ピラゾール誘導体およびＨＩＶの介在する疾患治療剤としてのそれらの使用
本発明は、式（Ｉ）のピラゾール誘導体またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体（ここでＲ’〜Ｒ４は明細書中に記載されている）およびその製造方法、その製造に用いる中間体、それを含む組成物ならびにかかる誘導体の使用に関する。本発明の化合物は逆転写酵素に結合し、かつモジュレーターであり、特にその阻害剤である。このように、本発明の化合物は逆転写酵素阻害が関連する疾患を含めて、種々の疾患の治療に有用である。対象となる疾患は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などの、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）および遺伝子的に近縁であるレトロウイルスによって引き起こされる疾患を含む。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾール誘導体、医薬におけるそれらの使用、それらを含む組成物、それらの製造方法およびかかる方法に使用する中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
逆転写酵素は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染のライフサイクルに関連している。この酵素の作用を阻害する化合物は、後天性免疫不全症候群（エイズ：ＡＩＤＳ）などの、ＨＩＶおよび遺伝子的に近縁のレトロウイルスよってもたらされる疾患の治療に有用性を示す。ウイルスは変異する能力を有し、既知のモジュレーターの作用に耐性を持つようになることから、新規でより良いＨＩＶ逆転写酵素のモジュレーター（特に阻害剤）を提供する必要性が恒常的に存在する。
【０００３】
米国特許第３，３０３，２００号において、抗ウイルス活性はＮ（ヒドロキシエチル）ピラゾール誘導体のクラスによるとされている。Ｎ−フェニルピラゾールのクラス(J. Med. Chem., 2000, 43, 1034)；ＣおよびＳに結合したアリールピラゾールのクラス（国際公開番号ＷＯ ０２／０４４２４号）；ならびに、ＯおよびＳ結合が窒素原子と隣接しているＯおよびＳに結合したアリールピラゾールのクラス（国際公開番号ＷＯ ０２／３０９０７号）を含む多くのピラゾールが逆転写酵素阻害剤として開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明により、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体が提供される、
【化１】
式中：
Ｒ０は存在しないかまたはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１は−ＳＯｙＲ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＲ５、−ＳＯｙＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ５、ＯＣＦ３、（ｉ）１〜４個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１または２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素または１個の硫黄へテロ原子を含む５または６員芳香族複素環基（前記の複素環基はハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯｙＲ５、−ＳＯｙＣＦ３、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良い）により置換されたフェニルであり、ここで前記フェニルはハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルによりさらに置換されていても良く；あるいは、Ｒ０がＣ１−Ｃ６アルキレンの場合、Ｒ１はまた（ｉ）１〜４個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１または２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素または１個の硫黄へテロ原子または（ｉｉｉ）１個または２個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子、を含む５または６員芳香族複素環基であっても良く、ここで前記複素環基はハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７またはＲ１１により置換されていても良く；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、Ｒ８またはＲ９であり、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルはハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、Ｒ８またはＲ９により置換されていても良く；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｒ８またはＲ９であり、ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８またはＲ９により置換されていても良く；
Ｒ４はフェニル、ナフチルまたはピリジルであり、ここでそれぞれはＲ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ６、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ６により置換されていても良く；
各Ｒ５は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかであるか、あるいは２つのＲ５基が同一の窒素原子に結合している場合、これらの２つの基がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたはモルホリニルを表し、ここで前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびモルホリニルはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良く；
各Ｒ６は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ８は（ｉ）１〜４個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１または２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素または１個の硫黄ヘテロ原子または（ｉｉｉ）１または２個の酸素または硫黄ヘテロ原子、を含む５または６員芳香族複素環基であり、ここで前記複素環基はハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良く；
Ｒ９は（ｉ）１または２個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素または１個の硫黄へテロ原子または（ｉｉｉ）１個の酸素または硫黄ヘテロ原子、を含む４〜７員飽和または部分不飽和複素環基であり、ここで前記複素環基はオキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５または−ＣＯＲ５により置換されていても良く、かつヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５または−ＣＮにより置換されていても良く；
Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５または−ＮＲ５Ｒ５により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１はハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良いフェニルであり；
ｘおよびｙは独立して０、１または２である。
【０００５】
上記の定義において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。特記しない限り、必要数の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンおよびアルコキシ基は、非分枝または分枝鎖であることができる。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。アルケニルの例は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、１−ブテン−３−イル、１−ブテン−４−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチルプロペン−１−イルまたは２−メチルプロペン−３−イルを含む。アルキニルの例は、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−３−イル、１−ブチン−１−イル、１−ブチン−３−イル、１−ブチン−４−イル、２−ブチン−１−イルを含む。アルキレンの例は、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、２，２−プロピレンおよび１，３−プロピレンを含む。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。複素環基Ｒ１、Ｒ８またはＲ９が酸素、硫黄または窒素ヘテロ原子に結合している場合、複素環基Ｒ１、Ｒ８またはＲ９は環炭素原子を介して結合していなければならない。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩および塩基塩を含む。
【０００７】
適切な酸付加塩は無毒性の塩を形成する酸から形成され、例には塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、カルシン酸塩、ＤおよびＬ−乳酸塩、ＤおよびＬ−酒石酸塩、エシレート、メシル酸塩、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプト酸塩、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、エシレート、およびパモ酸塩がある。
【０００８】
適切な塩基塩は無毒性の塩を形成する塩基から形成され、例にはナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、コリン塩、ジオラミン塩、オラミン塩、アルギニン塩、グリシン塩、トロメタミン塩、ベンザチン塩、リジン塩、メグルミン塩およびジエチルアミン塩がある。
【０００９】
適切な塩に関する概説については、Bergeら、J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977 およびBighleyら、Encyclopedia of
Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York, 1996, Vol 13, pp
453-497を参照されたい。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる溶媒和物は、その水和物を含む。
【００１１】
化合物中の任意の官能基部位で式（Ｉ）の化合物を修飾して、薬学的に許容できる誘導体を提供することができる。かかる誘導体の例は：Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538；Topics in
Chemistry, Chapter 31, pp 306-316；および“Design of Prodrugs”by H. Bundgaard, Elsevier,
1985, Chapter 1（これらの文献の開示を本願に引用して援用する）に記載されており、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、スルホンアミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールを含む。
【００１２】
本発明は、全ての幾何異性体、互変異性体および光学活性体、およびそれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含む、式（Ｉ）の化合物の全ての異性体およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または誘導体を含む。
【００１３】
ジアステレオ異性体の分離は、化合物の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの従来法により達成できる。化合物の個々のエナンチオマーはまた、必要に応じて、対応する光学的に純粋な中間体から製造するか、あるいは適切なキラル担体を用いる対応するラセミ体のＨＰＬＣ、または対応するラセミ体と適切な光学活性酸または塩基との反応により形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶による分割により製造することもできる。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または誘導体は、２以上の形態（多形として知られる特徴）で結晶化することができ、これらの全ての多形形態（“結晶多形”）は本発明の範囲に含まれる。多形は一般に、温度または圧力もしくはその両方における変化に応じて生じ、また結晶方法における変動に起因して生じ得る。多形は種々の物理的特性
により区別され、一般的に化合物のＸ線解析パターン、溶解挙動、および融点が多形の識別に用いられる。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物および誘導体、その異性体、並びにその多形を、以下において本発明の化合物と呼ぶ。
【００１６】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩ならびに溶媒和物である。
【００１７】
好ましくは、Ｒ０はＣ１−Ｃ６アルキレンである。
好ましくは、Ｒ０はＣ１−Ｃ３アルキレンである。
好ましくは、Ｒ０はエチレンである。
好ましくは、Ｒ１は−ＳＯｙＲ５、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＲ５、−ＳＯｙＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ５またはＯＣＦ３、（ｉ）１〜４個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１または２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素または１個の硫黄へテロ原子を含む５または６員芳香族複素環基（前記の複素環基はハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯｙＲ５、−ＳＯｙＣＦ３、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良い）により置換されたフェニルであり、ここで前記フェニルはハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルによりさらに置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ１は−ＳＯｙＲ５、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＲ５、−ＳＯｙＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ５またはＯＣＦ３により置換されたフェニルであり、ここで前記フェニルはハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルによりさらに置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ１は−ＳＯｙＲ５、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ５により置換されたフェニルであり、ここで前記フェニルはハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルによりさらに置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ１は−ＳＯｙＲ５、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ５により置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ１は−ＳＯｙ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）または−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＳＯｙ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）より置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＲ９であり、ここで前記フェニル、ベンジルまたはＣ１−Ｃ６アルキルはハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８またはＲ９により置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０または−ＮＨ２により置換されていても良い。
好ましくは、ＨまたはＲ２は−ＯＨまたは−ＮＨ２により置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキルである。
好ましくは、Ｒ２はＨである。
好ましくは、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８またはＲ９により置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。
好ましくは、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルである。
好ましくは、Ｒ３はメチル、エチルまたはシクロプロピルである。
好ましくは、Ｒ４はＲ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシにより置換されていても良いフェニルである。
好ましくは、Ｒ４はＲ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシにより置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ４はハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシにより置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ４は−ＣＮにより置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ４は３，５−ジシアノフェニルである。
好ましくは、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
好ましくは、Ｒ５はＣ１−Ｃ２アルキルである。
好ましくは、Ｒ８はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、ここでそれぞれはハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ８はイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、ここでそれぞれはハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ８はイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、ここでそれぞれは−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５またはＣ１−Ｃ６アルキルにより置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ８はイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、ここでそれぞれは−ＯＨ、−ＮＨ２またはメチルにより置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ９はアゼチジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、アゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセピニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはジアゼピニルであり、ここでそれぞれはオキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５または−ＣＯＲ５により置換されていても良く、かつヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５または−ＣＮにより置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ９はアゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、ここでそれぞれはオキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５または−ＣＯＲ５により置換されていても良く、かつヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５または−ＣＮにより置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ９はアゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、ここでそれぞれはＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５または−ＣＯＲ５により置換されていても良く、かつヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、−ＯＲ５または−ＮＲ５ＣＯＲ５により置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ９はアゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、ここでそれぞれは−ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＯＣＨ３により置換されていても良く、かつヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、−ＯＣＨ３または−ＮＨＣＯＣＨ３により置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ１０はＲ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５または−ＮＲ５Ｒ５により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。
好ましくは、Ｒ１０はＲ９、−ＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５または−ＮＲ５Ｒ５により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。
好ましくは、Ｒ１０はテトラヒドロフラニル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３または−ＮＨ２により置換されたＣ１−Ｃ２アルキルである。
好ましくは、Ｒ１１はハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ１１はハロ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５または−ＯＲ５により置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ１１は−ＯＲ５により置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ１１はＣ１−Ｃ２アルコキシにより置換されたフェニルである。
本発明に記載の好ましい化合物は、上記の各置換基に関する好ましい定義の全ての組み合わせを含む。
【００１８】
本発明に記載の好ましい化合物は、式（Ｉａ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしく誘導体を含む、
【化２】
式中：
Ｒ０はＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ１は−ＳＯｙＲ５、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ５により置換されたフェニルであり、ここで前記フェニルはさらにハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良く；
Ｒ２はＨ、または、−ＯＨまたは−ＮＨ２により置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ４はハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシにより置換されたフェニルであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｙは０、１または２である。
【００１９】
式（Ｉａ）の化合物の中で、好ましくはＲ１は−ＳＯｙＲ５、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ５により置換されたフェニルである。
好ましい本発明の化合物は：
５−［（３−エチル−５−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］イソフタロニトリル；
５−［（３−エチル−５−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］イソフタロニトリル；
およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体である。
【００２０】
本発明の化合物は、有効性、作用の持続時間、薬物動態学、活性スペクトル、副作用プロフィール、溶解性、化学的安定性などの多くの有用な特性またはその組み合わせに関して、従来の技術のものより優れた利点を有する。
【００２１】
類似の構造の化合物の製造に関して当該技術分野で知られているいずれの方法によっても本発明の化合物は製造できる。本発明の化合物は、以下に記載の方法または実施例に記載の特定の方法、あるいはそれらと類似の方法により製造することができる。本発明はまた、本明細書に記載の任意の新規な中間体に加えて、本発明の化合物のこれらの製造方法のいずれか１つ以上をも含む。
【００２２】
以下の方法において、特記しない限り、Ｒ０〜Ｒ４は式（Ｉ）の化合物に関して前述したものであり、Ｌｇ、Ｌｇ１およびＬｇ２はハロゲン（例えばＣｌ）またはスルホン酸エステル（例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステルまたはメタンスルホン酸塩エステル）などの脱離基である。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物はスキーム１に従って製造できる。
【化３】
スキーム１に従って、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＶ）のアルコールとを通常条件下で反応させることにより式（Ｉ）の化合物を製造できる。好都合には、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）、炭酸塩（例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）あるいは水酸化物（例えば水酸化ナトリウム）などの塩基；ハロアルカン（例えばジクロロメタン）などの溶媒；の存在下、周囲温度から上昇させた温度（還流下など）で反応が行われる。
【００２４】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のヒドロキシ基を誘導体化して脱離基（Ｌｇ２）を提供することにより、式（ＩＩＩ）の化合物から製造することができる。好都合には、Ｌｇ２はスルホン酸エステル基（例えばメタンスルホン酸エステル）などの反応性エステルである。好都合には、アルキルスルホニルハライド（例えば塩化メタンスルホニル）などの誘導体化試薬；トリアルキルアミン塩基（例えばトリエチルアミン）などの塩基；ハロゲン化アルカン（例えばジクロロメタン）などの溶媒；の存在下、周囲温度から上昇させた温度（周囲温度など）で反応が行われる。
【００２５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）のヒドラジンまたはその塩もしくは水和物との反応により製造できる。好都合には、プロトン性溶媒（例えば酢酸）などの溶媒中、周囲温度から上昇させた温度（周囲温度など）で、任意に酸（例えば酢酸）または三級アミン（例えばトリエチルアミン）などの塩基の存在下で反応が行われる。
【００２６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）のアルコールとの反応で製造できる。好都合には、極性溶媒（例えばアセトン）などの溶媒；有機塩基、好ましくは炭酸金属（例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）；任意に、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの求核触媒；の存在下、上昇させた温度など周囲温度から上昇させた温度（例えば還流下など）で反応が行われる。
【００２７】
式（ＩＸ）のケトエステルは、市販されているか、文献公知であるか、あるいは従来法（例えばＬｇ１がＣｌの場合、塩化スルホニルなどを用いる、対応するケトエステルの塩素化による）により製造できる。
【００２８】
スキーム１に従って、式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＩＩ）のアルコールを式（ＩＩ）の化合物と通常条件下で反応させることによっても製造できる。好都合には、有機塩基、好ましくは炭酸金属（例えば炭酸カリウム）などの塩基；任意に、非プロトン性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）などの溶媒；任意に、銅（Ｉ）触媒などの触媒；の存在下、上昇させた温度など周囲温度から上昇させた温度（例えば還流下など）で反応が行われる。
【００２９】
スキーム１に従って、式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＩＩ）のアルコールを式（ＩＶ）のアルコールと、光延反応（ＭＩＴＳＵＮＯＢＵ ＲＥＡＣＴＩＯＮ）によって得られる脱水条件下で反応させることによっても製造できる。好都合には、ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステルなどのアゾジカルボン酸エステル；トリフェニルホスフィン；エーテル（例えばテトラヒドロフラン）などの溶媒；の存在下、低下させた温度かた周囲温度（０℃〜周囲温度など）で反応が行われる。
【００３０】
Ｒ３がハロである式（Ｉ）の化合物は、通常条件下、式（Ｘ）の化合物から製造できる。
【化４】
好都合には、無機酸塩化物（例えばＰＯＣｌ３）などの無機酸ハロゲン化物を用い；任意に極性非プロトン性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの溶媒の存在下；および、低下させた温度から周囲温度（周囲温度など）で反応が行われる。
前述の経路を用い、必要な変更を加えて、式（Ｘ）の化合物を製造できる。
【００３１】
多くの場合、例えばスキーム１に示したように、式（Ｉ）の化合物の製造において、例えばヒドロキシ基などの１以上の反応性官能基を保護することが必要または望ましい場合があることは当業者には理解されるであろう。特に、式（ＩＸ）、（ＶＩｌ）および（ＩＩＩ）の化合物の−Ｒ０−ＯＨ基を保護し、かつ式（ＩＩＩ）の化合物のさらなる変換の前に該基を脱保護することが必要または望ましい場合がある。同様に、Ｒ２がＨの場合、式（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（Ｉ）の化合物のピラゾールのＮＨ基を保護し、かつ式（Ｉ）の化合物を得るために該基を脱保護することが必要または望ましい場合がある。適切な保護基の例は、当業者には明らかであろう。例えば、Theodora W. Green および Peter G. M. Wutsによる‘Protecting groups in
Organic Synthesis (第２版)', 1991, John Wiley and Sons（特に１０〜１１８ページ（ヒドロキシル基の保護と関連）、および３０９〜４０５ページ（アミノ基の保護と関連）、いずれも保護とそれに続く脱保護に関する方法を記載している）（本願に引用して援用する）を参照されたい。
【００３２】
−ＯＨ、−ＮＨ−または−ＮＨ２基を含む式（Ｉ）の化合物は、基Ｐ１が適切な保護基であるＯＰ１、−ＮＰ１−または−ＮＨＰ１基をそれぞれ有する対応化合物の脱保護により製造できることは当業者には理解されるであろう。−ＯＰ１、−ＮＰ１−または−ＮＨＰ１基を有するかかる化合物は、前述の経路を用い、必要な変更を加えて製造できる。
【００３３】
多くの場合、式(Ｉ)の化合物は、例えば以下の相互変換を含む官能基変換により他の式（Ｉ）の化合物に変換できることは当業者には理解されるであろう。
【００３４】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニルまたはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルにより置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルスルファニルにより置換されたフェニルである対応する式(Ｉ)の化合物の酸化により製造できる。用いる酸化条件の強さによって、かかる式（Ｉ）のアルキルスルフィニルは部分酸化を受けて対応するアルキルスルフィニルに、あるいは完全に酸化を受けて対応するアルキルスルホニルになりうることは当業者は理解するであろう。好都合には、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル化合物の製造のためには、オキソンなどの酸化剤の存在下；任意に湿ったアルミナなどの調節剤の存在下；ハロアルカン（例えばジクロロメタン）などの溶媒の存在下で、還流下などの周囲温度から上昇させた温度で酸化が行われる。Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル化合物の製造のためには、好都合には、オキソンなどの酸化剤；水性アルコール（例えば水性メタノール）などの溶媒；の存在下、低下させた温度から周囲温度（例えば０℃）で反応が行われる。
【００３５】
Ｒ２が置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がＨである式（Ｉ）の化合物からアルキル化剤との反応により製造できる。適切なアルキル化剤は、ブロモアセトニトリル、４−クロロアセト酢酸エチル、ブロモ酢酸メチルおよびクロロエチルアミン塩酸塩を含む。好都合には、アルコール（例えばエタノール）または極性非プロトン性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの適切な溶媒；金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）または金属アルコキシド（例えばナトリウムエトキシド）などの塩基；の存在下、還流下などの周囲温度から上昇させた温度でアルキル化が行われる。
【００３６】
Ｒ２またはＲ３がヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２またはＲ３がエステル基を含む対応する式(Ｉ)の化合物から、還元により製造できる。好都合には、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物により；エーテル（例えばジエチルエーテル）などの溶媒中で；−７８℃〜０℃などの低下させた温度で、反応が行われる。
【００３７】
Ｒ２またはＲ３が式Ｒ８およびＲ９の複素環により置換されている式（Ｉ）の化合物は、当業者に良く知られている標準的な複素環形成反応により製造できる（例えば、Advanced Organic Chemistry, 第３版、Gerry March編 または Comprehensive
Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven, Volumes
1-11 を参照されたい）。
【００３８】
Ｒ３が−ＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−ＣＯ２Ｒ５である対応する式(Ｉ)の化合物の加水分解により製造できる。好都合には、アルコール（例えば水性エタノール）またはエーテル（例えば水性１，４−ジオキサン）などの溶媒の存在下；および水酸化金属（例えば水酸化ナトリウム）などの塩基の存在下で反応が行われる。かかる酸は、アンモニアとカルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）などの適切なカップリング剤との反応により一級アミドに変換されることができ、およびかかる一級アミドは次いで、塩化ホスホリルなどの適切な脱水剤で脱水することによりニトリルに変換されうることは当業者は理解するであろう。
【００３９】
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化試薬を用いるハロゲン化により、Ｒ３がハロ（ブロモなど）により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に変換できる。好都合には、ハロアルカン（例えばジクロロメタン）などの溶媒の存在下、周囲温度で反応が行われる。適切なハロゲン化試薬は、ハロゲン（例えば臭素）またはＮ−ハロスクシンイミド（例えばＮ−ブロモスクシンイミド）を含む。
【００４０】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販、文献公知のいずれかであるか、あるいは以下の製造方法などに記載の、当業者に良く知られている方法により容易に製造できる。
【００４１】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）または（Ｘ）の化合物は重要な中間体であり、本発明の他の側面を形成する。
【００４２】
本発明の化合物は単独でも投与できるが、一般的には、対象とする投与経路および標準的薬剤技法を考慮して選択した適切な医薬賦形剤、希釈剤または担体と混合して投与される。
【００４３】
例えば、本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、放出調節、持続放出、パルス放出または放出制御の適用のために、香料または着色剤を含んでいても良い錠剤、カプセル、複合顆粒剤、ゲル、フィルム、座剤、エリキシル剤、溶液または懸濁液の形で、経口、経口腔または経舌下投与できる。本発明の化合物はまた、急速分散製剤または急速溶解製剤として、あるいは高エネルギー分散体の形で、あるいはコーティング粒子として投与できる。本発明の化合物の適切な製剤は、所望により、コーティングしたものであっても良く、あるいはコーティングしないものであっても良い。
【００４４】
錠剤などの固体医薬組成物は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、グリシンおよびデンプン（好ましくはコーン、ポテトまたはタピオカデンプン）などの賦形剤、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合ケイ酸塩などの崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロール（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチンならびにアラビアゴムなどの造粒用結合剤を含むことができる。さらにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどの滑沢剤を含むことができる。
一般例
【００４５】
本錠剤の製剤は、充填重量が５０ｍｇ〜１０００ｍｇである錠剤について、一般的に０．０１〜５００ｍｇの活性化合物を含むことができる。１０ｍｇ錠のための製剤の例を以下に示す。
【表１】
錠剤は標準的な方法により製造され、例えば直接圧縮もしくは、湿式または乾式造粒法により製造される。錠剤の芯は適切な被膜を用いてコーティングできる。
【００４６】
同様なタイプの固形組成物はまた、ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセル中の充填剤としても使用できる。この観点からの好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールを含む。本発明の化合物は、水性サスペンジョンおよび／またはエリキシル剤のために、種々の甘味剤または香料、着色剤または色素、乳化剤および／または縣濁化剤、および水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンなどの希釈剤、ならびにそれらの組み合わせと組み合わせることができる。
【００４７】
本発明の化合物はまた、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に非経口的に投与するか、あるいは注入または無針式注射技術によっても投与することもできる。非経口投与のために、本化合物は、血液と溶液を等張にするために十分な塩またはグルコースなどの他の物質を含む滅菌水溶液の形で使用することが最も適している。水溶液は、必要に応じて適切に緩衝化されていなくてはならない（好ましくはｐＨ３〜９）。滅菌条件下での適切な非経口製剤の製造は、当業者に良く知られた標準的薬剤技法により容易に達成できる。
【００４８】
ヒト患者への経口および非経口投与のための本発明の化合物の１日量は、通常０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ（１回量または分割量）である。
【００４９】
従って、本発明の化合物の錠剤またはカプセル剤は、必要に応じて一度に１つあるいは２つ以上投与するための１〜５００ｍｇの活性化合物を含むことができる。いずれにしても、医師は、患者それぞれに最も適切な実際の投与量を決定するが、年齢、体重および特定の患者の感受性に応じて投与量が変わる。上記の投与量は、平均的な症例の典型的な例である。もちろん、より高いあるいはより低い投与量範囲が利点を有する個別例はありうるし、かかる例は本発明の範囲内である。必要に応じて、あるいは所望に応じて、特定の疾患の治療において本発明の化合物を単回投与で摂取しうることを、当業者は理解するであろう。
【００５０】
本発明の化合物は鼻内投与または吸入投与することもでき、好都合には、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４Ａ［登録商標］）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ［登録商標］）などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適切な気体などの適切な噴射剤の有無にかかわらず、乾燥粉末吸入器または加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器または吸入器からのエアゾールスプレーの形で送達される。加圧エアゾールの場合、所定量を送達するためのバルブを提供することにより単位用量を測定できる。加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器または吸入器は、例えば溶媒としてエタノールおよび噴射剤の混合物（これはさらにトリオレイン酸ソルビタンなどの滑沢剤を含むことができる）を用いる、活性化合物の溶液またはサスペンジョンを含むことができる。吸入器または吹き入れ器における使用のためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチン製）は、本発明の化合物の粉末混合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含むように製剤化することができる。
【００５１】
選択的に、本発明の化合物は座剤またはペッサリーの形で投与でき、またはゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏または粉剤の形で局所適用できる。本発明の化合物はまた、例えば皮膚パッチを用いて皮膚または経皮投与することもできる。本化合物はまた、経肺または経直腸投与できる。
【００５２】
本化合物はまた、経眼投与することもできる。眼科用には、本化合物は等張の、ｐＨを調節した滅菌生理食塩水中のマイクロサスペンジョンとして、あるいはまた好ましくは等張の、ｐＨを調節した滅菌生理食塩水溶液として、任意に塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と組み合わせて製剤化できる。あるいはまた、本化合物はペトロラタムなどの軟膏剤中に製剤化できる。
【００５３】
皮膚への局所適用のために、本発明の化合物は、例えば、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水の１以上の混合物中に縣濁または溶解した活性化合物を含む適切な軟膏剤として製剤化できる。あるいはまた、本化合物は、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の１以上の混合物中に縣濁あるいは溶解した適切なローションまたはクリームとして製剤化できる。
【００５４】
本発明の化合物はシクロデキストリンと組み合わせて使用できる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接および非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成により、薬物分子の溶解性、溶出速度、生物学的利用率および／または安定性を改変することができる。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般的に、大部分の製剤および投与経路に有用である。薬物との直接的な複合体形成と別の方法として、シクロデキストリンは、例えば担体、希釈剤または可溶化剤などの補助添加剤として使用できる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も良く用いられ、適切な例は国際公開番号ＷＯ ９１／１１１７２、国際公開番号ＷＯ ９４／０２５１８および国際公開番号ＷＯ ９８／５５１４８に記載されている。
【００５５】
本明細書において、治療への全ての言及は、治癒的治療、緩和治療および予防的処置を含むことが理解されるべきである。
【００５６】
経口投与が好ましい。
【００５７】
本発明の範囲には、本発明の化合物と１以上のさらなる治療剤の同時投与および本発明の化合物と１以上のさらなる治療剤を含む組成物を含む実施態様が含まれる。かかる併用療法は、いずれの単独療法にも耐性のある株に急速に進化することができるＨＩＶおよび関連レトロウイルスによる感染の予防および／または治療に特に有用である。あるいはまた、本発明の化合物により治療を受けている疾患に起因するあるいは伴う疾患および症状の治療に、さらなる治療剤が所望される可能性がある。例えば、ＨＩＶまたは関連レトロウイルス感染の治療において、治療を受けている患者の免疫不全状態の結果として生じる日和見感染、腫瘍、および他の疾患をさらに治療することが所望される可能性がある。
【００５８】
本発明の好ましい組み合わせは、本発明の化合物および以下：
（ａ）アバカビル、アデフォビル、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンおよびジドブジンなどの逆転写酵素阻害剤；
（ｂ）カパビリン、デラビルジン、エファビレンズ、およびネビラピンなどの非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤；
（ｃ）インジニビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビルなどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
（ｄ）ＴＡＫ−７７９またはＵＫ−４２７，８５７などのＣＣＲ５アンタゴニスト；
（ｅ）ＡＭＤ−３１００などのＣＸＣＲ４アンタゴニスト；
（ｆ）Ｌ−８７０，８１０またはＳ−１３６０などのインテグレース阻害剤；
（ｇ）Ｔ−２０などのウイルス融合阻害剤；
（ｈ）トリジビル、ＫＮＩ−２７２、アンプレナビル、ＧＷ−３３９０８、ＦＴＣ、ＰＭＰＡ、ＭＫＣ−４４２、ＭＳＣ−２０４、ＭＳＨ−３７２、ＤＭＰ４５０、ＰＮＵ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＫＮＩ−７６４、ＤＰＣ−０８３、ＴＭＣ−１２０またはＴＭＣ−１２５などの治験薬；
（ｉ）フルコナゾール、イトラコナゾールまたはボリコナゾールなどの抗真菌剤；または
（ｊ）アジスロマイシンなどの抗菌剤；
の１以上を用いる、同時または順次の治療を含む。
【００５９】
逆転写酵素阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを用いて測定できる。
ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ中で発現させた精製組換えＨＩＶ−１逆転写酵素(ＲＴ，ＥＣ，２．７．７．４９)を用い、ポリ（ｒＡ）−オリゴ（ｄＴ）逆転写酵素［３Ｈ］−ＳＰＡ酵素アッセイ系（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＮＫ９０２０）または［３Ｈ］−フラッシュプレート酵素アッセイシステム（ＮＥＮ−ＳＭＰ １０３）のいずれかを用い、および製造業者による提案に従って、多くのサンプルのアッセイのための９６ウエルプレートアッセイ系を構築する。化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、適切な緩衝液を用いて、ＤＭＳＯ最終濃度５％に希釈する。阻害活性は、ＤＭＳＯ対照に対する阻害％で表す。化合物が逆転写酵素を５０％阻害する濃度を、該化合物のＩＣ５０として表す。
【００６０】
上記の方法に従って試験した時、実施例１および３の化合物はそれぞれ２および４５ナノモルのＩＣ５０値を示した。
【００６１】
従って、本発明は以下を提供する：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体の製造方法；
（ｉｉｉ）薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体とともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体を含む医薬組成物；
（ｉｖ）医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物；
（ｖ）逆転写酵素阻害剤またはモジュレーターとしての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物；
（ｖｉ）ＨＩＶまたは遺伝子的に近縁であるレトロウイルス感染、もしくは結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物；
（ｖｉｉ）逆転写酵素阻害またはモジュレーター活性を有する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用；
（ｖｉｉｉ）ＨＩＶまたは遺伝子的に近縁であるレトロウイルス感染、もしくは結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用；
（ｉｘ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物を投与することを含んでなる、ＨＩＶもしくは遺伝子的に近縁のレトロウイルスの感染、もしくは結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療方法；および
（ｘｉ）本明細書に記載の特定の新規中間体。
【実施例】
【００６２】
以下の実施例により式（Ｉ）の化合物の製造方法を説明する。実施例中で用いた特定の中間体の合成方法は、実施例に続く製造方法のセクションに記載されている。
【００６３】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合において提案された構造のものと一致した。特徴的な化学シフト値（δ）は、主要ピークの記号表示のための通常の略語：例えばｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，広い；を用い、テトラメチルシランから低磁場側への百万分率で示す。以下の略語を用いた：ＨＲＭＳ，高分解能質量分析法；ｈｐｌｃ，高速液体クロマトグラフィー；ｎＯｅ，核オーバーハウザー効果；ｍ．ｐ．，融点；ＣＤＣｌ３，重クロロホルム；Ｄ６−ＤＭＳＯ，重ジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＯＤ，重メタノール。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が用いられた場合、これはシリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いたシリカゲルＴＬＣのことを言う。Ｒｆは、化合物が移動した距離を、ＴＬＣプレート上を溶媒先端が移動した距離で割ったものを言う。
（実施例１）
【００６４】
５−［（３−エチル−５−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］イソフタロニトリル
【化５】
攪拌した製造方法１０のアルコール（２６８ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液に、０℃で、４−（メチルメルカプト）フェノール（２００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３７４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２７５μｌ，１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を放置して室温に暖め、１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（容量比９５：５）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを繰り返し、次いで酢酸エチル：トルエン（容量比２５：７５）を溶離液としてカラムクロマトグラフィーを繰り返し、最後に酢酸エチル：トルエン（容量比１５：８５）を溶離液としてカラムクロマトグラフィーを繰り返し、表題化合物を無色オイル（１５３ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０（ｔ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｑ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４０５。
（実施例２）
【００６５】
５−［（３−エチル−５−｛２−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］イソフタロニトリル
【化６】
湿ったアルミナは、ブロックマン（Ｂｒｏｃｋｍａｎ）製アルミナ１級（５ｇ）に水（１ｍｌ）を加えて調整した。攪拌した実施例１のスルフィド（１０６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、このアルミナの試料（１６０ｍｇ）を加え、次いでオキソン（９８ｍｇ，０．１６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で４５分間加熱し、次いで濾過した。固形物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機物を減圧下で濃縮した。粗生成混合物を、ジクロロメタン：メタノール（容量比１００：０、９８：２および９６：４）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色オイル（２５ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．５０（ｑ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４２１。
精密質量：測定値：４２１．１３２３［ＭＨ＋］；Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ３Ｓの理論値：４２１．１３２９［ＭＨ＋］。
（実施例３）
【００６６】
５−［（３−エチル−５−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］イソフタロニトリル
【化７】
攪拌した実施例１のスルフィド（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、０℃で、オキソン（２０５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）水（２ｍｌ）溶液を加えた。粘性のある縣濁液をさらにメタノール（２ｍｌ）で希釈した。４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。粗生成混合物をペンタン：酢酸エチル（容量比５０：５０）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として表題化合物（７０ｍｇ）（ｍ．ｐ．８８−９０℃）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０（ｔ，３Ｈ）、２．５１（ｑ，２Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｔ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４３７。
微量分析：測定値：Ｃ,６０．１７；Ｈ，４．６０；Ｎ，１２．７３。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓの理論値：Ｃ，６０．５４；Ｈ，４．６２；Ｎ，１２．８４％。
（実施例４）
【００６７】
５−［（３−エチル−５−｛２−［３−（メチルスルファニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］イソフタロニトリル
【化８】
攪拌した製造方法１０のアルコール（３９５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）溶液に、０℃で、３−（メチルメルカプト）フェノール（１９６ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６７ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（２７６μｌ，１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を放置して室温に暖め、１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ペンタン：酢酸エチル（容量比９：１、５：１および３：１）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン：アセトニトリル（容量比１００：０、９９：１、９８：２および９７：３）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを繰り返し、無色オイルとして表題化合物（２０７ｍｇ，おおよその純度６０％ｗ／ｗ）を得た。これはトリフェニルホスフィンオキシド、およびアゾジカルボン酸ジエチルの還元体の不純物を含んでいた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１６（ｔ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｑ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，２Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４０５。
（実施例５）
【００６８】
５−［（３−エチル−５−｛２−［３−（メチルスルフィニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］イソフタロニトリル
【化９】
湿ったアルミナは、ブロックマン製アルミナ１級（５ｇ）に水（１ｍｌ）を加えて調整した。攪拌した実施例４のスルフィド（２１７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、このアルミナの試料（３２０ｍｇ）を加え、ついでオキソン（１９６ｍｇ，０．３２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で４５分間加熱し、濾過した。固形物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機物を減圧下で濃縮した。粗生成混合物をジクロロメタン：メタノール（容量比１００：０、９８：２および９６：４）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色オイルとして表題化合物（６９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．１２（ｑ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４２１。
精密質量：測定値：４２１．１３３０［ＭＨ＋］；Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ３Ｓの理論値：４２１．１３２９［ＭＨ＋］。
（実施例６）
【００６９】
５−［（３−エチル−５−｛２−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］イソフタロニトリル
【化１０】
攪拌した実施例５のスルホキシド（３４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、オキソン（４９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）溶液を加えた。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。粗生成混合物をジクロロメタン：メタノール（容量比１００：０、９９：１次いで９８：２）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色オイルとして表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２１（ｔ，３Ｈ）、２．５２（ｑ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｔ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋]４３７。
精密質量：測定値：４３７．１２７９［ＭＨ＋］；Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ３Ｓの理論値：４２１．１２７８［ＭＨ＋］。
（製造方法１）
【００７０】
１，３−ジブロモ−５−メトキシベンゼン
【化１１】
攪拌した３，５−ジブロモフルオロベンゼン（５．００ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下０℃でナトリウムメトキシド（４．５Ｍメタノール溶液８．８０ｍｌ，３９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を放置して室温に暖め、１時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をエーテル（５００ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を水（３ｘ３００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮して、白色固体として表題化合物（５．１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．７９（ｓ，３Ｈ）、７．００（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］２６６。
微量分析：測定値：Ｃ，３１．５６；Ｈ，２．２９。Ｃ７Ｈ６ＯＢｒ２の理論値：Ｃ，３１．６２；Ｈ，２．２７％。
（製造方法２）
【００７１】
３，５−ジシアノメトキシベンゼン
【化１２】
攪拌した製造方法１の臭化物（３８．０ｇ，１４３ｍｍｏｌ）、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９．３ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（２０．０ｇ，１７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下室温でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．５３ｇ，７．１５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を１００℃で１４時間撹拌し、室温に冷却した。水（１５００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を濾過し、濾液を水（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。得られた固体をトルエン（１０００ｍｌ）を用いて粉末化し、表題化合物（１８．０ｇ）を黄褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．８３（３Ｈ，ｓ）、７．３１（２Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）。
（製造方法３）
【００７２】
３，５−ジシアノヒドロキシベンゼン
【化１３】
攪拌した三塩化アルミニウム（３２．４ｇ，２４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）縣濁液に窒素雰囲気下０℃で製造方法２のニトリル（９．６０ｇ，６０．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。縣濁液を４５℃に加熱し、６日間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷（４５０ｍｌ）上に注意深く注いだ。濃塩酸（４５０ｍｌ）を滴下し、得られた縣濁液を室温で１０分間撹拌した。得られた固体を濾過で回収し、水で洗浄し五酸化リンで乾燥して、１Ｈ−ＮＭＲおよび微量分析によりおおよそ１０％の出発物質を含む黄褐色固体として表題化合物（７．８３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）。
（製造方法４）
【００７３】
３−オキソペンタン酸
【化１４】
３−オキソペンタン酸メチルエステル（８０ｇ，０．６２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）の溶液に０℃で水酸化ナトリウム（５４ｇ，１．３５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を放置して室温に暖め、１８時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍｌ）で洗浄し、０℃で濃塩酸（１４０ｍｌ）を用いて水層をｐＨ１に酸性化した。水層をジクロロメタン（２ｘ３００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物（４４ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１２（ｔ，３Ｈ）、２．５９（ｑ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）。
（製造方法５）
【００７４】
３−（ベンジルオキシ）プロパン酸
【化１５】
ベンジルアルコール（３０ｇ，２７８ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下室温で金属ナトリウム（２４９ｍｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を３０分間撹拌した。次いでアクリル酸メチル（２５．９ｍｌ，２５９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）を加えて反応を停止し、混合物を酢酸エチル（２ｘ３００ｍ１）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残渣のオイルをエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）を滴下した。３時間後、エタノールを減圧下で除去し、水性残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）で洗浄した。ついで、２Ｎ塩酸水溶液（１５０ｍｌ）を用いて水層を酸性化し、ジクロロメタン（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残渣のオイルを１０％炭酸カリウム水溶液（３００ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）で洗浄し水層を濃塩酸を用いてｐＨ１に酸性化した。次いで、混合物をジクロロメタン（２ｘ３００ｍ１）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮して表題化合物（４４．４ｇ）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６７（ｔ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，５Ｈ）。
（製造方法６）
【００７５】
（４Ｚ）−１−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−４−ヘプテン−３−オン
【化１６】
マグネシウム屑（１．７４ｇ，７１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（８５ｍｌ）縣濁液を窒素雰囲気下還流下で１．５時間加熱し、室温に冷却し、製造方法４のβケト酸（１６．６ｇ，１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１．５時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して酸のマグネシウム塩を白色固体として得た。他方、製造方法５の酸（１２．９ｇ，７１．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１２．８ｇ，７８．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で少しずつ加えた。これを１時間撹拌し、ついで上記のマグネシウム塩をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）として加えた。気体の発生が認められ、反応物を室温で１８時間撹拌を続けた。反応物を減圧下で濃縮し、残渣のオレンジ色オイルをジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解し、メタノール（１０ｍｌ）を含む０．５Ｍ塩酸水溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、水層を分離しジクロロメタン（２ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、メタノール（２０ｍｌ）を含むブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し減圧下で濃縮した。残渣のオレンジ色オイルを、シクロヘキサン：酢酸エチル（容量比８０：２０）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１２．０ｇ）をオレンジ色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１７（ｔ，３Ｈ）、２．３３（ｑ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，５Ｈ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー法）：ｍ／ｚ［ＭＮａ＋］２５７。
微量分析：測定値Ｃ，７１．７７；Ｈ，７．７４ Ｃ１４Ｈ１８Ｏ３の理論値：Ｃ，７１．７６；Ｈ，７．６９％。
（製造方法７）
【００７６】
（４Ｅ）−１−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−５−ヒドロキシ−４−ヘプテン−３−オン
【化１７】
製造方法６のエノール（４．０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下０℃でクロロトリメチルシラン（１０ｍｌ，５１．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジメチルスルホキシド（３．６ｍｌ，５１．３ｍｍｏｌ）を加え、次に臭化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムブロマイド（２７５ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残渣のピンク色オイルを、シクロヘキサン：酢酸エチル（容量比８０：２０）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．７６ｇ）をピンク色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１７（ｔ，３Ｈ）、２．６２（ｑ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，５Ｈ）、１５．４９（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー法）：ｍ／ｚ［ＭＮａ＋］２９１。
（製造方法８）
【００７７】
５−（｛（１Ｅ）−１−［３−（ベンジルオキシ）プロパノイル］−２−ヒドロキシ−１−ブテニル｝オキシ）イソフタロニトリル
【化１８】
攪拌した製造方法７のクロロジケトン（１．５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍｌ）溶液に製造方法３のフェノール（０．８ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで炭酸セシウム（１．８ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で２時間加熱し、次いで放置して室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（５０ｍｌ）、２Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ）で希釈してジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機成分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。粗生成混合物をペンタン：酢酸エチル（容量比９０：１０ついで８０：２０）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０．９ｇ）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０８（ｔ，３Ｈ）、２．２９（ｑ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，５Ｈ）、７．４５（ｓ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、１４．５１（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ＋］３７５。
（製造方法９）
【００７８】
５−（｛５−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）イソフタロニトリル
【化１９】
攪拌した製造方法８のジケトン（０．８５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液にヒドラジン水和物（０．１７ｍｌ，３．４ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色オイル（０．８５ｇ）を得、これをさらに精製せずに用いた。生成物の分析用試料を、５：９５の０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリルの勾配溶離液を溶離液とするＤｅｖｅｌｏｓｉｌ ｃｏｍｂｉ‐ｒｐ Ｃ３０ ５０ｘ４．６ｍｍ ３μｍカラムを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１８（ｔ，３Ｈ）、２．４４（ｑ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，７Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー法）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］２３１、［ＭＮａ＋］２５３。
（製造方法１０）
【００７９】
５−｛［３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝イソフタロニトリル
【化２０】
製造方法９の粗製ピラゾール（０．８５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に室温で塩化第二鉄（３．７ｇ，２３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌後、混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。分離した水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機成分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（容量比９８：２〜９５：５）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物（０．５０ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．５１（ｑ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー法）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］２８３。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾール誘導体、医薬におけるそれらの使用、それらを含む組成物、それらの製造方法およびかかる方法に使用する中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
逆転写酵素は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染のライフサイクルに関連している。この酵素の作用を阻害する化合物は、後天性免疫不全症候群（エイズ：ＡＩＤＳ）などの、ＨＩＶおよび遺伝子的に近縁のレトロウイルスよってもたらされる疾患の治療に有用性を示す。ウイルスは変異する能力を有し、既知のモジュレーターの作用に耐性を持つようになることから、新規でより良いＨＩＶ逆転写酵素のモジュレーター（特に阻害剤）を提供する必要性が恒常的に存在する。
【０００３】
米国特許第３，３０３，２００号において、抗ウイルス活性はＮ（ヒドロキシエチル）ピラゾール誘導体のクラスによるとされている。Ｎ−フェニルピラゾールのクラス(J. Med. Chem., 2000, 43, 1034)；ＣおよびＳに結合したアリールピラゾールのクラス（国際公開番号ＷＯ ０２／０４４２４号）；ならびに、ＯおよびＳ結合が窒素原子と隣接しているＯおよびＳに結合したアリールピラゾールのクラス（国際公開番号ＷＯ ０２／３０９０７号）を含む多くのピラゾールが逆転写酵素阻害剤として開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明により、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体が提供される、
【化１】
式中：
Ｒ０は存在しないかまたはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１は−ＳＯｙＲ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＲ５、−ＳＯｙＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ５、ＯＣＦ３、（ｉ）１〜４個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１または２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素または１個の硫黄へテロ原子を含む５または６員芳香族複素環基（前記の複素環基はハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯｙＲ５、−ＳＯｙＣＦ３、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良い）により置換されたフェニルであり、ここで前記フェニルはハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルによりさらに置換されていても良く；あるいは、Ｒ０がＣ１−Ｃ６アルキレンの場合、Ｒ１はまた（ｉ）１〜４個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１または２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素または１個の硫黄へテロ原子または（ｉｉｉ）１個または２個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子、を含む５または６員芳香族複素環基であっても良く、ここで前記複素環基はハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７またはＲ１１により置換されていても良く；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、Ｒ８またはＲ９であり、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルはハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、Ｒ８またはＲ９により置換されていても良く；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｒ８またはＲ９であり、ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８またはＲ９により置換されていても良く；
Ｒ４はフェニル、ナフチルまたはピリジルであり、ここでそれぞれはＲ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ６、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ６により置換されていても良く；
各Ｒ５は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかであるか、あるいは２つのＲ５基が同一の窒素原子に結合している場合、これらの２つの基がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたはモルホリニルを表し、ここで前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびモルホリニルはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良く；
各Ｒ６は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ８は（ｉ）１〜４個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１または２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素または１個の硫黄ヘテロ原子または（ｉｉｉ）１または２個の酸素または硫黄ヘテロ原子、を含む５または６員芳香族複素環基であり、ここで前記複素環基はハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良く；
Ｒ９は（ｉ）１または２個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素または１個の硫黄へテロ原子または（ｉｉｉ）１個の酸素または硫黄ヘテロ原子、を含む４〜７員飽和または部分不飽和複素環基であり、ここで前記複素環基はオキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５または−ＣＯＲ５により置換されていても良く、かつヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５または−ＣＮにより置換されていても良く；
Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５または−ＮＲ５Ｒ５により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１はハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良いフェニルであり；
ｘおよびｙは独立して０、１または２である。
【０００５】
上記の定義において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。特記しない限り、必要数の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンおよびアルコキシ基は、非分枝または分枝鎖であることができる。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。アルケニルの例は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、１−ブテン−３−イル、１−ブテン−４−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチルプロペン−１−イルまたは２−メチルプロペン−３−イルを含む。アルキニルの例は、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−３−イル、１−ブチン−１−イル、１−ブチン−３−イル、１−ブチン−４−イル、２−ブチン−１−イルを含む。アルキレンの例は、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、２，２−プロピレンおよび１，３−プロピレンを含む。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。複素環基Ｒ１、Ｒ８またはＲ９が酸素、硫黄または窒素ヘテロ原子に結合している場合、複素環基Ｒ１、Ｒ８またはＲ９は環炭素原子を介して結合していなければならない。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩および塩基塩を含む。
【０００７】
適切な酸付加塩は無毒性の塩を形成する酸から形成され、例には塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、カルシン酸塩、ＤおよびＬ−乳酸塩、ＤおよびＬ−酒石酸塩、エシレート、メシル酸塩、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプト酸塩、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、エシレート、およびパモ酸塩がある。
【０００８】
適切な塩基塩は無毒性の塩を形成する塩基から形成され、例にはナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、コリン塩、ジオラミン塩、オラミン塩、アルギニン塩、グリシン塩、トロメタミン塩、ベンザチン塩、リジン塩、メグルミン塩およびジエチルアミン塩がある。
【０００９】
適切な塩に関する概説については、Bergeら、J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977 およびBighleyら、Encyclopedia of
Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York, 1996, Vol 13, pp
453-497を参照されたい。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる溶媒和物は、その水和物を含む。
【００１１】
化合物中の任意の官能基部位で式（Ｉ）の化合物を修飾して、薬学的に許容できる誘導体を提供することができる。かかる誘導体の例は：Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538；Topics in
Chemistry, Chapter 31, pp 306-316；および“Design of Prodrugs”by H. Bundgaard, Elsevier,
1985, Chapter 1（これらの文献の開示を本願に引用して援用する）に記載されており、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、スルホンアミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールを含む。
【００１２】
本発明は、全ての幾何異性体、互変異性体および光学活性体、およびそれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含む、式（Ｉ）の化合物の全ての異性体およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または誘導体を含む。
【００１３】
ジアステレオ異性体の分離は、化合物の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの従来法により達成できる。化合物の個々のエナンチオマーはまた、必要に応じて、対応する光学的に純粋な中間体から製造するか、あるいは適切なキラル担体を用いる対応するラセミ体のＨＰＬＣ、または対応するラセミ体と適切な光学活性酸または塩基との反応により形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶による分割により製造することもできる。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または誘導体は、２以上の形態（多形として知られる特徴）で結晶化することができ、これらの全ての多形形態（“結晶多形”）は本発明の範囲に含まれる。多形は一般に、温度または圧力もしくはその両方における変化に応じて生じ、また結晶方法における変動に起因して生じ得る。多形は種々の物理的特性
により区別され、一般的に化合物のＸ線解析パターン、溶解挙動、および融点が多形の識別に用いられる。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物および誘導体、その異性体、並びにその多形を、以下において本発明の化合物と呼ぶ。
【００１６】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩ならびに溶媒和物である。
【００１７】
好ましくは、Ｒ０はＣ１−Ｃ６アルキレンである。
好ましくは、Ｒ０はＣ１−Ｃ３アルキレンである。
好ましくは、Ｒ０はエチレンである。
好ましくは、Ｒ１は−ＳＯｙＲ５、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＲ５、−ＳＯｙＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ５またはＯＣＦ３、（ｉ）１〜４個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１または２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素または１個の硫黄へテロ原子を含む５または６員芳香族複素環基（前記の複素環基はハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯｙＲ５、−ＳＯｙＣＦ３、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良い）により置換されたフェニルであり、ここで前記フェニルはハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルによりさらに置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ１は−ＳＯｙＲ５、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＲ５、−ＳＯｙＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ５またはＯＣＦ３により置換されたフェニルであり、ここで前記フェニルはハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルによりさらに置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ１は−ＳＯｙＲ５、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ５により置換されたフェニルであり、ここで前記フェニルはハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルによりさらに置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ１は−ＳＯｙＲ５、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ５により置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ１は−ＳＯｙ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）または−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＳＯｙ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）より置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＲ９であり、ここで前記フェニル、ベンジルまたはＣ１−Ｃ６アルキルはハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８またはＲ９により置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０または−ＮＨ２により置換されていても良い。
好ましくは、ＨまたはＲ２は−ＯＨまたは−ＮＨ２により置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキルである。
好ましくは、Ｒ２はＨである。
好ましくは、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８またはＲ９により置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。
好ましくは、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルである。
好ましくは、Ｒ３はメチル、エチルまたはシクロプロピルである。
好ましくは、Ｒ４はＲ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシにより置換されていても良いフェニルである。
好ましくは、Ｒ４はＲ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシにより置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ４はハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシにより置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ４は−ＣＮにより置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ４は３，５−ジシアノフェニルである。
好ましくは、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
好ましくは、Ｒ５はＣ１−Ｃ２アルキルである。
好ましくは、Ｒ８はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、ここでそれぞれはハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ８はイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、ここでそれぞれはハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ８はイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、ここでそれぞれは−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５またはＣ１−Ｃ６アルキルにより置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ８はイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、ここでそれぞれは−ＯＨ、−ＮＨ２またはメチルにより置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ９はアゼチジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、アゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセピニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはジアゼピニルであり、ここでそれぞれはオキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５または−ＣＯＲ５により置換されていても良く、かつヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５または−ＣＮにより置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ９はアゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、ここでそれぞれはオキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５または−ＣＯＲ５により置換されていても良く、かつヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５または−ＣＮにより置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ９はアゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、ここでそれぞれはＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５または−ＣＯＲ５により置換されていても良く、かつヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、−ＯＲ５または−ＮＲ５ＣＯＲ５により置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ９はアゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、ここでそれぞれは−ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＯＣＨ３により置換されていても良く、かつヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、−ＯＣＨ３または−ＮＨＣＯＣＨ３により置換されていても良い。
好ましくは、Ｒ１０はＲ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５または−ＮＲ５Ｒ５により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。
好ましくは、Ｒ１０はＲ９、−ＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５または−ＮＲ５Ｒ５により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。
好ましくは、Ｒ１０はテトラヒドロフラニル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３または−ＮＨ２により置換されたＣ１−Ｃ２アルキルである。
好ましくは、Ｒ１１はハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ１１はハロ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５または−ＯＲ５により置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ１１は−ＯＲ５により置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ１１はＣ１−Ｃ２アルコキシにより置換されたフェニルである。
本発明に記載の好ましい化合物は、上記の各置換基に関する好ましい定義の全ての組み合わせを含む。
【００１８】
本発明に記載の好ましい化合物は、式（Ｉａ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしく誘導体を含む、
【化２】
式中：
Ｒ０はＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ１は−ＳＯｙＲ５、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ５により置換されたフェニルであり、ここで前記フェニルはさらにハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良く；
Ｒ２はＨ、または、−ＯＨまたは−ＮＨ２により置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ４はハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシにより置換されたフェニルであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｙは０、１または２である。
【００１９】
式（Ｉａ）の化合物の中で、好ましくはＲ１は−ＳＯｙＲ５、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ５により置換されたフェニルである。
好ましい本発明の化合物は：
５−［（３−エチル−５−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］イソフタロニトリル；
５−［（３−エチル−５−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］イソフタロニトリル；
およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体である。
【００２０】
本発明の化合物は、有効性、作用の持続時間、薬物動態学、活性スペクトル、副作用プロフィール、溶解性、化学的安定性などの多くの有用な特性またはその組み合わせに関して、従来の技術のものより優れた利点を有する。
【００２１】
類似の構造の化合物の製造に関して当該技術分野で知られているいずれの方法によっても本発明の化合物は製造できる。本発明の化合物は、以下に記載の方法または実施例に記載の特定の方法、あるいはそれらと類似の方法により製造することができる。本発明はまた、本明細書に記載の任意の新規な中間体に加えて、本発明の化合物のこれらの製造方法のいずれか１つ以上をも含む。
【００２２】
以下の方法において、特記しない限り、Ｒ０〜Ｒ４は式（Ｉ）の化合物に関して前述したものであり、Ｌｇ、Ｌｇ１およびＬｇ２はハロゲン（例えばＣｌ）またはスルホン酸エステル（例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステルまたはメタンスルホン酸塩エステル）などの脱離基である。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物はスキーム１に従って製造できる。
【化３】
スキーム１に従って、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＶ）のアルコールとを通常条件下で反応させることにより式（Ｉ）の化合物を製造できる。好都合には、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）、炭酸塩（例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）あるいは水酸化物（例えば水酸化ナトリウム）などの塩基；ハロアルカン（例えばジクロロメタン）などの溶媒；の存在下、周囲温度から上昇させた温度（還流下など）で反応が行われる。
【００２４】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のヒドロキシ基を誘導体化して脱離基（Ｌｇ２）を提供することにより、式（ＩＩＩ）の化合物から製造することができる。好都合には、Ｌｇ２はスルホン酸エステル基（例えばメタンスルホン酸エステル）などの反応性エステルである。好都合には、アルキルスルホニルハライド（例えば塩化メタンスルホニル）などの誘導体化試薬；トリアルキルアミン塩基（例えばトリエチルアミン）などの塩基；ハロゲン化アルカン（例えばジクロロメタン）などの溶媒；の存在下、周囲温度から上昇させた温度（周囲温度など）で反応が行われる。
【００２５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）のヒドラジンまたはその塩もしくは水和物との反応により製造できる。好都合には、プロトン性溶媒（例えば酢酸）などの溶媒中、周囲温度から上昇させた温度（周囲温度など）で、任意に酸（例えば酢酸）または三級アミン（例えばトリエチルアミン）などの塩基の存在下で反応が行われる。
【００２６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）のアルコールとの反応で製造できる。好都合には、極性溶媒（例えばアセトン）などの溶媒；有機塩基、好ましくは炭酸金属（例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）；任意に、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの求核触媒；の存在下、上昇させた温度など周囲温度から上昇させた温度（例えば還流下など）で反応が行われる。
【００２７】
式（ＩＸ）のケトエステルは、市販されているか、文献公知であるか、あるいは従来法（例えばＬｇ１がＣｌの場合、塩化スルホニルなどを用いる、対応するケトエステルの塩素化による）により製造できる。
【００２８】
スキーム１に従って、式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＩＩ）のアルコールを式（ＩＩ）の化合物と通常条件下で反応させることによっても製造できる。好都合には、有機塩基、好ましくは炭酸金属（例えば炭酸カリウム）などの塩基；任意に、非プロトン性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）などの溶媒；任意に、銅（Ｉ）触媒などの触媒；の存在下、上昇させた温度など周囲温度から上昇させた温度（例えば還流下など）で反応が行われる。
【００２９】
スキーム１に従って、式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＩＩ）のアルコールを式（ＩＶ）のアルコールと、光延反応（ＭＩＴＳＵＮＯＢＵ ＲＥＡＣＴＩＯＮ）によって得られる脱水条件下で反応させることによっても製造できる。好都合には、ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステルなどのアゾジカルボン酸エステル；トリフェニルホスフィン；エーテル（例えばテトラヒドロフラン）などの溶媒；の存在下、低下させた温度かた周囲温度（０℃〜周囲温度など）で反応が行われる。
【００３０】
Ｒ３がハロである式（Ｉ）の化合物は、通常条件下、式（Ｘ）の化合物から製造できる。
【化４】
好都合には、無機酸塩化物（例えばＰＯＣｌ３）などの無機酸ハロゲン化物を用い；任意に極性非プロトン性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの溶媒の存在下；および、低下させた温度から周囲温度（周囲温度など）で反応が行われる。
前述の経路を用い、必要な変更を加えて、式（Ｘ）の化合物を製造できる。
【００３１】
多くの場合、例えばスキーム１に示したように、式（Ｉ）の化合物の製造において、例えばヒドロキシ基などの１以上の反応性官能基を保護することが必要または望ましい場合があることは当業者には理解されるであろう。特に、式（ＩＸ）、（ＶＩｌ）および（ＩＩＩ）の化合物の−Ｒ０−ＯＨ基を保護し、かつ式（ＩＩＩ）の化合物のさらなる変換の前に該基を脱保護することが必要または望ましい場合がある。同様に、Ｒ２がＨの場合、式（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（Ｉ）の化合物のピラゾールのＮＨ基を保護し、かつ式（Ｉ）の化合物を得るために該基を脱保護することが必要または望ましい場合がある。適切な保護基の例は、当業者には明らかであろう。例えば、Theodora W. Green および Peter G. M. Wutsによる‘Protecting groups in
Organic Synthesis (第２版)', 1991, John Wiley and Sons（特に１０〜１１８ページ（ヒドロキシル基の保護と関連）、および３０９〜４０５ページ（アミノ基の保護と関連）、いずれも保護とそれに続く脱保護に関する方法を記載している）（本願に引用して援用する）を参照されたい。
【００３２】
−ＯＨ、−ＮＨ−または−ＮＨ２基を含む式（Ｉ）の化合物は、基Ｐ１が適切な保護基であるＯＰ１、−ＮＰ１−または−ＮＨＰ１基をそれぞれ有する対応化合物の脱保護により製造できることは当業者には理解されるであろう。−ＯＰ１、−ＮＰ１−または−ＮＨＰ１基を有するかかる化合物は、前述の経路を用い、必要な変更を加えて製造できる。
【００３３】
多くの場合、式(Ｉ)の化合物は、例えば以下の相互変換を含む官能基変換により他の式（Ｉ）の化合物に変換できることは当業者には理解されるであろう。
【００３４】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニルまたはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルにより置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルスルファニルにより置換されたフェニルである対応する式(Ｉ)の化合物の酸化により製造できる。用いる酸化条件の強さによって、かかる式（Ｉ）のアルキルスルフィニルは部分酸化を受けて対応するアルキルスルフィニルに、あるいは完全に酸化を受けて対応するアルキルスルホニルになりうることは当業者は理解するであろう。好都合には、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル化合物の製造のためには、オキソンなどの酸化剤の存在下；任意に湿ったアルミナなどの調節剤の存在下；ハロアルカン（例えばジクロロメタン）などの溶媒の存在下で、還流下などの周囲温度から上昇させた温度で酸化が行われる。Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル化合物の製造のためには、好都合には、オキソンなどの酸化剤；水性アルコール（例えば水性メタノール）などの溶媒；の存在下、低下させた温度から周囲温度（例えば０℃）で反応が行われる。
【００３５】
Ｒ２が置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がＨである式（Ｉ）の化合物からアルキル化剤との反応により製造できる。適切なアルキル化剤は、ブロモアセトニトリル、４−クロロアセト酢酸エチル、ブロモ酢酸メチルおよびクロロエチルアミン塩酸塩を含む。好都合には、アルコール（例えばエタノール）または極性非プロトン性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの適切な溶媒；金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）または金属アルコキシド（例えばナトリウムエトキシド）などの塩基；の存在下、還流下などの周囲温度から上昇させた温度でアルキル化が行われる。
【００３６】
Ｒ２またはＲ３がヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２またはＲ３がエステル基を含む対応する式(Ｉ)の化合物から、還元により製造できる。好都合には、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物により；エーテル（例えばジエチルエーテル）などの溶媒中で；−７８℃〜０℃などの低下させた温度で、反応が行われる。
【００３７】
Ｒ２またはＲ３が式Ｒ８およびＲ９の複素環により置換されている式（Ｉ）の化合物は、当業者に良く知られている標準的な複素環形成反応により製造できる（例えば、Advanced Organic Chemistry, 第３版、Gerry March編 または Comprehensive
Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven, Volumes
1-11 を参照されたい）。
【００３８】
Ｒ３が−ＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−ＣＯ２Ｒ５である対応する式(Ｉ)の化合物の加水分解により製造できる。好都合には、アルコール（例えば水性エタノール）またはエーテル（例えば水性１，４−ジオキサン）などの溶媒の存在下；および水酸化金属（例えば水酸化ナトリウム）などの塩基の存在下で反応が行われる。かかる酸は、アンモニアとカルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）などの適切なカップリング剤との反応により一級アミドに変換されることができ、およびかかる一級アミドは次いで、塩化ホスホリルなどの適切な脱水剤で脱水することによりニトリルに変換されうることは当業者は理解するであろう。
【００３９】
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化試薬を用いるハロゲン化により、Ｒ３がハロ（ブロモなど）により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に変換できる。好都合には、ハロアルカン（例えばジクロロメタン）などの溶媒の存在下、周囲温度で反応が行われる。適切なハロゲン化試薬は、ハロゲン（例えば臭素）またはＮ−ハロスクシンイミド（例えばＮ−ブロモスクシンイミド）を含む。
【００４０】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販、文献公知のいずれかであるか、あるいは以下の製造方法などに記載の、当業者に良く知られている方法により容易に製造できる。
【００４１】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）または（Ｘ）の化合物は重要な中間体であり、本発明の他の側面を形成する。
【００４２】
本発明の化合物は単独でも投与できるが、一般的には、対象とする投与経路および標準的薬剤技法を考慮して選択した適切な医薬賦形剤、希釈剤または担体と混合して投与される。
【００４３】
例えば、本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、放出調節、持続放出、パルス放出または放出制御の適用のために、香料または着色剤を含んでいても良い錠剤、カプセル、複合顆粒剤、ゲル、フィルム、座剤、エリキシル剤、溶液または懸濁液の形で、経口、経口腔または経舌下投与できる。本発明の化合物はまた、急速分散製剤または急速溶解製剤として、あるいは高エネルギー分散体の形で、あるいはコーティング粒子として投与できる。本発明の化合物の適切な製剤は、所望により、コーティングしたものであっても良く、あるいはコーティングしないものであっても良い。
【００４４】
錠剤などの固体医薬組成物は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、グリシンおよびデンプン（好ましくはコーン、ポテトまたはタピオカデンプン）などの賦形剤、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合ケイ酸塩などの崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロール（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチンならびにアラビアゴムなどの造粒用結合剤を含むことができる。さらにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどの滑沢剤を含むことができる。
一般例
【００４５】
本錠剤の製剤は、充填重量が５０ｍｇ〜１０００ｍｇである錠剤について、一般的に０．０１〜５００ｍｇの活性化合物を含むことができる。１０ｍｇ錠のための製剤の例を以下に示す。
【表１】
錠剤は標準的な方法により製造され、例えば直接圧縮もしくは、湿式または乾式造粒法により製造される。錠剤の芯は適切な被膜を用いてコーティングできる。
【００４６】
同様なタイプの固形組成物はまた、ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセル中の充填剤としても使用できる。この観点からの好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールを含む。本発明の化合物は、水性サスペンジョンおよび／またはエリキシル剤のために、種々の甘味剤または香料、着色剤または色素、乳化剤および／または縣濁化剤、および水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンなどの希釈剤、ならびにそれらの組み合わせと組み合わせることができる。
【００４７】
本発明の化合物はまた、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に非経口的に投与するか、あるいは注入または無針式注射技術によっても投与することもできる。非経口投与のために、本化合物は、血液と溶液を等張にするために十分な塩またはグルコースなどの他の物質を含む滅菌水溶液の形で使用することが最も適している。水溶液は、必要に応じて適切に緩衝化されていなくてはならない（好ましくはｐＨ３〜９）。滅菌条件下での適切な非経口製剤の製造は、当業者に良く知られた標準的薬剤技法により容易に達成できる。
【００４８】
ヒト患者への経口および非経口投与のための本発明の化合物の１日量は、通常０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ（１回量または分割量）である。
【００４９】
従って、本発明の化合物の錠剤またはカプセル剤は、必要に応じて一度に１つあるいは２つ以上投与するための１〜５００ｍｇの活性化合物を含むことができる。いずれにしても、医師は、患者それぞれに最も適切な実際の投与量を決定するが、年齢、体重および特定の患者の感受性に応じて投与量が変わる。上記の投与量は、平均的な症例の典型的な例である。もちろん、より高いあるいはより低い投与量範囲が利点を有する個別例はありうるし、かかる例は本発明の範囲内である。必要に応じて、あるいは所望に応じて、特定の疾患の治療において本発明の化合物を単回投与で摂取しうることを、当業者は理解するであろう。
【００５０】
本発明の化合物は鼻内投与または吸入投与することもでき、好都合には、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４Ａ［登録商標］）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ［登録商標］）などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適切な気体などの適切な噴射剤の有無にかかわらず、乾燥粉末吸入器または加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器または吸入器からのエアゾールスプレーの形で送達される。加圧エアゾールの場合、所定量を送達するためのバルブを提供することにより単位用量を測定できる。加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器または吸入器は、例えば溶媒としてエタノールおよび噴射剤の混合物（これはさらにトリオレイン酸ソルビタンなどの滑沢剤を含むことができる）を用いる、活性化合物の溶液またはサスペンジョンを含むことができる。吸入器または吹き入れ器における使用のためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチン製）は、本発明の化合物の粉末混合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含むように製剤化することができる。
【００５１】
選択的に、本発明の化合物は座剤またはペッサリーの形で投与でき、またはゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏または粉剤の形で局所適用できる。本発明の化合物はまた、例えば皮膚パッチを用いて皮膚または経皮投与することもできる。本化合物はまた、経肺または経直腸投与できる。
【００５２】
本化合物はまた、経眼投与することもできる。眼科用には、本化合物は等張の、ｐＨを調節した滅菌生理食塩水中のマイクロサスペンジョンとして、あるいはまた好ましくは等張の、ｐＨを調節した滅菌生理食塩水溶液として、任意に塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と組み合わせて製剤化できる。あるいはまた、本化合物はペトロラタムなどの軟膏剤中に製剤化できる。
【００５３】
皮膚への局所適用のために、本発明の化合物は、例えば、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水の１以上の混合物中に縣濁または溶解した活性化合物を含む適切な軟膏剤として製剤化できる。あるいはまた、本化合物は、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の１以上の混合物中に縣濁あるいは溶解した適切なローションまたはクリームとして製剤化できる。
【００５４】
本発明の化合物はシクロデキストリンと組み合わせて使用できる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接および非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成により、薬物分子の溶解性、溶出速度、生物学的利用率および／または安定性を改変することができる。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般的に、大部分の製剤および投与経路に有用である。薬物との直接的な複合体形成と別の方法として、シクロデキストリンは、例えば担体、希釈剤または可溶化剤などの補助添加剤として使用できる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も良く用いられ、適切な例は国際公開番号ＷＯ ９１／１１１７２、国際公開番号ＷＯ ９４／０２５１８および国際公開番号ＷＯ ９８／５５１４８に記載されている。
【００５５】
本明細書において、治療への全ての言及は、治癒的治療、緩和治療および予防的処置を含むことが理解されるべきである。
【００５６】
経口投与が好ましい。
【００５７】
本発明の範囲には、本発明の化合物と１以上のさらなる治療剤の同時投与および本発明の化合物と１以上のさらなる治療剤を含む組成物を含む実施態様が含まれる。かかる併用療法は、いずれの単独療法にも耐性のある株に急速に進化することができるＨＩＶおよび関連レトロウイルスによる感染の予防および／または治療に特に有用である。あるいはまた、本発明の化合物により治療を受けている疾患に起因するあるいは伴う疾患および症状の治療に、さらなる治療剤が所望される可能性がある。例えば、ＨＩＶまたは関連レトロウイルス感染の治療において、治療を受けている患者の免疫不全状態の結果として生じる日和見感染、腫瘍、および他の疾患をさらに治療することが所望される可能性がある。
【００５８】
本発明の好ましい組み合わせは、本発明の化合物および以下：
（ａ）アバカビル、アデフォビル、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンおよびジドブジンなどの逆転写酵素阻害剤；
（ｂ）カパビリン、デラビルジン、エファビレンズ、およびネビラピンなどの非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤；
（ｃ）インジニビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビルなどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
（ｄ）ＴＡＫ−７７９またはＵＫ−４２７，８５７などのＣＣＲ５アンタゴニスト；
（ｅ）ＡＭＤ−３１００などのＣＸＣＲ４アンタゴニスト；
（ｆ）Ｌ−８７０，８１０またはＳ−１３６０などのインテグレース阻害剤；
（ｇ）Ｔ−２０などのウイルス融合阻害剤；
（ｈ）トリジビル、ＫＮＩ−２７２、アンプレナビル、ＧＷ−３３９０８、ＦＴＣ、ＰＭＰＡ、ＭＫＣ−４４２、ＭＳＣ−２０４、ＭＳＨ−３７２、ＤＭＰ４５０、ＰＮＵ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＫＮＩ−７６４、ＤＰＣ−０８３、ＴＭＣ−１２０またはＴＭＣ−１２５などの治験薬；
（ｉ）フルコナゾール、イトラコナゾールまたはボリコナゾールなどの抗真菌剤；または
（ｊ）アジスロマイシンなどの抗菌剤；
の１以上を用いる、同時または順次の治療を含む。
【００５９】
逆転写酵素阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを用いて測定できる。
ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ中で発現させた精製組換えＨＩＶ−１逆転写酵素(ＲＴ，ＥＣ，２．７．７．４９)を用い、ポリ（ｒＡ）−オリゴ（ｄＴ）逆転写酵素［３Ｈ］−ＳＰＡ酵素アッセイ系（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＮＫ９０２０）または［３Ｈ］−フラッシュプレート酵素アッセイシステム（ＮＥＮ−ＳＭＰ １０３）のいずれかを用い、および製造業者による提案に従って、多くのサンプルのアッセイのための９６ウエルプレートアッセイ系を構築する。化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、適切な緩衝液を用いて、ＤＭＳＯ最終濃度５％に希釈する。阻害活性は、ＤＭＳＯ対照に対する阻害％で表す。化合物が逆転写酵素を５０％阻害する濃度を、該化合物のＩＣ５０として表す。
【００６０】
上記の方法に従って試験した時、実施例１および３の化合物はそれぞれ２および４５ナノモルのＩＣ５０値を示した。
【００６１】
従って、本発明は以下を提供する：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体の製造方法；
（ｉｉｉ）薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体とともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体を含む医薬組成物；
（ｉｖ）医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物；
（ｖ）逆転写酵素阻害剤またはモジュレーターとしての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物；
（ｖｉ）ＨＩＶまたは遺伝子的に近縁であるレトロウイルス感染、もしくは結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物；
（ｖｉｉ）逆転写酵素阻害またはモジュレーター活性を有する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用；
（ｖｉｉｉ）ＨＩＶまたは遺伝子的に近縁であるレトロウイルス感染、もしくは結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用；
（ｉｘ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物を投与することを含んでなる、ＨＩＶもしくは遺伝子的に近縁のレトロウイルスの感染、もしくは結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療方法；および
（ｘｉ）本明細書に記載の特定の新規中間体。
【実施例】
【００６２】
以下の実施例により式（Ｉ）の化合物の製造方法を説明する。実施例中で用いた特定の中間体の合成方法は、実施例に続く製造方法のセクションに記載されている。
【００６３】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合において提案された構造のものと一致した。特徴的な化学シフト値（δ）は、主要ピークの記号表示のための通常の略語：例えばｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，広い；を用い、テトラメチルシランから低磁場側への百万分率で示す。以下の略語を用いた：ＨＲＭＳ，高分解能質量分析法；ｈｐｌｃ，高速液体クロマトグラフィー；ｎＯｅ，核オーバーハウザー効果；ｍ．ｐ．，融点；ＣＤＣｌ３，重クロロホルム；Ｄ６−ＤＭＳＯ，重ジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＯＤ，重メタノール。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が用いられた場合、これはシリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いたシリカゲルＴＬＣのことを言う。Ｒｆは、化合物が移動した距離を、ＴＬＣプレート上を溶媒先端が移動した距離で割ったものを言う。
（実施例１）
【００６４】
５−［（３−エチル−５−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］イソフタロニトリル
【化５】
攪拌した製造方法１０のアルコール（２６８ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液に、０℃で、４−（メチルメルカプト）フェノール（２００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３７４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２７５μｌ，１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を放置して室温に暖め、１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（容量比９５：５）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを繰り返し、次いで酢酸エチル：トルエン（容量比２５：７５）を溶離液としてカラムクロマトグラフィーを繰り返し、最後に酢酸エチル：トルエン（容量比１５：８５）を溶離液としてカラムクロマトグラフィーを繰り返し、表題化合物を無色オイル（１５３ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０（ｔ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｑ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４０５。
（実施例２）
【００６５】
５−［（３−エチル−５−｛２−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］イソフタロニトリル
【化６】
湿ったアルミナは、ブロックマン（Ｂｒｏｃｋｍａｎ）製アルミナ１級（５ｇ）に水（１ｍｌ）を加えて調整した。攪拌した実施例１のスルフィド（１０６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、このアルミナの試料（１６０ｍｇ）を加え、次いでオキソン（９８ｍｇ，０．１６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で４５分間加熱し、次いで濾過した。固形物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機物を減圧下で濃縮した。粗生成混合物を、ジクロロメタン：メタノール（容量比１００：０、９８：２および９６：４）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色オイル（２５ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．５０（ｑ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４２１。
精密質量：測定値：４２１．１３２３［ＭＨ＋］；Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ３Ｓの理論値：４２１．１３２９［ＭＨ＋］。
（実施例３）
【００６６】
５−［（３−エチル−５−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］イソフタロニトリル
【化７】
攪拌した実施例１のスルフィド（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、０℃で、オキソン（２０５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）水（２ｍｌ）溶液を加えた。粘性のある縣濁液をさらにメタノール（２ｍｌ）で希釈した。４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。粗生成混合物をペンタン：酢酸エチル（容量比５０：５０）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として表題化合物（７０ｍｇ）（ｍ．ｐ．８８−９０℃）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０（ｔ，３Ｈ）、２．５１（ｑ，２Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｔ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４３７。
微量分析：測定値：Ｃ,６０．１７；Ｈ，４．６０；Ｎ，１２．７３。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓの理論値：Ｃ，６０．５４；Ｈ，４．６２；Ｎ，１２．８４％。
（実施例４）
【００６７】
５−［（３−エチル−５−｛２−［３−（メチルスルファニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］イソフタロニトリル
【化８】
攪拌した製造方法１０のアルコール（３９５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）溶液に、０℃で、３−（メチルメルカプト）フェノール（１９６ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６７ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（２７６μｌ，１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を放置して室温に暖め、１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ペンタン：酢酸エチル（容量比９：１、５：１および３：１）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン：アセトニトリル（容量比１００：０、９９：１、９８：２および９７：３）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを繰り返し、無色オイルとして表題化合物（２０７ｍｇ，おおよその純度６０％ｗ／ｗ）を得た。これはトリフェニルホスフィンオキシド、およびアゾジカルボン酸ジエチルの還元体の不純物を含んでいた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１６（ｔ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｑ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，２Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４０５。
（実施例５）
【００６８】
５−［（３−エチル−５−｛２−［３−（メチルスルフィニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］イソフタロニトリル
【化９】
湿ったアルミナは、ブロックマン製アルミナ１級（５ｇ）に水（１ｍｌ）を加えて調整した。攪拌した実施例４のスルフィド（２１７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、このアルミナの試料（３２０ｍｇ）を加え、ついでオキソン（１９６ｍｇ，０．３２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で４５分間加熱し、濾過した。固形物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機物を減圧下で濃縮した。粗生成混合物をジクロロメタン：メタノール（容量比１００：０、９８：２および９６：４）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色オイルとして表題化合物（６９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．１２（ｑ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４２１。
精密質量：測定値：４２１．１３３０［ＭＨ＋］；Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ３Ｓの理論値：４２１．１３２９［ＭＨ＋］。
（実施例６）
【００６９】
５−［（３−エチル−５−｛２−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］イソフタロニトリル
【化１０】
攪拌した実施例５のスルホキシド（３４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、オキソン（４９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）溶液を加えた。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。粗生成混合物をジクロロメタン：メタノール（容量比１００：０、９９：１次いで９８：２）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色オイルとして表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２１（ｔ，３Ｈ）、２．５２（ｑ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｔ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋]４３７。
精密質量：測定値：４３７．１２７９［ＭＨ＋］；Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ３Ｓの理論値：４２１．１２７８［ＭＨ＋］。
（製造方法１）
【００７０】
１，３−ジブロモ−５−メトキシベンゼン
【化１１】
攪拌した３，５−ジブロモフルオロベンゼン（５．００ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下０℃でナトリウムメトキシド（４．５Ｍメタノール溶液８．８０ｍｌ，３９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を放置して室温に暖め、１時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をエーテル（５００ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を水（３ｘ３００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮して、白色固体として表題化合物（５．１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．７９（ｓ，３Ｈ）、７．００（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］２６６。
微量分析：測定値：Ｃ，３１．５６；Ｈ，２．２９。Ｃ７Ｈ６ＯＢｒ２の理論値：Ｃ，３１．６２；Ｈ，２．２７％。
（製造方法２）
【００７１】
３，５−ジシアノメトキシベンゼン
【化１２】
攪拌した製造方法１の臭化物（３８．０ｇ，１４３ｍｍｏｌ）、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９．３ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（２０．０ｇ，１７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下室温でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．５３ｇ，７．１５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を１００℃で１４時間撹拌し、室温に冷却した。水（１５００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を濾過し、濾液を水（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。得られた固体をトルエン（１０００ｍｌ）を用いて粉末化し、表題化合物（１８．０ｇ）を黄褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．８３（３Ｈ，ｓ）、７．３１（２Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）。
（製造方法３）
【００７２】
３，５−ジシアノヒドロキシベンゼン
【化１３】
攪拌した三塩化アルミニウム（３２．４ｇ，２４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）縣濁液に窒素雰囲気下０℃で製造方法２のニトリル（９．６０ｇ，６０．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。縣濁液を４５℃に加熱し、６日間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷（４５０ｍｌ）上に注意深く注いだ。濃塩酸（４５０ｍｌ）を滴下し、得られた縣濁液を室温で１０分間撹拌した。得られた固体を濾過で回収し、水で洗浄し五酸化リンで乾燥して、１Ｈ−ＮＭＲおよび微量分析によりおおよそ１０％の出発物質を含む黄褐色固体として表題化合物（７．８３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）。
（製造方法４）
【００７３】
３−オキソペンタン酸
【化１４】
３−オキソペンタン酸メチルエステル（８０ｇ，０．６２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）の溶液に０℃で水酸化ナトリウム（５４ｇ，１．３５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を放置して室温に暖め、１８時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍｌ）で洗浄し、０℃で濃塩酸（１４０ｍｌ）を用いて水層をｐＨ１に酸性化した。水層をジクロロメタン（２ｘ３００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物（４４ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１２（ｔ，３Ｈ）、２．５９（ｑ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）。
（製造方法５）
【００７４】
３−（ベンジルオキシ）プロパン酸
【化１５】
ベンジルアルコール（３０ｇ，２７８ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下室温で金属ナトリウム（２４９ｍｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を３０分間撹拌した。次いでアクリル酸メチル（２５．９ｍｌ，２５９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）を加えて反応を停止し、混合物を酢酸エチル（２ｘ３００ｍ１）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残渣のオイルをエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）を滴下した。３時間後、エタノールを減圧下で除去し、水性残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）で洗浄した。ついで、２Ｎ塩酸水溶液（１５０ｍｌ）を用いて水層を酸性化し、ジクロロメタン（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残渣のオイルを１０％炭酸カリウム水溶液（３００ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）で洗浄し水層を濃塩酸を用いてｐＨ１に酸性化した。次いで、混合物をジクロロメタン（２ｘ３００ｍ１）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮して表題化合物（４４．４ｇ）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６７（ｔ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，５Ｈ）。
（製造方法６）
【００７５】
（４Ｚ）−１−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−４−ヘプテン−３−オン
【化１６】
マグネシウム屑（１．７４ｇ，７１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（８５ｍｌ）縣濁液を窒素雰囲気下還流下で１．５時間加熱し、室温に冷却し、製造方法４のβケト酸（１６．６ｇ，１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１．５時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して酸のマグネシウム塩を白色固体として得た。他方、製造方法５の酸（１２．９ｇ，７１．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１２．８ｇ，７８．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で少しずつ加えた。これを１時間撹拌し、ついで上記のマグネシウム塩をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）として加えた。気体の発生が認められ、反応物を室温で１８時間撹拌を続けた。反応物を減圧下で濃縮し、残渣のオレンジ色オイルをジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解し、メタノール（１０ｍｌ）を含む０．５Ｍ塩酸水溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、水層を分離しジクロロメタン（２ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、メタノール（２０ｍｌ）を含むブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し減圧下で濃縮した。残渣のオレンジ色オイルを、シクロヘキサン：酢酸エチル（容量比８０：２０）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１２．０ｇ）をオレンジ色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１７（ｔ，３Ｈ）、２．３３（ｑ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，５Ｈ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー法）：ｍ／ｚ［ＭＮａ＋］２５７。
微量分析：測定値Ｃ，７１．７７；Ｈ，７．７４ Ｃ１４Ｈ１８Ｏ３の理論値：Ｃ，７１．７６；Ｈ，７．６９％。
（製造方法７）
【００７６】
（４Ｅ）−１−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−５−ヒドロキシ−４−ヘプテン−３−オン
【化１７】
製造方法６のエノール（４．０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下０℃でクロロトリメチルシラン（１０ｍｌ，５１．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジメチルスルホキシド（３．６ｍｌ，５１．３ｍｍｏｌ）を加え、次に臭化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムブロマイド（２７５ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残渣のピンク色オイルを、シクロヘキサン：酢酸エチル（容量比８０：２０）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．７６ｇ）をピンク色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１７（ｔ，３Ｈ）、２．６２（ｑ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，５Ｈ）、１５．４９（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー法）：ｍ／ｚ［ＭＮａ＋］２９１。
（製造方法８）
【００７７】
５−（｛（１Ｅ）−１−［３−（ベンジルオキシ）プロパノイル］−２−ヒドロキシ−１−ブテニル｝オキシ）イソフタロニトリル
【化１８】
攪拌した製造方法７のクロロジケトン（１．５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍｌ）溶液に製造方法３のフェノール（０．８ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで炭酸セシウム（１．８ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で２時間加熱し、次いで放置して室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（５０ｍｌ）、２Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ）で希釈してジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機成分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。粗生成混合物をペンタン：酢酸エチル（容量比９０：１０ついで８０：２０）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０．９ｇ）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０８（ｔ，３Ｈ）、２．２９（ｑ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，５Ｈ）、７．４５（ｓ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、１４．５１（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ＋］３７５。
（製造方法９）
【００７８】
５−（｛５−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）イソフタロニトリル
【化１９】
攪拌した製造方法８のジケトン（０．８５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液にヒドラジン水和物（０．１７ｍｌ，３．４ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色オイル（０．８５ｇ）を得、これをさらに精製せずに用いた。生成物の分析用試料を、５：９５の０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリルの勾配溶離液を溶離液とするＤｅｖｅｌｏｓｉｌ ｃｏｍｂｉ‐ｒｐ Ｃ３０ ５０ｘ４．６ｍｍ ３μｍカラムを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１８（ｔ，３Ｈ）、２．４４（ｑ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，７Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー法）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］２３１、［ＭＮａ＋］２５３。
（製造方法１０）
【００７９】
５−｛［３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝イソフタロニトリル
【化２０】
製造方法９の粗製ピラゾール（０．８５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に室温で塩化第二鉄（３．７ｇ，２３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌後、混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。分離した水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機成分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（容量比９８：２〜９５：５）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物（０．５０ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．５１（ｑ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー法）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］２８３。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体であって、
【化１】
式中：
Ｒ０は存在しないかまたはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１は−ＳＯｙＲ５、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＲ５、−ＳＯｙＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ５、ＯＣＦ３、（ｉ）１〜４個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１または２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素または１個の硫黄へテロ原子を含む５または６員芳香族複素環基（前記の複素環基はハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯｙＲ５、−ＳＯｙＣＦ３、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良い）により置換されたフェニルであり；あるいは、Ｒ０がＣ１−Ｃ６アルキレンの場合、Ｒ１はまた（ｉ）１〜４個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１または２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素または１個の硫黄へテロ原子または（ｉｉｉ）１または２個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子、を含む５または６員芳香族複素環基であっても良く、ここで前記複素環基はハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７またはＲ１１により置換されていても良く；ここで前記フェニルはハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルによりさらに置換されていても良く；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、Ｒ８またはＲ９であり、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルはハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、Ｒ８またはＲ９により置換されていても良く；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｒ８またはＲ９であり、ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８またはＲ９により置換されていても良く；
Ｒ４はフェニル、ナフチルまたはピリジルであり、ここでそれぞれはＲ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ６、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ６により置換されていても良く；
各Ｒ５は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかであるか、あるいは２つのＲ５基が同一の窒素原子に結合している場合、これらの２つの基がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたはモルホリニルを表し、ここで前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびモルホリニルはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良く；
各Ｒ６は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ８は（ｉ）１〜４個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１または２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素または１個の硫黄ヘテロ原子または（ｉｉｉ）１または２個の酸素または硫黄ヘテロ原子、を含む５または６員芳香族複素環基であり、ここで前記複素環基はハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良く；
Ｒ９は（ｉ）１または２個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素または１個の硫黄へテロ原子または（ｉｉｉ）１個の酸素または硫黄ヘテロ原子、を含む４〜７員飽和または部分不飽和複素環基であり、ここで前記複素環基はオキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５または−ＣＯＲ５により置換されていても良く、かつヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５または−ＣＮにより置換されていても良く；
Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５または−ＮＲ５Ｒ５により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１はハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良いフェニルであり；
ｘおよびｙは独立して０、１または２である式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体。
【請求項２】
１以上の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体とともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体を含む医薬組成物。
【請求項３】
１以上のさらなる治療剤を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
逆転写酵素阻害剤またはモジュレーターとしての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＨＩＶまたは遺伝子的に近縁のレトロウイルスの感染、もしくは結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項２また３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
逆転写酵素阻害またはモジュレーター活性を有する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２または３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８】
ＨＩＶまたは遺伝子的に近縁のレトロウイルスの感染、もしくは結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項２また３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項２または３に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、ＨＩＶまたは遺伝子的に近縁のレトロウイルスの感染、もしくは結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは薬学的に許容できる誘導体の製造方法であって、
（Ａ）式（Ｖ）の化合物
【化２】
と式（ＩＶ）のアルコール（Ｒ１−ＯＨ（ＩＶ））との通常条件下での反応；
（Ｂ）式（ＩＩＩ）のアルコール
【化３】
と式（ＩＩ）の化合物（Ｌｇ−Ｒ１（ＩＩ））との通常条件下での反応；
（Ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）のアルコールとの脱水条件での反応；
（Ｄ）Ｒ３がハロである式（Ｉ）の化合物の製造のための、式（Ｘ）の化合物
【化４】
の通常条件下でのハロゲン化；
（Ｅ）式（Ｉ）の化合物の他の式（Ｉ）の化合物への相互変換；または
（Ｆ）式（Ｉ）の化合物の保護化誘導体の脱保護；および
任意に、（Ａ）〜（Ｆ）のプロセスのいずれか１つにより製造される式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体への変換を含んでなる該方法。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）または（Ｘ）の化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体であって、
【化１】
式中：
Ｒ０は存在しないかまたはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１は−ＳＯｙＲ５、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＲ５、−ＳＯｙＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＳＯｙＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ５、ＯＣＦ３、（ｉ）１〜４個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１または２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素または１個の硫黄へテロ原子を含む５または６員芳香族複素環基（前記の複素環基はハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯｙＲ５、−ＳＯｙＣＦ３、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良い）により置換されたフェニルであり；あるいは、Ｒ０がＣ１−Ｃ６アルキレンの場合、Ｒ１はまた（ｉ）１〜４個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１または２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素または１個の硫黄へテロ原子または（ｉｉｉ）１または２個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子、を含む５または６員芳香族複素環基であっても良く、ここで前記複素環基はハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７またはＲ１１により置換されていても良く；ここで前記フェニルはハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルによりさらに置換されていても良く；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、Ｒ８またはＲ９であり、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルはハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、Ｒ８またはＲ９により置換されていても良く；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｒ８またはＲ９であり、ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８またはＲ９により置換されていても良く；
Ｒ４はフェニル、ナフチルまたはピリジルであり、ここでそれぞれはＲ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ６、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ６により置換されていても良く；
各Ｒ５は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかであるか、あるいは２つのＲ５基が同一の窒素原子に結合している場合、これらの２つの基がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたはモルホリニルを表し、ここで前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびモルホリニルはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良く；
各Ｒ６は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ８は（ｉ）１〜４個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１または２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素または１個の硫黄ヘテロ原子または（ｉｉｉ）１または２個の酸素または硫黄ヘテロ原子、を含む５または６員芳香族複素環基であり、ここで前記複素環基はハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良く；
Ｒ９は（ｉ）１または２個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素または１個の硫黄へテロ原子または（ｉｉｉ）１個の酸素または硫黄ヘテロ原子、を含む４〜７員飽和または部分不飽和複素環基であり、ここで前記複素環基はオキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５または−ＣＯＲ５により置換されていても良く、かつヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５または−ＣＮにより置換されていても良く；
Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５または−ＮＲ５Ｒ５により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１はハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていても良いフェニルであり；
ｘおよびｙは独立して０、１または２である式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体。
【請求項２】
１以上の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体とともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体を含む医薬組成物。
【請求項３】
１以上のさらなる治療剤を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
逆転写酵素阻害剤またはモジュレーターとしての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＨＩＶまたは遺伝子的に近縁のレトロウイルスの感染、もしくは結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項２また３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
逆転写酵素阻害またはモジュレーター活性を有する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２または３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８】
ＨＩＶまたは遺伝子的に近縁のレトロウイルスの感染、もしくは結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項２また３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項２または３に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、ＨＩＶまたは遺伝子的に近縁のレトロウイルスの感染、もしくは結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは薬学的に許容できる誘導体の製造方法であって、
（Ａ）式（Ｖ）の化合物
【化２】
と式（ＩＶ）のアルコール（Ｒ１−ＯＨ（ＩＶ））との通常条件下での反応；
（Ｂ）式（ＩＩＩ）のアルコール
【化３】
と式（ＩＩ）の化合物（Ｌｇ−Ｒ１（ＩＩ））との通常条件下での反応；
（Ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）のアルコールとの脱水条件での反応；
（Ｄ）Ｒ３がハロである式（Ｉ）の化合物の製造のための、式（Ｘ）の化合物
【化４】
の通常条件下でのハロゲン化；
（Ｅ）式（Ｉ）の化合物の他の式（Ｉ）の化合物への相互変換；または
（Ｆ）式（Ｉ）の化合物の保護化誘導体の脱保護；および
任意に、（Ａ）〜（Ｆ）のプロセスのいずれか１つにより製造される式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体への変換を含んでなる該方法。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）または（Ｘ）の化合物。
【公表番号】特表２００６−５０４７１３（Ｐ２００６−５０４７１３Ａ）
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４１０７０（Ｐ２００４−５４１０７０）
【出願日】平成１５年９月２４日（２００３．９．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００４２１４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３１１５６
【国際公開日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月２４日（２００３．９．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００４２１４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３１１５６
【国際公開日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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