ピリミジン化合物、mTORキナーゼおよびPI3キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの合成
本発明は、式Iのピリミジン化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、構成要素の変数は本明細書で定義される通りである]、該化合物を含む組成物、ならびに該化合物を作製および使用するための方法に関する。
【化1】
【化1】
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物:
【化1】
または薬学的に許容できるその塩
[式中、R1は、独立に、C1〜C6アルキル−、C6〜C14アリール−、C1〜C9ヘテロアリール−、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
pは、0、1、2、3または4であり、
hetは、少なくとも1個の酸素原子、少なくとも1個の窒素原子、ならびに場合により酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有する架橋C5〜C9ヘテロビシクリル−基であり、前記窒素原子の1個を介して前記ピリミジニル基と連結しており、
Aの1つはC−R5であり、他の2つはNであり、
Arは、C6〜C14アリール−またはC1〜C9ヘテロアリール−であり、ここで、前記C6〜C14アリール−またはC1〜C9ヘテロアリール−は、C1〜C6アルキル−、ハロゲン、ハロアルキル−、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1〜C6アルキル)−、H2N−、アミノアルキル−、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、HO2C−、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、(C1〜C6アルキル)カルボキシル−、ジ(C1〜C6アルキル)アミド−、H2NC(O)−、(C1〜C6アルキル)アミド−およびO2N−から独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記C6〜C14アリール−またはC1〜C9ヘテロアリール−は、前記C6〜C14アリール−またはC1〜C9ヘテロアリール−の炭素原子を介してピリミジン核と結合しており、
R2は、HまたはC1〜C6アルキル−であり、
R3は、R6、R7R8N−、R9S−またはR9O−であり、
R6は、
(a)H、
(b)
(i)C1〜C6アルコキシ−、
(ii)H2N−、
(iii)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(iv)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(v)C6〜C14アリール−、
(vi)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(vii)およびC1〜C9ヘテロアリール−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(c)C1〜C6アルコキシ−、
(d)
(i)H2N−で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(ii)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
(iii)ハロゲン、
(iv)ヒドロキシル、
(v)H2N−、
(vi)O2N−、
(vii)H2NSO2−、
(viii)HO2C−、
(ix)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(x)(C1〜C6アルコキシ)C(O)NH−、
(xi)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(xii)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(xiii)R10R11NC(O)−、
(xiv)R10O−、
(xv)R10R11N−、
(xvi)R10R11NS(O)2−、
(xvii)R10S(O)2NR11−、
(xviii)R10R11NC(O)NH−、
(xix)R10S−、
(xx)R10S(O)−、
(xxi)R10S(O)2−、
(xxii)R10C(O)−、
(xxiii)C1〜C6アルキル−またはC1〜C6ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(xxiv)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(xxv)およびペルフルオロ(C1〜C6)アルキル−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C9ヘテロアリール−、
(e)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(f)C1〜C9ヘテロシクリル−、
(g)
(i)H2N−で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(ii)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
(iii)ハロゲン、
(iv)ヒドロキシル、
(v)H2N−、
(vi)O2N−、
(vii)H2NSO2−、
(viii)HO2C−、
(ix)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(x)(C1〜C6アルコキシ)C(O)NH−、
(xi)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(xii)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(xiii)R10R11NC(O)−、
(xiv)R10O−、
(xv)R10R11N−、
(xvi)R10R11NS(O)2−、
(xvii)R10S(O)2NR11−、
(xviii)R10R11NC(O)NH−、
(xix)R10S−、
(xx)R10S(O)−、
(xxi)R10S(O)2−、
(xxii)R10C(O)−、
(xxiii)C1〜C6アルキル−またはC1〜C6ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(xxiv)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(xxv)およびペルフルオロ(C1〜C6)アルキル−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール−、
(h)またはC3〜C8シクロアルキル−
であり、
R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ(C2〜C6アルキレン)−、(C1〜C6アルキル)アミノ−C2〜C6アルキレン−、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−C2〜C6アルキレン−、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C6〜C14アリール−、(C6〜C14アリール)アルキル−、C3〜C8シクロアルキル−、C1〜C9ヘテロアリール−、(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、もしくはヘテロシクリル(C1〜C6アルキル−)であるか、
または、R10およびR11は、それらが結合した窒素と一緒になった場合に、3〜7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子の最大2個は、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、−N(C3〜C8シクロアルキル)−、−N(C6〜C14アリール)−、−N(C1〜C9ヘテロアリール)−、−S−、−SO−、−S(O)2−もしくは−O−で置き換えられていてもよく、前記複素環の任意の炭素原子は、C1〜C6アルキル−、H2N−、(C1〜C6アルキル)アミノ−、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−およびC1〜C9ヘテロシクリル−から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、
R7およびR8は、
(a)H、
(b)
(i)C1〜C8アシル−、
(ii)−NH2で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ−、
(iii)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(iv)H2N−、
(v)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vi)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vii)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ−
で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、
(viii)C6〜C14アリール−、
(ix)C3〜C8シクロアルキル−
(x)ハロゲン、
(xi)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(xii)HO2C−、
(xiii)NC−、
(xiv)R10C(O)NR11−、
(xv)R10R11NC(O)−、
(xvi)およびC1〜C9ヘテロアリール−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(c)C1〜C6アルコキシ−、
(d)
(i)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
D)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
E)およびヒドロキシル
で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ−、
(ii)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(iii)(C1〜C6アルコキシ)C(O)NH−、
(iv)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ−
で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(v)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vi)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vii)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ−
で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミド−、
(viii)(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、
(ix)C1〜C6アルキル−またはC1〜C6ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(x)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
(xi)ハロゲン、
(xii)ヒドロキシル、
(xiii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(xiv)ペルフルオロ(C1〜C6)アルキル−、
(xv)H2N−、
(xvi)O2N−、
(xvii)H2NSO2−、
(xviii)HO2C−、
(xix)NC−、
(xx)R10R11NC(O)−、
(xxi)R10R11NNHC(O)−、
(xxii)R10O−、
(xxiii)R10R11N−、
(xxiv)R10R11NS(O)2−、
(xxv)R10S(O)2NR11−、
(xxvi)R10R11NC(O)NH−、
(xxvii)R10S−、
(xxviii)R10S(O)−、
(xxix)R10S(O)2−、
(xxx)およびR10C(O)−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C9ヘテロアリール−、
(e)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(f)
(i)C1〜C6アルキル−、
(ii)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
(iii)(C6〜C14アリール)アルキル−、
(iv)C1〜C8アシル−、
(v)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(vi)(C1〜C6アルキル)カルボキシル−、
(vii)ハロゲン、
(viii)C1〜C6ハロアルキル−、
(ix)ヒドロキシル、
(x)C1〜C6ヒドロキシアルキル−、
(xi)H2N−、
(xii)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(xiii)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(xiv)HO2C−、
(xv)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(xvi)(C1〜C6アルキル)カルボキシル−、
(xvii)(C1〜C6アルキル)アミド−、
(xviii)H2NC(O)−、
(xix)(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、
(xx)および−NO2
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(g)
(i)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
D)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
E)およびヒドロキシル
で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ−、
(ii)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(iii)(C1〜C6アルコキシ)C(O)NH−、
(iv)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ−
で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(v)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vi)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vii)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ−
で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミド−、
(viii)(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、
(ix)C1〜C6アルキル−またはC1〜C6ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(x)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
(xi)ハロゲン、
(xii)ヒドロキシル、
(xiii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(xiv)ペルフルオロ(C1〜C6)アルキル−、
(xv)H2N−、
(xvi)O2N−、
(xvii)H2NSO2−、
(xviii)HO2C−、
(xix)NC−、
(xx)R10R11NC(O)−、
(xxi)R10R11NNHC(O)−、
(xxii)R10O−、
(xxiii)R10R11N−、
(xxiv)R10R11NS(O)2−、
(xxv)R10S(O)2NR11−、
(xxvi)R10R11NC(O)NH−、
(xxvii)R10S−、
(xxviii)R10S(O)−、
(xxix)R10S(O)2−、
(xxx)およびR10C(O)−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール−、
(h)ならびに
(i)ハロゲンで置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(ii)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(iii)(C1〜C6アルキル)アミド−、
(iv)(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、
(v)(C1〜C6アルキル)カルボキシル−、
(vi)C1〜C6アルコキシ−、
(vii)H2N−、
(viii)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(ix)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(x)ヒドロキシル、
(xi)H2NC(O)−、
(xii)HO2C−、
(xiii)および−NO2
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル−
からそれぞれ独立に選択され、
ここで、前記C3〜C8シクロアルキル−環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、オキソ(=O)置換基を形成するために酸素原子によって置き換えられていてよく、
前記C3〜C8シクロアルキル−環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基が、それが結合した炭素原子と一緒になった場合に、2個の酸素原子を含有する5〜7員の複素環を形成するように、アルキレンジオキシ基によって置き換えられていてよく、
または、R7およびR8は、それらが結合した窒素と一緒になった場合に、3〜7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子の最大2個は、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、−N(C6〜C14アリール)−、−S−、−SO−、−S(O)2−もしくは−O−で置き換えられていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキル−、C6〜C14アリール−、H2N−によって置換されていてもよい(C6〜C14アリール)アルキル−、C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、C3〜C8シクロアルキル−、C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、またはC1〜C6ペルフルオロアルキル−であり、
R4は、
a)水素、
b)C1〜C8アシル−、
c)C1〜C6アルキル−、
d)C1〜C9複素環で置換されていてもよいH2N−、
e)(C1〜C6アルキル)SO2−で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミノ−、
f)(C1〜C6アルキル)SO2−で置換されていてもよいジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
g)(C1〜C6アルキル)アミノ−C1〜C6アルキレン−、
h)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−C1〜C6アルキレン−、
i)アミノ(C1〜C6アルキル)−、
j)C3〜C8シクロアルキル−、
k)
(i)HO2C−、
(ii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(iii)R12R13NC(O)−、
(iv)および(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール−、
l)C1〜C6アルキル−で置換されていてもよいC1〜C9複素環、
m)(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、
n)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
o)(C6〜C14アリール)アルキル−、
p)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)、
q)(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、
r)(C6〜C14アリール)アルキル−、
s)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
t)C1〜C6ペルフルオロアルキル−、
u)
(i)HO2C−、
(ii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(iii)R12R13NC(O)−、
(iv)および(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいC1〜C9ヘテロアリール−、
v)R3C(O)−N(R2)−Ar−、
w)R12R13NC(O)−、
x)R14OC(O)−、
y)またはR14S(O)2−
であり、
R5は、
a)水素、
b)C1〜C8アシル−、
c)C1〜C6アルキル−、
d)アミノ(C1〜C6アルキル)−、
e)C3〜C8シクロアルキル−、
f)
i)HO2C−、
ii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
iii)R12R13NC(O)−、
iv)および(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール−、
g)ハロゲン、
h)C1〜C6アルキル−で置換されていてもよいC1〜C9複素環、
i)(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、
j)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
k)(C6〜C14アリール)アルキル−、
l)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)、
m)(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、
n)(C6〜C14アリール)アルキル−、
o)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
p)C1〜C6ペルフルオロアルキル−、
q)
i)HO2C−、
ii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
iii)R12R13NC(O)−、
iv)および(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいC1〜C9ヘテロアリール−、
r)R12R13NC(O)−、
s)R14OC(O)−、
t)またはR14S(O)2−
であり、
R12およびR13は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル−、C3〜C8シクロアルキル−、C6〜C14アリール−、C1〜C9ヘテロアリール−、(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、(C6〜C14アリール)アルキル−、もしくはC1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−であるか、
または、R12およびR13は、それらが結合した窒素と一緒になった場合に、3〜7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子の最大2個は、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、−N(C6〜C14アリール)−、−S−、−SO−、−S(O)2−もしくは−O−で置き換えられていてもよく、
R14は、C1〜C6アルキル−、C6〜C14アリール−、(C6〜C14アリール)アルキル−、C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、C3〜C8シクロアルキル−、C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、またはC1〜C6ペルフルオロアルキル−である]。
【請求項2】
式IIの、請求項1に記載の化合物:
【化2】
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項3】
式IIIの、請求項2に記載の化合物:
【化3】
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項4】
式IVの、請求項2に記載の化合物:
【化4】
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項5】
式Vの、請求項1に記載の化合物:
【化5】
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項6】
式VIの、請求項5に記載の化合物:
【化6】
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項7】
pが0である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
R2がHである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
R3がR7R8N−である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
R7が4−ピリジル−である、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
R8がHである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
R4がC1〜C9ヘテロシクリル−である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
R5がHである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
1−{4−[4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}カルバメート;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−エチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}カルバメート;
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−メチル尿素;
1−[4−(4,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−[4−(4,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−1−エチル−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−1−エチル−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
ビス(2−ヒドロキシエチル){[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビスカルバメート;
N’,N’’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス(1−メチル尿素);
N’,N’’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス(1−エチル尿素);
N’,N’’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス(1−シクロプロピル尿素);
N,N’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス(3−ピリジン−3−イル尿素);
N,N’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス(3−ピリジン−4−イル尿素);
N’,N’’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素};
4,4’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ビス(4,1−フェニレンカルバモイルイミノ)}ジベンズアミド;
1−メチル−3−{4−[4−(1−メチルエトキシ)−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(1−メチルエトキシ)−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(1−メチルエトキシ)−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(1−メチルエトキシ)−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−メチル−3−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
N〜3〜,N〜3〜−ジメチル−N−(4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}ピリミジン−5−イル)−β−アラニンアミド;
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
tert−ブチルメチル(4−{[(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)カルバメート;
1−メチル−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−エチル−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−フェニル尿素;
1−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]尿素;
1−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−[4−(5−クロロ−4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−[4−(5−クロロ−4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−3−{4−[4−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(ジエチルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(ジエチルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]尿素;
1−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]尿素;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−エチル尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−フェニル尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−(4−{[4−(1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}尿素;
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−(4−{[4−(1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
N,N−ジメチル−4−{[(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]アミノ}ベンズアミド;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}尿素;
1−(4−{[4−(1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−3−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−[4−(2,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−4−イル)フェニル]−3−メチル尿素;
1−[4−(2,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−4−イル)フェニル]−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(2,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−4−イル)フェニル]−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−シクロプロピル−3−[4−(2,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−4−イル)フェニル]尿素;
4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]アニリン;
4−[4−クロロ−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]アニリン;
4−[2−クロロ−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−4−イル]アニリン;
8,8’−[2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4,6−ジイル]ビス(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン);
4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)アニリン;
4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}アニリン;
4−(5−クロロ−4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)アニリン;
9−(6−クロロ−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル)−3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン;
6−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−N−イソプロピル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン;
2−(4−アミノフェニル)−6−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−N−イソプロピルピリミジン−4−アミン;
6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−(4−ニトロフェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−アミン;
2−(4−アミノフェニル)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−アミン;
6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン;
2−(4−アミノフェニル)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピリミジン−4−アミン;
6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N,N−ジエチル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン;
2−(4−アミノフェニル)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N,N−ジエチルピリミジン−4−アミン;
4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)アニリン;
8−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル]−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;および
4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]アニリン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項15】
請求項1に記載の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む組成物。
【請求項16】
請求項1に記載の化合物と、トポイソメラーゼI阻害剤、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキサート、タキソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、テニポシド、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、5−フルオロウラシル、ドセタキセル、パクリタキセル、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、BCNU、カルムスチン、ロムスチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メシル酸イマチニブ、アバスチン(ベバシズマブ)、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チロホスチン、ハービマイシンA、ゲニステイン、エルブスタチン、ラベンダスチンA、ヒドロキシジン、酢酸グラチラマー、インターフェロンベータ1a、インターフェロンベータ1b、およびナタリズマブおよびラベンダスチンAからなる群から選択される第2の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む組成物。
【請求項17】
前記第2の化合物がアバスチンである、請求項16に記載の組成物。
【請求項18】
PI3K関連障害を治療するための化合物の使用であって、それを必要とする哺乳動物に、請求項1に記載の化合物を、PI3K関連障害を治療するために有効な量で投与する化合物の使用。
【請求項19】
前記PI3K関連障害が、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵癌、腎癌、胃癌および脳の癌からなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
請求項1に記載の化合物を合成する方法であって、
a)N(R2)Hが存在する場合、式68の化合物:
【化7】
を、式66のピリミジン化合物:
【化8】
をジオキサボロラン−2−イル化合物67:
【化9】
と反応させて68[式中、変数は請求項1で定義された通りである]を得ることによって合成するステップを含み、
b)化合物68をアシル化剤R3C(O)X[式中、Xは脱離基であり、R3は請求項1で定義された通りである]と反応させて、I:
【化10】
または薬学的に許容できるその塩を得るステップをさらに含む方法。
【請求項1】
式Iの化合物:
【化1】
または薬学的に許容できるその塩
[式中、R1は、独立に、C1〜C6アルキル−、C6〜C14アリール−、C1〜C9ヘテロアリール−、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
pは、0、1、2、3または4であり、
hetは、少なくとも1個の酸素原子、少なくとも1個の窒素原子、ならびに場合により酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有する架橋C5〜C9ヘテロビシクリル−基であり、前記窒素原子の1個を介して前記ピリミジニル基と連結しており、
Aの1つはC−R5であり、他の2つはNであり、
Arは、C6〜C14アリール−またはC1〜C9ヘテロアリール−であり、ここで、前記C6〜C14アリール−またはC1〜C9ヘテロアリール−は、C1〜C6アルキル−、ハロゲン、ハロアルキル−、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1〜C6アルキル)−、H2N−、アミノアルキル−、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、HO2C−、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、(C1〜C6アルキル)カルボキシル−、ジ(C1〜C6アルキル)アミド−、H2NC(O)−、(C1〜C6アルキル)アミド−およびO2N−から独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記C6〜C14アリール−またはC1〜C9ヘテロアリール−は、前記C6〜C14アリール−またはC1〜C9ヘテロアリール−の炭素原子を介してピリミジン核と結合しており、
R2は、HまたはC1〜C6アルキル−であり、
R3は、R6、R7R8N−、R9S−またはR9O−であり、
R6は、
(a)H、
(b)
(i)C1〜C6アルコキシ−、
(ii)H2N−、
(iii)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(iv)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(v)C6〜C14アリール−、
(vi)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(vii)およびC1〜C9ヘテロアリール−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(c)C1〜C6アルコキシ−、
(d)
(i)H2N−で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(ii)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
(iii)ハロゲン、
(iv)ヒドロキシル、
(v)H2N−、
(vi)O2N−、
(vii)H2NSO2−、
(viii)HO2C−、
(ix)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(x)(C1〜C6アルコキシ)C(O)NH−、
(xi)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(xii)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(xiii)R10R11NC(O)−、
(xiv)R10O−、
(xv)R10R11N−、
(xvi)R10R11NS(O)2−、
(xvii)R10S(O)2NR11−、
(xviii)R10R11NC(O)NH−、
(xix)R10S−、
(xx)R10S(O)−、
(xxi)R10S(O)2−、
(xxii)R10C(O)−、
(xxiii)C1〜C6アルキル−またはC1〜C6ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(xxiv)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(xxv)およびペルフルオロ(C1〜C6)アルキル−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C9ヘテロアリール−、
(e)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(f)C1〜C9ヘテロシクリル−、
(g)
(i)H2N−で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(ii)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
(iii)ハロゲン、
(iv)ヒドロキシル、
(v)H2N−、
(vi)O2N−、
(vii)H2NSO2−、
(viii)HO2C−、
(ix)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(x)(C1〜C6アルコキシ)C(O)NH−、
(xi)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(xii)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(xiii)R10R11NC(O)−、
(xiv)R10O−、
(xv)R10R11N−、
(xvi)R10R11NS(O)2−、
(xvii)R10S(O)2NR11−、
(xviii)R10R11NC(O)NH−、
(xix)R10S−、
(xx)R10S(O)−、
(xxi)R10S(O)2−、
(xxii)R10C(O)−、
(xxiii)C1〜C6アルキル−またはC1〜C6ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(xxiv)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(xxv)およびペルフルオロ(C1〜C6)アルキル−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール−、
(h)またはC3〜C8シクロアルキル−
であり、
R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ(C2〜C6アルキレン)−、(C1〜C6アルキル)アミノ−C2〜C6アルキレン−、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−C2〜C6アルキレン−、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C6〜C14アリール−、(C6〜C14アリール)アルキル−、C3〜C8シクロアルキル−、C1〜C9ヘテロアリール−、(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、もしくはヘテロシクリル(C1〜C6アルキル−)であるか、
または、R10およびR11は、それらが結合した窒素と一緒になった場合に、3〜7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子の最大2個は、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、−N(C3〜C8シクロアルキル)−、−N(C6〜C14アリール)−、−N(C1〜C9ヘテロアリール)−、−S−、−SO−、−S(O)2−もしくは−O−で置き換えられていてもよく、前記複素環の任意の炭素原子は、C1〜C6アルキル−、H2N−、(C1〜C6アルキル)アミノ−、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−およびC1〜C9ヘテロシクリル−から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、
R7およびR8は、
(a)H、
(b)
(i)C1〜C8アシル−、
(ii)−NH2で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ−、
(iii)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(iv)H2N−、
(v)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vi)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vii)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ−
で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、
(viii)C6〜C14アリール−、
(ix)C3〜C8シクロアルキル−
(x)ハロゲン、
(xi)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(xii)HO2C−、
(xiii)NC−、
(xiv)R10C(O)NR11−、
(xv)R10R11NC(O)−、
(xvi)およびC1〜C9ヘテロアリール−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(c)C1〜C6アルコキシ−、
(d)
(i)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
D)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
E)およびヒドロキシル
で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ−、
(ii)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(iii)(C1〜C6アルコキシ)C(O)NH−、
(iv)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ−
で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(v)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vi)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vii)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ−
で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミド−、
(viii)(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、
(ix)C1〜C6アルキル−またはC1〜C6ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(x)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
(xi)ハロゲン、
(xii)ヒドロキシル、
(xiii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(xiv)ペルフルオロ(C1〜C6)アルキル−、
(xv)H2N−、
(xvi)O2N−、
(xvii)H2NSO2−、
(xviii)HO2C−、
(xix)NC−、
(xx)R10R11NC(O)−、
(xxi)R10R11NNHC(O)−、
(xxii)R10O−、
(xxiii)R10R11N−、
(xxiv)R10R11NS(O)2−、
(xxv)R10S(O)2NR11−、
(xxvi)R10R11NC(O)NH−、
(xxvii)R10S−、
(xxviii)R10S(O)−、
(xxix)R10S(O)2−、
(xxx)およびR10C(O)−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C9ヘテロアリール−、
(e)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(f)
(i)C1〜C6アルキル−、
(ii)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
(iii)(C6〜C14アリール)アルキル−、
(iv)C1〜C8アシル−、
(v)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(vi)(C1〜C6アルキル)カルボキシル−、
(vii)ハロゲン、
(viii)C1〜C6ハロアルキル−、
(ix)ヒドロキシル、
(x)C1〜C6ヒドロキシアルキル−、
(xi)H2N−、
(xii)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(xiii)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(xiv)HO2C−、
(xv)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(xvi)(C1〜C6アルキル)カルボキシル−、
(xvii)(C1〜C6アルキル)アミド−、
(xviii)H2NC(O)−、
(xix)(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、
(xx)および−NO2
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(g)
(i)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
D)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
E)およびヒドロキシル
で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ−、
(ii)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(iii)(C1〜C6アルコキシ)C(O)NH−、
(iv)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ−
で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(v)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vi)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vii)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ−
で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミド−、
(viii)(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、
(ix)C1〜C6アルキル−またはC1〜C6ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(x)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
(xi)ハロゲン、
(xii)ヒドロキシル、
(xiii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(xiv)ペルフルオロ(C1〜C6)アルキル−、
(xv)H2N−、
(xvi)O2N−、
(xvii)H2NSO2−、
(xviii)HO2C−、
(xix)NC−、
(xx)R10R11NC(O)−、
(xxi)R10R11NNHC(O)−、
(xxii)R10O−、
(xxiii)R10R11N−、
(xxiv)R10R11NS(O)2−、
(xxv)R10S(O)2NR11−、
(xxvi)R10R11NC(O)NH−、
(xxvii)R10S−、
(xxviii)R10S(O)−、
(xxix)R10S(O)2−、
(xxx)およびR10C(O)−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール−、
(h)ならびに
(i)ハロゲンで置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(ii)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(iii)(C1〜C6アルキル)アミド−、
(iv)(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、
(v)(C1〜C6アルキル)カルボキシル−、
(vi)C1〜C6アルコキシ−、
(vii)H2N−、
(viii)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(ix)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(x)ヒドロキシル、
(xi)H2NC(O)−、
(xii)HO2C−、
(xiii)および−NO2
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル−
からそれぞれ独立に選択され、
ここで、前記C3〜C8シクロアルキル−環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、オキソ(=O)置換基を形成するために酸素原子によって置き換えられていてよく、
前記C3〜C8シクロアルキル−環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基が、それが結合した炭素原子と一緒になった場合に、2個の酸素原子を含有する5〜7員の複素環を形成するように、アルキレンジオキシ基によって置き換えられていてよく、
または、R7およびR8は、それらが結合した窒素と一緒になった場合に、3〜7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子の最大2個は、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、−N(C6〜C14アリール)−、−S−、−SO−、−S(O)2−もしくは−O−で置き換えられていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキル−、C6〜C14アリール−、H2N−によって置換されていてもよい(C6〜C14アリール)アルキル−、C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、C3〜C8シクロアルキル−、C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、またはC1〜C6ペルフルオロアルキル−であり、
R4は、
a)水素、
b)C1〜C8アシル−、
c)C1〜C6アルキル−、
d)C1〜C9複素環で置換されていてもよいH2N−、
e)(C1〜C6アルキル)SO2−で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミノ−、
f)(C1〜C6アルキル)SO2−で置換されていてもよいジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
g)(C1〜C6アルキル)アミノ−C1〜C6アルキレン−、
h)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−C1〜C6アルキレン−、
i)アミノ(C1〜C6アルキル)−、
j)C3〜C8シクロアルキル−、
k)
(i)HO2C−、
(ii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(iii)R12R13NC(O)−、
(iv)および(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール−、
l)C1〜C6アルキル−で置換されていてもよいC1〜C9複素環、
m)(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、
n)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
o)(C6〜C14アリール)アルキル−、
p)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)、
q)(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、
r)(C6〜C14アリール)アルキル−、
s)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
t)C1〜C6ペルフルオロアルキル−、
u)
(i)HO2C−、
(ii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(iii)R12R13NC(O)−、
(iv)および(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいC1〜C9ヘテロアリール−、
v)R3C(O)−N(R2)−Ar−、
w)R12R13NC(O)−、
x)R14OC(O)−、
y)またはR14S(O)2−
であり、
R5は、
a)水素、
b)C1〜C8アシル−、
c)C1〜C6アルキル−、
d)アミノ(C1〜C6アルキル)−、
e)C3〜C8シクロアルキル−、
f)
i)HO2C−、
ii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
iii)R12R13NC(O)−、
iv)および(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール−、
g)ハロゲン、
h)C1〜C6アルキル−で置換されていてもよいC1〜C9複素環、
i)(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、
j)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
k)(C6〜C14アリール)アルキル−、
l)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)、
m)(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、
n)(C6〜C14アリール)アルキル−、
o)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
p)C1〜C6ペルフルオロアルキル−、
q)
i)HO2C−、
ii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
iii)R12R13NC(O)−、
iv)および(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいC1〜C9ヘテロアリール−、
r)R12R13NC(O)−、
s)R14OC(O)−、
t)またはR14S(O)2−
であり、
R12およびR13は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル−、C3〜C8シクロアルキル−、C6〜C14アリール−、C1〜C9ヘテロアリール−、(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、(C6〜C14アリール)アルキル−、もしくはC1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−であるか、
または、R12およびR13は、それらが結合した窒素と一緒になった場合に、3〜7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子の最大2個は、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、−N(C6〜C14アリール)−、−S−、−SO−、−S(O)2−もしくは−O−で置き換えられていてもよく、
R14は、C1〜C6アルキル−、C6〜C14アリール−、(C6〜C14アリール)アルキル−、C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、C3〜C8シクロアルキル−、C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、またはC1〜C6ペルフルオロアルキル−である]。
【請求項2】
式IIの、請求項1に記載の化合物:
【化2】
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項3】
式IIIの、請求項2に記載の化合物:
【化3】
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項4】
式IVの、請求項2に記載の化合物:
【化4】
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項5】
式Vの、請求項1に記載の化合物:
【化5】
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項6】
式VIの、請求項5に記載の化合物:
【化6】
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項7】
pが0である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
R2がHである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
R3がR7R8N−である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
R7が4−ピリジル−である、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
R8がHである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
R4がC1〜C9ヘテロシクリル−である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
R5がHである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
1−{4−[4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}カルバメート;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−エチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}カルバメート;
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−メチル尿素;
1−[4−(4,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−[4−(4,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−1−エチル−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−1−エチル−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
ビス(2−ヒドロキシエチル){[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビスカルバメート;
N’,N’’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス(1−メチル尿素);
N’,N’’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス(1−エチル尿素);
N’,N’’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス(1−シクロプロピル尿素);
N,N’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス(3−ピリジン−3−イル尿素);
N,N’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス(3−ピリジン−4−イル尿素);
N’,N’’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素};
4,4’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ビス(4,1−フェニレンカルバモイルイミノ)}ジベンズアミド;
1−メチル−3−{4−[4−(1−メチルエトキシ)−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(1−メチルエトキシ)−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(1−メチルエトキシ)−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(1−メチルエトキシ)−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−メチル−3−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
N〜3〜,N〜3〜−ジメチル−N−(4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}ピリミジン−5−イル)−β−アラニンアミド;
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
tert−ブチルメチル(4−{[(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)カルバメート;
1−メチル−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−エチル−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−フェニル尿素;
1−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]尿素;
1−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−[4−(5−クロロ−4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−[4−(5−クロロ−4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−3−{4−[4−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(ジエチルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(ジエチルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]尿素;
1−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]尿素;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−エチル尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−フェニル尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−(4−{[4−(1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}尿素;
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−(4−{[4−(1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
N,N−ジメチル−4−{[(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]アミノ}ベンズアミド;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}尿素;
1−(4−{[4−(1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−3−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−[4−(2,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−4−イル)フェニル]−3−メチル尿素;
1−[4−(2,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−4−イル)フェニル]−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(2,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−4−イル)フェニル]−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−シクロプロピル−3−[4−(2,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−4−イル)フェニル]尿素;
4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]アニリン;
4−[4−クロロ−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]アニリン;
4−[2−クロロ−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−4−イル]アニリン;
8,8’−[2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4,6−ジイル]ビス(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン);
4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)アニリン;
4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}アニリン;
4−(5−クロロ−4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)アニリン;
9−(6−クロロ−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル)−3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン;
6−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−N−イソプロピル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン;
2−(4−アミノフェニル)−6−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−N−イソプロピルピリミジン−4−アミン;
6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−(4−ニトロフェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−アミン;
2−(4−アミノフェニル)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−アミン;
6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン;
2−(4−アミノフェニル)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピリミジン−4−アミン;
6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N,N−ジエチル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン;
2−(4−アミノフェニル)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N,N−ジエチルピリミジン−4−アミン;
4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)アニリン;
8−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル]−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;および
4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]アニリン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項15】
請求項1に記載の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む組成物。
【請求項16】
請求項1に記載の化合物と、トポイソメラーゼI阻害剤、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキサート、タキソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、テニポシド、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、5−フルオロウラシル、ドセタキセル、パクリタキセル、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、BCNU、カルムスチン、ロムスチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メシル酸イマチニブ、アバスチン(ベバシズマブ)、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チロホスチン、ハービマイシンA、ゲニステイン、エルブスタチン、ラベンダスチンA、ヒドロキシジン、酢酸グラチラマー、インターフェロンベータ1a、インターフェロンベータ1b、およびナタリズマブおよびラベンダスチンAからなる群から選択される第2の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む組成物。
【請求項17】
前記第2の化合物がアバスチンである、請求項16に記載の組成物。
【請求項18】
PI3K関連障害を治療するための化合物の使用であって、それを必要とする哺乳動物に、請求項1に記載の化合物を、PI3K関連障害を治療するために有効な量で投与する化合物の使用。
【請求項19】
前記PI3K関連障害が、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵癌、腎癌、胃癌および脳の癌からなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
請求項1に記載の化合物を合成する方法であって、
a)N(R2)Hが存在する場合、式68の化合物:
【化7】
を、式66のピリミジン化合物:
【化8】
をジオキサボロラン−2−イル化合物67:
【化9】
と反応させて68[式中、変数は請求項1で定義された通りである]を得ることによって合成するステップを含み、
b)化合物68をアシル化剤R3C(O)X[式中、Xは脱離基であり、R3は請求項1で定義された通りである]と反応させて、I:
【化10】
または薬学的に許容できるその塩を得るステップをさらに含む方法。
【公表番号】特表2012−524103(P2012−524103A)
【公表日】平成24年10月11日(2012.10.11)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−506209(P2012−506209)
【出願日】平成22年4月15日(2010.4.15)
【国際出願番号】PCT/US2010/031191
【国際公開番号】WO2010/120998
【国際公開日】平成22年10月21日(2010.10.21)
【出願人】(309040701)ワイス・エルエルシー (181)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年10月11日(2012.10.11)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年4月15日(2010.4.15)
【国際出願番号】PCT/US2010/031191
【国際公開番号】WO2010/120998
【国際公開日】平成22年10月21日(2010.10.21)
【出願人】(309040701)ワイス・エルエルシー (181)
【Fターム(参考)】
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