基性ｐＨに維持しなければならないという問題点を有する。当該反応はまた、さらに取り扱いの難しいホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒドの供給を必要とする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来技術の方法において生じる問題を克服した２，３-ジシアノプロピオナート誘導体の製造方法を提供することが、本発明の目的である。１以上の以下の目的：ホルムアルデヒド及びシアン化塩の使用を避けること、文献で報告されたダイマー化副反応を避けること、及び所望の生成物を直接、高収量でかつ高純度で提供すること、を満たす方法を提供することもまた本発明の目的である。
【０００９】
現存する経路に対して改善された収量を提供する２，３-ジシアノプロピオナート誘導体への経路を提供することも本発明の目的である。不必要な合成ステップ又は試薬及び/又は精製ステップの使用を避けることも、本発明の方法の目的である。そのための重要な目的は、必要とされる合成ステップの数を最小にし、そして競合反応の問題及び/又は有害物質の廃棄を避ける方法を提供することである。２,３-ジシアノプロピオナート誘導体への素早くかつそうして経済的な経路を提供することも本発明の目的である。
【００１０】
好ましくは比較的短い時間の内に完了されうる反応においてアリール・ピラゾール誘導体への簡便な経路を提供することも本発明の目的である。こうして、新規化合物の入手を可能にするアリールピラゾール誘導体を生産するための効率的な合成方法を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
全ての文献報告及びＥＰ８８８２９１にいおいて観察された問題にもかかわらず、ホルムアルデヒド・シアノヒドリンを用いて、２，３-ジシアノプロピオナート誘導体を優れた収率で製造できる新規の方法を発見した。
【００１２】
シアノアセタートとホルムアルデヒド・シアノヒドリンとの間の反応において、温度を注意深く制御することが、かなりきれいで完全な反応を与えたということを発見した。さらに、使用前にグリコニトリルを精製する必要なく、グリコニトリルを使用して反応を行うことができるということを発見した。
【００１３】
特に、注意深く温度を制御するという条件の下で、ＤＭＦなどの極性溶媒中で、そしてＫ2ＣＯ3などの無機塩基の存在下で、エチルシアノアセタートと水性グリコニトリルとの間の反応が行われうるということを発見した。実際には、温度を保証する当該方法は、温度を２０℃超に上昇させることはない。本発明の反応は上手くいき、そして所望の生成物をかなり良好な収率で提供し、最大９５％の収率が得られる。
【００１４】
本発明の方法が、水性グリコニトリルを使用し、そして水性グリコニトリルのソックレー抽出をする必要を避けるという更なる利点が存在する。当該事実は、時間と費用の大幅な節約を可能にする。なぜなら、今日まで、使用前にグリコニトリルを精製することが常に必要とされていたからである。精製は、通常、ソックレー抽出器内で、ジエチルエーテルを用いて連続的に水性グリコニトリルを抽出することにより達成される。しかしながら、当該方法においてグリコニトリルが熱され、そして結果としてシアン化水素とホルムアルデヒドへ分解しうるという問題がある。これは重大な問題である。さらに、水性グリコニトリルは通常安定剤を含んでおり、当該安定剤は当該物質がソックレー抽出器内で還流される際に失われる。これはまた、グリコニトリルの分解を導く。
【００１５】
従来技術の方法のさらに不利な点は、精製プロセスが時間の浪費であるという点である。こうして、これは複雑さを当該方法に与え、当該方法を、実行するのに経済的でないものにする。本発明の方法は、驚くべきことに、反応条件を注意深く制御するという条件の下で、当該精製ステップを必要性とすることなく行われうる。このことは、かなりの時間及び費用の節約となる。
【００１６】
従来技術の方法では固体試薬が必要とされる一方、本発明の方法は試薬が液体形態であるという点で従来技術の方法を超える利点を有する。特に、含まれる物質が毒性又は有害である場合、固体又は気体状の試薬の取り扱いは、液体の取り扱いよりずっと問題となる。液体試薬の添加が、固体又は気体の添加の場合より、ずっと制御しやすいという利点もある。
【００１７】
２０℃超に温度を上げることは、収率の有意な低下をもたらし、主要不純物を生じさせる；この不純物は、Thorpe及びHigsonにより報告された不純物であると推測される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の一の態様に従って、以下の式（I）：
【化４】
[式中、
Ｒ9は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）nＰｈ、及び（ＣＨ2）nヘテロアリール｛ここで、ｎ＝０、１、又は２である｝から選ばれ、これらの基の各々は、任意の炭素原子上で以下の：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4ハロアルカノイル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルフォニル、Ｃ1-4ハロアルキルスルフォニル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びＣ3-8ハロシクロアルキルから独立して選ばれる１以上の基により場合により置換されてもよく、
そしてＲ9は水素でありうる]
で表される化合物を製造するための方法であって、当該方法が以下の式（II）：
【化５】
[式中、Ｒ9は上で定義される通りである]
で表されるシアノアセタートを、２０℃を超えない室温で極性溶媒中においてホルムアルデヒド・シアノヒドリン及び無機塩基と反応させることを含む、前記方法が提供される。
【００１９】
好ましくは、Ｒ9はＨ；Ｃ1-8アルキル、ＣＨ2Ｐｈ、又はＰｈであり、各々は、以下の：ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルコキシから独立して選ばれる１以上の基により場合により置換される。ここで、ハロゲン原子は同一又は異なっていてもよい。
最も好ましくはＲ9は、メチル又はエチルである。
【００２０】
上の定義に置いて、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。必須である炭素原子数を含むアルキル及びアルコキシ基は、示唆された場合を除き、非分枝状又は分枝状の鎖でありうる。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルを含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。
【００２１】
適切な無機塩基は、アルカリ金属炭酸塩及び水酸化物を含む。
【００２２】
生成物は、例えば、硫酸又は塩酸などの鉱酸で反応混合物を酸性化すると都合よく単離されて、式（Ｉ）の化合物を高収率で与える。一の実施態様では、高収率は、反応混合液が水を添加せずに酸性化される場合に得ることができる。
【００２３】
反応は、一般的に約１モル当量の式（ＩＩ）の化合物；約０．９５〜１．０モル当量の無機塩基、及び約１モル当量のホルムアルデヒド・シアノヒドリンを用いて行われる。
【００２４】
本反応は、溶媒の存在下で行われてもよい。好ましくは、反応は、極性溶媒中で行われる。当該溶媒は、好ましい実施態様において、水混和性であるべきである。当該溶媒は、通常、メタノール、エタノール、又はプロパノールなどのアルコールであり；又はジメチル・ホルムアミド（ＤＭＦ）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＭＡＣ（ジメチルアセトアミド）；ＭｅＣＮ；Ｎ−メチル・ピロリドン（ＮＭＰ）；ジオキサン；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；又はジメトキシエタンから選ばれてもよい。特に好ましい溶媒は、メタノール又はエタノールなどのＣ1-Ｃ8アルコールである。
【００２５】
反応温度は決定的であり、そして反応は、２０℃を超えない温度で行われなければならない。一般的に、最良の結果は、他の反応物質を混合した後に、無機塩基を導入することにより得られる。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、欧州特許公開第０２９５１１７号及び第０２３４１１９号、及びＷＯ９３/０６０８９において記載されるように、殺虫剤として活性な化合物の製造において有用である。
【００２７】
特に、本発明の方法は、別の殺虫剤中間体のin situ製造の一部を形成してもよい。こうして、さらなる態様では、本発明は、以下の式（III）：
【化６】
[式中、
Ｒ1は、水素；ハロ；Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシ（ここでこれらの各々は、場合により、１以上の独立して選ばれるハロ原子で置換される）；−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル；及びペンタフルオロチオ；シアノ；Ｃ1-6アルカノイル（ここで、Ｃ1-6アルカノイルは、場合により１以上の独立して選ばれるハロ原子で置換されうる）から独立して選ばれる１以上の基により場合により置換されるアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ2は、水素；ハロ；Ｃ1-6アルキル；−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル；−（ＣＨ2）mＣ3-8シクロアルキル（ここで、−（ＣＨ2）mＣ3-8シクロアルキルは、ハロ及びＣ1-6アルキルから独立して選ばれる１以上の置換基で場合により置換されうる）；シアノ；ニトロ；−（ＣＨ2）mＮＲaＲb；Ｃ1-6アルカノイル（ここでＣ1-6アルカノイルは、ハロ及びＣ1-4アルコキシから独立して選ばれる１以上の基により場合により置換されうる）；フェニル；オキサジアゾール；−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb；−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb；Ｃ2-6アルケニル；及びＣ2-6アルキニルから選ばれ；
Ｒ5は、水素；ヒドロキシ；Ｃ1-6アルキル；ＮＲaＲb；ハロ及びＣ1-6アルコキシから選ばれ；
各ｎは、独立して０、１、又は２であり；
各ｍは、独立して０、１、２、又は３であり；
そしてここで、
ｈｅｔは、４〜７員環の複素環基を表し、当該基は、芳香族又は非芳香族であり、そして、窒素、酸素、硫黄、及びその混合物から選ばれる１以上のヘテロ原子を含み、そしてここで、当該複素環は、結合価が許容する場合、以下の：ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、及びＮＲaＲbから選ばれる１以上の置換基で場合により置換及び/又は末端化され（terminated)、
各Ｃ1-6アルキル基は、分枝状であるか又は非分枝状であり、そして場合により、シアノ；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；Ｃ1-6アルコキシ；ＮＲaＲb；Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル；Ｓ（Ｏ）nＣ3-8シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルｈｅｔ；Ｃ3-8シクロアルキル；及びフェニルから独立して選ばれる１以上の基により場合により置換されうる；
各フェニルは、場合により、シアノ；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6ハロアルキル；及びＣ1-6アルコキシから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されてもよく；そして
各Ｒa及びＲbは、水素；Ｃ1-6アルキル；及びＣ3-8シクロアルキル（ここでＣ3-8シクロアルキルは、ハロ及びＣ1-6アルキルから独立して選ばれる１以上の置換基で場合により置換されてもよい）から独立して選ばれ；或いは
Ｒa及びＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成してもよい]
で表される化合物の製造方法であって、当該方法が以下の：
（ａ） 上で定義される式（ＩＩ）のシアノアセタートを、シアニド塩及びホルムアルデヒド若しくはその元化合物（source）と反応させて、上で定義される式（Ｉ）の化合物を与え；そして
（ｂ） こうして得られた式（Ｉ）の化合物を、以下の式（ＩＶ）：
【化７】
[式中、Ｒ1は上で定義されるとおりである]
で表される化合物のジアゾニウム塩と反応させて、以下の式（Ｖ）：
【化８】
[式中、Ｒ、Ｒ1、及びＲ2は上で定義されるとおりである]
で表される化合物を与えて、次に上記式（Ｖ）の化合物の環化を行う
を含む、前記製造方法を提供する。
【００２８】
一の実施態様では、Ｒ1がフェニル又はピリジルであることが好ましく、そしてＲ1がフェニルであることがより好ましい。
【００２９】
好ましくは、Ｒ1基がフェニルである場合、Ｒ1基は３箇所で置換されており、そしてより好ましくは、２-、４-、及び６-位において、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＳＦ5、及び−ＣＯＯＣ1-8アルキルを含む群から選ばれる任意の置換基で置換されており、ここで当該任意の置換基は、それ自身、化学的に可能である場合、独立して選ばれる１以上のハロゲン原子により置換されてもよい。
【００３０】
より好ましくは、Ｒ1は、２，４，６-トリ置換フェニルであって、ここで２-及び６-位の置換基は、各々独立して、水素及びハロから選ばれ；そして４-位の置換基は、１以上の独立して選ばれるハロ原子で場合により置換されうるＣ1-4アルキル；１以上の独立して選ばれるハロ原子で場合により置換されうるＣ1-4アルコキシ；１以上の独立して選ばれるハロ原子で場合により置換されうるＳ（Ｏ）nＣ1-4アルキル；ハロ及びペンタフルオロチオからから選ばれる。
【００３１】
より好ましくは、Ｒ1は、２-、４-、及び６-位において置換基を有するフェニル基であり、これらの位置における置換基は、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びペンタフルオロチオから独立して選ばれる。
【００３２】
さらにより好ましくは、Ｒ1は、２-位及び６-位の置換基がクロロであり、そして４位の置換基が、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びペンタフルオロチオから選ばれる、フェニル基である。
【００３３】
Ｒ1が、３,５-二置換ピリジン-２-イルであって、当該３位の置換基が、水素及びハロから選ばれ；そして５位の置換基が、上で定義されるように場合により置換されるＣ1-6アルキル；１以上の独立して選択されるハロ原子で場合により置換されうるＣ1-6アルコキシ；Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル；ハロ、及びペンタフルオロチオから選ばれる、３，５-二置換ピリジン-２-イルであることが好ましい。
【００３４】
好ましくは、ｈｅｔは、１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、独立して１個のＮ原子、１又は２個のＯ原子、及び１又は２個のＳ原子から選ばれる５-又は６-員環の複素環基を表す。
【００３５】
より好ましくは、ｈｅｔは、好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル（imidazolylyl）、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、及びピリジルから選ばれ、ここで当該基は、場合により、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンから独立して選ばれる１以上の基により置換されうる。
【００３６】
より好ましくは、ｈeｔは、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、及びイソキサゾリルから選ばれる。
より好ましくは、ｈｅｔは、ピリジル及びオキサゾリルから選ばれる。
【００３７】
好ましくは、Ｒ2は、シアノ；Ｃ1-6アルキル；及びハロ及びＣ1-6アルキルから独立して選ばれる１以上の置換基で場合により置換されうるＣ3-8シクロアルキル；ハロ及びＣ1-4アルコキシから独立して選ばれる１以上の基により場合により置換されうるＣ1-6アルカノイル；及びハロから選ばれる。
【００３８】
より好ましくはＲ2は、Ｃ1-6アルキル及びシアノから選ばれる。
さらにより好ましくはＲ2は、トリフルオロメチル及びシアノから選ばれる。
最も好ましくはＲ2はシアノである。
【００３９】
好ましくは、Ｒ5は、−（ＣＨ2）mＮＲaＲbであり、ここでＲa及びＲbは上で定義されるとおりであり、より好ましくはｍ＝０であり、そして最も好ましくはＲ5はアミノである。
【００４０】
上記式（Ｖ）の化合物は、異なるエナンチオマーを生じさせる不斉中心を有し、そして異なる幾何異性体又はその混合物として存在してもよい。全てのかかる形態は、本発明により包含される。
【００４１】
本方法では、反応ステップ(ａ）の生成物は、一般的に、鉱酸のアルコール溶液、好ましくは塩化水素のエタノール溶液で酸性化される。これは、ステップ（ａ）（Ｒが水素により置き換えられた式（Ｉ）の対応化合物を導く）の全ての酸副生成物が再エステル化されることを保証する。
【００４２】
反応ステップ（ｂ）は、一般的に、不活性溶媒、例えば水、アセトニトリル、ジクロロメタン、若しくはＤＭＦ、又はより好ましくはアルコール溶媒（例えばメタノール若しくはエタノール）の存在下で行われ、そして場合により（例えば酢酸ナトリウムで）緩衝化される。
【００４３】
式（ＩＶ）の化合物のジアゾニウム塩は、文献において知られているジアゾ化試薬を用いて製造されてもよく、そしてモル当量の亜硝酸ナトリウムと鉱酸（例えば塩酸又は硫酸）で、約-１０℃〜約５０℃、より好ましくは約０℃〜約５℃の温度にて都合よく調製される。式（ＩＶ）の化合物のジアゾニウム塩は、一般的にｉｎ ｓｉｔｕにおいて、アルコールなどの溶媒として製造されて、ジアゾニウム塩を素早く低減させた。本反応において、上記式（Ｖ）の化合物を与えるための式（ＩＶ）の化合物のジアゾニウム塩の反応は、一般的にジアゾニウム塩の還元より早く生ずる。
【００４４】
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又はアンモニア水溶液などの塩基を伴う温和な条件を用いた次なる加水分解は、式（Ｖ）の化合物の環化させて、式（ＩＩＩ）の化合物にするために必要でありうる。
【００４５】
式（ＩＩ）：（ＩＶ）の化合物のモル比は、一般的に約１．５：１〜約１：４であり、好ましくは約１．３：１〜約１：１であり、より好ましくは約１．１：１である。
以下の非制限的な例が本発明を例示する。
【実施例】
【００４６】
実施例１
エチル-αβ-ジシアノプロピオナートの製造方法
エチルシアノアセタートを、５ｍｌ/ｇのＤＭＦ中で攪拌し、そして１当量のグリコロニトリルを温度を２０℃以下に維持しながら滴下して加えた。次に、塩基を加えた際にわずかな発熱が観察されるので、温度を調節してして少しずつＫ2ＣＯ3を加えた。反応液を一晩室温で攪拌させておいた。過剰量のＫ2ＣＯ3をろ過して取り除き、そしてろ液を４Ｎ・ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。溶媒を中程度の吸引下で取り除き、そして残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして揮散させて９５％の収率で橙色/赤色油を得た。本発明の方法の優れている点は、従来技術に比べて明らかである。
【００４７】
実施例２
エチルシアノアセタート（５１１．７ｇ；４．５２ｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８１Ｌ）中に溶解し、そして溶液を室温で攪拌した。グリコロニトリルを、氷/水冷却を用いて２０℃を超えないように反応温度を維持しながら５分かけて、上記溶液に加えた。次に炭酸カリウム（６２５．３ｇ、４．５２ｍｏｌ）を、氷/水冷却をして１５〜２５℃の間で反応温度を維持して、３０分かけて反応混合液に少しずつ加え、そして添加をおえると、反応液を１６時間攪拌させて置いた。反応混合液をろ過して無機成分を取り除き、そして反応混合液のｐＨを濃ＨＣｌを用いてｐＨ４に調節した。得られた橙/黄色スラリーを減圧下で８０℃にて蒸発させて、ＤＭＦを取り除いた。酢酸エチル（４．２５ｍｌ/ｇ）を加え、そして反応混合液を１０分間攪拌し、その後反応混合液をろ過した。得られたろ過ケーキを酢酸エチル（０．２１ｍｌ/ｇ）で洗浄し、そしてろ液を希塩類溶液（３．２ｍｌ/ｇ）で洗浄し、続いて飽和塩類溶液（２．１ｍｌ/ｇ）で２回洗浄させた。最後のろ液を次に減圧下で蒸発させて、７７％の収率の暗茶/黒色油を示す５２７．７ｇの生成物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）データーは構造と一致した。
【００４８】
上で例示された方法は、他のαβ-ジシアノプロピオナート誘導体を製造するために適用される。
【００４９】
実施例３
５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）ピラゾールの製造方法
ＥＰ０２９５１１７の参考実施例２に記載されるとおりに、５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）ピラゾールを、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル・アニリン及びエチル−２，３ジシアノプロピオナートから製造することができる。当該化合物は、４−置換-１−アリール・ピラゾール類の合成用の有用な開始物質であり、当該物質は、例えばＥＰ０９４６５１５に記載される物質から、慣用の合成方法により得ることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、あるシアノメチルプロパン誘導体（例えば、２,３-ジシアノプロピオナート）を製造する方法、及びこれらの化合物を、殺虫剤及び殺虫剤中間体の合成において使用することに関する。特に、本発明は、エチル-２,３-ジシアノプロピオナートの製造に関する。
【０００２】
エチル-２,３-ジシアノプロピオナートは、アリール・ピラゾール環の製造において使用される中間体であり、アリールピラゾール環の多くは広範囲の種の外部寄生虫に対し致死的である。特に、２,３-ジシアノプロピオナート誘導体は、１-フェニル・ピラゾール及び１-ピリジル・ピラゾール化合物の製造に特に有用である。
【０００３】
当初、エチルシアノアセタートのアルキル化は、ＤＭＦ/Ｋ2ＣＯ3（D.A.White、Synth. Commun.、7(8)、559、1977)、及びＤＢＵ/トルエン(N.Choら、Bull. Chem. Soc. Jpn.、156、1716-19、1979)を使用してクロロアセトニトリルを用いて行われた。両方の方法は、モノアルキル化のみを与えるといわれているが、実際は両方ともジアルキル化のみが観察される。
【０００４】
Thorpe及びHigsonの方法(J.F.Thorpe、A. Higson、JCS、89、1455、1906) は、以下に記載されるように、室温以上の温度で、ホルムアルデヒド・シアノヒドリン（グリコロニトリルとして知られている）のエタノール溶液とＮａＯＭｅを使用して、エチルシアノアセタートをアルキル化することに関する。
【化１】
【０００５】
残念なことに、グリコロニトリルは、エタノールで溶媒置換する前に、エーテルでソックレー抽出（Soxhlet extraction）しなければならない水溶液としてのみ利用できる。当該方法は、低収量しか得ることができず、そして典型的には２０〜５０％、そして多くの場合この範囲の低い側で変動する収率を与えるという不利な点を有する。この具体的な反応についての一の問題は、H.Junek、W.Wilfinger、Monatsch. Chem.、1970(101)、1208により同定されたように、エチルシアノアセタートの多くが、自己凝集して、以下の：
【化２】
で表される不飽和生成物を与えるという点である。
【０００６】
別の文献の方法（D.A.White、JCS Perkin I 1926、1976)が以下に記載され、アクリロニトリルをＣＯ2及びテトラエチル・アンモニウム・シアニドと使用することは、所望される２，３-ジシアノプロピオナート生成物を幾つかを与えた。しかしながら、当該方法は、多くの副生成物を生成する不利な点を有した。
【化３】
【０００７】
Thorpe及びHigsonにより報告された、ホルムアルデヒド・シアノヒドリンをエチル・シアノアセタートのナトリウム塩と反応させることによる２，３-ジシアノプロピオナートの製造は、上で記載されたホルムアルデヒド・シアノヒドリン中間体を単離することが最初に必要とされる重大な欠点に悩まされる。ＥＰ８８８２９１は、シアノメチル・プロパン誘導体を調製するための方法を提供することにより、ホルムアルデヒド・シアノヒドリンを用いることに関わる欠点を克服することを試みる。当該方法は、ホルムアルデヒド・シアノヒドリンの使用を完全に避け、そして結果として、ホルムアルデヒド・シアノヒドリンに関わるダイマー化副反応を避ける。残念なことに、当該方法は、シアニド塩を使用せねばならず、そうして注意深い取り扱いが常に必要とされ、そして、シアン化水素が遊離しないように反応条件を常に塩基性ｐＨに維持しなければならないという問題点を有する。当該反応はまた、さらに取り扱いの難しいホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒドの供給を必要とする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来技術の方法において生じる問題を克服した２，３-ジシアノプロピオナート誘導体の製造方法を提供することが、本発明の目的である。１以上の以下の目的：ホルムアルデヒド及びシアン化塩の使用を避けること、文献で報告されたダイマー化副反応を避けること、及び所望の生成物を直接、高収量でかつ高純度で提供すること、を満たす方法を提供することもまた本発明の目的である。
【０００９】
現存する経路に対して改善された収量を提供する２，３-ジシアノプロピオナート誘導体への経路を提供することも本発明の目的である。不必要な合成ステップ又は試薬及び/又は精製ステップの使用を避けることも、本発明の方法の目的である。そのための重要な目的は、必要とされる合成ステップの数を最小にし、そして競合反応の問題及び/又は有害物質の廃棄を避ける方法を提供することである。２,３-ジシアノプロピオナート誘導体への素早くかつそうして経済的な経路を提供することも本発明の目的である。
【００１０】
好ましくは比較的短い時間の内に完了されうる反応においてアリール・ピラゾール誘導体への簡便な経路を提供することも本発明の目的である。こうして、新規化合物の入手を可能にするアリールピラゾール誘導体を生産するための効率的な合成方法を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
全ての文献報告及びＥＰ８８８２９１にいおいて観察された問題にもかかわらず、ホルムアルデヒド・シアノヒドリンを用いて、２，３-ジシアノプロピオナート誘導体を優れた収率で製造できる新規の方法を発見した。
【００１２】
シアノアセタートとホルムアルデヒド・シアノヒドリンとの間の反応において、温度を注意深く制御することが、かなりきれいで完全な反応を与えたということを発見した。さらに、使用前にグリコニトリルを精製する必要なく、グリコニトリルを使用して反応を行うことができるということを発見した。
【００１３】
特に、注意深く温度を制御するという条件の下で、ＤＭＦなどの極性溶媒中で、そしてＫ2ＣＯ3などの無機塩基の存在下で、エチルシアノアセタートと水性グリコニトリルとの間の反応が行われうるということを発見した。実際には、温度を保証する当該方法は、温度を２０℃超に上昇させることはない。本発明の反応は上手くいき、そして所望の生成物をかなり良好な収率で提供し、最大９５％の収率が得られる。
【００１４】
本発明の方法が、水性グリコニトリルを使用し、そして水性グリコニトリルのソックレー抽出をする必要を避けるという更なる利点が存在する。当該事実は、時間と費用の大幅な節約を可能にする。なぜなら、今日まで、使用前にグリコニトリルを精製することが常に必要とされていたからである。精製は、通常、ソックレー抽出器内で、ジエチルエーテルを用いて連続的に水性グリコニトリルを抽出することにより達成される。しかしながら、当該方法においてグリコニトリルが熱され、そして結果としてシアン化水素とホルムアルデヒドへ分解しうるという問題がある。これは重大な問題である。さらに、水性グリコニトリルは通常安定剤を含んでおり、当該安定剤は当該物質がソックレー抽出器内で還流される際に失われる。これはまた、グリコニトリルの分解を導く。
【００１５】
従来技術の方法のさらに不利な点は、精製プロセスが時間の浪費であるという点である。こうして、これは複雑さを当該方法に与え、当該方法を、実行するのに経済的でないものにする。本発明の方法は、驚くべきことに、反応条件を注意深く制御するという条件の下で、当該精製ステップを必要性とすることなく行われうる。このことは、かなりの時間及び費用の節約となる。
【００１６】
従来技術の方法では固体試薬が必要とされる一方、本発明の方法は試薬が液体形態であるという点で従来技術の方法を超える利点を有する。特に、含まれる物質が毒性又は有害である場合、固体又は気体状の試薬の取り扱いは、液体の取り扱いよりずっと問題となる。液体試薬の添加が、固体又は気体の添加の場合より、ずっと制御しやすいという利点もある。
【００１７】
２０℃超に温度を上げることは、収率の有意な低下をもたらし、主要不純物を生じさせる；この不純物は、Thorpe及びHigsonにより報告された不純物であると推測される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の一の態様に従って、以下の式（I）：
【化４】
[式中、
Ｒ9は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）nＰｈ、及び（ＣＨ2）nヘテロアリール｛ここで、ｎ＝０、１、又は２である｝から選ばれ、これらの基の各々は、任意の炭素原子上で以下の：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4ハロアルカノイル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルフォニル、Ｃ1-4ハロアルキルスルフォニル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びＣ3-8ハロシクロアルキルから独立して選ばれる１以上の基により場合により置換されてもよく、
そしてＲ9は水素でありうる]
で表される化合物を製造するための方法であって、当該方法が以下の式（II）：
【化５】
[式中、Ｒ9は上で定義される通りである]
で表されるシアノアセタートを、２０℃を超えない室温で極性溶媒中においてホルムアルデヒド・シアノヒドリン及び無機塩基と反応させることを含む、前記方法が提供される。
【００１９】
好ましくは、Ｒ9はＨ；Ｃ1-8アルキル、ＣＨ2Ｐｈ、又はＰｈであり、各々は、以下の：ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルコキシから独立して選ばれる１以上の基により場合により置換される。ここで、ハロゲン原子は同一又は異なっていてもよい。
最も好ましくはＲ9は、メチル又はエチルである。
【００２０】
上の定義に置いて、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。必須である炭素原子数を含むアルキル及びアルコキシ基は、示唆された場合を除き、非分枝状又は分枝状の鎖でありうる。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルを含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。
【００２１】
適切な無機塩基は、アルカリ金属炭酸塩及び水酸化物を含む。
【００２２】
生成物は、例えば、硫酸又は塩酸などの鉱酸で反応混合物を酸性化すると都合よく単離されて、式（Ｉ）の化合物を高収率で与える。一の実施態様では、高収率は、反応混合液が水を添加せずに酸性化される場合に得ることができる。
【００２３】
反応は、一般的に約１モル当量の式（ＩＩ）の化合物；約０．９５〜１．０モル当量の無機塩基、及び約１モル当量のホルムアルデヒド・シアノヒドリンを用いて行われる。
【００２４】
本反応は、溶媒の存在下で行われてもよい。好ましくは、反応は、極性溶媒中で行われる。当該溶媒は、好ましい実施態様において、水混和性であるべきである。当該溶媒は、通常、メタノール、エタノール、又はプロパノールなどのアルコールであり；又はジメチル・ホルムアミド（ＤＭＦ）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＭＡＣ（ジメチルアセトアミド）；ＭｅＣＮ；Ｎ−メチル・ピロリドン（ＮＭＰ）；ジオキサン；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；又はジメトキシエタンから選ばれてもよい。特に好ましい溶媒は、メタノール又はエタノールなどのＣ1-Ｃ8アルコールである。
【００２５】
反応温度は決定的であり、そして反応は、２０℃を超えない温度で行われなければならない。一般的に、最良の結果は、他の反応物質を混合した後に、無機塩基を導入することにより得られる。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、欧州特許公開第０２９５１１７号及び第０２３４１１９号、及びＷＯ９３/０６０８９において記載されるように、殺虫剤として活性な化合物の製造において有用である。
【００２７】
特に、本発明の方法は、別の殺虫剤中間体のin situ製造の一部を形成してもよい。こうして、さらなる態様では、本発明は、以下の式（III）：
【化６】
[式中、
Ｒ1は、水素；ハロ；Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシ（ここでこれらの各々は、場合により、１以上の独立して選ばれるハロ原子で置換される）；−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル；及びペンタフルオロチオ；シアノ；Ｃ1-6アルカノイル（ここで、Ｃ1-6アルカノイルは、場合により１以上の独立して選ばれるハロ原子で置換されうる）から独立して選ばれる１以上の基により場合により置換されるアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ2は、水素；ハロ；Ｃ1-6アルキル；−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル；−（ＣＨ2）mＣ3-8シクロアルキル（ここで、−（ＣＨ2）mＣ3-8シクロアルキルは、ハロ及びＣ1-6アルキルから独立して選ばれる１以上の置換基で場合により置換されうる）；シアノ；ニトロ；−（ＣＨ2）mＮＲaＲb；Ｃ1-6アルカノイル（ここでＣ1-6アルカノイルは、ハロ及びＣ1-4アルコキシから独立して選ばれる１以上の基により場合により置換されうる）；フェニル；オキサジアゾール；−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb；−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb；Ｃ2-6アルケニル；及びＣ2-6アルキニルから選ばれ；
Ｒ5は、水素；ヒドロキシ；Ｃ1-6アルキル；ＮＲaＲb；ハロ及びＣ1-6アルコキシから選ばれ；
各ｎは、独立して０、１、又は２であり；
各ｍは、独立して０、１、２、又は３であり；
そしてここで、
ｈｅｔは、４〜７員環の複素環基を表し、当該基は、芳香族又は非芳香族であり、そして、窒素、酸素、硫黄、及びその混合物から選ばれる１以上のヘテロ原子を含み、そしてここで、当該複素環は、結合価が許容する場合、以下の：ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、及びＮＲaＲbから選ばれる１以上の置換基で場合により置換及び/又は末端化され（terminated)、
各Ｃ1-6アルキル基は、分枝状であるか又は非分枝状であり、そして場合により、シアノ；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；Ｃ1-6アルコキシ；ＮＲaＲb；Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル；Ｓ（Ｏ）nＣ3-8シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルｈｅｔ；Ｃ3-8シクロアルキル；及びフェニルから独立して選ばれる１以上の基により場合により置換されうる；
各フェニルは、場合により、シアノ；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6ハロアルキル；及びＣ1-6アルコキシから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されてもよく；そして
各Ｒa及びＲbは、水素；Ｃ1-6アルキル；及びＣ3-8シクロアルキル（ここでＣ3-8シクロアルキルは、ハロ及びＣ1-6アルキルから独立して選ばれる１以上の置換基で場合により置換されてもよい）から独立して選ばれ；或いは
Ｒa及びＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成してもよい]
で表される化合物の製造方法であって、当該方法が以下の：
（ａ） 上で定義される式（ＩＩ）のシアノアセタートを、シアニド塩及びホルムアルデヒド若しくはその元化合物（source）と反応させて、上で定義される式（Ｉ）の化合物を与え；そして
（ｂ） こうして得られた式（Ｉ）の化合物を、以下の式（ＩＶ）：
【化７】
[式中、Ｒ1は上で定義されるとおりである]
で表される化合物のジアゾニウム塩と反応させて、以下の式（Ｖ）：
【化８】
[式中、Ｒ、Ｒ1、及びＲ2は上で定義されるとおりである]
で表される化合物を与えて、次に上記式（Ｖ）の化合物の環化を行う
を含む、前記製造方法を提供する。
【００２８】
一の実施態様では、Ｒ1がフェニル又はピリジルであることが好ましく、そしてＲ1がフェニルであることがより好ましい。
【００２９】
好ましくは、Ｒ1基がフェニルである場合、Ｒ1基は３箇所で置換されており、そしてより好ましくは、２-、４-、及び６-位において、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＳＦ5、及び−ＣＯＯＣ1-8アルキルを含む群から選ばれる任意の置換基で置換されており、ここで当該任意の置換基は、それ自身、化学的に可能である場合、独立して選ばれる１以上のハロゲン原子により置換されてもよい。
【００３０】
より好ましくは、Ｒ1は、２，４，６-トリ置換フェニルであって、ここで２-及び６-位の置換基は、各々独立して、水素及びハロから選ばれ；そして４-位の置換基は、１以上の独立して選ばれるハロ原子で場合により置換されうるＣ1-4アルキル；１以上の独立して選ばれるハロ原子で場合により置換されうるＣ1-4アルコキシ；１以上の独立して選ばれるハロ原子で場合により置換されうるＳ（Ｏ）nＣ1-4アルキル；ハロ及びペンタフルオロチオからから選ばれる。
【００３１】
より好ましくは、Ｒ1は、２-、４-、及び６-位において置換基を有するフェニル基であり、これらの位置における置換基は、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びペンタフルオロチオから独立して選ばれる。
【００３２】
さらにより好ましくは、Ｒ1は、２-位及び６-位の置換基がクロロであり、そして４位の置換基が、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びペンタフルオロチオから選ばれる、フェニル基である。
【００３３】
Ｒ1が、３,５-二置換ピリジン-２-イルであって、当該３位の置換基が、水素及びハロから選ばれ；そして５位の置換基が、上で定義されるように場合により置換されるＣ1-6アルキル；１以上の独立して選択されるハロ原子で場合により置換されうるＣ1-6アルコキシ；Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル；ハロ、及びペンタフルオロチオから選ばれる、３，５-二置換ピリジン-２-イルであることが好ましい。
【００３４】
好ましくは、ｈｅｔは、１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、独立して１個のＮ原子、１又は２個のＯ原子、及び１又は２個のＳ原子から選ばれる５-又は６-員環の複素環基を表す。
【００３５】
より好ましくは、ｈｅｔは、好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル（imidazolylyl）、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、及びピリジルから選ばれ、ここで当該基は、場合により、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンから独立して選ばれる１以上の基により置換されうる。
【００３６】
より好ましくは、ｈeｔは、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、及びイソキサゾリルから選ばれる。
より好ましくは、ｈｅｔは、ピリジル及びオキサゾリルから選ばれる。
【００３７】
好ましくは、Ｒ2は、シアノ；Ｃ1-6アルキル；及びハロ及びＣ1-6アルキルから独立して選ばれる１以上の置換基で場合により置換されうるＣ3-8シクロアルキル；ハロ及びＣ1-4アルコキシから独立して選ばれる１以上の基により場合により置換されうるＣ1-6アルカノイル；及びハロから選ばれる。
【００３８】
より好ましくはＲ2は、Ｃ1-6アルキル及びシアノから選ばれる。
さらにより好ましくはＲ2は、トリフルオロメチル及びシアノから選ばれる。
最も好ましくはＲ2はシアノである。
【００３９】
好ましくは、Ｒ5は、−（ＣＨ2）mＮＲaＲbであり、ここでＲa及びＲbは上で定義されるとおりであり、より好ましくはｍ＝０であり、そして最も好ましくはＲ5はアミノである。
【００４０】
上記式（Ｖ）の化合物は、異なるエナンチオマーを生じさせる不斉中心を有し、そして異なる幾何異性体又はその混合物として存在してもよい。全てのかかる形態は、本発明により包含される。
【００４１】
本方法では、反応ステップ(ａ）の生成物は、一般的に、鉱酸のアルコール溶液、好ましくは塩化水素のエタノール溶液で酸性化される。これは、ステップ（ａ）（Ｒが水素により置き換えられた式（Ｉ）の対応化合物を導く）の全ての酸副生成物が再エステル化されることを保証する。
【００４２】
反応ステップ（ｂ）は、一般的に、不活性溶媒、例えば水、アセトニトリル、ジクロロメタン、若しくはＤＭＦ、又はより好ましくはアルコール溶媒（例えばメタノール若しくはエタノール）の存在下で行われ、そして場合により（例えば酢酸ナトリウムで）緩衝化される。
【００４３】
式（ＩＶ）の化合物のジアゾニウム塩は、文献において知られているジアゾ化試薬を用いて製造されてもよく、そしてモル当量の亜硝酸ナトリウムと鉱酸（例えば塩酸又は硫酸）で、約-１０℃〜約５０℃、より好ましくは約０℃〜約５℃の温度にて都合よく調製される。式（ＩＶ）の化合物のジアゾニウム塩は、一般的にｉｎ ｓｉｔｕにおいて、アルコールなどの溶媒として製造されて、ジアゾニウム塩を素早く低減させた。本反応において、上記式（Ｖ）の化合物を与えるための式（ＩＶ）の化合物のジアゾニウム塩の反応は、一般的にジアゾニウム塩の還元より早く生ずる。
【００４４】
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又はアンモニア水溶液などの塩基を伴う温和な条件を用いた次なる加水分解は、式（Ｖ）の化合物の環化させて、式（ＩＩＩ）の化合物にするために必要でありうる。
【００４５】
式（ＩＩ）：（ＩＶ）の化合物のモル比は、一般的に約１．５：１〜約１：４であり、好ましくは約１．３：１〜約１：１であり、より好ましくは約１．１：１である。
以下の非制限的な例が本発明を例示する。
【実施例】
【００４６】
実施例１
エチル-αβ-ジシアノプロピオナートの製造方法
エチルシアノアセタートを、５ｍｌ/ｇのＤＭＦ中で攪拌し、そして１当量のグリコロニトリルを温度を２０℃以下に維持しながら滴下して加えた。次に、塩基を加えた際にわずかな発熱が観察されるので、温度を調節してして少しずつＫ2ＣＯ3を加えた。反応液を一晩室温で攪拌させておいた。過剰量のＫ2ＣＯ3をろ過して取り除き、そしてろ液を４Ｎ・ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。溶媒を中程度の吸引下で取り除き、そして残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして揮散させて９５％の収率で橙色/赤色油を得た。本発明の方法の優れている点は、従来技術に比べて明らかである。
【００４７】
実施例２
エチルシアノアセタート（５１１．７ｇ；４．５２ｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８１Ｌ）中に溶解し、そして溶液を室温で攪拌した。グリコロニトリルを、氷/水冷却を用いて２０℃を超えないように反応温度を維持しながら５分かけて、上記溶液に加えた。次に炭酸カリウム（６２５．３ｇ、４．５２ｍｏｌ）を、氷/水冷却をして１５〜２５℃の間で反応温度を維持して、３０分かけて反応混合液に少しずつ加え、そして添加をおえると、反応液を１６時間攪拌させて置いた。反応混合液をろ過して無機成分を取り除き、そして反応混合液のｐＨを濃ＨＣｌを用いてｐＨ４に調節した。得られた橙/黄色スラリーを減圧下で８０℃にて蒸発させて、ＤＭＦを取り除いた。酢酸エチル（４．２５ｍｌ/ｇ）を加え、そして反応混合液を１０分間攪拌し、その後反応混合液をろ過した。得られたろ過ケーキを酢酸エチル（０．２１ｍｌ/ｇ）で洗浄し、そしてろ液を希塩類溶液（３．２ｍｌ/ｇ）で洗浄し、続いて飽和塩類溶液（２．１ｍｌ/ｇ）で２回洗浄させた。最後のろ液を次に減圧下で蒸発させて、７７％の収率の暗茶/黒色油を示す５２７．７ｇの生成物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）データーは構造と一致した。
【００４８】
上で例示された方法は、他のαβ-ジシアノプロピオナート誘導体を製造するために適用される。
【００４９】
実施例３
５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）ピラゾールの製造方法
ＥＰ０２９５１１７の参考実施例２に記載されるとおりに、５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）ピラゾールを、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル・アニリン及びエチル−２，３ジシアノプロピオナートから製造することができる。当該化合物は、４−置換-１−アリール・ピラゾール類の合成用の有用な開始物質であり、当該物質は、例えばＥＰ０９４６５１５に記載される物質から、慣用の合成方法により得ることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
[式中、
Ｒ9は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）nＰｈ、及び（ＣＨ2）nヘテロアリール｛ここで、ｎ＝０、１、又は２である｝から選ばれ、当該基の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4ハロアルカノイル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4ハロアルキルスルホニル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びＣ3-8ハロシクロアルキルから独立して選ばれる１以上の基により、任意の炭素原子上で場合により置換され；そして
Ｒ9は水素でありうる]
で表される化合物の製造方法であって、当該方法が以下の式（ＩＩ）：
【化２】
[式中、Ｒ9は、上で定義される通りである]
で表されるシアノアセタートを、２０℃を超えない温度で極性溶媒中においてホルムアルデヒド・シアノヒドリン及び無機塩基と反応させることを含む、前記方法。
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
[式中、
Ｒ9は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）nＰｈ、及び（ＣＨ2）nヘテロアリール｛ここで、ｎ＝０、１、又は２である｝から選ばれ、当該基の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4ハロアルカノイル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4ハロアルキルスルホニル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びＣ3-8ハロシクロアルキルから独立して選ばれる１以上の基により、任意の炭素原子上で場合により置換され；そして
Ｒ9は水素でありうる]
で表される化合物の製造方法であって、当該方法が以下の式（ＩＩ）：
【化２】
[式中、Ｒ9は、上で定義される通りである]
で表されるシアノアセタートを、２０℃を超えない温度で極性溶媒中においてホルムアルデヒド・シアノヒドリン及び無機塩基と反応させることを含む、前記方法。
【公表番号】特表２００８−５０４３６１（Ｐ２００８−５０４３６１Ａ）
【公表日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１８７３１（Ｐ２００７−５１８７３１）
【出願日】平成１７年６月２３日（２００５．６．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００２０３８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００３５０１
【国際公開日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月２３日（２００５．６．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００２０３８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００３５０１
【国際公開日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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