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ピラゾール誘導体およびHIVの介在する疾患治療剤としてのそれらの使用
説明

ピラゾール誘導体およびHIVの介在する疾患治療剤としてのそれらの使用

本発明は、式(I)のピラゾール誘導体またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体(ここでR’〜Rは明細書中に記載されている)およびその製造方法、その製造に用いる中間体、それを含む組成物ならびにかかる誘導体の使用に関する。本発明の化合物は逆転写酵素に結合し、かつモジュレーターであり、特にその阻害剤である。このように、本発明の化合物は逆転写酵素阻害が関連する疾患を含めて、種々の疾患の治療に有用である。対象となる疾患は、後天性免疫不全症候群(AIDS)などの、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)および遺伝子的に近縁であるレトロウイルスによって引き起こされる疾患を含む。
【化1】



【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ピラゾール誘導体、医薬におけるそれらの使用、それらを含む組成物、それらの製造方法およびかかる方法に使用する中間体に関する。
【背景技術】
【0002】
逆転写酵素は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染のライフサイクルに関連している。この酵素の作用を阻害する化合物は、後天性免疫不全症候群(エイズ:AIDS)などの、HIVおよび遺伝子的に近縁のレトロウイルスよってもたらされる疾患の治療に有用性を示す。ウイルスは変異する能力を有し、既知のモジュレーターの作用に耐性を持つようになることから、新規でより良いHIV逆転写酵素のモジュレーター(特に阻害剤)を提供する必要性が恒常的に存在する。
【0003】
米国特許第3,303,200号において、抗ウイルス活性はN(ヒドロキシエチル)ピラゾール誘導体のクラスによるとされている。N−フェニルピラゾールのクラス(J. Med. Chem., 2000, 43, 1034);CおよびSに結合したアリールピラゾールのクラス(国際公開番号WO 02/04424号);ならびに、OおよびS結合が窒素原子と隣接しているOおよびSに結合したアリールピラゾールのクラス(国際公開番号WO 02/30907号)を含む多くのピラゾールが逆転写酵素阻害剤として開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明により、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体が提供される、
【化1】

式中:
は存在しないかまたはC−Cアルキレンであり;
は−SO、−(C−Cアルキレン)−SO、−SOCF、−(C−Cアルキレン)−SOCF、−CO、−(C−Cアルキレン)−CO、OCF、(i)1〜4個の窒素ヘテロ原子または(ii)1または2個の窒素ヘテロ原子および1個の酸素または1個の硫黄へテロ原子を含む5または6員芳香族複素環基(前記の複素環基はハロ、オキソ、−CN、−COR、−CO、−CONR、−SO、−SOCF、−SONR、−NRSO、−OR、−OCF、−NR、−(C−Cアルキレン)−NR、C−Cアルキル、フルオロ(C−C)アルキルまたはC−Cシクロアルキルにより置換されていても良い)により置換されたフェニルであり、ここで前記フェニルはハロ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C−Cアルキレン)−NR、C−Cアルキル、ハロ(C−C)アルキルまたはC−Cシクロアルキルによりさらに置換されていても良く;あるいは、RがC−Cアルキレンの場合、Rはまた(i)1〜4個の窒素ヘテロ原子または(ii)1または2個の窒素ヘテロ原子および1個の酸素または1個の硫黄へテロ原子または(iii)1個または2個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子、を含む5または6員芳香族複素環基であっても良く、ここで前記複素環基はハロ、オキソ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−OR11、−NR、−(C−Cアルキレン)−NR、RまたはR11により置換されていても良く;
はH、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルケニル、フェニル、ベンジル、RまたはRであり、ここで前記C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、フェニルおよびベンジルはハロ、−OR、−OR10、−CN、−CO、−OCONR、−CONR、−C(=NR)NROR、−CONRNR、−NR、−NR10、−NRCOR、−NRCOR、−NRCOR10、−NRCO、−NRCONR、−SONR、−NRSO、−NRSONR、RまたはRにより置換されていても良く;
はH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−CN、−OR、−CO、−CONR、RまたはRであり、ここでC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、フェニルおよびベンジルは、ハロ、−CN、−OR、−CO、−CONR、−OCONR、−NRCO、−NR、−NRCOR、−SONR、−NRCONR、−NRSO、RまたはRにより置換されていても良く;
はフェニル、ナフチルまたはピリジルであり、ここでそれぞれはR、ハロ、−CN、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、−CONR、OR11、SO、O−(C−Cアルキレン)−CONR、O−(C−Cアルキレン)−NR、またはO−(C−Cアルキレン)−ORにより置換されていても良く;
各Rは独立してH、C−CアルキルまたはC−Cシクロアルキルのいずれかであるか、あるいは2つのR基が同一の窒素原子に結合している場合、これらの2つの基がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたはモルホリニルを表し、ここで前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびモルホリニルはC−CアルキルまたはC−Cシクロアルキルにより置換されていても良く;
各Rは独立してH、C−CアルキルまたはC−Cシクロアルキルのいずれかであり;
はC−CアルキルまたはC−Cシクロアルキルであり;
は(i)1〜4個の窒素ヘテロ原子または(ii)1または2個の窒素ヘテロ原子および1個の酸素または1個の硫黄ヘテロ原子または(iii)1または2個の酸素または硫黄ヘテロ原子、を含む5または6員芳香族複素環基であり、ここで前記複素環基はハロ、オキソ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C−Cアルキレン)−NR、C−Cアルキル、フルオロ(C−C)アルキルまたはC−Cシクロアルキルにより置換されていても良く;
は(i)1または2個の窒素ヘテロ原子または(ii)1個の窒素ヘテロ原子および1個の酸素または1個の硫黄へテロ原子または(iii)1個の酸素または硫黄ヘテロ原子、を含む4〜7員飽和または部分不飽和複素環基であり、ここで前記複素環基はオキソ、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−SO、−CONR、−COOR、−CO−(C−Cアルキレン)−ORまたは−CORにより置換されていても良く、かつヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、ハロ、−OR、−NR、−NRCOR、−NRCOOR、−NRCONR、−NRSOまたは−CNにより置換されていても良く;
10は、R、R、−OR、−CONR、−NRCORまたは−NRにより置換されたC−Cアルキルであり;
11はハロ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C−Cアルキレン)−NR、C−Cアルキル、ハロ(C−C)アルキルまたはC−Cシクロアルキルにより置換されていても良いフェニルであり;
xおよびyは独立して0、1または2である。
【0005】
上記の定義において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。特記しない限り、必要数の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンおよびアルコキシ基は、非分枝または分枝鎖であることができる。アルキルの例は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチルおよびt−ブチルを含む。アルケニルの例は、エテニル、プロペン−1−イル、プロペン−2−イル、プロペン−3−イル、1−ブテン−1−イル、1−ブテン−2−イル、1−ブテン−3−イル、1−ブテン−4−イル、2−ブテン−1−イル、2−ブテン−2−イル、2−メチルプロペン−1−イルまたは2−メチルプロペン−3−イルを含む。アルキニルの例は、エチニル、プロピン−1−イル、プロピン−3−イル、1−ブチン−1−イル、1−ブチン−3−イル、1−ブチン−4−イル、2−ブチン−1−イルを含む。アルキレンの例は、メチレン、1,1−エチレン、1,2−エチレン、1,1−プロピレン、1,2−プロピレン、2,2−プロピレンおよび1,3−プロピレンを含む。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、sec−ブトキシおよびt−ブトキシを含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。複素環基R、RまたはRが酸素、硫黄または窒素ヘテロ原子に結合している場合、複素環基R、RまたはRは環炭素原子を介して結合していなければならない。
【0006】
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩および塩基塩を含む。
【0007】
適切な酸付加塩は無毒性の塩を形成する酸から形成され、例には塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、カルシン酸塩、DおよびL−乳酸塩、DおよびL−酒石酸塩、エシレート、メシル酸塩、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプト酸塩、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、2−ナプシル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、エシレート、およびパモ酸塩がある。
【0008】
適切な塩基塩は無毒性の塩を形成する塩基から形成され、例にはナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、コリン塩、ジオラミン塩、オラミン塩、アルギニン塩、グリシン塩、トロメタミン塩、ベンザチン塩、リジン塩、メグルミン塩およびジエチルアミン塩がある。
【0009】
適切な塩に関する概説については、Bergeら、J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977 およびBighleyら、Encyclopedia of
Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York, 1996, Vol 13, pp
453-497を参照されたい。
【0010】
式(I)の化合物の薬学的に許容できる溶媒和物は、その水和物を含む。
【0011】
化合物中の任意の官能基部位で式(I)の化合物を修飾して、薬学的に許容できる誘導体を提供することができる。かかる誘導体の例は:Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538;Topics in
Chemistry, Chapter 31, pp 306-316;および“Design of Prodrugs”by H. Bundgaard, Elsevier,
1985, Chapter 1(これらの文献の開示を本願に引用して援用する)に記載されており、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、スルホンアミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールを含む。
【0012】
本発明は、全ての幾何異性体、互変異性体および光学活性体、およびそれらの混合物(例えばラセミ混合物)を含む、式(I)の化合物の全ての異性体およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または誘導体を含む。
【0013】
ジアステレオ異性体の分離は、化合物の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー(HPLC)などの従来法により達成できる。化合物の個々のエナンチオマーはまた、必要に応じて、対応する光学的に純粋な中間体から製造するか、あるいは適切なキラル担体を用いる対応するラセミ体のHPLC、または対応するラセミ体と適切な光学活性酸または塩基との反応により形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶による分割により製造することもできる。
【0014】
式(I)の化合物およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または誘導体は、2以上の形態(多形として知られる特徴)で結晶化することができ、これらの全ての多形形態(“結晶多形”)は本発明の範囲に含まれる。多形は一般に、温度または圧力もしくはその両方における変化に応じて生じ、また結晶方法における変動に起因して生じ得る。多形は種々の物理的特性
により区別され、一般的に化合物のX線解析パターン、溶解挙動、および融点が多形の識別に用いられる。
【0015】
式(I)の化合物、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物および誘導体、その異性体、並びにその多形を、以下において本発明の化合物と呼ぶ。
【0016】
本発明の好ましい化合物は、式(I)の化合物およびその薬学的に許容できる塩ならびに溶媒和物である。
【0017】
好ましくは、RはC−Cアルキレンである。
好ましくは、RはC−Cアルキレンである。
好ましくは、Rはエチレンである。
好ましくは、Rは−SO、(C−Cアルキレン)−SO、−SOCF、−(C−Cアルキレン)−SOCF、−CO、−(C−Cアルキレン)−COまたはOCF、(i)1〜4個の窒素ヘテロ原子または(ii)1または2個の窒素ヘテロ原子および1個の酸素または1個の硫黄へテロ原子を含む5または6員芳香族複素環基(前記の複素環基はハロ、オキソ、−CN、−COR、−CO、−CONR、−SO、−SOCF、−SONR、−NRSO、−OR、−OCF、−NR、−(C−Cアルキレン)−NR、C−Cアルキル、フルオロ(C−C)アルキルまたはC−Cシクロアルキルにより置換されていても良い)により置換されたフェニルであり、ここで前記フェニルはハロ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C−Cアルキレン)−NR、C−Cアルキル、ハロ(C−C)アルキルまたはC−Cシクロアルキルによりさらに置換されていても良い。
好ましくは、Rは−SO、(C−Cアルキレン)−SO、−SOCF、−(C−Cアルキレン)−SOCF、−CO、−(C−Cアルキレン)−COまたはOCFにより置換されたフェニルであり、ここで前記フェニルはハロ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C−Cアルキレン)−NR、C−Cアルキル、ハロ(C−C)アルキルまたはC−Cシクロアルキルによりさらに置換されていても良い。
好ましくは、Rは−SO、(C−Cアルキレン)−SO、−CO、または−(C−Cアルキレン)−COにより置換されたフェニルであり、ここで前記フェニルはハロ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C−Cアルキレン)−NR、C−Cアルキル、ハロ(C−C)アルキルまたはC−Cシクロアルキルによりさらに置換されていても良い。
好ましくは、Rは−SO、(C−Cアルキレン)−SO、−CO、または−(C−Cアルキレン)−COにより置換されたフェニルである。
好ましくは、Rは−SO(C−Cアルキル)または−(C−Cアルキレン)−SO(C−Cアルキル)より置換されたフェニルである。
好ましくは、RはH、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、フェニル、ベンジルまたはRであり、ここで前記フェニル、ベンジルまたはC−Cアルキルはハロ、−OR、−OR10、−CN、−CO、−OCONR、−CONR、−C(=NR)NROR、−CONRNR、−NR、−NR10、−NRCOR、−NRCOR、−NRCOR10、−NRCO、−NRCONR、−SONR、−NRSO、RまたはRにより置換されていても良い。
好ましくは、RはH、C−Cアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで前記C−Cアルキルはハロ、−OR、−OR10または−NHにより置換されていても良い。
好ましくは、HまたはRは−OHまたは−NHにより置換されていても良いC−Cアルキルである。
好ましくは、RはHである。
好ましくは、RはH、C−CアルキルまたはC−Cシクロアルキルであり、ここで前記C−Cアルキルはハロ、−CN、−OR、−CO、−CONR、−OCONR、−NRCO、−NR、−NRCOR、−SONR、−NRCONR、−NRSO、RまたはRにより置換されていても良い。
好ましくは、RはH、C−CアルキルまたはC−Cシクロアルキルである。
好ましくは、RはH、C−Cアルキルまたはシクロプロピルである。
好ましくは、Rはメチル、エチルまたはシクロプロピルである。
好ましくは、RはR、ハロ、−CN、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CシクロアルキルまたはC−Cアルコキシにより置換されていても良いフェニルである。
好ましくは、RはR、ハロ、−CN、C−Cアルキル、またはC−Cアルコキシにより置換されたフェニルである。
好ましくは、Rはハロ、−CN、C−Cアルキル、またはC−Cアルコキシにより置換されたフェニルである。
好ましくは、Rは−CNにより置換されたフェニルである。
好ましくは、Rは3,5−ジシアノフェニルである。
好ましくは、RはHまたはC−Cアルキルである。
好ましくは、RはC−Cアルキルである。
好ましくは、Rはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、ここでそれぞれはハロ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C−Cアルキレン)−NR、C−Cアルキル、フルオロ(C−C)アルキルまたはC−Cシクロアルキルにより置換されていても良い。
好ましくは、Rはイミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、ここでそれぞれはハロ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C−Cアルキレン)−NR、C−Cアルキル、フルオロ(C−C)アルキルまたはC−Cシクロアルキルにより置換されていても良い。
好ましくは、Rはイミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、ここでそれぞれは−OR、−NRまたはC−Cアルキルにより置換されていても良い。
好ましくは、Rはイミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、ここでそれぞれは−OH、−NHまたはメチルにより置換されていても良い。
好ましくは、Rはアゼチジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、アゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセピニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはジアゼピニルであり、ここでそれぞれはオキソ、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−SO、−CONR、−COOR、−CO−(C−Cアルキレン)−ORまたは−CORにより置換されていても良く、かつヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、ハロ、−OR、−NR、−NRCOR、−NRCOOR、−NRCONR、−NRSOまたは−CNにより置換されていても良い。
好ましくは、Rはアゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、ここでそれぞれはオキソ、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−SO、−CONR、−COOR、−CO−(C−Cアルキレン)−ORまたは−CORにより置換されていても良く、かつヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、ハロ、−OR、−NR、−NRCOR、−NRCOOR、−NRCONR、−NRSOまたは−CNにより置換されていても良い。
好ましくは、Rはアゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、ここでそれぞれはC−Cアルキル、−SO、−CONR、−COOR、−CO−(C−Cアルキレン)−ORまたは−CORにより置換されていても良く、かつヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、−ORまたは−NRCORにより置換されていても良い。
好ましくは、Rはアゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、ここでそれぞれは−CH、−SOCH、−CONH、−COOCH、−COCHOCHまたは−COCHにより置換されていても良く、かつヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、−OCHまたは−NHCOCHにより置換されていても良い。
好ましくは、R10はR、R、−OR、−CONR、−NRCORまたは−NRにより置換されたC−Cアルキルである。
好ましくは、R10はR、−OR、−NRCORまたは−NRにより置換されたC−Cアルキルである。
好ましくは、R10はテトラヒドロフラニル、−OCH、−NHCOCHまたは−NHにより置換されたC−Cアルキルである。
好ましくは、R11はハロ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C−Cアルキレン)−NR、C−Cアルキル、ハロ(C−C)アルキルまたはC−Cシクロアルキルにより置換されたフェニルである。
好ましくは、R11はハロ、−CN、−CONR、−SONRまたは−ORにより置換されたフェニルである。
好ましくは、R11は−ORにより置換されたフェニルである。
好ましくは、R11はC−Cアルコキシにより置換されたフェニルである。
本発明に記載の好ましい化合物は、上記の各置換基に関する好ましい定義の全ての組み合わせを含む。
【0018】
本発明に記載の好ましい化合物は、式(Ia)の化合物およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしく誘導体を含む、
【化2】

式中:
はC−Cアルキレンであり;
は−SO、(C−Cアルキレン)−SO、−CO、または−(C−Cアルキレン)−COにより置換されたフェニルであり、ここで前記フェニルはさらにハロ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C−Cアルキレン)−NR、C−Cアルキル、ハロ(C−C)アルキルまたはC−Cシクロアルキルにより置換されていても良く;
はH、または、−OHまたは−NHにより置換されていても良いC−Cアルキルであり;
はH、C−Cアルキルまたはシクロプロピルであり;
はハロ、−CN、C−Cアルキル、またはC−Cアルコキシにより置換されたフェニルであり;
はHまたはC−Cアルキルであり;
yは0、1または2である。
【0019】
式(Ia)の化合物の中で、好ましくはRは−SO、(C−Cアルキレン)−SO、−CO、または−C−Cアルキレン)−COにより置換されたフェニルである。
好ましい本発明の化合物は:
5−[(3−エチル−5−{2−[4−(メチルスルファニル)フェノキシ]エチル}−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]イソフタロニトリル;
5−[(3−エチル−5−{2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]イソフタロニトリル;
およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体である。
【0020】
本発明の化合物は、有効性、作用の持続時間、薬物動態学、活性スペクトル、副作用プロフィール、溶解性、化学的安定性などの多くの有用な特性またはその組み合わせに関して、従来の技術のものより優れた利点を有する。
【0021】
類似の構造の化合物の製造に関して当該技術分野で知られているいずれの方法によっても本発明の化合物は製造できる。本発明の化合物は、以下に記載の方法または実施例に記載の特定の方法、あるいはそれらと類似の方法により製造することができる。本発明はまた、本明細書に記載の任意の新規な中間体に加えて、本発明の化合物のこれらの製造方法のいずれか1つ以上をも含む。
【0022】
以下の方法において、特記しない限り、R〜Rは式(I)の化合物に関して前述したものであり、Lg、LgおよびLgはハロゲン(例えばCl)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステルまたはメタンスルホン酸塩エステル)などの脱離基である。
【0023】
式(I)の化合物はスキーム1に従って製造できる。
【化3】

スキーム1に従って、式(V)の化合物と式(IV)のアルコールとを通常条件下で反応させることにより式(I)の化合物を製造できる。好都合には、トリアルキルアミン(例えばトリエチルアミン)、炭酸塩(例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム)あるいは水酸化物(例えば水酸化ナトリウム)などの塩基;ハロアルカン(例えばジクロロメタン)などの溶媒;の存在下、周囲温度から上昇させた温度(還流下など)で反応が行われる。
【0024】
式(V)の化合物は、式(III)のヒドロキシ基を誘導体化して脱離基(Lg)を提供することにより、式(III)の化合物から製造することができる。好都合には、Lgはスルホン酸エステル基(例えばメタンスルホン酸エステル)などの反応性エステルである。好都合には、アルキルスルホニルハライド(例えば塩化メタンスルホニル)などの誘導体化試薬;トリアルキルアミン塩基(例えばトリエチルアミン)などの塩基;ハロゲン化アルカン(例えばジクロロメタン)などの溶媒;の存在下、周囲温度から上昇させた温度(周囲温度など)で反応が行われる。
【0025】
式(III)の化合物は、式(VII)の化合物と式(VI)のヒドラジンまたはその塩もしくは水和物との反応により製造できる。好都合には、プロトン性溶媒(例えば酢酸)などの溶媒中、周囲温度から上昇させた温度(周囲温度など)で、任意に酸(例えば酢酸)または三級アミン(例えばトリエチルアミン)などの塩基の存在下で反応が行われる。
【0026】
式(VII)の化合物は、式(IX)の化合物と式(VIII)のアルコールとの反応で製造できる。好都合には、極性溶媒(例えばアセトン)などの溶媒;有機塩基、好ましくは炭酸金属(例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム);任意に、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの求核触媒;の存在下、上昇させた温度など周囲温度から上昇させた温度(例えば還流下など)で反応が行われる。
【0027】
式(IX)のケトエステルは、市販されているか、文献公知であるか、あるいは従来法(例えばLgがClの場合、塩化スルホニルなどを用いる、対応するケトエステルの塩素化による)により製造できる。
【0028】
スキーム1に従って、式(I)の化合物はまた、式(III)のアルコールを式(II)の化合物と通常条件下で反応させることによっても製造できる。好都合には、有機塩基、好ましくは炭酸金属(例えば炭酸カリウム)などの塩基;任意に、非プロトン性溶媒(例えばN,N−ジメチルアセトアミド)などの溶媒;任意に、銅(I)触媒などの触媒;の存在下、上昇させた温度など周囲温度から上昇させた温度(例えば還流下など)で反応が行われる。
【0029】
スキーム1に従って、式(I)の化合物はまた、式(III)のアルコールを式(IV)のアルコールと、光延反応(MITSUNOBU REACTION)によって得られる脱水条件下で反応させることによっても製造できる。好都合には、ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステルなどのアゾジカルボン酸エステル;トリフェニルホスフィン;エーテル(例えばテトラヒドロフラン)などの溶媒;の存在下、低下させた温度かた周囲温度(0℃〜周囲温度など)で反応が行われる。
【0030】
がハロである式(I)の化合物は、通常条件下、式(X)の化合物から製造できる。
【化4】

好都合には、無機酸塩化物(例えばPOCl)などの無機酸ハロゲン化物を用い;任意に極性非プロトン性溶媒(例えばN,N−ジメチルホルムアミド)などの溶媒の存在下;および、低下させた温度から周囲温度(周囲温度など)で反応が行われる。
前述の経路を用い、必要な変更を加えて、式(X)の化合物を製造できる。
【0031】
多くの場合、例えばスキーム1に示したように、式(I)の化合物の製造において、例えばヒドロキシ基などの1以上の反応性官能基を保護することが必要または望ましい場合があることは当業者には理解されるであろう。特に、式(IX)、(VIl)および(III)の化合物の−R−OH基を保護し、かつ式(III)の化合物のさらなる変換の前に該基を脱保護することが必要または望ましい場合がある。同様に、RがHの場合、式(III)、(V)および(I)の化合物のピラゾールのNH基を保護し、かつ式(I)の化合物を得るために該基を脱保護することが必要または望ましい場合がある。適切な保護基の例は、当業者には明らかであろう。例えば、Theodora W. Green および Peter G. M. Wutsによる‘Protecting groups in
Organic Synthesis (第2版)', 1991, John Wiley and Sons(特に10〜118ページ(ヒドロキシル基の保護と関連)、および309〜405ページ(アミノ基の保護と関連)、いずれも保護とそれに続く脱保護に関する方法を記載している)(本願に引用して援用する)を参照されたい。
【0032】
−OH、−NH−または−NH基を含む式(I)の化合物は、基Pが適切な保護基であるOP、−NP−または−NHP基をそれぞれ有する対応化合物の脱保護により製造できることは当業者には理解されるであろう。−OP、−NP−または−NHP基を有するかかる化合物は、前述の経路を用い、必要な変更を加えて製造できる。
【0033】
多くの場合、式(I)の化合物は、例えば以下の相互変換を含む官能基変換により他の式(I)の化合物に変換できることは当業者には理解されるであろう。
【0034】
がC−CアルキルスルフィニルまたはC−Cアルキルスルホニルにより置換されたフェニルである式(I)の化合物は、RがC−Cアルキルスルファニルにより置換されたフェニルである対応する式(I)の化合物の酸化により製造できる。用いる酸化条件の強さによって、かかる式(I)のアルキルスルフィニルは部分酸化を受けて対応するアルキルスルフィニルに、あるいは完全に酸化を受けて対応するアルキルスルホニルになりうることは当業者は理解するであろう。好都合には、C−Cアルキルスルフィニル化合物の製造のためには、オキソンなどの酸化剤の存在下;任意に湿ったアルミナなどの調節剤の存在下;ハロアルカン(例えばジクロロメタン)などの溶媒の存在下で、還流下などの周囲温度から上昇させた温度で酸化が行われる。C−Cアルキルスルホニル化合物の製造のためには、好都合には、オキソンなどの酸化剤;水性アルコール(例えば水性メタノール)などの溶媒;の存在下、低下させた温度から周囲温度(例えば0℃)で反応が行われる。
【0035】
が置換されていても良いC−Cアルキルである式(I)の化合物は、RがHである式(I)の化合物からアルキル化剤との反応により製造できる。適切なアルキル化剤は、ブロモアセトニトリル、4−クロロアセト酢酸エチル、ブロモ酢酸メチルおよびクロロエチルアミン塩酸塩を含む。好都合には、アルコール(例えばエタノール)または極性非プロトン性溶媒(例えばN,N−ジメチルホルムアミド)などの適切な溶媒;金属水素化物(例えば水素化ナトリウム)または金属アルコキシド(例えばナトリウムエトキシド)などの塩基;の存在下、還流下などの周囲温度から上昇させた温度でアルキル化が行われる。
【0036】
またはRがヒドロキシ基を含む式(I)の化合物は、RまたはRがエステル基を含む対応する式(I)の化合物から、還元により製造できる。好都合には、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物により;エーテル(例えばジエチルエーテル)などの溶媒中で;−78℃〜0℃などの低下させた温度で、反応が行われる。
【0037】
またはRが式RおよびRの複素環により置換されている式(I)の化合物は、当業者に良く知られている標準的な複素環形成反応により製造できる(例えば、Advanced Organic Chemistry, 第3版、Gerry March編 または Comprehensive
Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven, Volumes
1-11 を参照されたい)。
【0038】
が−COHである式(I)の化合物は、Rが−COである対応する式(I)の化合物の加水分解により製造できる。好都合には、アルコール(例えば水性エタノール)またはエーテル(例えば水性1,4−ジオキサン)などの溶媒の存在下;および水酸化金属(例えば水酸化ナトリウム)などの塩基の存在下で反応が行われる。かかる酸は、アンモニアとカルボジイミド(例えばジシクロヘキシルカルボジイミド)などの適切なカップリング剤との反応により一級アミドに変換されることができ、およびかかる一級アミドは次いで、塩化ホスホリルなどの適切な脱水剤で脱水することによりニトリルに変換されうることは当業者は理解するであろう。
【0039】
がC−Cアルキルである式(I)の化合物は、適切なハロゲン化試薬を用いるハロゲン化により、Rがハロ(ブロモなど)により置換されたC−Cアルキルである式(I)の化合物に変換できる。好都合には、ハロアルカン(例えばジクロロメタン)などの溶媒の存在下、周囲温度で反応が行われる。適切なハロゲン化試薬は、ハロゲン(例えば臭素)またはN−ハロスクシンイミド(例えばN−ブロモスクシンイミド)を含む。
【0040】
式(II)、(IV)および(VI)および(VIII)の化合物は、市販、文献公知のいずれかであるか、あるいは以下の製造方法などに記載の、当業者に良く知られている方法により容易に製造できる。
【0041】
式(III)、(V)または(X)の化合物は重要な中間体であり、本発明の他の側面を形成する。
【0042】
本発明の化合物は単独でも投与できるが、一般的には、対象とする投与経路および標準的薬剤技法を考慮して選択した適切な医薬賦形剤、希釈剤または担体と混合して投与される。
【0043】
例えば、本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、放出調節、持続放出、パルス放出または放出制御の適用のために、香料または着色剤を含んでいても良い錠剤、カプセル、複合顆粒剤、ゲル、フィルム、座剤、エリキシル剤、溶液または懸濁液の形で、経口、経口腔または経舌下投与できる。本発明の化合物はまた、急速分散製剤または急速溶解製剤として、あるいは高エネルギー分散体の形で、あるいはコーティング粒子として投与できる。本発明の化合物の適切な製剤は、所望により、コーティングしたものであっても良く、あるいはコーティングしないものであっても良い。
【0044】
錠剤などの固体医薬組成物は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、グリシンおよびデンプン(好ましくはコーン、ポテトまたはタピオカデンプン)などの賦形剤、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合ケイ酸塩などの崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロール(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ショ糖、ゼラチンならびにアラビアゴムなどの造粒用結合剤を含むことができる。さらにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどの滑沢剤を含むことができる。
一般例
【0045】
本錠剤の製剤は、充填重量が50mg〜1000mgである錠剤について、一般的に0.01〜500mgの活性化合物を含むことができる。10mg錠のための製剤の例を以下に示す。
【表1】


錠剤は標準的な方法により製造され、例えば直接圧縮もしくは、湿式または乾式造粒法により製造される。錠剤の芯は適切な被膜を用いてコーティングできる。
【0046】
同様なタイプの固形組成物はまた、ゼラチンまたはHPMCカプセル中の充填剤としても使用できる。この観点からの好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールを含む。本発明の化合物は、水性サスペンジョンおよび/またはエリキシル剤のために、種々の甘味剤または香料、着色剤または色素、乳化剤および/または縣濁化剤、および水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンなどの希釈剤、ならびにそれらの組み合わせと組み合わせることができる。
【0047】
本発明の化合物はまた、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に非経口的に投与するか、あるいは注入または無針式注射技術によっても投与することもできる。非経口投与のために、本化合物は、血液と溶液を等張にするために十分な塩またはグルコースなどの他の物質を含む滅菌水溶液の形で使用することが最も適している。水溶液は、必要に応じて適切に緩衝化されていなくてはならない(好ましくはpH3〜9)。滅菌条件下での適切な非経口製剤の製造は、当業者に良く知られた標準的薬剤技法により容易に達成できる。
【0048】
ヒト患者への経口および非経口投与のための本発明の化合物の1日量は、通常0.01〜30mg/kgであり、好ましくは0.01〜5mg/kg(1回量または分割量)である。
【0049】
従って、本発明の化合物の錠剤またはカプセル剤は、必要に応じて一度に1つあるいは2つ以上投与するための1〜500mgの活性化合物を含むことができる。いずれにしても、医師は、患者それぞれに最も適切な実際の投与量を決定するが、年齢、体重および特定の患者の感受性に応じて投与量が変わる。上記の投与量は、平均的な症例の典型的な例である。もちろん、より高いあるいはより低い投与量範囲が利点を有する個別例はありうるし、かかる例は本発明の範囲内である。必要に応じて、あるいは所望に応じて、特定の疾患の治療において本発明の化合物を単回投与で摂取しうることを、当業者は理解するであろう。
【0050】
本発明の化合物は鼻内投与または吸入投与することもでき、好都合には、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA 134A[登録商標])または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA[登録商標])などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適切な気体などの適切な噴射剤の有無にかかわらず、乾燥粉末吸入器または加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器または吸入器からのエアゾールスプレーの形で送達される。加圧エアゾールの場合、所定量を送達するためのバルブを提供することにより単位用量を測定できる。加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器または吸入器は、例えば溶媒としてエタノールおよび噴射剤の混合物(これはさらにトリオレイン酸ソルビタンなどの滑沢剤を含むことができる)を用いる、活性化合物の溶液またはサスペンジョンを含むことができる。吸入器または吹き入れ器における使用のためのカプセルおよびカートリッジ(例えばゼラチン製)は、本発明の化合物の粉末混合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含むように製剤化することができる。
【0051】
選択的に、本発明の化合物は座剤またはペッサリーの形で投与でき、またはゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏または粉剤の形で局所適用できる。本発明の化合物はまた、例えば皮膚パッチを用いて皮膚または経皮投与することもできる。本化合物はまた、経肺または経直腸投与できる。
【0052】
本化合物はまた、経眼投与することもできる。眼科用には、本化合物は等張の、pHを調節した滅菌生理食塩水中のマイクロサスペンジョンとして、あるいはまた好ましくは等張の、pHを調節した滅菌生理食塩水溶液として、任意に塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と組み合わせて製剤化できる。あるいはまた、本化合物はペトロラタムなどの軟膏剤中に製剤化できる。
【0053】
皮膚への局所適用のために、本発明の化合物は、例えば、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水の1以上の混合物中に縣濁または溶解した活性化合物を含む適切な軟膏剤として製剤化できる。あるいはまた、本化合物は、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の1以上の混合物中に縣濁あるいは溶解した適切なローションまたはクリームとして製剤化できる。
【0054】
本発明の化合物はシクロデキストリンと組み合わせて使用できる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接および非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成により、薬物分子の溶解性、溶出速度、生物学的利用率および/または安定性を改変することができる。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般的に、大部分の製剤および投与経路に有用である。薬物との直接的な複合体形成と別の方法として、シクロデキストリンは、例えば担体、希釈剤または可溶化剤などの補助添加剤として使用できる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も良く用いられ、適切な例は国際公開番号WO 91/11172、国際公開番号WO 94/02518および国際公開番号WO 98/55148に記載されている。
【0055】
本明細書において、治療への全ての言及は、治癒的治療、緩和治療および予防的処置を含むことが理解されるべきである。
【0056】
経口投与が好ましい。
【0057】
本発明の範囲には、本発明の化合物と1以上のさらなる治療剤の同時投与および本発明の化合物と1以上のさらなる治療剤を含む組成物を含む実施態様が含まれる。かかる併用療法は、いずれの単独療法にも耐性のある株に急速に進化することができるHIVおよび関連レトロウイルスによる感染の予防および/または治療に特に有用である。あるいはまた、本発明の化合物により治療を受けている疾患に起因するあるいは伴う疾患および症状の治療に、さらなる治療剤が所望される可能性がある。例えば、HIVまたは関連レトロウイルス感染の治療において、治療を受けている患者の免疫不全状態の結果として生じる日和見感染、腫瘍、および他の疾患をさらに治療することが所望される可能性がある。
【0058】
本発明の好ましい組み合わせは、本発明の化合物および以下:
(a)アバカビル、アデフォビル、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンおよびジドブジンなどの逆転写酵素阻害剤;
(b)カパビリン、デラビルジン、エファビレンズ、およびネビラピンなどの非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤;
(c)インジニビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビルなどのHIVプロテアーゼ阻害剤;
(d)TAK−779またはUK−427,857などのCCR5アンタゴニスト;
(e)AMD−3100などのCXCR4アンタゴニスト;
(f)L−870,810またはS−1360などのインテグレース阻害剤;
(g)T−20などのウイルス融合阻害剤;
(h)トリジビル、KNI−272、アンプレナビル、GW−33908、FTC、PMPA、MKC−442、MSC−204、MSH−372、DMP450、PNU−140690、ABT−378、KNI−764、DPC−083、TMC−120またはTMC−125などの治験薬;
(i)フルコナゾール、イトラコナゾールまたはボリコナゾールなどの抗真菌剤;または
(j)アジスロマイシンなどの抗菌剤;
の1以上を用いる、同時または順次の治療を含む。
【0059】
逆転写酵素阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを用いて測定できる。
HIV−1逆転写酵素阻害
Escherichia Coli中で発現させた精製組換えHIV−1逆転写酵素(RT,EC,2.7.7.49)を用い、ポリ(rA)−オリゴ(dT)逆転写酵素[3H]−SPA酵素アッセイ系(Amersham NK9020)または[3H]−フラッシュプレート酵素アッセイシステム(NEN−SMP 103)のいずれかを用い、および製造業者による提案に従って、多くのサンプルのアッセイのための96ウエルプレートアッセイ系を構築する。化合物を100%DMSOに溶解し、適切な緩衝液を用いて、DMSO最終濃度5%に希釈する。阻害活性は、DMSO対照に対する阻害%で表す。化合物が逆転写酵素を50%阻害する濃度を、該化合物のIC50として表す。
【0060】
上記の方法に従って試験した時、実施例1および3の化合物はそれぞれ2および45ナノモルのIC50値を示した。
【0061】
従って、本発明は以下を提供する:
(i)式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体;
(ii)式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体の製造方法;
(iii)薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体とともに式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体を含む医薬組成物;
(iv)医薬としての使用のための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物;
(v)逆転写酵素阻害剤またはモジュレーターとしての使用のための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物;
(vi)HIVまたは遺伝子的に近縁であるレトロウイルス感染、もしくは結果として生じる後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療における使用のための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物;
(vii)逆転写酵素阻害またはモジュレーター活性を有する医薬の製造のための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用;
(viii)HIVまたは遺伝子的に近縁であるレトロウイルス感染、もしくは結果として生じる後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療のための医薬の製造のための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用;
(ix)有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物を投与することを含んでなる、HIVもしくは遺伝子的に近縁のレトロウイルスの感染、もしくは結果として生じる後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療方法;および
(xi)本明細書に記載の特定の新規中間体。
【実施例】
【0062】
以下の実施例により式(I)の化合物の製造方法を説明する。実施例中で用いた特定の中間体の合成方法は、実施例に続く製造方法のセクションに記載されている。
【0063】
H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、全ての場合において提案された構造のものと一致した。特徴的な化学シフト値(δ)は、主要ピークの記号表示のための通常の略語:例えばs,一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;br,広い;を用い、テトラメチルシランから低磁場側への百万分率で示す。以下の略語を用いた:HRMS,高分解能質量分析法;hplc,高速液体クロマトグラフィー;nOe,核オーバーハウザー効果;m.p.,融点;CDCl,重クロロホルム;D−DMSO,重ジメチルスルホキシド;CDOD,重メタノール。薄層クロマトグラフィー(TLC)が用いられた場合、これはシリカゲル60F254プレートを用いたシリカゲルTLCのことを言う。Rは、化合物が移動した距離を、TLCプレート上を溶媒先端が移動した距離で割ったものを言う。
(実施例1)
【0064】
5−[(3−エチル−5−{2−[4−(メチルスルファニル)フェノキシ]エチル}−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]イソフタロニトリル
【化5】

攪拌した製造方法10のアルコール(268mg,0.95mmol)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液に、0℃で、4−(メチルメルカプト)フェノール(200mg,1.43mmol)、トリフェニルホスフィン(374mg,1.43mmol)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(275μl,1.43mmol)を加えた。反応物を放置して室温に暖め、18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン:メタノール(容量比95:5)を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを繰り返し、次いで酢酸エチル:トルエン(容量比25:75)を溶離液としてカラムクロマトグラフィーを繰り返し、最後に酢酸エチル:トルエン(容量比15:85)を溶離液としてカラムクロマトグラフィーを繰り返し、表題化合物を無色オイル(153mg)として得た。
H NMR(400MHz,CDCl):δ=1.20(t,3H)、2.44(s,3H)、2.50(q,2H)、2.97(t,2H)、4.15(t,2H)、6.71(d,2H)、7.20(d,2H)、7.38(s,2H)、7.53(s,1H)。
LRMS(大気圧化学イオン化):m/z[MH]405。
(実施例2)
【0065】
5−[(3−エチル−5−{2−[4−(メチルスルフィニル)フェノキシ]エチル}−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]イソフタロニトリル
【化6】

湿ったアルミナは、ブロックマン(Brockman)製アルミナ1級(5g)に水(1ml)を加えて調整した。攪拌した実施例1のスルフィド(106mg,0.16mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液に、このアルミナの試料(160mg)を加え、次いでオキソン(98mg,0.16mol)を加えた。反応混合物を還流下で45分間加熱し、次いで濾過した。固形物をジクロロメタン(10ml)で洗浄し、合わせた有機物を減圧下で濃縮した。粗生成混合物を、ジクロロメタン:メタノール(容量比100:0、98:2および96:4)を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色オイル(25mg)として得た。
H NMR(400MHz,CDCl):δ=1.19(t,3H)、2.50(q,2H)、2.71(s,3H)、2.99(t,2H)、4.23(t,2H)、6.92(d,2H)、7.39(s,2H)、7.55(s,1H)、7.56(d,2H)。
LRMS(大気圧化学イオン化):m/z[MH]421。
精密質量:測定値:421.1323[MH];C2221Sの理論値:421.1329[MH]。
(実施例3)
【0066】
5−[(3−エチル−5−{2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]イソフタロニトリル
【化7】


攪拌した実施例1のスルフィド(90mg,0.22mmol)のメタノール(2ml)溶液に、0℃で、オキソン(205mg,0.33mmol)水(2ml)溶液を加えた。粘性のある縣濁液をさらにメタノール(2ml)で希釈した。4時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタン(20ml)および水(20ml)の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。粗生成混合物をペンタン:酢酸エチル(容量比50:50)を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として表題化合物(70mg)(m.p.88−90℃)を得た。
H NMR(400MHz,CDCl):δ=1.20(t,3H)、2.51(q,2H)、3.00(t,2H)、3.03(s,3H)、4.27(t,2H)、6.92(d,2H)、7.39(s,2H)、7.56(s,1H)、7.84(d,2H)。
LRMS(大気圧化学イオン化):m/z[MH]437。
微量分析:測定値:C,60.17;H,4.60;N,12.73。C2220Sの理論値:C,60.54;H,4.62;N,12.84%。
(実施例4)
【0067】
5−[(3−エチル−5−{2−[3−(メチルスルファニル)フェノキシ]エチル}−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]イソフタロニトリル
【化8】

攪拌した製造方法10のアルコール(395mg,1.40mmol)のテトラヒドロフラン(14ml)溶液に、0℃で、3−(メチルメルカプト)フェノール(196mg,1.40mmol)、トリフェニルホスフィン(367mg,1.40mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(276μl,1.60mmol)を加えた。反応物を放置して室温に暖め、18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ペンタン:酢酸エチル(容量比9:1、5:1および3:1)を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン:アセトニトリル(容量比100:0、99:1、98:2および97:3)を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを繰り返し、無色オイルとして表題化合物(207mg,おおよその純度60%w/w)を得た。これはトリフェニルホスフィンオキシド、およびアゾジカルボン酸ジエチルの還元体の不純物を含んでいた。
H NMR(400MHz,CDCl):δ=1.16(t,3H)、2.45(s,3H)、2.48(q,2H)、2.96(t,2H)、4.16(t,2H)、6.53(d,1H)、6.62(s,1H)、6.81(s,1H)、7.13(t,1H)、7.35(s,2H)、7.53(s,1H)。
LRMS(大気圧化学イオン化):m/z[MH]405。
(実施例5)
【0068】
5−[(3−エチル−5−{2−[3−(メチルスルフィニル)フェノキシ]エチル}−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]イソフタロニトリル
【化9】


湿ったアルミナは、ブロックマン製アルミナ1級(5g)に水(1ml)を加えて調整した。攪拌した実施例4のスルフィド(217mg,0.32mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液に、このアルミナの試料(320mg)を加え、ついでオキソン(196mg,0.32mol)を加えた。反応混合物を還流下で45分間加熱し、濾過した。固形物をジクロロメタン(10ml)で洗浄し、合わせた有機物を減圧下で濃縮した。粗生成混合物をジクロロメタン:メタノール(容量比100:0、98:2および96:4)を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色オイルとして表題化合物(69mg)を得た。
H NMR(400MHz,CDCl):δ=1.19(t,3H)、2.12(q,2H)、2.73(s,3H)、2.99(t,2H)、4.27(t,2H)、6.88(d,1H)、7.10(d,1H)、7.20(m,1H)、7.37(t,1H)、7.39(s,2H)、7.54(s,1H)。
LRMS(大気圧化学イオン化):m/z[MH]421。
精密質量:測定値:421.1330[MH];C2221Sの理論値:421.1329[MH]。
(実施例6)
【0069】
5−[(3−エチル−5−{2−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]イソフタロニトリル
【化10】

攪拌した実施例5のスルホキシド(34mg,0.08mmol)のメタノール(1ml)溶液に、オキソン(49mg,0.08mmol)の水(1ml)溶液を加えた。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(5ml)および水(5ml)の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。粗生成混合物をジクロロメタン:メタノール(容量比100:0、99:1次いで98:2)を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色オイルとして表題化合物(12mg)を得た。
H NMR(400MHz,CDCl):δ=1.21(t,3H)、2.52(q,2H)、3.01(t,2H)、3.06(s,3H)、4.27(t,2H)、7.08(d,1H)、7.34(t,1H)、7.41(s,2H)、7.46(t,1H)、7.53(m,1H)、7.57(s,1H)。
LRMS(大気圧化学イオン化):m/z[MH]437。
精密質量:測定値:437.1279[MH];C2221Sの理論値:421.1278[MH]。
(製造方法1)
【0070】
1,3−ジブロモ−5−メトキシベンゼン
【化11】

攪拌した3,5−ジブロモフルオロベンゼン(5.00g,19.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(95ml)溶液に窒素雰囲気下0℃でナトリウムメトキシド(4.5Mメタノール溶液8.80ml,39.6mmol)を滴下した。反応物を放置して室温に暖め、1時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をエーテル(500ml)に溶解し、得られた溶液を水(3x300ml)およびブライン(300ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮して、白色固体として表題化合物(5.13g)を得た。
H−NMR(300MHz,CDCl):δ=3.79(s,3H)、7.00(s,2H)、7.26(s,1H)。
LRMS(サーモスプレー):m/z[MH]266。
微量分析:測定値:C,31.56;H,2.29。COBrの理論値:C,31.62;H,2.27%。
(製造方法2)
【0071】
3,5−ジシアノメトキシベンゼン
【化12】

攪拌した製造方法1の臭化物(38.0g,143mmol)、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(9.3g,16.8mmol)およびシアン化亜鉛(20.0g,172mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(300ml)溶液に窒素雰囲気下室温でトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.53g,7.15mmol)を一度に加えた。反応物を100℃で14時間撹拌し、室温に冷却した。水(1500ml)を加え、混合物を酢酸エチル(3x500ml)で抽出した。合わせた有機物を濾過し、濾液を水(500ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。得られた固体をトルエン(1000ml)を用いて粉末化し、表題化合物(18.0g)を黄褐色固体として得た。
H−NMR(300MHz,CDCl):δ=3.83(3H,s)、7.31(2H,s)、7.48(1H,s)。
(製造方法3)
【0072】
3,5−ジシアノヒドロキシベンゼン
【化13】

攪拌した三塩化アルミニウム(32.4g,243mmol)のジクロロメタン(250ml)縣濁液に窒素雰囲気下0℃で製造方法2のニトリル(9.60g,60.7mmol)を少しずつ加えた。縣濁液を45℃に加熱し、6日間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷(450ml)上に注意深く注いだ。濃塩酸(450ml)を滴下し、得られた縣濁液を室温で10分間撹拌した。得られた固体を濾過で回収し、水で洗浄し五酸化リンで乾燥して、H−NMRおよび微量分析によりおおよそ10%の出発物質を含む黄褐色固体として表題化合物(7.83g)を得た。
H−NMR(400MHz,CDCl):δ=7.36(m,2H)、7.56(m,1H)。
(製造方法4)
【0073】
3−オキソペンタン酸
【化14】



3−オキソペンタン酸メチルエステル(80g,0.62mol)のテトラヒドロフラン(300ml)および水(300ml)の溶液に0℃で水酸化ナトリウム(54g,1.35mol)を少しずつ加えた。反応物を放置して室温に暖め、18時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(500ml)で洗浄し、0℃で濃塩酸(140ml)を用いて水層をpH1に酸性化した。水層をジクロロメタン(2x300ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物(44g)を白色固体として得た。
H NMR(400MHz,CDCl):δ=1.12(t,3H)、2.59(q,2H)、3.49(s,2H)。
(製造方法5)
【0074】
3−(ベンジルオキシ)プロパン酸
【化15】


ベンジルアルコール(30g,278mmol)に、窒素雰囲気下室温で金属ナトリウム(249mg,10.8mmol)を加えて、反応物を30分間撹拌した。次いでアクリル酸メチル(25.9ml,259mmol)を滴下し、反応物を室温で18時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml)を加えて反応を停止し、混合物を酢酸エチル(2x300m1)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残渣のオイルをエタノール(300ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(300ml)を滴下した。3時間後、エタノールを減圧下で除去し、水性残渣をジクロロメタン(200ml)で洗浄した。ついで、2N塩酸水溶液(150ml)を用いて水層を酸性化し、ジクロロメタン(2x250ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残渣のオイルを10%炭酸カリウム水溶液(300ml)に溶解し、ジエチルエーテル(300ml)で洗浄し水層を濃塩酸を用いてpH1に酸性化した。次いで、混合物をジクロロメタン(2x300m1)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮して表題化合物(44.4g)を無色オイルとして得た。
H NMR(300MHz,CDCl):δ=2.67(t,2H)、3.89(t,2H)、4.58(s,2H)、7.18(m,5H)。
(製造方法6)
【0075】
(4Z)−1−(ベンジルオキシ)−5−ヒドロキシ−4−ヘプテン−3−オン
【化16】

マグネシウム屑(1.74g,71.6mmol)のメタノール(85ml)縣濁液を窒素雰囲気下還流下で1.5時間加熱し、室温に冷却し、製造方法4のβケト酸(16.6g,143mmol)を加えた。反応物を1.5時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して酸のマグネシウム塩を白色固体として得た。他方、製造方法5の酸(12.9g,71.6mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(150ml)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(12.8g,78.8mmol)を窒素雰囲気下室温で少しずつ加えた。これを1時間撹拌し、ついで上記のマグネシウム塩をN,N’−ジメチルホルムアミド溶液(50ml)として加えた。気体の発生が認められ、反応物を室温で18時間撹拌を続けた。反応物を減圧下で濃縮し、残渣のオレンジ色オイルをジクロロメタン(300ml)に溶解し、メタノール(10ml)を含む0.5M塩酸水溶液(250ml)で洗浄し、水層を分離しジクロロメタン(2x300ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、メタノール(20ml)を含むブライン(300ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し減圧下で濃縮した。残渣のオレンジ色オイルを、シクロヘキサン:酢酸エチル(容量比80:20)を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(12.0g)をオレンジ色オイルとして得た。
H NMR(400MHz,CDCl):δ=1.17(t,3H)、2.33(q,2H)、2.58(t,2H)、3.76(t,2H)、4.53(s,2H)、5.57(s,1H)、7.13(m,5H)。
LRMS(エレクトロスプレー法):m/z[MNa]257。
微量分析:測定値C,71.77;H,7.74 C1418の理論値:C,71.76;H,7.69%。
(製造方法7)
【0076】
(4E)−1−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−5−ヒドロキシ−4−ヘプテン−3−オン
【化17】

製造方法6のエノール(4.0g,17.1mmol)のアセトニトリル(25ml)溶液に窒素雰囲気下0℃でクロロトリメチルシラン(10ml,51.3mmol)を加えた。次いで、ジメチルスルホキシド(3.6ml,51.3mmol)を加え、次に臭化tert−ブチルアンモニウムブロマイド(275mg,0.85mmol)を加え、反応物を0℃で2時間撹拌した。混合物を水(100ml)で希釈し、ジエチルエーテル(100ml)で抽出し、有機層をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残渣のピンク色オイルを、シクロヘキサン:酢酸エチル(容量比80:20)を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.76g)をピンク色オイルとして得た。
H NMR(400MHz,CDCl):δ=1.17(t,3H)、2.62(q,2H)、2.96(t,2H)、3.79(t,2H)、4.57(s,2H)、7.12(m,5H)、15.49(s,1H)。
LRMS(エレクトロスプレー法):m/z[MNa]291。
(製造方法8)
【0077】
5−({(1E)−1−[3−(ベンジルオキシ)プロパノイル]−2−ヒドロキシ−1−ブテニル}オキシ)イソフタロニトリル
【化18】

攪拌した製造方法7のクロロジケトン(1.5g,5.6mmol)のアセトン(30ml)溶液に製造方法3のフェノール(0.8g,5.6mmol)を加え、次いで炭酸セシウム(1.8g,5.6mmol)を加えた。反応混合物を還流下で2時間加熱し、次いで放置して室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(50ml)、2N塩酸水溶液(50ml)で希釈してジクロロメタン(2x100ml)で抽出した。合わせた有機成分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。粗生成混合物をペンタン:酢酸エチル(容量比90:10ついで80:20)を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(0.9g)を黄色オイルとして得た。
H NMR(400MHz,CDCl):δ=1.08(t,3H)、2.29(q,2H),2.58(t,2H)、3.73(t,2H)、4.44(s,2H)、7.12(m,5H)、7.45(s,2H)、7.57(s,1H)、14.51(s,1H)。
LRMS(大気圧化学イオン化):m/z[M−H]375。
(製造方法9)
【0078】
5−({5−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−3−エチル−1H−ピラゾール−4−イル}オキシ)イソフタロニトリル
【化19】

攪拌した製造方法8のジケトン(0.85g,2.3mmol)の酢酸(20ml)溶液にヒドラジン水和物(0.17ml,3.4mmol)を加えた。18時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色オイル(0.85g)を得、これをさらに精製せずに用いた。生成物の分析用試料を、5:95の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液:アセトニトリルの勾配溶離液を溶離液とするDevelosil combi‐rp C30 50x4.6mm 3μmカラムを用いる分取HPLCにより精製して、表題化合物を無色オイルとして得た。
H NMR(400MHz,CDCl):δ=1.18(t,3H)、2.44(q,2H)、2.77(t,2H)、3.63(t,2H)、4.52(s,2H)、7.30(m,7H)、7.55(s,1H)。
LRMS(エレクトロスプレー法):m/z[MH]231、[MNa]253。
(製造方法10)
【0079】
5−{[3−エチル−5−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ}イソフタロニトリル
【化20】

製造方法9の粗製ピラゾール(0.85g,2.3mmol)のジクロロメタン(30ml)溶液に室温で塩化第二鉄(3.7g,23mmol)を加えた。20分間撹拌後、混合物をジクロロメタン(100ml)で希釈し、水(50ml)で洗浄した。分離した水層をジクロロメタン(100ml)で洗浄し、合わせた有機成分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン:メタノール(容量比98:2〜95:5)を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物(0.50g)を白色固体として得た。
H NMR(400MHz,CDCl):δ=1.19(t,3H)、2.51(q,2H)、2.69(t,2H)、3.88(t,2H)、7.40(s,2H)、7.59(s,1H)。
LRMS(エレクトロスプレー法):m/z[MH]283。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体であって、
【化1】

式中:
は存在しないかまたはC−Cアルキレンであり;
は−SO、(C−Cアルキレン)−SO、−SOCF、−(C−Cアルキレン)−SOCF、−CO、−(C−Cアルキレン)−CO、OCF、(i)1〜4個の窒素ヘテロ原子または(ii)1または2個の窒素ヘテロ原子および1個の酸素または1個の硫黄へテロ原子を含む5または6員芳香族複素環基(前記の複素環基はハロ、オキソ、−CN、−COR、−CO、−CONR、−SO、−SOCF、−SONR、−NRSO、−OR、−OCF、−NR、−(C−Cアルキレン)−NR、C−Cアルキル、フルオロ(C−C)アルキルまたはC−Cシクロアルキルにより置換されていても良い)により置換されたフェニルであり;あるいは、RがC−Cアルキレンの場合、Rはまた(i)1〜4個の窒素ヘテロ原子または(ii)1または2個の窒素ヘテロ原子および1個の酸素または1個の硫黄へテロ原子または(iii)1または2個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子、を含む5または6員芳香族複素環基であっても良く、ここで前記複素環基はハロ、オキソ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−OR11、−NR、−(C−Cアルキレン)−NR、RまたはR11により置換されていても良く;ここで前記フェニルはハロ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C−Cアルキレン)−NR、C−Cアルキル、ハロ(C−C)アルキルまたはC−Cシクロアルキルによりさらに置換されていても良く;
はH、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルケニル、フェニル、ベンジル、RまたはRであり、ここで前記C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、フェニルおよびベンジルはハロ、−OR、−OR10、−CN、−CO、−OCONR、−CONR、−C(=NR)NROR、−CONRNR、−NR、−NR10、−NRCOR、−NRCOR、−NRCOR10、−NRCO、−NRCONR、−SONR、−NRSO、−NRSONR、RまたはRにより置換されていても良く;
はH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−CN、−OR、−CO、−CONR、RまたはRであり、ここでC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、フェニルおよびベンジルは、ハロ、−CN、−OR、−CO、−CONR、−OCONR、−NRCO、−NR、−NRCOR、−SONR、−NRCONR、−NRSO、RまたはRにより置換されていても良く;
はフェニル、ナフチルまたはピリジルであり、ここでそれぞれはR、ハロ、−CN、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルコキシ、−CONR、OR11、SO、O−(C−Cアルキレン)−CONR、O−(C−Cアルキレン)−NR、またはO−(C−Cアルキレン)−ORにより置換されていても良く;
各Rは独立してH、C−CアルキルまたはC−Cシクロアルキルのいずれかであるか、あるいは2つのR基が同一の窒素原子に結合している場合、これらの2つの基がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたはモルホリニルを表し、ここで前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびモルホリニルはC−CアルキルまたはC−Cシクロアルキルにより置換されていても良く;
各Rは独立してH、C−CアルキルまたはC−Cシクロアルキルのいずれかであり;
はC−CアルキルまたはC−Cシクロアルキルであり;
は(i)1〜4個の窒素ヘテロ原子または(ii)1または2個の窒素ヘテロ原子および1個の酸素または1個の硫黄ヘテロ原子または(iii)1または2個の酸素または硫黄ヘテロ原子、を含む5または6員芳香族複素環基であり、ここで前記複素環基はハロ、オキソ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C−Cアルキレン)−NR、C−Cアルキル、フルオロ(C−C)アルキルまたはC−Cシクロアルキルにより置換されていても良く;
は(i)1または2個の窒素ヘテロ原子または(ii)1個の窒素ヘテロ原子および1個の酸素または1個の硫黄へテロ原子または(iii)1個の酸素または硫黄ヘテロ原子、を含む4〜7員飽和または部分不飽和複素環基であり、ここで前記複素環基はオキソ、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−SO、−CONR、−COOR、−CO−(C−Cアルキレン)−ORまたは−CORにより置換されていても良く、かつヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、ハロ、−OR、−NR、−NRCOR、−NRCOOR、−NRCONR、−NRSOまたは−CNにより置換されていても良く;
10は、R、R、−OR、−CONR、−NRCORまたは−NRにより置換されたC−Cアルキルであり;
11はハロ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C−Cアルキレン)−NR、C−Cアルキル、ハロ(C−C)アルキルまたはC−Cシクロアルキルにより置換されていても良いフェニルであり;
xおよびyは独立して0、1または2である式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体。
【請求項2】
1以上の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体とともに式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体を含む医薬組成物。
【請求項3】
1以上のさらなる治療剤を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項4】
医薬としての使用のための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項2または3に記載の医薬組成物。
【請求項5】
逆転写酵素阻害剤またはモジュレーターとしての使用のための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項2または3に記載の医薬組成物。
【請求項6】
HIVまたは遺伝子的に近縁のレトロウイルスの感染、もしくは結果として生じる後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療における使用のための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項2また3に記載の医薬組成物。
【請求項7】
逆転写酵素阻害またはモジュレーター活性を有する医薬の製造のための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項2または3に記載の医薬組成物の使用。
【請求項8】
HIVまたは遺伝子的に近縁のレトロウイルスの感染、もしくは結果として生じる後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療のための医薬の製造のための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項2また3に記載の医薬組成物の使用。
【請求項9】
式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項2または3に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、HIVまたは遺伝子的に近縁のレトロウイルスの感染、もしくは結果として生じる後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療方法。
【請求項10】
式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは薬学的に許容できる誘導体の製造方法であって、
(A)式(V)の化合物
【化2】

と式(IV)のアルコール(R−OH(IV))との通常条件下での反応;
(B)式(III)のアルコール
【化3】

と式(II)の化合物(Lg−R(II))との通常条件下での反応;
(C)式(III)の化合物と式(IV)のアルコールとの脱水条件での反応;
(D)Rがハロである式(I)の化合物の製造のための、式(X)の化合物
【化4】

の通常条件下でのハロゲン化;
(E)式(I)の化合物の他の式(I)の化合物への相互変換;または
(F)式(I)の化合物の保護化誘導体の脱保護;および
任意に、(A)〜(F)のプロセスのいずれか1つにより製造される式(I)の化合物をその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体への変換を含んでなる該方法。
【請求項11】
式(III)、(V)または(X)の化合物。

【公表番号】特表2006−504713(P2006−504713A)
【公表日】平成18年2月9日(2006.2.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−541070(P2004−541070)
【出願日】平成15年9月24日(2003.9.24)
【国際出願番号】PCT/IB2003/004214
【国際公開番号】WO2004/031156
【国際公開日】平成16年4月15日(2004.4.15)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】