ピリドン誘導体の製造法
式（Ｉ）［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、本明細書に定義される通りである］の化合物を製造するための経路について記載する。この経路において使用する方法の工程とこの経路の間に製造される新規中間体についても記載して、特許請求する。式（Ｉ）の化合物は、癌のような過剰増殖性疾患と炎症状態の治療に有用な医薬化合物、特にＭＥＫの阻害剤の製造に使用される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性化合物の合成に有用な化合物を製造するための新規経路、並びに新規方法とその経路中に使用する中間体及び化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
増殖因子受容体及びプロテインキナーゼを介した細胞シグナル伝達は、細胞の成長、増殖、及び分化の重要なレギュレーターである。正常な細胞増殖において、増殖因子（即ち、ＰＤＧＦ又はＥＧＦ、他）は、受容体活性化を介して、ＭＡＰキナーゼ経路を活性化する。正常な細胞増殖と非制御の細胞増殖に関与する、最も重要で最もよく理解されているＭＡＰキナーゼ経路の１つは、Ｒａｓ／Ｒａｆキナーゼ経路である。活性ＧＴＰ−結合Ｒａｓは、Ｒａｆキナーゼの活性化と間接的なリン酸化をもたらす。次いで、Ｒａｆは、ＭＥＫ１及び２を２つのセリン残基（ＭＥＫ１ではＳ２１８及びＳ２２２、そしてＭＥＫ２ではＳ２２２及びＳ２２６）でリン酸化する（Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431）。次いで、活性化されたＭＥＫは、その唯一知られた基質であるＭＡＰキナーゼのＥＲＫ１及び２をリン酸化する。ＭＥＫによるＥＲＫリン酸化は、ＥＲＫ１ではＹ２０４及びＴ２０２で、そしてＥＲＫ２ではＹ１８５及びＴ１８３で生じる（Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431）。リン酸化されたＥＲＫは、二量体化してから核へ移行して、そこに蓄積する（Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, 605-615）。核内において、ＥＲＫは、限定されないが、核輸送、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソーム組立て及び転座、並びにｒｎＲＮＡプロセシング及び翻訳が含まれる、いくつかの重要な細胞機能に関与する（Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354）。概して言えば、細胞を増殖因子で処理すると、ＥＲＫ１及び２の活性化の活性化をもたらして、それが増殖と、ある場合は分化をもたらす（Lewis et al., Adv. Cancer Res., 1998, 74, 49-139）。
【０００３】
増殖性疾患では、ＥＲＫキナーゼ経路に関与する増殖因子受容体、下流シグナル伝達タンパク質、又はプロテインキナーゼの遺伝子の突然変異及び／又は過剰発現が非制御の細胞増殖と、最終的には腫瘍形成をもたらす。例えば、ある種の癌は、増殖因子の連続産生による、この経路の連続活性化をもたらす突然変異を含有する。他の突然変異は、活性化ＧＴＰ−結合Ｒａｓ複合体の脱活性化において欠陥をもたらして、やはりＭＡＰキナーゼ経路の活性化をもたらす可能性がある。結腸癌の５０％と９０％強の膵臓癌、並びに他の多くの種類の癌において、Ｒａｓの突然変異した発癌形態が見出されている（Kohl et al., Science, 1993, 260, 1834-1837）。最近、悪性メラノーマの６０％以上でｂＲａｆ突然変異が確認された（Davies, H. et al., Nature, 2002, 417, 949-954）。ｂＲａｆにおけるこれらの突然変異は、構成的に活性なＭＡＰキナーゼカスケードをもたらす。原発性の腫瘍試料及び細胞系の研究も、膵臓、結腸、肺、卵巣、及び腎臓の癌におけるＭＡＰキナーゼ経路の構成的又は過剰な活性化を示してきた（Hoshino, R. et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822）。従って、種々の癌と、遺伝子突然変異より生じる過剰活性ＭＡＰキナーゼ経路の間には、強い相関性がある。
【０００４】
細胞の増殖及び分化において、ＭＡＰキナーゼカスケードの構成的又は過剰な活性化がきわめて重要な役割を担うので、この経路の阻害は、過剰増殖性疾患において有益であると考えられている。ＭＥＫは、Ｒａｓ及びＲａｆの下流にあるので、この経路に重要な担い手である。追加的に、それは、ＭＥＫリン酸化について唯一知られた基質がＭＡＰキナーゼのＥＲＫ１及び２であるので、魅力的な治療ターゲットである。いくつかの研究において、ＭＥＫの阻害は、潜在的な治療利益を有することが示された。例えば、低分子ＭＥＫ阻害剤は、ヌードマウス異種移植片においてヒト腫瘍の増殖を阻害する（Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine, 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR April 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H., IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, September 9-10, 2002）、動物において静的異痛症を妨げる（ＷＯ０１／０５３９０）、及び急性骨髄性白血病細胞の増殖を阻害する（Milella et al., J. CHn. Invest., 2001, 108 (6), 851-859）ことが示された。
【０００５】
ＭＥＫの低分子阻害剤は、米国特許公開公報番号：２００３／０２３２８６９、２００４／０１１６７１０、及び２００３／０２１６４６０、及び米国特許出願シリアル番号：１０／６５４，５８０及び１０／９２９，２９５、米国特許第５，５２５，６２５号；ＷＯ９８／４３９６０；ＷＯ９９／０１４２１；ＷＯ９９／０１４２６；ＷＯ００／４１５０５；ＷＯ００／４２００２；ＷＯ００／４２００３；ＷＯ００／４１９９４；ＷＯ００／４２０２２；ＷＯ００／４２０２９；ＷＯ００／６８２０１；ＷＯ０１／６８６１９；ＷＯ０２／０６２１３；ＷＯ０３／０７７９１４；ＷＯ０３／０７７８５５、ＷＯ２００５／０５１９０６、ＷＯ２００５／０２３７５９、及びＷＯ２００５／０５１３０１が含まれる広範囲の刊行物において開示されてきた。
【０００６】
ＭＥＫ酵素の強力な阻害剤であるので、過剰増殖性疾患の治療に有用である、多様な複素環式化合物とその医薬的に許容される塩及びプロドラッグがＷＯ２００５／０５１３０１とＷＯ２００７／０４４０８４に記載されている。特に、上記の参考文献には、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン化合物が記載されていて、具体的に言えば、ＷＯ２００７／０４４０８４では、式Ａ：
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、Ｒａは、Ｃｌ又はＦであり、
Ｒｂは、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、ＨＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２）−、（Ｓ）−Ｈ３ＣＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、（Ｒ）−ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、シクロプロピル−ＣＨ２−Ｏ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、
【０００９】
【化２】
【００１０】
であり；
Ｒｃは、メチル又はエチルであり、ここで前記メチル及びエチルは、１以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒｄは、Ｂｒ、Ｉ、又はＳＣＨ３であり、
Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦ若しくはＣＮより独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルである］の化合物が、記載のような変数のある種の組合せの除外に従って、記載されて特許請求されている。
【００１１】
この参考文献には、式（Ａ）の化合物の製法についても記載されて特許請求されている。具体的には、式（Ａ）の化合物は、リチウムヘキサメチルジシラジドをリチウム化試薬として使用して生成するリチウム化アミンを使用する、式（Ｂ）：
【００１２】
【化３】
【００１３】
［式中、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは、上記に定義される通りであり、Ｒｆは、メチル又はエチルのようなアルキル基である］の化合物のアミド化によって製造される。
故に、式（Ｂ）の化合物は、この医薬化合物の製造において重要な中間体である。それら自体は、一般に、適切に置換されたアニリン誘導体のリチウム化型（これは、リチウムヘキサメチルジシラジドを塩基として低温で使用して生成される）と好適なピリドンを反応させることによって製造する。この方法において必要とされるピリドンは、式（Ｃ）：
【００１４】
【化４】
【００１５】
のものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
ＵＳ２００７／０１１２０３８によれば、これらのピリドンは、２，６−ジクロロニコチン酸より出発して、４つの合成段階で製造される。この出発材料から当該薬物への全体経路は７段階であって、医薬特性の初期評価用の少量の材料の製造としては十分であった。しかしながら、この薬物の大規模製造に対するこの経路の有効性を損なういくつかの課題がある。
【００１７】
この経路に関連した諸問題に含まれるのは、以下の課題である：上記工程のいくつかは、クロマトグラフィー無しで分離することが難しい異性体混合物を生成する；Ｒｅは、パラジウム触媒によるアルキル化工程によって導入するが、これは低収率であり、完了へ進行せずに、除去することが難しい残留パラジウムを残す；いくつかの段階では、製造施設において達成することが難しい低温が必要とされる；この段階のうち２つで使用されるリチウムヘキサメチルジシラジドの供給が現在は限られていて、この残基は、潜在的な環境有害物である；並びに、好ましい側鎖：Ｒｆ＝ＮＨＯ（ＣＨ２）２ＯＨ（Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン）を導入するのに使用する試薬は、製造及び精製することが危険である。
【００１８】
故に、式（Ｂ）のピリドン、特に、ＲｃとＲｅがメチル基である、式Ａの化合物に関連した化合物だけでなくその類似体の製法に代わる方法へのニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本出願人は、他の経路において遭遇する、上記に記載のような難題を回避する、式（Ａ）の化合物のような６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン化合物とその類似体への新たな経路を開発した。この経路は、非常に原子効率的（atom efficient）であり、ごく単純、廉価で容易に入手可能な試薬を使用して、すべての工程を適度な温度で安全に行うことができる。このアプローチは、きわめて実践的かつ効率的であって、上記化合物の実用規模での製造に適している。
【００２０】
本発明の第一の側面により、式（Ｉ）：
【００２１】
【化５】
【００２２】
［式中、Ｒ７は、メチル又はエチルであり、そのいずれも１以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ２１、−ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍアリール、−ＮＲ２４（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ２４（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ２４（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれも、オキソ（但し、これはアリール又はヘテロアリール上では置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく、そしてここで前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２３Ｒ２４、及びＯＲ２３より選択される１以上の基でさらに置換されてよく；
ここでＲ２３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、リン酸又はアミノ酸残基であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれも、オキソ（但し、これはアリール又はヘテロアリール上では置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいか、又はＲ２３とＲ２４は、それらが付く原子と一緒に、４〜１０員の炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環を形成し、ここで前記炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環のいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２４とＲ２５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；又は
Ｒ２４とＲ２５は、それらが付く原子と一緒に、４〜１０員の炭素環式環、ヘテロアリール環又は複素環式環を形成し、ここで前記アルキル、又は前記炭素環式環、ヘテロアリール環、及び複素環式環のいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２６は、トリフルオロメチル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれも、オキソ（但し、これはアリール又はヘテロアリール上では置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２８、及びＲ３０は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり、そしてＲ２９は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり；又は、Ｒ２１、Ｒ２８、Ｒ３０、又はＲ２９のどの２つも、それらが付く原子と一緒に、４〜１０員の炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環を形成し、ここで前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環のいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり；そしてｊは、０、１、又は２であり；
Ｘは、ＯＲ６、ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ５、−Ｎ（Ｒ１２）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
ここでＲ６は、Ｒ２３について上記に定義されるような基であり；
Ｒ５とＲ１２は、基：Ｒ２４について上記に定義されるような基であり；又は
Ｒ１２は、その保護化誘導体を形成するようにＲ６へ連結する］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供し；
該方法は、式（ＩＩ）：
【００２３】
【化６】
【００２４】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、上記に定義される通りであり、そしてＬは、脱離基である］の化合物の加水分解を含む。
好適な脱離基Ｌには、ハロゲン（塩素、臭素、又はヨウ素のような）、並びに、多くの酸素連結脱離基、例えば、式：ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、又はＯＳＯ２Ｒ１１（ここでＲ１０はアルキル基であり、Ｒ１１はアルキル又はアリール基である）の基が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明のさらなる側面により、式（ＩＢ）：
【００２６】
【化７】
【００２７】
［式中、Ｒ７は、メチル又はエチルであり、そのいずれも１以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ２１、−ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍアリール、−ＮＲ２４（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ２４（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ２４（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれも、オキソ（但し、これはアリール又はヘテロアリール上では置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく、そしてここで前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２３Ｒ２４、及びＯＲ２３より選択される１以上の基でさらに置換されてよく；
ここでＲ２３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、リン酸又はアミノ酸残基であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれも、オキソ（但し、これはアリール又はヘテロアリール上では置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいか、又はＲ２３とＲ２４は、それらが付く原子と一緒に、４〜１０員の炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環を形成し、ここで前記炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環のいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２４とＲ２５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；又は
Ｒ２４とＲ２５は、それらが付く原子と一緒に、４〜１０員の炭素環式環、ヘテロアリール環又は複素環式環を形成し、ここで前記アルキル、又は前記炭素環式環、ヘテロアリール環、及び複素環式環のいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２６は、トリフルオロメチル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれも、オキソ（但し、これはアリール又はヘテロアリール上では置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２８、及びＲ３０は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり、そしてＲ２９は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり；又は、Ｒ２１、Ｒ２８、Ｒ３０、又はＲ２９のどの２つも、それらが付く原子と一緒に、４〜１０員の炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環を形成し、ここで前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環のいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり；そしてｊは、０、１、又は２であり；
Ｘは、ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ５、−Ｎ（Ｒ１２）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
ここでＲ６は、Ｒ２３について上記に定義されるような基であり；
Ｒ５とＲ１２は、基：Ｒ２４について上記に定義されるような基であり；又は
Ｒ１２は、その保護化誘導体を形成するようにＲ６へ連結する］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供し；
該方法は、式（ＩＩＢ）：
【００２８】
【化８】
【００２９】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、上記に定義される通りであり、そしてＬは、脱離基である］の化合物の加水分解を含む。
この反応は、好適には、エタノール又はＩＭＳ（工業用メチル化酒精）のようなアルコール溶媒のような有機助溶媒を伴うか又は伴わない水性媒体中の反応によって、周囲温度〜溶媒の沸点の温度（例えば、４５〜６５℃の温度が簡便であることが見出された）で実施する。
【００３０】
式（ＩＩ）の化合物は、好適には、式（ＩＩＩ）：
【００３１】
【化９】
【００３２】
［式中、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、式（Ｉ）に関連して定義される通りである］の化合物を式（ＩＶ）：
Ｒ７−Ｌ１ （ＩＶ）
［式中、Ｒ７は、式（Ｉ）に関連して定義される通りであり、Ｌ１は脱離基である］の化合物と反応させることによって製造する。
【００３３】
好適な脱離基：Ｌ１には、特に、アルコキシ、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリール、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２アリールのようなＯ−連結基、並びにハロゲン原子が含まれる。このように、基：Ｌ１の例は、トリフルオロメタンスルホネート、メシレート、又はトシラート、並びにＣｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロゲンである。
【００３４】
この反応は、好適には、クロロベンゼンのような非反応性の有機溶媒において実施する。（ＩＩＩ）型のピリジンは特に反応性なわけではなくて、アルキル化反応が遅くなり得ることが見出された。従って、この反応を簡便な速度で進行させるには、この反応を上昇温度、例えば６０〜１００℃の間で、そして式（Ｖ）の化合物の高濃度、例えば３〜１０Ｋｇ／Ｌの間、典型的には約４Ｋｇ／Ｌで行うことが有益である。
【００３５】
本質的ではないが、利用可能な場合、種充填（a seed charge）の導入は、この手順の間に式（ＩＩ）の化合物の単離を促進するだろう。
好適には、このように得られる式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物の製造に直接使用する。フィルター上での粗い分離は有用であるが、徹底した乾燥又は精製の段階は必要でないことがわかった。
【００３６】
式（ＩＩＩ）の化合物自体は、式（Ｖ）：
【００３７】
【化１０】
【００３８】
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、式（Ｉ）に関連して定義される通りである］の化合物を式（ＶＩ）又は（ＶＩａ）：
【００３９】
【化１１】
【００４０】
［式中、Ｘは、式（Ｉ）に関連して定義される通りであり、Ｙは、水素又は除去可能基（ＳｉＲ１９Ｒ２０Ｒ２１又はＳｎＲ１９Ｒ２０Ｒ２１（ここでＲ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は、水素又はＣ１−６アルキル（メチルのような）又はアリールより独立して選択される）のような）であり、ＱとＱ１は、水素、又はＯＣ１−６アルキル、ＯＣＯＣ１−６アルキル、メシレート、トシラート、又はハロゲン（例、塩素、臭素、又はフッ素）のように、脱離によって容易に除去可能である基より独立して選択される］の化合物と反応させることを含んでなる方法によって製造することができる。例えば、Ｑ又はＱ１の一方、例えばＱ１は水素であり、他方は、ハロゲンのような、上記に定義されるような除去可能基である。
【００４１】
式（ＶＩａ）の化合物を使用するとき、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩａ）の化合物の間の反応の初期生成物はジヒドロピリジンであり、これを引き続き、除去可能基と水素の脱離によって芳香族化するので、Ｑ又はＱ１の一方は水素でなければならず、Ｑ又はＱ１の他方は除去可能基でなければならない。諸例を以下のスキームに示す。
【００４２】
【化１２】
【００４３】
別の態様において、Ｙ、Ｑ、及びＱ１がすべて水素である式（ＶＩａ）の化合物を使用するならば、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩａ）の化合物の間の反応の生成物はジヒドロピリジンであり、これは容易に酸化されて式（ＩＩＩ）のピリジンを生成する。
【００４４】
【化１３】
【００４５】
この種の反応は、一般的にはディールス・アルダー環状付加反応として知られていて、成分（ＶＩ）又は（ＶＩａ）は、ジエノフィル（dienophile）として知られている。（ＶＩ）及び（ＶＩａ）のような不斉ジエノフィルは、２つの位置化学モードで反応して別々の異性体生成物をもたらす可能性があり、これは大規模製造法にとってはきわめて不便で無駄が多い。しかしながら、本出願人は、構造（Ｖ）の新規アニリドをこのディールス・アルダー法に使用するとき、この反応の高レベルの制御が達成され得ることを見出した。
【００４６】
さらに、中間体（ＩＩＩ）は、一般にきわめて結晶性であることがわかっていて、下記に記載のように、適正な条件下で、それらは、簡単な結晶化によって反応混合物よりきわめて高い収率と高い純度で単離される。このように、この工程を含めることは、製造法の定式化においてきわめて有利である。
【００４７】
この反応は、好適には、溶媒を伴うか又は伴わずに、例えば５０〜２００℃の間で基質を一緒に加熱することによって実施することができる。好適な溶媒には、トルエン、アセトニトリル、アニソール、クロロベンゼン、イソプロパノール、及び酢酸ｎ−ブチルが含まれる。
【００４８】
しかしながら、この反応は４＋２環状付加法であるので、これは、加熱によって促進される熱プロセスである。従って、高沸点の溶媒を使用すると、この反応を高温で簡便に行うことが可能になり、それがこの反応の迅速な完了をもたらして、いずれかの基質の大過剰量を必要としない。このことに加えて、我々は、生成物がほとんど溶けない溶媒を慎重に選択することによって、単にこの反応の最後に反応混合物を冷却して生成物を溶媒より濾過して取ることによってそれを単離し得ることを見出した。上記の方法には、トルエンのような芳香族溶媒が概して有用であり、飽和炭化水素のような抗溶媒を反応の最後に加えて生成物の回収を高めることができる。
【００４９】
いくつかの場合において、酢酸ｎブチルは、単一の溶媒として特に有効であり、例えば、化合物（Ｖ）（Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ８＝Ｉ、Ｒ９＝Ｍｅ、Ｌ＝Ｃｌ）をプロピオール酸エチルと酢酸ｎブチルにおいて約１２０℃で６時間反応させてからこの混合物を約０℃へ冷やす場合、クロロピリジン生成物は、収率＞９０％で単離されて、ＨＰＬＣによって定量されるように、ほぼ１００％、即ち９９％より高い純度の検定で、０．０５％の限度以上の副生成物は検出され得ない。
【００５０】
置換ピリジンの製造についてのこのアプローチの一般性をさらに例証するために、以下の表に示すようにある範囲の反応を実施した。収率は、最適化されていない。
【００５１】
【表１】
【００５２】
式（Ｖ）の化合物は、簡便には、式（ＶＩＩ）：
【００５３】
【化１４】
【００５４】
［式中、Ｒ９は、式（Ｉ）に関連して定義される通りであり、Ｌ２は脱離基である］の化合物を式（ＶＩＩＩ）：
【００５５】
【化１５】
【００５６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ８は、式（Ｉ）に関連して定義される通りである］の化合物と反応させることによって製造する。
好適な脱離基：Ｌ２には、トリフルオロメタンスルホネート、メシレート、又はトシラート、並びにＣｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲンが含まれる。
【００５７】
化合物（ＶＩＩ）とアニリンの反応は、ＬとＬ２が同じ脱離基であるときでも、驚くほど選択的である。この方法には多種多様な芳香族アミンが適している。特に、置換されたアニリンでの反応が有効であり、より特別には、この方法は、アニリン；２−フルオロアニリン；２−フルオロ−４−ヨードアニリン、及び４−ヨードアニリンのようなアニリンに適している。
【００５８】
この反応は、好適には、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、イソプロパノールのような有機溶媒において、好適には周囲温度〜１００℃の温度で、より簡便には７５〜８５℃で、酸又はルイス酸触媒の媒介を伴うか又は伴わずに実施する。テトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒では、三フッ化ホウ素のようなルイス酸触媒の使用が特に有効であり、トルエン又はクロロベンゼンのような芳香族溶媒では、メタンスルホン酸のような酸触媒が有益である。本発明の１つの態様において、Ｒ９はメチルであり、ＬとＬ２はＣｌである。本発明の別の側面において、Ｒ９はメチルであり、ＬとＬ２はＣｌであり、Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＨであり、そしてＲ８はＩである。
【００５９】
１つの側面において、中間体（ＶＩＩ）は、式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物より in situ 製造される：
【００６０】
【化１６】
【００６１】
［式中、Ｒ９とＬ２は、上記に定義される通りであり、そしてＬ２ａは、Ｌ２について上記に定義されるような脱離基であるか、又はＯＨである］。１つの側面において、化合物（ＩＸ）中のＲ９はメチルであり、化合物（Ｘ）は塩化オキサリルである。
【００６２】
好適には、上記の化合物を、本方法の以下の工程と適合可能である溶媒において塩酸アミン触媒を伴うか又は伴わずに、一緒に反応させる。トルエン、キシレン、及びクロロベンゼンのような芳香族溶媒が適していて、トルエンが特に有効である。この反応は、ある範囲の温度で行うことができるが、６０〜８０℃の間の温度を維持することが簡便かつ有効である。この反応の後続段階を行う前に、この混合物を水とトルエンのような好適に選択した反応溶媒で冷ましてから共沸蒸留による水の除去を可能にすることによって、あらゆる残留化合物（Ｘ）を取り除くことが有用である。得られる溶液は化合物（ＶＩＩ）を含有して、これを好ましくはメタンスルホン酸のような酸触媒とともに、上記に記載のような化合物（ＶＩＩＩ）と直接反応させる。１つの側面において、式ＶＩＩＩのアニリンは、２−フルオロ−４−ヨードアニリンである。
【００６３】
２−フェニルアミノ置換された５−クロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オンの製造についてのこのアプローチの一般性をさらに例示するために、以下の表に示すように一連の反応を実施した。収率は、最適化されていない。
【００６４】
【表２】
【００６５】
１つの側面において、本発明は、工程１）〜４）を含んでなる、式（Ｉ）のピリドンの生成の方法を提供する：
１）式（Ｖ）：
【００６６】
【化１７】
【００６７】
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、式（Ｉ）に関連して定義される通りである］の化合物の生成；
式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物のカップリングと、好適には式（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物より式（ＶＩＩ）の化合物を in situ 製造し得る方法を取り込むことによる；
【００６８】
【化１８】
【００６９】
２）式（Ｖ）の化合物のプロピオン酸又はその誘導体との４＋２環状付加反応により、式（ＩＩＩ）；
【００７０】
【化１９】
【００７１】
のピリジンを生成すること；
３）式（ＩＩＩ）のピリジンのアルキル化により、式（ＩＩ）：
【００７２】
【化２０】
【００７３】
のピリジニウム塩を生成すること；及び
４）式（ＩＩ）の化合物を加水分解して式（Ｉ）：
【００７４】
【化２１】
【００７５】
の化合物を提供すること。
この工程の組合せは、上記に強調した選択性と化学品の危険性の課題を回避する、式（Ｉ）のピリドンの製造にきわめて選択的な経路を表す。
【００７６】
式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は既知化合物であり、慣用法によって製造してよい。例えば、３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（ＶＩＩａ）と関連化合物の製法については、Hoornaert et al. Tetrahedron, 1994, 5211; Synthesis 1991, 765; Tetrahedron Lett., 1989, 3183 によって報告された。使用するすべてのアニリン、例えば（ＶＩＩａ）は、市販の供給業者より入手した。
【００７７】
【化２２】
【００７８】
化合物（ＩＸ）及び（Ｘ）は、バルクで市販品より利用可能であるか又は既知化合物より慣用法によって生成することができて、例えば、塩化オキサリルとラクトニトリルは、いずれも市販の供給業者より入手される。
【００７９】
【化２３】
【００８０】
上記に定義されるような式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の化合物は新規であり、本発明のさらなる側面を形成する。
１つの態様において、Ｒ１とＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジＣ１−６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ジＣ１−６アルキルスルファモイル、Ｃ１−１０チオアルキルより独立して選択される。
【００８１】
１つの側面において、Ｒ１とＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣＨ３、又はＳＣＨ３より独立して選択される。
１つの側面では、上記に定義した化合物において、Ｒ２は水素である。
【００８２】
好適には、Ｒ１は水素以外であり、そして１つの側面において、ハロゲンである。
加えて、１つの側面において、Ｒ１は、アミン基に対してはオルトで、Ｒ８基に対してはメタでの置換基である。
【００８３】
従って、式（Ｉ）の特別な化合物は、式（ＩＡ）：
【００８４】
【化２４】
【００８５】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ７、及びＲ９は、式（Ｉ）に関連して定義される通りである］の化合物である。
同様に、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の特別な化合物は、それぞれ式（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）及び（ＶＡ）：
【００８６】
【化２５】
【００８７】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ７、及びＲ９は、式（Ｉ）に関連して定義される通りである］の化合物である。
好適には、上記化合物中のＲ８は、水素、ハロゲン（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ１−６チオアルキルである。例えば、Ｒ８は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１−４アルキル、ＯＣＨ３、又はＳＣＨ３である。
【００８８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）、並びに（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）及び（ＶＡ）の化合物中のＲ８の特別な例は、ヨウ素である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）、並びに（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）及び（ＶＡ）の化合物中のＲ１の特別な例は、フッ素である。
【００８９】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）、並びに（ＩＡ）及び（ＩＩＡ）の化合物中のＲ７の特別な例は、メチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、特にメチルである。
１つの側面において、Ｒ９は、水素、ＣＮ、ハロゲン（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、又はＦ若しくはＣＮより独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【００９０】
１つの側面において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）、並びに（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）及び（ＶＡ）の化合物中のＲ９は、Ｆ又はＣＮより独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。１つの側面において、Ｒ９は、メチル又はエチルのような未置換Ｃ１−４アルキルであり、特にメチルである。
【００９１】
特別な態様において、Ｘは、ＯＲ６、ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ１２）ＯＲ６、ＳＲ６、又はＣＨ２Ｒ６であり、ここでＲ６は、上記に定義される通りである。１つの側面において、Ｒ６は、水素、又はヒドロキシ若しくはシクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−１０アルキルより選択される。Ｒ１２も、好適には、水素、又はヒドロキシ若しくはシクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−１０アルキルより選択される。
【００９２】
好適には、Ｒ１２がＲ６へ連結してＲ６の保護化誘導体を形成するとき、それは、例えば、サブ式（ｉ）：
【００９３】
【化２６】
【００９４】
［式中、ｚは、基：（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑ（ここでｑは、０、１又は２である）であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６とそれぞれのＲ１７及びＲ１８は、水素又はＣ１−４アルキル、特に水素又はメチルより独立して選択される］のアザ−アセタール誘導体の形態である。該化合物の酸加水分解（例えば、塩酸のような水性の鉱酸を使用する）は、式（ｉ）の基の開環をもたらして、（ｉｉ）：
【００９５】
【化２７】
【００９６】
の基をアセトンのようなケトンの排除とともに生成する。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＩＡ）及び（ＩＩＩＡ）の化合物において、好適には、Ｘは、ＯＲ６、−ＮＨＲ６、又は−ＮＯＲ６である。
【００９７】
１つの側面において、Ｘは、ＯＲ６である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）、並びに（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、及び（ＩＩＩＡ）の化合物中のＲ６の特別な例は、メチル又はエチルであり、特にメチルである。
【００９８】
しかしながら、代わりの態様において、基：Ｘは、基：−ＮＨＲ６であり、ここでＲ６はＲｂであって、Ｒｂは、式（Ａ）に関連して上記に定義される通りである。
上記に定義される式Ｉの化合物のいくつかが１以上の不斉炭素原子により光学活性型又はラセミ型で存在し得る限りにおいて、本発明には、その定義において、上記の活性を保有するそのようなあらゆる光学活性型又はラセミ型が含まれると理解されたい。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性の出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割によって行ってよい。同様に、上記の活性は、以下に言及する標準実験技術を使用して評価することができる。
【００９９】
上記に定義される式（Ｉ）のある化合物は、互変異性の現象を示す場合があることを理解されたい。特に、互変異性は、１又は２のオキソ置換基を担うどの複素環式環基にも影響を及ぼす場合がある。本発明には、その定義において、上記の活性を保有するそのようなあらゆる互変異性型、又はその混合物が含まれて、式図内で利用されるか又は「実施例」において命名されるどの１つの互変異性型にも限定されないことも理解されたい。
【０１００】
上記の式（Ｉ）のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型でも存在し得ることを理解されたい。本発明には、すべてのそのような溶媒和型が含まれることも理解されたい。
【０１０１】
式（Ｉ）のある化合物は、多形を示す場合があることも理解されたい。本発明には、そのようなすべての多形が含まれることも理解されたい。
本明細書において、「アルキル」という一般用語には、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。他に述べなければ、それらは、好適には、１〜１０の炭素原子、特に１〜６の炭素原子を有する。しかしながら、「プロピル」のような個別アルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定されて、「イソプロピル」のような個別分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。類似の慣例が他の一般用語へ適用されて、例えば、（１−４Ｃ）アルコキシには、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシが含まれる。
【０１０２】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルのような炭素環式芳香族基を意味するが、特にフェニルを意味する。
【０１０３】
「複素環式」又は「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で他に定義されなければ、４、５、６又は７の環原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式環を意味し、ここで前記原子の少なくとも１つ、そして好適には前記原子の１〜４は、酸素、イオウ、又は窒素のようなヘテロ原子である。それらが不飽和である場合、それらは芳香族であってよく、そのような環は、「ヘテロアリール」基として記載される。
【０１０４】
本発明の特別な化合物において、「複素環式環」は、４、５、６、又は７の環原子、特に５若しくは６の環原子を含有する、飽和した単環式環である。
本明細書に使用される「複素環式環」という用語の例と好適な意義は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ジアゼパニル、及びオキサゾリジニルである。
【０１０５】
「ヘテロアリール」環の例には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルが含まれる。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物へのこの経路の重要な特徴は、この方法を記載のように行うときに、保護基を全般に必要としないことである。関与する工程の種類は、これがほとんどの事例において実行可能な選択肢であることを意味し、このことは、この反応の複雑性を減らして、効率を高めることに関して利点となる。
【０１０７】
しかしながら、当業者には、本明細書に言及する反応の中には、化合物中の鋭敏な基を保護することが望ましい場合があることが理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい事例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準法に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示については、T. W. Green「Protective Groups in Organic Chemistry（有機合成の保護基）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ、又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及する反応のいくつかでは、その基を保護することが望ましい場合がある。
【０１０８】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により外してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
【０１０９】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい。
【０１１０】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化基、例えばメチル又はエチル基（例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外してよい）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外してよい）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい）である。
【０１１１】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成中のどの簡便な段階でも外してよい。
さらに、光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性のある出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割によって行ってよい。
【０１１２】
これから本発明を、以下の実施例において例示する。ここで、全般的には：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示し；各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下に６０℃までの浴温で使用して行った；
（ｉｉｉ）一般に、反応の経過はＨＰＬＣ及び／又は分析用ＬＣ−ＭＳによって追跡して、反応時間を例示用にのみ示す。保持時間（ｔＲ）は、エレクトロスプレーイオン化をを用いる、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ機器又はＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＭＳＤシングル四重極ＬＣ−ＭＳで測定した（５０ｘ４．６ｍｍ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ-Ｃ１８ １．８μｍカラム：検出 ＵＶ２５０ｎｍ及びＭＳ；流速、１．２５ｍＬ／分；１３．５分にわたる、１０％ ＴＦＡを含有する６５％水：２５％メタノール〜１０％ ＴＦＡを含有する２５％水：６５％メタノールの線形勾配；カラム温度 ４０℃）。質量イオンの正確な定量用にＡＰＣＩ検出を使用する、ＡＣ５８−Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ付きＡＣ１１３，Ｂｒｕｋｅｒ ＭｉｃｒｏＴＯＦＱを用いて正確な質量測定を行った。
【０１１３】
（ｉｖ）最終生成物は、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び質量スペクトルのデータを示した；
（ｖ）収率は例示用にのみ示し、必ずしも、入念なプロセス開発により入手し得るものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉ）示す場合、ＮＭＲデータは、主要な診断プロトンのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に示さなければ、過重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して４００ＭＨｚで決定した；以下の略語を使用した：ｓ，一重項；ｂｓ，ブロード一重項；ｄ，二重項；ｄｄ，二重項の二重項；ｔ，三重項；ａｔ，見かけの三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；
（ｖｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｖｉｉｉ）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）の関係で示す；そして
（ｉｘ）質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳＰ）によるか又は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）によって行った；ｍ／ｚの数値を示す；全般に、親質量を示すイオンのみ報告する；及び、他に述べなければ、引用する質量イオンは、プロトン化質量イオンを意味する（ＭＨ）＋である；Ｍ＋への言及は、電子の損失によって産生される質量イオンか、四級塩カチオンの質量イオンのいずれかに対する；ＭＮａ＋は、質量イオン＋Ｎａ＋を意味して、Ｍ−Ｈ＋への言及は、プロトンの損失によって産生される質量イオンに対する。
【０１１４】
加えて、必要な場合、以下の略語を使用した：
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン；
ＩＰＡ ジイソプロピルアルコール；
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル。
【実施例】
【０１１５】
実施例１
２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（Ｉａ）
【０１１６】
【化２８】
【０１１７】
トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−エトキシカルボニル−１，３−ジメチル−ピリジニウム
【０１１８】
【化２９】
【０１１９】
クロロベンゼン（５４４ｍＬ）中の６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（ＩＩＩａ）（１５６．５ｇ；３５７．５ミリモル）の撹拌スラリーへ周囲温度で、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（１０３ｍＬ；１５０ｇ；８９４ミリモル；２．５当量）に続いてクロロベンゼン（７８ｍＬ）をライン洗浄液（a line wash）として加えた。次いで、この混合物を９０℃まで加熱して、固形物を溶かした。９０℃で２０時間後、この溶液は色が薄橙色になり、ＨＰＬＣ分析は、出発材料が残っていないことを示した。次いで、この混合物を約１時間にわたり５５℃へ冷やし、内容物の温度を６２℃未満に保ちながら、約２０分にわたる水（２０７ｍＬ；１１．５モル）の添加を続けた。１０分後、第二充填の水（１０４ｍＬ；５．７８モル）を約１０分にわたり加えた。初回の水充填の間には５４℃から６１℃への発熱があり、水添加の終了時の温度は５１℃であった。次いで、この温度をそのまま５５℃（ジャケット温度）へ温めると、この混合物は二相性になった。撹拌速度を下げて、トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−エトキシカルボニル−１，３−ジメチル−ピリジニウム（ＩＩａ）（１．１０ｇ；１．７６ミリモル）の種充填（a seed charge）を加えた（この種材料は、種を加えずに結晶化を開始する以外は、本明細書の実施例１に記載の経路によって作製した）。１時間後、この混合物を４時間にわたり５５℃から１０℃へ冷やしてから、１０℃に２時間保つと、この時間の間にピリジニウム塩が結晶化した。次いで、得られるスラリーを真空で濾過して、濾過ケークをイソプロピルアルコール（２１１ｍＬ）で洗浄してから、２０分間完全に脱気して、トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−エトキシカルボニル−１，３−ジメチル−ピリジニウム、１８０ｇ（黄色いＩＰＡ湿式固形物として、９１．８％（ｗ／ｗ）の検定、１００％（ｗ／ｗ）で１６５．２ｇに等しい、収率７７％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.39 (3H, t, J 7, CH2CH3), 2.53 (3H, br. s, ArCH3), 3.90 (3H, s, NCH3), 4.35 (2H, q, J 7, CH2CH3), 7.28 (1H, 〜t, J 8.5, ArH), 7.52 (1H, m, ArH), 7.58 (1H, m, ArH), 8.57 (1H, br. s, ArH), 10.69 (s, 1H, NH); δ 19F (CDCl3) -78.78 (3F, s) -121.85 (1F, d, J9); m/z.(LCMS, ES+) 449.0, 451.0 (3:1 M+(Cl =35): M+(Cl =37))。
【０１２０】
この中間体（約１８０ｇ）のＩＭＳ（工業用メチル化酒精）（１．６５Ｌ）撹拌スラリーを５０℃へ加熱すると、この温度で溶液を生成した。この混合物へ水酸化ナトリウム（４４７ｍＬ；４６５ｇ；８９４ミリモル）を約４０分にわたり加えてから、１０分後に第２充填の水酸化ナトリウム（２２４ｍＬ；２３２ｇ；４４７ミリモル）を約２０分にわたり加えると、明橙色の溶液を生じた。次いで、この混合物を５０℃に６時間保持すると、この時間の後でＨＰＬＣ分析は、反応が完了していることを示した。内部温度を４５℃より高く保ちながら、この混合物へアセトニトリル（３１１ｍＬ）を約１５分にわたり加えてから、その温度をそのまま約５０℃に落ち着かせた。希塩酸（８４ｍＬ；８４０ミリモル）を２時間にわたり加えてから、この混合物を５０℃に１時間保ち、次いで真空下に濾過した。濾過ケークをＩＭＳ（２２２ｍＬ）及び水（８９ｍＬ）の混合物で洗浄してから、真空オーブンにおいて５０℃で一晩乾燥させて、２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（Ｉａ）（９９．９ｇ，２工程で収率６９％）を得た。δH (400 MHz, D6-DMSO) 2.02 (3H, d, J1, ArCH3), 3.18 (3H, s, NCH3), 6.65 (1H, t, J 8.5, ArH), 7.44 (1H, bd, J 8.5, ArH), 7.69 (1H, dd, J 10.5, 2, ArH), 7.77 (1H, m, J1, ArH), 9.59 (1H, br. s, NH), 13.00 (1H, br. s, COOH), m/z (LCMS, ES+) 403.0, 425.0 (1:1 MH+:MNa+)。
【０１２１】
実施例２
トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メトキシカルボニル−１，３−ジメチル−ピリジニウム
【０１２２】
【化３０】
【０１２３】
トルエン（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸メチルエステル（ＩＩＩｂ）（１．０ｇ；２．３８ミリモル）の撹拌スラリーへ周囲温度でトリフルオロメタンスルホン酸メチル（１．３ｍＬ；２．０ｇ；１１．９ミリモル；５．０当量）を加えた。次いで、この混合物を８５℃へ加熱した。８５℃で２２時間後、この溶液を９０℃までさらに２時間加熱すると、その後でこの混合物は、二相を形成した。下相を蒸発乾固させ、トルエン（５ｍＬ）を加えて、再び蒸発乾固させた。得られる固体／オイル混合物をＭＴＢＥ（３ｍＬ）で摩砕して、得られる溶液を濾過し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄して乾燥させて、トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メトキシカルボニル−１，３−ジメチル−ピリジニウム（８８％（ｗ／ｗ）で７６０ｍｇ，補正収率４８％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 2.53 (3H, s, ArCH3), 3.91-3.90 (6H, m, NCH3/ COOCH3), 7.30 (1H, d, J 8.5, ArH), 7.53 (1H, dd, J 10, 2, ArH), 7.59 (1H, d, J 8.5, ArH), 8.58 (1H, s, ArH), 10.63 (1H, s, NH); m/z (LCMS, ES+) 435.0, 437.0 (3:1 M+(Cl =35):M+(Cl =37))。
【０１２４】
実施例３
６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（ＩＩＩａ）
【０１２５】
【化３１】
【０１２６】
酢酸ブチル（２８８ｍＬ）中の５−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（５０ｇ；１３１．４ミリモル）の撹拌スラリーへプロピオール酸エチル（１５．６ｇ；１５７．７ミリモル；１．２０当量）に続いて酢酸ブチルライン洗浄液（１２．５ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を１２０℃へ加熱すると、溶液が約８５℃で生成された。１２０℃で６時間後、ＨＰＬＣ分析が反応の完了していることを示したので、この混合物を１時間にわたり７５℃へ冷やし、その後で６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（４６１ｍｇ；１．０５ミリモル）を種入れした（この種材料は、種を加えずに結晶化を開始する以外は、本明細書の実施例３に記載の経路によって作製した）。次いで、この混合物を７５℃に１時間保ってから５時間にわたり０℃へ冷やして、その温度に２時間保った。生成物を真空で濾過して、濾過ケークを酢酸ブチル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４５℃で一晩乾燥させて、６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（５１．３ｇ，収率８９％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.42 (3H, t, J 7, CH2CH3)2.30 (3H, s, ArCH3) 4.41 (2H, q, J 7, CH2CH3) 7.44 (2H, m, ArH), 8.08 (1H, s, ArH), 8.39 (1H, 〜t, J 8.5, ArH), 10.38 (1H, m, NH); m/z.(LCMS, ES+) 434.9, 436.9 (3:1 MH+(Cl =35):MH+(Cl =37))。
【０１２７】
しかしながら、この実施例は、多様な溶媒において８０℃で有効に行うことができることがわかった。その結果の要約を以下の表１に示す。
表１：５−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オンのプロピオール酸エチルとの８０℃での反応に続く、生成物の濾過
【０１２８】
【表３】
【０１２９】
実施例４
６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸メチルエステル（ＩＩＩｂ）
【０１３０】
【化３２】
【０１３１】
トルエン（２４ｍＬ）中の５−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（２．４ｇ；５．８ミリモル）の撹拌スラリーへプロピオール酸メチル（１．５ｇ；１７．５ミリモル；３．０当量）を加えた。次いで、この混合物を８６℃へ加熱した。１９時間後、ＨＰＬＣ分析がこの反応の完了していることを示したので、この混合物を周囲温度へ冷やした。この溶液の容量を真空蒸留（ロータリーエバポレーター）によってその元の容量の約２／５まで減らすと、いくらかの固形物の結晶化を生じた。このスラリーをそのまま周囲温度へ冷やしてから、氷（外側）で２時間冷やした。このスラリーを濾過してから、新鮮なトルエン（６ｍＬ）で洗浄して乾燥させて、６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸メチルエステル（１．８７ｇ，収率７６％）を得た。
【０１３２】
δH (400 MHz, CDCl3) 2.30 (3H, d, J 0.5, ArCH3), 3.94 (3H, s, COOCH3), 7.45 (2H, m, ArH), 8.08 (1H, br., J 0.5, ArH), 8.39 (1H, 〜t, J 8.5, ArH), 10.36 (bs, 1H, NH); m/z (LCMS, ES+) 420.9, 422.9 (3:1 MH+(Cl =35):MH+(Cl =37))。
【０１３３】
実施例５
６−クロロ−５−メチル−２−フェニルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（ＩＩＩｃ）
【０１３４】
【化３３】
【０１３５】
酢酸ブチル（１４．３８ｍＬ，５．７５相対容量）中の５−クロロ−６−メチル−３−フェニルアミノ−［１，４］オキサジン−２−オン５−クロロ−６−メチル−３−フェニルアミノ−［１，４］オキサジン−２−オン（２．５０ｇ，９．５１ミリモル）の薄いスラリーへプロピオール酸エチル（１．１７ｍＬ，１．１３ｇ，１１．４１ミリモル）を充填して、この混合物を１２０℃へ加熱した。２１時間後、この反応物を２．５時間にわたり０℃へ冷やして、０℃に２時間保持した。次いで、この生成物を濾過して取り、酢酸ブチル（５℃以下、６２５．００μＬ，０．２５相対容量）で洗浄してから、真空オーブンにおいて４５℃で乾燥させて、６−クロロ−５−メチル−２−フェニルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（１．７７ｇ，９９．０％（ｗ／ｗ），収率６３％）を得た。融点：１１６〜１１８℃，Vmax 3245, 1690, 761, 707 cm-1；δH (400 MHz) 1.41, (3H, t, J 7, CH2CH3), 2.27 (3H, s, CH3), 4.37 (2H, q, J 7, CH2CH3), 7.05 (1H, 〜t, J8, Ar-H), 7.33 (2H, 〜t, J 8, Ar-H2), 7.70 (2H, 〜d, J 8, Ar-H2), 8.04 (1H, s, H-1), 10.14 (1H, s, NH); m/z (HRMS, ES+) [MH]+ (C15H16ClN2O2) = 291.0895: 実測値 291.0896。
【０１３６】
実施例６
６−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（ＩＩＩｄ）
【０１３７】
【化３４】
【０１３８】
酢酸ブチル（４６．００ｍＬ，５．７５相対容量）中の５−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（８．００ｇ，３１．４２ミリモル）の薄いスラリーへプロピオール酸エチル（３．８６ｍＬ，３．７４ｇ，３７．７０ミリモル）を充填して、この混合物を１２０℃へ加熱した。２１時間後、この反応物を２．５時間にわたり０℃へ冷やして、０℃に２時間保持した。次いで、この生成物を濾過して取り、酢酸ブチル（５℃以下、２．００ｍＬ，０．２５相対容量）で洗浄してから、真空オーブンにおいて４５℃で乾燥させて、６−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（８．３１ｇ，９９．７％（ｗ／ｗ），収率８５％）を得た。融点：１２２〜１２６℃，Vmax 3269, 1692, 758 cm-1；δH (400 MHz) 1.41 (3H, t, J 7, CH2CH3), 2.32 (3H, d, J 1, CH3), 4.46 (2H, q, J 7, CH2CH3), 6.96(1H, m, Ar-H), 7.12 (1H, ddd, Ar-H), 7.15 (1H, m, Ar-H), 8.08 (1H, br.q, J 1, Pyr-H), 8.60 (1H, 〜td, J 8, 2, Ar-H), 10.36 (1H, s, NH); m/z (HRMS, ES+) [MH]+ (C15H15ClFN2O2) = 309.0801: 実測値 309.0816。
【０１３９】
実施例７
６−クロロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（ＩＩＩｅ）
【０１４０】
【化３５】
【０１４１】
酢酸ブチル（５７．５０ｍＬ，５．７５相対容量）中の５−クロロ−３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（１０．００ｇ，２７．５８ミリモル）の薄いスラリーへプロピオール酸エチル（３．３９ｍＬ，３．２８ｇ，３３．１０ミリモル）を充填して、この混合物を１２０℃へ加熱した。２１時間後、この混合物を２．５時間にわたり０℃へ冷やして、０℃に２時間保持した。次いで、この生成物を濾過して取り、酢酸ブチル（５℃以下、２．５０ｍＬ，０．２５相対容量）で洗浄してから、真空オーブンにおいて４５℃で乾燥させて、６−クロロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（１１．４９ｇ，１００％（ｗ／ｗ），収率８９％）を得た。融点：１４４〜１４６℃，Vmax 3249, 1684, 791 cm-1；δH (400 MHz) 1.41 (3H, t, J 7, CH2CH3), 1.53 (3H, s, CH3), 4.38 (2H, q, J 7, CH2CH3), 7.50 (2H, 〜d, J9, Ar-H2), 7.60 (2H, 〜d, J 9, Ar-H2), 8.08 (1H, s, H-1), 10.17 (1H, s, NH); m/z (HRMS, ES+) [MH]+ (C15H15ClIN2O2) = 416.9861: 実測値 416.9875。
【０１４２】
実施例８
５−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン
【０１４３】
【化３６】
【０１４４】
方法１：ＴＨＦ中の３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オンとＢＦ３より
３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（５０ｇ，２７２．２ミリモル）及び２−フルオロ−４−ヨードアニリン（７３ｇ；１．１１当量）のテトラヒドロフラン（１．０Ｌ）スラリーを２０℃で１０分間撹拌してから、４０℃へ温めた。三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（５７．２ｇ；４０９ミリモル）を加えて、温度を２０分にわたり６６℃へ高めた。ほぼ３９時間後、ＨＰＬＣ分析によれば反応が完了して、この混合物を１時間にわたり２０℃へ冷やした。水（１．０Ｌ；５５．５モル）を約３．５時間にわたり加えると、その時間の間に生成物が結晶化した。約１時間後、このスラリーを濾過し、濾過ケークを１：１ ＴＨＦ：水（１００ｍＬ）で洗浄してから、真空オーブンにおいて４５℃で約１６時間にわたり乾燥させて、５−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン８３．９ｇ（収率８０％，９９．２％（ｗ／ｗ））を薄褐色の固形物として得た。δH (400MHz, CDCl3), 2.31 (3H, s, CCH3), 7.48 (1H, dd, J 10, 2, ArH), 7.51 (1H, m, ArH), 8.09 (1H, bs, NH), 8.29 (1H, 〜t, J 8.5, ArH); m/z (LCMS, APCI+) 380.9298 (MH+(Cl =35))。
【０１４５】
方法２−クロロベンゼン中の３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オンとＭｓＯＨより
クロロベンゼン（５０ｍＬ）中のＤＣＭＯ（２．５ｇ；１３．４７ミリモル）、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３．５８ｇ；１．１当量；１４．８ミリモル）、及びメタンスルホン酸（１．９５ｇ，２０．２ミリモル）のスラリーを７５℃でほぼ１１時間加熱すると、このときＨＰＬＣ分析は、５％未満のＤＣＭＯが残っていることを示した。この混合物をそのまま６１℃へ冷やしてから、水（２５ｍＬ；１．３９モル）を５分にわたり慎重に加えた。得られる二相性の混合物を約６０℃で約１０分間撹拌して、水相を除去した。有機相を約６０℃の水（３５ｍＬ）で洗浄してから、温度を６０〜６６℃に維持しながら、イソプロピルアルコール（３４ｍＬ）を約３０分にわたり加えた。この溶液をそのまま３時間にわたり約６６℃から約４０℃へ冷やすと、この時間の間に結晶化が生じた。次いで、この撹拌スラリーを周囲温度にさらに１６時間保持してから、約１℃へ約８時間冷やした後で、濾過した。濾過ケークを１：１ ＩＰＡ：クロロベンゼン（１３ｍＬ）で洗浄してから、真空オーブン（４０℃）において乾燥させて、５−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（３．２１ｇ，１００％（ｗ／ｗ），収率６３％）を得た。
【０１４６】
方法３−ラクトニトリルより
工程１：３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（ＤＣＭＯ）の製造
トルエン（１４０Ｋｇ）中の塩酸トリエチルアミン（２４．２Ｋｇ）の撹拌スラリーへ周囲温度で塩化オキサリル（１３４Ｋｇ）を約１０分にわたり加えると、この時間の間に温度は、そのまま１５℃から３０℃へ上昇した。次いで、この混合物を７０〜７５℃の間へ加熱して、ラクトニトリル（４８Ｋｇ，１．０当量）のトルエン（２２Ｋｇ）溶液を５〜６時間にわたり加えると、この時間の間にガスが発生した。次いで、この混合物を７０〜７５℃でさらに４時間撹拌すると、その時間の後でラクトニトリルは消費されていた（ＧＣによれば１％未満）。次いで、この混合物の温度を下げて、温度を３０℃未満に保ちながら、水（２５０Ｋｇ）をゆっくり加えた。次いで、水相を除去して、有機相をヴィタセル（vitacel）（約５Ｋｇ）に通して濾過し、水（２５０Ｋｇ）で洗浄してから、一部蒸留して水を除去して、３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オンのトルエン溶液（ほぼ全量２２０Ｋｇ，２２〜２６（ｗ／ｗ）％ ＤＣＭＯ）を得た。
【０１４７】
工程２：５−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン
上記のように製造したＤＣＭＯのトルエン溶液（ほぼ２２０Ｋｇ）を２−フルオロ−４−ヨードアニリン（７７．５Ｋｇ，１．１当量［工程１からのＤＣＭＯ溶液のＨＰＬＣアッセイに基づく］）と合わせて、周囲温度で撹拌した。メタンスルホン酸（３６Ｋｇ，１．２５当量）を３０分にわたり加えてから、この混合物を８０〜８２℃で加熱して、その温度に約１２時間保持すると、ＨＰＬＣは、ＤＣＭＯの濃度が１％未満であることを示した。次いで、この混合物を２０〜３０℃へ冷やして、温度を３０℃未満に保ちながら、メタノール（３２０Ｋｇ）のゆっくりした添加を続けた。次いで、この混合物の温度を約１０〜１５℃へ下げて１時間保持した後で、真空で濾過した。濾過ケークをメタノール（２ｘ６０Ｋｇ）で洗浄してから、４０〜５０℃／５０ミリバールで、乾燥時損失が０．５％未満になるまで乾燥させて、５−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（８７Ｋｇ，２工程で収率６４％）を得た。
【０１４８】
実施例９
５−クロロ−６−メチル−３−フェニルアミノ−［１，４］オキサジン−２−オン（Ｖａ−ＩＩ）
【０１４９】
【化３７】
【０１５０】
３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（８ｇ，４３．２５ミリモル）及びアニリン（４．５２ｇ，４７．５７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）溶液へ４０℃で三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（９．０８ｇ，６４．８７ミリモル）を加えた。得られる混合物を６８℃まで４８時間加熱した。次いで、これを２０℃へ冷やして、周囲温度に４８時間保持した。次いで、水（１６０ｍＬ）を３．６時間にわたり加えた。得られるスラリーを１時間保持した後で濾過して、テトラヒドロフラン：水（２０ｍＬ，１：１）で洗浄した。この固形物を真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させて、５−クロロ−６−メチル−３−フェニルアミノ−［１，４］オキサジン−２−オン（４．０７ｇ，９０％（ｗ／ｗ），収率３６％）を得た。融点１３３〜１３７℃，Vmax 3329, 1733, 1057, 754, 687 cm-1；δH (400MHz) 2.21 (3H, s, CH3), 7.08 (1H, 〜t, J 8, Ar-H), 7.34 (2H, 〜t, J 8, Ar-H2), 7.91 (2H, 〜d, J 8, Ar-H2), 9.82 (1H, s, NH); m/z (HRMS, ES+) [MH]+ C11H10ClN2O2= 237.0425: 実測値 237.0414。
【０１５１】
実施例１０
５−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（Ｖａ−ＩＩＩ）
【０１５２】
【化３８】
【０１５３】
３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（１０．００ｇ，５４．４５ミリモル）及び２−フルオロアニリン（６．７９ｇ，５９．８９ミリモル）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液へ窒素下に４０℃で三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（１１．４３ｇ，８１．６７ミリモル）を加えた。得られる混合物を６８℃で４５時間加熱した。次いで、これを１時間にわたり２０℃へ冷やして、水（２００ｍＬ）を４時間にわたり加えた。次いで、得られるスラリーを１時間保持した後で濾過して、テトラヒドロフラン：水（１：１）で洗浄した。この固形物を真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させて、５−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（９．０１ｇ，９９％（ｗ／ｗ），収率６４％）を得た。融点１２６〜１２９℃；Vmax 3394, 3362, 1735, 1062, 764 cm-1；δH (400 MHz) 2.31 (3H, s, CH3), 7.12 (3H, m, 3xAr Ar-H), 8.15 (1H, br. s, NH), 8.52 (1H, 〜td, J 8,2, Ar-H); m/z (HRMS, ES+) [MH]+ (C11H9ClFN2O2) = 255.0331: 実測値 255.0327。
【０１５４】
実施例１１
５−クロロ−３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（Ｖａ−ＩＶ）
【０１５５】
【化３９】
【０１５６】
３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（８．００ｇ，４３．２５ミリモル）及び４−ヨードアニリン（１０．６３ｇ，４７．５７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）溶液へ４０℃で三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（９．０８ｇ，６４．８７ミリモル）を加えた。得られる混合物を６８℃で４５時間加熱した。次いで、これを１時間にわたり２０℃へ冷やして、水（１６０ｍＬ）を３．６時間にわたり加えた。次いで、得られるスラリーを１時間保持した後で濾過して、テトラヒドロフラン：水（１：１，２０ｍＬ）で洗浄した。この固形物を真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させて、５−クロロ−３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（１１．６ｇ，９２％（ｗ／ｗ），収率６７％）を得た。融点：２０３〜２０５℃。Vmax 3323, 1725, 1059 cm-1；δH (400 MHz) 2.21 (3H, s, CH3), 7.67 (2H, 〜d, J 9, Ar-H2), 7.75 (2H, 〜d, J9, Ar-H2), 9.95 (1H, s, NH); m/z (HRMS, ES+) [MH]+ (C11H9ClIN2O2) = 362.9392: 実測値 362.9403。
【０１５７】
実施例１２
５−クロロ−６−メチル−３−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−［１，４］オキサジン−２−オン（Ｖａ−Ｖ）
【０１５８】
【化４０】
【０１５９】
３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（２．００ｇ，１０．８１ミリモル）及び４−ニトロアニリン（１．６８ｇ，１１．８９ミリモル）のテトラヒドロフラン（４０．００ｍＬ）溶液へ４０℃で三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（２．２７ｇ，１６．２２ミリモル）を加えた。得られる混合物を６８℃で４５時間加熱した。次いで、これを１時間にわたり２０℃へ冷やして、水（４０．００ｍＬ）を３．６時間にわたり加えた。次いで、得られるスラリーを１時間保持した後で濾過して、テトラヒドロフラン：水（１：１，２０ｍＬ）で洗浄した。この固形物を真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させて、５−クロロ−６−メチル−３−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−［１，４］オキサジン−２−オン（２．７５ｇ，９９％（ｗ／ｗ），収率８９％）を得た。融点：２３０〜２３４℃；Vmax 3322, 1736, 1566, 1272 cm-1；δH (400 MHz) 2.24 (3H, s, CH3), 8.16 (2H, 〜d, Ar-H2), 8.24 (2H, 〜d, Ar-H2), 10.43 (1H, s, NH); m/z (HRMS, ES+) [MH]+ (C11H9ClN3O4) = 282.0276: 実測値 282.0280。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性化合物の合成に有用な化合物を製造するための新規経路、並びに新規方法とその経路中に使用する中間体及び化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
増殖因子受容体及びプロテインキナーゼを介した細胞シグナル伝達は、細胞の成長、増殖、及び分化の重要なレギュレーターである。正常な細胞増殖において、増殖因子（即ち、ＰＤＧＦ又はＥＧＦ、他）は、受容体活性化を介して、ＭＡＰキナーゼ経路を活性化する。正常な細胞増殖と非制御の細胞増殖に関与する、最も重要で最もよく理解されているＭＡＰキナーゼ経路の１つは、Ｒａｓ／Ｒａｆキナーゼ経路である。活性ＧＴＰ−結合Ｒａｓは、Ｒａｆキナーゼの活性化と間接的なリン酸化をもたらす。次いで、Ｒａｆは、ＭＥＫ１及び２を２つのセリン残基（ＭＥＫ１ではＳ２１８及びＳ２２２、そしてＭＥＫ２ではＳ２２２及びＳ２２６）でリン酸化する（Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431）。次いで、活性化されたＭＥＫは、その唯一知られた基質であるＭＡＰキナーゼのＥＲＫ１及び２をリン酸化する。ＭＥＫによるＥＲＫリン酸化は、ＥＲＫ１ではＹ２０４及びＴ２０２で、そしてＥＲＫ２ではＹ１８５及びＴ１８３で生じる（Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431）。リン酸化されたＥＲＫは、二量体化してから核へ移行して、そこに蓄積する（Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, 605-615）。核内において、ＥＲＫは、限定されないが、核輸送、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソーム組立て及び転座、並びにｒｎＲＮＡプロセシング及び翻訳が含まれる、いくつかの重要な細胞機能に関与する（Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354）。概して言えば、細胞を増殖因子で処理すると、ＥＲＫ１及び２の活性化の活性化をもたらして、それが増殖と、ある場合は分化をもたらす（Lewis et al., Adv. Cancer Res., 1998, 74, 49-139）。
【０００３】
増殖性疾患では、ＥＲＫキナーゼ経路に関与する増殖因子受容体、下流シグナル伝達タンパク質、又はプロテインキナーゼの遺伝子の突然変異及び／又は過剰発現が非制御の細胞増殖と、最終的には腫瘍形成をもたらす。例えば、ある種の癌は、増殖因子の連続産生による、この経路の連続活性化をもたらす突然変異を含有する。他の突然変異は、活性化ＧＴＰ−結合Ｒａｓ複合体の脱活性化において欠陥をもたらして、やはりＭＡＰキナーゼ経路の活性化をもたらす可能性がある。結腸癌の５０％と９０％強の膵臓癌、並びに他の多くの種類の癌において、Ｒａｓの突然変異した発癌形態が見出されている（Kohl et al., Science, 1993, 260, 1834-1837）。最近、悪性メラノーマの６０％以上でｂＲａｆ突然変異が確認された（Davies, H. et al., Nature, 2002, 417, 949-954）。ｂＲａｆにおけるこれらの突然変異は、構成的に活性なＭＡＰキナーゼカスケードをもたらす。原発性の腫瘍試料及び細胞系の研究も、膵臓、結腸、肺、卵巣、及び腎臓の癌におけるＭＡＰキナーゼ経路の構成的又は過剰な活性化を示してきた（Hoshino, R. et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822）。従って、種々の癌と、遺伝子突然変異より生じる過剰活性ＭＡＰキナーゼ経路の間には、強い相関性がある。
【０００４】
細胞の増殖及び分化において、ＭＡＰキナーゼカスケードの構成的又は過剰な活性化がきわめて重要な役割を担うので、この経路の阻害は、過剰増殖性疾患において有益であると考えられている。ＭＥＫは、Ｒａｓ及びＲａｆの下流にあるので、この経路に重要な担い手である。追加的に、それは、ＭＥＫリン酸化について唯一知られた基質がＭＡＰキナーゼのＥＲＫ１及び２であるので、魅力的な治療ターゲットである。いくつかの研究において、ＭＥＫの阻害は、潜在的な治療利益を有することが示された。例えば、低分子ＭＥＫ阻害剤は、ヌードマウス異種移植片においてヒト腫瘍の増殖を阻害する（Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine, 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR April 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H., IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, September 9-10, 2002）、動物において静的異痛症を妨げる（ＷＯ０１／０５３９０）、及び急性骨髄性白血病細胞の増殖を阻害する（Milella et al., J. CHn. Invest., 2001, 108 (6), 851-859）ことが示された。
【０００５】
ＭＥＫの低分子阻害剤は、米国特許公開公報番号：２００３／０２３２８６９、２００４／０１１６７１０、及び２００３／０２１６４６０、及び米国特許出願シリアル番号：１０／６５４，５８０及び１０／９２９，２９５、米国特許第５，５２５，６２５号；ＷＯ９８／４３９６０；ＷＯ９９／０１４２１；ＷＯ９９／０１４２６；ＷＯ００／４１５０５；ＷＯ００／４２００２；ＷＯ００／４２００３；ＷＯ００／４１９９４；ＷＯ００／４２０２２；ＷＯ００／４２０２９；ＷＯ００／６８２０１；ＷＯ０１／６８６１９；ＷＯ０２／０６２１３；ＷＯ０３／０７７９１４；ＷＯ０３／０７７８５５、ＷＯ２００５／０５１９０６、ＷＯ２００５／０２３７５９、及びＷＯ２００５／０５１３０１が含まれる広範囲の刊行物において開示されてきた。
【０００６】
ＭＥＫ酵素の強力な阻害剤であるので、過剰増殖性疾患の治療に有用である、多様な複素環式化合物とその医薬的に許容される塩及びプロドラッグがＷＯ２００５／０５１３０１とＷＯ２００７／０４４０８４に記載されている。特に、上記の参考文献には、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン化合物が記載されていて、具体的に言えば、ＷＯ２００７／０４４０８４では、式Ａ：
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、Ｒａは、Ｃｌ又はＦであり、
Ｒｂは、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、ＨＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２）−、（Ｓ）−Ｈ３ＣＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、（Ｒ）−ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、シクロプロピル−ＣＨ２−Ｏ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、
【０００９】
【化２】
【００１０】
であり；
Ｒｃは、メチル又はエチルであり、ここで前記メチル及びエチルは、１以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒｄは、Ｂｒ、Ｉ、又はＳＣＨ３であり、
Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦ若しくはＣＮより独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルである］の化合物が、記載のような変数のある種の組合せの除外に従って、記載されて特許請求されている。
【００１１】
この参考文献には、式（Ａ）の化合物の製法についても記載されて特許請求されている。具体的には、式（Ａ）の化合物は、リチウムヘキサメチルジシラジドをリチウム化試薬として使用して生成するリチウム化アミンを使用する、式（Ｂ）：
【００１２】
【化３】
【００１３】
［式中、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは、上記に定義される通りであり、Ｒｆは、メチル又はエチルのようなアルキル基である］の化合物のアミド化によって製造される。
故に、式（Ｂ）の化合物は、この医薬化合物の製造において重要な中間体である。それら自体は、一般に、適切に置換されたアニリン誘導体のリチウム化型（これは、リチウムヘキサメチルジシラジドを塩基として低温で使用して生成される）と好適なピリドンを反応させることによって製造する。この方法において必要とされるピリドンは、式（Ｃ）：
【００１４】
【化４】
【００１５】
のものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
ＵＳ２００７／０１１２０３８によれば、これらのピリドンは、２，６−ジクロロニコチン酸より出発して、４つの合成段階で製造される。この出発材料から当該薬物への全体経路は７段階であって、医薬特性の初期評価用の少量の材料の製造としては十分であった。しかしながら、この薬物の大規模製造に対するこの経路の有効性を損なういくつかの課題がある。
【００１７】
この経路に関連した諸問題に含まれるのは、以下の課題である：上記工程のいくつかは、クロマトグラフィー無しで分離することが難しい異性体混合物を生成する；Ｒｅは、パラジウム触媒によるアルキル化工程によって導入するが、これは低収率であり、完了へ進行せずに、除去することが難しい残留パラジウムを残す；いくつかの段階では、製造施設において達成することが難しい低温が必要とされる；この段階のうち２つで使用されるリチウムヘキサメチルジシラジドの供給が現在は限られていて、この残基は、潜在的な環境有害物である；並びに、好ましい側鎖：Ｒｆ＝ＮＨＯ（ＣＨ２）２ＯＨ（Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン）を導入するのに使用する試薬は、製造及び精製することが危険である。
【００１８】
故に、式（Ｂ）のピリドン、特に、ＲｃとＲｅがメチル基である、式Ａの化合物に関連した化合物だけでなくその類似体の製法に代わる方法へのニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本出願人は、他の経路において遭遇する、上記に記載のような難題を回避する、式（Ａ）の化合物のような６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン化合物とその類似体への新たな経路を開発した。この経路は、非常に原子効率的（atom efficient）であり、ごく単純、廉価で容易に入手可能な試薬を使用して、すべての工程を適度な温度で安全に行うことができる。このアプローチは、きわめて実践的かつ効率的であって、上記化合物の実用規模での製造に適している。
【００２０】
本発明の第一の側面により、式（Ｉ）：
【００２１】
【化５】
【００２２】
［式中、Ｒ７は、メチル又はエチルであり、そのいずれも１以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ２１、−ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍアリール、−ＮＲ２４（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ２４（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ２４（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれも、オキソ（但し、これはアリール又はヘテロアリール上では置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく、そしてここで前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２３Ｒ２４、及びＯＲ２３より選択される１以上の基でさらに置換されてよく；
ここでＲ２３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、リン酸又はアミノ酸残基であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれも、オキソ（但し、これはアリール又はヘテロアリール上では置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいか、又はＲ２３とＲ２４は、それらが付く原子と一緒に、４〜１０員の炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環を形成し、ここで前記炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環のいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２４とＲ２５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；又は
Ｒ２４とＲ２５は、それらが付く原子と一緒に、４〜１０員の炭素環式環、ヘテロアリール環又は複素環式環を形成し、ここで前記アルキル、又は前記炭素環式環、ヘテロアリール環、及び複素環式環のいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２６は、トリフルオロメチル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれも、オキソ（但し、これはアリール又はヘテロアリール上では置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２８、及びＲ３０は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり、そしてＲ２９は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり；又は、Ｒ２１、Ｒ２８、Ｒ３０、又はＲ２９のどの２つも、それらが付く原子と一緒に、４〜１０員の炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環を形成し、ここで前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環のいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり；そしてｊは、０、１、又は２であり；
Ｘは、ＯＲ６、ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ５、−Ｎ（Ｒ１２）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
ここでＲ６は、Ｒ２３について上記に定義されるような基であり；
Ｒ５とＲ１２は、基：Ｒ２４について上記に定義されるような基であり；又は
Ｒ１２は、その保護化誘導体を形成するようにＲ６へ連結する］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供し；
該方法は、式（ＩＩ）：
【００２３】
【化６】
【００２４】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、上記に定義される通りであり、そしてＬは、脱離基である］の化合物の加水分解を含む。
好適な脱離基Ｌには、ハロゲン（塩素、臭素、又はヨウ素のような）、並びに、多くの酸素連結脱離基、例えば、式：ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、又はＯＳＯ２Ｒ１１（ここでＲ１０はアルキル基であり、Ｒ１１はアルキル又はアリール基である）の基が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明のさらなる側面により、式（ＩＢ）：
【００２６】
【化７】
【００２７】
［式中、Ｒ７は、メチル又はエチルであり、そのいずれも１以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ２１、−ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍアリール、−ＮＲ２４（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ２４（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ２４（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれも、オキソ（但し、これはアリール又はヘテロアリール上では置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく、そしてここで前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２３Ｒ２４、及びＯＲ２３より選択される１以上の基でさらに置換されてよく；
ここでＲ２３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、リン酸又はアミノ酸残基であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれも、オキソ（但し、これはアリール又はヘテロアリール上では置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいか、又はＲ２３とＲ２４は、それらが付く原子と一緒に、４〜１０員の炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環を形成し、ここで前記炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環のいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２４とＲ２５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；又は
Ｒ２４とＲ２５は、それらが付く原子と一緒に、４〜１０員の炭素環式環、ヘテロアリール環又は複素環式環を形成し、ここで前記アルキル、又は前記炭素環式環、ヘテロアリール環、及び複素環式環のいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２６は、トリフルオロメチル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれも、オキソ（但し、これはアリール又はヘテロアリール上では置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２８、及びＲ３０は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり、そしてＲ２９は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり；又は、Ｒ２１、Ｒ２８、Ｒ３０、又はＲ２９のどの２つも、それらが付く原子と一緒に、４〜１０員の炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環を形成し、ここで前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環のいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり；そしてｊは、０、１、又は２であり；
Ｘは、ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ５、−Ｎ（Ｒ１２）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
ここでＲ６は、Ｒ２３について上記に定義されるような基であり；
Ｒ５とＲ１２は、基：Ｒ２４について上記に定義されるような基であり；又は
Ｒ１２は、その保護化誘導体を形成するようにＲ６へ連結する］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供し；
該方法は、式（ＩＩＢ）：
【００２８】
【化８】
【００２９】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、上記に定義される通りであり、そしてＬは、脱離基である］の化合物の加水分解を含む。
この反応は、好適には、エタノール又はＩＭＳ（工業用メチル化酒精）のようなアルコール溶媒のような有機助溶媒を伴うか又は伴わない水性媒体中の反応によって、周囲温度〜溶媒の沸点の温度（例えば、４５〜６５℃の温度が簡便であることが見出された）で実施する。
【００３０】
式（ＩＩ）の化合物は、好適には、式（ＩＩＩ）：
【００３１】
【化９】
【００３２】
［式中、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、式（Ｉ）に関連して定義される通りである］の化合物を式（ＩＶ）：
Ｒ７−Ｌ１ （ＩＶ）
［式中、Ｒ７は、式（Ｉ）に関連して定義される通りであり、Ｌ１は脱離基である］の化合物と反応させることによって製造する。
【００３３】
好適な脱離基：Ｌ１には、特に、アルコキシ、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリール、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２アリールのようなＯ−連結基、並びにハロゲン原子が含まれる。このように、基：Ｌ１の例は、トリフルオロメタンスルホネート、メシレート、又はトシラート、並びにＣｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロゲンである。
【００３４】
この反応は、好適には、クロロベンゼンのような非反応性の有機溶媒において実施する。（ＩＩＩ）型のピリジンは特に反応性なわけではなくて、アルキル化反応が遅くなり得ることが見出された。従って、この反応を簡便な速度で進行させるには、この反応を上昇温度、例えば６０〜１００℃の間で、そして式（Ｖ）の化合物の高濃度、例えば３〜１０Ｋｇ／Ｌの間、典型的には約４Ｋｇ／Ｌで行うことが有益である。
【００３５】
本質的ではないが、利用可能な場合、種充填（a seed charge）の導入は、この手順の間に式（ＩＩ）の化合物の単離を促進するだろう。
好適には、このように得られる式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物の製造に直接使用する。フィルター上での粗い分離は有用であるが、徹底した乾燥又は精製の段階は必要でないことがわかった。
【００３６】
式（ＩＩＩ）の化合物自体は、式（Ｖ）：
【００３７】
【化１０】
【００３８】
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、式（Ｉ）に関連して定義される通りである］の化合物を式（ＶＩ）又は（ＶＩａ）：
【００３９】
【化１１】
【００４０】
［式中、Ｘは、式（Ｉ）に関連して定義される通りであり、Ｙは、水素又は除去可能基（ＳｉＲ１９Ｒ２０Ｒ２１又はＳｎＲ１９Ｒ２０Ｒ２１（ここでＲ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は、水素又はＣ１−６アルキル（メチルのような）又はアリールより独立して選択される）のような）であり、ＱとＱ１は、水素、又はＯＣ１−６アルキル、ＯＣＯＣ１−６アルキル、メシレート、トシラート、又はハロゲン（例、塩素、臭素、又はフッ素）のように、脱離によって容易に除去可能である基より独立して選択される］の化合物と反応させることを含んでなる方法によって製造することができる。例えば、Ｑ又はＱ１の一方、例えばＱ１は水素であり、他方は、ハロゲンのような、上記に定義されるような除去可能基である。
【００４１】
式（ＶＩａ）の化合物を使用するとき、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩａ）の化合物の間の反応の初期生成物はジヒドロピリジンであり、これを引き続き、除去可能基と水素の脱離によって芳香族化するので、Ｑ又はＱ１の一方は水素でなければならず、Ｑ又はＱ１の他方は除去可能基でなければならない。諸例を以下のスキームに示す。
【００４２】
【化１２】
【００４３】
別の態様において、Ｙ、Ｑ、及びＱ１がすべて水素である式（ＶＩａ）の化合物を使用するならば、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩａ）の化合物の間の反応の生成物はジヒドロピリジンであり、これは容易に酸化されて式（ＩＩＩ）のピリジンを生成する。
【００４４】
【化１３】
【００４５】
この種の反応は、一般的にはディールス・アルダー環状付加反応として知られていて、成分（ＶＩ）又は（ＶＩａ）は、ジエノフィル（dienophile）として知られている。（ＶＩ）及び（ＶＩａ）のような不斉ジエノフィルは、２つの位置化学モードで反応して別々の異性体生成物をもたらす可能性があり、これは大規模製造法にとってはきわめて不便で無駄が多い。しかしながら、本出願人は、構造（Ｖ）の新規アニリドをこのディールス・アルダー法に使用するとき、この反応の高レベルの制御が達成され得ることを見出した。
【００４６】
さらに、中間体（ＩＩＩ）は、一般にきわめて結晶性であることがわかっていて、下記に記載のように、適正な条件下で、それらは、簡単な結晶化によって反応混合物よりきわめて高い収率と高い純度で単離される。このように、この工程を含めることは、製造法の定式化においてきわめて有利である。
【００４７】
この反応は、好適には、溶媒を伴うか又は伴わずに、例えば５０〜２００℃の間で基質を一緒に加熱することによって実施することができる。好適な溶媒には、トルエン、アセトニトリル、アニソール、クロロベンゼン、イソプロパノール、及び酢酸ｎ−ブチルが含まれる。
【００４８】
しかしながら、この反応は４＋２環状付加法であるので、これは、加熱によって促進される熱プロセスである。従って、高沸点の溶媒を使用すると、この反応を高温で簡便に行うことが可能になり、それがこの反応の迅速な完了をもたらして、いずれかの基質の大過剰量を必要としない。このことに加えて、我々は、生成物がほとんど溶けない溶媒を慎重に選択することによって、単にこの反応の最後に反応混合物を冷却して生成物を溶媒より濾過して取ることによってそれを単離し得ることを見出した。上記の方法には、トルエンのような芳香族溶媒が概して有用であり、飽和炭化水素のような抗溶媒を反応の最後に加えて生成物の回収を高めることができる。
【００４９】
いくつかの場合において、酢酸ｎブチルは、単一の溶媒として特に有効であり、例えば、化合物（Ｖ）（Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ８＝Ｉ、Ｒ９＝Ｍｅ、Ｌ＝Ｃｌ）をプロピオール酸エチルと酢酸ｎブチルにおいて約１２０℃で６時間反応させてからこの混合物を約０℃へ冷やす場合、クロロピリジン生成物は、収率＞９０％で単離されて、ＨＰＬＣによって定量されるように、ほぼ１００％、即ち９９％より高い純度の検定で、０．０５％の限度以上の副生成物は検出され得ない。
【００５０】
置換ピリジンの製造についてのこのアプローチの一般性をさらに例証するために、以下の表に示すようにある範囲の反応を実施した。収率は、最適化されていない。
【００５１】
【表１】
【００５２】
式（Ｖ）の化合物は、簡便には、式（ＶＩＩ）：
【００５３】
【化１４】
【００５４】
［式中、Ｒ９は、式（Ｉ）に関連して定義される通りであり、Ｌ２は脱離基である］の化合物を式（ＶＩＩＩ）：
【００５５】
【化１５】
【００５６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ８は、式（Ｉ）に関連して定義される通りである］の化合物と反応させることによって製造する。
好適な脱離基：Ｌ２には、トリフルオロメタンスルホネート、メシレート、又はトシラート、並びにＣｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲンが含まれる。
【００５７】
化合物（ＶＩＩ）とアニリンの反応は、ＬとＬ２が同じ脱離基であるときでも、驚くほど選択的である。この方法には多種多様な芳香族アミンが適している。特に、置換されたアニリンでの反応が有効であり、より特別には、この方法は、アニリン；２−フルオロアニリン；２−フルオロ−４−ヨードアニリン、及び４−ヨードアニリンのようなアニリンに適している。
【００５８】
この反応は、好適には、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、イソプロパノールのような有機溶媒において、好適には周囲温度〜１００℃の温度で、より簡便には７５〜８５℃で、酸又はルイス酸触媒の媒介を伴うか又は伴わずに実施する。テトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒では、三フッ化ホウ素のようなルイス酸触媒の使用が特に有効であり、トルエン又はクロロベンゼンのような芳香族溶媒では、メタンスルホン酸のような酸触媒が有益である。本発明の１つの態様において、Ｒ９はメチルであり、ＬとＬ２はＣｌである。本発明の別の側面において、Ｒ９はメチルであり、ＬとＬ２はＣｌであり、Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＨであり、そしてＲ８はＩである。
【００５９】
１つの側面において、中間体（ＶＩＩ）は、式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物より in situ 製造される：
【００６０】
【化１６】
【００６１】
［式中、Ｒ９とＬ２は、上記に定義される通りであり、そしてＬ２ａは、Ｌ２について上記に定義されるような脱離基であるか、又はＯＨである］。１つの側面において、化合物（ＩＸ）中のＲ９はメチルであり、化合物（Ｘ）は塩化オキサリルである。
【００６２】
好適には、上記の化合物を、本方法の以下の工程と適合可能である溶媒において塩酸アミン触媒を伴うか又は伴わずに、一緒に反応させる。トルエン、キシレン、及びクロロベンゼンのような芳香族溶媒が適していて、トルエンが特に有効である。この反応は、ある範囲の温度で行うことができるが、６０〜８０℃の間の温度を維持することが簡便かつ有効である。この反応の後続段階を行う前に、この混合物を水とトルエンのような好適に選択した反応溶媒で冷ましてから共沸蒸留による水の除去を可能にすることによって、あらゆる残留化合物（Ｘ）を取り除くことが有用である。得られる溶液は化合物（ＶＩＩ）を含有して、これを好ましくはメタンスルホン酸のような酸触媒とともに、上記に記載のような化合物（ＶＩＩＩ）と直接反応させる。１つの側面において、式ＶＩＩＩのアニリンは、２−フルオロ−４−ヨードアニリンである。
【００６３】
２−フェニルアミノ置換された５−クロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オンの製造についてのこのアプローチの一般性をさらに例示するために、以下の表に示すように一連の反応を実施した。収率は、最適化されていない。
【００６４】
【表２】
【００６５】
１つの側面において、本発明は、工程１）〜４）を含んでなる、式（Ｉ）のピリドンの生成の方法を提供する：
１）式（Ｖ）：
【００６６】
【化１７】
【００６７】
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、式（Ｉ）に関連して定義される通りである］の化合物の生成；
式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物のカップリングと、好適には式（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物より式（ＶＩＩ）の化合物を in situ 製造し得る方法を取り込むことによる；
【００６８】
【化１８】
【００６９】
２）式（Ｖ）の化合物のプロピオン酸又はその誘導体との４＋２環状付加反応により、式（ＩＩＩ）；
【００７０】
【化１９】
【００７１】
のピリジンを生成すること；
３）式（ＩＩＩ）のピリジンのアルキル化により、式（ＩＩ）：
【００７２】
【化２０】
【００７３】
のピリジニウム塩を生成すること；及び
４）式（ＩＩ）の化合物を加水分解して式（Ｉ）：
【００７４】
【化２１】
【００７５】
の化合物を提供すること。
この工程の組合せは、上記に強調した選択性と化学品の危険性の課題を回避する、式（Ｉ）のピリドンの製造にきわめて選択的な経路を表す。
【００７６】
式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は既知化合物であり、慣用法によって製造してよい。例えば、３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（ＶＩＩａ）と関連化合物の製法については、Hoornaert et al. Tetrahedron, 1994, 5211; Synthesis 1991, 765; Tetrahedron Lett., 1989, 3183 によって報告された。使用するすべてのアニリン、例えば（ＶＩＩａ）は、市販の供給業者より入手した。
【００７７】
【化２２】
【００７８】
化合物（ＩＸ）及び（Ｘ）は、バルクで市販品より利用可能であるか又は既知化合物より慣用法によって生成することができて、例えば、塩化オキサリルとラクトニトリルは、いずれも市販の供給業者より入手される。
【００７９】
【化２３】
【００８０】
上記に定義されるような式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の化合物は新規であり、本発明のさらなる側面を形成する。
１つの態様において、Ｒ１とＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジＣ１−６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ジＣ１−６アルキルスルファモイル、Ｃ１−１０チオアルキルより独立して選択される。
【００８１】
１つの側面において、Ｒ１とＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣＨ３、又はＳＣＨ３より独立して選択される。
１つの側面では、上記に定義した化合物において、Ｒ２は水素である。
【００８２】
好適には、Ｒ１は水素以外であり、そして１つの側面において、ハロゲンである。
加えて、１つの側面において、Ｒ１は、アミン基に対してはオルトで、Ｒ８基に対してはメタでの置換基である。
【００８３】
従って、式（Ｉ）の特別な化合物は、式（ＩＡ）：
【００８４】
【化２４】
【００８５】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ７、及びＲ９は、式（Ｉ）に関連して定義される通りである］の化合物である。
同様に、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の特別な化合物は、それぞれ式（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）及び（ＶＡ）：
【００８６】
【化２５】
【００８７】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ７、及びＲ９は、式（Ｉ）に関連して定義される通りである］の化合物である。
好適には、上記化合物中のＲ８は、水素、ハロゲン（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ１−６チオアルキルである。例えば、Ｒ８は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１−４アルキル、ＯＣＨ３、又はＳＣＨ３である。
【００８８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）、並びに（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）及び（ＶＡ）の化合物中のＲ８の特別な例は、ヨウ素である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）、並びに（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）及び（ＶＡ）の化合物中のＲ１の特別な例は、フッ素である。
【００８９】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）、並びに（ＩＡ）及び（ＩＩＡ）の化合物中のＲ７の特別な例は、メチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、特にメチルである。
１つの側面において、Ｒ９は、水素、ＣＮ、ハロゲン（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、又はＦ若しくはＣＮより独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【００９０】
１つの側面において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）、並びに（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）及び（ＶＡ）の化合物中のＲ９は、Ｆ又はＣＮより独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。１つの側面において、Ｒ９は、メチル又はエチルのような未置換Ｃ１−４アルキルであり、特にメチルである。
【００９１】
特別な態様において、Ｘは、ＯＲ６、ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ１２）ＯＲ６、ＳＲ６、又はＣＨ２Ｒ６であり、ここでＲ６は、上記に定義される通りである。１つの側面において、Ｒ６は、水素、又はヒドロキシ若しくはシクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−１０アルキルより選択される。Ｒ１２も、好適には、水素、又はヒドロキシ若しくはシクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−１０アルキルより選択される。
【００９２】
好適には、Ｒ１２がＲ６へ連結してＲ６の保護化誘導体を形成するとき、それは、例えば、サブ式（ｉ）：
【００９３】
【化２６】
【００９４】
［式中、ｚは、基：（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑ（ここでｑは、０、１又は２である）であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６とそれぞれのＲ１７及びＲ１８は、水素又はＣ１−４アルキル、特に水素又はメチルより独立して選択される］のアザ−アセタール誘導体の形態である。該化合物の酸加水分解（例えば、塩酸のような水性の鉱酸を使用する）は、式（ｉ）の基の開環をもたらして、（ｉｉ）：
【００９５】
【化２７】
【００９６】
の基をアセトンのようなケトンの排除とともに生成する。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＩＡ）及び（ＩＩＩＡ）の化合物において、好適には、Ｘは、ＯＲ６、−ＮＨＲ６、又は−ＮＯＲ６である。
【００９７】
１つの側面において、Ｘは、ＯＲ６である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）、並びに（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、及び（ＩＩＩＡ）の化合物中のＲ６の特別な例は、メチル又はエチルであり、特にメチルである。
【００９８】
しかしながら、代わりの態様において、基：Ｘは、基：−ＮＨＲ６であり、ここでＲ６はＲｂであって、Ｒｂは、式（Ａ）に関連して上記に定義される通りである。
上記に定義される式Ｉの化合物のいくつかが１以上の不斉炭素原子により光学活性型又はラセミ型で存在し得る限りにおいて、本発明には、その定義において、上記の活性を保有するそのようなあらゆる光学活性型又はラセミ型が含まれると理解されたい。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性の出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割によって行ってよい。同様に、上記の活性は、以下に言及する標準実験技術を使用して評価することができる。
【００９９】
上記に定義される式（Ｉ）のある化合物は、互変異性の現象を示す場合があることを理解されたい。特に、互変異性は、１又は２のオキソ置換基を担うどの複素環式環基にも影響を及ぼす場合がある。本発明には、その定義において、上記の活性を保有するそのようなあらゆる互変異性型、又はその混合物が含まれて、式図内で利用されるか又は「実施例」において命名されるどの１つの互変異性型にも限定されないことも理解されたい。
【０１００】
上記の式（Ｉ）のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型でも存在し得ることを理解されたい。本発明には、すべてのそのような溶媒和型が含まれることも理解されたい。
【０１０１】
式（Ｉ）のある化合物は、多形を示す場合があることも理解されたい。本発明には、そのようなすべての多形が含まれることも理解されたい。
本明細書において、「アルキル」という一般用語には、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。他に述べなければ、それらは、好適には、１〜１０の炭素原子、特に１〜６の炭素原子を有する。しかしながら、「プロピル」のような個別アルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定されて、「イソプロピル」のような個別分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。類似の慣例が他の一般用語へ適用されて、例えば、（１−４Ｃ）アルコキシには、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシが含まれる。
【０１０２】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルのような炭素環式芳香族基を意味するが、特にフェニルを意味する。
【０１０３】
「複素環式」又は「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で他に定義されなければ、４、５、６又は７の環原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式環を意味し、ここで前記原子の少なくとも１つ、そして好適には前記原子の１〜４は、酸素、イオウ、又は窒素のようなヘテロ原子である。それらが不飽和である場合、それらは芳香族であってよく、そのような環は、「ヘテロアリール」基として記載される。
【０１０４】
本発明の特別な化合物において、「複素環式環」は、４、５、６、又は７の環原子、特に５若しくは６の環原子を含有する、飽和した単環式環である。
本明細書に使用される「複素環式環」という用語の例と好適な意義は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ジアゼパニル、及びオキサゾリジニルである。
【０１０５】
「ヘテロアリール」環の例には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルが含まれる。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物へのこの経路の重要な特徴は、この方法を記載のように行うときに、保護基を全般に必要としないことである。関与する工程の種類は、これがほとんどの事例において実行可能な選択肢であることを意味し、このことは、この反応の複雑性を減らして、効率を高めることに関して利点となる。
【０１０７】
しかしながら、当業者には、本明細書に言及する反応の中には、化合物中の鋭敏な基を保護することが望ましい場合があることが理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい事例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準法に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示については、T. W. Green「Protective Groups in Organic Chemistry（有機合成の保護基）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ、又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及する反応のいくつかでは、その基を保護することが望ましい場合がある。
【０１０８】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により外してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
【０１０９】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい。
【０１１０】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化基、例えばメチル又はエチル基（例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外してよい）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外してよい）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい）である。
【０１１１】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成中のどの簡便な段階でも外してよい。
さらに、光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性のある出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割によって行ってよい。
【０１１２】
これから本発明を、以下の実施例において例示する。ここで、全般的には：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示し；各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下に６０℃までの浴温で使用して行った；
（ｉｉｉ）一般に、反応の経過はＨＰＬＣ及び／又は分析用ＬＣ−ＭＳによって追跡して、反応時間を例示用にのみ示す。保持時間（ｔＲ）は、エレクトロスプレーイオン化をを用いる、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ機器又はＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＭＳＤシングル四重極ＬＣ−ＭＳで測定した（５０ｘ４．６ｍｍ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ-Ｃ１８ １．８μｍカラム：検出 ＵＶ２５０ｎｍ及びＭＳ；流速、１．２５ｍＬ／分；１３．５分にわたる、１０％ ＴＦＡを含有する６５％水：２５％メタノール〜１０％ ＴＦＡを含有する２５％水：６５％メタノールの線形勾配；カラム温度 ４０℃）。質量イオンの正確な定量用にＡＰＣＩ検出を使用する、ＡＣ５８−Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ付きＡＣ１１３，Ｂｒｕｋｅｒ ＭｉｃｒｏＴＯＦＱを用いて正確な質量測定を行った。
【０１１３】
（ｉｖ）最終生成物は、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び質量スペクトルのデータを示した；
（ｖ）収率は例示用にのみ示し、必ずしも、入念なプロセス開発により入手し得るものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉ）示す場合、ＮＭＲデータは、主要な診断プロトンのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に示さなければ、過重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して４００ＭＨｚで決定した；以下の略語を使用した：ｓ，一重項；ｂｓ，ブロード一重項；ｄ，二重項；ｄｄ，二重項の二重項；ｔ，三重項；ａｔ，見かけの三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；
（ｖｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｖｉｉｉ）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）の関係で示す；そして
（ｉｘ）質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳＰ）によるか又は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）によって行った；ｍ／ｚの数値を示す；全般に、親質量を示すイオンのみ報告する；及び、他に述べなければ、引用する質量イオンは、プロトン化質量イオンを意味する（ＭＨ）＋である；Ｍ＋への言及は、電子の損失によって産生される質量イオンか、四級塩カチオンの質量イオンのいずれかに対する；ＭＮａ＋は、質量イオン＋Ｎａ＋を意味して、Ｍ−Ｈ＋への言及は、プロトンの損失によって産生される質量イオンに対する。
【０１１４】
加えて、必要な場合、以下の略語を使用した：
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン；
ＩＰＡ ジイソプロピルアルコール；
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル。
【実施例】
【０１１５】
実施例１
２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（Ｉａ）
【０１１６】
【化２８】
【０１１７】
トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−エトキシカルボニル−１，３−ジメチル−ピリジニウム
【０１１８】
【化２９】
【０１１９】
クロロベンゼン（５４４ｍＬ）中の６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（ＩＩＩａ）（１５６．５ｇ；３５７．５ミリモル）の撹拌スラリーへ周囲温度で、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（１０３ｍＬ；１５０ｇ；８９４ミリモル；２．５当量）に続いてクロロベンゼン（７８ｍＬ）をライン洗浄液（a line wash）として加えた。次いで、この混合物を９０℃まで加熱して、固形物を溶かした。９０℃で２０時間後、この溶液は色が薄橙色になり、ＨＰＬＣ分析は、出発材料が残っていないことを示した。次いで、この混合物を約１時間にわたり５５℃へ冷やし、内容物の温度を６２℃未満に保ちながら、約２０分にわたる水（２０７ｍＬ；１１．５モル）の添加を続けた。１０分後、第二充填の水（１０４ｍＬ；５．７８モル）を約１０分にわたり加えた。初回の水充填の間には５４℃から６１℃への発熱があり、水添加の終了時の温度は５１℃であった。次いで、この温度をそのまま５５℃（ジャケット温度）へ温めると、この混合物は二相性になった。撹拌速度を下げて、トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−エトキシカルボニル−１，３−ジメチル−ピリジニウム（ＩＩａ）（１．１０ｇ；１．７６ミリモル）の種充填（a seed charge）を加えた（この種材料は、種を加えずに結晶化を開始する以外は、本明細書の実施例１に記載の経路によって作製した）。１時間後、この混合物を４時間にわたり５５℃から１０℃へ冷やしてから、１０℃に２時間保つと、この時間の間にピリジニウム塩が結晶化した。次いで、得られるスラリーを真空で濾過して、濾過ケークをイソプロピルアルコール（２１１ｍＬ）で洗浄してから、２０分間完全に脱気して、トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−エトキシカルボニル−１，３−ジメチル−ピリジニウム、１８０ｇ（黄色いＩＰＡ湿式固形物として、９１．８％（ｗ／ｗ）の検定、１００％（ｗ／ｗ）で１６５．２ｇに等しい、収率７７％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.39 (3H, t, J 7, CH2CH3), 2.53 (3H, br. s, ArCH3), 3.90 (3H, s, NCH3), 4.35 (2H, q, J 7, CH2CH3), 7.28 (1H, 〜t, J 8.5, ArH), 7.52 (1H, m, ArH), 7.58 (1H, m, ArH), 8.57 (1H, br. s, ArH), 10.69 (s, 1H, NH); δ 19F (CDCl3) -78.78 (3F, s) -121.85 (1F, d, J9); m/z.(LCMS, ES+) 449.0, 451.0 (3:1 M+(Cl =35): M+(Cl =37))。
【０１２０】
この中間体（約１８０ｇ）のＩＭＳ（工業用メチル化酒精）（１．６５Ｌ）撹拌スラリーを５０℃へ加熱すると、この温度で溶液を生成した。この混合物へ水酸化ナトリウム（４４７ｍＬ；４６５ｇ；８９４ミリモル）を約４０分にわたり加えてから、１０分後に第２充填の水酸化ナトリウム（２２４ｍＬ；２３２ｇ；４４７ミリモル）を約２０分にわたり加えると、明橙色の溶液を生じた。次いで、この混合物を５０℃に６時間保持すると、この時間の後でＨＰＬＣ分析は、反応が完了していることを示した。内部温度を４５℃より高く保ちながら、この混合物へアセトニトリル（３１１ｍＬ）を約１５分にわたり加えてから、その温度をそのまま約５０℃に落ち着かせた。希塩酸（８４ｍＬ；８４０ミリモル）を２時間にわたり加えてから、この混合物を５０℃に１時間保ち、次いで真空下に濾過した。濾過ケークをＩＭＳ（２２２ｍＬ）及び水（８９ｍＬ）の混合物で洗浄してから、真空オーブンにおいて５０℃で一晩乾燥させて、２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（Ｉａ）（９９．９ｇ，２工程で収率６９％）を得た。δH (400 MHz, D6-DMSO) 2.02 (3H, d, J1, ArCH3), 3.18 (3H, s, NCH3), 6.65 (1H, t, J 8.5, ArH), 7.44 (1H, bd, J 8.5, ArH), 7.69 (1H, dd, J 10.5, 2, ArH), 7.77 (1H, m, J1, ArH), 9.59 (1H, br. s, NH), 13.00 (1H, br. s, COOH), m/z (LCMS, ES+) 403.0, 425.0 (1:1 MH+:MNa+)。
【０１２１】
実施例２
トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メトキシカルボニル−１，３−ジメチル−ピリジニウム
【０１２２】
【化３０】
【０１２３】
トルエン（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸メチルエステル（ＩＩＩｂ）（１．０ｇ；２．３８ミリモル）の撹拌スラリーへ周囲温度でトリフルオロメタンスルホン酸メチル（１．３ｍＬ；２．０ｇ；１１．９ミリモル；５．０当量）を加えた。次いで、この混合物を８５℃へ加熱した。８５℃で２２時間後、この溶液を９０℃までさらに２時間加熱すると、その後でこの混合物は、二相を形成した。下相を蒸発乾固させ、トルエン（５ｍＬ）を加えて、再び蒸発乾固させた。得られる固体／オイル混合物をＭＴＢＥ（３ｍＬ）で摩砕して、得られる溶液を濾過し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄して乾燥させて、トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メトキシカルボニル−１，３−ジメチル−ピリジニウム（８８％（ｗ／ｗ）で７６０ｍｇ，補正収率４８％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 2.53 (3H, s, ArCH3), 3.91-3.90 (6H, m, NCH3/ COOCH3), 7.30 (1H, d, J 8.5, ArH), 7.53 (1H, dd, J 10, 2, ArH), 7.59 (1H, d, J 8.5, ArH), 8.58 (1H, s, ArH), 10.63 (1H, s, NH); m/z (LCMS, ES+) 435.0, 437.0 (3:1 M+(Cl =35):M+(Cl =37))。
【０１２４】
実施例３
６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（ＩＩＩａ）
【０１２５】
【化３１】
【０１２６】
酢酸ブチル（２８８ｍＬ）中の５−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（５０ｇ；１３１．４ミリモル）の撹拌スラリーへプロピオール酸エチル（１５．６ｇ；１５７．７ミリモル；１．２０当量）に続いて酢酸ブチルライン洗浄液（１２．５ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を１２０℃へ加熱すると、溶液が約８５℃で生成された。１２０℃で６時間後、ＨＰＬＣ分析が反応の完了していることを示したので、この混合物を１時間にわたり７５℃へ冷やし、その後で６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（４６１ｍｇ；１．０５ミリモル）を種入れした（この種材料は、種を加えずに結晶化を開始する以外は、本明細書の実施例３に記載の経路によって作製した）。次いで、この混合物を７５℃に１時間保ってから５時間にわたり０℃へ冷やして、その温度に２時間保った。生成物を真空で濾過して、濾過ケークを酢酸ブチル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４５℃で一晩乾燥させて、６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（５１．３ｇ，収率８９％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.42 (3H, t, J 7, CH2CH3)2.30 (3H, s, ArCH3) 4.41 (2H, q, J 7, CH2CH3) 7.44 (2H, m, ArH), 8.08 (1H, s, ArH), 8.39 (1H, 〜t, J 8.5, ArH), 10.38 (1H, m, NH); m/z.(LCMS, ES+) 434.9, 436.9 (3:1 MH+(Cl =35):MH+(Cl =37))。
【０１２７】
しかしながら、この実施例は、多様な溶媒において８０℃で有効に行うことができることがわかった。その結果の要約を以下の表１に示す。
表１：５−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オンのプロピオール酸エチルとの８０℃での反応に続く、生成物の濾過
【０１２８】
【表３】
【０１２９】
実施例４
６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸メチルエステル（ＩＩＩｂ）
【０１３０】
【化３２】
【０１３１】
トルエン（２４ｍＬ）中の５−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（２．４ｇ；５．８ミリモル）の撹拌スラリーへプロピオール酸メチル（１．５ｇ；１７．５ミリモル；３．０当量）を加えた。次いで、この混合物を８６℃へ加熱した。１９時間後、ＨＰＬＣ分析がこの反応の完了していることを示したので、この混合物を周囲温度へ冷やした。この溶液の容量を真空蒸留（ロータリーエバポレーター）によってその元の容量の約２／５まで減らすと、いくらかの固形物の結晶化を生じた。このスラリーをそのまま周囲温度へ冷やしてから、氷（外側）で２時間冷やした。このスラリーを濾過してから、新鮮なトルエン（６ｍＬ）で洗浄して乾燥させて、６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸メチルエステル（１．８７ｇ，収率７６％）を得た。
【０１３２】
δH (400 MHz, CDCl3) 2.30 (3H, d, J 0.5, ArCH3), 3.94 (3H, s, COOCH3), 7.45 (2H, m, ArH), 8.08 (1H, br., J 0.5, ArH), 8.39 (1H, 〜t, J 8.5, ArH), 10.36 (bs, 1H, NH); m/z (LCMS, ES+) 420.9, 422.9 (3:1 MH+(Cl =35):MH+(Cl =37))。
【０１３３】
実施例５
６−クロロ−５−メチル−２−フェニルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（ＩＩＩｃ）
【０１３４】
【化３３】
【０１３５】
酢酸ブチル（１４．３８ｍＬ，５．７５相対容量）中の５−クロロ−６−メチル−３−フェニルアミノ−［１，４］オキサジン−２−オン５−クロロ−６−メチル−３−フェニルアミノ−［１，４］オキサジン−２−オン（２．５０ｇ，９．５１ミリモル）の薄いスラリーへプロピオール酸エチル（１．１７ｍＬ，１．１３ｇ，１１．４１ミリモル）を充填して、この混合物を１２０℃へ加熱した。２１時間後、この反応物を２．５時間にわたり０℃へ冷やして、０℃に２時間保持した。次いで、この生成物を濾過して取り、酢酸ブチル（５℃以下、６２５．００μＬ，０．２５相対容量）で洗浄してから、真空オーブンにおいて４５℃で乾燥させて、６−クロロ−５−メチル−２−フェニルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（１．７７ｇ，９９．０％（ｗ／ｗ），収率６３％）を得た。融点：１１６〜１１８℃，Vmax 3245, 1690, 761, 707 cm-1；δH (400 MHz) 1.41, (3H, t, J 7, CH2CH3), 2.27 (3H, s, CH3), 4.37 (2H, q, J 7, CH2CH3), 7.05 (1H, 〜t, J8, Ar-H), 7.33 (2H, 〜t, J 8, Ar-H2), 7.70 (2H, 〜d, J 8, Ar-H2), 8.04 (1H, s, H-1), 10.14 (1H, s, NH); m/z (HRMS, ES+) [MH]+ (C15H16ClN2O2) = 291.0895: 実測値 291.0896。
【０１３６】
実施例６
６−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（ＩＩＩｄ）
【０１３７】
【化３４】
【０１３８】
酢酸ブチル（４６．００ｍＬ，５．７５相対容量）中の５−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（８．００ｇ，３１．４２ミリモル）の薄いスラリーへプロピオール酸エチル（３．８６ｍＬ，３．７４ｇ，３７．７０ミリモル）を充填して、この混合物を１２０℃へ加熱した。２１時間後、この反応物を２．５時間にわたり０℃へ冷やして、０℃に２時間保持した。次いで、この生成物を濾過して取り、酢酸ブチル（５℃以下、２．００ｍＬ，０．２５相対容量）で洗浄してから、真空オーブンにおいて４５℃で乾燥させて、６−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（８．３１ｇ，９９．７％（ｗ／ｗ），収率８５％）を得た。融点：１２２〜１２６℃，Vmax 3269, 1692, 758 cm-1；δH (400 MHz) 1.41 (3H, t, J 7, CH2CH3), 2.32 (3H, d, J 1, CH3), 4.46 (2H, q, J 7, CH2CH3), 6.96(1H, m, Ar-H), 7.12 (1H, ddd, Ar-H), 7.15 (1H, m, Ar-H), 8.08 (1H, br.q, J 1, Pyr-H), 8.60 (1H, 〜td, J 8, 2, Ar-H), 10.36 (1H, s, NH); m/z (HRMS, ES+) [MH]+ (C15H15ClFN2O2) = 309.0801: 実測値 309.0816。
【０１３９】
実施例７
６−クロロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（ＩＩＩｅ）
【０１４０】
【化３５】
【０１４１】
酢酸ブチル（５７．５０ｍＬ，５．７５相対容量）中の５−クロロ−３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（１０．００ｇ，２７．５８ミリモル）の薄いスラリーへプロピオール酸エチル（３．３９ｍＬ，３．２８ｇ，３３．１０ミリモル）を充填して、この混合物を１２０℃へ加熱した。２１時間後、この混合物を２．５時間にわたり０℃へ冷やして、０℃に２時間保持した。次いで、この生成物を濾過して取り、酢酸ブチル（５℃以下、２．５０ｍＬ，０．２５相対容量）で洗浄してから、真空オーブンにおいて４５℃で乾燥させて、６−クロロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（１１．４９ｇ，１００％（ｗ／ｗ），収率８９％）を得た。融点：１４４〜１４６℃，Vmax 3249, 1684, 791 cm-1；δH (400 MHz) 1.41 (3H, t, J 7, CH2CH3), 1.53 (3H, s, CH3), 4.38 (2H, q, J 7, CH2CH3), 7.50 (2H, 〜d, J9, Ar-H2), 7.60 (2H, 〜d, J 9, Ar-H2), 8.08 (1H, s, H-1), 10.17 (1H, s, NH); m/z (HRMS, ES+) [MH]+ (C15H15ClIN2O2) = 416.9861: 実測値 416.9875。
【０１４２】
実施例８
５−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン
【０１４３】
【化３６】
【０１４４】
方法１：ＴＨＦ中の３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オンとＢＦ３より
３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（５０ｇ，２７２．２ミリモル）及び２−フルオロ−４−ヨードアニリン（７３ｇ；１．１１当量）のテトラヒドロフラン（１．０Ｌ）スラリーを２０℃で１０分間撹拌してから、４０℃へ温めた。三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（５７．２ｇ；４０９ミリモル）を加えて、温度を２０分にわたり６６℃へ高めた。ほぼ３９時間後、ＨＰＬＣ分析によれば反応が完了して、この混合物を１時間にわたり２０℃へ冷やした。水（１．０Ｌ；５５．５モル）を約３．５時間にわたり加えると、その時間の間に生成物が結晶化した。約１時間後、このスラリーを濾過し、濾過ケークを１：１ ＴＨＦ：水（１００ｍＬ）で洗浄してから、真空オーブンにおいて４５℃で約１６時間にわたり乾燥させて、５−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン８３．９ｇ（収率８０％，９９．２％（ｗ／ｗ））を薄褐色の固形物として得た。δH (400MHz, CDCl3), 2.31 (3H, s, CCH3), 7.48 (1H, dd, J 10, 2, ArH), 7.51 (1H, m, ArH), 8.09 (1H, bs, NH), 8.29 (1H, 〜t, J 8.5, ArH); m/z (LCMS, APCI+) 380.9298 (MH+(Cl =35))。
【０１４５】
方法２−クロロベンゼン中の３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オンとＭｓＯＨより
クロロベンゼン（５０ｍＬ）中のＤＣＭＯ（２．５ｇ；１３．４７ミリモル）、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３．５８ｇ；１．１当量；１４．８ミリモル）、及びメタンスルホン酸（１．９５ｇ，２０．２ミリモル）のスラリーを７５℃でほぼ１１時間加熱すると、このときＨＰＬＣ分析は、５％未満のＤＣＭＯが残っていることを示した。この混合物をそのまま６１℃へ冷やしてから、水（２５ｍＬ；１．３９モル）を５分にわたり慎重に加えた。得られる二相性の混合物を約６０℃で約１０分間撹拌して、水相を除去した。有機相を約６０℃の水（３５ｍＬ）で洗浄してから、温度を６０〜６６℃に維持しながら、イソプロピルアルコール（３４ｍＬ）を約３０分にわたり加えた。この溶液をそのまま３時間にわたり約６６℃から約４０℃へ冷やすと、この時間の間に結晶化が生じた。次いで、この撹拌スラリーを周囲温度にさらに１６時間保持してから、約１℃へ約８時間冷やした後で、濾過した。濾過ケークを１：１ ＩＰＡ：クロロベンゼン（１３ｍＬ）で洗浄してから、真空オーブン（４０℃）において乾燥させて、５−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（３．２１ｇ，１００％（ｗ／ｗ），収率６３％）を得た。
【０１４６】
方法３−ラクトニトリルより
工程１：３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（ＤＣＭＯ）の製造
トルエン（１４０Ｋｇ）中の塩酸トリエチルアミン（２４．２Ｋｇ）の撹拌スラリーへ周囲温度で塩化オキサリル（１３４Ｋｇ）を約１０分にわたり加えると、この時間の間に温度は、そのまま１５℃から３０℃へ上昇した。次いで、この混合物を７０〜７５℃の間へ加熱して、ラクトニトリル（４８Ｋｇ，１．０当量）のトルエン（２２Ｋｇ）溶液を５〜６時間にわたり加えると、この時間の間にガスが発生した。次いで、この混合物を７０〜７５℃でさらに４時間撹拌すると、その時間の後でラクトニトリルは消費されていた（ＧＣによれば１％未満）。次いで、この混合物の温度を下げて、温度を３０℃未満に保ちながら、水（２５０Ｋｇ）をゆっくり加えた。次いで、水相を除去して、有機相をヴィタセル（vitacel）（約５Ｋｇ）に通して濾過し、水（２５０Ｋｇ）で洗浄してから、一部蒸留して水を除去して、３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オンのトルエン溶液（ほぼ全量２２０Ｋｇ，２２〜２６（ｗ／ｗ）％ ＤＣＭＯ）を得た。
【０１４７】
工程２：５−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン
上記のように製造したＤＣＭＯのトルエン溶液（ほぼ２２０Ｋｇ）を２−フルオロ−４−ヨードアニリン（７７．５Ｋｇ，１．１当量［工程１からのＤＣＭＯ溶液のＨＰＬＣアッセイに基づく］）と合わせて、周囲温度で撹拌した。メタンスルホン酸（３６Ｋｇ，１．２５当量）を３０分にわたり加えてから、この混合物を８０〜８２℃で加熱して、その温度に約１２時間保持すると、ＨＰＬＣは、ＤＣＭＯの濃度が１％未満であることを示した。次いで、この混合物を２０〜３０℃へ冷やして、温度を３０℃未満に保ちながら、メタノール（３２０Ｋｇ）のゆっくりした添加を続けた。次いで、この混合物の温度を約１０〜１５℃へ下げて１時間保持した後で、真空で濾過した。濾過ケークをメタノール（２ｘ６０Ｋｇ）で洗浄してから、４０〜５０℃／５０ミリバールで、乾燥時損失が０．５％未満になるまで乾燥させて、５−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（８７Ｋｇ，２工程で収率６４％）を得た。
【０１４８】
実施例９
５−クロロ−６−メチル−３−フェニルアミノ−［１，４］オキサジン−２−オン（Ｖａ−ＩＩ）
【０１４９】
【化３７】
【０１５０】
３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（８ｇ，４３．２５ミリモル）及びアニリン（４．５２ｇ，４７．５７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）溶液へ４０℃で三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（９．０８ｇ，６４．８７ミリモル）を加えた。得られる混合物を６８℃まで４８時間加熱した。次いで、これを２０℃へ冷やして、周囲温度に４８時間保持した。次いで、水（１６０ｍＬ）を３．６時間にわたり加えた。得られるスラリーを１時間保持した後で濾過して、テトラヒドロフラン：水（２０ｍＬ，１：１）で洗浄した。この固形物を真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させて、５−クロロ−６−メチル−３−フェニルアミノ−［１，４］オキサジン−２−オン（４．０７ｇ，９０％（ｗ／ｗ），収率３６％）を得た。融点１３３〜１３７℃，Vmax 3329, 1733, 1057, 754, 687 cm-1；δH (400MHz) 2.21 (3H, s, CH3), 7.08 (1H, 〜t, J 8, Ar-H), 7.34 (2H, 〜t, J 8, Ar-H2), 7.91 (2H, 〜d, J 8, Ar-H2), 9.82 (1H, s, NH); m/z (HRMS, ES+) [MH]+ C11H10ClN2O2= 237.0425: 実測値 237.0414。
【０１５１】
実施例１０
５−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（Ｖａ−ＩＩＩ）
【０１５２】
【化３８】
【０１５３】
３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（１０．００ｇ，５４．４５ミリモル）及び２−フルオロアニリン（６．７９ｇ，５９．８９ミリモル）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液へ窒素下に４０℃で三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（１１．４３ｇ，８１．６７ミリモル）を加えた。得られる混合物を６８℃で４５時間加熱した。次いで、これを１時間にわたり２０℃へ冷やして、水（２００ｍＬ）を４時間にわたり加えた。次いで、得られるスラリーを１時間保持した後で濾過して、テトラヒドロフラン：水（１：１）で洗浄した。この固形物を真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させて、５−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（９．０１ｇ，９９％（ｗ／ｗ），収率６４％）を得た。融点１２６〜１２９℃；Vmax 3394, 3362, 1735, 1062, 764 cm-1；δH (400 MHz) 2.31 (3H, s, CH3), 7.12 (3H, m, 3xAr Ar-H), 8.15 (1H, br. s, NH), 8.52 (1H, 〜td, J 8,2, Ar-H); m/z (HRMS, ES+) [MH]+ (C11H9ClFN2O2) = 255.0331: 実測値 255.0327。
【０１５４】
実施例１１
５−クロロ−３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（Ｖａ−ＩＶ）
【０１５５】
【化３９】
【０１５６】
３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（８．００ｇ，４３．２５ミリモル）及び４−ヨードアニリン（１０．６３ｇ，４７．５７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）溶液へ４０℃で三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（９．０８ｇ，６４．８７ミリモル）を加えた。得られる混合物を６８℃で４５時間加熱した。次いで、これを１時間にわたり２０℃へ冷やして、水（１６０ｍＬ）を３．６時間にわたり加えた。次いで、得られるスラリーを１時間保持した後で濾過して、テトラヒドロフラン：水（１：１，２０ｍＬ）で洗浄した。この固形物を真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させて、５−クロロ−３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（１１．６ｇ，９２％（ｗ／ｗ），収率６７％）を得た。融点：２０３〜２０５℃。Vmax 3323, 1725, 1059 cm-1；δH (400 MHz) 2.21 (3H, s, CH3), 7.67 (2H, 〜d, J 9, Ar-H2), 7.75 (2H, 〜d, J9, Ar-H2), 9.95 (1H, s, NH); m/z (HRMS, ES+) [MH]+ (C11H9ClIN2O2) = 362.9392: 実測値 362.9403。
【０１５７】
実施例１２
５−クロロ−６−メチル−３−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−［１，４］オキサジン−２−オン（Ｖａ−Ｖ）
【０１５８】
【化４０】
【０１５９】
３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（２．００ｇ，１０．８１ミリモル）及び４−ニトロアニリン（１．６８ｇ，１１．８９ミリモル）のテトラヒドロフラン（４０．００ｍＬ）溶液へ４０℃で三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（２．２７ｇ，１６．２２ミリモル）を加えた。得られる混合物を６８℃で４５時間加熱した。次いで、これを１時間にわたり２０℃へ冷やして、水（４０．００ｍＬ）を３．６時間にわたり加えた。次いで、得られるスラリーを１時間保持した後で濾過して、テトラヒドロフラン：水（１：１，２０ｍＬ）で洗浄した。この固形物を真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させて、５−クロロ−６−メチル−３−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−［１，４］オキサジン−２−オン（２．７５ｇ，９９％（ｗ／ｗ），収率８９％）を得た。融点：２３０〜２３４℃；Vmax 3322, 1736, 1566, 1272 cm-1；δH (400 MHz) 2.24 (3H, s, CH3), 8.16 (2H, 〜d, Ar-H2), 8.24 (2H, 〜d, Ar-H2), 10.43 (1H, s, NH); m/z (HRMS, ES+) [MH]+ (C11H9ClN3O4) = 282.0276: 実測値 282.0280。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ７は、メチル又はエチルであり、そのいずれも１以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ２１、−ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍアリール、−ＮＲ２４（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ２４（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ２４（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれも、オキソ（但し、これはアリール又はヘテロアリール上では置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく、そしてここで前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２３Ｒ２４、及びＯＲ２３より選択される１以上の基でさらに置換されてよく；
ここでＲ２３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、リン酸又はアミノ酸残基であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれも、オキソ（但し、これはアリール又はヘテロアリール上では置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいか、又はＲ２３とＲ２４は、それらが付く原子と一緒に、４〜１０員の炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環を形成し、ここで前記炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環のいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２４とＲ２５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；又は
Ｒ２４とＲ２５は、それらが付く原子と一緒に、４〜１０員の炭素環式環、ヘテロアリール環又は複素環式環を形成し、ここで前記アルキル、又は前記炭素環式環、ヘテロアリール環、及び複素環式環のいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２６は、トリフルオロメチル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれも、オキソ（但し、これはアリール又はヘテロアリール上では置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２８、及びＲ３０は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり、そしてＲ２９は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり；又は、Ｒ２１、Ｒ２８、Ｒ３０、又はＲ２９のどの２つも、それらが付く原子と一緒に、４〜１０員の炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環を形成し、ここで前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環のいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり；そしてｊは、０、１、又は２であり；
Ｘは、ＯＲ６、ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ５、−Ｎ（Ｒ１２）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
ここでＲ６は、Ｒ２３について上記に定義されるような基であり；
Ｒ５とＲ１２は、基：Ｒ２４について上記に定義されるような基であり；又は
Ｒ１２は、その保護化誘導体を形成するようにＲ６へ連結する］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法であって；
式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、上記に定義される通りであり、そしてＬは、脱離基である］の化合物の加水分解を含む、前記方法。
【請求項２】
請求項１に定義されるような式（ＩＩ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、請求項１に定義される通りである］の化合物を式（ＩＶ）：
Ｒ７−Ｌ１ （ＩＶ）
［式中、Ｒ７は、請求項１に定義される通りであり、Ｌ１は、脱離基である］の化合物と反応させることを含む、前記方法。
【請求項３】
請求項２に定義されるような式（ＩＩＩ）の化合物を製造するための方法であって、式（Ｖ）：
【化４】
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、請求項１に定義される通りである］の化合物を式（ＶＩ）：
【化５】
［式中、Ｘは、請求項１に定義される通りであり、Ｙは、水素又は除去可能基である］の化合物と反応させることを含む、前記方法。
【請求項４】
請求項２に定義されるような式（ＩＩＩ）の化合物を製造するための方法であって、（ｉ）式（Ｖ）：
【化６】
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、請求項１に定義される通りである］の化合物を式（ＶＩａ）：
【化７】
［式中、Ｘは、請求項１に定義される通りであり、Ｙは、水素又は除去可能基であり、ＱとＱ１は、独立して、水素、又は脱離によって容易に除去可能である基より選択されて、Ｑ又はＱ１の１つは、脱離によって容易に除去可能である基である］の化合物と反応させる工程、及び（ｉｉ）工程（ｉ）の生成物を式（ＩＩＩ）の化合物へ変換する工程を含む、前記方法。
【請求項５】
請求項２に定義されるような式（ＩＩＩ）の化合物を製造するための方法であって、（ｉ）式（Ｖ）：
【化８】
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、請求項１に定義される通りである］の化合物を式（ＶＩｂ）：
【化９】
［式中、Ｙ、Ｑｂ、及びＱ１ｂは、すべて水素である］の化合物と反応させて、ジヒドロピリジンを形成する工程、及び（ｉｉ）該ジヒドロピリジンを酸化して、式（ＩＩＩ）のピリジンを形成する工程を含む、前記方法。
【請求項６】
式（ＶＩＩ）：
【化１０】
［式中、Ｒ９は、請求項１に定義される通りであり、Ｌ２は、脱離基である］の化合物を式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ８は、請求項１に定義される通りである］の化合物と反応させることによって式（Ｖ）の化合物を製造する、請求項３に定義されるような式（Ｖ）の化合物を製造するための方法。
【請求項７】
式（ＸＩ）の化合物を式（Ｘ）：
【化１２】
［式中、Ｒ９は、請求項１に定義される通りであり、Ｌ２とＬ２ａは、ともに脱離基である］の化合物と反応させることによって式（ＶＩＩ）の化合物を in situ 製造する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１とＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣＨ３、又はＳＣＨ３より独立して選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｘが、ＯＲ６、ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ１２）ＯＲ６、ＳＲ６、又はＣＨ２Ｒ６であり、ここでＲ６とＲ１２は、水素、又はヒドロキシ若しくはシクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−１０アルキルより選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ８が、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１−４アルキル、ＯＣＨ３、又はＳＣＨ３である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ９が、水素、ＣＮ、ハロゲン、又は、Ｆ若しくはＣＮより独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１に定義されるような式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１３】
請求項２に定義されるような式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項１４】
請求項３に定義されるような式（Ｖ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８がヨウ素である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がフッ素である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ７は、メチル又はエチルであり、そのいずれも１以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ２１、−ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍアリール、−ＮＲ２４（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ２４（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ２４（ＣＲ２４Ｒ２５）ｍ−ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれも、オキソ（但し、これはアリール又はヘテロアリール上では置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく、そしてここで前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２３Ｒ２４、及びＯＲ２３より選択される１以上の基でさらに置換されてよく；
ここでＲ２３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、リン酸又はアミノ酸残基であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれも、オキソ（但し、これはアリール又はヘテロアリール上では置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいか、又はＲ２３とＲ２４は、それらが付く原子と一緒に、４〜１０員の炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環を形成し、ここで前記炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環のいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２４とＲ２５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；又は
Ｒ２４とＲ２５は、それらが付く原子と一緒に、４〜１０員の炭素環式環、ヘテロアリール環又は複素環式環を形成し、ここで前記アルキル、又は前記炭素環式環、ヘテロアリール環、及び複素環式環のいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２６は、トリフルオロメチル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれも、オキソ（但し、これはアリール又はヘテロアリール上では置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２８、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２９、−ＮＲ２１Ｒ２８、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２８Ｒ３０、−ＯＲ２１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２８、及びＲ３０は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり、そしてＲ２９は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり；又は、Ｒ２１、Ｒ２８、Ｒ３０、又はＲ２９のどの２つも、それらが付く原子と一緒に、４〜１０員の炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環を形成し、ここで前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環式環、ヘテロアリール環、又は複素環式環のいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり；そしてｊは、０、１、又は２であり；
Ｘは、ＯＲ６、ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ５、−Ｎ（Ｒ１２）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
ここでＲ６は、Ｒ２３について上記に定義されるような基であり；
Ｒ５とＲ１２は、基：Ｒ２４について上記に定義されるような基であり；又は
Ｒ１２は、その保護化誘導体を形成するようにＲ６へ連結する］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法であって；
式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、上記に定義される通りであり、そしてＬは、脱離基である］の化合物の加水分解を含む、前記方法。
【請求項２】
請求項１に定義されるような式（ＩＩ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、請求項１に定義される通りである］の化合物を式（ＩＶ）：
Ｒ７−Ｌ１ （ＩＶ）
［式中、Ｒ７は、請求項１に定義される通りであり、Ｌ１は、脱離基である］の化合物と反応させることを含む、前記方法。
【請求項３】
請求項２に定義されるような式（ＩＩＩ）の化合物を製造するための方法であって、式（Ｖ）：
【化４】
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、請求項１に定義される通りである］の化合物を式（ＶＩ）：
【化５】
［式中、Ｘは、請求項１に定義される通りであり、Ｙは、水素又は除去可能基である］の化合物と反応させることを含む、前記方法。
【請求項４】
請求項２に定義されるような式（ＩＩＩ）の化合物を製造するための方法であって、（ｉ）式（Ｖ）：
【化６】
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、請求項１に定義される通りである］の化合物を式（ＶＩａ）：
【化７】
［式中、Ｘは、請求項１に定義される通りであり、Ｙは、水素又は除去可能基であり、ＱとＱ１は、独立して、水素、又は脱離によって容易に除去可能である基より選択されて、Ｑ又はＱ１の１つは、脱離によって容易に除去可能である基である］の化合物と反応させる工程、及び（ｉｉ）工程（ｉ）の生成物を式（ＩＩＩ）の化合物へ変換する工程を含む、前記方法。
【請求項５】
請求項２に定義されるような式（ＩＩＩ）の化合物を製造するための方法であって、（ｉ）式（Ｖ）：
【化８】
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、請求項１に定義される通りである］の化合物を式（ＶＩｂ）：
【化９】
［式中、Ｙ、Ｑｂ、及びＱ１ｂは、すべて水素である］の化合物と反応させて、ジヒドロピリジンを形成する工程、及び（ｉｉ）該ジヒドロピリジンを酸化して、式（ＩＩＩ）のピリジンを形成する工程を含む、前記方法。
【請求項６】
式（ＶＩＩ）：
【化１０】
［式中、Ｒ９は、請求項１に定義される通りであり、Ｌ２は、脱離基である］の化合物を式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ８は、請求項１に定義される通りである］の化合物と反応させることによって式（Ｖ）の化合物を製造する、請求項３に定義されるような式（Ｖ）の化合物を製造するための方法。
【請求項７】
式（ＸＩ）の化合物を式（Ｘ）：
【化１２】
［式中、Ｒ９は、請求項１に定義される通りであり、Ｌ２とＬ２ａは、ともに脱離基である］の化合物と反応させることによって式（ＶＩＩ）の化合物を in situ 製造する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１とＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣＨ３、又はＳＣＨ３より独立して選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｘが、ＯＲ６、ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ１２）ＯＲ６、ＳＲ６、又はＣＨ２Ｒ６であり、ここでＲ６とＲ１２は、水素、又はヒドロキシ若しくはシクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−１０アルキルより選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ８が、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１−４アルキル、ＯＣＨ３、又はＳＣＨ３である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ９が、水素、ＣＮ、ハロゲン、又は、Ｆ若しくはＣＮより独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１に定義されるような式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１３】
請求項２に定義されるような式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項１４】
請求項３に定義されるような式（Ｖ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８がヨウ素である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がフッ素である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【公表番号】特表２０１１−５１１７８４（Ｐ２０１１−５１１７８４Ａ）
【公表日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４５５６５（Ｐ２０１０−５４５５６５）
【出願日】平成２１年２月９日（２００９．２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０１２４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１０１４３２
【国際公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月９日（２００９．２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０１２４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１０１４３２
【国際公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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