説明

ピリドピリミジン誘導体およびPDE4阻害剤としてのその使用

本発明は、式(I):
【化1】


[式中、可変基は本明細書で定義した通りである。]
の化合物;該化合物の製造方法;およびPDE4介在疾病状態の処置における該化合物の使用を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

[式中、
Xは、S、S(O)またはS(O)であり;
Eは、NまたはCEであり;
Tは、C(O)またはS(O)であり;
Wは(CH)であり;
Yは(CH)であり;
nおよびpは、独立して、0または1であり;
mは、0または1であり;
Lは、CHまたはNであり;
LがCHであるとき、JはNHであり;
LがNであるとき、Jは存在せず、TはLに直接結合しており;
は、C1−10アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシ(C1−6アルコキシ)、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール(C1−4アルコキシ)、アリール(C1−4アルキルチオ)、C3−7シクロアルキル(所望によりC1−4アルキルによって置換されている)、COH、CO(C1−6アルキル)、NHC(O)R、テトラヒドロピラニル、C(O)NR2425、S(O)26またはNHS(O)27によって置換されている}、C1−6アルコキシ、C2−4アルケニル{所望によりフェニルによって置換されている}、C3−6シクロアルキル{所望によりヒドロキシル、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはフェニルによって置換されている}、ヘテロシクリル{所望によりオキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、S(O)(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−4アルキル)、C(O)ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり;
は、C1−6アルキルまたはフェニルであり;
前述のRおよびRのフェニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、S(O)、OC(O)NR、NR、NRC(O)R10、NR11C(O)NR1213、S(O)NR1415、NR16S(O)17、C(O)NR1819、C(O)R20、CO21、NR22CO23、C1−10アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6アルキル(S(O)(C1−4アルキル))、ジ(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ(C1−6)アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル(所望によりフェニルによって置換されている)、C3−10シクロアルキル(それ自体、所望によりC1−4アルキルまたはオキソによって置換されている)、メチレンジオキシ、OCHCHO、ジフルオロメチレンジオキシ、ヘテロシクリル(所望によりヒドロキシ、C1−4アルキル、フェニルまたはヘテロアリールによって置換されている)、フェニル、フェニル(C1−4)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(C1−4)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−4)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(C1−4)アルコキシによって置換されており;
直前のフェニルおよびヘテロアリール部分は何れも、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)NH、S(O)NH(C1−4アルキル)、S(O)N(C1−4アルキル)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)、COH、CO(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CFまたはOCFで置換されており;
およびGは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CFまたはOCFであり;
qおよびrは、独立して、0、1または2であり;
、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26およびR27は、独立して、C1−10アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシ、または、フェニルまたはヘテロアリール(共に所望により下記の通り置換されている)によって置換されている}、CH(C2−6アルケニル)、フェニル{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)NH、S(O)NH(C1−4アルキル)、S(O)N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)、COH、CO(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CFまたはOCFによって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)NH、S(O)NH(C1−4アルキル)、S(O)N(C1−4アルキル)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)、COH、CO(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CFまたはOCFによって置換されている}であり;
、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24およびR25はまた、水素であってもよい。]
の化合物、またはそのN−オキシド;またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項2】
EがCEである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項3】
が水素またはハロゲンである請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
【請求項4】
nおよびpが共に1である、請求項1、2または3に記載の式(I)の化合物。
【請求項5】
LがCHであり、JがNHであり、TがC(O)である、請求項1、2、3または4に記載の式(I)の化合物。
【請求項6】
が水素である、請求項1〜5の何れか1項に記載の式(I)の化合物。
【請求項7】
mが1である、請求項1〜6の何れか1項に記載の式(I)の化合物。
【請求項8】
XがSである、請求項1〜7の何れか1項に記載の式(I)の化合物。
【請求項9】
が、C1−6アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル(所望によりヒドロキシル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはフェニルによって置換されている)、アリールまたはヘテロアリールによって置換されている}、C3−7シクロアルキル{所望によりヒドロキシル、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはフェニルによって置換されている}、ヘテロシクリル{所望によりオキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、S(O)(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−4アルキル)、C(O)ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり;
前述のRのフェニル、アリールおよびヘテロアリール部分が、独立して、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、S(O)、NR、NR11C(O)NR1213、S(O)NR1415、C(O)NR1819、C1−10アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6アルキル(S(O)(C1−4アルキル))、ジ(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ(C1−6)アルコキシ、C3−10シクロアルキル(それ自体、所望によりC1−4アルキルまたはオキソによって置換されている)またはヘテロシクリル(所望によりヒドロキシ、C1−4アルキル、フェニルまたはヘテロアリールによって置換されている)によって置換されており;
が、C1−4アルキルであり;
、R、R11、R12、R13、R14、R15、R18およびR19が、独立して、水素またはC1−4アルキルである、
請求項1〜8の何れか1項に記載の式(I)の化合物。
【請求項10】
請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(II):
【化2】

[式中、m、G、E、Y、L、W、XおよびJは、請求項1で定義した通りである。]
の化合物からBoc保護基を除去し、形成した生成物を、式(III):
【化3】

[式中、RおよびTは、請求項1で定義した通りであり、LGは脱離基である。]
のカルボン酸、またはその誘導体と反応させること
を含む方法。
【請求項11】
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項12】
治療に使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
治療に使用する医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項14】
PDE 4介在疾病状態に罹患しているまたはそのリスクがある哺乳動物において、PDE 4介在疾病状態を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項15】
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第1活性成分、および
●β2−アドレナリン受容体アゴニスト、
●ケモカイン受容体機能のモジュレーター、
●キナーゼ機能阻害剤、
●プロテアーゼ阻害剤、
●ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、
●抗コリン作用薬、および
●非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分を組み合わせて含む医薬製品。
【請求項16】
式(II):
【化4】

[式中、m、G、E、Y、L、W、XおよびJは、請求項1に定義した通りである。]
の中間体化合物。

【公表番号】特表2009−530372(P2009−530372A)
【公表日】平成21年8月27日(2009.8.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−501379(P2009−501379)
【出願日】平成19年3月20日(2007.3.20)
【国際出願番号】PCT/SE2007/000269
【国際公開番号】WO2007/108750
【国際公開日】平成19年9月27日(2007.9.27)
【出願人】(391008951)アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ASTRAZENECA AKTIEBOLAG
【Fターム(参考)】