ピリジン誘導体
遊離、または塩もしくは溶媒和物形態の、式Ｉ
〔式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ８およびＲ９は明細書に定義した意味を有する。〕
の化合物は、炎症性または閉塞性気道、肺高血圧、肺線維症、肝臓線維症、筋肉疾患および全身性骨格障害の処置に有用である。該化合物を含む医薬組成物および該化合物の製造方法も開示する。
〔式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ８およびＲ９は明細書に定義した意味を有する。〕
の化合物は、炎症性または閉塞性気道、肺高血圧、肺線維症、肝臓線維症、筋肉疾患および全身性骨格障害の処置に有用である。該化合物を含む医薬組成物および該化合物の製造方法も開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離、または塩もしくは溶媒和物形態の、式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｔ１は４〜１４員ヘテロ環式基またはＣ４−Ｃ１５−シクロアルケニルであり、各々所望により、Ｒ１、Ｏ−Ｒ１、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；
Ｔ２は所望により、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｏ−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基；
ＸはＣＲｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ただし、ＸがＯまたはＳであるならば、Ｒａは存在せず；
ＲａおよびＲｂは各々独立して
水素；ＯＨ；ＮＨＲ１０；
所望により１個所、２個所または３個所をＲ４で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル；
所望により１個所または２個所をヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシまたはニトロで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル；および
所望により１個所、２個所または３個所をハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロまたはＲ５で置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−アリールから選択されるか；または
ＲａおよびＲｂは、Ｘと一体となって所望によりＯＨ、ハロ、ＮＲ６Ｒ７またはＲ１で置換されていてよい３員、４員、５員または６員環基を形成し；
ＲｃはＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＮＨＲ１０から選択され；
Ｒ１はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであり、各々所望により、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ６−Ｃ１５−アリールまたはＣ４−Ｃ１５−シクロアルケニルであり、各々所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、シアノ、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、ニトロ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５所望によりＮＲ６Ｒ７で置換されていてよい−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ１,−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、−ＳＯ２−Ｒ５および−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)−ＳＯ２−Ｒ２、−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ５、−Ｎ(Ｈ)−Ｒ５、−Ｎ(Ｈ)−Ｒ２、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ２または−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｒ２であり；
またはＲ４は４−１４員ヘテロ環式基であり、該基は所望により、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、ニトロ、−Ｎ(Ｈ)Ｒ１、−Ｎ(Ｈ)−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｒ２、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ２、−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−Ｒ２、−ＳＯ２−Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７および所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；
またはＲ４は所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリールおよび所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−アリールであり；
またはＲ４はヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロ、シアノ、カルボキシ、ニトロおよびＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり；
Ｒ５は所望により、オキソ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ２、２〜８個の炭素原子および１個、２個または３個の酸素架橋原子を含むエーテル基、および所望により１個以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてよいＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む４−１０員ヘテロ環式基から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、−Ｒ１、Ｃ６−Ｃ１５−アリール、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、Ｒ５または−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５であり；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい、４−１０員ヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は所望により１個以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ８およびＲ９は各々独立してＨ、ハロ、ＯＨ、Ｒ１、Ｏ−Ｒ１またはＣＮであり；そして
Ｒ１０はＨ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ２、−ＳＯ２−Ｒ１、−ＳＯ２−Ｒ２、−ＳＯ２−Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７である。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｔ１が所望によりハロ、Ｏ−Ｒ１またはＲ１で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基であり；
Ｔ２が所望によりＲ１、Ｒ２、Ｒ５、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルおよびシアノから独立して選択される置換基で置換されていてよい４−１４員Ｎ−ヘテロ環式基であり；
ＸがＣＲｃ、ＯまたはＮであるが、ただし、ＸがＯであるときＲａは存在せず；
ＲａおよびＲｂが独立して水素；
所望によりＲ４で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル；および
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択されるか；または
ＲａおよびＲｂが、Ｘと一体となって所望によりＯＨ、ハロ、ＮＲ６Ｒ７またはＲ１で置換されていてよい３員、４員、５員または６員環基を形成し；
ＲｃがＣ１−Ｃ８−アルキル、ＯＨまたはＮＨＲ１０であり；
Ｒ１がＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり；
Ｒ２が所望によりハロ、−ＣＨＯ、−Ｒ１、ＯＲ１、Ｒ５、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ５または所望によりジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、特にフェニルであり；
Ｒ４がヒドロキシ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５または−ＳＯ２−Ｒ２であり；
またはＲ４が４−１４員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−Ｎ(Ｈ)−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、Ｒ２、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ５または所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく；
またはＲ４が所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−アリールであり；
またはＲ４がヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されているＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり；
Ｒ５が所望によりＣ１−Ｃ４−アルキル、２〜６個の炭素原子および１個の酸素原子を含むエーテル基、またはＮＲ６Ｒ７で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素または−Ｒ１であり；
Ｒ８がＨ、ハロ、ＯＨまたはＭｅであり；そして
Ｒ９が水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＲｃまたはＮである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｔ１が所望によりハロ、Ｏ−Ｒ１またはＲ１で置換されていてよい５員または６員ヘテロ環式基であり；
Ｔ２が所望によりＲ１、Ｒ２、Ｒ５、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびシアノから独立して選択される置換基で置換されていてよい５員または６員Ｎ−ヘテロ環式基であり；
ＸがＣＲｃまたはＮであり；
Ｒａが水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒｂが水素；所望によりＲ４で置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキル；またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり；
ＲｃがＯＨであり；
Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルであり；
Ｒ２が所望によりハロ、ＣＨＯ、Ｒ１、Ｏ−Ｒ１、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ１,−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ５または所望によりジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ４がヒドロキシルであり；
またはＲ４が４−１４員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−Ｎ(Ｈ)−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、Ｒ２、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ５または所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく；
またはＲ４が所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいフェニルであり；
またはＲ４がヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり；
Ｒ５が所望によりＣ１−Ｃ４−アルキル、２〜６個の炭素原子および１個の酸素原子を含むエーテル基、またはＮＲ６Ｒ７で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素または−Ｒ１であり；そして
Ｒ８およびＲ９が両方とも水素である、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
下記式Ｘの化合物である、請求項１に記載の化合物：
【化２】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【表４７】
【表４８】
【表４９】
【表５０】
【表５１】
【表５２】
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載の化合物および抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性、鬱血除去性または鎮咳性医薬物質である第二剤を含む、組み合わせ剤。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
活性成分として請求項１から５のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
ＡＬＫ−５受容体またはＡＬＫ−４受容体が仲介する状態の処置用医薬の製造のための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
肺高血圧、慢性腎臓疾患、急性腎臓疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓疾患、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および皮下癒着、腎臓線維症、肺線維症および肝臓線維症、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、アルコール誘発肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、骨機能異常、炎症性障害、瘢痕および皮膚の光老化の処置用医薬の製造のための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
肺高血圧の処置用医薬のための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
肺線維症または肝臓線維症の処置用医薬の製造のための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
ＸがＮである請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって：
(ｉ)式(３)の化合物を環化させて式(４)の化合物を得て
【化３】
〔式中、Ｔ１、Ｔ２、ＲａおよびＲｂは請求項１で定義した通りである。〕；そして
(ii)遊離、または塩もしくは溶媒和物形態の生成物を回収する
ことを含む、方法。
【請求項１】
遊離、または塩もしくは溶媒和物形態の、式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｔ１は４〜１４員ヘテロ環式基またはＣ４−Ｃ１５−シクロアルケニルであり、各々所望により、Ｒ１、Ｏ−Ｒ１、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；
Ｔ２は所望により、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｏ−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基；
ＸはＣＲｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ただし、ＸがＯまたはＳであるならば、Ｒａは存在せず；
ＲａおよびＲｂは各々独立して
水素；ＯＨ；ＮＨＲ１０；
所望により１個所、２個所または３個所をＲ４で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル；
所望により１個所または２個所をヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシまたはニトロで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル；および
所望により１個所、２個所または３個所をハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロまたはＲ５で置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−アリールから選択されるか；または
ＲａおよびＲｂは、Ｘと一体となって所望によりＯＨ、ハロ、ＮＲ６Ｒ７またはＲ１で置換されていてよい３員、４員、５員または６員環基を形成し；
ＲｃはＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＮＨＲ１０から選択され；
Ｒ１はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであり、各々所望により、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ６−Ｃ１５−アリールまたはＣ４−Ｃ１５−シクロアルケニルであり、各々所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、シアノ、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、ニトロ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５所望によりＮＲ６Ｒ７で置換されていてよい−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ１,−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、−ＳＯ２−Ｒ５および−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)−ＳＯ２−Ｒ２、−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ５、−Ｎ(Ｈ)−Ｒ５、−Ｎ(Ｈ)−Ｒ２、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ２または−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｒ２であり；
またはＲ４は４−１４員ヘテロ環式基であり、該基は所望により、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、ニトロ、−Ｎ(Ｈ)Ｒ１、−Ｎ(Ｈ)−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｒ２、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ２、−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−Ｒ２、−ＳＯ２−Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７および所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；
またはＲ４は所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリールおよび所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−アリールであり；
またはＲ４はヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロ、シアノ、カルボキシ、ニトロおよびＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり；
Ｒ５は所望により、オキソ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ２、２〜８個の炭素原子および１個、２個または３個の酸素架橋原子を含むエーテル基、および所望により１個以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてよいＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む４−１０員ヘテロ環式基から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、−Ｒ１、Ｃ６−Ｃ１５−アリール、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、Ｒ５または−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５であり；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい、４−１０員ヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は所望により１個以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ８およびＲ９は各々独立してＨ、ハロ、ＯＨ、Ｒ１、Ｏ−Ｒ１またはＣＮであり；そして
Ｒ１０はＨ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ２、−ＳＯ２−Ｒ１、−ＳＯ２−Ｒ２、−ＳＯ２−Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７である。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｔ１が所望によりハロ、Ｏ−Ｒ１またはＲ１で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基であり；
Ｔ２が所望によりＲ１、Ｒ２、Ｒ５、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルおよびシアノから独立して選択される置換基で置換されていてよい４−１４員Ｎ−ヘテロ環式基であり；
ＸがＣＲｃ、ＯまたはＮであるが、ただし、ＸがＯであるときＲａは存在せず；
ＲａおよびＲｂが独立して水素；
所望によりＲ４で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル；および
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択されるか；または
ＲａおよびＲｂが、Ｘと一体となって所望によりＯＨ、ハロ、ＮＲ６Ｒ７またはＲ１で置換されていてよい３員、４員、５員または６員環基を形成し；
ＲｃがＣ１−Ｃ８−アルキル、ＯＨまたはＮＨＲ１０であり；
Ｒ１がＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり；
Ｒ２が所望によりハロ、−ＣＨＯ、−Ｒ１、ＯＲ１、Ｒ５、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ５または所望によりジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、特にフェニルであり；
Ｒ４がヒドロキシ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５または−ＳＯ２−Ｒ２であり；
またはＲ４が４−１４員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−Ｎ(Ｈ)−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、Ｒ２、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ５または所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく；
またはＲ４が所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−アリールであり；
またはＲ４がヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されているＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり；
Ｒ５が所望によりＣ１−Ｃ４−アルキル、２〜６個の炭素原子および１個の酸素原子を含むエーテル基、またはＮＲ６Ｒ７で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素または−Ｒ１であり；
Ｒ８がＨ、ハロ、ＯＨまたはＭｅであり；そして
Ｒ９が水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＲｃまたはＮである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｔ１が所望によりハロ、Ｏ−Ｒ１またはＲ１で置換されていてよい５員または６員ヘテロ環式基であり；
Ｔ２が所望によりＲ１、Ｒ２、Ｒ５、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびシアノから独立して選択される置換基で置換されていてよい５員または６員Ｎ−ヘテロ環式基であり；
ＸがＣＲｃまたはＮであり；
Ｒａが水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒｂが水素；所望によりＲ４で置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキル；またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり；
ＲｃがＯＨであり；
Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルであり；
Ｒ２が所望によりハロ、ＣＨＯ、Ｒ１、Ｏ−Ｒ１、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ１,−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ５または所望によりジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ４がヒドロキシルであり；
またはＲ４が４−１４員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−Ｎ(Ｈ)−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、Ｒ２、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ５または所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく；
またはＲ４が所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいフェニルであり；
またはＲ４がヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり；
Ｒ５が所望によりＣ１−Ｃ４−アルキル、２〜６個の炭素原子および１個の酸素原子を含むエーテル基、またはＮＲ６Ｒ７で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素または−Ｒ１であり；そして
Ｒ８およびＲ９が両方とも水素である、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
下記式Ｘの化合物である、請求項１に記載の化合物：
【化２】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【表４７】
【表４８】
【表４９】
【表５０】
【表５１】
【表５２】
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載の化合物および抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性、鬱血除去性または鎮咳性医薬物質である第二剤を含む、組み合わせ剤。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
活性成分として請求項１から５のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
ＡＬＫ−５受容体またはＡＬＫ−４受容体が仲介する状態の処置用医薬の製造のための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
肺高血圧、慢性腎臓疾患、急性腎臓疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓疾患、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および皮下癒着、腎臓線維症、肺線維症および肝臓線維症、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、アルコール誘発肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、骨機能異常、炎症性障害、瘢痕および皮膚の光老化の処置用医薬の製造のための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
肺高血圧の処置用医薬のための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
肺線維症または肝臓線維症の処置用医薬の製造のための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
ＸがＮである請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって：
(ｉ)式(３)の化合物を環化させて式(４)の化合物を得て
【化３】
〔式中、Ｔ１、Ｔ２、ＲａおよびＲｂは請求項１で定義した通りである。〕；そして
(ii)遊離、または塩もしくは溶媒和物形態の生成物を回収する
ことを含む、方法。
【公表番号】特表２０１１−５０９２７７（Ｐ２０１１−５０９２７７Ａ）
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４１７８９（Ｐ２０１０−５４１７８９）
【出願日】平成２１年１月９日（２００９．１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５０２０８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８７２１２
【国際公開日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月９日（２００９．１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５０２０８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８７２１２
【国際公開日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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