ピログルタミン酸塩並びにデキストロセチリジン及びレボセチリジンの合成のための中間体の光学分割におけるその使用
【課題】新規で鏡像異性的に実質的に純粋な中間体を使用するレボセチリジンなどの鏡像異性的に実質的に純粋な化合物のより簡単な調製方法の提供。
【解決手段】（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；又は（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩。混合物の化学分割による（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド（Ｉ）及び（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド（ＩＩ）の調製方法。
【解決手段】（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；又は（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩。混合物の化学分割による（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド（Ｉ）及び（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド（ＩＩ）の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピログルタミン酸塩に関し、及び特に医薬活性化合物の調製のための、合成中間体としてのその使用に関する。
【０００２】
本発明は、それぞれ式Ｉ及び式ＩＩに対応する（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド及び（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの調製方法にも関する。（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド及び（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドは、それぞれデキストロセチリジン及びレボセチリジンの合成の中間体である。
【化１】
【背景技術】
【０００３】
ラセミ混合物であるセチリジン（［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］酢酸）からのレボセチリジン及びデキストロセチリジンの調製方法は、英国特許第２２２５３２０号及び同２２２５３２１号並びに欧州特許第０６６３８２８号から既知である。セチリジン、その個々の光学異性体、又は医薬として許容されるその塩の調製方法は、欧州特許第００５８１４６号、英国特許第２２２５３２０号、同２２２５３２１号、米国特許第５，４７８，９４１号、欧州特許出願第０６０１０２８号及び同０８０１０６４号及び国際特許出願公開ＷＯ第９７／３７９８２号に記載されている。英国特許第２，２２５，３２１号には、鏡像異性的に純粋な又はラセミ体の［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−アセトニトリルの加水分解を含む、左旋性形態、右旋性形態又はそれらの混合物でのセチリジンの調製方法が記載されている。ＷＯ第２００４／０６５３６０号には、レボセチリジンの調製方法について記載されており、ここでは鏡像異性的に純粋な中間体が使用されている。
【０００４】
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド及び（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの調製方法は、欧州特許第０６１７０２８号から既知である。
【０００５】
分割用光学活性酸などの従来の手段を使用したセチリジン又はその前駆体の鏡像異性体の分割は既知である（国際特許出願公開第９４／０６４２９号）。２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドのキラルＨＰＬＣによる分割は既知である（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｖｏｌ． ５， ２００１， ｐａｇｅｓ １１０−１１５）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、新規で鏡像異性的に実質的に純粋な中間体を使用する、レボセチリジンなどの鏡像異性的に実質的に純粋な化合物の、代替のより簡単な調製方法を今や見出した。
【０００７】
「鏡像異性的に実質的に純粋な」化合物とは、少なくとも９６％の鏡像体過剰率を有する化合物であると理解すべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
驚いたことに、ジアステレオマー塩の形成及びこれらの塩の結晶化による分割は、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド及び（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの部分的に濃縮した混合物、及び最終的には、鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド及び鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドを得るための工業的利用がより容易である有望な代替方法であることを見出した。
【０００９】
この技術は、工業規模に移行して、医薬品用途に必要な光学純度を有する製品を効率的に優れた生産効率で製造することができる。
【００１０】
第１の態様では、本発明は、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；又は（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩から選択された化合物に関する。これらの化合物は、ジアステレオマー的に部分的に濃縮した化合物でよく、又はジアステレオマー的に実質的に純粋な化合物でよい。「ジアステレオマー的に実質的に純粋な」化合物とは、少なくとも９６％のジアステレオマー過剰率を有する化合物であると理解すべきである。
【００１１】
本発明による好ましい実施形態では、塩はジアステレオマー的に実質的に純粋な化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の化合物は、（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの混合物と、（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸（Ｌ−ピログルタミン酸とも称される）又は（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸（Ｄ−ピログルタミン酸とも称される）との反応により得ることができる。
【００１３】
鏡像異性体、例えば（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの混合物は、鏡像異性体のラセミ混合物又は鏡像異性体の部分的に濃縮した混合物でよい。鏡像異性体の「ラセミ混合物」とは、鏡像異性体のモル比が１の混合物であると理解すべきである。
【００１４】
立体異性体の「部分的に濃縮した混合物」とは、立体異性体のモル比が１超の混合物であると理解すべきである。ここでの定義の意味の範囲内での立体異性体とは、例えばジアステレオマー又は鏡像異性体である。
【００１５】
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；又は（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩は、鏡像異性的に実質的に純粋なセチリジン誘導体の合成、すなわちデキストロセチリジン合成及びレボセチリジン合成のそれぞれに使用することができる。
【００１６】
第２の態様では、本発明は、特に医薬活性化合物調製のための、合成中間体としての、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；又は（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩の使用に関する。
【００１７】
他の実施形態によれば、本発明は、（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸又は（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸の存在下での、（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドのラセミ体又は部分的に濃縮した混合物の化学分割による、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド及び（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの調製方法に関する。
【００１８】
通常、（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドのラセミ混合物の化学分割が行われる。
【００１９】
本発明は、鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド及び鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの調製方法に関することが好ましい。本発明の方法において、（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸を使用することが好ましい。通常これは反応を進めるのに十分な量で使用する。
【００２０】
通常、ラセミ混合物の分割が行われる。一般に、（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸の量は、（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドのラセミ混合物１モル当たり０．１〜４モルである。この量は、１モル当たり０．４〜１．５モルであることが好ましい。この量は、１モル当たり０．７５〜１．２５モルであることが更に好ましい。（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸の量が、（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドのラセミ混合物１モル当たり０．９〜１．１モルの範囲で最良の結果を得た。
【００２１】
通常、本発明による方法は溶媒又は溶媒混合物の存在下で行う。溶媒又は溶媒混合物は、前記溶媒又は溶媒混合物が反応に参加しなければ、任意の溶媒又は溶媒混合物でよい。
【００２２】
一般に、本発明の溶媒は、有機溶媒である。通常、本発明の溶媒は、水；エタノール、メタノール、イソプロパノールなどのアルコール、；アセトン、ブタン−２−オン、メチルイソブチルケトンなどのケトン；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などのエーテル；ＡｃＯＭｅ（酢酸メチル）、ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）、ＡｃＯｉＰｒ（酢酸イソプロピル）などのエステル；又は２種類以上のこのような溶媒の混合物から選択される。本発明の溶媒は、酢酸エチル；ＴＨＦ；酢酸エチルとメタノールとの混合物；水とＴＨＦとの混合物；ＴＨＦとメタノールとの混合物；又はこれらの混合物から選択されることが好ましい。本発明の溶媒は、酢酸エチル；ＴＨＦ；酢酸エチルとメタノールとの混合物（４：１）；ＴＨＦとメタノールとの混合物（４：１）から選択されることが更に好ましい。本発明の最も好ましい溶媒は、酢酸エチルとメタノールとの混合物（４：１）；及びＴＨＦとメタノールとの混合物（４：１）である。溶媒が酢酸エチルとメタノールとの混合物（４：１）で、最良の結果が得られた。
【００２３】
一般に、溶媒の量は、２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド１モル当たり０．４Ｌ〜８Ｌである。溶媒の量は、１モル当たり１．０Ｌ〜４Ｌであることが好ましい。溶媒の量は、１モル当たり１．６Ｌ〜２．８Ｌであることが更に好ましい。溶媒の量が、（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドのラセミ混合物１モル当たり１．２Ｌ〜２．８Ｌで最良の結果が得られた。
【００２４】
本発明の方法では、接触温度は、周囲温度から使用する溶媒の沸点までである。
【００２５】
結晶化は、自発的であってもよいし、又は（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；又は（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩のジアステレオマー的に実質的に純粋な結晶を反応媒体に添加することにより開始してもよい。
【００２６】
結晶化によって得たジアステレオマー的に実質的に純粋な塩又はジアステレオマー的に部分的に濃縮した塩は、再結晶させてもよく、又は同様の方法で処理して活性アミドの鏡像体過剰率を更に増加させてもよい。
【００２７】
ジアステレオマー的に実質的に純粋な塩を得た後で、適切な方法により分解して、鏡像異性的に実質的に純粋な２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド及び分割剤を単離してもよいし、又は鏡像異性的に実質的に純粋な塩酸セチリジンに直接変換してもよい。
【００２８】
ジアステレオマー的に実質的に純粋な塩を分解するために、任意の方法を使用できる。例えば、ジアステレオマー的に実質的に純粋な塩を含有する水溶液をアルカリ性にしてよく、鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）又は（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドは、それを水層から分離する適切な有機溶媒で抽出でき、次いで有機溶媒を蒸留して取り除き、したがって鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）又は（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの単離をすることができる。
【００２９】
鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）又は（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの抽出に使用される適切な溶媒は、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタンなどの任意の水非混和性の有機溶媒でよい。
【００３０】
一実施形態によれば、本発明は、ジアステレオマー的に部分的に濃縮した（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩又はジアステレオマー的に部分的に濃縮した（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩を得る方法に関し、この方法は、
（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドのラセミ体又は部分的に濃縮した混合物と、（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸とを、溶媒中で混合するステップと、
反応媒体を任意選択で加熱して還流するステップと、
前記反応媒体を冷却するステップと、
固体を溶液から分離するステップとを含む。
【００３１】
本発明によるジアステレオマー的に部分的に濃縮した塩は、ジアステレオマーのモル比が２超であることが好ましく、３超が更に好ましく、４超が最も好ましい。
【００３２】
他の実施形態によれば、本発明は、ジアステレオマー的に実質的に純粋な（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩又はジアステレオマー的に部分的に濃縮した（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩を得る方法に関し、この方法は、
２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドのラセミ体又は部分的に濃縮した混合物と、（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸とを、溶媒中で混合するステップと；
反応媒体を任意選択で加熱還流させるステップと；
前記反応媒体を冷却するステップと；
固体を溶液から分離するステップと；
固体と溶媒とを任意選択で混合し、
反応媒体を任意選択で加熱還流し、
前記反応媒体を冷却し、
固体を溶液から分離し、
固体を乾燥させることにより、任意選択で再結晶させるステップ；とを含む。
【００３３】
再結晶化ステップは、所望の割合のジアステレオマーを得るために当業者が必要と考えるだけ何回も行ってよい。本発明によるジアステレオマー的に実質的に純粋な塩は、９６％超のジアステレオマー過剰率を有することが好ましく、９７％超が更に好ましく、９８％超が最も好ましい。
【００３４】
本発明により得た鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドは、９６％超の鏡像体過剰率を有することが好ましく、９７％超が更に好ましく、９８％超が最も好ましい。
【００３５】
他の実施形態では、本発明は、鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）又は（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの調製方法を提供する。
【００３６】
驚いたことに、本発明による方法は、（Ｓ）又は（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドを、産業設備で非常に高い生産効率で得ることを可能にし、（Ｒ）及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドのラセミ混合物から、１ｋｇ当たり２７０ｇまでの鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの分離を可能にすることが認められた。
【００３７】
他の鏡像異性体を基準としたある鏡像異性体の量は、「％ｅｅ」と省略される鏡像体過剰率で好都合に表される。鏡像体過剰率は、下記により計算できる。
％ｅｅ＝［（［Ａ］−［Ｂ］）：（［Ａ］＋［Ｂ］）］×１００（［Ａ］は、鏡像異性体の一方の濃度、［Ｂ］は、他方の鏡像異性体の濃度である。）完全溶解した物質中では、鏡像体過剰は全物質の重量に等しいので、％ｅｅは１００％である。この場合、化合物の光学純度は１００％となる。それぞれの鏡像異性体の濃度は、当然ながら同じ基準で表され、鏡像異性体は同じ分子量を有するので、モル基準の重量でも表すことができる。
【００３８】
光学純度を決定するために使用するキラルＨＰＬＣ方法は、以下の通りである。
試料を移動相に溶解し、濃度を約１ｍｇ／ｍＬとなるように調節した。
検出器：紫外線吸収光度計（２１０ｎｍ）
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、ｌ０μｍ、２５０×４．６ｍｍ
カラム温度：室温
移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（５０：５０）
流量：１ｍｌ／分
ピーク測定範囲：試料の注入後２０分以内の範囲
保持時間：（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド、約６〜８分
保持時間：（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド、約１１〜１５分
（Ｒ）異性体（％）の量を、下記の式で計算した。
【化２】
ＰＲ：（Ｒ）異性体のピーク面積の割合
ＰＳ：（Ｓ）異性体のピーク面積の割合
【００３９】
下記の実施例は、本発明の方法を例示し、本発明の好ましい実施形態を参照して操作の詳細を示すが、本発明はこれらの特定の操作条件に限定されないことを明確に理解されたい。
【実施例】
【００４０】
（実施例１）
ラセミ体の２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド及び（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸からの、ジアステレオマー的に実質的に純粋な（Ｒ）−［２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩の調製
３Ｌの二重ジャケット式ガラス製反応器内に、（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸（１００ｇ、０．７７５ｍｏｌ）、２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドのラセミ混合物（３００ｇ、０．７７５ｍｏｌ）及びＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ（酢酸エチル４：メタノール１）混合物１２００ｍＬを導入した。固体の完全溶解が観察されるまで反応媒体を還流させた。次いで、反応媒体を１１時間以内で２０℃に冷まし、次いで２０℃で２４時間撹拌した。濾過後に、固体を２×２５０ｍＬのＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ（９：１）混合物で洗浄した。湿った固体、すなわちジアステレオマー的に部分的に濃縮した（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩の重量は、１６５．６ｇであった。
【００４１】
ジアステレオマー的に部分的に濃縮した（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩１５０ｇを、ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ（４：１）６００ｍＬと共に３Ｌの二重ジャケット式ガラス製反応器に再導入した。混合物を２時間還流し、１２時間以内で２０°Ｃに冷ました。２０°Ｃで５時間後に、結晶を濾過し、ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ（９：１）（２５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥した結晶の重量は、１０２ｇであった。
【００４２】
ジアステレオマー的に実質的に純粋な（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩の収率は、２７％である（５０％の最大収率と比較して）。
ジアステレオマー過剰率：９６％
融点：１５９．５°Ｃ
【化３】
【００４３】
（実施例２）
ジアステレオマー的に実質的に純粋な（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩からの、鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］アセトアミドの調製
前述の結晶２５ｇを、水−トルエン懸濁液に分散させ、次いで５０％ＮａＯＨ１０ｇを加えた。２層の均質化が観察されるまで、混合物を室温で磁気撹拌した。反応混合物を、１Ｌの分離漏斗に移し、有機層及び水層をデカントした。次いで、水層を１００ｍＬのトルエンにより３回抽出し、有機層を回収し、水で２回洗浄した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除き、鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドを油化合物として得て、この化合物は静置するとすぐに結晶化した。収率：２０ｇ（収率：１００％）。
鏡像体過剰率＝９６％
【化４】
【００４４】
本発明者らは、本出願においては９６％である医薬品用途に必要な光学純度を有する実質的に鏡像異性的に／ジアステレオマー的に純粋な生成物を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピログルタミン酸塩に関し、及び特に医薬活性化合物の調製のための、合成中間体としてのその使用に関する。
【０００２】
本発明は、それぞれ式Ｉ及び式ＩＩに対応する（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド及び（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの調製方法にも関する。（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド及び（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドは、それぞれデキストロセチリジン及びレボセチリジンの合成の中間体である。
【化１】
【背景技術】
【０００３】
ラセミ混合物であるセチリジン（［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］酢酸）からのレボセチリジン及びデキストロセチリジンの調製方法は、英国特許第２２２５３２０号及び同２２２５３２１号並びに欧州特許第０６６３８２８号から既知である。セチリジン、その個々の光学異性体、又は医薬として許容されるその塩の調製方法は、欧州特許第００５８１４６号、英国特許第２２２５３２０号、同２２２５３２１号、米国特許第５，４７８，９４１号、欧州特許出願第０６０１０２８号及び同０８０１０６４号及び国際特許出願公開ＷＯ第９７／３７９８２号に記載されている。英国特許第２，２２５，３２１号には、鏡像異性的に純粋な又はラセミ体の［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−アセトニトリルの加水分解を含む、左旋性形態、右旋性形態又はそれらの混合物でのセチリジンの調製方法が記載されている。ＷＯ第２００４／０６５３６０号には、レボセチリジンの調製方法について記載されており、ここでは鏡像異性的に純粋な中間体が使用されている。
【０００４】
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド及び（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの調製方法は、欧州特許第０６１７０２８号から既知である。
【０００５】
分割用光学活性酸などの従来の手段を使用したセチリジン又はその前駆体の鏡像異性体の分割は既知である（国際特許出願公開第９４／０６４２９号）。２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドのキラルＨＰＬＣによる分割は既知である（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｖｏｌ． ５， ２００１， ｐａｇｅｓ １１０−１１５）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、新規で鏡像異性的に実質的に純粋な中間体を使用する、レボセチリジンなどの鏡像異性的に実質的に純粋な化合物の、代替のより簡単な調製方法を今や見出した。
【０００７】
「鏡像異性的に実質的に純粋な」化合物とは、少なくとも９６％の鏡像体過剰率を有する化合物であると理解すべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
驚いたことに、ジアステレオマー塩の形成及びこれらの塩の結晶化による分割は、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド及び（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの部分的に濃縮した混合物、及び最終的には、鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド及び鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドを得るための工業的利用がより容易である有望な代替方法であることを見出した。
【０００９】
この技術は、工業規模に移行して、医薬品用途に必要な光学純度を有する製品を効率的に優れた生産効率で製造することができる。
【００１０】
第１の態様では、本発明は、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；又は（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩から選択された化合物に関する。これらの化合物は、ジアステレオマー的に部分的に濃縮した化合物でよく、又はジアステレオマー的に実質的に純粋な化合物でよい。「ジアステレオマー的に実質的に純粋な」化合物とは、少なくとも９６％のジアステレオマー過剰率を有する化合物であると理解すべきである。
【００１１】
本発明による好ましい実施形態では、塩はジアステレオマー的に実質的に純粋な化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の化合物は、（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの混合物と、（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸（Ｌ−ピログルタミン酸とも称される）又は（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸（Ｄ−ピログルタミン酸とも称される）との反応により得ることができる。
【００１３】
鏡像異性体、例えば（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの混合物は、鏡像異性体のラセミ混合物又は鏡像異性体の部分的に濃縮した混合物でよい。鏡像異性体の「ラセミ混合物」とは、鏡像異性体のモル比が１の混合物であると理解すべきである。
【００１４】
立体異性体の「部分的に濃縮した混合物」とは、立体異性体のモル比が１超の混合物であると理解すべきである。ここでの定義の意味の範囲内での立体異性体とは、例えばジアステレオマー又は鏡像異性体である。
【００１５】
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；又は（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩は、鏡像異性的に実質的に純粋なセチリジン誘導体の合成、すなわちデキストロセチリジン合成及びレボセチリジン合成のそれぞれに使用することができる。
【００１６】
第２の態様では、本発明は、特に医薬活性化合物調製のための、合成中間体としての、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；又は（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩の使用に関する。
【００１７】
他の実施形態によれば、本発明は、（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸又は（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸の存在下での、（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドのラセミ体又は部分的に濃縮した混合物の化学分割による、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド及び（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの調製方法に関する。
【００１８】
通常、（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドのラセミ混合物の化学分割が行われる。
【００１９】
本発明は、鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド及び鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの調製方法に関することが好ましい。本発明の方法において、（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸を使用することが好ましい。通常これは反応を進めるのに十分な量で使用する。
【００２０】
通常、ラセミ混合物の分割が行われる。一般に、（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸の量は、（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドのラセミ混合物１モル当たり０．１〜４モルである。この量は、１モル当たり０．４〜１．５モルであることが好ましい。この量は、１モル当たり０．７５〜１．２５モルであることが更に好ましい。（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸の量が、（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドのラセミ混合物１モル当たり０．９〜１．１モルの範囲で最良の結果を得た。
【００２１】
通常、本発明による方法は溶媒又は溶媒混合物の存在下で行う。溶媒又は溶媒混合物は、前記溶媒又は溶媒混合物が反応に参加しなければ、任意の溶媒又は溶媒混合物でよい。
【００２２】
一般に、本発明の溶媒は、有機溶媒である。通常、本発明の溶媒は、水；エタノール、メタノール、イソプロパノールなどのアルコール、；アセトン、ブタン−２−オン、メチルイソブチルケトンなどのケトン；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などのエーテル；ＡｃＯＭｅ（酢酸メチル）、ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）、ＡｃＯｉＰｒ（酢酸イソプロピル）などのエステル；又は２種類以上のこのような溶媒の混合物から選択される。本発明の溶媒は、酢酸エチル；ＴＨＦ；酢酸エチルとメタノールとの混合物；水とＴＨＦとの混合物；ＴＨＦとメタノールとの混合物；又はこれらの混合物から選択されることが好ましい。本発明の溶媒は、酢酸エチル；ＴＨＦ；酢酸エチルとメタノールとの混合物（４：１）；ＴＨＦとメタノールとの混合物（４：１）から選択されることが更に好ましい。本発明の最も好ましい溶媒は、酢酸エチルとメタノールとの混合物（４：１）；及びＴＨＦとメタノールとの混合物（４：１）である。溶媒が酢酸エチルとメタノールとの混合物（４：１）で、最良の結果が得られた。
【００２３】
一般に、溶媒の量は、２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド１モル当たり０．４Ｌ〜８Ｌである。溶媒の量は、１モル当たり１．０Ｌ〜４Ｌであることが好ましい。溶媒の量は、１モル当たり１．６Ｌ〜２．８Ｌであることが更に好ましい。溶媒の量が、（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドのラセミ混合物１モル当たり１．２Ｌ〜２．８Ｌで最良の結果が得られた。
【００２４】
本発明の方法では、接触温度は、周囲温度から使用する溶媒の沸点までである。
【００２５】
結晶化は、自発的であってもよいし、又は（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩；又は（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩のジアステレオマー的に実質的に純粋な結晶を反応媒体に添加することにより開始してもよい。
【００２６】
結晶化によって得たジアステレオマー的に実質的に純粋な塩又はジアステレオマー的に部分的に濃縮した塩は、再結晶させてもよく、又は同様の方法で処理して活性アミドの鏡像体過剰率を更に増加させてもよい。
【００２７】
ジアステレオマー的に実質的に純粋な塩を得た後で、適切な方法により分解して、鏡像異性的に実質的に純粋な２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド及び分割剤を単離してもよいし、又は鏡像異性的に実質的に純粋な塩酸セチリジンに直接変換してもよい。
【００２８】
ジアステレオマー的に実質的に純粋な塩を分解するために、任意の方法を使用できる。例えば、ジアステレオマー的に実質的に純粋な塩を含有する水溶液をアルカリ性にしてよく、鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）又は（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドは、それを水層から分離する適切な有機溶媒で抽出でき、次いで有機溶媒を蒸留して取り除き、したがって鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）又は（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの単離をすることができる。
【００２９】
鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）又は（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの抽出に使用される適切な溶媒は、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタンなどの任意の水非混和性の有機溶媒でよい。
【００３０】
一実施形態によれば、本発明は、ジアステレオマー的に部分的に濃縮した（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩又はジアステレオマー的に部分的に濃縮した（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩を得る方法に関し、この方法は、
（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドのラセミ体又は部分的に濃縮した混合物と、（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸とを、溶媒中で混合するステップと、
反応媒体を任意選択で加熱して還流するステップと、
前記反応媒体を冷却するステップと、
固体を溶液から分離するステップとを含む。
【００３１】
本発明によるジアステレオマー的に部分的に濃縮した塩は、ジアステレオマーのモル比が２超であることが好ましく、３超が更に好ましく、４超が最も好ましい。
【００３２】
他の実施形態によれば、本発明は、ジアステレオマー的に実質的に純粋な（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩又はジアステレオマー的に部分的に濃縮した（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩を得る方法に関し、この方法は、
２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドのラセミ体又は部分的に濃縮した混合物と、（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸とを、溶媒中で混合するステップと；
反応媒体を任意選択で加熱還流させるステップと；
前記反応媒体を冷却するステップと；
固体を溶液から分離するステップと；
固体と溶媒とを任意選択で混合し、
反応媒体を任意選択で加熱還流し、
前記反応媒体を冷却し、
固体を溶液から分離し、
固体を乾燥させることにより、任意選択で再結晶させるステップ；とを含む。
【００３３】
再結晶化ステップは、所望の割合のジアステレオマーを得るために当業者が必要と考えるだけ何回も行ってよい。本発明によるジアステレオマー的に実質的に純粋な塩は、９６％超のジアステレオマー過剰率を有することが好ましく、９７％超が更に好ましく、９８％超が最も好ましい。
【００３４】
本発明により得た鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドは、９６％超の鏡像体過剰率を有することが好ましく、９７％超が更に好ましく、９８％超が最も好ましい。
【００３５】
他の実施形態では、本発明は、鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）又は（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの調製方法を提供する。
【００３６】
驚いたことに、本発明による方法は、（Ｓ）又は（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドを、産業設備で非常に高い生産効率で得ることを可能にし、（Ｒ）及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドのラセミ混合物から、１ｋｇ当たり２７０ｇまでの鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの分離を可能にすることが認められた。
【００３７】
他の鏡像異性体を基準としたある鏡像異性体の量は、「％ｅｅ」と省略される鏡像体過剰率で好都合に表される。鏡像体過剰率は、下記により計算できる。
％ｅｅ＝［（［Ａ］−［Ｂ］）：（［Ａ］＋［Ｂ］）］×１００（［Ａ］は、鏡像異性体の一方の濃度、［Ｂ］は、他方の鏡像異性体の濃度である。）完全溶解した物質中では、鏡像体過剰は全物質の重量に等しいので、％ｅｅは１００％である。この場合、化合物の光学純度は１００％となる。それぞれの鏡像異性体の濃度は、当然ながら同じ基準で表され、鏡像異性体は同じ分子量を有するので、モル基準の重量でも表すことができる。
【００３８】
光学純度を決定するために使用するキラルＨＰＬＣ方法は、以下の通りである。
試料を移動相に溶解し、濃度を約１ｍｇ／ｍＬとなるように調節した。
検出器：紫外線吸収光度計（２１０ｎｍ）
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、ｌ０μｍ、２５０×４．６ｍｍ
カラム温度：室温
移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（５０：５０）
流量：１ｍｌ／分
ピーク測定範囲：試料の注入後２０分以内の範囲
保持時間：（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド、約６〜８分
保持時間：（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド、約１１〜１５分
（Ｒ）異性体（％）の量を、下記の式で計算した。
【化２】
ＰＲ：（Ｒ）異性体のピーク面積の割合
ＰＳ：（Ｓ）異性体のピーク面積の割合
【００３９】
下記の実施例は、本発明の方法を例示し、本発明の好ましい実施形態を参照して操作の詳細を示すが、本発明はこれらの特定の操作条件に限定されないことを明確に理解されたい。
【実施例】
【００４０】
（実施例１）
ラセミ体の２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド及び（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸からの、ジアステレオマー的に実質的に純粋な（Ｒ）−［２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩の調製
３Ｌの二重ジャケット式ガラス製反応器内に、（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸（１００ｇ、０．７７５ｍｏｌ）、２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドのラセミ混合物（３００ｇ、０．７７５ｍｏｌ）及びＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ（酢酸エチル４：メタノール１）混合物１２００ｍＬを導入した。固体の完全溶解が観察されるまで反応媒体を還流させた。次いで、反応媒体を１１時間以内で２０℃に冷まし、次いで２０℃で２４時間撹拌した。濾過後に、固体を２×２５０ｍＬのＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ（９：１）混合物で洗浄した。湿った固体、すなわちジアステレオマー的に部分的に濃縮した（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩の重量は、１６５．６ｇであった。
【００４１】
ジアステレオマー的に部分的に濃縮した（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩１５０ｇを、ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ（４：１）６００ｍＬと共に３Ｌの二重ジャケット式ガラス製反応器に再導入した。混合物を２時間還流し、１２時間以内で２０°Ｃに冷ました。２０°Ｃで５時間後に、結晶を濾過し、ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ（９：１）（２５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥した結晶の重量は、１０２ｇであった。
【００４２】
ジアステレオマー的に実質的に純粋な（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩の収率は、２７％である（５０％の最大収率と比較して）。
ジアステレオマー過剰率：９６％
融点：１５９．５°Ｃ
【化３】
【００４３】
（実施例２）
ジアステレオマー的に実質的に純粋な（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩からの、鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］アセトアミドの調製
前述の結晶２５ｇを、水−トルエン懸濁液に分散させ、次いで５０％ＮａＯＨ１０ｇを加えた。２層の均質化が観察されるまで、混合物を室温で磁気撹拌した。反応混合物を、１Ｌの分離漏斗に移し、有機層及び水層をデカントした。次いで、水層を１００ｍＬのトルエンにより３回抽出し、有機層を回収し、水で２回洗浄した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除き、鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドを油化合物として得て、この化合物は静置するとすぐに結晶化した。収率：２０ｇ（収率：１００％）。
鏡像体過剰率＝９６％
【化４】
【００４４】
本発明者らは、本出願においては９６％である医薬品用途に必要な光学純度を有する実質的に鏡像異性的に／ジアステレオマー的に純粋な生成物を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩、
（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩、
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩、又は
（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩から選択される化合物。
【請求項２】
ジアステレオマー的に実質的に純粋な、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸又は（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸の存在下での（Ｒ）及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの混合物の化学分割を含む、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド又は（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの調製方法。
【請求項４】
前記化学分割を溶媒又は溶媒混合物の存在下で行うことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒が酢酸エチル及びメタノールの混合物であることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸又は（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸の存在下での（Ｒ）及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの混合物の化学分割を含むことを特徴とする、請求項３に記載の、鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド又は鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの調製方法。
【請求項７】
（Ｒ）及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの混合物がラセミ混合物であることを特徴とする、請求項３から６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩、
（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩、
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩、又は
（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド−（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸塩から選択される化合物。
【請求項２】
ジアステレオマー的に実質的に純粋な、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸又は（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸の存在下での（Ｒ）及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの混合物の化学分割を含む、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド又は（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの調製方法。
【請求項４】
前記化学分割を溶媒又は溶媒混合物の存在下で行うことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒が酢酸エチル及びメタノールの混合物であることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（Ｓ）−ピロリドン−５−カルボン酸又は（Ｒ）−ピロリドン−５−カルボン酸の存在下での（Ｒ）及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの混合物の化学分割を含むことを特徴とする、請求項３に記載の、鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミド又は鏡像異性的に実質的に純粋な（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの調製方法。
【請求項７】
（Ｒ）及び（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］−エトキシアセトアミドの混合物がラセミ混合物であることを特徴とする、請求項３から６までのいずれか一項に記載の方法。
【公開番号】特開２０１３−３２３８０（Ｐ２０１３−３２３８０Ａ）
【公開日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２２６９１４（Ｐ２０１２−２２６９１４）
【出願日】平成２４年１０月１２日（２０１２．１０．１２）
【分割の表示】特願２００７−５５７３８５（Ｐ２００７−５５７３８５）の分割
【原出願日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【出願人】（５０４００００４１）ユセベ ファルシム ソシエテ アノニム (9)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２２６９１４（Ｐ２０１２−２２６９１４）
【出願日】平成２４年１０月１２日（２０１２．１０．１２）
【分割の表示】特願２００７−５５７３８５（Ｐ２００７−５５７３８５）の分割
【原出願日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【出願人】（５０４００００４１）ユセベ ファルシム ソシエテ アノニム (9)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]