ピリジン誘導体
遊離、または塩もしくは溶媒和物形態の、式I
〔式中、T1、T2、X、Ra、Rb、R8およびR9は明細書に定義した意味を有する。〕
の化合物は、炎症性または閉塞性気道、肺高血圧、肺線維症、肝臓線維症、筋肉疾患および全身性骨格障害の処置に有用である。該化合物を含む医薬組成物および該化合物の製造方法も開示する。
〔式中、T1、T2、X、Ra、Rb、R8およびR9は明細書に定義した意味を有する。〕
の化合物は、炎症性または閉塞性気道、肺高血圧、肺線維症、肝臓線維症、筋肉疾患および全身性骨格障害の処置に有用である。該化合物を含む医薬組成物および該化合物の製造方法も開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
遊離、または塩もしくは溶媒和物形態の、式I
【化1】
〔式中、
T1は4〜14員ヘテロ環式基またはC4−C15−シクロアルケニルであり、各々所望により、R1、O−R1、C3−C5−シクロアルキル、C1−C8−アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;
T2は所望により、R1、R2、R5、O−R1、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい4〜14員ヘテロ環式基;
XはCRc、N、OおよびSから選択される。ただし、XがOまたはSであるならば、Raは存在せず;
RaおよびRbは各々独立して
水素;OH;NHR10;
所望により1個所、2個所または3個所をR4で置換されていてよいC1−C8−アルキル;
所望により1個所または2個所をヒドロキシ、アミノ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシまたはニトロで置換されていてよいC3−C10−シクロアルキル;および
所望により1個所、2個所または3個所をハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロまたはR5で置換されていてよいC6−C15−アリールから選択されるか;または
RaおよびRbは、Xと一体となって所望によりOH、ハロ、NR6R7またはR1で置換されていてよい3員、4員、5員または6員環基を形成し;
RcはH、OH、C1−C8−アルキルおよびNHR10から選択され;
R1はC1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニル、C3−C8−シクロアルキルまたはC2−C8−アルキニルであり、各々所望により、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、R5、−C(=O)−R5、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、C1−C8−アルカノイルアミノ、C1−C8−アルコキシ、−C(=O)NR6R7、−NH(C=O)−C1−C8−アルキルおよび−SO2NR6R7から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;
R2はC6−C15−アリールまたはC4−C15−シクロアルケニルであり、各々所望により、ハロ、ヒドロキシ、R1、R5、C1−C8−アルキルチオ、シアノ、C(=O)H、ニトロ、−O−C6−C15−アリール、ハロ−C1−C8−アルキル、−NR6R7、−C1−C8−アルキル−NR6R7、−C1−C8−アルキル−R5所望によりNR6R7で置換されていてよい−O−R1、−O−R5、−C(=O)−R5、−C(=O)NR6R7、−C(=O)−O−R1、−O−C(=O)−R1、−SO2−NH2、−SO2−R1,−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−C(=O)−NH−R1、−C(=O)−NH−R5、−SO2−C6−C15−アリール、−SO2−R5および−SO2NR6R7から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;
R4はヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、−N(H)−C(=NH)−NH2、−N(H)−SO2−R2、−R2、−C(=O)−R2、−C(=O)−R5、−O−R2、−O−R5、−N(H)−R5、−N(H)−R2、−NR6R7、−C(=O)−R1、−C(=O)−NH2、−SO2−R5、−C(=O)−O−R1、−C(=O)−O−R2、−C(=O)−O−R5、−SO2−R2または−C(=O)−N(H)−C1−C8−アルキル−C(=O)−N(H)−R2であり;
またはR4は4−14員ヘテロ環式基であり、該基は所望により、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、−NR6R7、カルボキシ、ニトロ、−N(H)R1、−N(H)−SO2−C1−C8−アルキル、−N(H)−C(=O)−C1−C4−アルキル−R2、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NR6R7、−C(=O)−N(H)−C1−C8−アルキル−R6、−C(=O)−R2、−C(=O)−R5、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、C3−C10−シクロアルキル、−C(=O)−R1、ハロ−C1−C8−アルキル、−R2、−C1−C8−アルキル−R2、−R5、−SO2−C1−C8−アルキル、−SO2−R2、−SO2−R5、−SO2NR6R7および所望によりヒドロキシで置換されていてよいC1−C8−アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;
またはR4は所望により、ヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、−O−C6−C15−アリールおよび所望によりヒドロキシで置換されていてよいC1−C8−アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいC6−C15−アリールであり;
またはR4はヒドロキシ、−NR6R7、ハロ、シアノ、カルボキシ、ニトロおよびC1−C8−アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されているC3−C10−シクロアルキルであり;
R5は所望により、オキソ、ハロ、−NR6R7、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、−R1、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、ハロ−C1−C8−アルキル、−C(=O)−NH2、−SO2−NH2、2〜8個の炭素原子および1個、2個または3個の酸素架橋原子を含むエーテル基、および所望により1個以上のC1−C6アルキル基で置換されていてよいN、OおよびSから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含む4−10員ヘテロ環式基から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい4〜14員ヘテロ環式基であり;
R6およびR7は独立して水素、−R1、C6−C15−アリール、−C1−C8−アルキル−C6−C15−アリール、R5または−C1−C8−アルキル−R5であり;または
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一体となって所望によりN、OおよびSから独立して選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい、4−10員ヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は所望により1個以上のC1−C6アルキル基で置換されていてよく;
R8およびR9は各々独立してH、ハロ、OH、R1、O−R1またはCNであり;そして
R10はH、R1、R2、R5、−SO2−R1、−C(=O)−C1−C4−アルキル−R2、−C(=O)−NR6R7、−C(=O)−R2、−C(=O)−R5、−C(=O)−R1、−C1−C8−アルキル−R2、−SO2−R1、−SO2−R2、−SO2−R5または−SO2NR6R7である。〕
の化合物。
【請求項2】
T1が所望によりハロ、O−R1またはR1で置換されていてよい4〜14員ヘテロ環式基であり;
T2が所望によりR1、R2、R5、ハロ、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニルおよびシアノから独立して選択される置換基で置換されていてよい4−14員N−ヘテロ環式基であり;
XがCRc、OまたはNであるが、ただし、XがOであるときRaは存在せず;
RaおよびRbが独立して水素;
所望によりR4で置換されていてよいC1−C8−アルキル;および
C3−C10−シクロアルキルから選択されるか;または
RaおよびRbが、Xと一体となって所望によりOH、ハロ、NR6R7またはR1で置換されていてよい3員、4員、5員または6員環基を形成し;
RcがC1−C8−アルキル、OHまたはNHR10であり;
R1がC1−C8−アルキルまたはC3−C6−シクロアルキルであり;
R2が所望によりハロ、−CHO、−R1、OR1、R5、−C1−C4−アルキル−R5、−C(=O)−R5、−SO2−NH2、−SO2−C1−C4−アルキル、−NH−SO2−C1−C4−アルキル、−C(=O)−NH−R1、−C(=O)−NH−R5または所望によりジ(C1−C4−アルキル)アミノで置換されていてよいC1−C4−アルキルで置換されていてよいC6−C10−アリール、特にフェニルであり;
R4がヒドロキシ、−C(=O)−R5または−SO2−R2であり;
またはR4が4−14員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−N(H)−SO2−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C3−C10−シクロアルキル、−C(=O)−R1、R2、−SO2−C1−C8−アルキル、R5または所望によりヒドロキシで置換されていてよいC1−C8−アルキルで置換されていてよく;
またはR4が所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、−O−C6−C15−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されていてよいC1−C8−アルキルで置換されていてよいC6−C15−アリールであり;
またはR4がヒドロキシ、−NR6R7、ハロまたはC1−C8−アルキルで置換されているC3−C10−シクロアルキルであり;
R5が所望によりC1−C4−アルキル、2〜6個の炭素原子および1個の酸素原子を含むエーテル基、またはNR6R7で置換されていてよい4〜14員ヘテロ環式基であり;
R6およびR7が各々独立して水素または−R1であり;
R8がH、ハロ、OHまたはMeであり;そして
R9が水素である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
XがCRcまたはNである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
T1が所望によりハロ、O−R1またはR1で置換されていてよい5員または6員ヘテロ環式基であり;
T2が所望によりR1、R2、R5、ハロ、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびシアノから独立して選択される置換基で置換されていてよい5員または6員N−ヘテロ環式基であり;
XがCRcまたはNであり;
Raが水素またはC1−C4−アルキルであり;
Rbが水素;所望によりR4で置換されていてよいC1−C4−アルキル;またはC3−C6−シクロアルキルであり;
RcがOHであり;
R1がC1−C4−アルキルまたはC3−C5−シクロアルキルであり;
R2が所望によりハロ、CHO、R1、O−R1、R5、C1−C4−アルキル−R5、−C(=O)−R5、−SO2−NH2、−SO2−R1,−NH−SO2−C1−C4−アルキル、−C(=O)−NH−R1、−C(=O)−NH−R5または所望によりジ(C1−C4−アルキル)アミノで置換されていてよいC1−C4−アルキルで置換されていてよいフェニルであり;
R4がヒドロキシルであり;
またはR4が4−14員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−N(H)−SO2−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C3−C10−シクロアルキル、−C(=O)−R1、R2、−SO2−C1−C8−アルキル、R5または所望によりヒドロキシで置換されていてよいC1−C8−アルキルで置換されていてよく;
またはR4が所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、−O−C6−C15−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されていてよいC1−C8−アルキルで置換されていてよいフェニルであり;
またはR4がヒドロキシ、−NR6R7、ハロまたはC1−C8−アルキルで置換されているC3−C6−シクロアルキルであり;
R5が所望によりC1−C4−アルキル、2〜6個の炭素原子および1個の酸素原子を含むエーテル基、またはNR6R7で置換されていてよい4〜14員ヘテロ環式基であり;
R6およびR7が各々独立して水素または−R1であり;そして
R8およびR9が両方とも水素である、
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
下記式Xの化合物である、請求項1に記載の化合物:
【化2】
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【表12】
【表13】
【表14】
【表15】
【表16】
【表17】
【表18】
【表19】
【表20】
【表21】
【表22】
【表23】
【表24】
【表25】
【表26】
【表27】
【表28】
【表29】
【表30】
【表31】
【表32】
【表33】
【表34】
【表35】
【表36】
【表37】
【表38】
【表39】
【表40】
【表41】
【表42】
【表43】
【表44】
【表45】
【表46】
【表47】
【表48】
【表49】
【表50】
【表51】
【表52】
【請求項6】
請求項1から5のいずれかに記載の化合物および抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性、鬱血除去性または鎮咳性医薬物質である第二剤を含む、組み合わせ剤。
【請求項7】
医薬として使用するための、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
【請求項8】
活性成分として請求項1から5のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項9】
ALK−5受容体またはALK−4受容体が仲介する状態の処置用医薬の製造のための、請求項1から5のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項10】
肺高血圧、慢性腎臓疾患、急性腎臓疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓疾患、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および皮下癒着、腎臓線維症、肺線維症および肝臓線維症、B型肝炎、C型肝炎、アルコール誘発肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、骨機能異常、炎症性障害、瘢痕および皮膚の光老化の処置用医薬の製造のための、請求項1から5のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項11】
肺高血圧の処置用医薬のための、請求項1から5のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項12】
肺線維症または肝臓線維症の処置用医薬の製造のための、請求項1から5のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項13】
XがNである請求項1に記載の式Iの化合物の製造方法であって:
(i)式(3)の化合物を環化させて式(4)の化合物を得て
【化3】
〔式中、T1、T2、RaおよびRbは請求項1で定義した通りである。〕;そして
(ii)遊離、または塩もしくは溶媒和物形態の生成物を回収する
ことを含む、方法。
【請求項1】
遊離、または塩もしくは溶媒和物形態の、式I
【化1】
〔式中、
T1は4〜14員ヘテロ環式基またはC4−C15−シクロアルケニルであり、各々所望により、R1、O−R1、C3−C5−シクロアルキル、C1−C8−アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;
T2は所望により、R1、R2、R5、O−R1、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい4〜14員ヘテロ環式基;
XはCRc、N、OおよびSから選択される。ただし、XがOまたはSであるならば、Raは存在せず;
RaおよびRbは各々独立して
水素;OH;NHR10;
所望により1個所、2個所または3個所をR4で置換されていてよいC1−C8−アルキル;
所望により1個所または2個所をヒドロキシ、アミノ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシまたはニトロで置換されていてよいC3−C10−シクロアルキル;および
所望により1個所、2個所または3個所をハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロまたはR5で置換されていてよいC6−C15−アリールから選択されるか;または
RaおよびRbは、Xと一体となって所望によりOH、ハロ、NR6R7またはR1で置換されていてよい3員、4員、5員または6員環基を形成し;
RcはH、OH、C1−C8−アルキルおよびNHR10から選択され;
R1はC1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニル、C3−C8−シクロアルキルまたはC2−C8−アルキニルであり、各々所望により、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、R5、−C(=O)−R5、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、C1−C8−アルカノイルアミノ、C1−C8−アルコキシ、−C(=O)NR6R7、−NH(C=O)−C1−C8−アルキルおよび−SO2NR6R7から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;
R2はC6−C15−アリールまたはC4−C15−シクロアルケニルであり、各々所望により、ハロ、ヒドロキシ、R1、R5、C1−C8−アルキルチオ、シアノ、C(=O)H、ニトロ、−O−C6−C15−アリール、ハロ−C1−C8−アルキル、−NR6R7、−C1−C8−アルキル−NR6R7、−C1−C8−アルキル−R5所望によりNR6R7で置換されていてよい−O−R1、−O−R5、−C(=O)−R5、−C(=O)NR6R7、−C(=O)−O−R1、−O−C(=O)−R1、−SO2−NH2、−SO2−R1,−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−C(=O)−NH−R1、−C(=O)−NH−R5、−SO2−C6−C15−アリール、−SO2−R5および−SO2NR6R7から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;
R4はヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、−N(H)−C(=NH)−NH2、−N(H)−SO2−R2、−R2、−C(=O)−R2、−C(=O)−R5、−O−R2、−O−R5、−N(H)−R5、−N(H)−R2、−NR6R7、−C(=O)−R1、−C(=O)−NH2、−SO2−R5、−C(=O)−O−R1、−C(=O)−O−R2、−C(=O)−O−R5、−SO2−R2または−C(=O)−N(H)−C1−C8−アルキル−C(=O)−N(H)−R2であり;
またはR4は4−14員ヘテロ環式基であり、該基は所望により、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、−NR6R7、カルボキシ、ニトロ、−N(H)R1、−N(H)−SO2−C1−C8−アルキル、−N(H)−C(=O)−C1−C4−アルキル−R2、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NR6R7、−C(=O)−N(H)−C1−C8−アルキル−R6、−C(=O)−R2、−C(=O)−R5、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、C3−C10−シクロアルキル、−C(=O)−R1、ハロ−C1−C8−アルキル、−R2、−C1−C8−アルキル−R2、−R5、−SO2−C1−C8−アルキル、−SO2−R2、−SO2−R5、−SO2NR6R7および所望によりヒドロキシで置換されていてよいC1−C8−アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;
またはR4は所望により、ヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、−O−C6−C15−アリールおよび所望によりヒドロキシで置換されていてよいC1−C8−アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいC6−C15−アリールであり;
またはR4はヒドロキシ、−NR6R7、ハロ、シアノ、カルボキシ、ニトロおよびC1−C8−アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されているC3−C10−シクロアルキルであり;
R5は所望により、オキソ、ハロ、−NR6R7、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、−R1、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、ハロ−C1−C8−アルキル、−C(=O)−NH2、−SO2−NH2、2〜8個の炭素原子および1個、2個または3個の酸素架橋原子を含むエーテル基、および所望により1個以上のC1−C6アルキル基で置換されていてよいN、OおよびSから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含む4−10員ヘテロ環式基から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい4〜14員ヘテロ環式基であり;
R6およびR7は独立して水素、−R1、C6−C15−アリール、−C1−C8−アルキル−C6−C15−アリール、R5または−C1−C8−アルキル−R5であり;または
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一体となって所望によりN、OおよびSから独立して選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい、4−10員ヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は所望により1個以上のC1−C6アルキル基で置換されていてよく;
R8およびR9は各々独立してH、ハロ、OH、R1、O−R1またはCNであり;そして
R10はH、R1、R2、R5、−SO2−R1、−C(=O)−C1−C4−アルキル−R2、−C(=O)−NR6R7、−C(=O)−R2、−C(=O)−R5、−C(=O)−R1、−C1−C8−アルキル−R2、−SO2−R1、−SO2−R2、−SO2−R5または−SO2NR6R7である。〕
の化合物。
【請求項2】
T1が所望によりハロ、O−R1またはR1で置換されていてよい4〜14員ヘテロ環式基であり;
T2が所望によりR1、R2、R5、ハロ、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニルおよびシアノから独立して選択される置換基で置換されていてよい4−14員N−ヘテロ環式基であり;
XがCRc、OまたはNであるが、ただし、XがOであるときRaは存在せず;
RaおよびRbが独立して水素;
所望によりR4で置換されていてよいC1−C8−アルキル;および
C3−C10−シクロアルキルから選択されるか;または
RaおよびRbが、Xと一体となって所望によりOH、ハロ、NR6R7またはR1で置換されていてよい3員、4員、5員または6員環基を形成し;
RcがC1−C8−アルキル、OHまたはNHR10であり;
R1がC1−C8−アルキルまたはC3−C6−シクロアルキルであり;
R2が所望によりハロ、−CHO、−R1、OR1、R5、−C1−C4−アルキル−R5、−C(=O)−R5、−SO2−NH2、−SO2−C1−C4−アルキル、−NH−SO2−C1−C4−アルキル、−C(=O)−NH−R1、−C(=O)−NH−R5または所望によりジ(C1−C4−アルキル)アミノで置換されていてよいC1−C4−アルキルで置換されていてよいC6−C10−アリール、特にフェニルであり;
R4がヒドロキシ、−C(=O)−R5または−SO2−R2であり;
またはR4が4−14員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−N(H)−SO2−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C3−C10−シクロアルキル、−C(=O)−R1、R2、−SO2−C1−C8−アルキル、R5または所望によりヒドロキシで置換されていてよいC1−C8−アルキルで置換されていてよく;
またはR4が所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、−O−C6−C15−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されていてよいC1−C8−アルキルで置換されていてよいC6−C15−アリールであり;
またはR4がヒドロキシ、−NR6R7、ハロまたはC1−C8−アルキルで置換されているC3−C10−シクロアルキルであり;
R5が所望によりC1−C4−アルキル、2〜6個の炭素原子および1個の酸素原子を含むエーテル基、またはNR6R7で置換されていてよい4〜14員ヘテロ環式基であり;
R6およびR7が各々独立して水素または−R1であり;
R8がH、ハロ、OHまたはMeであり;そして
R9が水素である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
XがCRcまたはNである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
T1が所望によりハロ、O−R1またはR1で置換されていてよい5員または6員ヘテロ環式基であり;
T2が所望によりR1、R2、R5、ハロ、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびシアノから独立して選択される置換基で置換されていてよい5員または6員N−ヘテロ環式基であり;
XがCRcまたはNであり;
Raが水素またはC1−C4−アルキルであり;
Rbが水素;所望によりR4で置換されていてよいC1−C4−アルキル;またはC3−C6−シクロアルキルであり;
RcがOHであり;
R1がC1−C4−アルキルまたはC3−C5−シクロアルキルであり;
R2が所望によりハロ、CHO、R1、O−R1、R5、C1−C4−アルキル−R5、−C(=O)−R5、−SO2−NH2、−SO2−R1,−NH−SO2−C1−C4−アルキル、−C(=O)−NH−R1、−C(=O)−NH−R5または所望によりジ(C1−C4−アルキル)アミノで置換されていてよいC1−C4−アルキルで置換されていてよいフェニルであり;
R4がヒドロキシルであり;
またはR4が4−14員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−N(H)−SO2−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C3−C10−シクロアルキル、−C(=O)−R1、R2、−SO2−C1−C8−アルキル、R5または所望によりヒドロキシで置換されていてよいC1−C8−アルキルで置換されていてよく;
またはR4が所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、−O−C6−C15−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されていてよいC1−C8−アルキルで置換されていてよいフェニルであり;
またはR4がヒドロキシ、−NR6R7、ハロまたはC1−C8−アルキルで置換されているC3−C6−シクロアルキルであり;
R5が所望によりC1−C4−アルキル、2〜6個の炭素原子および1個の酸素原子を含むエーテル基、またはNR6R7で置換されていてよい4〜14員ヘテロ環式基であり;
R6およびR7が各々独立して水素または−R1であり;そして
R8およびR9が両方とも水素である、
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
下記式Xの化合物である、請求項1に記載の化合物:
【化2】
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【表12】
【表13】
【表14】
【表15】
【表16】
【表17】
【表18】
【表19】
【表20】
【表21】
【表22】
【表23】
【表24】
【表25】
【表26】
【表27】
【表28】
【表29】
【表30】
【表31】
【表32】
【表33】
【表34】
【表35】
【表36】
【表37】
【表38】
【表39】
【表40】
【表41】
【表42】
【表43】
【表44】
【表45】
【表46】
【表47】
【表48】
【表49】
【表50】
【表51】
【表52】
【請求項6】
請求項1から5のいずれかに記載の化合物および抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性、鬱血除去性または鎮咳性医薬物質である第二剤を含む、組み合わせ剤。
【請求項7】
医薬として使用するための、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
【請求項8】
活性成分として請求項1から5のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項9】
ALK−5受容体またはALK−4受容体が仲介する状態の処置用医薬の製造のための、請求項1から5のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項10】
肺高血圧、慢性腎臓疾患、急性腎臓疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓疾患、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および皮下癒着、腎臓線維症、肺線維症および肝臓線維症、B型肝炎、C型肝炎、アルコール誘発肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、骨機能異常、炎症性障害、瘢痕および皮膚の光老化の処置用医薬の製造のための、請求項1から5のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項11】
肺高血圧の処置用医薬のための、請求項1から5のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項12】
肺線維症または肝臓線維症の処置用医薬の製造のための、請求項1から5のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項13】
XがNである請求項1に記載の式Iの化合物の製造方法であって:
(i)式(3)の化合物を環化させて式(4)の化合物を得て
【化3】
〔式中、T1、T2、RaおよびRbは請求項1で定義した通りである。〕;そして
(ii)遊離、または塩もしくは溶媒和物形態の生成物を回収する
ことを含む、方法。
【公表番号】特表2011−509277(P2011−509277A)
【公表日】平成23年3月24日(2011.3.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−541789(P2010−541789)
【出願日】平成21年1月9日(2009.1.9)
【国際出願番号】PCT/EP2009/050208
【国際公開番号】WO2009/087212
【国際公開日】平成21年7月16日(2009.7.16)
【出願人】(504389991)ノバルティス アーゲー (806)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年3月24日(2011.3.24)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年1月9日(2009.1.9)
【国際出願番号】PCT/EP2009/050208
【国際公開番号】WO2009/087212
【国際公開日】平成21年7月16日(2009.7.16)
【出願人】(504389991)ノバルティス アーゲー (806)
【Fターム(参考)】
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