説明

ピリミジン誘導体

式(I)の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその誘導体[式中、R、R、R、R、RおよびRは前記と同様に定義される]。前記化合物はヒスタミンH受容体リガンドである。


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ピリミジン誘導体ならびにこのような誘導体を調製する方法、含有する組成物およびその使用に関する。
【0002】
本発明のピリミジン誘導体は、ヒスタミンH受容体リガンドであり、したがって、特に喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)およびヒスタミン仲介炎症性疾患の治療において多くの治療用途を有する。
【背景技術】
【0003】
ヒスタミンH受容体は、ヒスタミンH受容体に対して約40%の相同性を有する390アミノ酸の7回膜貫通Gタンパク質結合受容体である。主に脳に位置しているH受容体とは対照的に、H受容体は、他の炎症細胞の中でもより高いレベルで好酸球および肥満細胞で発現される。したがってH受容体リガンドは、様々な炎症性障害を治療するために適しているはずである。Hリガンドでの治療が特に適している疾患の例は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚炎、乾癬、結膜炎、関節リウマチ、成人型呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎などの呼吸器疾患、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、通年性および季節性鼻炎、鼻うっ血およびアレルギー性うっ血である。
【0004】
最近では、いくつかのヒスタミンH受容体リガンドが開発されている。Hリガンド研究における現在の進歩および特許付与に関する概観は、Expert Opin.Ther.Patents(2003年)13(6)に示されている。ヒスタミンH受容体リガンドの例は、国際公開第02/072548号パンフレット、国際公開第04/022537号パンフレットおよびTerziogluら、J.Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004年)、5251〜5256で見ることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
リガンドは、知られているが、良好な薬物候補である新規のHリガンドをさらに提供する必要性が未だ存在している。特に、好ましい化合物は、ヒスタミンH受容体に強力に結合する一方で、他の受容体に対しては親和性をほとんど示すべきではない。これらは、胃腸管から十分に吸収され、代謝的に安定で、好ましい薬物動態特性を有するべきである。これらは、非毒性で、副作用をほとんど示すべきではない。
【課題を解決するための手段】
【0006】
したがって本発明は、式(I)のピリミジン誘導体または薬学的および/または獣医学的に許容できるその誘導体に関する:
【0007】
【化1】

[式中、
は、C1〜8アルキル、メチルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル−C0〜6アルキル−、3から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、het−C0〜6アルキル−、CF−C1〜6アルキル−、CFOC2〜3アルキル−、アリール−C0〜6アルキル−またはC1〜6ヒドロキシアルキルであり、
は、hetであるが、ただし、前記het基は少なくとも1個の窒素原子を含有するか、少なくとも1個の窒素原子を含有する基で置換されており、またはRは、NH(CHNH、NH(CHNHCHまたはNH(CHNH(CHであり、
は、H、C1〜8アルキル、(CH3〜7シクロアルキル、3から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CHCF、(CHOCFまたはC1〜6ヒドロキシアルキルであるか、RおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい4員から8員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基、スピロ二環式基であってもよいか、3員、4員、5員もしくは6員の炭素環式基またはN、O、S、S(O)およびS(O)から独立に選択される少なくとも1個の環員を含有する4員、5員もしくは6員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、C1〜6アルキル、NR、(CH3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CHhet、(CHCF、(CHOCF、(CHアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記環系は全体として、少なくとも2個の窒素原子を含有するか、1個の窒素原子を含有し、かつ、少なくとも1個の窒素原子を含有する基で置換されており、
はHであるか、RおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい4員から8員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、3員、4員、5員もしくは6員の炭素環式基またはN、O、S、S(O)およびS(O)から独立に選択される少なくとも1個の環員を含有する4員、5員もしくは6員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、C1〜6アルキル、フルオロ、NR10、(CH3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CHhet、(CHCF、(CHOCF、(CHアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
は、HまたはNR1112であり、
およびRはそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキルおよび(CH3〜7シクロアルキルから選択されるか、RおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員、5員または6員の複素環式基を形成し、
は、HまたはC1〜3アルキルであり、
およびR10はそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキルおよび(CH3〜7シクロアルキルから選択されるか、RおよびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員、5員または6員の複素環式基を形成し、
11およびR12はそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキルおよび(CH3〜7シクロアルキルから選択されるか、R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員、5員または6員の複素環式基を形成し、
13およびR14はそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキルおよび(CH3〜7シクロアルキルから選択されるか、R13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員、5員または6員の複素環式基を形成し、
a、b、c、d、e、f、g、h、j、k、l、mおよびpはそれぞれ独立に、0、1、2および3から選択され、
nは、1、2または3であり、
xは、2または3であり、ここで、xが3である場合、その(CH基は、3個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基で代替されていてよく、
yおよびzはそれぞれ独立に、1、2および3から選択され、
アリールは、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、OH、ハロ、CF、CHF、OCF、OCHF、SCF、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜6アルキル、C1〜4アルキル−S−C1〜4アルキル、アリール、het、Oアリール、Ohet、Sアリール、Shet、CFCF、CHCF、CFCH、C(O)NR1314、C3〜8シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜4アルコキシ、C3〜7シクロアルキル−O−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、OC3〜7シクロアルキルおよびSC3〜7シクロアルキルから独立に選択される1個または複数の基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルであり、ここで、前記アリールおよびhet基は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、OC3〜7シクロアルキル、ハロ、CN、OH、CF、CHF、OCF、OCHF、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、SC1〜6アルキルおよびSCFから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく、
hetは、N、O、S、S(O)およびS(O)から独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子または基を含有する4員から8員の非芳香族複素環式基であり、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、3員、4員、5員もしくは6員の炭素環式基またはN、O、S、S(O)およびS(O)から独立に選択される少なくとも1個の環員を含有する4員、5員もしくは6員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、C1〜6アルキル、NR、(CH3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CHhet、(CHCF、(CHOCF、(CHアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルであり、
hetは、少なくとも1個のN、OまたはSヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族4員、5員または6員の複素環であって、4員、5員もしくは6員の炭素環式基または少なくとも1個のN、OまたはSへテロ原子を含有する第2の4員、5員もしくは6員の複素環に縮合していてもよい]。
【発明を実施するための最良の形態】
【0008】
好ましくはアリールは、フェニルである。
【0009】
基「アリール」、「アリール」、「het」および「het」が化合物の一カ所を上回る部分における置換基であってよい実施形態では、個別の置換基はそれぞれ、同じ用語により定義されている他の置換基と同じでも異なってもよいと理解されたい。例えば、RおよびRが両方とも「het」基を含む場合、これら2個のhet基は、同じでも異なってもよい。
【0010】
前記で定義された化合物は、ヒスタミンH受容体のリガンドであることが判明した。
【0011】
本発明の一実施形態では、R、R、R、RおよびRは前記と同様に定義され、Rは水素である。
【0012】
他の実施形態では、R、R、R、RおよびRは前記と同様に定義され、Rは水素である。
【0013】
他の実施形態では、R、R、RおよびRは前記と同様に定義され、Rは水素であり、Rはメチルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル−C0〜8アルキル−である。
【0014】
他の実施形態では、R、R、RおよびRは前記と同様に定義され、Rは水素であり、Rはメチルで置換されていてもよいC3〜5シクロアルキル−C0〜1アルキル−である。
【0015】
他の実施形態では、R、R、RおよびRは前記と同様に定義され、Rは水素であり、Rはシクロプロピル、シクロプロピル−メチルまたはメチル−シクロプロピルである。
【0016】
他の実施形態では、R、R、RおよびRは前記と同様に定義され、Rは水素であり、RはC〜Cアルキルである。
【0017】
他の実施形態では、R、R、RおよびRは前記と同様に定義され、Rは水素であり、RはC〜Cアルキルである。
【0018】
他の実施形態では、R、R、RおよびRは前記と同様に定義され、Rは水素であり、Rはエチル、プロピル、ブチル、1−メチル−プロピル、2−メチル−プロピル、2,2−ジメチル−プロピル、2−メチル−ブチル、tert−ブチル、1−メチル−ブチル、3−メチル−ブチル、3,3−ジメチル−ブチル、1,2−ジメチル−プロピルまたはイソプロピルである。
【0019】
他の実施形態では、R、R、RおよびRは前記と同様に定義され、Rがhetであるが、ただし、het基は少なくとも1個の窒素原子を含有するか、少なくとも1個の窒素原子を含有する基で置換されており、Rは、H、C1〜8アルキル、(CH3〜7シクロアルキル、3から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CHCF、(CHOCFまたはC1〜6ヒドロキシアルキルであるか、RおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい4員から8員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基、スピロ二環式基であってもよいか、3員、4員、5員もしくは6員の炭素環式基またはN、O、S、S(O)およびS(O)から独立に選択される少なくとも1個の環員を含有する4員、5員もしくは6員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、C1〜6アルキル、NR、(CH3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CHhet、(CHCF、(CHOCF、(CHアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記環系は全体として、少なくとも2個の窒素原子を含有するか、1個の窒素原子を含有し、かつ、少なくとも1個の窒素原子を含有する基で置換されている。
【0020】
さらに他の実施形態では、R、R、RおよびRは前記と同様に定義され、RおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい4員から8員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、3員、4員、5員もしくは6員の炭素環式基またはN、O、S、S(O)およびS(O)から独立に選択される少なくとも1個の環員を含有する4員、5員もしくは6員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、C1〜6アルキル、NR、(CH3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CHhet、(CHCF、(CHOCF、(CHアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記環系は全体として、少なくとも2個の窒素原子を含有するか、1個の窒素原子を含有し、かつ、少なくとも1個の窒素原子を含有する基で置換されている。
【0021】
他の実施形態では、R、R、RおよびRは前記と同様に定義され、RおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個または複数のさらなる窒素原子を含有してもよい4員から8員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、3員、4員、5員もしくは6員の炭素環式基または少なくとも1個の窒素原子を含有する4員、5員もしくは6員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、C1〜6アルキル、NR、(CH3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CHhet、(CHCF、(CHOCF、(CHアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記環系は全体として、少なくとも2個の窒素原子を含有するか、1個の窒素原子を含有し、かつ、少なくとも1個の窒素原子を含有する基で置換されている。
【0022】
さらに他の実施形態では、R、R、RおよびRは前記と同様に定義され、Rは、NH(CHNH、NH(CHNHCH、NH(CHNH(CHであり、RはHである。
【0023】
さらに他の実施形態では、R、R、RおよびRは前記と同様に定義され、RおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、次の環系から選択される4員から8員の非芳香族複素環式基を形成する:
【0024】
【化2】

[式中、前記環系は全体として、1個または複数のC1〜6アルキルまたは(CH3〜6シクロアルキル基で置換されていてよい]。
【0025】
さらに他の実施形態では、R、R、RおよびRは前記と同様に定義され、RおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、次の環系から選択される4員から8員の非芳香族複素環式基を形成する:
【0026】
【化3】

[式中、RおよびRは独立に、HまたはCHから選択される]。
【0027】
他の実施形態では、R、R、RおよびRは前記と同様に定義され、Rは、Hであり、Rは、C1〜6アルキル、NR、(CH3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CHhet、(CHCF、(CHOCF、(CHアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基である。
【0028】
他の実施形態では、R、R、RおよびRは前記と同様に定義され、Rは、Hであり、Rは、C1〜6アルキル、NR、(CH3〜7シクロアルキルおよび2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基である。
【0029】
他の実施形態では、R、R、R、RおよびRは前記と同様に定義され、Rは、HまたはNHである。
【0030】
前記式中、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲン原子、特にフルオロまたはクロロを示す。
【0031】
「アルキル」との用語は、直鎖および分枝鎖基の両方を包含する。このことはさらに、これらがヒドロキシ置換基などの置換基を担持するか、他の基の置換基として、例えばアルコキシ基として生じている場合にも当てはまる。例えば、C1〜4アルキルとの用語には、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル部分が包含される。対応するアルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、sec−ブチルオキシおよびtert−ブチルオキシである。さらに、ヒドロキシル基で置換されている適切なC1〜4アルキル部分の例は、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピルなどである。
【0032】
〜Cシクロアルキルとの用語には、ビシクロ[1.1.1]ペンチルなどの架橋二環式シクロアルキルが包含される。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびビシクロ[1.1.1]ペンチルである。
【0033】
好ましい「N、O、S、S(O)およびS(O)から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい4員から8員の複素環式基、ここで、前記複素環式基はスピロ二環式基である」は、2,8−ジアザ−スピロ[4,5]デシ−2−イルおよび2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−2−イルである。
【0034】
もちろん、式Iのうちの定義された複素環式環基のいずれかを、どの位置であっても、前記で定義された任意選択の置換基のいずれかで置換することはできないことは、専門家であれば認めるであろう。このような置換は、本発明の一部を形成しないことを理解されたい。
【0035】
本発明の前記定義に該当する例示的化合物は:
N−(3,3−ジメチルブチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン、
6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4−アミン、
N−(3,3−ジメチルブチル)−6−[(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−4−アミン、
6−[3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4−アミン、
N−(3,3−ジメチルブチル)−6−[5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−(3,3−ジメチルブチル)−N’−[ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン、
N−(3,3−ジメチルブチル)−N’−[1−メチルピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン、
−(シクロプロピルメチル)−6−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−イソブチル−6−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−エチル−6−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N−エチル−6−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−イソブチル−6−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−(シクロプロピルメチル)−6−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−(3,3−ジメチルブチル)−6−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4−アミン、
N−(シクロプロピルメチル)−6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−イソブチルピリミジン−4−アミン、
6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−エチルピリミジン−4−アミン、
6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−4−アミン、
−(3,3−ジメチルブチル)−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−イソプロピル−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−メチル−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−エチル−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−イソブチル−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(シクロプロピルメチル)−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(3−メチルブチル)−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−シクロプロピル−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−シクロブチル−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(シクロペンチルメチル)−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]−N−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
−メチル−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−エチル−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−イソブチル−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(シクロプロピルメチル)−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(3,3−ジメチルブチル)−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(3−メチルブチル)−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−シクロプロピル−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−シクロブチル−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
シクロプロピルメチル−[6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン、
(3−フルオロ−ベンジル)−[6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン、
N−イソプロピル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−(4−フルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−エチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−イソブチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
2−({6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)エタノール、
N−ベンジル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−(2−クロロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−メチル−1−[6−(4−メチルピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]アゼチジン−3−アミン、
N−(2−メトキシエチル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(3−メチルブチル)ピリミジン−4−アミン、
N−メチル−1−(6−ピペリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−アミン、
N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−メチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−(3,3−ジメチルブチル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
−イソプロピル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
−シクロプロピルメチル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(3,3−ジメチル−ブチル)−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(3−フルオロ−ベンジル)−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(3−メトキシ−ベンジル)−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
−シクロブチルメチル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
−シクロペンチルメチル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
−メチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−エチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−イソブチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−シクロプロピル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(3−メチルブチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−シクロブチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
4−[({2−アミノ−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル、
−(2−フルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−ベンジル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(4−クロロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(2−メチルベンジル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(3−メチルベンジル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(3−クロロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2−メトキシベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(4−メチルベンジル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2−クロロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(4−フルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(3−フルオロベンジル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(3−フルオロベンジル)−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(3,3−ジメチルブチル)−6−[3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−エチル−6−[3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン、
N−(3−メチルブチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン、
−(3,3−ジメチルブチル)−N−[ピロリジン−3−イル]ピリミジン−2,4,6−トリアミン、
−(3,3−ジメチルブチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N−エチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン、
N−イソプロピル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン、
N−イソブチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン、
N−(シクロプロピルメチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン、
N−(3−メチルブチル)−N’−[ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン、
−(3−メチルブチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N−(2−メトキシエチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン、
N−(3,3−ジメチルブチル)−6−ピペラジン−1−イルピリミジン−4−アミン、
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−[テトラヒドロフラン−2−イルメチル]ピリミジン−4−アミン、
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−ピロリジン−1−イルピリミジン、
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリミジン−4−アミン、
N−イソブチル−5−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン、
N−エチル−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−4−アミン、
6−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4−アミン、
−イソプロピル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−エチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−イソブチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(シクロプロピルメチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N−(シクロプロピルメチル)−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−4−アミン、
−(3,3−ジメチルブチル)−6−[3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N−イソブチル−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−4−アミン、
6−[6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル]−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−4−アミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(2−メチルブチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−[(1S)−1,2−ジメチルプロピル]−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,5−ジフルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,3−ジフルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−ブチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−N−イソブチルピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(2−メチルシクロプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−イソブチル−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(シクロプロピルメチル)−6−(3−ピロリジン−1−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−イソプロピル−6−[(3aR,7aS)−オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−N−エチルピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−メチル−3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(3−ピロリジン−1−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−N−[2−(メチルアミノ)エチル]ピリミジン−2,4,6−トリアミン、
−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−2,4,6−トリアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(イソプロピルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−[(1R)−1−メチルプロピル]ピリミジン−4−アミン、
N−ブチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
−(tert−ブチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(1−メチルシクロプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(tert−ブチル)−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−[(1S)−1−メチルプロピル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−[(1R)−1−メチルプロピル]ピリミジン−2,4−ジアミン、および、
N−(sec−ブチル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
または薬学的および/または獣医学的に許容できるこれらの誘導体を包含する。
【0036】
本発明の実施形態は、次の化合物:
−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン酒石酸塩、
−イソブチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンN−イソブチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−シクロプロピル−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−シクロブチル−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
−シクロプロピルメチル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(3,3−ジメチル−ブチル)−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(3−フルオロ−ベンジル)−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
−シクロペンチルメチル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
−イソブチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2−メトキシベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−エチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(シクロプロピルメチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(2−メチルブチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,5−ジフルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,3−ジフルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−ブチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(2−メチルシクロプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−イソブチル−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(シクロプロピルメチル)−6−(3−ピロリジン−1−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−メチル−3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(3−ピロリジン−1−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(イソプロピルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(tert−ブチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(1−メチルシクロプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(tert−ブチル)−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−ピペラジン−1−イルピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(3aR,7aS)−オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−ピペラジン−1−イル−N−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
−(シクロプロピルメチル)−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−イソプロピル−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−6−(4−メチルピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン、
−(シクロペンチルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−シクロブチル−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、および、
−エチル−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
または薬学的および/または獣医学的に許容できるこれらの誘導体を提供する。
【0037】
本発明の他の実施形態は次の化合物:
−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン酒石酸塩、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、および、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩、
または薬学的および/または獣医学的に許容できるこれらの誘導体を提供する。
【0038】
薬学的および/または獣医学的に許容できる誘導体とは、受容者に投与すると、式(I)の化合物またはその活性代謝産物もしくは残渣を(直接または間接に)もたらしうる式(I)の化合物または任意の他の化合物の任意の薬学的または獣医学的に許容できる塩、溶媒和物、エステルもしくはアミドまたはこのようなエステルもしくはアミドの塩もしくは溶媒和物を意味している。好ましくは、薬学的および/または獣医学的に許容できる誘導体は、式(I)の化合物の任意の薬学的および/または獣医学的に許容できる塩または溶媒和物を意味する。
【0039】
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が包含される。
【0040】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が包含される。
【0041】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成させる。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【0042】
酸および塩基の半塩、例えば半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
【0043】
適切な塩に関する総説に関しては、StahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use」(Wiley−VCH、Weinheim、Germany、2002年)参照。
【0044】
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩は、3種の方法のうちの1つまたは複数により調製することができる:
(i)式(I)の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法;
(ii)式(I)の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基不安定性保護基を除去するか、所望の酸または塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することによる方法;または
(iii)適切な酸または塩基と反応させるか、適切なイオン交換カラムを用いて、式(I)の化合物の1種の塩を、他の塩に変換する方法。
【0045】
3種の反応を全て、典型的には溶液中で実施する。生じた塩を沈殿させ、濾過により集めることもできるし、溶媒の蒸発により回収することもできる。生じた塩の電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動しうる。
【0046】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および化学量論的量で1種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【0047】
包接化合物、薬物−ホスト包接複合体などの複合体も、本発明の範囲内に含まれ、ここで、前記の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学量論的または非化学量論的量で存在する。化学量論的量または非化学量論的量であってよい2種以上の有機および/または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。生じる複合体は、電離しているか、部分的に電離しているか、非電離であってよい。このような複合体の総説に関しては、HaleblianによるJ Pharm Sci、64(8)、1269〜1288(1975年8月)参照。
【0048】
後記では、式(I)の化合物に関する言及は全て、それらの誘導体およびそれらの化合物または誘導体の複合体を包含する。
【0049】
本発明の化合物は、前記で定義されたその多形体および晶癖、そのプロドラッグおよび異性体(光学、幾何および互変異性異性体を含む)ならびに式(I)の同位体標識化合物を全て包含する前記で定義された式(I)の化合物を包含する。
【0050】
前記のように、式(I)の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さない式(I)の化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する式(I)の化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Prodrugs as Novel Delivery Systems」、Vol.14、ACS Symposium Series(T.HiguchiおよびW.Stella)および「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987年(E.B.Roche編、American Pharmaceutical Association)で見ることができる。
【0051】
例えば、式(I)の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばH.Bundgaardによる「Design of Prodrugs」(Elsevier、1985年)に記載されているような当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分に代えることにより、本発明でのプロドラッグを製造することができる。
【0052】
本発明でのプロドラッグのいくつかの例には
(i)式(I)の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合、そのエステル、例えば、式(I)の化合物のカルボン酸官能基の水素が(C〜C)アルキルに代替されている化合物、
(ii)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル、例えば、式(I)の化合物のアルコール官能基の水素が(C〜C)アルカノイルオキシメチルに代替されている化合物、
(iii)式(I)の化合物が第1級または第2級アミノ官能基(−NHまたは−NHR(RはHではない))を含有する場合、そのアミド、例えば、場合に応じて式(I)の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が(C〜C10)アルカノイルに代替されている化合物
が含まれる。
【0053】
前記の例による代替基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献中に見ることができる。
【0054】
さらに、ある種の式(I)の化合物は、それ自体、他の式(I)の化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【0055】
式(I)の化合物の代謝産物、即ち、薬物が投与されるとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には:
(i)式(I)の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH→−CHOH)、
(ii)式(I)の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(−OR→−OH)、
(iii)式(I)の化合物が第3級アミノ基を含有する場合、その第2級アミノ誘導体(−NR→−NHRまたは−NHR)、
(iv)式(I)の化合物が第2級アミノ基を含有する場合、その第1級誘導体(−NHR→−NH)、
(v)式(I)の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH)および
(vi)式(I)の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(−CONR→COOH)
が含まれる。
【0056】
1個または複数の不斉炭素原子を含有する式(I)の化合物は、2種またはそれ以上の立体異性体として存在しうる。構造異性体が低エネルギー障壁を介して、相互転換可能である場合、互変異性(「tautomerism」)が生じうる。これは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含む式(I)の化合物では、プロトン互変異性の形態を、または芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとりうる。したがって、単一化合物が、1種を上回る種類の異性で存在しうる。
【0057】
1種を上回る種類の異性を示す化合物、それらの1種または複数の混合物を包含する、式(I)の化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態全てが、本発明の範囲内に包含される。さらに、対イオンが光学活性であってもよい酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、d−乳酸塩、l−酒石酸塩もしくはL−リシンまたはラセミ体、例えばdl−酒石酸塩もしくはdl−アルギニンが包含される。
【0058】
個々の鏡像異性体を調製/単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用してのラセミ体(または塩または誘導体のラセミ体)の分割が含まれる。
【0059】
あるいは、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式(I)の化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、1−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸素と反応させることもできる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【0060】
クロマトグラフィー、典型的にはHPLCを、不斉樹脂上で使用して、本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)を鏡像異性的に富化された形態で得ることもできる。
【0061】
立体異性体複合体を当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、E.L.ElielおよびS.H.Wilenによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley,New York、1994年)参照。
【0062】
本発明は、1個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然で優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代替されている、薬学的に許容できる同位体標識された式(I)の化合物全てを包含する。
【0063】
本発明の化合物中に含まれるために適している同位体の例には、HおよびHなどの水素、11C、13Cおよび14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123Iおよび125Iなどのヨウ素、13Nおよび15Nなどの窒素、15O、17Oおよび18Oなどの酸素、32Pなどのリンならびに35Sなどのイオウの同位体が含まれる。
【0064】
ある種の同位体標識された式(I)の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および/または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ちHおよび炭素−14、即ち14Cは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【0065】
ジュウテリウム、即ちHなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすので、場合によっては好ましいことがある。
【0066】
11C、18F、15Oおよび13Nなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法(PET)研究において有用でありうる。
【0067】
当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された式(I)の化合物を通常は調製することができる。
【0068】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばDO、d−アセトン、d−DMSOであるものが包含される。
【0069】
式(I)の化合物は、下記のスキーム1に従い調製することができる。
【0070】
【化4】

[式中、R、R、R、R、RおよびRは前記と同様に定義され、XおよびYは脱離基である]。
【0071】
スキーム1では、式(II)の化合物を適切なアミンと反応させることにより、式(I)の化合物を調製することができる。過剰のアミンまたは化学量論的量のアミンを、第3級アミン塩基(例えばトリエチルアミンまたはN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン)などの塩基の存在下、任意選択で適切な溶媒(例えばジメチルスルホキシドまたは1−メチルピロリジン−2−オン)の存在下、任意選択で触媒(フッ化セシウムなど)の存在下、120℃から150℃などの高温で、反応を簡便に行う。
【0072】
式(III)の化合物を適切なアミンと反応させることにより、式(II)の化合物を調製することができる。過剰のアミンまたは化学量論的量のアミンを、第3級アミン塩基(例えばトリエチルアミンまたはN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン)などの塩基の存在下、適切な溶媒(例えばエタノール、2−プロパノールまたは1−メチルピロリジン−2−オン)の存在下、周囲温度から85℃などの周囲温度または高温で、反応を簡便に行う。
【0073】
スキーム1では、基XおよびYは、ハロゲン原子(例えば塩素)またはスルホン酸エステル(例えばスルホン酸4−メチルフェニル)などの代替的脱離基またはスルホニル基(例えばメタンスルホニルまたはフェニルスルホニル)またはスルフィニル基(例えばメタンスルフィニル)を表す。
【0074】
式(II)の中間体化合物の単離または精製を必要としないが、適切なアミンの連続的な添加を必要とするように、追加の塩基(例えばトリエチルアミンまたはN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン)または溶媒を式(III)の化合物に適切な溶媒(例えば1−メチルピロリジン−2−オンまたはジメチルスルホキシド)の存在下に添加して、または添加せずに、2種のアミンの添加の間に反応混合物を加熱して、または加熱せずに、触媒(フッ化セシウムなど)を添加して、または添加せずに、前記の変換を実施することができることは、当業者であれば認めるであろう。
【0075】
さらに、スキームに記載されている変換を、記載されている順序とは異なる順序で実施するか、1つまたは複数の変換を変更して、所望の式(I)の化合物を得ることが必要であるか、望ましいことがあることは、当業者であれば認めるであろう。
【0076】
当業者であれば、前記のスキームに示されているように、式(I)の化合物を合成する任意の段階で、分子中の1個または複数の不安定な基を保護して、望ましくない副反応を防ぐことが必要であるか、望ましいことがあることを認めるであろう。特に、アミノ基を保護することが必要であるか、望ましいことがある。式(I)の化合物を調製する際に使用される保護基は、慣用の方法で使用することができる。例えば、参照により本明細書に援用されるTheodora W GreenおよびPeter G M Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版(John Wiley and Sons、1999年)、特に第7章、494〜653ページ(「Protection for the Amino Group」)に記載されている方法(そのような基を脱離するための方法も記載されている)を参照のこと。
【0077】
式(III)の化合物は、文献で知られているか、当業者によく知られている方法により容易に調製される。
【0078】
薬学的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができる。これらは例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、固体プラグ、粉末または薄膜として得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、このために使用することができる。
【0079】
これらは、単独でも、本発明の1種または複数の他の化合物と組み合わせるか、1種または複数の他の薬物(またはその任意の組合せ)と組み合わせても投与することができる。通常、これは、1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに投与形態の性質などの因子に広範に左右される。
【0080】
本発明の化合物を送達するために適している医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明らかであろう。このような組成物およびそれを調製するための方法は、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、第19版(Mack Publishing Company、1995年)に見ることができる。
【0081】
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよいし、化合物が口から直接、血流に入る頬または舌下投与を使用することもできる。
【0082】
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ(液体充填を包含)、チューイング剤、マルチおよびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、薄膜、小卵剤、スプレーおよび液体製剤が包含される。
【0083】
液体製剤には、懸濁剤、溶液、シロップおよびエリキシルが包含される。このような製剤を、軟質または硬質カプセル中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに1種または複数の乳化剤および/または懸濁化剤を含む。液体製剤はさらに、固体、例えばサシェからの再構成により調製することもできる。
【0084】
本発明の化合物は、LiangおよびChenによるExpert Opinion in Therapeutic Patents、11(6)、981〜986ページ(2001年)に記載されている投与形態などの急速溶解、急速分解投与形態で使用することもできる。
【0085】
錠剤投与形態では、用量に応じて、薬物は、投与形態の1重量%から80重量%、さらに典型的には投与形態の5重量%から60重量%を構成していてよい。薬物の他に、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。通常、崩壊剤は、投与形態の1重量%から25重量%、好ましくは5重量%から20重量%を構成している。
【0086】
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はさらに、ラクトース(一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など)、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
【0087】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の0.2重量%から5重量%を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の0.2重量%から1重量%を構成してよい。
【0088】
さらに錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有する。滑剤は通常、錠剤の0.25重量%から10重量%、好ましくは0.5重量%から3重量%を構成する。
【0089】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が包含される。
【0090】
錠剤の例は、薬物約80%まで、結合剤約10重量%から約90重量%、希釈剤約0重量%から約85重量%、崩壊剤約2重量%から約10重量%および滑剤約0.25重量%から約10重量%を含有する。
【0091】
錠剤ブレンドを、直接またはローラーにより圧縮して、錠剤を成形する。別法では、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、押し出し、その後に錠剤化する。最終製剤は、1つまたは複数の層を含み、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよい;これをさらに、カプセル封入することもできる。
【0092】
錠剤の形成は、H.LiebermanおよびL.Lachmanによる「Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets」、Vol.1(Marcel Dekker、New York、1980年)で検討されている。
【0093】
ヒトまたは動物使用のための消散性口腔フィルムは典型的には、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜投与形態であり、これは、迅速に溶解するか、粘膜接着性であってよく、典型的には、式(I)の化合物、膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含む。製剤のうちのいくつかの成分は、1つを上回る機能を果たすことがある。
【0094】
式(I)の化合物は、水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は典型的には、溶質1重量%から80重量%、さらに典型的には20重量%から50重量%を含む。溶解性の低い化合物は、より大きい割合の組成、典型的には、溶質の88重量%までを含んでよい。別法では、式(I)の化合物は多粒子ビーズの形態であってよい。
【0095】
フィルム形成ポリマーは天然多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されてよく、典型的には、0.01から99重量%の範囲、より典型的には、30から80重量%の範囲で存在する。
【0096】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料および香増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、補助溶媒(油を包含する)、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および矯味剤が包含される。
【0097】
本発明によるフィルムは典型的には、剥離可能なバッキング支持体または紙にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより製造される。これは、乾燥オーブンまたはトンネル、典型的には組み合わせたコーティングドライヤーで、または凍結乾燥または真空化により行うことができる。
【0098】
経口投与のための固体製剤を、即時および/または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【0099】
本発明の目的に適している変更放出製剤は、米国特許第6106864号明細書に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、VermaらによるPharmaceutical Technology On−line、25(2)、1〜14(2001年)に見ることができる。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することは、国際公開第00/35298号パンフレットに記載されている。
【0100】
本発明の化合物はさらに、血流中、筋肉中または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針(微細針を包含する)注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
【0101】
非経口製剤は典型的には、塩、炭酸塩および緩衝剤(好ましくはpH3から9に)などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをさらに適切には、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤することができる。
【0102】
例えば凍結乾燥による無菌状態下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【0103】
非経口溶液を調製する際に使用される式(I)の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。
【0104】
非経口投与のための製剤は、即時および/または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。本発明の化合物を、活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することもできる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントならびに薬物付加されたポリ(dl−乳酸−コグリコール)酸(PGLA)微小球が包含される。
【0105】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所で、即ち皮膚(皮内)または経皮で投与することもできる。このための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームを使用することもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過増強剤を導入することもできる。例えば、FinninおよびMorganによるJ Pharm Sci、88(10)、955〜958(1999年10月)参照。
【0106】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針(例えばPowderject(商標)、Bioject(商標)など)注射による送達が包含される。
【0107】
局所投与のための製剤は、即時および/または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【0108】
本発明の化合物はさらに、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して)で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器)またはネブライザから、1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【0109】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの付加的な界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【0110】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適したサイズ(典型的には5ミクロン未満)まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により達成することができる。
【0111】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル(例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製)、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤および1−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水であってもよいし、一水和物の形態であってもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが包含される。
【0112】
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するために適している液剤は、動作1回当たり本発明の化合物を1μgから20mg含有してよく、その動作体積は、1μlから100μlまで変動してよい。典型的な製剤は、式(I)の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが包含される。
【0113】
メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入/鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることもできる。
【0114】
吸入/鼻腔内投与のための製剤は、例えばPGLAを使用して、即時および/または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【0115】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定されるか、薬物生成物は、吸入器デバイスで使用するための個別の単回用量単位として包装される。本発明による単位は典型的には、式(I)の化合物を1μgから400μg含有する計測量または「パフ」を投与するように設計される。全1日用量は典型的には、1μgから20mgの範囲であり、これを、単回容量で、さらに通常は、1日を通して複数回に分けた用量で投与することができる。
【0116】
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。
【0117】
直腸/膣投与のための製剤を、即時および/または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【0118】
さらに本発明の化合物は、目または耳に、典型的には等張性pH調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、生分解性(例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えばシリコーン)インプラント、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に導入することもできる。このような製剤をさらに、イオン泳動法により送達することもできる。
【0119】
眼/耳投与のための製剤は、即時および/または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出またはプログラム放出が包含される。
【0120】
前記の投与方法のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および/または安定性を改良することもできる。
【0121】
例えば薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの投与形態および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な錯化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際特許出願国際公開第91/11172号パンフレット、国際公開第94/02518号パンフレットおよび国際公開第98/55148号パンフレットに見ることができる。
【0122】
例えば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、少なくともそのうちの1種が本発明の化合物を含有する2種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
【0123】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも1種が本発明による式(I)の化合物を含有する2種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のフォイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【0124】
本発明のキットは、別の投与形態、例えば経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または相互に別々の組成物を用量決定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供されうる。
【0125】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全一日用量は典型的には、もちろん投与方法に応じて、0.001mgから2000mgの範囲である。例えば、経口投与は、0.1mgから2000mgの全一日用量を必要とすることがある一方で、静脈投与は、0.01mgから100mgのみを必要としうる。全一日用量を、単回投与で、または分割投与で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示されている典型的な範囲を逸脱することができる。
【0126】
これらの投与は、約60kgから70kgの体重を有する平均的なヒト対象をベースとしている。医師であれば、乳児および高齢者などのこの範囲外に体重が該当する対象での用量を容易に決定することができるであろう。
【0127】
疑念を回避するために、本明細書における「治療」との言及には、治癒的、対症的および予防的治療に対する言及が包含される。
【0128】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物を、患者に同時投与するための1種または複数の追加的な治療剤との組合せとして使用して、いくつかの特に望ましい治療最終結果を得ることもできる。第2およびそれ以上の追加的治療剤は、式(I)の化合物もしくは薬学的および/または獣医学的に許容できるその誘導体または当分野で知られている1種もしくは複数のヒスタミンH受容体リガンドであってもよい。さらに典型的には、第2およびそれ以上の追加的治療剤は、異なる群の治療剤から選択される。
【0129】
本発明で使用する場合、本発明の化合物および1種または複数の他の治療剤に関する「同時投与」、「同時投与される」および「〜と組み合わせて」との用語は、次を意味し、次に関し、さらに、次を包含することとし:
各成分を実質的に同時に患者に放出する単一の投与形態に、各成分を一緒に製剤する場合であって、式(I)の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に同時に投与すること、
患者が実質的に同時に摂取し、前記各成分が実質的に同時に前記患者に放出される別々の投与形態に、各成分を相互に別々に製剤する場合であって、式(I)の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に実質的に同時に投与すること、
患者が、各投与間に有意の時間的間隔を伴う連続する時間に摂取し、前記各成分が実質的に異なる時間に前記患者に放出される別々の投与形態に、各成分を相互に別々に製剤する場合であって、式(I)の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に連続して投与すること、および
各成分を制御して放出して、それらが、同じか異なる時点で同時に、連続しておよび/または重複して患者によって投与される投与形態に、各成分を一緒に製剤する場合であって、式(I)の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に連続して投与すること、
各部は、同じか異なる経路により投与することができる。
【0130】
本発明の化合物またはその組成物と組み合わせて使用することができる他の治療剤の適切な例には、これらに決して限られないが:
ヒスタミンH受容体アンタゴニスト、特にロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジンおよびセチリジン、
ヒスタミンH受容体アンタゴニスト、
ヒスタミンH受容体アンタゴニスト、
LTB、LTC、LTDおよびLTEのアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカスト、
PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、PDE5阻害剤、PDE7阻害剤およびPDE3/PDE4二重阻害剤などの2種以上のホスホジエステラーゼの阻害剤を包含するホスホジエステラーゼ阻害剤、
神経伝達物質再取り込み阻害剤、特にフルオキセチン、セトラリン、パロキセチン、ジプラシドン、
5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、
うっ血除去使用のためのα−およびα−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬、
ムスカリン様M3受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬、
β−アドレノセプターアゴニスト、
二重作用性β/M3薬、
テオフィリンおよびアミノフィリンなどのキサンチン、
クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミルナトリウムなどの非ステロイド系抗炎症剤、
ケトチフェン、
COX−1阻害剤(NSAID)およびCOX−2選択的阻害剤、
経口または吸入グルココルチコステロイド、
内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
抗腫瘍壊死因子(抗−TNF−α)薬、
VLA−4アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
キニン−B−およびB受容体アンタゴニスト、
免疫抑制剤、
マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害剤、
タキキニンNK、NKおよびNK受容体アンタゴニスト、
エラスターゼ阻害剤、
アデノシンA2a受容体アゴニスト、
ウロキナーゼの阻害剤、
ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばD2アゴニスト、
NFκb経路の調節剤、例えばIKK阻害剤、
粘液溶解薬または鎮咳薬として分類されうる薬剤、
抗生物質、
p38MAPキナーゼ阻害剤、sykチロシンキナーゼ阻害剤またはJAKキナーゼ阻害剤などのサイトカインシグナル伝達経路の調節剤、
H−PDGSの阻害剤ならびにDP−1およびCRTH2のアンタゴニストを包含するプロスタグランジン経路の調節剤、
ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2のアンタゴニスト、
ケモカイン受容体CCR3、CCR4およびCCR5のアンタゴニスト、
サイトソルおよび可溶性ホスホリパーゼA(cPLAおよびsPLA)の阻害剤、
プロスタグランジンD2受容体アンタゴニスト(DP1およびCRTH2)、
プロスタグランジンDシンターゼ(PGDS)の阻害剤、
ホスホイノシチド−3−キナーゼの阻害剤、
HDAC阻害剤、
p38阻害剤および/または
CXCR2アンタゴニスト
が包含される。
【0131】
本発明では、式(I)の化合物と
ヒスタミンH受容体アンタゴニスト、特にロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジンおよびセチリジン、
ヒスタミンH受容体アンタゴニスト、
ヒスタミンH受容体アンタゴニスト、
LTB、LTC、LTDおよびLTEのアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカストおよび/または
ホスホジエステラーゼPDE4阻害剤
との組合せが、本発明のさらなる実施形態を形成する。
【0132】
式(I)の化合物は、H受容体と相互作用する能力を有し、したがって、H受容体があらゆる哺乳動物の生理において果たしている必須の役割により、さらに下記に記載するような幅広い治療用途を有する。本発明では、Hリガンドは、H受容体アンタゴニスト、アゴニストおよび逆アゴニストを包含することとする。本発明により治療される好ましい適応では、Hアンタゴニストが最も適していると考えられる。
【0133】
したがって、本発明の他の態様は、特に、H受容体が関与している疾患、障害および状態を治療する際の医薬品として使用するための式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、誘導体もしくは組成物に関する。さらに特に、本発明は、
炎症性疾患、
呼吸器疾患(例えば成人型呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎および慢性副鼻腔炎)、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、通年性および季節性鼻炎、鼻うっ血、アレルギー性うっ血、
女性および男性性機能不全、
皮膚炎および乾癬などの皮膚疾患、
心筋虚血および不整脈などの心臓機能不全、
炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの胃腸管の疾患、
癌、
関節リウマチ、
低血圧、
炎症性疼痛ならびに
過活動性膀胱状態
からなる群から選択される疾患、障害および状態を治療する際に使用するための本発明の化合物にも関している。
【0134】
本発明による式(I)の化合物は、喘息、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、通年性および季節性鼻炎、鼻うっ血ならびにアレルギー性うっ血の治療に特に適している。
【0135】
本発明のさらに他の態様は、Hリガンドである薬物を製造するための本発明の化合物の使用にも関する。特に本発明は、H仲介疾患および/または状態、特に前記で挙げた疾患および/または状態を治療するための薬物を製造するための、式(I)の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその誘導体の使用に関する。
【0136】
結果として、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物を、有効量の式(I)の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその誘導体で治療するための特に重要な方法を提供する。より正確には、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物におけるH仲介疾患および/または状態、特に前記で列挙した疾患および/または状態を治療する特に重要な方法を提供し、ここで、この方法は、前記哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【0137】
本発明の化合物は、先行技術の化合物に比べて、より強力であるか、より長い作用期間を有するか、より幅広い活性を有するか、より安定であるか、調製がより簡単および/または安全であるか、副作用がより少ないか、より選択的であるか、他のより有用な特性を有するという利点を有しうる。
【0138】
次の実施例で、本発明による式(I)の化合物の調製を説明する。
【0139】
H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、全ての場合に、示された構造と一致した。特徴的な化学シフト(δ)を、テトラメチルシランからの百万分率(ppm)ダウンフィールドで、主なピークを示すための従来の略語:例えばs(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)およびbr(ブロード)を使用して示す。質量スペクトル(m/z)は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)または気圧化学イオン化(APCI)を使用して記録した。SCXによる精製は、強カチオン交換樹脂の使用を示している。
【0140】
実施例部分では、次の略語を使用する。
【0141】
【表1】

【実施例】
【0142】
調製1:[1−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチル
【0143】
【化5】

周囲温度でN下に、IPA(5mL)中のアゼチジン−3−イル−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.97g、11mmol)を、攪拌されている4,6−ジクロロピリミジン(1.49g、10mmol)のIPA(20mL)溶液に滴加し、続いて、TEA(2.11mL、15.1mmol)を滴加した。生じた乳状の黄色の溶液を80℃に加熱し、80℃に2時間維持した。溶液を冷却し、乾燥するまで蒸発させると、黄色のオイルが得られた。粗製物質をDCM(70mL)と水(30mL)とに分配した。水性抽出物をDCM(70mL)で再抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、蒸発させると、金色のオイルが得られた。粗製のオイルを、DCM:MeOH(体積で99:1から96:4へと変化)で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が固体(1.93g、64%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 8.25(1H,d)、6.47(1H,s)、4.9(1H,br s)、4.31(2H,t)、4.21(2H,m)、2.94(3H,s)、1.45(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z299[M+H]
【0144】
調製2から11
調製1で記載された方法と類似の方法により、適切な出発物質および4,6−ジクロロピリミジンを使用して、次の下記に示されている一般式の化合物を調製した。反応をTLC分析により監視し、還流に3から18時間加熱した。
【0145】
【化6】

【0146】
【表2】

【0147】
調製12:[1−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチルカルバミン酸tert−ブチル
【0148】
【化7】

周囲温度で2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン(26.2g、160mmol)を、攪拌されているアゼチジン−3−イル−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルHCl塩(37.4g、168mmol)の無水EtOH(400mL)溶液に少量ずつ加え、続いて、TEA(55.6mL、400mmol)を滴加した。生じた懸濁液を還流に加温すると(加温の際、初めは澄明な溶液が観察された)、徐々に沈殿物の形成が生じた。混合物を全部で2時間還流させた。混合物を冷却し、水(200mL)を30分かけて滴加して希釈し、攪拌を45分間継続した。生じた固体を濾過し、水(150mL)で洗浄し、減圧乾燥すると、表題化合物が白色の固体(42.74g、85%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 5.66(1H,s)、5.02(1H,br s)、4.86(2H,br s)、4.20(2H,t)、4.04(2H,m)、2.91(3H,s)、1.47(9H,s)ppm。
MS(APCI)m/z314[M+H]
【0149】
調製13:4−クロロ−6−[(3aR,6aS)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2−アミン
【0150】
【化8】

周囲温度で2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン(1.64g、10mmol)を、攪拌されている(3aR,6aS)−2−メチルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール(1.6g、12.5mmol)の無水EtOH(10mL)溶液に少量ずつ加え、続いてTEA(1.8mL、12.5mmol)を滴加した。生じた懸濁液を還流に加温すると(加温の際、初めは澄明な溶液が観察された)、徐々に淡褐色の沈殿物の形成が生じた。混合物を全部で3時間還流させた。混合物を冷却し、EtOH(30mL)を混合物に加え、加熱すると、溶液が得られ、周囲温度に冷却した。生じた固体を濾過により集め、冷EtOH(50mL)で洗浄し、減圧乾燥すると、表題化合物が固体(2.07g、82%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 5.88(1H,s)、3.62(2H,m)、3.41(2H,m)、3.0(2H,m)、2.78(2H,m)、2.47(2H,dd)、2.33(3H,s)ppm。
MS(APCI)m/z254、256[M+H]
【0151】
調製14:(4aR,7aR)−6−(2−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
【0152】
【化9】

DIPEA(590μL、3.39mmol)を含有するラセミ体(4aR,7aR)−オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(460mg、2.03mmol)のEtOH(1mL)溶液に、2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン(277mg、169mmol)のEtOH(9mL)溶液を攪拌しながら加え、溶液を還流に24時間加熱した。溶液を冷却し、水(10mL)で希釈し、生じた固体を濾過により集め、水(20mL)で洗浄し、60℃で真空乾燥させると、表題化合物が白色の固体(558mg、93%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 5.85(1H,s)、4.7(1H,m)、3.98(1H,m)、3.8〜3.55(1H,m)、3.47(1H,m)、3.45〜3.15(1H,m)、2.85(1H,m)、2.25(1H,m)、1.85〜1.65(2H,m)、1.5〜1.15(12H,m)
MS(APCI)m/z354、356[M+H]
【0153】
調製15から19
調製1で記載された方法と類似の方法により、適切なアミンおよび2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンを使用して、次の下記に示されている一般式の化合物を調製した。反応をTLC分析により監視し、還流に3から18時間加熱した。
【0154】
【化10】

【0155】
【表3】

【0156】
調製15のための別法:[(3R)−1−(2−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
【0157】
【化11】

2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン(3.62g、22.1mmol)および調製47のアミン(5.40g、27.0mmol)のエタノール(45mL)懸濁液をTEA(4.62ml、33.1mmol)で処理し、生じた混合物を80℃で1時間加熱した。反応を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離し、水性をさらなる酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を真空除去すると、オレンジ色のオイルが得られた。dl−イソプロピルエーテルと共に粉砕すると、淡黄色の固体が得られ、これを濾過し、真空乾燥すると、表題化合物(7.0g、87%)が得られた。
H NMR(400MHz,DMSOd6):δ 5.77(1H,s)、4.60(1H,br m)、3.27(4H,br m)、2.70(3H,s)、2.02(2H,br m)、1.39(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z327[M+H]
【0158】
調製20:N−[(3S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル]−N’−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4,6−ジアミン
【0159】
【化12】

調製9の表題化合物(2.7g、9.4mmol)、3,3−ジメチルブタン−1−アミン(6.3mL、46mmol)およびDIPEA(1.63mL、9.4mmol)のNMP(100mL)溶液を150℃に密閉容器中で24時間加熱した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×400mL)、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液(500ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、生じた固体を濾過により集めると、表題化合物が白色の粉末(2.15g、65%)として得られた。
MS(APCI)m/z354[M+H]
【0160】
調製21:N−[(3R)−1−ベンジルピロリジン−3−イル]−N’−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4,6−ジアミン
【0161】
【化13】

調製20で記載された方法と類似の方法により、調製8の表題化合物を使用して、表題化合物を収率48%で調製した。
MS(APCI)m/z354[M+H]
【0162】
調製22:{1−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピリミジン−4−イル]−アゼチジン−3−イル}−メチルカルバミン酸tert−ブチル
【0163】
【化14】

DMSO(3mL)中の調製1の表題化合物(100mg、0.33mmol)およびシクロプロピルメチルアミン(50mg、0.68mmol)を含有する5ml reacti−vial(商標)に、TEA(94μL、0.68mmol)を加え、溶液を140℃に18時間加熱した。反応を周囲温度に冷却し、5gSCXカラムに負荷し、MeOH(100mL)、続いてMeOH中2Mのアンモニア(100mL)で溶離した。生成物を含有するフラクション(TLCにより判断)を合わせ、蒸発させると、粗製のオレンジ色のオイルが得られた。粗製生成物を、DCM:MeOH(体積で99:1から96:4に変化)で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が無色のオイル(75mg、67%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.13(1H,s)、5.08(1H,s)、4.79(1H,br s)、4.20(2H,t)、4.01(2H,m)、3.04(2H,t)、2.93(3H,s)、1.46(9H,s)、1.05(1H,m)、0.55(2H,m)、0.24(2H,m)ppm。
MS(APCI)m/z334[M+H]
【0164】
調製23:{1−[6−(3−フルオロ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アゼチジン−3−イル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチル
【0165】
【化15】

DMSO(3mL)中の調製1の表題化合物(100mg、0.33mmol)および3−フルオロベンジルアミン(76μL、0.68mmol)を含有する5ml reacti−vial(商標)に、TEA(9μL、0.68mmol)を加え、溶液を140℃に18時間加熱した。反応を周囲温度に冷却し、真空濃縮すると、粗製生成物が粘稠性のオレンジ色のオイルとして得られた。粗製生成物を、DCM:MeOH(体積で99:1から97:3に変化)で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が淡ベージュ色の固体(49mg、38%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.18(1H,s)、7.30(1H,m)、7.09(1H,m)、7.02(1H,d)、6.97(1H,m)、5.09(1H,s)、5.0(1H,br d)、4.46(2H,d)、4.17(2H,t)、3.98(2H,m)、2.92(3H,s)、1.47(9H,s)ppm。
MS(APCI)m/z388[M+H]
【0166】
調製24:(4aR,7aR)−6−{2−アミノ−6−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
【0167】
【化16】

調製14の表題化合物(60mg、0.17mmol)のDMSO(150μL)溶液に、3,3−ジメチルブタン−1−アミン(229μL、1.7mmol)を加え、反応混合物を密閉容器中で120℃に48時間加熱した。反応混合物を水(4mL)で希釈し、酢酸エチル(4mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO)、真空濃縮した。残渣をMeOH(0.5ml)に溶かし、アセトニトリル:水(体積でTFA0.1%を含有し、体積で5:95から95:5へ変化)で溶離するフェノモネックスHPLC C−18カラムを使用して精製すると、表題化合物がゴム(45mg、63%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.41〜8.33(1H,m)、7.6〜7.3(1H,m)、6.15(1H,br s)、4.92〜4.69(1H,m)、4.65(1H,s)、4.05(1H,d)、3.89〜3.19(5H,m)、3.17〜3.09(2H,m)、2.77(1H,t)、2.39〜2.19(1H,m)、1.88〜1.65(2H,m)、1.62〜1.51(2H,m)、1.49(9H,s)、1.44〜1.17(1H,m)0.97(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z419[M+H]
【0168】
調製25:(1−{2−アミノ−6−[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アゼチジン−3−イル)メチル−カルバミン酸tert−ブチル
【0169】
【化17】

調製12の表題化合物(40mg、0.13mmol)のDMSO(150μL)溶液に、イソプロピルアミン(150μL、1.7mmol)を加え、生じた混合物を密閉容器中、120℃に48時間加熱した。反応混合物を真空濃縮すると、茶色のゴムが得られた。残渣ゴムを、DCM:MeOH:0.880アンモニア(体積で990:10:1から190:10:1へ変化)で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がゴム(20mg、42%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 4.83(1H,s)、4.13(2H,t)、3.97(2H,dd)、3.01(2H,s)、2.93(3H,s)、1.46(9H,s)、0.94(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z365[M+H]
【0170】
調製26:[1−(2−アミノ−6−イソプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチル
【0171】
【化18】

調製12の表題化合物(40mg、0.13mmol)のDMSO(150μL)溶液に、イソプロピルアミン(150μL、1.7mmol)を加え、生じた混合物を密閉容器中、120℃に48時間加熱した。反応混合物を真空濃縮すると、茶色のゴムが得られた。残渣ゴムを、DCM:MeOH:0.880アンモニア(体積で990:10:1から190:10:1へ変化)で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がゴム(22mg、50%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 4.95(1H,br s)、4.67(1H,s)、4.48(2H,br s)、4.33(1H,br d)、4.16(2H,br t)、3.95(2H,dd)、3.72(1H,m)、2.92(3H,s)、1.46(9H,s)1.19(6H,d)ppm。
MS(APCI)m/z337[M+H]
【0172】
調製27:{1−[2−アミノ−6−(3,3,3−トリフルオロ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アゼチジン−3−イル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチル
【0173】
【化19】

調製12の表題化合物(30mg、0.1mmol)のEtOH(200μL)溶液に、塩酸3,3,3−トリフルオロプロピルアミン(48mg、0.3mmol)、続いてTEA(100μL、0.7mmol)を加え、生じた混合物をマイクロ波照射下に密閉容器中、130℃に90分間加熱した。反応混合物を真空濃縮すると、茶色のゴムが得られた。残渣ゴムを、DCM:MeOH:880アンモニア(体積で99:1:0.1から95:5:0.5へ変化)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がゴム(15mg、38%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDCOCD):δ 5.71(1H,br t)、5.13(2H,br s)、4.87(1H,br s)、4.84(1H,s)、4.04(2H,t)、3.88(2H,dd)、3.54(2H,q)、2.91(3H,s)、2.52(2H,m)、1.44(9H,s)ppm。
MS(APCI)m/z391[M+H]
【0174】
調製28:{1−[2−アミノ−6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピリミジン−4−イル]−アゼチジン−3−イル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチル
【0175】
【化20】

調製26で記載された方法と類似の方法により、調製12の表題化合物およびシクロプロピルメチルアミンを使用して、表題化合物を収率48%で調製した。
H NMR(400MHz,CDCOCD):δ 5.51(1H,m)、5.08(2H,br s)、4.87(1H,br s)、4.79(1H,s)、4.03(2H,t)、3.87(2H,dd)、3.08(2H,t)、2.90(3H,s)、1.43(9H,s)、1.02(1H,m)、0.42(2H,m)、0.19(2H,m)ppm。
MS(APCI)m/z349[M+H]
【0176】
調製29:{1−[2−アミノ−6−(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アゼチジン−3−イル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチル
【0177】
【化21】

調製26で記載された方法と類似の方法により、調製12の表題化合物および3,3−ジメチルブタン−1−アミンを使用して、表題化合物を収率58%で調製した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 5.0(1H,br s)、4.67(1H,s)、4.52(2H,br s)、4.36(1H br t)、4.16(2H,t)、3.96(2H,m)、3.13(2H,m)、2.92(3H,s)、1.50〜1.45(11H,m)、0.95(9H,s)ppm。
MS(APCI)m/z379[M+H]
【0178】
調製30:{1−[2−アミノ−6−(3−フルオロ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アゼチジン−3−イル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチル
【0179】
【化22】

調製26で記載された方法と類似の方法により、調製12の表題化合物および3−フルオロベンジルアミンを使用して、反応溶媒として1,2−ジエトキシ−エタンを使用して、表題化合物を収率53%で調製した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.28(1H,m)、7.08(1H,d)、7.01(1H,br d)、6.95(1H,br t)、5.15(1H,br t)、5.00(1H,br s)、4.80(2H,br s)、4.64(1H,s)、4.41(2H,br d)、4.13(2H,t)、3.96(2H,dd)、2.90(3H,s)、1.45(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z403[M+H]
【0180】
調製31:{1−[2−アミノ−6−(3−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アゼチジン−3−イル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチル
【0181】
【化23】

調製26で記載された方法と類似の方法により、調製12の表題化合物および3−メトキシ−ベンジルアミンを使用して、表題化合物を収率17%で調製した。
H NMR(400MHz,CDCOCD):δ 7.20(1H,t)、6.93〜6.89(2H,m)、6.78(1H,dd)、5.96(1H,br t)、5.12(2H,br s)、5.00〜4.70(2H,m)、4.46(2H,d)、4.01(2H,t)、3.86(2H,m)、3.76(3H,s)、2.90(3H,s)、1.44(9H,s)ppm。
【0182】
調製32:{1−[2−アミノ−6−(シクロブチルメチル−アミノ)−ピリミジン−4−イル]−アゼチジン−3−イル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチル
【0183】
【化24】

調製1の表題化合物(30mg、0.10mmol)のDMSO(150μL)溶液に、塩化水素シクロブチルメチルアミン(127mg、1mmol)、続いてDIPEA(300μL、1.76mmol)を加え、生じた混合物を密閉容器中、120℃に48時間加熱した。反応混合物を真空濃縮すると、ゴムが得られた。残渣ゴムを、DCM:MeOH:0.880アンモニア(体積で990:10:1から190:10:1へ変化)で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がゴム(12mg、33%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDCOCD):δ 5.52(1H,m)、5.13(2H,br s)、4.87(1H,br s)、4.79(1H,s)、4.05(2H,t)、3.86(2H,dd)、3.25(2H,t)、2.91(3H,s)、2.56(1H,m)、2.05〜1.97(H,m)、1.89〜1.80(2H,m)、1.77〜1.69(2H,m)、1.44(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z363[M+H]
【0184】
調製33:{1−[2−アミノ−6−(シクロペンチルメチル−アミノ)−ピリミジン−4−イル]−アゼチジン−3−イル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチル
【0185】
【化25】

調製26で記載された方法と類似の方法により、調製12の表題化合物および塩化水素シクロペンチルメチルアミンを使用して、表題化合物を収率16%で調製した。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 4.79(1H,s)、4.15(2H,t)、4.00(2H,dd)、3.10(2H,d)、2.93(3H,s)、2.14(1H,m)、1.83〜1.75(2H,m)、1.69〜1.53(4H,m)、1.46(9H,s)、1.30〜1.22(2H,m)ppm。
MS(APCI)m/z377[M+H]
【0186】
調製34から42
調製1で記載された方法と類似の方法により、適切なアミンおよび2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンを使用して、次の下記に示されている一般式の化合物を調製した。反応をTLC分析により監視した。
【0187】
【化26】

【0188】
【表4】

【0189】
調製43:N−(tert−ブチル)−6−クロロピリミジン−2,4−ジアミン
【0190】
【化27】

2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン(400mg、2.44mmol)およびt−ブチルアミン(2.6ml、25.0mmol)のNMP(1ml)溶液をマイクロ波中、150℃に60分間加熱した。反応混合物を水(10ml)と酢酸エチル(10ml)とに分配し、有機相を分離し、乾燥させ、真空で減少させた。酢酸エチル:ペンタン(体積で30:70から80:20へ変化)で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が無色の固体(494mg、100%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 5.80(1H,s)、4.78(2H,bs)、1.42(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z201[M+H]
【0191】
調製44:6−クロロ−N−(1−メチルシクロプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン
【0192】
【化28】

2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン(508mg、3.1mmol)を、塩酸1−メチルシクロプロピルアミン(1.0g、9.3mmol)およびナトリウムメトキシド(502mg、9.30mmol)のNMP(3ml)中の懸濁液に加えた。生じた混合物を90℃で16時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水(20ml)で希釈し、生じた沈殿物を濾別し、さらなる水(20ml)で洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物が無色の固体(280mg、15%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 6.71(1H,s)、1.37(3H,s)、0.83〜0.79(2H,m)、0.72〜0.65(2H,m)ppm。
MS(ESI)m/z199[M+H]
【0193】
調製45:(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル
【0194】
【化29】

(3S)−ピロリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(10.0g、53.7mmol)のDCM(40ml)溶液をTEA(14.9ml、107mmol)で処理し、0℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル(7.6ml、53.7mmol)を滴加し、生じた懸濁液を18時間かけて室温に徐々に加温した。反応混合物を水(100ml)で希釈し、有機相を分離した。水性相をさらなるDCM(2×50ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空濃縮すると、淡黄色の固体(14.6g、85%)が得られた。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.39〜7.29(5H,m)、5.13(2H,s)、4.58(1H,m)、4.19(1H,m)、3.66(1H,m)、3.49(1H,m)、3.25(1H,m)、2.14(1H,m)、1.82(1H,m)、1.44(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z321[M+H]
【0195】
調製46:(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル
【0196】
【化30】

調製45のカルバミン酸エステル(14.6g、45.6mmol)のTHF(85ml)溶液を0℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド(4.38g、59.27mmol)で処理した。反応を30分間攪拌し、その後、ヨウ化メチル(4.26ml、59.3mmol)に加え、次いで、室温まで徐々に加温した。反応混合物を酢酸エチル(200ml)と水(100ml)とに分配した。水性相を分離し、さらなる酢酸エチル(100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下に減少させると、オレンジ色のオイルが得られた。このオイルをTHF(85ml)に再溶解させ、0℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド(3.00g、40.6mmol)で処理した。反応を30分間攪拌し、その後、ヨウ化メチル(3.0ml、41.7mmol)を加え、次いで、室温に徐々に加温した。反応混合物を酢酸エチル(200ml)と水(100ml)とに分配した。水性相を分離し、さらなる酢酸エチル(100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下に減少させると、表題化合物がオレンジ色のオイル(15.3g、100%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.35〜7.26(5H,m)、5.11(2H,s)、4.70(1H,m)、3.58(2H,m)、3.34(1H,m)、3.29(1H,m)、2.74(3H,s)、1.98(2H,m)、1.43(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z335[M+H]
【0197】
調製47:メチル[(3R)−ピロリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
【0198】
【化31】

調製46のカルバミン酸エステル(15.58g、46.6mmol)のエタノール(150ml)溶液を5%Pd/C(1g)の存在下、50psi、室温で18時間水素化した。さらなるPd/C(500mg)を加え、生じた混合物を同じ条件下にさらに26時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空濃縮した。クロマトグラフィー(DCM:MeOH:0.880アンモニア(体積で100:0:0から90:10:1に変化)により精製すると、表題化合物が淡黄色のオイル(5.85g、62%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 4.56(1H,m)、3.06(2H,m)、2.87(1H,m)、2.79(1H,m)、2.78(3H,s)、2.54(1H,s)、1.95(1H,m)、1.73(1H,m)、1.43(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z201[M+H]
【0199】
(実施例1)
N−(3,3−ジメチルブチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
【0200】
【化32】

調製6の表題化合物(110mg、0.52mmol)のNMP(2mL)溶液をDIPEA(135μL、0.78mmol)および3,3−ジメチルブタン−1−アミン(347μL、2.6mmol)で処理し、密閉容器中で150℃に18時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(20ml)と水(20mL)とに分配した。有機フラクションを飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、真空濃縮した。残渣を、DCM:MeOH:0.880アンモニア(体積で90:10:1)で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がゴム(57mg、40%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 7.95(1H,s)、5.56(1H,s)、3.51(4H,m)、3.23(2H,m)、2.47(4H,m)、2.30(3H,s)、1.49(2H,m)、0.95(9H,s)ppm。
MS(APCI)m/z278[M+H]
【0201】
(実施例2から5)
実施例1で記載された方法と類似の方法により、適切な出発物質を使用して、次の化合物を調製した。
【0202】
【化33】

【0203】
【表5】

【0204】
(実施例6)
N−(3,3−ジメチルブチル)−N’−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
【0205】
【化34】

調製20の化合物(2.15g、6.1mmol)のEtOH(40ml)およびMeOH(20ml)中の溶液を0℃に冷却し、水酸化パラジウム(炭素上20%、100mg)、続いてギ酸アンモニウム(5.8g、91mmol)で処理し、還流に2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をそのまま、SCX樹脂により精製したが、その際、MeOHで非塩基性化合物を、MeOH中1Nのアンモニアで塩基性化合物を溶離した。塩基性洗浄液を真空濃縮し、DCM:MeOH:0.880アンモニア(体積で1:0:0から80:20:1に変化)で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の粉末固体(1.2g、75%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 7.9(1H,s)、5.4(1H,s)、4.1(1H,m)、3.2(2H m)、3.1(1H,m)、3.0(1H,m)、2.9(1H,m)、2.7(1H,m)、2.1(1H,m)、1.7(1H,m)、1.5(2H,m)、1.0(9H,s)ppm。
厳密な質量:実測値 264.2181、C1426 計算値 264.2183。
【0206】
(実施例7)
N−(3,3−ジメチルブチル)−N’−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
【0207】
【化35】

実施例6で記載された方法と類似の方法により、調製21の表題化合物を使用して、表題化合物を収率70%で調製した。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 7.9(1H,s)、5.4(1H,s)、4.1(1H,m)、3.2(2H m)、3.1(1H,m)、3.0(1H,m)、2.9(1H,m)、2.7(1H,m)、2.1(1H,m)、1.7(1H,m)、1.5(2H,m)、1.0(9H,s)ppm。
MS(APCI)m/z264[M+H]
【0208】
(実施例8)
N−(3,3−ジメチルブチル)−N’−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
【0209】
【化36】

水性ホルムアルデヒド(11μL、0.144mmol、水中37%)および酢酸(8.3μL、0.144mmol)を含有する実施例7の化合物(38mg、0.144mmol)のTHF(1.5mL)懸濁液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(37mg、0.173mmol)で処理し、周囲温度で10分間攪拌した。反応混合物を直接、SCX樹脂に適用したが、この際、MeOHで非塩基性化合物を、MeOH中1Nのアンモニアで塩基性化合物を溶離した。塩基性洗浄液を真空濃縮し、DCM:MeOH:0.880アンモニア(体積で1:0:0から40:10:1に変化)で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに、水:アセトニトリル(体積で1:0から19:1に変化)で溶離する逆相シリカで精製すると、表題化合物が白色の固体(14mg、35%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 7.9(1H,s)、5.4 1H,s)、4.2(1H,m)、3.2(2H,m)、2.9(1H,m)、2.8(1H,m)、2.5(2H,m)、2.4(4H,m)、1.7(1H,m)、1.5(2H,m)1.1(9H,s)ppm。
MS(APCI)m/z278[M+H]、276[M−H]
【0210】
(実施例9)
−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
【0211】
【化37】

調製15の化合物(120mg、0.38mmol)のNMP(2mL)溶液をDIPEA(191μL、1.1mmol)および1−シクロプロピルメチルアミン(99μL、1.15mmol)で処理し、密閉容器中、150℃に18時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(4×50mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、真空濃縮すると、粗製の中間体tert−ブチルオキシカルボニル保護されている化合物が得られた。この粗製物質をDCM(2mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(2mL)で処理し、周囲温度で3時間攪拌し、その時間の後に、反応混合物を真空濃縮した。残渣を直接、SCX樹脂で精製したが、その際、MeOHで非塩基性化合物を、MeOH中2Nのアンモニアで塩基性化合物を溶離した。塩基性洗浄液を真空濃縮し、DCM:MeOH:0.880アンモニア(体積で1:0:0から170:30:3に変化)で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色のフォーム(16mg、17%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 4.89(1H,s)、3.63(1H,m)、3.55(1H,m)、3.47(1H,m)、3.39(1H,m)、3.23(1H,m)、3.05(2H,d)、2.42(3H,s)、2.21(1H,m)、1.88(1H,m)、1.06(1H,m)、0.52(2H,q)、0.23(2H,q)ppm。
MS(APCI)m/z248[M+H]
【0212】
実施例9の別法:N−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
【0213】
【化38】

調製15の化合物(1.8g、5.5mmol)のシクロプロピルメタンアミン(5.4ml、62.3mmol)およびTEA(1.53ml、11mmol)中の懸濁液を、密閉容器中、120℃で24時間加熱した。過剰のアミンを真空除去し、残渣を水(100ml)とDCM(100ml)とに分配した。水性相を分離し、さらなるDCM(100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄し、溶媒を真空除去した。DCM:MeOH:0.880アンモニア(体積で98:2:0から95:5:0.2に変化)で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、中間体のtert−ブチルオキシカルボニル保護されている化合物(1.55g、77%)が得られた。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 4.89(1H,s)、4.71(1H,m)、3.64(2H,m)、3.32(2H,m)、3.07(2H,d)、2.80(3H,s)、2.13(2H,m)、1.46(9H,s)、1.05(1H,m)、0.52(2H,m)、0.23(2H,m)ppm。
MS(APCI)m/z363[M+H]
中間体のtert−ブチルオキシカルボニル保護されている化合物(6.18g、16.6mmol)のメタノール(15ml)溶液を1,4−ジオキサン中4MのHCl(42ml、168mmol)で処理し、生じた溶液を室温(HClを加えると発熱が観察された)で18時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を0.880アンモニア(50ml)とDCM(400ml)とに分配した。水性相を分離し、さらなるDCM(200ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空除去すると、淡黄色のオイル(4.00g、92%)が得られた。
【0214】
(実施例9a)
L−酒石酸N−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
【0215】
【化39】

実施例9の化合物(10.14g、38.65mmol)のメタノール(340ml)溶液をL(+)酒石酸(5.8g、38.65mmol)のメタノール(50ml)溶液で処理した。生じた懸濁液を室温で30分間攪拌し、生じた固体を濾別し、真空乾燥させた。固体を最小体積の沸騰水(22ml)に溶かし、次いで、不変のpptが観察されるまでメタノール(102ml)を加えた。生じた懸濁液を室温に徐々に冷却し、固体を濾過し、真空下に50℃で3日間乾燥させ、次いで、室温で空気中にさらに2日間平衡させると、表題化合物が無色の固体(14.15g、89%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 6.41(1H,br s)、5.72(2H,br s)、4.81(1H,s)、3.92(2H,s)、3.58(2H,m)、3.40(1H,m)、3.32(2H,m)、3.03(2H,m)、2.48(3H,s)、2.18(1H,m)、1.95(1H,m)、0.96(1H,m)、0.39(2H,m)、0.12(2H,m)ppm。
MS(APCI)m/z263[M+H]
【0216】
(実施例10から12)
実施例9で記載された方法と類似の方法により、調製15の表題化合物および適切なアミン出発物質を使用して、次の化合物を調製した。
【0217】
【化40】

【0218】
【表6】

【0219】
(実施例13から15)
実施例9で記載された方法と類似の方法により、調製10の化合物および適切なアミン出発物質を使用して、次の化合物を調製した。
【0220】
【化41】

【0221】
【表7】

【0222】
(実施例16から17)
実施例9で記載された方法と類似の方法により、調製11の化合物および適切なアミン出発物質を使用して、次の化合物を調製した。
【0223】
【化42】

【0224】
【表8】

【0225】
(実施例18)
6−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4−アミン
【0226】
【化43】

調製2の表題化合物(120mg、0.53mmol)のNMP(2mL)溶液をDIPEA(276μL、1.59mmol)3,3−ジメチルブタン−1−アミン(213μL、1.59mmol)で処理し、密閉容器中150℃に72時間加熱した。反応混合物を冷却し、直接SCX樹脂により精製したが、この際、MeOHで非塩基性化合物を、MeOH中2Nのアンモニアで塩基性化合物を溶離した。塩基性洗浄液を真空濃縮し、DCM:MeOH:0.880アンモニア(体積で1:0:0から40:10:1に変化)で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がゴム(72mg、47%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 7.92(1H,s)、5.30(1H,s)、3.72(1H,m)、3.61(1H,m)、3.37(1H,m)、3.24(2H,m)、3.17(1H,m)、2.89(1H,m)、2.32(6H,s)、2.25(1H,m)、1.87(1H,m)、1.52(2H,m)、0.98(9H,s)ppm。
MS(APCI)m/z292[M+H]
【0227】
(実施例19から22)
実施例18で記載された方法と類似の方法により、調製2の表題化合物を使用して、次の化合物を調製した。
【0228】
【化44】

【0229】
【表9】

【0230】
(実施例23)
−(3,3−ジメチルブチル)−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
【0231】
【化45】

調製24の表題化合物(45mg、0.11mmol)をトリフルオロ酢酸(2mL)に溶かし、周囲温度で1時間攪拌し、この時間の後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を直接、SCX樹脂により精製したが、この際、MeOHで非塩基性化合物を、MeOH中1Nのアンモニアで塩基性化合物を溶離して、フラクション4mLを取ると、表題化合物が固体(25mg、71%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 3.52〜3.33(5H,m)、3.22〜3.14(2H,m)、2.97〜2.86(1H,m)、2.66〜2.57(1H,m)、2.40〜2.29(1H,m)、1.80〜1.72(2H,m)、1.70〜1.55(1H,m)、1.53〜1.43(3H,m)、0.97(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z319[M+H]
【0232】
(実施例24)
−イソプロピル−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
【0233】
【化46】

実施例23および調製24で記載された方法と類似の方法により、調製14の化合物をイソプロピルアミンと反応させ、続いて脱保護することにより、表題化合物を収率28%で調製した。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 4.77(1H,s)、3.86〜3.74(1H,m)、3.51〜3.34(5H,m) 2.96〜2.86(1H,m)、2.66〜2.56(1H,m)、2.40〜2.26(1H,m)、1.81〜1.72(2H,m)、1.70〜1.57(1H,m)、1.54〜1.41(1H,m)、1.18(6H,d)ppm
MS(ESI)m/z277[M+H]
【0234】
(実施例25から33)
実施例23および調製24で記載された方法と類似の方法により、調製14の化合物を適切なアミンと反応させ、続いて脱保護することにより、次の化合物を調製した。
【0235】
【化47】

【0236】
【表10】

【0237】
(実施例34)
6−[(3aR,6aS)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]−N−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン
【0238】
【化48】

調製13の表題化合物(20mg、0.08mmol)のDMSO(75μL)溶液に、プロピルアミン(75μL、1mmol)を加え、混合物を密閉容器中で120℃に48時間加熱した。反応混合物を真空濃縮すると、茶色のゴムが得られた。残渣ゴムを、DCM:MeOH:0.880アンモニア(体積で990:10:1から90:10:1へ変化)で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がゴム(10mg、45%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDCOCD):δ 5.28(1H,br t)、4.97(3H,m)、3.51(2H,m)、3.20(4H,m)、2.83(H,m)、2.51(2H,m)、2.41(2H,m)、2.22(3H,s)1.56(2H,m)、0.92(3H,t)ppm
MS(ESI)m/z277[M+H]
【0239】
(実施例35から43)
実施例34で記載された方法と類似の方法により、調製13の化合物および適切なアミン出発物質を使用して、次の化合物を調製した。
【0240】
【化49】

【0241】
【表11】

【0242】
(実施例44)
シクロプロピルメチル−[6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン
【0243】
【化50】

調製22の表題化合物(70mg、0.21mmol)のDCM(5mL)溶液をトリフルオロ酢酸(0.5mL)で処理し、周囲温度で2時間攪拌し、この時間の後に、反応混合物を真空濃縮した。残渣を直接、SCX樹脂により精製したが、その際、MeOHで非塩基性化合物を、MeOH中2Nのアンモニアで塩基性化合物を溶離し、フラクション20mLを取ると、表題化合物(45mg、92%)が得られた。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.12(1H,s)、5.06(1H,s)、4.89(1H,br s)、4.20(2H,m)3.71(3H,m)、3.03(2H,m)、2.42(3H,s)、1.05(1H,m)、0.54(2H,m)、0.24(2H,m)ppm。
厳密な質量:実測値 234.1709、C1220 計算値 234.1719。
【0244】
(実施例45)
(3−フルオロ−ベンジル)−[6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン
【0245】
【化51】

調製23の表題化合物(42mg、0.11mmol)のDCM(5mL)溶液をトリフルオロ酢酸(0.5mL)で処理し、周囲温度で2時間攪拌し、この時間の後に、反応混合物を真空濃縮した。残渣オイルを、DCM:MeOH:0.880アンモニア(体積で1:0:0から182:15:3に変化)で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が固体(29mg、94%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.17(1H,s)、7.29(1H,m)、7.09(1H,d)、7.02(1H,d)、6.97(1H,m)、5.07(1H,d)、5.02(1H,br s)、4.45(2H,d)、4.16(2H,m)、3.69(3H,m)、2.42(3H,s)ppm。
MS(APCI)m/z288[M+H]
【0246】
(実施例46から59)
実施例44および調製22で記載された方法と類似の方法により、調製1の化合物を適切なアミンと反応させ、続いて脱保護することにより、次の化合物を調製した。
【0247】
【化52】

【0248】
【表12】

【0249】
(実施例60)
−イソプロピル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
【0250】
【化53】

調製26の表題化合物(22mg、0.07mmol)をトリフルオロ酢酸(1mL)に溶かし、周囲温度で2時間攪拌し、この時間の後に、反応混合物を真空濃縮した。残渣ゴムをDCM:MeOH:0.880アンモニア(体積で98:2:0.2から90:10:1へ変化)で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がゴム(12mg、73%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 4.74(1H,s)、4.1(2H,dd)、3.82(1H,m)、3.67(2H,m)、3.61(1H,m)、2.33(3H,s)、1.16(6H,d)ppm。
MS(APCI)m/z237[M+H]
【0251】
(実施例61)
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
【0252】
【化54】

実施例60で記載された方法と類似の方法により、調製25の化合物を使用して、表題化合物を収率91%で調製した。
H NMR(400MHz,CDCOCD):δ 5.29(1H,br t)、4.97(2H,br s)、4.79(1H,s)、3.97(2H,t)、3.56〜3.49(3H,m)、3.08(2H,br d)、2.32(3H,s)、0.93(9H,s)ppm
MS(ESI)m/z265[M+H]
【0253】
(実施例62)
6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
【0254】
【化55】

実施例60で記載された方法と類似の方法により、調製27の化合物を使用して、表題化合物を収率92%で調製した。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 4.78(1H,s)、4.11(2H,m)、3.68(2H,dd)、3.62(1H,m)、3.48(2H,t)、2.42(2H,m)、2.34(3H,s)ppm
MS(ESI)m/z291[M+H]
【0255】
(実施例63)
−シクロプロピルメチル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
【0256】
【化56】

実施例60で記載された方法と類似の方法により、調製28の化合物を使用して、表題化合物を収率85%で調製した。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 4.17(2H,m)、3.76(2H,m)、3.70(1H,m)、3.06(2H,d)、2.39(3H,s)、1.01(1H,m)、0.52(2H,m)、0.22(2H,m)ppm。
MS(APCI)m/z249[M+H]
【0257】
(実施例64)
−(3,3−ジメチル−ブチル)−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
【0258】
【化57】

実施例60で記載された方法と類似の方法により、調製29の化合物を使用して、表題化合物を収率87%で調製した。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 4.73(1H,s)4.11(2H,m)、3.68(2H,m)、3.62(1H,m)、3.18(2H,m)、2.33(3H,s)、1.48(2H,m)、0.96(9H,s)ppm。
MS(APCI)m/z279[M+H]
【0259】
(実施例65)
−(3−フルオロ−ベンジル)−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
【0260】
【化58】

実施例60で記載された方法と類似の方法により、調製30の化合物を使用して、表題化合物を収率84%で調製した。
H NMR(400MHz,CDCOCD):δ 7.32(1H,m)、7.16(1H,d)、7.10(1H,br d)、6.96(1H,m)、6.01(1H,m)、5.06(2H,br s)、4.79(1H,s)、4.51(2H,d)、3.96(2H,t)、3.57〜3.48(3H,m)、2.31(3H,s)ppm。
MS(APCI)m/z303[M+H]
【0261】
(実施例66)
−(3−メトキシ−ベンジル)−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
【0262】
【化59】

実施例60で記載された方法と類似の方法により、調製31の化合物を使用して、表題化合物を収率72%で調製した。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 7.20(1H,t)、6.89〜6.85(2H,m)、6.78(1H,dd)、4.73(1H,s)、4.37(2H,s)、4.07(2H,t)、3.76(3H,s)、3.65〜3.55(3H,m)、2.31(3H,s)ppm。
MS(APCI)m/z315[M+H]
【0263】
(実施例67)
−シクロブチルメチル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
【0264】
【化60】

実施例60で記載された方法と類似の方法により、調製32の化合物を使用して、表題化合物を収率86%で調製した。
H NMR(400MHz,CDCOCD):δ 5.31(1H,m)、4.99(2H,br s)、4.73(1H,s)、3.96(2H,t)、3.58〜3.50(3H,m)、3.23(2H,t)、2.55(1H,m)、2.32(3H,s)、2.05〜1.97(H,m)、1.90〜1.82(2H,m)、1.77〜1.68(2H,m)ppm。
MS(APCI)m/z263[M+H]
【0265】
(実施例68)
−シクロペンチルメチル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
【0266】
【化61】

実施例60で記載された方法と類似の方法により、調製33の化合物を使用して、表題化合物を収率81%で調製した。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 4.75(1H,s)、4.11(2H,dd)、3.68(2H,dd)、3.61(1H,m)、3.09(2H,d)、2.33(3H,s)、2.13(1H,m)、1.83〜1.75(2H,m)、1.70〜1.53(4H,m)、1.29〜1.21(2H,m)ppm。
MS(APCI)m/z277[M+H]
【0267】
(実施例69から90)
実施例60および調製26で記載された方法と類似の方法により、調製12の化合物を適切なアミンと反応させ、続いて脱保護することにより、次の化合物を調製した。
【0268】
【化62】

【0269】
【表13−1】

【0270】
【表13−2】

【0271】
(実施例91)
−(3−フルオロベンジル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
【0272】
【化63】

調製18の表題化合物(20mg、0.08mmol)をDMSO(150μL)およびN−メチルピペラジン(88μL、0.79mmol)で処理し、密閉容器中で120℃に16時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水(2mL)と酢酸エチル(2mL)とに分配し、珪藻土で濾過し、さらなる酢酸エチル(15mL)で洗浄した。濾液の有機フラクションを真空濃縮し、DCM:MeOH:0.880アンモニア(体積で90:10:1から90:10:1へ変化)で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がゴム(20mg、79%)として得られた。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 7.34〜7.27(1H,m)、7.14〜7.10(1H,m)、7.08〜7.01(1H,m)、6.98〜6.89(1H,m)、5.11(1H,s)、4.45(2H,s)、3.51〜3.42(4H,m)、2.48〜2.41(4H,m)、(2.30(3H,s)ppm。
MS(APCI)m/z208[M−C+2H]
【0273】
(実施例92から98)
実施例91で記載された方法に類似の方法により、適切なピリミジン出発物質および適切なアミン出発物質を使用して、次の化合物を調製した。
【0274】
【化64】

【0275】
【表14】

【0276】
(実施例99から127)
前記化合物を調製するために使用された方法と類似の方法により、次の化合物を調製した。
【0277】
【表15−1】

【0278】
【表15−2】

【0279】
【表15−3】

【0280】
(実施例128から132)
実施例60および調製26で記載された方法と類似の方法により、調製12の化合物を適切なアミンと反応させ、続いて脱保護することにより、次の化合物を調製した。
【0281】
【化65】

【0282】
【表16】

【0283】
(実施例133から153)
調製26で記載された方法と類似の方法により(表に示されている溶媒および温度は10から72時間の期間に関する)、適切なピリミジン出発物質および適切なアミンを使用して、次の化合物を調製した。脱保護(必要な場合)は、実施例60で記載された条件を使用して実施した。
【0284】
【表17−1】

【0285】
【表17−2】

【0286】
前記化合物を調製するために使用された方法と類似の方法により、適切なピリミジン出発物質および適切なアミンを使用して、次の化合物を調製した。
実施例 名称
154 N−(シクロプロピルメチル)−6−ピペラジン−1−イルピリミジン−2,4−ジアミン
155 N−(4−フルオロベンジル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
156 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−ピペラジン−1−イルピリミジン−2,4−ジアミン
157 N−(2,4−ジフルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
158 6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(1−メチルブチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
159 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩
160 N−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
161 6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−[(1S)−1−メチルプロピル]ピリミジン−2,4−ジアミン
162 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(3aR,7aS)−オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
163 6−ピペラジン−1−イル−N−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン
164 N−エチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
165 N−(シクロプロピルメチル)−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
166 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
167 N−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
168 N−(tert−ブチル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
169 N−イソプロピル−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
170 6−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−エチルピリミジン−2,4−ジアミン
171 6−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−(シクロプロピルメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
172 N−シクロプロピル−6−[(3aR,7aS)−オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
173 4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−6−(4−メチルピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン
174 N−(シクロペンチルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
175 6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−N−エチルピリミジン−2,4−ジアミン
176 N−(シクロプロピルメチル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピリミジン−2,4,6−トリアミン
177 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
178 N−シクロブチル−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
179 N−シクロブチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
180 6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン
181 N−シクロブチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
182 N−(2−メトキシエチル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
183 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
184 N−(シクロプロピルメチル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
185 N−エチル−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
186 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−メチル−3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
187 N−イソプロピル−6−ピペラジン−1−イルピリミジン−2,4−ジアミン
188 N−(シクロプロピルメチル)−6−[(3aR,7aS)−オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
189 N−シクロプロピル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
190 6−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン
191 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
192 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(3−ピロリジン−1−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
193 N−エチル−6−[(3aR,7aS)−オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
194 N−(シクロプロピルメチル)−N’−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピリミジン−4,6−ジアミン
195 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2−メチルブチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
196 N−(シクロプロピルメチル)−6−[3−メチル−3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
197 N−エチル−6−(3−ピロリジン−1−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
198 N−イソプロピル−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
199 N−シクロブチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
200 N−メチル−6−[(3aR,7aS)−オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
201 6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン
202 N−イソプロピル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
203 N−シクロプロピル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
204 N−(シクロプロピルメチル)−6−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
205 N−エチル−6−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
206 6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−プロピルピリミジン−4−アミン
207 N−(tert−ブチル)−6−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
208 N−メチル−6−ピペラジン−1−イルピリミジン−2,4−ジアミン
209 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−{3−[(メチルアミノ)メチル]アゼチジン−1−イル}ピリミジン−2,4−ジアミン
210 N−(シクロプロピルメチル)−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
211 N−(3,3−ジメチルブチル)−6−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
212 N−(2−アミノエチル)−N−(シクロプロピルメチル)ピリミジン−2,4,6−トリアミン
213 N−(2−フルオロベンジル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
214 N−エチル−6−ピペラジン−1−イルピリミジン−2,4−ジアミン
215 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(シクロプロピルメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
216 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−イソブチルピリミジン−2,4−ジアミン
217 6−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]−N−イソブチルピリミジン−2,4−ジアミン
218 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(シクロペンチルメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
219 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン
220 N−(2−アミノエチル)−N’−(シクロプロピルメチル)ピリミジン−4,6−ジアミン
221 N−メチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
222 N−[(1R,5S,6s)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘクス−6−イル]−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−2,4,6−トリアミン
223 N−(tert−ブチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
224 N−シクロプロピル−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
225 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
226 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(イソプロピルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
227 N−(シクロプロピルメチル)−6−{3−[(メチルアミノ)メチル]アゼチジン−1−イル}ピリミジン−2,4−ジアミン
228 N−(3−フルオロベンジル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
229 6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−N−イソブチルピリミジン−2,4−ジアミン
230 N−シクロブチル−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
231 N−イソプロピル−6−(オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
232 6−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン
233 N−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
234 6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−N−イソプロピルピリミジン−2,4−ジアミン
235 6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン
236 4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン
237 N−(2−フルオロベンジル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
238 6−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]−N−イソプロピルピリミジン−2,4−ジアミン
239 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
240 N−(4−フルオロベンジル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
241 N−イソプロピル−6−[(3aR,6aS)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
242 4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−6−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリミジン−2−アミン
243 N−(シクロブチルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
244 N−(3,3−ジメチルブチル)−6−(3−ピロリジン−1−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
245 N−(2,5−ジフルオロベンジル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
246 6−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−N−(シクロプロピルメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
247 N−(4−フルオロベンジル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
248 N−メチル−6−[3−メチル−3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
249 N−(3−フルオロベンジル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
250 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
251 N−ベンジル−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
252 N−シクロプロピル−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
253 N−(2−フルオロベンジル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
254 N−ベンジル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
255 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2,3−ジフルオロベンジル)ピリミジン−2,4−ジアミン
256 N−シクロプロピル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
257 N−エチル−6−[3−メチル−3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
258 6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−プロピルピリミジン−4−アミン
259 N−ベンジル−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
260 6−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−4−アミン
261 N−イソプロピル−6−[3−メチル−3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
262 N−メチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
263 4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−6−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリミジン−2−アミン
264 6−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−N−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン
265 6−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−N−エチルピリミジン−2,4−ジアミン
266 6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−N−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン
267 N−(3−フルオロベンジル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
268 4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2−アミン
269 6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−N−シクロプロピルピリミジン−2,4−ジアミン
270 N−(3,3−ジメチルブチル)−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
271 N−(2,6−ジフルオロベンジル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
272 N−(2,3−ジフルオロベンジル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
273 N−(3,5−ジフルオロベンジル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
274 (5−{[(3S)−3−({6−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ピロリジン−1−イル]メチル}−2−フリル)メタノール
275 4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン
276 N,N’−ビス(シクロプロピルメチル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
277 N−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
278 N−イソブチル−6−[3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
279 N’−(3,3−ジメチルブチル)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
280 6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4−アミン
281 N−ベンジル−N’−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
282 4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2−アミン
283 6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−N−(シクロプロピルメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
284 6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−N−メチルピリミジン−2,4−ジアミン
285 N−(シクロプロピルメチル)−6−ピペラジン−1−イルピリミジン−4−アミン
286 N−イソプロピル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
287 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(3−モルホリン−4−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
288 N−(3,3−ジメチルブチル)−N’−(1−メチルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
289 N−[(3S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル]−N’−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4,6−ジアミン
290 N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−N’−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]ピリミジン−4,6−ジアミン
291 N−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
292 6−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4−アミン
293 4−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]モルホリン
294 N−(シクロプロピルメチル)−6−[3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
295 4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−2−アミン
296 N−(3,3−ジメチルブチル)−N’−[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
297 (1S,5R)−3−{6−[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−アミン
298 N−(3,3−ジメチルブチル)−6−[3−メチル−3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
299 N−(3,3−ジメチルブチル)−6−{4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ピリミジン−4−アミン
300 (1R,5S,6s)−3−{6−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−アミン
301 N−(3,3−ジメチルブチル)−6−(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
302 6−[3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−4−アミン
303 6−(4−アゼチジン−3−イルピペラジン−1−イル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−4−アミン
304 (1S,5R)−3−{6−[(シクロプロピルメチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−アミン
305 6−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−N−(シクロプロピルメチル)ピリミジン−4−アミン
306 N’−(シクロプロピルメチル)−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−メチルピリミジン−4,6−ジアミン
307 2−(4−{6−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)エタノール
308 6−(4−アゼチジン−3−イルピペラジン−1−イル)−N−(シクロプロピルメチル)ピリミジン−4−アミン
309 N−(3,3−ジメチルブチル)−6−[(1R,5S,6s)−6−(メチルアミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
310 N−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
311 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2,5−ジフルオロベンジル)ピリミジン−2,4−ジアミン
312 N−(3,3−ジメチルブチル)−6−(3−モルホリン−4−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
313 6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−プロピルピリミジン−4−アミン
314 N−シクロプロピル−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
315 N−(2−フェニルエチル)−N’−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
316 N−(3,5−ジフルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
317 N−(2,6−ジフルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
318 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
319 N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−N’−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]ピリミジン−4,6−ジアミン
320 6−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−N−メチルピリミジン−2,4−ジアミン
321 N−メチル−6−[3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
322 N−(シクロプロピルメチル)−6−(3−モルホリン−4−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
323 6−[3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−N−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン
324 N−エチル−6−[3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
325 N−(2,4−ジフルオロベンジル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
326 N−(2,2−ジメチルプロピル)−5−メチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
327 6−[(3’S)−1,3’−ビピロリジン−1’−イル]−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン
328 N−(3,3−ジメチルブチル)−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−4−アミン
329 N−(3−メチルブチル)−N’−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
330 N−(3,3−ジメチルブチル)−N,N−ジメチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
331 N−イソプロピル−5−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
332 6−[(3’S)−1,3’−ビピロリジン−1’−イル]−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
333 6−[(1R,5S,6s)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル]−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
334 N−(シクロプロピルメチル)−N−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
335 N−(2−メトキシエチル)−N’−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
336 N−メチル−1−(6−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−アミン
337 N−ベンジル−N’−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
338 N−[(3S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル]−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−2,4,6−トリアミン
339 N−(3,3−ジメチルブチル)−N−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
340 6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4−アミン
341 N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]−N’−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]ピリミジン−4,6−ジアミン
342 6−[(3’S)−1,3’−ビピロリジン−1’−イル]−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4−アミン
343 N−(3,3−ジメチルブチル)−N’−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
344 N−(2−メトキシエチル)−N’−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
345 N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]−N’−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]ピリミジン−4,6−ジアミン
346 N−(2−フェニルエチル)−N’−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
347 N−(シクロプロピルメチル)−N’−[2−(メチルアミノ)エチル]ピリミジン−4,6−ジアミン
348 N−[(3R)−1−ベンジルピロリジン−3−イル]−N’−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4,6−ジアミン
349 (5−{[(3R)−3−({6−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ピロリジン−1−イル]メチル}−2−フリル)メタノール
350 N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−N’−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
351 6−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
352 N−(3−フルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
353 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(1R,5S)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−1,5−エピミノ−3−ベンズアゼピン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
354 N−シクロブチル−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
355 N−(シクロプロピルメチル)−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
356 N−(tert−ブチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
357 N−(tert−ブチル)−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
358 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(1R,5S,6s)−6−(メチルアミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
359 N−シクロプロピル−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
360 2−({2−アミノ−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)エタノール
361 6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−N−イソプロピルピリミジン−2,4−ジアミン
362 6−[(1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン
363 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン
364 4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−6−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−アミン
365 6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−[(1R)−1−メチルプロピル]ピリミジン−2,4−ジアミン
366 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−エチルピリミジン−2,4−ジアミン
367 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン
368 6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−[(1S)−1−メチルプロピル]ピリミジン−4−アミン
369 6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−[(1R)−1−メチルプロピル]ピリミジン−4−アミン
370 6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−プロピルピリミジン−4−アミン
371 6−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−4−アミン
372 N−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
373 N−(シクロプロピルメチル)−6−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デス−2−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
374 6−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デス−2−イル)−N−イソブチルピリミジン−2,4−ジアミン
375 N−(シクロプロピルメチル)−6−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
376 6−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−イル)−N−イソブチルピリミジン−2,4−ジアミン
【0287】
生物学
結合
すりガラスホモジナイザーを使用して、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche(登録商標)、英国)を含有する氷冷50mMのトリス−HCl/0.5mMのCaCl緩衝液中で、ヒスタミンH受容体を発現するCHO細胞からの細胞ペレットを均一化した。ホモジネートを48000gで4℃で30分間遠心分離した。膜ペレットを新鮮な緩衝液に再懸濁させ、前記のように遠心分離ステップを繰り返した。膜ペレットを50mMのトリス−HClに、元の細胞ペレットと同じ体積で再懸濁させた。膜調製物のアリコットを−80℃で貯蔵し、[H]−ヒスタミン結合実験のために使用した。
【0288】
方法1
細胞膜(20〜35μg/ウェル)を、振盪させながら室温で、50mMのトリス−HCl(pH7.4)中の3nMの二塩酸[2,5−H]ヒスタミン(30〜60Ci/mmol)と共に、競合Hリガンドを伴ってまたは伴わずに、90分間インキュベーションした。0.5%ポリエチレンイミン浸漬Unifilter GF/Bプレート(Packard)で迅速に濾過し、続いて氷冷50mMトリス−HCl1mlで3回洗浄することにより、反応を停止させた。フィルターを45℃で45分間乾燥させ、シンチレーションカウント技術を使用して、結合した放射性標識を決定した。非特異的結合を10μMのJNJ7777120で規定した。競合結合試験のために、Cheng−Prussoff式;K=(IC50)/(1+([L]/K))に従い、5.2nMの実験的に決定されたリガンドKおよび5nMのリガンド濃度をベースとしてIC50値から、Ki値を算出した。
【0289】
方法2
細胞膜(15μg/ウェル)を、振盪させながら4℃で、50mMのトリス−HCl(pH7.4)中のYsi WGAビーズ(250μg/ウェル)と共に120分間予備インキュベーションし、続いて、1500rpmで5分間遠心分離し、50mMのトリス−HCl(pH7.4)に再懸濁させた。膜/ビーズ混合物(膜15μg/ビーズ250μgウェル)を、振盪させながら室温で50mMのトリス−HCl(pH7.4)中の6.5nMの二塩酸[2,5−H]ヒスタミン(30〜60Ci/mmol)と共に、競合Hリガンドを伴ってまたは伴わずに、90分間インキュベーションした。非特異的結合を10μMのJNJ7777120で規定した。90分後に、シンチレーションカウント技術を使用して、結合した放射性標識を決定した。競合結合試験のために、Cheng−Prussoff式;K=(IC50)/(1+([L]/K))に従い、5.2nMの実験的に決定されたリガンドKおよび5nMのリガンド濃度をベースとしてIC50値から、Ki値を算出した。
【0290】
前記のH結合アッセイで、方法1または方法2を使用して、実施例の化合物を試験した。好ましい実施例は、H結合アッセイにおいて1μM未満のK値を有する。最も好ましい実施例は、H結合アッセイ(方法2)において500nM未満のK値を有する。方法1および方法2で試験された実施例化合物での特異的K値を下記の表に示す。
【0291】
【表18−1】

【0292】
【表18−2】

【0293】
【表18−3】

【0294】
【表18−4】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

[式中、
は、C1〜8アルキル、メチルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル−C0〜6アルキル−、3から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、het−C0〜6アルキル−、CF−C1〜6アルキル−、CFOC2〜3アルキル−、アリール−C0〜6アルキル−またはC1〜6ヒドロキシアルキルであり、
は、hetであるが、ただし、前記het基は少なくとも1個の窒素原子を含有するか、少なくとも1個の窒素原子を含有する基で置換されており、またはRは、NH(CHNH、NH(CHNHCHまたはNH(CHNH(CHであり、
は、H、C1〜8アルキル、(CH3〜7シクロアルキル、3から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CHCF、(CHOCFまたはC1〜6ヒドロキシアルキルであるか、RおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい4員から8員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基、スピロ二環式基であってもよいか、3員、4員、5員もしくは6員の炭素環式基またはN、O、S、S(O)およびS(O)から独立に選択される少なくとも1個の環員を含有する4員、5員もしくは6員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、C1〜6アルキル、NR、(CH3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CHhet、(CHCF、(CHOCF、(CHアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記環系は全体として、少なくとも2個の窒素原子を含有するか、1個の窒素原子を含有し、かつ少なくとも1個の窒素原子を含有する基で置換されており、
はHであるか、RおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい4員から8員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、3員、4員、5員もしくは6員の炭素環式基またはN、O、S、S(O)およびS(O)から独立に選択される少なくとも1個の環員を含有する4員、5員もしくは6員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、C1〜6アルキル、フルオロ、NR10、(CH3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CHhet、(CHCF、(CHOCF、(CHアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
は、HまたはNR1112であり、
およびRはそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキルおよび(CH3〜7シクロアルキルから選択されるか、RおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員、5員または6員の複素環式基を形成し、
は、HまたはC1〜3アルキルであり、
およびR10はそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキルおよび(CH3〜7シクロアルキルから選択されるか、RおよびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員、5員または6員の複素環式基を形成し、
11およびR12はそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキルおよび(CH3〜7シクロアルキルから選択されるか、R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員、5員または6員の複素環式基を形成し、
13およびR14はそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキルおよび(CH3〜7シクロアルキルから選択されるか、R13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員、5員または6員の複素環式基を形成し、
a、b、c、d、e、f、g、h、j、k、l、mおよびpはそれぞれ独立に、0、1、2および3から選択され、
nは、1、2または3であり、
xは、2または3であり、ここで、xが3である場合、その(CH基は、3個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基で代替されていてよく、
yおよびzはそれぞれ独立に、1、2および3から選択され、
アリールは、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、OH、ハロ、CF、CHF、OCF、OCHF、SCF、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜6アルキル、C1〜4アルキル−S−C1〜4アルキル、アリール、het、Oアリール、Ohet、Sアリール、Shet、CFCF、CHCF、CFCH、C(O)NR1314、C3〜8シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜4アルコキシ、C3〜7シクロアルキル−O−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、OC3〜7シクロアルキルおよびSC3〜7シクロアルキルから独立に選択される1個または複数の基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルであり、ここで、前記アリールおよびhet基は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、OC3〜7シクロアルキル、ハロ、CN、OH、CF、CHF、OCF、OCHF、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、SC1〜6アルキルおよびSCFから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく、
hetは、N、O、S、S(O)およびS(O)から独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子または基を含有する4員から8員の非芳香族複素環式基であり、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、3員、4員、5員もしくは6員の炭素環式基またはN、O、S、S(O)およびS(O)から独立に選択される少なくとも1個の環員を含有する4員、5員もしくは6員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、C1〜6アルキル、NR、(CH3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CHhet、(CHCF、(CHOCF、(CHアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルであり、
hetは、少なくとも1個のN、OまたはSヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族の4員、5員または6員の複素環であって、4員、5員もしくは6員の炭素環式基または少なくとも1個のN、OまたはSへテロ原子を含有する第2の4員、5員もしくは6員の複素環に縮合していてもよい]
の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項2】
が水素である、請求項1に記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項3】
が水素である、請求項1または請求項2に記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項4】
が、メチルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル−C0〜6アルキル−である、請求項1から3のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項5】
が、メチルで置換されていてもよいC3〜5シクロアルキル−C0〜1アルキル−である、請求項1から3のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項6】
がシクロプロピル、シクロプロピル−メチルまたはメチル−シクロプロピルである、請求項1から3のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項7】
がC〜Cアルキルである、請求項1から3のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項8】
がエチル、プロピル、ブチル、1−メチル−プロピル、2−メチル−プロピル、2,2−ジメチル−プロピル、2−メチル−ブチル、tert−ブチル、1−メチル−ブチル、3−メチル−ブチル、3,3−ジメチル−ブチル、1,2−ジメチル−プロピルまたはイソプロピルである、請求項1から3のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項9】
およびRが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい4員から8員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、3員、4員、5員もしくは6員の炭素環式基またはN、O、S、S(O)およびS(O)から独立に選択される少なくとも1個の環員を含有する4員、5員もしくは6員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、C1〜6アルキル、NR、(CH3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CHhet、(CHCF、(CHOCF、(CHアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記環系は全体として、少なくとも2個の窒素原子を含有するか、1個の窒素原子を含有し、かつ少なくとも1個の窒素原子を含有する基で置換されている、請求項1から8のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項10】
およびRが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個または複数のさらなる窒素原子を含有してもよい4員から8員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、3員、4員、5員もしくは6員の炭素環式基または少なくとも1個の窒素原子を含有する4員、5員もしくは6員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、C1〜6アルキル、NR、(CH3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CHhet、(CHCF、(CHOCF、(CHアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記環系は全体として、少なくとも2個の窒素原子を含有するか、1個の窒素原子を含有し、かつ少なくとも1個の窒素原子を含有する基で置換されている、請求項9に記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項11】
がNH(CHNH、NH(CHNHCH、NH(CHNH(CHであり、RがHである、請求項1から8のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項12】
およびRが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、次の環系:
【化2】

[式中、前記環系は全体として、1個または複数のC1〜6アルキルまたは(CH3〜7シクロアルキル基で置換されていてよい]から選択される4員から8員の複素環式基を形成する、請求項1から8のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項13】
およびRが、HまたはCHから独立に選択される、請求項12に記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項14】
がHであり、Rが、C1〜6アルキル、NR、(CH3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CHhet、(CHCF、(CHOCF、(CHアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピロリジニル基である請求項1から3のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項15】
がHまたはNHである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項16】
前記化合物が
−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン酒石酸塩、
−イソブチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンN−イソブチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−シクロプロピル−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−シクロブチル−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
−シクロプロピルメチル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(3,3−ジメチル−ブチル)−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(3−フルオロ−ベンジル)−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
−シクロペンチルメチル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
−イソブチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2−メトキシベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−エチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(シクロプロピルメチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(2−メチルブチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,5−ジフルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,3−ジフルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−ブチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(2−メチルシクロプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−イソブチル−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(シクロプロピルメチル)−6−(3−ピロリジン−1−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−メチル−3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(3−ピロリジン−1−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(イソプロピルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(tert−ブチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(1−メチルシクロプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(tert−ブチル)−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−ピペラジン−1−イルピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(3aR,7aS)−オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−ピペラジン−1−イル−N−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
−(シクロプロピルメチル)−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−イソプロピル−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−6−(4−メチルピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン、
−(シクロペンチルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
−シクロブチル−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、および、
−エチル−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
から選択される請求項1に記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項17】
請求項1から16のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容できる賦形剤と共に含有する医薬組成物。
【請求項18】
医薬品として使用するための請求項1から16のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項19】
リガンドが適応となる疾患を治療するための医薬品を製造するための請求項1から16のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項20】
炎症性疾患、呼吸器疾患(例えば成人型呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎および慢性副鼻腔炎)、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、通年性および季節性鼻炎、鼻うっ血、アレルギー性うっ血、女性および男性性機能不全、皮膚炎および乾癬などの皮膚疾患、心筋虚血および不整脈などの心臓機能不全、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの胃腸管の疾患、癌、関節リウマチ、低血圧、疼痛ならびに過活動性膀胱状態から選択される疾患を治療するための医薬品を製造するための請求項16に記載の使用。
【請求項21】
リガンドが適応となる疾患を患うヒトを包含する哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物に有効量の請求項1から16のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項22】
請求項1から16のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
(a)式(III)の化合物:
【化3】

をアミン:HN(R)(R)と反応させて、式(II)の化合物:
【化4】

を得て、続いて、アミン:HN(R)(R)と反応させて、式(I)の化合物を得るステップまたは、
(b)式(III)の化合物:
【化5】

をアミン:HN(R)(R)と反応させて、式(IV)の化合物:
【化6】

を得て、続いて、アミン:HN(R)(R)と反応させて、式(I)の化合物を得るステップを含む方法。
【請求項23】
請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、
ヒスタミンH受容体アンタゴニスト、特にロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジンおよびセチリジン、
ヒスタミンH受容体アンタゴニスト、
ヒスタミンH受容体アンタゴニスト、
LTB、LTC、LTDおよびLTEのアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカスト、
PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、PDE5阻害剤、PDE7阻害剤およびPDE3/PDE4二重阻害剤などの2種以上のホスホジエステラーゼの阻害剤を包含するホスホジエステラーゼ阻害剤、
神経伝達物質再取り込み阻害剤、特にフルオキセチン、セトラリン、パロキセチン、ジプラシドン、
5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、
うっ血除去使用のためのα−およびα−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬、
ムスカリン様M3受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬
β−アドレノセプターアゴニスト、
二重作用性β/M3薬、
テオフィリンおよびアミノフィリンなどのキサンチン、
クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミルナトリウムなどの非ステロイド系抗炎症剤、
ケトチフェン、
COX−1阻害剤(NSAID)およびCOX−2選択的阻害剤、
経口または吸入グルココルチコステロイド、
内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
抗腫瘍壊死因子(抗−TNF−α)薬、
VLA−4アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
キニン−B−およびB受容体アンタゴニスト、
免疫抑制剤、
マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害剤、
タキキニンNK、NKおよびNK受容体アンタゴニスト、
エラスターゼ阻害剤、
アデノシンA2a受容体アゴニスト、
ウロキナーゼの阻害剤、
ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばD2アゴニスト、
NFκb経路の調節剤、例えばIKK阻害剤、
粘液溶解薬または鎮咳薬として分類されうる薬剤、
抗生物質、
p38MAPキナーゼ阻害剤、sykチロシンキナーゼ阻害剤またはJAKキナーゼ阻害剤などのサイトカインシグナル伝達経路の調節剤、
H−PDGSの阻害剤ならびにDP−1およびCRTH2のアンタゴニストを包含するプロスタグランジン経路の調節剤、
ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2のアンタゴニスト、
ケモカイン受容体CCR3、CCR4およびCCR5のアンタゴニスト、
細胞質型および可溶性ホスホリパーゼA(cPLAおよびsPLA)の阻害剤、
プロスタグランジンD2受容体アンタゴニスト(DP1およびCRTH2)、
プロスタグランジンDシンターゼ(PGDS)の阻害剤、
ホスホイノシチド−3−キナーゼの阻害剤、
HDAC阻害剤、
p38阻害剤および/または
CXCR2アンタゴニスト
から選択される他の治療薬との組合せ。

【公表番号】特表2009−520019(P2009−520019A)
【公表日】平成21年5月21日(2009.5.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−546672(P2008−546672)
【出願日】平成18年12月7日(2006.12.7)
【国際出願番号】PCT/IB2006/003668
【国際公開番号】WO2007/072163
【国際公開日】平成19年6月28日(2007.6.28)
【出願人】(597014501)ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Pfizer Limited
【住所又は居所原語表記】Ramsgate Road, Sandwich, Kent, England
【Fターム(参考)】