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ピラゾール誘導体
説明

ピラゾール誘導体

本発明は、R〜Rが本明細書で規定するとおりである式(I)のピラゾール誘導体
【化1】


または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、ならびにこれらの調製方法、これらの調製方法で使用する中間体、これらを含有する組成物、およびこのピラゾール誘導体の使用に関する。本発明の化合物は、酵素の逆転写酵素に結合し、そのモジュレーター、特に阻害剤となる。本発明の化合物は、それ自体、逆転写酵素の阻害によって影響を受ける障害を含む様々な障害の治療に有用である。問題の障害には、後天性免疫不全症候群(AIDS)などの、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)および遺伝的に関係のあるレトロウイルスによって引き起こされるものが含まれる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ピラゾール誘導体、医薬としてのその使用、それを含有する組成物、その調製方法、およびその方法で使用する中間体に関する。
【背景技術】
【0002】
逆転写酵素は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染生活環に関与している。この酵素の機能を妨げる化合物は、後天性免疫不全症候群(AIDS)などの、HIVおよび遺伝的に関係のあるレトロウイルスによって引き起こされる状態の治療において有用性を示している。このウイルスは、突然変異して、既知のモジュレーターの効果に対して抵抗性になることができるので、HIV逆転写酵素の新しくより良好なモジュレーター、特に阻害剤が絶えず求められている。
【0003】
米国特許第3,303,200号のN(ヒドロキシエチル)ピラゾール誘導体類は、抗ウイルス活性があるとされている。N−フェニルピラゾール類(J.Med.Chem.、2000年、第43巻、1034頁)、CおよびS結合型アリールピラゾール類(WO02/04424)、およびOおよびSのアリール結合が窒素原子に隣接しているOおよびS結合型アリールピラゾール類(WO02/30907)を含むいくつかのピラゾールが、逆転写酵素阻害剤として開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明によれば、次式(I)の化合物
【0005】
【化1】

または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体
[式中、
は、(i)1〜4個の窒素へテロ原子、または(ii)1もしくは2個の窒素へテロ原子および1個の酸素もしくは1個の硫黄へテロ原子、または(iii)1もしくは2個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、5員または6員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、OR11、−NR、−(C〜Cアルキレン)−NR、R、またはR11で置換されていてもよく、
は、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cシクロアルケニル、フェニル、ベンジル、R、またはRであり、前記のC〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−OR、−OR10、−CN、−CO、−OCONR、−CONR、−C(=NR)NROR、−CONRNR、−NR、−NR10、−NRCOR、−NRCOR、−NRCOR10、−NRCO、−NRCONR、−SONR、−NRSO、−NRSONR、R、またはRで置換されていてもよく、
は、H、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−CN、−OR、−CO、−CONR、R、またはRであり、前記のC〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−CN、−OR、−CO、−CONR、−OCONR、−NRCO、−NR、−NRCOR、−SONR、−NRCONR、−NRSO、R、またはRで置換されていてもよく、
は、フェニル、ナフチル、またはピリジルであり、それぞれ、R、ハロ、−CN、C〜Cアルキル、C〜Cハロアルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cアルコキシ、−CONR、OR11、So、O−(C〜Cアルキレン)−CONR、O−(C〜Cアルキレン)−NR、またはO−(C〜Cアルキレン)−ORで置換されていてもよく、
各Rは、それぞれ独立に、H、C〜CアルキルまたはC〜Cシクロアルキルのいずれかであり、あるいは、2個のR基が同じ窒素原子に結合しているとき、これらの2個の基は、これらの結合相手である窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはモルホリニルを表し、前記のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、およびモルホリニルは、C〜CアルキルまたはC〜Cシクロアルキルで置換されていてもよく、
各Rは、それぞれ独立に、H、C〜Cアルキル、またはC〜Cシクロアルキルのいずれかであり、
は、C〜CアルキルまたはC〜Cシクロアルキルであり、
は、(i)1〜4個の窒素へテロ原子、または(ii)1もしくは2個の窒素へテロ原子および1個の酸素もしくは1個の硫黄ヘテロ原子、または(iii)1もしくは2個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含む、5員もしくは6員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C〜Cアルキレン)−NR、C〜Cアルキル、フルオロ(C〜C)アルキル、またはC〜Cシクロアルキルで置換されていてもよく、
は、(i)1もしくは2個の窒素へテロ原子、または(ii)1個の窒素へテロ原子および1個の酸素もしくは1個の硫黄へテロ原子、または(iii)1個の酸素もしく硫黄へテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の4〜7員複素環であり、前記複素環基は、オキソ、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、−SO、−CONR、−COOR、−CO−(C〜Cアルキレン)−OR、または−CORで置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、ハロ、−OR、−NR、−NRCOR、−NRCOOR、−NRCONR、−NRSO、または−CNで置換されていてもよく、
10は、R、R、−OR、−CONR、−NRCOR、または−NRで置換されているC〜Cアルキルであり、
11は、ハロ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C〜Cアルキレン)−NR、C〜Cアルキル、ハロ(C〜C)アルキル、またはC〜Cシクロアルキルで置換されていてもよいフェニルであり、
xは、0、1、または2である]が提供される。
【0006】
上記の定義では、ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。別段の記述がない限り、必要な数の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、およびアルコキシ基は、鎖が枝分かれしていなくても、枝分かれしていてもよい。アルキルの例には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、およびt−ブチルが含まれる。アルケニルの例には、エテニル、プロペン−1−イル、プロペン−2−イル、プロペン−3−イル、1−ブテン−1−イル、1−ブテン−2−イル、1−ブテン−3−イル、1−ブテン−4−イル、2−ブテン−1−イル、2−ブテン−2−イル、2−メチルプロペン−1−イル、または2−メチルプロペン−3−イルが含まれる。アルキニルの例には、エチニル、プロピン−1−イル、プロピン−3−イル、1−ブチン−1−イル、1−ブチン−3−イル、1−ブチン−4−イル、2−ブチン−1−イルが含まれる。アルキレンの例には、メチレン、1,1−エチレン、1,2−エチレン、1,1−プロピレン、1,2−プロピレン、2,2−プロピレン、および1,3−プロピレンが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、s−ブトキシ、およびt−ブトキシが含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。RおよびRが一緒になる場合、これらは、これらが結合しているピラゾール環の窒素原子および炭素原子と共に、5員または6員環を形成する。複素環基RまたはRが酸素、硫黄、もしくは窒素へテロ原子に結合している場合、複素環基RまたはRは、環上炭素原子を介して結合していなければならない。さらに、複素環基Rが酸素、硫黄、もしくは窒素ヘテロ原子に結合している場合、複素環基Rは、環状へテロ原子に隣接していない環状炭素原子を介して結合していなければならない。
【0007】
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸の付加塩および塩基の塩が含まれる。
【0008】
適切な酸の付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものであり、その例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、カムシル酸塩、DおよびL−乳酸塩、DおよびL−酒石酸塩、エシラート、メシラート、マロン酸塩、オロト酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、2−ナプシル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカラート、安息香酸塩、エシラート、およびパモ酸塩である。
【0009】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものであり、その例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、コリン、ジオールアミン、オールアミン、アルギニン、グリシン、トロメタミン、ベンザチン、リジン、メグルミン、およびジエチルアミンの塩である。
【0010】
適切な塩の概説については、Bergeら、J.Pharm.Sci.、第66巻、1〜19頁、1977年、およびBighleyら、「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」、Marcel Dekker Inc、米ニューヨーク、1996年、第13巻、453〜497頁を参照されたい。
【0011】
式(I)の化合物の薬学的に許容できる溶媒和物には、その水和物が含まれる。
【0012】
式(I)の化合物は、化合物中の官能基のいずれかを変更して、薬学的に許容できるその誘導体にしてもよい。そのような誘導体の例は、Drugs of Today、第19巻、第9号、1983年、499〜538頁;Topics in Chemistry、第31章、306〜316頁;およびH.Bundgaardの「Design of Prodrugs」、Elsevier、1985年、第1章に記載されており(これらの開示における文書を参照により本明細書に援用する)、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、スルホンアミド、カルバミン酸エステル、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、およびケタールが含まれる。
【0013】
本発明は、すべての幾何異性、互変異性、および光学異性の形態、ならびにその各混合物(たとえば、ラセミ混合物)を含む、式(I)の化合物のすべての異性体、ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を含む。
【0014】
ジアステレオ異性体の分離は、従来の技術、たとえば、化合物の立体異性体混合物を分別結晶化、クロマトグラフィー、または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にかけることによって実現できる。化合物の個々の鏡像異性体は、光学的に純粋な対応する中間体から調製することも、あるいは対応するラセミ化合物を適切なキラル担体を使用するHPLCにかけるなどの分割によって調製することも、あるいは対応するラセミ化合物を光学活性のある適切な酸もしくは塩基と適宜反応させて生成させたジアステレオ異性体の塩を分別晶出にかけて調製することもできる。
【0015】
式(I)の化合物、および薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体は、1種以上の形態に結晶化する能力、すなわち、多形性として知られている特性を有していてもよく、そのようなすべての多形性の形態(「多形体」)を本発明の範囲に含める。多形は、一般に、温度もしくは圧力、またはその両方の変化に対する応答として生じることがあり、結晶化プロセスが様々であることに起因することもある。多形は、様々な物理的性質によって区別することができ、通常、化合物のx線回折パターン、溶解性挙動、および融点が多形の区別に使用される。
【0016】
式(I)の化合物、薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、および誘導体、それらの異性体、ならびにそれらの多形体を以下では本発明の化合物と呼ぶ。
【0017】
本発明の好ましい化合物は、式(I)の化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物である。
【0018】
好ましくは、Rは、(i)1〜2個の窒素へテロ原子、または(ii)1個の窒素へテロ原子と1個の酸素ヘテロ原子もしくは1個の硫黄ヘテロ原子を含む、5もしくは6員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−CN、−OR、−OR11、−NR、−(C〜Cアルキレン)−NR、R、またはR11で置換されていてもよい。
【0019】
好ましくは、Rは、(i)1〜2個の窒素へテロ原子、または(ii)1個の窒素へテロ原子および1個の硫黄へテロ原子を含む、5もしくは6員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、−OR11、−NR、R、またはR11で置換されていてもよい。
【0020】
好ましくは、Rは、(i)1〜2個の窒素へテロ原子、または(ii)1個の窒素ヘテロ原子および1個の硫黄ヘテロ原子を含む、5もしくは6員芳香族複素環基であり、前記複素環基は、C〜Cアルキル、フェニル、フェノキシ、C〜Cアルコキシフェノキシ、または−NRで置換されていてもよい。
【0021】
好ましくは、Rは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはチアゾリルであり、それぞれ、C〜Cアルキル、フェニル、C〜Cアルコキシフェノキシ、−N(CH、−N(CHCH、またはN(CH)(CHCH)で置換されていてもよい。
【0022】
好ましくは、Rは、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、フェニル、ベンジル、またはRであり、前記のフェニル、ベンジル、またはC〜Cアルキルは、ハロ、−OR、−OR10、−CN、−CO、−OCONR、−CONR、−C(=NR)NROR、−CONRNR、−NR、−NR10、−NRCOR、−NRCOR、−NRCOR10、−NRCO、−NRCONR、−SONR、−NRSO、R、またはRで置換されていてもよい。
【0023】
好ましくは、Rは、C〜Cアルキル、フェニル、またはベンジルであり、前記C〜Cアルキルは、ハロ、−OR、−OR10、または−CNで置換されていてもよい。
【0024】
好ましくは、Rは、C〜Cアルキルまたはベンジルであり、前記C〜Cアルキルは、−CNによって置換されていてもよい。
【0025】
好ましくは、Rは、H、C〜Cアルキル、またはC〜Cシクロアルキルであり、前記のC〜Cアルキルは、ハロ、−CN、−OR、−CO、−CONR、−OCONR、−NRCO、−NR、−NRCOR、−SONR、−NRCONR、−NRSO、R、またはRで置換されていてもよい。
【0026】
好ましくは、Rは、HまたはC〜Cアルキルである。
【0027】
好ましくは、Rは、HまたはC〜Cアルキルである。
【0028】
好ましくは、Rは、メチルまたはエチルである。
【0029】
好ましくは、Rは、R、ハロ、−CN、C〜Cアルキル、C〜Cハロアルキル、C〜Cシクロアルキル、またはC〜Cアルコキシで置換されていてもよいフェニルである。
【0030】
好ましくは、Rは、R、ハロ、−CN、C〜Cアルキル、またはC〜Cアルコキシで置換されているフェニルである。
【0031】
好ましくは、Rは、−CNで置換されているフェニルである。
【0032】
好ましくは、Rは、3,5−ジシアノフェニルである。
【0033】
好ましくは、Rは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、それぞれ、ハロ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C〜Cアルキレン)−NR、C〜Cアルキル、フルオロ(C〜C)アルキル、またはC〜Cシクロアルキルで置換されていてもよい。
【0034】
好ましくは、Rは、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、それぞれ、ハロ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C〜Cアルキレン)−NR、C〜Cアルキル、フルオロ(C〜C)アルキル、またはC〜Cシクロアルキルで置換されていてもよい。
【0035】
好ましくは、Rは、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、それぞれ、−OR、−NR、またはC〜Cアルキルで置換されていてもよい。
【0036】
好ましくは、Rは、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、それぞれ、−OH、−NH、またはメチルで置換されていてもよい。
【0037】
好ましくは、Rは、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、アゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセピニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはジアゼピニルであり、それぞれ、オキソ、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、−SO、−CONR、−COOR、−CO−(C〜Cアルキレン)−OR、または−CORで置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、ハロ、−OR、−NR、−NRCOR、−NRCOOR、−NRCONR、−NRSO、または−CNで置換されていてもよい。
【0038】
好ましくは、Rは、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、それぞれ、オキソ、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、−SO、−CONR、−COOR、−CO−(C〜Cアルキレン)−OR、または−CORで置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、ハロ、−OR、−NR、−NRCOR、−NRCOOR、−NRCONR、−NRSO、または−CNで置換されていてもよい。
【0039】
好ましくは、Rは、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、それぞれ、C−Cアルキル、−SO、−CONR、−COOR、−CO−(C−Cアルキレン)−OR、または−CORで置換されていてもよく、ヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、−ORまたは−NRCORで置換されていてもよい。
【0040】
好ましくは、Rは、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、それぞれ、−CH、−SOCH、−CONH、−COOCH、−COCHOCH、または−COCHによって置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、−OCHまたは−NHCOCHで置換されていてもよい。
【0041】
好ましくは、R10は、R、R、−OR、−CONR、−NRCOR、または−NRで置換されているC〜Cアルキルである。
【0042】
好ましくは、R10は、R、−OR、−NRCOR、または−NRで置換されているC〜Cアルキルである。
【0043】
好ましくは、R10は、テトラヒドロフラニル、−OCH、−NHCOCH、または−NHで置換されているC〜Cアルキルである。
【0044】
好ましくは、R11は、ハロ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C〜Cアルキレン)−NR、C〜Cアルキル、ハロ(C〜C)アルキル、またはC〜Cシクロアルキルで置換されているフェニルである。
【0045】
好ましくは、R11は、ハロ、−CN、−CONR、−SONR、または−ORで置換されているフェニルである。
【0046】
好ましくは、R11は、−ORで置換されているフェニルである。
【0047】
好ましくは、R11は、C〜Cアルコキシで置換されているフェニルである。
【0048】
好ましい本発明による化合物群には、上で示した個々の置換基の好ましい定義の組合せがすべて含まれる。
【0049】
好ましい本発明の化合物は、
5−[3−エチル−1−メチル−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−1H−ピラゾール−4−イルオキシ]−イソフタロニトリル、すなわち実施例6の化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体である。
【0050】
本発明の化合物は、効力、作用時間、薬物動態、活性スペクトル、副作用プロフィール、溶解性、化学安定性などのいくつかの有用な性質またはこれらを兼ね備えた性質に関して、従来技術に優る利点を備え得る。
【0051】
本発明の化合物は、構造が類似した化合物を調製するための当業界で知られているどんな方法で調製してもよい。本発明の化合物は、以下の方法の中で記載する手順によって、あるいは実施例に記載の詳細な方法によって、あるいはそのどちらかと類似の方法によって調製することができる。本発明は、本発明の化合物を調製するためのこれらの方法のいずれか1種または複数、ならびにそこで使用する新規な任意の中間体も含む。
【0052】
以下の方法では、R、R、R、およびRは、別段の記述がない限り、式(I)の化合物について前に規定したとおりであり、Rは、低級アルキル基(たとえばメチル)などのアルキル基である。
【0053】
式(I)の化合物は、スキーム1に従って調製することができる。
【0054】
スキーム1によれば、式(I)の化合物は、通常の条件下で式(V)の化合物を式(IV)のアルコールと反応させて調製することができる。この反応は、遷移金属触媒などの触媒、好ましくはパラジウム触媒(たとえば、塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II))の存在下、極性の非プロトン溶媒(たとえば、N,N−ジメチルホルムアミド)などの溶媒の存在下、周囲温度から50℃付近などの高い温度下、一酸化炭素などの不活性雰囲気中、かつ345kPa付近などの上昇させた圧力下で実施すると好都合である。
【0055】
式(V)の化合物は、式(III)の化合物から、そのヒドロキシ基を誘導体化して脱離基(Lg)にすることによって、調製することができる。Lgは、スルホン酸エステル基、(たとえば、トリフルオロメタンスルホン酸エステル)などの反応性のエステル基とすると好都合である。この反応は、スルホン酸アミド(たとえば、フェニルトリフルアミド)などの誘導体化剤(derivatising agent)、トリアルキルアミン塩基(たとえば、トリエチルアミン)などの塩基、ハロゲン化アルカン(たとえば、ジクロロメタン)などの溶媒の存在下、かつ周囲温度などの、周囲温度から高い温度で実施すると好都合である。
【0056】
【化2】

【0057】
式(III)の化合物は、式(VII)の化合物と式(VI)のヒドラジンまたはその塩もしくは水和物とを反応させて調製することができる。この反応は、プロトン性溶媒(たとえば、酢酸)などの溶媒中、周囲温度などの、周囲温度から高い温度下で、場合によって酸(たとえば、酢酸)、または第3級アミン(たとえば、トリエチルアミン)などの塩基の存在下で実施すると好都合である。
【0058】
式(VII)の化合物は、式(IX)の化合物と式(VIII)のアルコールとを反応させて調製することができる。この反応は、極性溶媒(たとえば、アセトン)などの溶媒、無機塩基などの塩基、好ましくは金属炭酸塩(たとえば、炭酸カリウムや炭酸セシウム)、場合によってヨウ化ナトリウムやヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの求核性触媒の存在下、かつ高い温度(たとえば、還流条件下)などの、周囲温度から高い温度下で実施すると好都合である。
【0059】
式(IX)のクロロケトエステルは、市販され、文献中で知られており、または従来の方法(たとえば、たとえば塩化スルホニルを使用する対応するケトエステルの塩素化)によって調製することができる。
【0060】
スキーム1によれば、式(I)の化合物は、通常の条件下で、式(III)のアルコールと式(II)の化合物とを反応させて調製することもできる。この反応は、無機塩基などの塩基、好ましくは金属炭酸塩(たとえば、炭酸カリウム)、場合によって極性の非プロトン性溶媒(たとえば、N,N−ジメチルアセトアミド)などの溶媒、場合によって銅(I)触媒などの触媒の存在下、かつ高い温度(たとえば、還流条件)などの、周囲温度から高い温度で実施すると好都合である。
【0061】
あるいは、式(I)の化合物は、式(III)の化合物から、光延反応によって与えられるように、脱水条件下で式(IV)のアルコールと反応させて調製することもできる。この反応は、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン、エーテルなどの溶媒(たとえば、テトラヒドロフラン)の存在下、かつ0℃などの、低い温度から周囲温度下で実施すると好都合である。
【0062】
がハロである式(I)の化合物は、通常の条件下で次式(X)の化合物
【0063】
【化3】

から調製することができる。無機酸塩化物(たとえば、POCl)などの無機酸ハロゲン化物、場合によって極性の非プロトン溶媒(たとえば、N,N−ジメチルホルムアミド)などの溶媒の存在下、かつ周囲温度などの、低い温度から周囲温度で反応を実施すると好都合である。
【0064】
式(X)の化合物は、必要な変更を加えて上述の経路を使用して調製することができる。
【0065】
当業者ならば、多くの場合、たとえば、以下の相互変換を含む官能基の変換によって、式(I)の化合物を式(I)の他の化合物に変換できることがわかるであろう。
【0066】
が任意に置換されていてもよいC〜Cアルキルである式(I)の化合物は、RがHである式(I)の化合物から、アルキル化剤との反応によって調製することができる。適切なアルキル化剤には、ブロモアセトニトリル、4−クロロアセト酢酸エチル、ブロモ酢酸メチル、およびクロロエチルアミン塩酸塩が含まれる。アルキル化は、アルコール(たとえば、エタノール)や極性の非プロトン溶媒(たとえば、N,N−ジメチルホルムアミド)などの適切な溶媒、金属水素化物(たとえば、水素化ナトリウム)や金属アルコキシド(たとえば、ナトリウムエトキシド)などの塩基の存在下、かつ還流条件下などの、周囲温度から高い温度で実施すると好都合である。
【0067】
またはRがヒドロキシ基を含む式(I)の化合物は、RまたはRがエステル基を含む対応する式(I)の化合物から、還元によって調製することができる。この還元は、エーテル(たとえば、ジエチルエーテル)などの溶媒中にて、−78℃〜0℃などの低い温度で、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物剤によって実施すると好都合である。
【0068】
またはRが式RおよびRの複素環で置換されている式(I)の化合物は、技術者によく知られている標準の複素環生成反応によって調製することができる(たとえば、「Advanced Organic Chemistry」、第3版、Gerry March、または「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」、A.R.Katritzky、C.W.Rees、E.F.V.Scriven、第1〜11巻を参照のこと)。
【0069】
が−COHである式(I)の化合物は、Rが−COである対応する式(I)の化合物の加水分解によって調製することができる。この反応は、アルコール(たとえば、エタノール水溶液)やエーテル(たとえば、1,4−ジオキサン水溶液)などの溶媒の存在下、かつ金属水酸化物(たとえば、水酸化ナトリウム)などの塩基の存在下で実施すると好都合である。当業者ならば、このような酸を、アンモニア、およびカルボジイミド、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドなどの適切なカップリング剤と反応させて第1級アミドに変換できること、ならびにこのような第1級アミドを、次いで塩化ホスホリルなどの適切な脱水剤で脱水してニトリルに変換できることがわかるであろう。
【0070】
がC〜Cアルキルである式(I)の化合物は、適切なハロゲン化剤を使用するハロゲン化によって、Rが、(ブロモなどの)ハロで置換されているC〜Cアルキルである式(I)の化合物に変換することができる。この反応は、ハロアルカン(たとえば、ジクロロメタン)などの溶媒の存在下、かつ周囲温度で実施すると好都合である。適切なハロゲン化剤には、ハロゲン(たとえば、臭素)またはN−ハロスクシンイミド(たとえば、N−ブロモスクシンイミド)が含まれる。
【0071】
−OH、−NH−、または−NH基を含む式(I)の化合物は、それぞれ−OP、−NP−、または−NHP基(ここで、基Pは適切な保護基である)を含む対応する化合物の脱保護によって調製することができる。適切な保護基の例は、当業者ならばわかるであろう。たとえば、Theodora W.GreenおよびPeter G.M.Wutsの「Protecting groups in Organic Synthesis」(第2版)、1991年、John Wiley and Sonsを参照されたい。このような−OP、−NP−、または−NHP基を含む化合物は、必要な変更を加えて上述の経路を使用して調製することができる。
【0072】
式(II)、(IV)、および(VI)の化合物と(VIII)は、市販されており、文献で知られており、または以下の調製例で記載のものなどの、当業者によく知られている方法によって容易に調製される。
【0073】
式(III)、(V)、または(X)の化合物は、重要な中間体であり、本発明の別の態様である。
【0074】
本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般に、目的の投与経路および標準の製薬の慣行に即して選択された適切な医薬用賦形剤、希釈剤、または担体と混合して投与されることになる。
【0075】
たとえば、本発明の化合物は、着香剤または着色剤を含んでいてよい、即時放出、遅延放出、調整放出、持続放出、パルス放出、または制御放出の適用を考えた錠剤、カプセル剤、多粒子(multi-particulates)、ゲル、フィルム、オブル(ovules)、エリキシル、溶液、または懸濁液の形で、経口、バッカル、または舌下投与することができる。本発明の化合物は、急速分散もしくは急速溶解型剤形として、または高エネルギー分散液の形で、またはコーティングされた粒子として投与することもできる。本発明の化合物の適切な製剤は、必要に応じて、コーティングした形態にしても、コーティングしてない形態にしてもよい。
【0076】
このような固体の医薬組成物、たとえば、錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第2リン酸カルシウム、グリシン、デンプン(好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、もしくはタピオカデンプン)などの賦形剤、ナトリウムデンプングリコラート、クロスカルメロースナトリウム、ある種の複合ケイ酸塩などの崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチン、およびアカシアなどの造粒結合剤を含有していてよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびタルクなどの滑沢剤を含めてもよい。
【0077】
一般例
錠剤の処方は、通常、0.01mg〜500mgの活性化合物を含有し得るはずであり、錠剤充填重量は、50mg〜1000mgの範囲でよい。10mg錠の処方例を以下に例示する。
【0078】
成分 %w/w
本発明の化合物 10.000
ラクトース 64.125
デンプン 21.375
クロスカルメロースナトリウム 3.000
ステアリン酸マグネシウム 1.500
薬物活性に従って調整した量
【0079】
錠剤は、標準の方法、たとえば、直接圧縮法または湿式もしくは乾式造粒法によって製造する。錠剤コアは、適切な上塗りでコーティングしてもよい。
【0080】
同様の型の固体組成物を、充填剤としてゼラチンまたはHPMCカプセル中に用いてもよい。この点に関して好ましい充填剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および/またはエリキシルについては、本発明の化合物を、様々な甘味剤、着香剤、着色物質、または色素、乳化剤および/もしくは懸濁化剤、水、エタノール、プロピレングリコール、およびグリセリンなどの希釈剤、ならびにこれらの混合物と組み合わせることができる。
【0081】
本発明の化合物は、非経口的に、たとえば、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿管内、胸骨内(intrasternally)、頭蓋内、筋肉内、または皮下に投与することもでき、また、注入またはニードルレス注射技術によって投与してもよい。このような非経口投与では、本発明の化合物は、無菌水溶液の形で最もよく使用され、無菌水溶液は、他の物質、たとえばその溶液を血液と等張性にするのに十分な塩類またはグルコースを含有していてもよい。水溶液は、必要ならば、(好ましくはpH3〜9に)適切に緩衝剤処理すべきである。適切な非経口製剤は、当業者によく知られている標準の製薬技術によって、無菌条件下で容易に製剤される。
【0082】
ヒトの患者への経口および非経口投与では、本発明の化合物の1日投与量レベルは、通常、(1回分または複数回分で)0.01〜30mg/kg、好ましくは0.01〜5mg/kgである。
【0083】
すなわち、本発明の化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、一時に1つまたは2つ以上での投与向けに1〜500mgの活性化合物を含有していてよい。何にせよ、医師が、個々の任意の患者に最も適する実際の投与量を決定することになり、その投与量は、特定の患者の年齢、体重、および応答によって様々となる。上記の投与量は、平均的な場合の例である。当然、個々の事例では、より多い、またはより少ない投与量範囲が正当に与えられることがあり、そのような投与量は、本発明の範囲である。当業者ならば、ある状態の治療では、必要または希望に応じて、本発明の化合物を単回投与として服用してよいことがわかるであろう。
【0084】
本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入によって投与することもでき、噴霧剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA 134A[商標])や1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA[商標])などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素、または他の適切な気体を使用し、または使用せずに、乾燥粉末吸入器またはエアロゾルスプレーにした形で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーから送達すると好都合である。加圧エアロゾルの場合では、計量された量を送達するための弁を設けることによって、投与量単位を決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノールと噴霧剤の混合物を溶媒として使用する、活性化合物の溶液または懸濁液を含有していてよく、滑沢剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタンをさらに含有していてもよい。吸入器または注入器に使用する(たとえば、ゼラチンでできた)カプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物とラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含むように処方してもよい。
【0085】
あるいは、本発明の化合物は、座剤またはペッサリーの形で投与することができ、またはゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、または粉剤の形で局所に適用してもよい。本発明の化合物は、たとえば、皮膚パッチを使用して皮膚上にまたは経皮的に投与してもよい。また、肺または直腸の経路によって投与してもよい。
【0086】
本発明の化合物は、目の経路によって投与してもよい。目への使用では、化合物を、pHを合わせた等張性の無菌生理食塩水中の微細な懸濁液として、または好ましくは、pHを合わせた等張性の無菌生理食塩水の溶液として、場合によって塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組み合わせて製剤することができる。あるいは、ワセリンなどの軟膏に製剤してもよい。
【0087】
皮膚への局所的な適用については、本発明の化合物は、たとえば、鉱油、液体パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン混成物、乳化ワックス、および水のうちの1種または複数との混合物に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適切な軟膏として製剤することができる。あるいは、たとえば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、ステアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水のうちの1種または複数からなる混合物に懸濁または溶解させた適切なローションまたはクリームとして製剤してもよい。
【0088】
本発明の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて使用してもよい。シクロデキストリンは、薬物分子と包接複合体および非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体が形成されると、薬物分子の溶解性、溶解速度、生物学的利用能、および/または安定性が変更されることがある。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般に大部分の剤形および投与経路に有用である。薬物との直接の複合体形成の他に、シクロデキストリンは、補助的な添加剤、たとえば、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用してもよい。α、β、およびγシクロデキストリンが最も一般に使用され、適切な例は、WO91/11172、WO94/02518、およびWO98/55148に記載されている。
【0089】
本明細書では治療への言及はすべて、治癒的、対症的、および予防的治療を含むものとする。
【0090】
経口投与が好ましい。
【0091】
本発明の範囲に含まれるのは、本発明の化合物と1種または複数の追加の治療剤との同時投与からなる実施形態、ならびに本発明の化合物と共に1種または複数の追加の治療剤を含有する組成物である。このような併用療法は、どんな単剤療法にも耐性を有する株に急速に進化し得るHIVおよび同類のレトロウイルスへの感染の予防および/または治療に特に有用である。あるいは、追加の治療剤は、本発明の化合物で治療される疾患の結果として起こり、またはこれに付随する疾患および状態の治療に望ましいものでもよい。たとえば、HIVまたは同類のレトロウイルス感染の治療では、日和見感染、新生物、および治療を受ける患者の免疫無防備状態の結果として起こる他の状態の付加的な治療に望ましいものでよい。
【0092】
本発明の好ましい組み合わせには、本発明の化合物と、1種または複数の以下のもの、すなわち、
(a)アバカビル、アデフォビル、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジンなどの逆転写酵素阻害剤、
(b)カパビリン(capavirine)、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピンなどの非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、
(c)インジニビル(indinivir)、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルなどのHIVプロテアーゼ阻害剤、
(d)TAK−779やUK−427,857などのCCR5拮抗剤、
(e)AMD−3100などのCXCR4拮抗剤、
(f)L−870,810やS−1360などのインテグラーゼ阻害剤、
(g)T−20などのウイルス融合阻害剤、
(h)トリジビル、KNI−272、アンプレナビル、GW−33908、FTC、PMPA、MKC−442、MSC−204、MSH−372、DMP450、PNU−140690、ABT−378、KNI−764、DPC−083、TMC−120、TMC−125などの治験薬、
(i)フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾールなどの抗真菌剤、または
(j)アジスロマイシンなどの抗菌剤
とによる、同時または連続的な治療が含まれる。
【0093】
本発明の化合物の逆転写酵素阻害剤としての活性は、以下のアッセイを使用して測定することができる。
【0094】
[HIV−1逆転写酵素の阻害]
大腸菌中で発現させて得た精製組換えHIV−1逆転写酵素(RT、酵素番号2.7.7.49)を使用して、96ウェルプレートアッセイ系を確立し、Poly(rA)−oligo(dT)Reverse Transcriptase[3H]−SPA酵素アッセイ系(Amersham NK9020)または[3H]−フラッシュプレート酵素アッセイ系(NEN−SMP103)を製造者の推奨事項に従って使用して、多数のサンプルのアッセイを行う。化合物を100%のDMSOに溶解させ、適切な緩衝液で希釈して、最終DMSO濃度を5%とする。阻害活性は、DMSO対照に対する阻害百分率で示す。化合物が逆転写酵素を50%阻害する濃度を化合物のIC50として示す。
【0095】
実施例1および6の化合物は、上記手順に従って試験したとき、IC50値がそれぞれ5400ナノモルおよび391ナノモルであった。
【0096】
したがって、本発明は、
(i)式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、
(ii)式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体の調製方法、
(iii)式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体と共に、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物、
(iv)医薬として使用するための、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物、
(v)逆転写酵素の阻害剤もしくはモジュレーターとして使用するための、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物、
(vi)HIVもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療に使用するための、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物、
(vii)逆転写酵素阻害の阻害活性、またはモジュレート活性を有する医薬を製造するための、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物の使用、
(viii)HIVもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療向け医薬を製造するための、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物の使用、
(ix)HIVもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療方法であって、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物の治療有効量投与することを含む方法、ならびに
(xi)本明細書で開示する、ある種の新規な中間体
を提供する。
【0097】
以下の実施例は、式(I)の化合物の調製を例示するものである。そこで使用したある種の中間体の合成は、実施例の後の調製例の項で述べる。
【0098】
H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、すべての場合で、企図した構造と整合性があった。特徴的な化学シフト(δ)は、主要なピークを示す慣例の略語、たとえば、s、すなわち一重線、d、すなわち二重線、t、すなわち三重線、q、すなわち四重線、m、すなわち多重線、br、すなわちブロードを用い、テトラメチルシランからの低磁場側百万分比で示す。以下の略語は、すなわち、HRMS:高分解能質量分析、hplc:高速液体クロマトグラフィー、nOe:核オーバーハウザー効果、m.p.:融点、CDCl:重水素化クロロホルム、D−DMSO:重水素ジメチルスルホキシド、CDOD:重水素メタノールを使用した。薄層クロマトグラフィー(TLC)が使用されている場合、シリカゲル60F254プレートを使用するシリカゲルTLCのことであり、Rは、化合物の移動距離をTLCプレートに面した溶媒の移動距離で割ったものである。
【実施例】
【0099】
(実施例1)
5−[3−エチル−1−メチル−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−1H−ピラゾール−4−イルオキシ]−イソフタロニトリル
【0100】
【化4】

調製例5のピラゾール(10mg、0.37ミリモル)と2−クロロピリジン(55mg、0.49ミリモル)とを混合し、1.5時間145℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10ml)と水(10ml)とに分配した。水溶液を酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機溶液を合わせて減圧下で蒸発させ、残渣をメタノール含有ジクロロメタン(1:99)を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の固体(30mg)として得た。
H NMR(400 MHz,CDOD):δ 1.18(m,3H),2.49(m,2H),3.60(s,3H),7.00(m,1H),7.15(m,1H),7.6(s,2H),7.72(m,1H),7.80(m,1H),8.12(m,1H).
LRMS(APCI):m/z[M+H]346
【0101】
(実施例2〜10)
次の一般式
【0102】
【化5】

の表1の各化合物は、対応するピラゾールおよびハロゲン化アリールを使用して、実施例
1と類似の方法によって調製した。
【0103】
【表1】

【0104】
(実施例2)
H NMR(400 MHz,DMSO−d):δ 1.10(m,3H),2.40(m,2H),3.6(s,3H),7.38(m,1H),7.8(s,2H),8.05(s,1H),8.62(m,2H).
LRMS(APCI):m/z[M+H] 347
【0105】
(実施例3)
H NMR(400 MHz,CDCl):δ 1.26(m,6H),2.48(m,2H),2.64(m,2H),3.70(s,3H),7.50(m,3H),8.38(m,2H)
LRMS(APCI):m/z[M+H] 375.
【0106】
(実施例4)
H NMR(400 MHz,CDCl):δ 1.20(m,3H),2.48(m,2H),3.75(s,3H),7.50(m,8H),8.70(m,2H).
LRMS(APCI):m/z[M+H] 423
【0107】
(実施例5)
H NMR(400 MHz,CDCl):δ 1.20(m,3H),2.49(m,2H),3.15(m,6H),3.70(s,3H),6.23(m,1H),7.45(m,2H),8.00(m,2H).
LRMS(APCI):m/z[M+H] 390
【0108】
(実施例6)
H NMR(400 MHz,CDCl):δ 1.20(m,3H),2.48(m,2H),3.82(s,3H),3.85(s,3H),6.95(m,4H),7.42(s,2H),7.52(s,1H),8.20(s,2H).
LRMS(APCI):m/z[M+H] 469
【0109】
(実施例7)
H NMR(400 MHz,CDCl):δ 1.20(m,3H),2.48(m,2H),3.70(s,3H),7.42(s,2H),7.50(s,1H),8.00(s,1H),8.38(s,1H),8.42(s,1H).
LRMS(APCI):m/z[M+H] 347
【0110】
(実施例8)
H NMR(400 MHz,CDCl):δ 1.20(m,3H),2.48(m,2H),3.80(s,3H),6.80(m,1H),7.10(m,1H),7.42(s,2H),7.50(s,1H).
LRMS(APCI):m/z[M+H] 352
【0111】
(実施例9)
H NMR(400 MHz,DMSO0−d):δ 1.10(m,3H),2.47(m,2H),3.0(m,2H),4.20(m,2H),7.38(m,1H),7.5(s,2H),8.05(s,1H),8.60(m,2H).
LRMS(APCI):m/z[M+H]386
【0112】
(実施例10)
H NMR(400 MHz,CDCl):δ 1.20(m,3H),2.54(m,2H),5.2(s,2H),7.00(m,1H),7.15−7.25(m,5H),7.5(s,3H),8.4(m,2H).
LRMS(APCI):m/z[M+H] 423
【0113】
(実施例11)
5−[3−エチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−1H−ピラゾール−4−イルオキシ]−イソフタロニトリル
【0114】
【化6】

調製例10のシリルエーテル(32mg、0.07ミリモル)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1M、72μl、0.07ミリモル)を加え、混合物を1.5時間攪拌した。追加の量のフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1M、33μl、0.03ミリモル)を加え、混合物をさらに45分間攪拌した。ブラインおよびジクロロメタンを加え、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール含有ジクロロメタン(2:98〜3.5:96.5の勾配)を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の油(21mg)として得た。
H NMR(400 MHz,CDCl):δ 1.18(m,3H),2.49(m,2H),4.07(m,4H),6.90(m,1H),7.10(m,1H),7.45(m,3H),7.60(m,1H),8.10(m,1H).
LRMS(APCI):m/z[M+H] 376.
【0115】
(調製例1)
1,3−ジブロモ−5−メトキシベンゼン
【0116】
【化7】

3,5−ジブロモフルオロベンゼン(5.00g、19.0ミリモル、Aldrich)をN,N−ジメチルホルムアミド(95ml)に溶かした攪拌溶液に、窒素雰囲気中にて0℃でナトリウムメトキシド(メタノール中4.5M溶液、8.80ml、41.0ミリモル)を滴下した。反応液を室温に温め、1時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、水(3×300ml)およびブライン(300ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色の固体(5.13g)として得た。
H−NMR(300MHz,CDCl):δ 3.79(s,3H),7.00(s,2H),7.26(s,1H).
LRMS:m/z TS+ 266[M+H]
【0117】
(調製例2)
3,5−ジシアノメトキシベンゼン
【0118】
【化8】

調製例1の臭化物(38.0g、143ミリモル)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(9.3g、16.8ミリモル)、およびシアン化亜鉛(20.0g、172ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(300ml)に溶かした攪拌溶液に、窒素雰囲気中にて室温でトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.53g、7.15ミリモル)を一度に加えた。反応液を100℃で14時間加熱し、室温に冷却した。水(1500ml)を加え、混合物を酢酸エチル(3×500ml)での抽出にかけた。有機物を合わせて濾過し、濾液を水(500ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる固体をトルエン(1000ml)で摩砕して、標題化合物(18.0g)を黄褐色の固体として得た。
H−NMR(300MHz,CDCl):δ=3.83(3H,s),7.31(2H,s),7.48(1H,s).
【0119】
(調製例3)
3,5−ジシアノヒドロキシベンゼン
【0120】
【化9】

三塩化アルミニウム(32.4g、243ミリモル)をジクロロメタン(250ml)に懸濁させた攪拌懸濁液に、窒素雰囲気中にて0℃で調製例2のエーテル(9.60g、60.7ミリモル)を少量ずつ加えた。懸濁液を45℃で6日間攪拌し、次いで室温に冷却し、氷上に注いだ(450ml)。濃塩酸(450ml)を滴下し、得られた懸濁液を室温で10分間攪拌した。生成した固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、五酸化リンで乾燥させて、標題化合物を黄褐色の固体(7.83g)として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl):δ 7.36(m,2H),7.56(m,1H).
【0121】
(調製例4)
2−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−3−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
【0122】
【化10】

2−クロロ−3−オキソ−ペンタン酸メチルエステル(20g、121.5ミリモル)のアセトン(100ml)溶液を、窒素雰囲気中で、アセトン(400ml)中の調製例3のフェノール(17.5g、121.5ミリモル)および炭酸セシウム(43.5g、133.6ミリモル)に加えた。混合物を室温で15分間攪拌し、次いで2.5時間加熱還流した。水を加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。残りの水溶液をジクロロメタン(3×300ml)での抽出にかけ、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残りの橙色の油を予めシリカゲルに吸着させ、次いで酢酸エチル含有ペンタン(20:80〜80:20の勾配)を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の固体(27g)として得た。
M.p.93−95℃
実測値;C,61.57;H,4.54;N,10.06;C1412計算値C,61.76;H,4.44;N,10.29%.
【0123】
(調製例5)
5−(3−エチル−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イルオキシ)−イソフタロニトリル
【0124】
【化11】

調製例4のエステル(4g、14.7ミリモル)を酢酸(50ml)に溶解させ、メチルヒドラジン(0.87ml、16.2ミリモル)を加えた。混合物を窒素雰囲気中にて室温で3時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物をピンク色の固体(2.75g)として得た。
M.p.235−dec
LRMS:m/z ES+ 269[M+H]
【0125】
(調製例6)
5−[1−(2−シアノ−エチル)−3−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イルオキシ]−イソフタロニトリル
【0126】
【化12】

標題化合物は、調製例4のエステルと3−ヒドラジノ−プロピオニトリルとから、調製例5に記載のものと類似の手順に従って57%の収率で得た。
M.p.203.5−204.5℃
APCI MS m/z 308[M+H]
【0127】
(調製例7)
5−[3−エチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イルオキシ]−イソフタロニトリル
【0128】
【化13】

標題化合物は、調製例4のエステルと2−ヒドラジノ−エタノールとから、調製例5に記載のものと類似の手順に従って73%の収率で得た。
M.p.203.5−204.5℃
APCI MS m/z 297[M−H]
【0129】
(調製例8)
5−(1−ベンジル−3−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イルオキシ)−イソフタロニトリル
【0130】
【化14】

標題化合物は、調製例4のエステルとベンジルヒドラジンとから、調製例5に記載のものと類似の手順に従って52%の収率で得た。
APCI MS m/z 345[M+H]
【0131】
(調製例9)
5−{1−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−3−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イルオキシ}−イソフタロニトリル
【0132】
【化15】

N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)およびトリエチルアミン(5.6ml、40.3ミリモル)中の調製例7のアルコール(4.0g、13.4ミリモル)の溶液に、塩化t−ブチル−ジメチル−シリル(2.4g、16.1ミリモル)を加えた。混合物を窒素雰囲気中にて室温で3時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブライン(2×100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(3.6g)を得た。
M.p.203.5−204.5℃
APCI MS m/z 413[M+H]
【0133】
(調製例10)
5−[1−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−3−エチル−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−1H−ピラゾール−4−イルオキシ]−イソフタロニトリル
【0134】
【化16】

調製例9のピラゾール(150mg、0.36ミリモル)と2−クロロピリジン(54mg、0.47ミリモル)の混合物を2時間150℃に加熱し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層を減圧下で蒸発にかけ、残渣をメタノール含有ジクロロメタンを溶離液として使用する(2:98)シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(32mg)を得た。
LCMS:m/z ES 512[M+Na]

【特許請求の範囲】
【請求項1】
次式(I)の化合物
【化1】

または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体
[式中、
は、(i)1〜4個の窒素へテロ原子、または(ii)1もしくは2個の窒素へテロ原子および1個の酸素もしくは1個の硫黄へテロ原子、または(iii)1もしくは2個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、5員または6員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、OR11、−NR、−(C〜Cアルキレン)−NR、R、またはR11で置換されていてもよく、
は、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cシクロアルケニル、フェニル、ベンジル、R、またはRであり、前記のC〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−OR、−OR10、−CN、−CO、−OCONR、−CONR、−C(=NR)NROR、−CONRNR、−NR、−NR10、−NRCOR、−NRCOR、−NRCOR10、−NRCO、−NRCONR、−SONR、−NRSO、−NRSONR、R、またはRで置換されていてもよく、
は、H、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−CN、−OR、−CO、−CONR、R、またはRであり、前記のC〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−CN、−OR、−CO、−CONR、−OCONR、−NRCO、−NR、−NRCOR、−SONR、−NRCONR、−NRSO、R、またはRで置換されていてもよく、
は、フェニル、ナフチル、またはピリジルであり、それぞれ、R、ハロ、−CN、C〜Cアルキル、C〜Cハロアルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cアルコキシ、−CONR、OR11、So、O−(C〜Cアルキレン)−CONR、O−(C〜Cアルキレン)−NR、またはO−(C〜Cアルキレン)−ORで置換されていてもよく、
各Rは、それぞれ独立に、H、C〜CアルキルまたはC〜Cシクロアルキルのいずれかであり、あるいは、2個のR基が同じ窒素原子に結合しているとき、これらの2個の基は、これらの結合相手である窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはモルホリニルを表し、前記のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、およびモルホリニルは、C〜CアルキルまたはC〜Cシクロアルキルで置換されていてもよく、
各Rは、それぞれ独立に、H、C〜Cアルキル、またはC〜Cシクロアルキルのいずれかであり、
は、C〜CアルキルまたはC〜Cシクロアルキルであり、
は、(i)1〜4個の窒素へテロ原子、または(ii)1もしくは2個の窒素へテロ原子および1個の酸素もしくは1個の硫黄へテロ原子、または(iii)1もしくは2個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含む、5員もしくは6員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C〜Cアルキレン)−NR、C〜Cアルキル、フルオロ(C〜C)アルキル、またはC〜Cシクロアルキルで置換されていてもよく、
は、(i)1もしくは2個の窒素へテロ原子、または(ii)1個の窒素へテロ原子および1個の酸素もしくは1個の硫黄へテロ原子、または(iii)1個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の4〜7員複素環であり、前記複素環基は、オキソ、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、−SO、−CONR、−COOR、−CO−(C〜Cアルキレン)−OR、または−CORで置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、ハロ、−OR、−NR、−NRCOR、−NRCOOR、−NRCONR、−NRSO、または−CNで置換されていてもよく、
10は、R、R、−OR、−CONR、−NRCOR、または−NRで置換されているC〜Cアルキルであり、
11は、ハロ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C〜Cアルキレン)−NR、C〜Cアルキル、ハロ(C〜C)アルキル、またはC〜Cシクロアルキルで置換されていてもよいフェニルであり、
xは、0、1、または2である]。
【請求項2】
式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体を、1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項3】
1種または複数の追加の治療剤を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項4】
医薬として使用するための、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項2もしくは3に記載の医薬組成物。
【請求項5】
逆転写酵素の阻害剤またはモジュレーターとして使用するための、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項2もしくは3に記載の医薬組成物。
【請求項6】
HIVもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療に使用するための、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項2もしくは3に記載の医薬組成物。
【請求項7】
逆転写酵素の阻害活性またはモジュレート活性を有する医薬を製造するための、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項2もしくは3に記載の医薬組成物の使用。
【請求項8】
HIVもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)を治療する医薬を製造するための、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項2もしくは3に記載の医薬組成物の使用。
【請求項9】
HIVもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療方法であって、治療有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項2もしくは3に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項10】
式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは薬学的に許容できる誘導体の調製方法であって、
(A)式(V)の化合物
【化2】

と式(IV)のアルコール、すなわちR−OH(IV)との通常の条件下での反応、
(B)式(III)のアルコール
【化3】

と式(II)の化合物、すなわちLg−R(II)との通常の条件下での反応、
(C)式(III)の化合物と式(IV)のアルコールとの脱水条件下での反応、
(D)Rがハロである式(I)の化合物の調製については、式(X)の化合物
【化4】

の通常の条件下でのハロゲン化、
(E)式(I)の化合物の別の式(I)の化合物への相互変換、または
(F)式(I)の化合物の保護された誘導体の脱保護を含み、さらに
プロセス(A)〜(F)のいずれか1プロセスによって調製された式(I)の化合物を薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体に変換してもよい方法。
【請求項11】
式(III)、(IV)、または(X)の化合物。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(IA)の化合物
【化1】

または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、または誘導体
[式中、
は、(i)1〜4個の窒素へテロ原子、または(ii)1もしくは2個の窒素へテロ原子および1個の酸素もしくは1個の硫黄へテロ原子、または(iii)1もしくは2個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、5員または6員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、OR11、−NR、−(C〜Cアルキレン)−NR、R、またはR11で置換されていてもよく、
は、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cシクロアルケニル、フェニル、ベンジル、R、またはRであり、前記のC〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−OR、−OR10、−CN、−CO、−OCONR、−CONR、−C(=NR)NROR、−CONRNR、−NR、−NR10、−NRCOR、−NRCOR、−NRCOR10、−NRCO、−NRCONR、−SONR、−NRSO、−NRSONR、R、またはRで置換されていてもよく、
は、H、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−CN、−OR、−CO、−CONR、R、またはRであり、前記のC〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−CN、−OR、−CO、−CONR、−OCONR、−NRCO、−NR、−NRCOR、−SONR、−NRCONR、−NRSO、R、またはRで置換されていてもよく、
は、3,5−ジシアノフェニルであり、
各Rは、それぞれ独立に、H、C〜CアルキルまたはC〜Cシクロアルキルのいずれかであり、あるいは、2個のR基が同じ窒素原子に結合しているとき、これらの2個の基は、これらの結合相手である窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはモルホリニルを表し、前記のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、およびモルホリニルは、C〜CアルキルまたはC〜Cシクロアルキルで置換されていてもよく、
各Rは、それぞれ独立に、H、C〜Cアルキル、またはC〜Cシクロアルキルのいずれかであり、
は、C〜CアルキルまたはC〜Cシクロアルキルであり、
は、(i)1〜4個の窒素へテロ原子、または(ii)1もしくは2個の窒素へテロ原子および1個の酸素もしくは1個の硫黄へテロ原子、または(iii)1もしくは2個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含む、5員もしくは6員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C〜Cアルキレン)−NR、C〜Cアルキル、フルオロ(C〜C)アルキル、またはC〜Cシクロアルキルで置換されていてもよく、
は、(i)1もしくは2個の窒素へテロ原子、または(ii)1個の窒素へテロ原子および1個の酸素もしくは1個の硫黄へテロ原子、または(iii)1個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の4〜7員複素環であり、前記複素環基は、オキソ、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、−SO、−CONR、−COOR、−CO−(C〜Cアルキレン)−OR、または−CORで置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、ハロ、−OR、−NR、−NRCOR、−NRCOOR、−NRCONR、−NRSO、または−CNで置換されていてもよく、
10は、R、R、−OR、−CONR、−NRCOR、または−NRで置換されているC〜Cアルキルであり、
11は、ハロ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C〜Cアルキレン)−NR、C〜Cアルキル、ハロ(C〜C)アルキル、またはC〜Cシクロアルキルで置換されていてもよいフェニルであり、
xは、0、1、または2である]。
【請求項2】
式(I)の化合物
【化2】

または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、または誘導体
[式中、
は、(i)1〜4個の窒素へテロ原子、または(ii)1もしくは2個の窒素へテロ原子および1個の酸素もしくは1個の硫黄へテロ原子、または(iii)1もしくは2個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、5員または6員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、OR11、−NR、−(C〜Cアルキレン)−NR、R、またはR11で置換されていてもよく、
は、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cシクロアルケニル、フェニル、ベンジル、R、またはRであり、前記のC〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−OR、−OR10、−CN、−CO、−OCONR、−CONR、−C(=NR)NROR、−CONRNR、−NR、−NR10、−NRCOR、−NRCOR、−NRCOR10、−NRCO、−NRCONR、−SONR、−NRSO、−NRSONR、R、またはRで置換されていてもよく、
は、H、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−CN、−OR、−CO、−CONR、R、またはRであり、前記のC〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−CN、−OR、−CO、−CONR、−OCONR、−NRCO、−NR、−NRCOR、−SONR、−NRCONR、−NRSO、R、またはRで置換されていてもよく、
は、フェニル、ナフチル、またはピリジルであり、それぞれ、R、ハロ、−CN、C〜Cアルキル、C〜Cハロアルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cアルコキシ、−CONR、OR11、So、O−(C〜Cアルキレン)−CONR、O−(C〜Cアルキレン)−NR、またはO−(C〜Cアルキレン)−ORで置換されていてもよく、
各Rは、それぞれ独立に、H、C〜CアルキルまたはC〜Cシクロアルキルのいずれかであり、あるいは、2個のR基が同じ窒素原子に結合しているとき、これらの2個の基は、これらの結合相手である窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはモルホリニルを表し、前記のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、およびモルホリニルは、C〜CアルキルまたはC〜Cシクロアルキルで置換されていてもよく、
各Rは、それぞれ独立に、H、C〜Cアルキル、またはC〜Cシクロアルキルのいずれかであり、
は、C〜CアルキルまたはC〜Cシクロアルキルであり、
は、(i)1〜4個の窒素へテロ原子、または(ii)1もしくは2個の窒素へテロ原子および1個の酸素もしくは1個の硫黄ヘテロ原子、または(iii)1もしくは2個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含む、5員もしくは6員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C〜Cアルキレン)−NR、C−Cアルキル、フルオロ(C〜C)アルキル、またはC〜Cシクロアルキルで置換されていてもよく、
は、(i)1もしくは2個の窒素へテロ原子、または(ii)1個の窒素へテロ原子および1個の酸素もしくは1個の硫黄へテロ原子、または(iii)1個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の4〜7員複素環であり、前記複素環基は、オキソ、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、−SO、−CONR、−COOR、−CO−(C〜Cアルキレン)−OR、または−CORで置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、ハロ、−OR、−NR、−NRCOR、−NRCOOR、−NRCONR、−NRSO、または−CNで置換されていてもよく、
10は、R、R、−OR、−CONR、−NRCOR、または−NRで置換されているC〜Cアルキルであり、
11は、ハロ、−CN、−COR、−CONR、−SONR、−NRSO、−OR、−NR、−(C〜Cアルキレン)−NR、C〜Cアルキル、ハロ(C〜C)アルキル、またはC〜Cシクロアルキルで置換されていてもよいフェニルであり、
xは、0、1、または2である]と共に、1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物。
【請求項3】
1種または複数の追加の治療剤を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項4】
医薬として使用するための、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項2もしくは3に記載の医薬組成物。
【請求項5】
逆転写酵素の阻害剤またはモジュレーターとして使用するための、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項2もしくは3に記載の医薬組成物。
【請求項6】
HIVもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療に使用するための、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項2もしくは3に記載の医薬組成物。
【請求項7】
逆転写酵素の阻害活性またはモジュレート活性を有する医薬を製造するための、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項2もしくは3に記載の医薬組成物の使用。
【請求項8】
HIVもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)を治療する医薬を製造するための、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項2もしくは3に記載の医薬組成物の使用。
【請求項9】
HIVもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療方法であって、治療有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項2もしくは3に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項10】
式(IA)の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは薬学的に許容できる誘導体の調製方法であって、
(A)式(V)の化合物
【化3】

[式中、Lgは反応性のエステル脱離基である]と式(IV)のアルコール、すなわち
−OH(IV)との通常の条件下での反応、
(B)式(III)のアルコール
【化4】

と式(II)の化合物、すなわちLg−R(II)[式中、Lgは反応性のエステル脱離基である]との通常の条件下での反応、
(C)式(III)の化合物と式(IV)のアルコールとの脱水条件下での反応、
(D)Rがハロである式(I)の化合物の調製については、式(X)の化合物
【化5】

の通常の条件下でのハロゲン化、
(E)式(I)の化合物の別の式(I)の化合物への相互変換、または
(F)式(I)の化合物の保護された誘導体の脱保護を含み、さらに
プロセス(A)〜(F)のいずれか1プロセスによって調製された式(I)の化合物を薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、または誘導体に変換してもよい方法。

【公表番号】特表2006−504803(P2006−504803A)
【公表日】平成18年2月9日(2006.2.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2005−501943(P2005−501943)
【出願日】平成15年9月15日(2003.9.15)
【国際出願番号】PCT/IB2003/004158
【国際公開番号】WO2004/029042
【国際公開日】平成16年4月8日(2004.4.8)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】