説明

ピロロピリジニルピリミジン−2−イルアミン誘導体

X、R1、R2、R3、R4およびR6が、請求項1に示されている意味を有する式Iの化合物は、細胞増殖/細胞活力の阻害剤であり、腫瘍を治療するために使用することができる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、式Iの化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体に関する
【0002】
【化1】

【0003】
[式中、
1は、HまたはAを示し、
2は、A、Hal、CN、(CH2nCONH(CH2pAr、−C(OH)R5−Ar、−[C(R52n−Ar、−[C(R52n−Het、−[C(R52n−シクロアルキル、−NR5A、−NR5Ar、NR5Het、−[C(R52mN(R52、1−ヒドロキシシクロペンタン−1−イルまたは1−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イルを示し、
3は、H、R5、−[C(R52n−Ar、−[C(R52n−Het、−[C(R52n−シクロアルキルを示し、
4は、H、Het−、Ar−、−R5、−OR5、−[C(R62nC(O)N(R62、CO−HetまたはO(CH2pHet1を示し、
5は、H、Aまたはシクロアルキルを示し、
6は、HまたはA’を示し、
A’は、1〜7個のH原子がFにより置き換えられていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、
シクロアルキルは、1〜6個のC原子を有するアルキルにより追加的に置換されていてもよい3〜7個のC原子を有する環式アルキルを示し、
Aは、1個または2個のCHおよび/またはCH2基がN、O、S原子により、および/または−CH=CH−基により置き換えられていてもよく、および/または、加えて、1〜7個のH原子がFにより置き換えられていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、
Xは、NH、O、SまたはSO2を示し、
Arは、非置換であるか、またはHal、A、OR5、N(R52、NO2、CN、COOR5、CON(R52、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2N(R52および/またはS(O)PAにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Hetは、非置換であるか、またはHal、A、OR5、(CH2PN(R52、NO2、CN、(CH2PCOOR5、(CH2PCON(R52、NR5COA、(CH2)pHet1、(CH2pCOHet1、NR5SO2A、COR5、SO2NR5および/またはS(O)PAにより一置換もしくは二置換されている1から4個のNおよび/またはOおよび/またはS原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、
Het1は、非置換であるか、またはA、S(O)PAおよび/またはCOAにより一置換もしくは二置換されている1から4個のN、OおよびまたはS原子を有する飽和複素環を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、1、2、3または4を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、0、1または2を示す]。
【0004】
加えて、本出願は、式Iの化合物の好ましい実施形態、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体に関する
【0005】
【化2】

【0006】
[式中、
1は、HまたはAを示し、
2は、Hal、CN、(CH2nCONH(CH2pAr、−C(OH)R5−Ar、−NR5A、−NR5Ar、NR5Het、−[C(R52mN(R52、1−ヒドロキシシクロペンタン−1−イルまたは1−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イルを示し、
3は、R5またはAを示し、
4は、Het−、Ar−、−R5、−OR5、−[C(R62nC(O)N(R62、CO−HetまたはO(CH2pHet1を示し、
5は、Aまたはシクロアルキルを示し、
6は、HまたはA’を示し、
A’は、1〜7個のH原子がFにより置き換えられていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、
シクロアルキルは、1〜6個のC原子を有するアルキルにより追加的に置換されていてもよい3〜7個のC原子を有する環式アルキルを示し、
Aは、1個または2個のCHおよび/またはCH2基がN、O、S原子により、および/または−CH=CH−基により置き換えられていてもよく、および/または、加えて、1〜7個のH原子がFにより置き換えられていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、
Xは、NH、O、SまたはSO2を示し、
Arは、非置換であるか、またはHal、A、OR5、N(R52、NO2、CN、COOR5、CON(R52、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2N(R52および/またはS(O)PAにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Hetは、非置換であるか、またはHal、A、OR5、(CH2PN(R52、NO2、CN、(CH2PCOOR5、(CH2PCON(R52、NR5COA、(CH2)pHet1、(CH2pCOHet1、NR5SO2A、COR5、SO2NR5および/またはS(O)PAにより一置換もしくは二置換されている1から4個のNおよび/またはOおよび/またはS原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、
Het1は、非置換であるか、またはA、S(O)PAおよび/またはCOAにより一置換もしくは二置換されている1から4個のN、OおよびまたはS原子を有する飽和複素環を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、1、2、3または4を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、0、1または2を示す]。
【0007】
本発明による式Iの化合物はまた、医薬的に有用なその誘導体および溶媒和物を包含する。
【0008】
本発明のベースは、価値のある特性を有する新規な化合物、詳細には、医薬品を調製するために使用することができる化合物を発見するという目的であった。
【0009】
式Iの化合物ならびにその塩および/または溶媒和物は、非常に価値のある薬理学的特性を有しながら、よく忍容されることが発見された。
【0010】
詳細には、これらは、細胞増殖/細胞活力阻害作用をアンタゴニストまたはアゴニストとして示す。したがって、本発明による化合物は、腫瘍、腫瘍成長および/または腫瘍転移に対抗および/または治療するために使用することができる。抗増殖作用は、増殖アッセイ/活力アッセイにおいて試験することができる。
【背景技術】
【0011】
他の4−(ピロロピリジニル)ピリミジニル−2−アミン誘導体が、例えば、P.M.FresnedaらによりTetrahedron 57 (2001年)2355〜2363頁に記載されている。他の4−(ピロロピリジニル)ピリミジニル−2−アミン誘導体もまた、A.Karpovによりその学位論文University of Heidelberg、2005年4月に記載されている。
【0012】
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルラジカルを持つ他のアミノピリジン誘導体が、炎症性および自己免疫疾患を治療するためのWO2004/089913に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0013】
【特許文献1】WO2004/089913
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0014】
したがって、本発明による化合物または薬学的に許容されるその塩を、例えば、癌腫(例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸の癌)などの充実性癌、骨髄性疾患(例えば、骨髄性白血病)または腺腫(例えば、絨毛性結腸腺腫)を包含する癌を治療するために投与する。
【0015】
腫瘍にはさらに、単球性白血病、脳、尿生殖器、リンパ系、胃、咽頭ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を包含する肺の癌腫、膵臓および/または乳房の癌腫が包含される。
【0016】
化合物はさらに、HIV−1(1型ヒト免疫不全ウイルス)により誘発される免疫不全を治療するために適している。
【0017】
癌様の高増殖性疾患は、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科の癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病と考えられ得る。詳細には、癌様の細胞増殖が、本発明のターゲットに相当する疾患である。したがって、本発明は、前記疾患の治療および/または予防における医薬品および/または医薬品活性成分としての本発明による化合物に、前記疾患を治療および/または予防するための薬を調製するための本発明による化合物の使用に、および1種または複数の本発明による化合物をそのような投与を必要とする患者に投与することを含む前記疾患を治療する方法に関する。
【0018】
本発明による化合物は、抗増殖作用を有することを示し得る。本発明による化合物を高増殖性疾患を有する患者に、例えば、腫瘍成長を阻害するために、リンパ滲出性疾患に関連する炎症を軽減するために、組織修復による移植拒絶または神経損傷を阻害するなどのために投与する。本化合物は、予防または治療または治療目的に適している。本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、疾患の予防と、前から存在する状態の治療との両方に関して使用される。増殖/活力の予防は、本発明による化合物を、明白な疾患の発生前に、例えば腫瘍成長を予防するために投与することにより達成される。別法では、化合物を、患者の臨床症状を安定化または改善することにより進行中の疾患を治療するために使用する。
【0019】
受容者または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類に属していてよく、詳細には、ヒト;マウス、ラットおよびハムスターを包含する齧歯類;ウサギ;ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどである。動物モデルは、実験調査のために重要であり、ヒト疾患を治療するためのモデルを提供する。
【0020】
本発明による化合物での治療に対する特定の細胞の感受性を、in vitro試験により決定することができる。典型的には、細胞の培養を、様々な濃度の本発明による化合物と共に、活性薬剤が細胞死を誘発するか、細胞増殖、細胞活力または移動を阻害するのに十分な期間、通常は約1時間から1週間、インキュベーションする。in vitro試験は、生検試料から培養された細胞を使用して実施することができる。次いで、処置の後に残った細胞の量を決定する。
【0021】
用量は、使用される具体的な化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて変動する。治療用量は典型的には、標的組織において望ましくない細胞集団をかなり低減しながら、患者の生存力を維持するのに十分な量である。治療を通常は、細胞量(cell burden)のかなりの低減、例えば少なくとも約50%の低減が生じるまで継続し、望ましくない細胞が本質的にもはや体で検出されなくなるまで継続することができる。
【0022】
細胞増殖および細胞死(アポトーシス)の調節解除に関連する多くの疾患が存在する。該当する状態には、これらに限られないが、下記が包含される。本発明による化合物は、例えば、新生内膜閉塞病変の場合に、平滑筋細胞および/または炎症細胞が血管内膜で増殖および/またはそこへ移動して、血管を通る血流を制限する様々な状態を治療するために適している。該当する閉塞性移植血管疾患には、アテローム硬化症、移植後の冠状血管疾患、静脈移植狭窄、吻合部周囲(perianastomatic)プロテーゼ再狭窄、血管形成術またはステント装着後の再狭窄などが包含される。
【0023】
式Iの化合物はまた、殊には、ホスホイノシチド依存性キナーゼ1(PDK1)を包含する特にセリン/トレオニンキナーゼタイプのプロテインキナーゼの調節剤、変調剤または阻害剤としても作用する。本発明による化合物は、セリン/トレオニンキナーゼPDK1の阻害において一定の作用を示す。
【0024】
PDK1は、PKB、SGK、S6KおよびPKCアイソフォームを含むAGCプロテインキナーゼファミリーのサブグループをリン酸化し、活性化させる。これらのキナーゼは、P13Kシグナル伝達経路に関与しており、生存、成長および分化などの基本的な細胞機能を制御する。したがって、PDK1は、様々な代謝、増殖および生命維持作用の重要な調節因子である。
【0025】
プロテインキナーゼに起因する疾患は、このようなプロテインキナーゼの異常な活性または活性過剰により特徴付けられる。異常な活性は:(1)これらのプロテインキナーゼを通常は発現しない細胞での発現;(2)癌などの望ましくない細胞増殖をもたらす高いキナーゼ発現;(3)癌などの望ましくない細胞増殖および/または対応するプロテインキナーゼの活性過剰をもたらす高いキナーゼ活性のいずれかを指す。活性過剰は、ある種のプロテインキナーゼをコードする遺伝子の増幅か、または細胞増殖疾患に関連し得る活性レベルの発生(即ち、細胞増殖疾患の1つまたは複数の症状の重症度は、キナーゼレベルが上昇するにつれて高まる)と関係しており、プロテインキナーゼの生物学的利用能はまた、このキナーゼの一連の結合タンパク質の存在または不在により影響を受け得る。
【0026】
本発明による化合物を使用して治療することができる最も重要な種類の癌には、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、さらに、腎細胞癌および子宮内膜癌、特にまた、PTENが突然変異している癌の種類、特に、乳癌、前立腺癌およびグリア芽細胞腫が包含される。
【0027】
加えて、本発明による化合物は、ある種の既存の癌化学療法および放射線療法において相加的または相乗的作用を達成するために、および/またはある種の既存の癌化学療法および放射線療法の効力を回復するために使用することができる。
【0028】
本発明はまた、これらの化合物の光学活性な形態(立体異性体)、塩、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物という用語は、その相互引力により形成される不活性溶媒分子と化合物との付加物(adductions)を意味するために用いられている。溶媒和物は例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【0029】
医薬的に有用な誘導体という用語は、例えば、本発明による化合物の塩、また、いわゆるプロドラッグ化合物を意味するために用いられている。
【0030】
プロドラッグ誘導体という用語は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されていて、生体内で迅速に分解されて、本発明による有効な化合物を形成する式Iの化合物を意味するために用いられている。
【0031】
これらはまた、例えば、Int.J.Pharm.、115巻、61〜67頁(1995年)に記載されている通りの本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も包含する。
【0032】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば、研究者または医師が求めているか、または望んでいる生物学的または医学的応答をもたらす医薬品または医薬的に活性な成分の量を示す。
【0033】
加えて、「治療的有効量」という表現は、その量を受けていない対応する対象と比較して、次の結果:疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防もしくは除去の改善またはさらに、疾患、状態もしくは障害の進行の軽減を有する量を示す。
【0034】
「治療的有効量」という表現はまた、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量を包含する。
【0035】
本発明はまた、式Iの化合物の混合物、例えば、2種のジアステレオ異性体の例えば1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100または1:1000の比での混合物の使用に関する。これらは、立体異性体化合物の特に好ましい混合物である。
【0036】
本発明は、式Iの化合物およびその塩に、請求項1〜12に記載の式Iの化合物ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体を調製する方法に関し、これは、
a)式IIの化合物を
【0037】
【化3】

【0038】
[式中、R1は、インドール保護基を示し、
2、R3およびR4は、請求項1に示されている意味を有する]
グアニジンと反応させ、
インドール保護基を同時に、または続いて分離するか、または
b)式Iの化合物中の基R2を、
i)アミノ保護基を分離することにより、
ii)イミドを分離して、アミンを得ることにより、
iii)アルキル化を実施することにより、
他のR2に変換し、
および/または式Iの塩基または酸をその塩のいずれかに変換することを特徴とする。
【0039】
上記および下記において、基R1、R2、R3、R4およびR6は、別段に特に示されていない限り、式Iに関して示された意味を有する。
【0040】
Aは、アルキルを示し、非分枝鎖(直鎖)または分枝鎖であり、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する。Aは好ましくは、メチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにはまた、ペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。
【0041】
Aは、きわめて特に好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルを示す。
【0042】
A中の1個または2個のCHおよび/またはCH2基はまた、N、OまたはS原子により、および/または−CH=CH−基により置き換えられていてもよい。したがって、Aはまた、例えば、2−メトキシエチルを示す。
【0043】
Arは例えば、フェニル、o−、m−またはp−トリル、o−、m−またはp−エチルフェニル、o−、m−またはp−プロピルフェニル、o−、m−またはp−イソプロピルフェニル、o−、m−またはp−tert−ブチル−フェニル、o−、m−またはp−トリフルオロメチルフェニル、o−、m−またはp−フルオロフェニル、o−、m−またはp−ブロモフェニル、o−、m−またはp−クロロフェニル、o−、m−またはp−ヒドロキシフェニル、o−、m−またはp−メトキシフェニル、o−、m−またはp−メチルスルホニルフェニル、o−、m−またはp−ニトロフェニル、o−、m−またはp−アミノフェニル、o−、m−またはp−メチルアミノフェニル、o−、m−またはp−ジメチルアミノフェニル、o−、m−またはp−アミノスルホニルフェニル、o−、m−またはp−メチルアミノスルホニルフェニル、o−、m−またはp−アミノカルボニルフェニル、o−、m−またはp−カルボキシフェニル、o−、m−またはp−メトキシカルボニルフェニル、o−、m−またはp−エトキシカルボニルフェニル、o−、m−またはp−アセチルフェニル、o−、m−またはp−ホルミルフェニル、o−、m−またはp−シアノフェニル、さらに好ましくは2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−または3,5−ジフルオロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−または3,5−ジクロロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−または3,5−ジブロモフェニル、2,3,4−、2,3,5−、2,3,6−、2,4,6−または3,4,5−トリクロロフェニル、p−ヨードフェニル、4−フルオロ−3−クロロフェニル、2−フルオロ−4−ブロモフェニル、2,5−ジフルオロ−4−ブロモフェニルまたは2,5−ジメチル−4−クロロフェニルを示す。
【0044】
Arは特に好ましくは、非置換であるか、またはN(R52、Hal、および/またはCON(R52により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示す。
【0045】
さらなる置換に関わりなく、Hetは例えば、2−または3−フリル、2−または3−チエニル、1−、2−または3−ピロリル、1−、2,4−または5−イミダゾリル、1−、3−、4−または5−ピラゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソオキサゾリル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、2−、3−または4−ピリジル、2−、4−、5−または6−ピリミジニル、さらに好ましくは1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または5−イル、1−または5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル、3−または4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、4−または5−イソインドリル、1−、2−、4−または5−ベンゾイミダゾリル、1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾピラゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾオキサゾリル、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾイソオキサゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾチアゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾイソチアゾリル、4−、5−、6−または7−ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル、3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル、2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル、5−または6−キノキサリニル、2−、3−、5−、6−、7−または8−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−または−5−イルまたは2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イルを示す。
【0046】
複素環式基はまた、一部または全部水素化されていてもよい。
【0047】
したがって、非置換Hetはまた、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または5−フリル、テトラヒドロ−2−または−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−または−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、1−、2−または3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−または−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−または−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−または−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−または−6−ピリジル、1−、2−、3−または4−ピペリジニル、2−、3−または4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−または−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−または−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−または−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−または−5−ピリミジニル、1−、2−または3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−または8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−または−6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)−フェニルまたは、さらに3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−または−7−イル、さらに好ましくは2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルも示し得る。
【0048】
Hetはさらに好ましくは、非置換であるか、またはOR5、(CH2PN(R52、NO2、CN、(CH2PCOOR5、(CH2PCON(R52、NR5COA、(CH2pHet1、(CH2pCOHet1、NR5SO2A、COR5、SO2NR5もしくはS(O)PA、OH、A、Halおよび/または=O(カルボニル酸素)により一置換もしくは二置換されている1から3個のNおよび/またはO原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し:さらにはより特に好ましくは、それぞれ非置換であるか、またはA、OH、OA、Hal、CON(R52、N(R52および/または=Oにより一置換、二置換もしくは三置換されているジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、3,4−ジヒドロベンゾ−1,4−オキサジニル、2,3−ジヒドロイソインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、チアゾリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは1,3−ベンゾジオキソリルを示す。
【0049】
Hetはきわめて特に好ましくは、それぞれ非置換であるか、またはA、CON(R52、N(R52またはFおよび/または=Oにより一置換もしくは二置換もしくは三置換されているジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはトリアゾリル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、3,4−ジヒドロベンゾ−1,4−オキサジニル、2,3−ジヒドロイソインドリルまたは2,3−ジヒドロインドリル、ピラゾリル、ピリジル、フリルまたはイソオキサゾールを示す。
【0050】
Het1は好ましくは、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを示し、ここで、これらの基は、A、COまたはS(O)pAにより一置換されていてよい。
【0051】
1は好ましくは、Hを示す。
【0052】
2は、A、Hal、CN、(CH2nCONH(CH2pAr、−C(OH)R5−Ar、−[C(R52n−Ar、−[C(R52n−Het、−[C(R52n−シクロアルキル、−NR5A、−NR5Ar、NR5Het、−[C(R52mN(R52、1−ヒドロキシシクロペンタン−1−イルまたは1−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イルを示す。
【0053】
Halは好ましくは、F、ClまたはBr、しかしさらにI、特に好ましくは、FまたはClを示す。
【0054】
本発明を通して、1回より多く登場する基は全て、同一であっても、または異なってもよく、即ち、相互に独立している。
【0055】
式Iの化合物は、1つまたは複数のキラル中心を有することがあり、したがって、様々な立体異性形態で生じ得る。式Iは、これら全ての形態を包含する。
【0056】
したがって、本発明は詳細には、前記基の少なくとも1つが、上記の好ましい意味のいずれかを有する式Iの化合物に関する。一部の好ましい化合物群を、式Iに合致する下記のサブ式IaからII(ここで、より詳細に示されていない基は、式Iに関して示された意味を有するが、
Iaでは、R1は、Hを示し;
Ibでは、R2は、エチル、アミノプロピル、モルホリン−4−イルメチル、ピペラジン−1−イルメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル、3−ジメチルアミノプロピル、3−メチルアミノプロピル、1−ヒドロキシシクロペンタン−1−イル、1−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル、モルホリン−4−イルプロポイル、1−(モルホリン−4−イル)−1−オキソプロパニル、1−[(2−ジメチルアミノエチル)アミノ]−1−オキソプロパニル、3−アミノプロパニル、1ヒドロキシブチル、1−[(3,4−ジフルオロベンジル)−アミノ]−1−オキソプロパニル、メチルアミノ、3−アセトアミドプロピル、2−(ジメチルアミノカルボニル)エチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシ−3−メチルブチル、シクロヘキシル、プロピル、ブチル、3−イミダゾールプロピル、2−イミダゾールエチル、1−(ベンジルオキシカルボニル)−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル、1−イソプロピル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イルm、1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル、1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル、4−ヒドロキシピペリジン−4−イルまたは1−フェニル−1−ヒドロキシプロピルを示し、
Icでは、R3は、Hを示し;
Idでは、R4は、H1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾリル、メチル−(2−ピラゾール−1−イルエチル)アミノ、ジメチル−(3−ピラゾール−1−イルプロピル)アミノ、ジメチル−(2−ピラゾール−1−イルエチル)アミノ、1−メチル−4−ピラゾール−1−イルピペリジニル、4−ピラゾール−1−イルピペリジニル、1−フェニルピペラジニル、1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾリル、4−(2−ピラゾール−1−イルエチル)モルホリニル、1−ピロリジン−3−イルメチル−1H−ピラゾリル、3−[N−(2−ジメチルアミノエチル)−アミノカルボニル]フェニル、4−メチルピペラジン−1−カルボニル、モルホリン−4−カルボニル、N−(4−ジメチルアミノブチル)アミノカルボニル、2−ジメチルアミノエトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、C−ピペリジン−4−イルメチルアミノ、CH3NH(CH24NH−、(CH32N(CH24NH−、2−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)オキサゾリル、2−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾリル、1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾリル、1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾリル5−フェニルオキサゾリル、4−アミノメチルフェニル、1−(1−アセチルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イル、1−ピペリジン−4−イルピラゾール−4−イル)、1−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾール−4−イル)、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イル、2−イソプロピルピラゾール−4−イル、1−(2−オキソ−2−メチルアミノエチル)ピラゾール−4−イル、1−[2−ジメチルアミノエチル]ピラゾール−4−イル、ピラゾリル、1−メチルピラゾール−4−イル、1−(3−フルオロベンジル)ピラゾール−4−イル、1−(3,4−ジフルオロベンジル)ピラゾール−4−イル、1−[1−(ピペリジン−1−イル)アセチル]ピラゾール−4−イル、1−[1−(ピロリジン−1−イル)アセチル]ピラゾール−4−イル、1−[3−(インドール−5−イルアミノ)−3−オキソプロパン−2−イル]ピラゾール−4イルまたは1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニルメチル)ピラゾール−4−イルを示し、
Ieでは、Aは、1個または2個のCHおよび/またはCH2基がNまたはO原子により、および/または−CH=CH−基により置き換えられていてもよく、および/または、加えて、1〜7個のH原子がFにより置き換えられていてもよい1〜8個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、
Ifでは、Arは、非置換であるか、またはN(R52、HalまたはCON(R52により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Igでは、Hetは、非置換であるか、またはOR5、(CH2PN(R52、NO2、CN、(CH2PCOOR5、(CH2PCON(R52、NR5COA、(CH2pHet1、(CH2pCOHet1、NR5SO2A、COR5、SO2NR5またはS(O)PA、A、(CH2pHet1、OH、OA、Halおよび/または=O(カルボニル酸素)により一置換もしくは二置換もしくは三置換されている1から3個のNおよび/またはO原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、
Ihでは、Hetは、それぞれ非置換であるか、またはA、(CH2pHet1、(CH2pN(R52、NO2、CN、(CH2pCOOR5、(CH2pCON(R52、NR5COA、(CH2pCOHet1、Fおよび/または=Oにより一置換もしくは二置換もしくは三置換されており、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはトリアゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、3,4−ジヒドロベンゾ−1,4−オキサジニル、2,3−ジヒドロイソインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、ピラゾリル、ピリジル、フリルまたはイソオキサジルを示し、
liでは、Hetは、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはトリアゾリルを示し、
Ijでは、Hetは、それぞれ非置換であるか、またはA、Ar、(CH2pHet1、OH、OA、Hal、(CH2pN(R52、NO2、CN、(CH2pCOOR5、(CH2pCON(R52、NR5COA、(CH2pCOHet1、Fおよび/または=Oにより一置換もしくは二置換もしくは三置換されているジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、3,4−ジヒドロベンゾ−1,4−オキサジニル、2,3−ジヒドロイソインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、チアゾリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは1,3−ベンゾジオキソリルを示し、
Ikでは、Het1は、それぞれ非置換であるか、またはA、COAもしくはS(O)pAにより一置換されているテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを示し、
Ilでは、R1は、Hを示し、
2は、エチル、アミノプロピル、モルホリン−4−イルメチル、ピペラジン−1−イルメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル、3−ジメチルアミノプロピル、3−メチルアミノプロピル、1−ヒドロキシシクロペンタン−1−イル、1−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル、モルホリン−4−イルプロポイル、1−(モルホリン−4−イル)−1−オキソプロパニル、1−[(2−ジメチルアミノエチル)−アミノ]−1−オキソプロパニル、3−アミノプロパニル、1ヒドロキシブチル、1−[(3,4−ジフルオロベンジル)アミノ]−1−オキソプロパニル、メチルアミノ、3−アセトアミドプロピル、2−(ジメチルアミノカルボニル)エチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシ−3−メチルブチル、シクロヘキシル、プロピル、ブチル、3−イミダゾールプロピル、2−イミダゾールエチル、1−(ベンジルオキシカルボニル)−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル、1−イソプロピル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イルm、1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル、1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル、4−ヒドロキシピペリジン−4−イルまたは1−フェニル−1−ヒドロキシプロピルを示し、
3は、Hを示し、
4は、H、1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾリル、メチル−(2−ピラゾール−1−イルエチル)アミノ、ジメチル−(3−ピラゾール−1−イルプロピル)アミノ、ジメチル−(2−ピラゾール−1−イルエチル)アミノ、1−メチル−4−ピラゾール−1−イルピペリジニル、4−ピラゾール−1−イルピペリジニル、1−フェニルピペラジニル、1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾリル、4−(2−ピラゾール−1−イルエチル)モルホリニル、1−ピロリジン−3−イルメチル−1H−ピラゾリル、3−[N−(2−ジメチルアミノエチル)アミノカルボニル]フェニル、4−メチルピペラジン−1−カルボニル、モルホリン−4−カルボニル、N−(4−ジメチルアミノブチル)−アミノカルボニル、2−ジメチルアミノエトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、C−ピペリジン−4−イルメチルアミノ、CH3NH(CH24NH−、(CH32N(CH24NH−、2−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)オキサゾリル、2−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾリル、1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾリル、1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾリル5−フェニルオキサゾリル、4−アミノメチルフェニル、1−(1−アセチルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イル、1−ピペリジン−4−イルピラゾール−4−イル)、1−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾール−4−イル)、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イル、2−イソプロピルピラゾール−4−イル、1−(2−オキソ−2−メチルアミノエチル)ピラゾール−4−イル、1−[2−ジメチルアミノエチル]ピラゾール−4−イル、ピラゾリル、1−メチルピラゾール−4−イル、1−(3−フルオロベンジル)ピラゾール−4−イル、1−(3,4−ジフルオロベンジル)ピラゾール−4−y、1−[1−(ピペリジン−1−イル)アセチル]ピラゾール−4−イル、1−[1−(ピロリジン−1−イル)−アセチル]ピラゾール−4−イル、1−[3−(インドール−5−イルアミノ)−3−オキソプロパン−2−イル]ピラゾール−4イルまたは1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニルメチル)ピラゾール−4−イルを示し、
Aは、1個または2個のCH2基が酸素により置き換えられていてもよく、および/または、加えて、1〜7個のH原子がFにより置き換えられていてもよい1〜6個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、
Arは、非置換であるか、またはN(R52、HalもしくはCON(R52により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Hetは、それぞれ非置換であるか、またはA、(CH2pHet1、(CH2pN(R52、NO2、CN、(CH2pCOOR5、(CH2pCON(R52、NR5COA、(CH2pCOHet1、Fおよび/または=Oにより一置換、二置換もしくは三置換されているジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはトリアゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、3,4−ジヒドロベンゾ−1,4−オキサジニル、2,3−ジヒドロイソインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、ピラゾリル、ピリジル、フリルまたはイソオキサジルを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
Het1は、それぞれ非置換であるか、またはA、COAもしくはS(O)pAにより一置換されているテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを示す)、
ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体により表すことができる。
【0057】
式Iの化合物、およびそれらを調製するための出発物質も、加えて、文献に(例えば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準的な著作に)記載されている通りに、自体公知の方法により、正確には、公知であり、前記反応に適している反応条件下に調製される。また、より詳細には本明細書に述べられていない自体公知の変法を使用することもできる。
【0058】
好ましくは、式IIの化合物を例えば炭酸グアニジニウムなどのグアニジン塩と反応させることにより、式Iの化合物を得ることができる。式IIの化合物は、通常公知である。しかしながら、これらが新規な場合には、自体公知の方法により調製することができる。
【0059】
反応は、不活性溶媒中で実施し、一般には、酸結合剤、好ましくは、DIPEA、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下で実施する。アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の添加もまた、好ましいことがある。
【0060】
使用される条件に応じて、反応時間は、数分から14日間であり、反応温度は約−15°から150°、通常は40°から130°、特に好ましくは、60°から110°Cである。
【0061】
適切な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素;トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールもしくはtert−ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)もしくはジオキサンなどのエーテル;エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル;アセトンもしくはブタノンなどのケトン;アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド;アセトニトリルなどのニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド;二硫化炭素;ギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸;ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステルまたは前記溶媒の混合物である。特に好ましいのは、エチレングリコールモノメチルエーテルなどのグリコールエーテル、THF、ジクロロメタンおよび/またはDMFである。
【0062】
好ましいインドール保護基は、例えば、トシルまたはメシルなどのスルホニル保護基、例えば、BOCなどのさらなる保護基である。
【0063】
エーテルの分離を、当業者に知られている通りの方法により実施する。
【0064】
エーテル、例えばメチルエーテルを分離する標準的な方法は、三臭化ホウ素の使用である。
【0065】
水素化分解により分離可能な基は、例えば、ベンジルエーテルの分離は、例えば、触媒(例えば、有利には炭素などの支持体に担持されているパラジウムなどの貴金属触媒)の存在下で水素で処理することにより分離することができる。この場合の適切な溶媒は、上記で示されたもの、詳細には、例えば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコールまたはDMFなどのアミドである。水素化分解を通常は、約0から100°の温度および約1から200バールの圧力、好ましくは、20〜30°および1〜10バールで実施する。
【0066】
例えば、酢酸を使用して、またはNaOHまたはKOHを使用して、水、水/THFまたは水/ジオキサン中、0から100°の温度で、エステルをけん化することができる。
【0067】
当業者に知られている通り、窒素でのアルキル化を標準的な条件下で実施する。
【0068】
さらに、式Iの化合物を、加溶媒分解、詳細には加水分解により、または水素化分解により、その官能性誘導体から遊離することにより、得ることができる。
【0069】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発物質は、1個または複数の遊離アミノおよび/またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノおよび/またはヒドロキシル基を含有するもの、好ましくは、N原子に結合しているH原子の代わりに、アミノ保護基を持つもの、例えば、式Iに合致するが、NH2基の代わりに、NHR’基(式中、R’は、アミノ保護基、例えばBOCまたはCBZを示す)を含有するものである。
【0070】
さらに、ヒドロキシル基のH原子の代わりにヒドロキシル保護基を持つ出発物質、例えば、式Iに合致するが、ヒドロキシフェニル基の代わりにR”O−フェニル基(式中、R”は、ヒドロキシル保護基を示す)を含有するものが好ましい。
【0071】
また、複数の同一か、または異なる保護アミノおよび/またはヒドロキシル基が、出発物質の分子中に存在することも可能である。存在する複数の保護基が相互に異なる場合、それらは多くの場合に、選択的に分離することができる。
【0072】
「アミノ保護基」という表現は、一般的な観点で知られており、化学反応に対してアミノ基を保護(ブロック)するために適しているが、所望の化学反応が分子の他の所で実施された後には除去するのが容易な基に関する。典型的なこのような基は、詳細には、非置換もしくは置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。所望の反応(または反応シークエンス)の後には、アミノ保護基は除去されるので、その種類およびサイズはさらには厳密ではないが;しかしながら、1〜20個、詳細には1〜8個のC原子を有するものが好ましい。「アシル基」という表現は、本方法に関連して最も広い意味で理解されたい。これには、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族もしくは複素環式カルボン酸またはスルホン酸に由来するアシル基および詳細には、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特には、アラルコキシカルボニル基が包含される。このようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル;フェニルアセチルなどのアラルカノイル;ベンゾイル、トリルなどのアロイル;POAなどのアリールオキシアルカノイル;メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、BOC、2−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル;CBZ(「カルボベンゾキシ」)、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、FMOCなどのアラルコキシカルボニル;Mtr、Pbf、Pmcなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、BOCおよびMtr、さらにCBZ、Fmoc、ベンジルおよびアセチルである。
【0073】
「ヒドロキシル保護基」という表現も同様に、一般的な観点で知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するために適しているが、所望の化学反応が分子の他の所で実施された後には除去するのが容易な基に関する。典型的なこのような基は、上記の非置換もしくは置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。この場合にも、所望の反応または化学反応シークエンスの後に、ヒドロキシル保護基は除去されるので、ヒドロキシル保護基の性質およびサイズは厳密ではないが;1〜20個、詳細には1〜10個のC原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は殊に、tert−ブトキシカルボニル、ベンジル、p−ニトロベンゾイル、p−トルエンスルホニル、tert−ブチルおよびアセチルであり、この場合、ベンジルおよびtert−ブチルが特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸のCOOH基は好ましくは、そのtert−ブチルエステル(例えばAsp(OBut))の形態で保護されている。
【0074】
使用されている保護基に応じて、例えば、強酸を使用して、有利には、TFAまたは過塩素酸を使用して、しかしまた、塩酸または硫酸などの他の強無機酸、トリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸またはベンゼン−もしくはp−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を使用して、式Iの化合物をその官能性誘導体から遊離する。追加的な不活性溶媒の存在が可能であるが、常に必要ではない。適切な不活性溶媒は好ましくは、有機のもの、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、DMFなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまた、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールおよび水である。上述の溶媒の混合物がさらに、適切である。TFAを好ましくは、他の溶媒を加えることなく過剰に使用し、過塩素酸を好ましくは、酢酸および70%過塩素酸の9:1の比の混合物の形態で使用する。分離するための反応温度は有利には、約0から約50°、好ましくは、15から30°(室温)である。
【0075】
BOC、OBut、Pbf、PmcおよびMtr基は例えば、好ましくは、TFAをジクロロメタン中で使用して、または約3から5NのHClをジオキサン中で15〜30°で使用して分離することができ、FMOC基は、DMF中約5から50%のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジン溶液を15〜30°で使用して分離することができる。
【0076】
水素化分解により除去可能な保護基(例えば、CBZまたはベンジル)は、例えば、触媒(例えば、有利には炭素などの支持体に担持されているパラジウムなどの貴金属触媒)の存在下で水素で処理することにより分離することができる。この場合の適切な溶媒は、上記で示されたもの、詳細には、例えば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコールまたはDMFなどのアミドである。水素化分解を通常は、約0から100°の温度および約1から200バールの圧力、好ましくは、20〜30°および1〜10バールで実施する。CBZ基の水素化分解は、例えば、5から10%Pd/Cでメタノール中で、またはギ酸アンモニウム(水素の代わりに)を使用してPd/Cでメタノール/DMF中、20〜30°で良好に成功する。
【0077】
薬学的塩および他の形態
本発明による前記化合物は、その最終の非塩形態で使用することができる。他方で、本発明はまた、当分野で公知の手順により様々な有機および無機の酸および塩基に由来してよいその薬学的に許容される塩の形態でのこれらの化合物の使用を包含する。式Iの化合物の薬学的に許容される塩形態は大部分、慣用の方法により調製される。式Iの化合物がカルボキシル基を含有する場合、その化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、その適切な塩の1種を形成することができる。このような塩基は例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを包含するアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。式Iの化合物のアルミニウム塩も同様に包含される。式Iのある種の化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に許容される有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などの水素ハロゲン化物、他の鉱酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などの対応するその塩ならびにエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホンネートなどのアルキル−およびモノアリールスルホネート、ならびに他の有機酸および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの対応するその塩で処理することにより、酸付加塩を形成することができる。したがって、薬学的に許容される式Iの化合物の酸付加塩には、下記が包含される:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸塩(galacterate)(ムチン酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、半コハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホネート、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が包含されるが、これは、制限を表すものではない。
【0078】
さらに、本発明による化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)、マンガン(II)、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が包含されるが、これは、制限を表すことを意図されていない。上述の塩のうち、アンモニウム;アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウムならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムが好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する式Iの化合物の塩には、第1級、第2級および第3級アミン、天然に生じる置換アミンも包含する置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換体樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノール−アミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、N−メチル−D−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩が包含されるが、これは、制限を表すことを意図されていない。
【0079】
(C1〜C4)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびtert−ブチル;ジ(C1〜C4)アルキル硫酸エステル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル;(C10〜C18)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル;ならびにアリール(C1〜C4)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤を使用して、塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物を第4級化することができる。このような塩を使用して、本発明による水溶性および油溶性化合物の両方を調製することができる。
【0080】
好ましい上述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、半コハク酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが包含されるが、これは、制限を表すことを意図されていない。
【0081】
慣用の方法で遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩の形成を誘発することにより、塩基性の式Iの化合物の酸付加塩を調製する。慣用の方法で、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することにより、遊離塩基を再生させることができる。ある種の点で、遊離塩基形態は、対応するその塩形態とは、極性溶媒への溶解性などのある種の物理的特性において異なるが;本発明の目的では、塩は、他の点では個々のその遊離塩基形態に対応する。
【0082】
前述の通り、式Iの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンと共に形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−D−グルカミンおよびプロカインである。
【0083】
慣用の方法で、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、塩の形成を誘発することにより、本発明による酸性化合物の塩基付加塩を調製する。慣用の方法で、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することにより、遊離酸を再生させることができる。ある種の点で、遊離酸形態は、対応するその塩形態とは、極性溶媒への溶解性などのある種の物理的特性において異なるが;本発明の目的では、塩は、他の点では個々のその遊離酸形態に対応する。
【0084】
本発明による化合物が、この種の薬学的に許容される塩を形成することができる基を1つより多く含有する場合、本発明はまた、複塩を包含する。典型的な複塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が包含されるが、これは、制限を表すことを意図されていない。
【0085】
上述のことに関して、本明細書に関連した「薬学的に許容される塩」という表現は、詳細には、活性成分の遊離形態または以前に使用されていた活性成分の任意の他の塩形態と比較して、その塩形態が、活性成分に対して改良された薬物動態特性を付与する場合に、式Iの化合物をその塩のいずれかの形態で含む活性成分を意味するために用いられていることが分かり得る。また、活性成分の薬学的に許容される塩形態は、この活性成分に初めて、当初は有さなかった望ましい薬物動態特性を与え、体内でのその治療効力に関して、活性成分の薬物動態にプラスの影響さえ有し得る。
【0086】
本発明はさらに、少なくとも1種の式Iの化合物および/またはあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその誘導体、溶媒和物および立体異性体と、任意選択で、添加剤および/またはアジュバントを含む医薬品に関する。
【0087】
医薬製剤を、用量単位当たり予め決定された量の活性成分を含む用量単位の形態で投与することができる。このような単位は、治療される状態、投与方法ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、本発明による化合物0.5mgから1g、好ましくは、1mgから700mg、特に好ましくは、5mgから100mgを含み得るか、または医薬製剤を、用量単位当たり予め決定された量の活性成分を含む用量単位の形態で投与することができる。好ましい用量単位配合物は、上記で示された通りの活性成分の1日用量もしくは部分用量またはその対応する一部を含むものである。さらに、医薬分野で一般に知られている方法を使用して、この種類の医薬製剤を調製することができる。
【0088】
医薬製剤を、例えば、経口(頬または舌下を包含する)、直腸、鼻、局所(頬、舌下または経皮を包含する)、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を包含)の方法による任意の所望の適切な方法を介しての投与に適合させることができる。例えば、活性成分を添加剤またはアジュバントと組み合わせることによる、医薬分野で公知の全ての方法を使用して、このような配合物を調製することができる。
【0089】
経口投与に適した医薬製剤は、例えば、カプセル剤もしくは錠剤;粉末剤もしくは顆粒剤;水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤;食用泡もしくは泡食品;または水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤などの別々の単位として投与することができる。
【0090】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分を、例えば、エタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性で薬学的に許容される不活性添加剤と組み合わせることができる。化合物を適切な微細なサイズまで粉砕し、それを、同様の方法で粉砕された例えば、デンプンまたはマンニトールなどの例えば食用炭水化物などの薬学的添加剤と混合することにより、粉末剤を調製する。同様に、香味剤、保存剤、分散剤および染料が存在してもよい。
【0091】
上記の通りに粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシェルに充填することにより、カプセル剤を製造する。例えば、固体形態の高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を粉末混合物に、充填操作の前に加えることができる。例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も同様に、カプセルを摂取後の医薬品の利用率を改良するために加えることができる。
【0092】
加えて、所望の場合または必要な場合には、適切な結合剤、滑沢剤および崩壊剤、さらに染料も、混合物中に同様に組み入れることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えば、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシから製造された甘味料、例えば、アカシア、トラガカントなどの天然および合成ゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが包含される。これらの剤形において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが包含される。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが包含される。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、この混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、滑沢剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより製剤する。粉末混合物は、適切な方法で粉砕された化合物を、賦形剤または上述した基剤と、および任意選択で、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、例えば、第4級塩などの吸収促進剤および/または例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製する。粉末混合物は、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿潤させ、ふるいを通して圧縮することによって顆粒化することができる。顆粒化の代わりに、粉末混合物を錠剤成形機に通して、非均一な形状の塊を得ることができ、これらを分解して顆粒を形成する。顆粒は、錠剤鋳込型に固着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化することができる。次いで、潤滑化された混合物を圧縮すると、錠剤が得られる。本発明による化合物をまた、易流動性の不活性添加剤と組み合わせ、次いで直接圧縮すると、顆粒化または乾燥圧縮ステップを実施せずに錠剤を得ることができる。シェラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明または不透明の保護層が存在してもよい。異なる投与単位を区別することができるように、これらのコーティングに染料を加えることができる。
【0093】
例えば、液剤、シロップ剤、エリキシル剤などの経口液体は、所与の量が、予め指定された量の化合物を含むように、投与単位の形態で調製することができる。シロップは、化合物を適切な香味剤を伴う水溶液中に溶解させることにより調製することができ、エリキシル剤は、非毒性アルコールビヒクルを使用して調製する。懸濁剤は、非毒性ビヒクル中に化合物を分散させることにより製剤化することができる。例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、例えばペパーミント油などの香味添加物、または天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料なども、同様に加えることができる。
【0094】
経口投与用の投与単位製剤は、所望の場合にはマイクロカプセル中に封入することができる。この製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどで粒子材料をコーティングまたは包埋することなどにより、放出を延長または遅延させるように調製することができる。
【0095】
式Iの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体はまた、例えば、小さなユニラメラベシクル、大きなユニラメラベシクルおよびマルチラメラベシクルなどのリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【0096】
式Iの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体はまた、モノクローナル抗体を、化合物分子が結合する個々の担体として使用して送達することができる。化合物をまた、標的薬物担体としての可溶性ポリマーに結合することもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが包含され得る。化合物をさらに、医薬品の制御放出を達成するのに適した生分解性ポリマーの群、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。
【0097】
経皮投与に適合した医薬製剤は、受容者の表皮と長期間にわたって密着させるための、独立した硬膏剤として投与することができる。したがって例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research、3(6)、318頁(1986年)に一般的に記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【0098】
局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤またはオイル剤として製剤化することができる。
【0099】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療では、製剤は、局所軟膏剤またはクリーム剤として適用されることが好ましい。軟膏剤を得るための製剤化の場合、活性成分は、パラフィン性または水混和性クリーム基剤と共に使用することができる。別法では、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を含むクリーム剤が得られるように製剤化することができる。
【0100】
眼への局所適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が包含され、この場合、活性成分を、適切な担体、詳細には水性溶媒に溶解または懸濁させる。
【0101】
口内の局所適用に適合した医薬製剤には、ロゼンジ剤、香錠および口内洗浄剤が包含される。
【0102】
直腸投与に適合した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【0103】
担体物質が固体である、経鼻投与に適合した医薬製剤は、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗末を含み、これは嗅剤が取り込まれる方法で、即ち、鼻の近くに保持された粉末含有容器から鼻腔通路を介しての急速な吸入により投与される。担体物質として液体を含む経鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適した製剤には、活性成分の水性または油性溶液が包含される。
【0104】
吸入による投与に適合した医薬製剤には、微細粒子状粉塵またはミストが包含され、これは、エアロゾル、噴霧器または吸入器を有する様々な種類の加圧ディスペンサーにより生じさせることができる。
【0105】
膣投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として投与することができる。
【0106】
非経口投与に適合した医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を治療される受容者の血液と等張性にする溶質を含む水性および非水性滅菌注射液;ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が包含される。製剤は、単回用量または多回投与用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで投与することができ、使用直前に、滅菌担体液体、例えば注射目的用の水を加えるだけで済むように、冷凍乾燥(凍結乾燥)状態で保管することができる。処方に従って調製される注射液および懸濁液は、滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【0107】
言うまでもなく、上記で詳細に述べられた成分に加えて、製剤はまた、個々の種類の製剤に関して、当分野で通常である他の薬剤を含むこともでき、したがって例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含んでもよい。
【0108】
式Iの化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質ならびに投与方法を包含するいくつかの要因に左右され、治療する医師または獣医によって最終的に決定される。しかしながら、新生物増殖、例えば、結腸癌または乳癌を治療するための本発明による化合物の有効量は、一般に、1日当たり、受容者(哺乳動物)の体重1kg当たり0.1から100mgの範囲であり、特に典型的には、1日当たり、体重1kg当たり1から10mgの範囲である。したがって、体重70kgの成体哺乳動物での1日当たりの実際量は、通常70から700mgであり、この場合、この量を、1日当たりの単一用量として、または通常、全1日用量が同じとなるように、1日当たりの一連の部分用量(例えば、2、3、4、5または6回など)として投与することができる。その塩もしくは溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の部分として決定することができる。上記で述べられた他の状態の治療に対しても同様の用量が適していると想定することができる。
【0109】
本発明はさらに、少なくとも1種の式Iの化合物および/またはあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその誘導体、溶媒和物および立体異性体と、少なくとも1種のさらなる医薬品活性成分とを含む医薬品に関する。
【0110】
詳細には、本発明は、下記の群の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその誘導体、溶媒和物および立体異性体に関する:
4−{5−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A1」)、
4−エチル−6−{5−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A2」)、
4−エチル−6−{5−[1−(2−メチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イル、(「A3」)、
4−{5−[1−(3−ジメチルアミノプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A4」)、
4−エチル−6−{5−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A5」)、
4−エチル−6−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A6」)、
4−エチル−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A7」)、
4−エチル−6−{5−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A8」)、
4−エチル−6−[5−(1−ピロリジン−3−イル1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A9」)、
4−エチル−6−[5−(6−ピペラジン−1−イルピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A10」)、
3−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−N−(2−ジメチルアミノエチル)ベンズアミド(「A11」)、
[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(「A12」)、
[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]モルホリン−4−イルメタノン(「A13」)、
N−(4−ジメチルアミノブチル)−3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド(「A14」)、
4−[5−(2−ジメチルアミノエトキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A15」)、
4−エチル−6−[5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A16」)、
[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピペリジン−4−イルメチルアミン(「A17」)、
N−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−N’−メチルブタン−1,4−ジアミン(「A18」)、
N−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−N’,N’−ジメチルブタン−1,4−ジアミン(「A19」)、
4−(3−アミノプロピル)−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A20」)、
4−(3−アミノプロピル)−6−{5−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A21」)、
4−モルホリン−4−イルメチル−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A22」)、
4−ピペラジン−1−イルメチル−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A23」)、
4−エチル−6−{5−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A24」)、
4−[5−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A25」)、
4−(3−ジメチルアミノプロピル)−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A26」)、
4−エチル−6−[5−(5−フェニルオキサゾール−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A27」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン(「A29」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド(「A30」)、
{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}アセチル酸(「A31」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−1−モルホリン−4−イルエタノン(「A32」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}エタノール(「A33」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド(「A34」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}ブタン−1−オール(「A35」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}プロパン−2−オール(「A36」)、
4−[5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A37」)、
3−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}プロパン−1−オール(「A38」)、
4−(2−アミノ−6−{5−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−4−イル)ブタン−1−オール(「A39」)、
4−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}ブタン−1−オール(「A40」)、
4−{5−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−6−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ピリミジン−2−イルアミン(「A41」)、
4−{5−[5−(3−アミノフェニル)オキサゾール−2−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A42」)、
4−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−6−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ピリミジン−2−イルアミン(「A43」)、
4−エチル−6−{5−[1−(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(A「44」)、
4−[2−アミノ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]ブタン−1−オール(「A45」)、
1−(4−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)エタノン(「A46」)、
3−[2−アミノ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]−N−(3,4−ジフルオロベンジル)プロピオンアミド(「A47」)、
1−[2−アミノ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]ブタン−1−オール(「A48」)、
4−(2−モルホリン−4−イルエチル)−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミン(「A49」)、
4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(「A50」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド(「A51」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピルアセトアミド 「A52」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}シクロヘキサノール(「A53」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}シクロペンタノール(「A54」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルエタノール(「A55」)、
4−メチルアミノメチル−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A56」);
4−(3−メチルアミノプロピル)−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A57」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−ブチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−1−ピペリジン−1−イルエタノン(「A58」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルプロパン−1−オール(「A59」)、
{4−エチル−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イル}メチルアミン(「A60」)、
(4−{5−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−6−エチルピリミジン−2−イル)メチルアミン(「A61」)、
{4−エチル−6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イル}メチルアミン(「A62」)、
{4−エチル−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イル}メチルアミン「A63」、
{4−エチル−6−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イル}メチルアミン(「A64」)、
2−{4−[3−(6−エチル−2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−1−ピペリジン−1−イルエタノン(「A65」)、
2−{4−[3−(6−エチル−2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−1−ピロリジン−1−イルエタノン(「A66」)、
2−{4−[3−(6−ブチル−2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}エタノール(「A67」)、
2−{4−[3−(6−エチル−2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}エタノール(「A68」)、
(4−エチル−6−{5−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イル)メチルアミン(「A69」)、
{4−ブチル−6−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリ−ジン−3−イル]ピリミジン−2−イル}メチルアミン(「A70」)、
(4−ブチル−6−{5−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イル)メチルアミン(「A71」)、
2−{4−[3−(6−エチル−2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−N−(1H−インドール−5−イル)プロピオンアミド(「A72」)、
1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[3−(6−エチル−2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}エタノン(「A73」)、
3−(6−ベンジル−2−メトキシピリミジン−4−イル)−5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(「A74」)、
3−(6−エチル−2−メトキシピリミジン−4−イル)−5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(「A75」)、
3−(6−エチル−2−メタンスルホニルピリミジン−4−イル)−5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(「A76」)、
3−(6−エチル−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(「A77」)、
4−[5−(4−アミノメチルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A81」)、
3−[2−アミノ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]−1−モルホリン−4−イルプロパン−1−オン(「A82」)、
3−[2−アミノ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]−N−(2−ジメチルアミノエチル)プロピオンアミド(「A83」)、
4−(3−アミノプロピル)−6−[5−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A84」)、
4−ブチル−6−{5−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A85」)、
1−(4−{4−[3−(2−アミノ−6−ブチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)エタノン(「A86」)、
4−ブチル−6−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A87」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−ブチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}エタノール(「A88」)、
4−ブチル−6−{5−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A89」)、
(S)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}ブタン−1−オール(「A90」)、
R)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}ブタン−1−オール(「A91」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド(「A92」)、
N−(3−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}プロピル)アセトアミド(「A97」)、
4−エチル−6−{5−[1−(3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A98」)、
4−{5−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A99」)、
3−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチルプロピオンアミド(「A101」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−2−メチルプロパン−1−オール(「A102」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}プロパン−1−オール(「A103」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−3−メチルブタン−1−オール(「A104」)、
4−シクロヘキシル−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミン(「A105」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−ブチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−1−ピロリジン−1−イルエタノン(「A106」)、
4−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A108」)、
4−(2−イミダゾール−1−イルエチル)−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A110」)、
4−シクロヘキシル−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A111」)、
4−[2−アミノ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(「A113」)、
4−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−イソプロピルピペリジン−4−オール(「A114」)、
{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}フェニルメタノール(「A115」)、
4−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペリジン−4−オール(「A116」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−N−(1H−インドール−5−イル)プロピオンアミド(「A121」)、
4−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(「A122」)、
(R)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルエタノール(「A123」)、
(S)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルエタノール(「A124」)、
4−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}ピペリジン−4−オール(「A125」)
または
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)エタノン(「A128」)、
本発明はまた、
(a)有効量の式Iの化合物および/またはあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその誘導体、溶媒和物および立体異性体と
(b)有効量のさらなる医薬品活性成分と
の個別パックからなる、セット(キット)に関する。
【0111】
このセットは、箱、個々のボトル、バッグまたはアンプルなどの適切な容器を含む。セットは例えば、有効量の式Iの化合物および/またはあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその誘導体、溶媒和物および立体異性体と、有効量のさらなる医薬品活性成分とを溶解形態または凍結乾燥形態でそれぞれ含有する別々のアンプルを含むことができる。
【0112】
使用
本化合物は、癌疾患の治療および制御において、哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性成分として適している。
【0113】
本発明は、癌を治療または予防するための医薬品を調製するための式Iの化合物および/または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用を包含する。治療するのに好ましい癌腫は、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌および肺癌 腸癌の群に由来する。好ましい癌形態のさらなる群は、単核球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経グリア芽細胞腫および乳癌である。
【0114】
また、哺乳動物における腫瘍誘発疾患を治療および/または制御するための医薬品を調製するための式Iの化合物および/または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用を包含し、この方法では、治療有効量の本発明による化合物を、そのような治療を必要とする疾患を有する哺乳動物に投与する。治療量は、特定の疾患に応じて変動し、過度の努力を伴わなくても、当業者であれば決定することができる。
【0115】
疾患が充実性腫瘍である疾患を治療するための使用が、特に好ましい。
【0116】
充実性腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および/または肺の腫瘍の群から選択される。
【0117】
充実性腫瘍は、さらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、神経グリア芽細胞腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【0118】
さらに、血液および免疫系の腫瘍を治療するための、好ましくは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍を治療するための使用が好ましい。
【0119】
本発明はさらに、骨の異常を治療するための本発明による化合物の使用に関し、ここで、その骨の異常は、骨肉腫、変形性関節症およびくる病の群に由来する。
【0120】
式Iの化合物はまた、治療されている状態に対するその特殊な有用性で選択される他のよく知られている治療剤と同時に投与することもできる。
【0121】
本発明の化合物はまた、公知の抗癌剤と組み合わせるのに適している。これらの公知の抗癌剤には下記が包含される:エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤およびさらに血管形成阻害剤。本化合物は特に、放射線療法と同時に投与するのに適している。
【0122】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機序にかかわらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、これらに限られないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4−[7−(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ−4−メチル−2−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)フェニル、2,2−ジメチル−プロパノエート、4,4'−ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびSH646が包含される。
【0123】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機序にかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリドおよび他の5α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが包含される。
【0124】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、機序にかかわらず、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。このようなレチノイド受容体モジュレーターの例には、ベキサロテン、トレチノイン、13−シスーレチノイン酸、9−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ILX23−7553、トランス−N−(4'−ヒドロキシフェニル)レチナミドおよびN−4−カルボキシフェニルレチナミドが包含される。
【0125】
「細胞毒性薬」は、主として細胞機能に直接作用して細胞死をもたらすか、または細胞有糸分裂を阻害もしくは妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤が包含される。
【0126】
細胞毒性薬の例には、これらに限られないが、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸イムプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ(2−メチルピリジン)プラチナ、ベンジルグアニン、グルホスファミド、GPX100(トランス,トランス,トランス)ビス−ミュー−(ヘキサン−1,6−ジアミン)−ミュー−[ジアミン−プラチナ(II)]ビス[ジアミン(クロロ)プラチナ(II)]テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン、三酸化ヒ素、1−(11−ドデシルアミノ−10−ヒドロキシウンデシル)−3,7−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、3'−デアミノ−3'−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、MEN10755および4−デメトキシ−3−デアミノ−3−アジリジニル−4−メチルスルホニルダウノルビシン(WO00/50032を参照されたい)が包含される。
【0127】
微小管阻害剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、3',4'−ジデヒドロ−4'−デオキシ−8'−ノルビンカリューコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロピル−L−プロリン−t−ブチルアミド、TDX258およびBMS188797が包含される。
【0128】
トポイソメラーゼ阻害剤は例えば、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、6−エトキシプロピオニル−3’,4’−O−エキソベンジリデンカルトロイシン、9−メトキシ−N,N−ジメチル−5−ニトロピラゾロ[3,4,5−kl]アクリジン−2−(6H)プロパンアミン、1−アミノ−9−エチル−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−9−ヒドロキシ−4−メチル−1H、12H−ベンゾ[de]ピラノ[3',4':b,7]インドリジノ[1,2b]キノリン−10,13(9H,15H)ジオン、ルルトテカン、7−[2−(N−イソプロピルアミノ)エチル]−(20S)カンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、2'−ジメチルアミノ−2'−デオキシエトポシド、GL331、N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−9−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール−1−カルボキサミド、アスラクリン、(5a,5aB,8aa,9b)−9−[2−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチルアミノ]エチル]−5−[4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル]−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ(3',4':6,7)ナフト(2,3−d)−1,3−ジオキソール−6−オン、2,3−(メチレンジオキシ)−5−メチル−7−ヒドロキシ−8−メトキシベンゾ[c]フェナントリジニウム、6,9−ビス[(2−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン、5−(3−アミノプロピルアミノ)−7,10−ジヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシエチルアミノメチル)−6H−ピラゾロ[4,5,1−de]アクリジン−6−オン、N−[1−[2(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−7−メトキシ−9−オキソ−9H−チオキサンテン−4−イルメチル]ホルムアミド、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−4−カルボキサミド、6−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−7H−インデノ[2,1−c]キノリン−7−オンおよびジメスナである。
【0129】
「抗増殖剤」には、G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231およびINX3001などのアンチセンスRNAおよびDNAオリゴヌクレオチドならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、2'−デオキシ−2'−メチリデンシチジン、2'−フルオロメチレン−2'−デオキシシチジン、N−[5−(2,3−ジヒドロベンゾフリル)スルホニル]−N'−(3,4−ジクロロフェニル)尿素、N6−[4−デオキシ−4−[N2−[2(E),4(E)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−L−グリセロ−B−L−マンノヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン、エクテイナサイジン、トロキサシタビン、4−[2−アミノ−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリミジノ[5,4−b]−1,4−チアジン−6−イル−(S)−エチル]−2,5−チエノイル−L−グルタミン酸、アミノプテリン、5−フルオロウラシル、アラノシン、11−アセチル−8−(カルバモイルオキシメチル)−4−ホルミル−6−メトキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ−(7.4.1.0.0)テトラデカ−2,4,6−トリエン−9−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、2'−シアノ−2'−デオキシ−N4−パルミトイル−1−B−D−アラビノフラノシルシトシンおよび3−アミノピリジン−2−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗物質が包含される。「抗増殖剤」にはまた、トラスツズマブなどの「血管形成阻害剤」で挙げられたもの以外の成長因子に対するモノクローナル抗体および組換えウイルスを媒介する遺伝子導入により送達できるp53などの腫瘍抑制遺伝子も包含される(例えば、米国特許第6069134号を参照されたい)。
【0130】
in vitroでの腫瘍細胞の増殖/活力に対する薬理学的阻害剤の作用の証拠
1.背景
本実験の記載では、活性成分による腫瘍細胞増殖/腫瘍細胞活力の阻害を記載する。細胞を適切な細胞密度でマイクロタイタープレート(96ウェル形式)に播種し、試験物質を濃度列の形態で加える。血清含有培地中でさらに4日間培養した後に、腫瘍細胞増殖/腫瘍細胞活力を、Alamar Blue試験系により決定することができる。
【0131】
2.実験手順
2.1 細胞培養
例えば、市販の結腸癌細胞系、卵巣細胞系、前立腺細胞系または乳房細胞系など。
【0132】
細胞を、培地中で培養する。数日間隔で、トリプシン溶液を用いて、細胞を培養皿から分離し、適切な希釈で新鮮な培地に播種する。細胞を37℃および10%CO2で培養する。
【0133】
2.2. 細胞の播種
マルチチャネルピペットを使用して、培地180μl体積中、培養/ウェル当たり規定の数の細胞(例えば、2000細胞)をマイクロタイタープレート(96ウェル細胞培養プレート)に播種する。続いて、細胞をCO2インキュベーター(37℃および10%CO2)中で培養する。
【0134】
2.3. 試験物質の添加
試験物質を、例えばDMSOに溶かし、続いて、細胞培地中で対応する濃度で(所望の場合には、希釈列で)使用する。活性成分の効力および所望の濃度の広がりに応じて、希釈ステップを適合させることができる。細胞培地を、対応する濃度で試験物質に加える。細胞への試験物質の添加は、細胞の播種と同日に行うことができる。この目的のために、それぞれ、予備希釈プレートからの物質溶液20μlを培養/ウェルに加える。細胞を37℃および10%CO2でさらに4日間培養する。
【0135】
2.4. 色反応の測定
それぞれ、Alamar Blue試薬20μlをウェルごとに加え、マイクロタイタープレートをCO2インキュベーター(37℃および10%CO2)中で、例えばさらに7時間インキュベーションする。蛍光フィルターを備えた読み取り機で、540nmの波長で、プレートを測定する。測定の直前に、プレートを穏やかに振盪することができる。
【0136】
3. 評価
培地対照(使用される細胞および試験物質を含まない)の吸光値を、他の吸光値全てから引く。対照(試験物質を伴わない細胞)を100パーセントに等しいと決め、他の吸光値全てを、それに対して決める(例えば、対照に対する%):算出:
100×(細胞および試験物質を伴った値−培地対照の値)/(細胞を伴った値−培地対照の値)
例えば、RS1などの統計プログラムを用いて、IC50値(50%阻害)を決定する。
【0137】
本発明による化合物でのIC50データを表1に示す。
【0138】
4. PDK1を阻害する試験
実験バッチを、フラッシュプレート系で、384ウェル/マイクロタイター法プレートで実施する。
【0139】
それぞれ、1ウェル当たり慣用の実験溶液50μl中のPDK1試料His6−PDK1(□1〜50)(3.4nM)、PDK1基質のビオチン−bA−bA−KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC(400nM)、4μMのATP(0.2μCiの33P−ATP/ウェルを伴う)および試験物質を30℃で60分間インキュベーションする。試験物質を対応する濃度で(所望の場合には、希釈列で)使用する。対照は、試験物質を用いずに実施する。標準的な方法を使用して反応を停止し、洗浄する。組み込まれている放射能を介して、トップカウントでキナーゼの活性を測定する。非特異的キナーゼ反応(空試験値)を決定するために、実験バッチを、100nMのスタウロスポリンの存在下で実施する。
【0140】
5. 評価
空試験値(スタウロスポリンの存在下で、試験物質を使用しない)の放射能(1分当たりの分解)を、他の放射能値全てから引く。対照(試験物質を伴わないキナーゼ活性)を100パーセントに等しいと決め、他の放射能値全てを(空試験値を引いた後に)、これに対して決めて表現する(例えば、対照に対する%で)。
【0141】
算出:
100×(試験物質を伴ったキナーゼ活性の値−空試験値)/(対照の値−空試験値)=対照に対する%
例えば、RS1などの統計プログラムを用いて、IC50値(50%阻害)を決定する。本発明による化合物のIC50データを表1に示す。
【0142】
【表1】

【0143】
APCI−MS(常圧化学イオン化−質量分析法)
(M+H)+
【0144】
HPLC勾配系
カラム:
RP−select B(Merck KGaA、Cat.1.050981)
溶離剤:
溶離剤A:水+0.01%のTFA
溶離剤B:アセトニトリル+0.01%のTFA
流速:1.5ml/分
注入体積:10μl
勾配:
0分 B20%、
6分 B100%
7分 B100%
8分 B20%
9分 B20%
例1
4−{5−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A1」)の調製を、下記のスキームと同様に実施する。
【0145】
【化4】

【0146】
1.1 「E2」を調製するために、ピラゾール−4−ボロン酸「E1」5.94g(30mmol)および炭酸セシウム19.55g(60mmol)のアセトニトリル60ml中の懸濁液を室温で15分間撹拌する。塩酸塩化2−ジメチルアミノエチル(「E1a」)6.48g(45mmol)を加え、混合物を室温で2日間撹拌し、吸引しながら濾別し、アセトニトリルですすぐ。濾液を蒸発させ、飽和NaCl溶液を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると:黄色がかった徐々に結晶化するオイル3.5gが得られる。NMRによると、これは本質的に、生成物およびピナコールの1:1の比の混合物であった。これは、約64%(収率21%)の含分をもたらす。
【0147】
1.2 「E2」を調製するために、5−ブロモ−7−アザインドール2g(10.15mmol)および塩化アルミニウム6.77g(50.75mmol)のジクロロメタン174ml中の懸濁液を室温で2時間撹拌する。塩化2−ペンチノイル13.19mmolのジクロロメタン溶液(ジクロロメタン70mlに溶かした2−ペンチノイン酸1.29g(13.19mmol)から調製し、塩化オキサリル1.36mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド1滴と共に0℃で撹拌しながら処理し、室温でさらに2時間撹拌)を、赤色の懸濁液に徐々に滴加する。反応混合物を一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを使用して中和する。沈澱した水酸化アルミニウムを吸引しながら濾別し、濾液を分離漏斗に移す。続いて、ジクロロメタン相を分離し、水で1回、再び炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。固体残渣を酢酸エチルおよび石油エーテルで温浸し、吸引しながら濾別すると、生成物1.44gが茶色の結晶(収率45%)として得られる。
【0148】
1.3 「E3」を調製するために、中間体1 1.44g(5.2mmol)、炭酸グアニジニウム1.875g(10.4mmol)および炭酸カリウム1.8g(13mmol)のエチレングリコールモノメチルエーテル30ml中の懸濁液を4時間還流させる。溶けなかった炭酸カリウムを吸引しながら濾別し、酢酸エチルで複数回スラリー化し、吸引しながら濾別する。合わせた有機相を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。固体残渣を酢酸エチルおよび石油エーテルで温浸し、吸引しながら濾別する。生成物が、オレンジ色の結晶(857mg、収率48%)として得られる。
【0149】
1.4 「A1」を調製するために、「E3」100mg(0.315mmol)、ボロン酸「E2」1.8当量、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)36.4mg(0.032mmol)および2モルの炭酸ナトリウム溶液0.9mlのN,N−ジメチルホルムアミド1.2ml中の混合物を窒素で2分間脱ガスし、続いて、マイクロ波シンセサイザー(CEM、Discover)中、120℃で30分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、濾別する。濾液を分離漏斗に移し、相を分離する。水性相を酢酸エチルでさらに2回抽出する。硫酸ナトリウムを使用して、有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド1mlに溶かし、逆相クロマトグラフィーカラムを介して精製する。フラクションを合わせ、濃水酸化ナトリウム溶液を使用して塩基性にし、酢酸エチルで3回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。生成物を凍結乾燥させると、「A1」28mgが白色の結晶の形態で得られた(収率24%)。
【0150】
固体;ESI376。
1H−NMR(d6−DMSO,500MHz):δ=1.24(t,J=7.65Hz,3H)、2.21(s,6H)、2.53(q,J=7.61Hz,2H)、2.73(t,J=6.65Hz,2H)、4.24(t,J=6.63Hz,2H)、6.48(s,2H)、6.99(s,1H)、8.07(s,1H)、8.31(s,2H)、8.55(d,J=2.17Hz,1H)、9.03(d,J=2.20Hz,1H)、12.09(s,1H)ppm。
【0151】
例2
2−{4−[3−(2−アミノ−6−ブチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−1−ピペリジン−1−イル−エタノン(et Hanone)(「A58」)の調製
【0152】
【化5】

【0153】
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(3.5g、18mmol)および炭酸セシウム(14.25g、43.7mmol)のアセトニトリル(50ml)中の懸濁液を、室温で30分間撹拌する。続いて、アセトニトリル(20ml)に溶かした2−ブロモ−1−ピペリジン−1−イルエタノン(4.5g、21.8mmol)を滴加し、室温で18時間撹拌する。固体を濾別し、残渣をアセトニトリルで洗浄し、濾液を真空下で蒸発させた。油性の残渣をジクロロメタンに入れ、飽和NaCl溶液で抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、再蒸発させると、E5(3.56g、11.1mmol)が油性の残渣として収率62%で得られる。
【0154】
【化6】

【0155】
5−ブロモ−1H−ピロロ(2,3)ピリジン(1.702g、8.64mmol)および塩化アルミニウム(5.76g、43.2mmol)をジクロロメタン(100ml)に懸濁させ、室温で2時間撹拌した。塩化アルキニル酸(alkynylic acid chloride)(1.5g、10.3mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を、赤色の懸濁液に徐々に滴加した。反応混合物を一晩撹拌した。飽和NaHCO3溶液を使用して、氷冷しながら、反応を慎重に中和した。水性相を分離除去し、有機相を水でさらに2回洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、回転蒸発器中で留去して残渣にした。
【0156】
酢酸エチル/ヘキサンを粗製混合物に加え、沈澱物を吸引しながら濾別すると、E6が淡灰色の固体(1.2g、3.93mmol)として収率46%で得られた。
【0157】
【化7】

【0158】
エチレングリコールモノメチルエーテルをE7に加え、炭酸グアニジニウムおよび炭酸カリウムを加え、混合物を還流下に一晩撹拌した。
【0159】
水を反応物に加え、酢酸エチルと共に2回振盪することにより、混合物を抽出した。合わせた有機相を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、回転蒸発器中で乾燥するまで蒸発させると、「E8」が灰色の固体残渣として得られた。粗製混合物を直ちにさらに反応させる。
【0160】
【化8】

【0161】
「E8」(100mg、0.289mmol)、「E5」(330mg、0.517mmol)、Pd(PPh34(17mg)、2NのNa2CO3水溶液(800μl)およびDMF(1.6ml)をマイクロ波容器内で懸濁させる。混合物を窒素でフラッシュし、続いて、マイクロ波(Biotage)中、120℃で30分間撹拌する。固体を濾別し、残渣をMeOHで洗浄する。濾液を真空蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製する。収量:41mg(0.083mmol)、29%。
例3
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}ブタン−1−オール(「A35」)の調製
【0162】
【化9】

【0163】
出発物質および試薬を次の順序で合わせる:固体の炭酸セシウム(1.206g、3.70mmol)、Cul(5.642、0.03mmol)、Pd(OAc)2()16mg)、Mo(CO)6、(0.586g、2.222mmol)を、続いて、アセトニトリル(2.5ml)に溶かした「E9」およびトルエン(2.5ml)に溶かした「E10」を、最終出発物質としてP(Bu)3(112μl、0.444mmol)を。混合物を80℃で5分間撹拌する。
【0164】
反応混合物を回転蒸発器中、30℃未満で蒸発させ、クロマトグラフィー処理した(RediSepカラム:シリカ40g、検出波長(赤):254nm、流速:40ml/分、コンディショニング体積:240.0ml、実行時間32.0分、溶離剤A:L1石油エーテル;溶離剤B:B1酢酸エチル)。生成物を含有するフラクションを30℃未満で蒸発させると、「E11」が黄色のオイル(390mg、0.64mmol)として収率43%で得られる。
【0165】
【化10】

【0166】
「E11」(390mg、0.643mmol)、炭酸グアニジニウム(173.67mg、0.964mmol)および炭酸カリウム(444.08mg、3.213mmol)をエチレングルコールモノメチルエーテル(3ml)に懸濁させ、120℃で3日間加熱する。反応混合物を酢酸エチルおよび水で3回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、E12(318mg、0.337mmol)が収率52%で得られる。「E12」を精製することなく、さらに反応させる。
【0167】
【化11】

【0168】
TBAF(1.347ml、THF中1Mの溶液として1.34mmol)を「E12」(318mg、0.337mmol)のTHF(2.5ml)溶液に加え、混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を回転蒸発器中で蒸発させる。残渣をMeOH2mlに溶かし、分取HPLCを介してクロマトグラフィー処理する。フラクションを合わせ、濃NaOHを使用して、塩基性にし、EAで3回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。結晶をPE/EAで温浸すると、「A35」が黄色の結晶(62.6mg、48%)として得られる。
1H−NMR(d6−DMSO,400MHz):δ=0.74(t,J=7.3Hz,3H)、1.26(m,2H)、1.32(d,J=6.6Hz,6H)、1.41(m,1H)、1.55(m,1H)、4.15(q,J=3.9Hz,1H)、4.37(m,1H)、5.05(s,1H)、6.39(s,2H)、6.97(s,1H)、7.89(s,1H)、8.13(m,2H)、8.41(d,J=1.9Hz,1H)、8.87(d,J=1.8Hz,1H)、11.93(s,1H)ppm。
【0169】
例4
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルプロパン−1−オール(「A57」)の調製
【0170】
【化12】

【0171】
プロピオフェノンのTHF溶液(0.2ml、1.505mmol)を撹拌しながら、臭化エチニルマグネシウム(4ml、2.0mmol、THF中0.5M)のTHF(5ml)中の溶液に室温で徐々に滴加する。やや黄色の反応溶液を室温で1時間撹拌した。1NのHClを使用して、反応混合物を酸性化するが、その間、濁りが初めに形成し、その濁りは、酸性範囲へとpHが上昇するにつれて消失した。ジエチルエーテルを溶液に加え、水性相を分離し、有機相を水で1回抽出した。硫酸ナトリウムを使用して、有機相を乾燥させ、濾別し、乾燥するまで蒸発させると、3−フェニルペント−1−イン−3−オール(233mg、0.001mol)が収率65%で得られた。粗製混合物をさらに精製することなく、さらに反応させる。
【0172】
【化13】

【0173】
2,6−ジメチルピリジン(4.950ml、45.5mmol)を、3−フェニルペント−1−イン−3−オール(3.4g、21.2mmol)のジクロロメタン(80ml)溶液に加える。混合物を0℃に冷却し、次いで、TIPSトリフレート(8.5ml、31.9mmol)を徐々に加える。混合物を室温に加温し、さらに18時間撹拌し続ける。飽和塩化アンモニウム溶液を反応混合物に加え、有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで2回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾別し、乾燥するまで蒸発させる。残渣を、ヘプタンを用いてクロマトグラフィー処理する(Companion、RediSepカラム330g、実行期間30.0分、検出波長254nm、流速:100ml/分)。生成物がオイル(880mg、5.879mmol)として収率28%で得られる。
【0174】
【化14】

【0175】
出発物質を次の順序で混合する:固体の炭酸セシウム(0.900g、2.762mmol)、Cul(5mg)、Pd(OAc)2(13mg)、Mo(CO)6、(0.440g、1.667mmol)を、続いて、アセトニトリル(2.5ml)に溶かした「E9」(500mg、1.105mmol)およびトルエン(2.5ml)に溶かした「E13」(525mg、1.658mmol)を、最終出発物質としてP(tert−Bu)3(140μl、0.551mmol)を混合する。混合物を、80℃で10分間撹拌する。
【0176】
反応混合物を回転蒸発器中、30℃未満で蒸発させ、クロマトグラフィー処理した(RediSepカラム:シリカ40g、検出波長(赤):254nm、流速:40ml/分、コンディショニング体積:240.0ml、実行時間32.0分、溶離剤A:LI石油エーテル;溶離剤B:B1酢酸エチル)。生成物を含有するフラクションを30℃未満で蒸発させると、「E14」が黄色のオイル(280mg、0.391mmol)として収率35%で得られる。
【0177】
【化15】

【0178】
「E14」(280mg、0.492mmol)、炭酸グアニジニウム(140mg、0.777mmol)および炭酸カリウム(350mg、2.532mmol)をエチレングルコールモノメチルエーテル(4ml)に懸濁させ、120℃で3日間加熱する。反応混合物を酢酸エチルおよび水で3回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、「E15」(24mg、0.039mmol)が収率8%で得られる。「E15」を精製することなく、さらに反応させる。
【0179】
【化16】

【0180】
TBAF(0.2ml、THF中1Mの溶液として0.2mmol)を「E15」(24mg、0.039mmol)のTHF(0.3ml)溶液に加え、混合物を室温で18時間撹拌する。
【0181】
反応混合物を回転蒸発器中で蒸発させる。残渣を酢酸エチル20mlに溶かし、有機相を1Nの水酸化ナトリウム溶液で3回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、蒸発させる。生成物を分取HPLCにより精製すると、「A59」が固体(15.2mg、85%)として得られる。
【0182】
例5〜16
例1による方法を実施するが、但し、2−クロロメチルテトラヒドロフランを「E1a」として用いると、化合物4−エチル−6−{5−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(「A2」)が得られる、ESI[M+H]+=390。
【0183】
【化17】

【0184】
例1による方法を実施するが、但し、2−クロロエチルメチルアミンを「E1a」として用いると、化合物4−エチル−6−{5−[1−(2−メチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イル、(「A3」)が得られる、ESI[M+H]+=363。
【0185】
【化18】

【0186】
例1による方法を実施するが、但し、2−クロロプロピルメチルジメチルアミンを「E1a」として用いると、化合物4−{5−[1−(3−ジメチルアミノプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A4」)が得られる、ESI[M+H]+=391。
【0187】
【化19】

【0188】
例1による方法を実施するが、但し、2−クロロ−1−メチルピペリジンを「E1a」として用いると、化合物4−エチル−6−{5−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(「A5」)が得られる、ESI[M+H]+=403。
【0189】
【化20】

【0190】
例1による方法を実施するが、但し、4−クロロピペリジンを「E1a」として用いると、化合物4−エチル−6−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A6」)が得られる、ESI[M+H]+=389.2。
【0191】
【化21】

【0192】
例1による方法を実施するが、但し、1−(2−クロロエチル)ピロリジンを「E1a」として用いると、化合物4−エチル−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A7」)が得られる、ESI[M+H]+=403。
【0193】
【化22】

【0194】
例1による方法を実施するが、但し、1−(2−クロロエチル)モルホリンを「E1a」として用いると、化合物4−エチル−6−{5−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A8」)が得られる、ESI418。
【0195】
【化23】

【0196】
例1による方法を実施するが、但し、3−クロロメチルピロリジンを「E1a」として用いると、化合物4−エチル−6−[5−(1−ピロリジン−3−イル1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A9」)が得られる、ESI[M+H]+=389.3。
【0197】
【化24】

【0198】
例1による方法を実施するが、但し、ピリジン−4−ボロン酸を「E1」として、および1−クロロピペラジンを「E1a」として用いると、化合物4−エチル−6−[5−(6−ピペラジン−1−イルピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A10」)が得られる、ESI[M+H]+=401.2。
【0199】
【化25】

【0200】
例1による方法を実施するが、但し、トルエン−4−ボロン酸を「E1」として、および塩化(2−ジメチルアミノエチル)カルバモイルを「E1a」として用いると、化合物3−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−5−イル]−N−(2−ジメチルアミノエチル)ベンズアミド(「A11」)が得られる、ESI430。
【0201】
【化26】

【0202】
例1による方法を実施するが、但し、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−イミダゾールを「E1」として、および2−クロロメチルテトラヒドロフランを「E1a」として用いると、化合物4−エチル−6−{5−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(A「24」)が得られる。
【0203】
【化27】

【0204】
式A25は、下記の通りに調製することができる:
【0205】
【化28】

【0206】
4−[5−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(A「25」)。
【0207】
【化29】

【0208】
例17〜19
[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(「A12」)の調製を下記の通り、例1からの第3ステップを実施することにより、下記のスキームと同様に実施する:
【0209】
【化30】

【0210】
「A12」に従って方法を実施するが、但し、4−メチルモルホリンを「E4」として用いると、化合物[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]モルホリン−4−イルメタノン(「A13」)が形成する。
【0211】
【化31】

【0212】
「A12」に従って方法を実施するが、但し、N,N,N’−トリメチルブタン−1,4−ジアミンを「E4」として用いると、化合物N−(4−ジメチルアミノブチル)−3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド(「A14」)が形成する。
【0213】
【化32】

【0214】
例20〜24
4−[5−(2−ジメチルアミノエトキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A15」)の調製を下記のスキームと同様に実施し、その際、K+は、カリウム塩である。
【0215】
【化33】

【0216】
「A15」に従って方法を実施するが、但し、4−メトキシメチルピペリジンを「E16」として用いると、化合物4−エチル−6−[5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A16」)が形成する。
【0217】
【化34】

【0218】
4[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−5−イル]ピペリジン−4−イルメチルアミン(「A17」)の調製を、下記のスキームと同様に実施する:
【0219】
【化35】

【0220】
「A17」に従って方法を実施するが、但し、N,N’−ジメチルブタン−1,4−ジアミンを「E16」として用いると、化合物N−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−N’−メチルブタン−1,4−ジアミン(「A18」)が形成する。
【0221】
【化36】

【0222】
「A15」に従って方法を実施するが、但し、N,N’−トリメチルブタン−1,4−ジアミンを「E15」として用いると、化合物N−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−N’、N’−ジメチルブタン−1,4−ジアミン(「A19」)が形成する。
【0223】
【化37】

【0224】
例25〜32
4−(3−アミノプロピル)−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A20」)の調製を下記のスキームと同様に実施する:
この調製を、WO2008/155000に記載されている通りの実験手順に従って実施する。
【0225】
【化38】

【0226】
「A20」に従って方法を実施するが、但し、N’−メチレン−N−(2−メチルプロペニル)−N−モルホリン−4−イルメチルヒドラジンを「E18」として用いると、化合物4−(3−アミノプロピル)−6−{5−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A21」)が形成する。
【0227】
【化39】

【0228】
「A20」に従って方法を実施するが、但し、4−プロプ−2−イニルモルホリンを「E7」として用いると、化合物4−モルホリン−4−イルメチル−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A22」)が形成する。
【0229】
【化40】

【0230】
「A20」に従って方法を実施するが、但し、tert−ブチル4−プロプ−2−イニルピペラジン−1−カルボキシレートを「E18」として用いると、化合物4−ピペラジン−1−イルメチル−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A23」)が形成する。
【0231】
【化41】

【0232】
「A20」に従って方法を実施するが、但し、メチルプロプ−2−イニルアミンを「E18」として用いると、化合物4−メチルアミノメチル−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A56」)が形成する。
【0233】
【化42】

【0234】
「A20」に従って方法を実施するが、但し、メチルペント−4−イニルアミンを「E18」として用いると、化合物4−(3−メチルアミノプロピル)−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A57」)が形成する。
【0235】
【化43】

【0236】
「A20」に従って方法を実施するが、但し、ジメチルペント−4−イニルアミンを「E18」として用いると、化合物4−(3−ジメチルアミノプロピル)−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(「A26」)が形成する。
【0237】
【化44】

【0238】
4−エチル−6−[5−(5−フェニルオキサゾール−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A27」)は、下記のスキームに従って調製することができる:
【0239】
【化45】

【0240】
例33〜39
対応する出発物質を使用し、例2に従って、または下記の一般的なスキームに従って、下記の物質を調製することができる。
【0241】
【化46】

【0242】
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン(「A29」)、ESI[M+H]+=446.2。
【0243】
【化47】

【0244】
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド(「A30」)、ESI[M+H]+=460.2。
【0245】
【化48】

【0246】
{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}アセチル酸(「A31」)、ESI[M+H]+=364.2。
【0247】
【化49】

【0248】
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−1−モルホリン−4−イルエタノン(「A32」)、ESI[M+H]+=433.2。
【0249】
【化50】

【0250】
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド(「A34」)、ESI[M+H]+=391.2。
【0251】
【化51】

【0252】
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド(「A51」)、ESI[M+H]+=377.2。
【0253】
【化52】

【0254】
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピルアセトアミド(「A52」)。ESI[M+H]=403.2
1H−NMR(d6−DMSO,500MHz):δ=0.51(m,2H)、0.69(m,2H)、1.35(t,J=7Hz,3H)、2.59〜2.73(m,3H)、4.85(s,2H)、7.45(s,1H)、8.25(s,1H)、8.41(s,1H)、8.65(d,J=1Hz,1H)、8.95(d,J=1Hz,1H)、9.25(s,1H)ppm
例40〜59
対応する出発物質を使用して、下記の一般的なスキーム、例1または3に従って、下記の物質を調製することができ、この際、OTIPSは、保護基であるOトリスイソプロピルシリルであり、TBAFは、フッ化tert−ブチルアンモニウムを示す。
【0255】
【化53】

【0256】
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}ブタン−1−オール(「A35」)ESI[M+H]+=392.1、1H−NMR(d6−DMSO,400MHz):δ=0.74(t,J=7.3Hz,3H)、1.26(m,2H)、1.32(d,J=6.6Hz,6H)、1.41(m,1H)、1.55(m,1H)、4.15(q,J=3.9Hz,1H)、4.37(m,1H)、5.05(s,1H)、6.39(s,2H)、6.97(s,1H)、7.89(s,1H)、8.13(m,2H)、8.41(d,J=1.9Hz,1H)、8.87(d,J=1.8Hz,1H)、11.93(s,1H)ppm。
【0257】
【化54】

【0258】
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}エタノール(「A33」)、ESI[M+H]+=350.1を式A1と同様に調製することができる。
【0259】
【化55】

【0260】
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}プロパン−2−オール(「A36」)を式A35と同様に調製することができる。
【0261】
【化56】

【0262】
4−[5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A37」)を式A1と同様に調製することができる。
【0263】
【化57】

【0264】
3−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}プロパン−1−オール(「A38」)、ESI[M+H]+=378を式A35と同様に調製することができる。
【0265】
【化58】

【0266】
4−(2−アミノ−6−{5−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−4−イル)ブタン−1−オール(「A39」)、ESI[M+H]+=421.2を式A35と同様に調製することができる。
【0267】
【化59】

【0268】
4−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}ブタン−1−オール(「A40」)、ESI[M+H]+=392を式A35と同様に調製することができる。
【0269】
【化60】

【0270】
4−{5−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−6−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ピリミジン−2−イルアミン(「A41」)、ESI[M+H]+=475.2を式A35と同様に調製することができる。
【0271】
【化61】

【0272】
4−{5−[5−(3−アミノフェニル)オキサゾール−2−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A42」)、ESI[M+H]+=398.2を式A27と同様に調製することができる。
【0273】
【化62】

【0274】
4−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−6−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ピリミジン−2−イルアミン(「A43」)、ESI[M+H]+=446.2を式A35と同様に調製することができる。
【0275】
【化63】

【0276】
4−エチル−6−{5−[1−(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(A「44」)、ESI[M+H]+=467.1を式A1と同様に調製することができる。
【0277】
【化64】

【0278】
4−[2−アミノ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]ブタン−1−オール(「A45」)、ESI[M+H]+=284を式A35と同様に調製することができる。
【0279】
【化65】

【0280】
1−(4−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)エタノン(「A46」)、ESI[M+H]+=431を式A1と同様に調製することができる。
【0281】
【化66】

【0282】
3−[2−アミノ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]−N−(3,4−ジフルオロベンジル)プロピオンアミド(「A47」)、ESI[M+H]+=409。
【0283】
【化67】

【0284】
1−[2−アミノ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]ブタン−1−オール(「A48」)、ESI[M+H]+=409を式A35と同様に調製することができる。
【0285】
【化68】

【0286】
4−(2−モルホリン−4−イルエチル)−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミン(「A49」)、ESI[M+H]+=325を式A35と同様に調製することができる。
【0287】
【化69】

【0288】
4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミン(「A50」)、ESI[M+H]+=338。
【0289】
【化70】

【0290】
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}シクロヘキサノール(「A53」)、ESI[M+H]+=418を式A35と同様に調製することができる。
1H−NMR(d6−DMSO,500MHz):δ=1.24(m,2H)、1.51(m,9H)、1.70(m,3H)、1.89(m,2H)、4.54(m,1H)、4.90(s,1H)、6.54(s,2H)、7.28(s,1H)、8.05(s,1H)、8.29(d,J=18.0,2H)、8.57(s,1H)、9.02(s,1H)、12.09(s,1H)ppm。
【0291】
【化71】

【0292】
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}シクロペンタノール(「A54」)、ESI[M+H]+=404を式A35と同様に調製することができる。
【0293】
【化72】

【0294】
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−1−フェニルエタノール(「A55」)、ESI[M+H]+=440.1。1H−NMR、DMSO中での[ppm]単位シフト:12.20(s,1H,NH)、9.00(s,1H)、8.55(s,1H)、8.31(s,2H)、8.05(s,1H)、7.57(m,2H)、7.25(m,3H)、7.16(m,1H)、6.60(s,NH)、4.55(h,J=8Hz,1H)、1.84(s,3H)、1.5(d,J=8Hz,6H)
例60〜73
当業者であれば、上記合成スキームまたは例1〜4、17、25、32、40または74と同様に、下記の化合物を合成することができる:
【0295】
【化73】

【0296】
{4−エチル−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−2−イル}メチルアミン(「A60」)、ESI[M+H]+=362.4
【0297】
【化74】

【0298】
(4−{5−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−6−エチルピリミジン−2−イル)メチルアミン(「A61」)、ESI[M+H]+=391.3
【0299】
【化75】

【0300】
{4−エチル−6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イル}−メチルアミン(「A62」)、ESI[M+H]+=320.4
【0301】
【化76】

【0302】
{4−エチル−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−2−イル}メチルアミン(「A63」)、ESI[M+H]+=334.4
【0303】
【化77】

【0304】
{4−エチル−6−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イル}メチルアミン(「A64」)、ESI[M+H]+=403.5
【0305】
【化78】

【0306】
2−{4−[3−(6−エチル−2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピラゾール−1−イル}−1−ピペリジン−1−イルエタノン(「A65」)、ESI[M+H]+=445.2
【0307】
【化79】

【0308】
2−{4−[3−(6−エチル−2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピラゾール−1−イル}−1−ピロリジン−1−イルエタノン(「A66」)、ESI[M+H]+=431.5
【0309】
【化80】

【0310】
2−{4−[3−(6−ブチル−2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピラゾール−1−イル}エタノール(「A67」)、ESI[M+H]+=392.4
【0311】
【化81】

【0312】
2−{4−[3−(6−エチル−2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピラゾール−1−イル}エタノール(「A68」)、ESI[M+H]+=364.4
【0313】
【化82】

【0314】
(4−エチル−6−{5−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イル)メチルアミン(「A69」)、
【0315】
【化83】

【0316】
{4−ブチル−6−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イル}メチルアミン(「A70」)、ESI[M+H]+=431.44
【0317】
【化84】

【0318】
(4−ブチル−6−{5−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イル)メチルアミン(「A71」)、
【0319】
【化85】

【0320】
2−{4−[3−(6−エチル−2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピラゾール−1−イル}−N−(1H−インドール−5−イル)プロピオンアミド(「A72」)、ESI[M+H]+=506
【0321】
【化86】

【0322】
1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[3−(6−エチル−2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}エタノン(「A73」)、ESI[M+H]+=493.4
例74〜114
対応する出発物質を使用し、下記の一般的なスキームに従って、下記の物質を調製することができる。
【0323】
【化87】

【0324】
4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン(1.5g、7.7mmol)およびアセチルアセトン酸鉄(III)(272mg、0.7mmol)をTHF/NMP(15ml/1ml)に溶かし、ドライアイス/エタノール浴を使用して、赤色の反応溶液を−45℃に冷却する。次いで、塩化エチルマグネシウム溶液(2.9ml、8.4mmol、THF中25%)を加え、反応を−45℃で60分間撹拌する。冷却浴を外し、反応を室温でさらに撹拌する。1NのHClを使用して、反応溶液を酸性化し、酢酸エチルで3回抽出する。硫酸ナトリウムを使用して、合わせた有機相を乾燥させ、濾別し、乾燥するまで蒸発させる。粗製生成物をSi60(溶離剤:PE/EA 20/1)でクロマトグラフィー処理する。生成物が、無色のオイル(270mg、0.001mol、18%)として得られる。
【0325】
【化88】

【0326】
ビス(ピナコラト)ジボロン(5.03g、19.89mmol)、酢酸カリウム(3.84g、39.13mmol)およびパラジウム(II)/dppf錯体(0.542g、0.663mmol)を初めに、一つ口フラスコに導入し、次いで、E9(1.76g、3.89mmol)のDMF(20ml)溶液を加える。反応を80℃、窒素下で3時間撹拌する。
【0327】
反応を停止し、室温に冷却する。EAを黒色の反応溶液に加え、不溶性の残渣を吸引しながら濾別し、EAですすぐ。濾液を分離漏斗に移し、水で迅速に2回抽出する。硫酸ナトリウムを使用して、有機相を乾燥させ、濾別し、乾燥するまで蒸発させる。粗製生成物をSi60(溶離剤:PE/EA 1/1)でクロマトグラフィー処理する。生成物E19が、茶色のオイル(1.75g、0.004mol、58%)として得られる。
【0328】
【化89】

【0329】
E19(0.887g、1.43mmol)および4−クロロ−6−エチル−2−メチルスルファニル−ピリミジン(0.270g、1.43mmol)をジオキサン(5ml)に溶かし、Pd[PPh3]4を加え、茶色の反応溶液を窒素で5分間フラッシュした。次いで、炭酸ナトリウム溶液(3.5ml、2M)を加え、反応物を90℃で60分間撹拌する。反応物を室温に冷却し、EAを加え、混合物を水で3回抽出する。硫酸ナトリウムを使用して、有機相を乾燥させ、濾別し、乾燥するまで蒸発させる。HCl/ジオキサンを茶色の油性残渣(780mg)に加える。混合物を超音波浴中で5分間処理し、続いて、室温で1時間撹拌する。沈澱物を吸引しながら濾別し、ジオキサンですすぐ。濾液を廃棄する。粗製生成物100mgをACN/水に溶かし、Rp18クロマトグラフィー処理する(Chromolith−分取RP−18e 100−25、溶離剤A:水+0.1%のTFA、溶離剤B:アセトニトリル+0.1%のTFA、勾配:15分で99:1→1:99、流速:30ml/分)。生成物は、黄色の固体(25mg、0.072mmol、5%)として得られる。
【0330】
【化90】

【0331】
E20(0.379g、0.721mmol)を酢酸(6ml)に懸濁させ、過ホウ酸ナトリウム三水和物(0.222g、1.442mmol)を加え、反応物を室温で2時間、次いで、40℃で2時間撹拌する。
【0332】
反応物を室温に冷却し、水を加え、水性相をEAで3回抽出する。硫酸ナトリウムを使用して、合わせた有機相を乾燥させ、濾別し、乾燥するまで蒸発させる。粗製生成物100mgをRpクロマトグラフィー処理し(Chromolith−分取RP−18e 100−25、溶離剤A:水+0.1%のTFA、溶離剤B:アセトニトリル+0.1%のTFA、勾配:15分で99:1→1:99、流速:30ml/分)。生成物が、黄色の固体(5mg、0.007mmol、1%)として得られる。
【0333】
【化91】

【0334】
A76(210mg、0.200mmol)をDMF(3ml)に溶かし、トリエチルアミン(0.1ml、0.721mmol)を、続いて、ナトリウムメトキシド(50mg、0.926mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。EAを反応溶液に加え、これを続いて、水で3回抽出する。硫酸ナトリウムを使用して、有機相を乾燥させ、濾別し、乾燥するまで蒸発させる。
【0335】
粗製生成物をRp−クロマトグラフィー処理する(Chromolith−分取RP−18e 100−25、溶離剤A:水+0.1%のTFA、溶離剤B:アセトニトリル+0.1%のTFA、勾配:15分で99:1→1:99、流速:30ml/分)。生成物が黄色の固体(8mg、0.022mmol、11%)として得られる。
【0336】
【化92】

【0337】
3−(6−エチル−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)−5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(「A127」)、ESI[M+H]=379
【0338】
【化93】

【0339】
3−(6−ベンジル−2−メトキシピリミジン−4−イル)−5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(「A74」)、ESI[M+H]=425
【0340】
【化94】

【0341】
3−(6−エチル−2−メトキシピリミジン−4−イル)−5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(「A75」)、ESI[M+H]=363.3、1H−NMR(d6−DMSO,400MHz):δ=1.27(t,J=4Hz,3H)、1.45(m,6H)、2.39(m,2H)、4.06(s,3H)、4.55(m,1H)、7.50(s,1H)、7.86(s,1H)、8.25(s,1H)、8.51(m,1H)、8.59(m,1H)、8.90(m,1H)、12.35(1H,br)ppm
【0342】
【化95】

【0343】
3−(6−エチル−2−メタンスルホニルピリミジン−4−イル)−5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(「A76」)、ESI[M+H]=411、1H−NMR(d6−DMSO,400MHz):δ=1.35(t,J=4Hz,3H)、1.49(m,6H)、2.88(q,J=4Hz,2H)、3.51(s.3H)、4.55(m,1H)、7.90(s,1H)、8.09(s,1H)、8.25(s,1H)、8.65(m,1H)、8.71(m,1H)、8.95(m,1H)、12.55(br,1H)ppm
【0344】
【化96】

【0345】
3−(6−エチル−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(「A77」)、ESI[M+H]=271,1H−NMR(d6−DMSO,400MHz):δ=1.25(t,J=4Hz,3H)、2.62(s,3H)、2.68(q,J=4Hz,2H)、7.25(m,1H)、7.50(s,1H)、8.3(m,1H)、8.55(m,1H)、8.79(m,1H)、12.4(1H,br)ppm。
【0346】
【化97】

【0347】
4−[5−(4−アミノメチルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A81」)、ESI[M+H]+=345.2、
【0348】
【化98】

【0349】
3−[2−アミノ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]−1−モルホリン−4−イルプロパン−1−オン(「A82」)、ESI[M+H]+=353.2、
【0350】
【化99】

【0351】
3−[2−アミノ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]−N−(2−ジメチルアミノエチル)プロピオンアミド(「A83」)、ESI[M+H]+=354.2、
【0352】
【化100】

【0353】
4−(3−アミノプロピル)−6−[5−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A84」)、ESI[M+H]+=391.2、
【0354】
【化101】

【0355】
4−ブチル−6−{5−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A85」)、ESI[M+H]+=405.2、
【0356】
【化102】

【0357】
1−(4−{4−[3−(2−アミノ−6−ブチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)エタノン(「A86」)、ESI[M+H]+=459.3、
1H−NMR(d6−DMSO,400MHz):δ=0.95(t,J=7.0Hz,3H)、1.40(m,2H)、1.71(m,2H)、1.75〜2.00(m,2H)、2.08(s,3H)、2.10〜2.17(m,1H)、2.67〜2.80(m,3H)、3.25(m,2H)、3.95(m,2H)、4.55(m,1H)、7.38(s,1H)、8.51(s,1H)、8.39(s,1H)、8.65(d,J=2Hz,1H)、8.88(m,1H)、9.03(d,J=2Hz,1H)、12.81(s,1H)ppm。
【0358】
【化103】

【0359】
4−ブチル−6−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(「A87」)、ESI[M+H]+=417.2、1H−NMR(d6−DMSO,400MHz):δ=0.95(t,J=8.0Hz,3H)、1.40(m,2H)、1.71(m,2H)、2.10〜2.36(m,4H)、2.78(d,J=8Hz,2H)、3.15(m,2H)、3.45(m,2H)、3.70(br,1H)、4.55(m,1H)、7.38(s,1H)、8.21(s,1H)、8.39(s,1H)、8.50(m,2H)、8.68(d,J=2Hz,1H)、8.88(m,1H)、9.05(d,J=2Hz,1H)、12.81(s,1H)ppm。
【0360】
【化104】

【0361】
2−{4−[3−(2−アミノ−6−ブチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}エタノール(「A88」)、ESI[M+H]+=378.2、
【0362】
【化105】

【0363】
4−ブチル−6−{5−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A89」)、ESI[M+H]+=431.2、1H−NMR(d6−DMSO,400MHz):δ=0.95(t,J=8.0Hz,3H)、1.40(m,2H)、1.71(m,2H)、2.15〜2.36(m,4H)、2.76(d,J=7Hz,2H)、2.85(s,3H)、3.20(m,2H)、3.50(m,2H)、4.51(m,1H)、7.36(s,1H)、8.20(s,1H)、8.38(s,1H)、8.68(d,J=2Hz,1H)、8.76(s,1H)、9.05(d,J=2Hz,1H)、12.75(s,1H)ppm
【0364】
【化106】

【0365】
(S)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}ブタン−1−オール(「A90」)、ESI[M+H]+=392
【0366】
【化107】

【0367】
(R)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}ブタン−1−オール(「A91」)、ESI[M+H]+=392
【0368】
【化108】

【0369】
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド(「A92」)、ESI[M+H]=377 1H−NMR(d6−DMSO,400MHz):δ=1.29(t,J=8.4Hz,3H)、2.60〜2.85(m,2H)、2.95(d,J=3Hz,3H)、4.82〜4.89(m,2H)、6.55(s,2H)、7.05(s,1H)、8.17(s,1H)、8.36(s,1H)、8.62(d,J=2Hz,1H)、9.10(d,J=2Hz,1H)、12.15(s,1H)ppm。
【0370】
【化109】

【0371】
N−(3−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}プロピル)アセトアミド(「A97」)、ESI[M+H]+=419.2、
【0372】
【化110】

【0373】
4−エチル−6−{5−[1−(3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A98」)、ESI[M+H]+=414、
【0374】
【化111】

【0375】
4−{5−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A99」)、ESI[M+H]+=432、
【0376】
【化112】

【0377】
3−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチルプロピオンアミド(「A101」)、ESI[M+H]+=419、
【0378】
【化113】

【0379】
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−2−メチルプロパン−1−オール(「A102」)、ESI[M+H]+=392.3、1H−NMR(d6−DMSO,500MHz):δ=0.80(d,J=6.7Hz,3H)、0.94(d,J=6.7Hz,3H)、1.48(d,J=6.5Hz,6H)、2.19(m,1H)、4.35(d,J=4.9Hz,1H)、4.53(m,1H)、5.10(s,1H)、6.52(s,2H)、7.10(s,1H)、8.05(s,1H)、8.20(s,1H)、8.26(d,J=2.9Hz,1H)、8.30(s,1H)、8.55(d,J=2.2Hz,1H)、9.05(d,J=2.1Hz,1H)、12.07(s,1H)ppm。
【0380】
【化114】

【0381】
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}プロパン−1−オール(「A103」)、ESI[M+H]+=378、
【0382】
【化115】

【0383】
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−3−メチルブタン−1−オール(「A104」)、ESI[M+H]+=406.2、
1H−NMR、DMSO中での[ppm]:12.18(1H,NH)、9.08(s,1H)、8.57(s,1H)、8.32(s,1H)、8.28(s,1H)、8.20(s,1H)、8.16(s,1H)、7.15(s,1H)、6.57(s,2H)、5.18(d,1H,J=8Hz)、4.55(h,1H,J=8Hz)、4.35(m,1H)、1.86(m,1H)、1.52(m,2H)、1.50(m,6H)、0.95(m,6H)
【0384】
【化116】

【0385】
4−シクロヘキシル−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミン(「A105」)、ESI[M+H]+=294
【0386】
【化117】

【0387】
2−{4−[3−(2−アミノ−6−ブチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−1−ピロリジン−1−イルエタノン(「A106」)、ESI[M+H]+=445.2、
【0388】
【化118】

【0389】
4−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A108」)、ESI[M+H]+=428.2、
【0390】
【化119】

【0391】
4−(2−イミダゾール−1−イルエチル)−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A110」)、ESI[M+H]+=414、
【0392】
【化120】

【0393】
4−シクロヘキシル−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A111」)、ESI[M+H]+=402
【0394】
【化121】

【0395】
4−[2−アミノ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(「A113」)、ESI[M+H]+=445.2、
【0396】
【化122】

【0397】
4−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−1−イソプロピルピペリジン−4−オール(「A114」)、ESI[M+H]+=461.2、
【0398】
【化123】

【0399】
{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}フェニルメタノール(「A115」)、ESI[M+H]+=426.7、1H−NMR(d6−DMSO,400MHz):δ=1.49(d,J=6.7Hz,6H)、1.76(s,1H)、4.56(m,1H)、5.75(s,1H)、6.69(s,2H)、7.13(s,1H)、7.55(t,2H)、7.60(s,1H)、7.96(s,1H)、8.15(m,2H)、8.36(s,1H)、8.66(d,J=2.1Hz,1H)、8.77(d,J=2.0Hz,1H)、9.09(d,J=3.1Hz,1H)、12.76(s,1H)ppm。
【0400】
【化124】

【0401】
4−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペリジン−4−オール(「A116」)、ESI[M+H]+=541.2、
【0402】
【化125】

【0403】
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−N−(1H−インドール−5−イル)プロピオンアミド(「A121」)、ESI[M+H]+=492.2、
【0404】
【化126】

【0405】
4−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(「A122」)、ESI[M+H]+=553.2、
【0406】
【化127】

【0407】
(R)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルエタノール(「A123」)、ESI[M+H]+=440
【0408】
【化128】

【0409】
(S)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルエタノール(「A124」)、ESI[M+H]+=440
【0410】
【化129】

【0411】
4−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}ピペリジン−4−オール(「A125」)、ESI[M+H]+=419.2、
【0412】
【化130】

【0413】
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)エタノン(「A128」)、ESI[M+H]+=479.2、
【0414】
【表2−1】

【0415】
【表2−2】

【0416】
【表2−3】

【0417】
【表2−4】

【0418】
【表2−5】

【0419】
PC3細胞においてPDK1キナーゼ阻害剤を細胞試験するための方法
PDK1キナーゼ活性を決定するための細胞アッセイを、Luminexアッセイとして96ウェル形式で実施する。PC3細胞を培地(45%のRPMI1460/45%のHam’s F12/10%のFCS)100μl中、1ウェル当たり20000細胞で播種し、翌日、試験物質の連続希釈(7つの濃度)と共に、血清不含条件下で30分間インキュベーションする。続いて、溶解緩衝液(20mMのトリス/HCl pH8.0、150mMのNaCl、1%のNP40、10%のグリセロール、1%のホスファターゼ阻害剤I、1%のホスファターゼ阻害剤II、0.1%のプロテアーゼ阻害剤カクテルIII、0.01%ベンゾナーゼ)90μlを1ウェル当たり使用して、細胞を溶解し、96ウェルフィルタープレート全体の遠心分離により、溶解産物を不溶性細胞成分から分離する(0.65μm)。振盪しながら、抗−全PKB抗体が結合するLuminexビーズと共に、溶解産物を4℃で一晩インキュベーションする。翌日、ホスホ−T308−PKB抗体および種特異的ペルオキシダーゼ標識された二次抗体を加えることにより、検出を実施する。Luminexl00装置での測定により、60秒の測定時間で1キャビティ当たり100事象を決定することにより、ホスホ−T308−PKBの検出を実施する。薬理学的空試験値として、10μMのスタウロスポリンで処理されている細胞から得られたシグナルを、他のバッチ全てから引く。T308でのPKBの最大リン酸化のために使用された対照値は、溶媒(0.3%のDMSO)で処理されただけの細胞からのシグナルである。そこから、試験物質で処理されたバッチの値を対照に対するパーセンテージとして算出し、IC50値をRS1により決定する。
【0420】
【表3−1】

【0421】
【表3−2】

【0422】
【表3−3】

【0423】
下記の例は、医薬品に関する。
【0424】
例A:注射バイアル
式Iの活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの2回蒸留水3l中の溶液を、2Nの塩酸を用いてpH6.5に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは、活性成分5mgを含有する。
【0425】
例B:坐剤
式Iの活性成分20gと、ソーヤレシチン100gおよびカカオ脂1400gとの混合物を融解し、型に注ぎ、冷却する。各坐剤は、活性成分20mgを含有する。
【0426】
例C:液剤
式Iの活性成分1g、NaH2PO4・2H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48gおよび塩化ベンザルコニウム0.1gから、2回蒸留水940ml中で、溶液を調製する。pHを6.8に調節し、この溶液を1lにし、照射によって滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。
【0427】
例D:軟膏剤
無菌条件下で、式Iの活性成分500mgをワセリン99.5gと混合する。
【0428】
例E:錠剤
式Iの活性成分1kg、ラクトース4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、各錠剤が活性成分10mgを含有するように従来の方法で圧縮して、錠剤を得る。
【0429】
例F:糖衣錠
錠剤を、例Eと同様に圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングを従来の方法でコーティングする。
【0430】
例G:カプセル剤
各カプセルが活性成分20mgを含有するように、式Iの活性成分2kgを従来方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【0431】
例H:アンプル剤
式Iの活性成分1kgの2回蒸留水60l溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、活性成分10mgを含有する。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体
【化1】

[式中、
1は、HまたはAを示し、
2は、A、Hal、CN、(CH2nCONH(CH2pAr、−C(OH)R5−Ar、−[C(R52n−Ar、−[C(R52n−Het、−[C(R52n−シクロアルキル、−NR5A、−NR5Ar、NR5Het、−[C(R52mN(R52、1−ヒドロキシシクロペンタン−1−イルまたは1−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イルを示し、
3は、H、R5、−[C(R52n−Ar、−[C(R52n−Het、−[C(R52n−シクロアルキルを示し、
4は、H、Het−、Ar−、−R5、−OR5、−[C(R62nC(O)N(R62、CO−HetまたはO(CH2pHet1を示し、
5は、H、Aまたはシクロアルキルを示し、
6は、HまたはA’を示し、
A’は、1〜7個のH原子がFにより置き換えられていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、
シクロアルキルは、1〜6個のC原子を有するアルキルにより追加的に置換されていてもよい3〜7個のC原子を有する環式アルキルを示し、
Aは、1個または2個のCHおよび/またはCH2基がN、O、S原子により、および/または−CH=CH−基により置き換えられていてもよく、および/または、加えて、1〜7個のH原子がFにより置き換えられていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、
Xは、NH、O、SまたはSO2を示し、
Arは、非置換であるか、またはHal、A、OR5、N(R52、NO2、CN、COOR5、CON(R52、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2N(R52および/またはS(O)PAにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Hetは、非置換であるか、またはHal、A、OR5、(CH2PN(R52、NO2、CN、(CH2PCOOR5、(CH2PCON(R52、NR5COA、(CH2)pHet1、(CH2pCOHet1、NR5SO2A、COR5、SO2NR5および/またはS(O)PAにより一置換もしくは二置換されている、1から4個のNおよび/またはOおよび/またはS原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、
Het1は、非置換であるか、またはA、S(O)PAおよび/またはCOAにより一置換もしくは二置換されている1から4個のN、OおよびまたはS原子を有する飽和複素環を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、1、2、3または4を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、0、1または2を示す]。
【請求項2】
1およびR3が、Hを示す、請求項1に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項3】
2が、エチル、アミノプロピル、モルホリン−4−イルメチル、ピペラジン−1−イルメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル、3−ジメチルアミノプロピル、3−メチルアミノプロピル、1−ヒドロキシシクロペンタン−1−イル、1−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル、モルホリン−4−イルプロポイル、1−(モルホリン−4−イル)−1−オキソプロパニル、1−[(2−ジメチルアミノエチル)アミノ]−1−オキソプロパニル、3−アミノプロパニル、1ヒドロキシブチル、1−[(3,4−ジフルオロベンジル)アミノ]−1−オキソプロパニル、メチルアミノ、3−アセトアミドプロピル、2−(ジメチルアミノカルボニル)エチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシ−3−メチルブチル、シクロヘキシル、プロピル、ブチル、3−イミダゾールプロピル、2−イミダゾールエチル、1−(ベンジルオキシカルボニル)−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル、1−イソプロピル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イルm、1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル、1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル、4−ヒドロキシピペリジン−4−イルまたは1−フェニル−1−ヒドロキシプロピルを示す、請求項1または2に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項4】
4が、H、1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾリル、メチル−(2−ピラゾール−1−イルエチル)アミノ、ジメチル−(3−ピラゾール−1−イルプロピル)アミノ、ジメチル−(2−ピラゾール−1−イルエチル)アミノ、1−メチル−4−ピラゾール−1−イルピペリジニル、4−ピラゾール−1−イルピペリジニル、1−フェニルピペラジニル、1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾリル、4−(2−ピラゾール−1−イルエチル)モルホリニル、1−ピロリジン−3−イルメチル−1H−ピラゾリル、3−[N−(2−ジメチル−アミノエチル)アミノカルボニル]フェニル、4−メチルピペラジン−1−カルボニル、モルホリン−4−カルボニル、N−(4−ジメチルアミノブチル)アミノカルボニル、2−ジメチルアミノエトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、C−ピペリジン−4−イルメチルアミノ、CH3NH(CH24NH−、(CH32N(CH24NH−、2−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)オキサゾリル、2−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾリル、1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾリル、1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾリル 5−フェニルオキサゾリル、4−アミノメチルフェニル、1−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−ピラゾール−4−イル、1−ピペリジン−4−イルピラゾール−4−イル)、1−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾール−4−イル)、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イル、2−イソプロピルピラゾール−4−イル、1−(2−オキソ−2−メチルアミノエチル)−ピラゾール−4−イル、1−[2−ジメチルアミノエチル]ピラゾール−4−イル、ピラ−ゾリル、1−メチルピラゾール−4−イル、1−(3−フルオロベンジル)ピラゾール−4−イル、1−(3,4−ジフルオロベンジル)ピラゾール−4−y、1−[1−(ピペリジン−1−イル)−アセチル]ピラゾール−4−イル、1−[1−(ピロリジン−1−イル)アセチル]ピラゾール−4−イル、1−[3−(インドール−5−イルアミノ)−3−オキソプロパン−2−イル]ピラゾール−4イルまたは1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニルメチル)ピラゾール−4−イルを示す、請求項1から3のいずれか一項または複数項に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項5】
Aが、1個または2個のCHおよび/またはCH2基がNまたはO原子により、および/または−CH=CH−基により置き換えられていてもよく、および/または、加えて、1〜7個のH原子がFにより置き換えられていてもよい1〜8個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示す、
請求項1から4のいずれか一項または複数項に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項6】
Arが、非置換であるか、またはN(R52、Halおよび/またはCON(R52により一置換もしくは二置換されているフェニルを示す、
請求項1から5のいずれか一項または複数項に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項7】
Hetが、非置換であるか、またはA、OH、OA、Hal、(CH2pHet1(CH2PN(R52、NO2、CN、(CH2PCOOR5、(CH2PCON(R52、NR5COA、(CH2pHet1、(CH2)pCOHet1および/または=O(カルボニル酸素)により一置換、二置換もしくは三置換されている、1から3個のNおよび/またはO原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示す、請求項1から6のいずれか一項または複数項に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項8】
Hetが、それぞれ非置換であるか、またはA、Ar、(CH2pHet1、OH、OA、Hal、(CH2pN(R52、NO2、CN、(CH2pCOOR5、(CH2pCON(R52、NR5COA、(CH2pCOHet1、Fおよび/または=Oにより一置換、二置換もしくは三置換されているジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、3,4−ジヒドロベンゾ−1,4−オキサジニル、2,3−ジヒドロイソインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、チアゾリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは1,3−ベンゾジオキソリルを示す、請求項1から7のいずれか一項または複数項に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項9】
Hetが、それぞれ非置換であるか、またはA、(CH2pHet1、(CH2pN(R52、NO2、CN、(CH2pCOOR5、(CH2pCON(R52、NR5COA、(CH2pCOHet1、Fおよび/または=Oにより一置換もしくは二置換もしくは三置換されているジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはトリアゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、3,4−ジヒドロベンゾ−1,4−オキサジニル、2,3−ジヒドロイソインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、ピラゾリル、ピリジル、フリルまたはイソオキサジルを示す、請求項1から8のいずれか一項または複数項に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項10】
Het1が、それぞれ非置換であるか、またはA、COAもしくはS(O)pAにより一置換されているテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを示す、請求項1から9のいずれか一項または複数項に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項11】
1が、Hを示し、
2が、エチル、アミノプロピル、モルホリン−4−イルメチル、ピペラジン−1−イルメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル、3−ジメチルアミノプロピル、3−メチルアミノプロピル、1−ヒドロキシシクロペンタン−1−イル、1−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル、モルホリン−4−イルプロポイル、1−(モルホリン−4−イル)−1−オキソプロパニル、1−[(2−ジメチルアミノエチル)アミノ]−1−オキソプロパニル、3−アミノプロパニル、1ヒドロキシブチル、1−[(3,4−ジフルオロベンジル)アミノ]−1−オキソプロパニル、メチルアミノ、3−アセトアミドプロピル、2−(ジメチルアミノカルボニル)エチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシ−3−メチルブチル、シクロヘキシル、プロピル、ブチル、3−イミダゾールプロピル、2−イミダゾールエチル、1−(ベンジルオキシカルボニル)−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル、1−イソプロピル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イルm、1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル、1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル、4−ヒドロキシピペリジン−4−イルまたは1−フェニル−1−ヒドロキシプロピルを示し、
3が、Hを示し、
4が、H、1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾリル、メチル−(2−ピラゾール−1−イルエチル)アミノ、ジメチル−(3−ピラゾール−1−イルプロピル)アミノ、ジメチル−(2−ピラゾール−1−イルエチル)アミノ、1−メチル−4−ピラゾール−1−イルピペリジニル、4−ピラゾール−1−イルピペリジニル、1−フェニルピペラジニル、1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾリル、4−(2−ピラゾール−1−イルエチル)モルホリニル、1−ピロリジン−3−イルメチル−1H−ピラゾリル、3−[N−(2−ジメチルアミノエチル)−アミノカルボニル]フェニル、4−メチルピペラジン−1−カルボニル、モルホリン−4−カルボニル、N−(4−ジメチルアミノブチル)アミノカルボニル、2−ジメチルアミノエトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、C−ピペリジン−4−イルメチルアミノ、CH3NH(CH24NH−、(CH32N(CH24NH−、2−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)オキサ−ゾリル、2−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾリル、1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾリル、1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾリル5−フェニルオキサゾリル、4−アミノメチルフェニル、1−(1−アセチルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イル、1−ピペリジン−4−イルピラゾール−4−イル)、1−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾール−4−イル)、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イル、2−イソプロピルピラゾール−4−イル、1−(2−オキソ−2−メチルアミノエチル)ピラゾール−4−イル、1−[2−ジメチルアミノエチル]ピラゾール−4−イル、ピラゾリル、1−メチルピラゾール−4−イル、1−(3−フルオロベンジル)ピラゾール−4−イル、1−(3,4−ジフルオロベンジル)ピラゾール−4−y、1−[1−(ピペリジン−1−イル)アセチル]ピラゾール−4−イル、1−[1−(ピロリジン−1−イル)アセチル]ピラゾール−4−イル、1−[3−(インドール−5−イルアミノ)−3−オキソプロパン−2−イル]ピラゾール−4イルまたは1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニルメチル)ピラゾール−4−イルを示し、
Aが、1個または2個のCH2基が酸素により置き換えられていてもよく、および/または、加えて、1〜7個のH原子がFにより置き換えられていてもよい1〜6個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、
Arが、非置換であるか、またはN(R52、Halおよび/またはCON(R52により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Hetが、それぞれ非置換であるか、またはA、(CH2pHet1、(CH2pN(R52、NO2、CN、(CH2pCOOR5、(CH2pCON(R52、NR5COA、(CH2pCOHet1、Fおよび/または=Oにより一置換、二置換もしくは三置換されているジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはトリアゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、3,4−ジヒドロベンゾ−1,4−オキサジニル、2,3−ジヒドロイソインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、ピラゾリル、ピリジル、フリルまたはイソオキサジルを示し、
nが、0、1、2、3または4を示し、
Het1が、それぞれ非置換であるか、またはA、COAもしくはS(O)pAにより一置換されているテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを示す、請求項1から10のいずれか一項または複数項に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項12】
4−{5−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A1」)、
4−エチル−6−{5−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A2」)、
4−エチル−6−{5−[1−(2−メチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イル、(「A3」)、
4−{5−[1−(3−ジメチルアミノプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A4」)、
4−エチル−6−{5−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A5」)、
4−エチル−6−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A6」)、
4−エチル−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A7」)、
4−エチル−6−{5−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A8」)、
4−エチル−6−[5−(1−ピロリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A9」)、
4−エチル−6−[5−(6−ピペラジン−1−イルピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A10」)、
3−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−N−(2−ジメチルアミノエチル)ベンズアミド(「A11」)、
[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(「A12」)、
[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]モルホリン−4−イルメタノン(「A13」)、
N−(4−ジメチルアミノブチル)−3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド(「A14」)、
4−[5−(2−ジメチルアミノエトキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A15」)、
4−エチル−6−[5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A16」)、
[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピペリジン−4−イルメチルアミン(「A17」)、
N−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−N’−メチルブタン−1,4−ジアミン(「A18」)、
N−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−N’,N’−ジメチルブタン−1,4−ジアミン(「A19」)、
4−(3−アミノプロピル)−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A20」)、
4−(3−アミノプロピル)−6−{5−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A21」)、
4−モルホリン−4−イルメチル−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A22」)、
4−ピペラジン−1−イルメチル−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A23」)、
4−エチル−6−{5−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1H−ピ−ロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(A「24」)、
4−[5−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(A「25」)、
4−(3−ジメチルアミノプロピル)−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A26」)、
4−エチル−6−[5−(5−フェニルオキサゾール−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A27」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン(「A29」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド(「A30」)、
{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}アセチル酸(「A31」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−1−モルホリン−4−イルエタノン(「A32」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}エタノール(「A33」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド(「A34」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}ブタン−1−オール(「A35」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}プロパン−2−オール(「A36」)、
4−[5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A37」)、
3−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}プロパン−1−オール(「A38」)、
4−(2−アミノ−6−{5−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−4−イル)ブタン−1−オール(「A39」)、
4−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリ−ジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}ブタン−1−オール(「A40」)、
4−{5−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−6−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ピリミジン−2−イルアミン(「A41」)、
4−{5−[5−(3−アミノフェニル)オキサゾール−2−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A42」)、
4−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−6−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ピリミジン−2−イルアミン(「A43」)、
4−エチル−6−{5−[1−(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(A「44」)、
4−[2−アミノ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]ブタン−1−オール(「A45」)、
1−(4−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)エタノン(「A46」)、
3−[2−アミノ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]−N−(3,4−ジフルオロベンジル)プロピオンアミド(「A47」)、
1−[2−アミノ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]ブタン−1−オール(「A48」)、
4−(2−モルホリン−4−イルエチル)−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミン(「A49」)、
4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(「A50」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド(「A51」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピルアセトアミド 「A52」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}シクロヘキサノール(「A53」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}シクロペンタノール(「A54」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルエタノール(「A55」)、
4−メチルアミノメチル−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A56」);
4−(3−メチルアミノプロピル)−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A57」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−ブチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−1−ピペリジン−1−イルエタノン(「A58」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルプロパン−1−オール(「A59」)、
{4−エチル−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イル}メチルアミン(「A60」)、
(4−{5−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−6−エチルピリミジン−2−イル)メチルアミン(「A61」)、
{4−エチル−6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イル}メチルアミン(「A62」)、
{4−エチル−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イル}メチルアミン「A63」、
{4−エチル−6−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イル}メチルアミン(「A64」)、
2−{4−[3−(6−エチル−2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−1−ピペリジン−1−イルエタノン(「A65」)、
2−{4−[3−(6−エチル−2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−1−ピロリジン−1−イルエタノン(「A66」)、
2−{4−[3−(6−ブチル−2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}エタノール(「A67」)、
2−{4−[3−(6−エチル−2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}エタノール(「A68」)、
(4−エチル−6−{5−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イル)メチルアミン(「A69」)、
{4−ブチル−6−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリ−ジン−3−イル]ピリミジン−2−イル}メチルアミン(「A70」)、
(4−ブチル−6−{5−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イル)メチルアミン(「A71」)、
2−{4−[3−(6−エチル−2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−N−(1H−インドール−5−イル)プロピオンアミド(「A72」)、
1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[3−(6−エチル−2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}エタノン(「A73」)、
3−(6−ベンジル−2−メトキシピリミジン−4−イル)−5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(「A74」)、
3−(6−エチル−2−メトキシピリミジン−4−イル)−5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(「A75」)、
3−(6−エチル−2−メタンスルホニルピリミジン−4−イル)−5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(「A76」)、
3−(6−エチル−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(「A77」)、
4−[5−(4−アミノメチルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A81」)、
3−[2−アミノ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]−1−モルホリン−4−イルプロパン−1−オン(「A82」)、
3−[2−アミノ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]−N−(2−ジメチルアミノエチル)プロピオンアミド(「A83」)、
4−(3−アミノプロピル)−6−[5−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A84」)、
4−ブチル−6−{5−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A85」)、
1−(4−{4−[3−(2−アミノ−6−ブチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)エタノン(「A86」)、
4−ブチル−6−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A87」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−ブチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピラゾール−1−イル}エタノール(「A88」)、
4−ブチル−6−{5−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A89」)、
(S)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}ブタン−1−オール(「A90」)、
R)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}ブタン−1−オール(「A91」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド(「A92」)、
N−(3−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}プロピル)アセトアミド(「A97」)、
4−エチル−6−{5−[1−(3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−2−イルアミン(「A98」)、
4−{5−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−6−エチルピリミジン−2−イルアミン(「A99」)、
3−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチルプロピオンアミド(「A101」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−2−メチルプロパン−1−オール(「A102」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}プロパン−1−オール(「A103」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−3−メチルブタン−1−オール(「A104」)、
4−シクロヘキシル−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミン(「A105」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−ブチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−1−ピロリジン−1−イルエタノン(「A106」)、
4−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A108」)、
4−(2−イミダゾール−1−イルエチル)−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A110」)、
4−シクロヘキシル−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリ−ジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A111」)、
4−[2−アミノ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(「A113」)、
4−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−イソプロピルピペリジン−4−オール(「A114」)、
{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}フェニルメタノール(「A115」)、
4−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペリジン−4−オール(「A116」)、
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−N−(1H−インドール−5−イル)プロピオンアミド(「A121」)、
4−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(「A122」)、
(R)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルエタノール(「A123」)、
(S)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルエタノール(「A124」)、
4−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}ピペリジン−4−オール(「A125」)
または
2−{4−[3−(2−アミノ−6−エチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)エタノン(「A128」)、
の群から選択される、請求項1に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項13】
請求項1から13に記載の式Iの化合物ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体を調製する方法であって、
a)式IIの化合物を
【化2】

[式中、R1は、インドール保護基を示し、
2、R3およびR4は、請求項1に示されている意味を有する]
グアニジンと反応させ、
前記インドール保護基を同時に、または続いて分離するか、または
b)式Iの化合物中の基R2を、
i)アミノ保護基を分離することにより、
ii)イミドを分離して、アミンを得ることにより、
iii)アルキル化を実施することにより、
他のR2に変換し、
および/または式Iの塩基または酸をその塩のいずれかに変換することを特徴とする方法。
【請求項14】
請求項1から12に記載の少なくとも1種の式Iの化合物および/またはあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体と、場合によって、添加剤および/またはアジュバントとを含む、医薬品。
【請求項15】
腫瘍、腫瘍成長、腫瘍転移および/またはAIDSを治療するための医薬品を調製するための、請求項1から12に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩、互変異性体および立体異性体の使用。
【請求項16】
前記腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭および/または肺の腫瘍の群に由来する、請求項15に記載の使用。
【請求項17】
前記腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、結腸癌、神経グリア芽細胞腫および/または乳癌の群に由来する、請求項15に記載の使用。
【請求項18】
前記腫瘍が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項15に記載の使用。
【請求項19】
前記腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項15に記載の使用。
【請求項20】
腫瘍を治療するための医薬品を調製するための請求項1から12に記載の式Iの化合物および/または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用であって、治療有効量の式Iの化合物を、1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性薬、5)抗増殖剤、6)プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、7)HMG−CoA還元酵素阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤および10)さらなる血管形成阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する使用。
【請求項21】
腫瘍を治療するための医薬品を調製するための請求項1から12に記載の式Iの化合物および/または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用であって、治療有効量の式Iの化合物を、放射線療法および1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性薬、5)抗増殖剤、6)プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、7)HMG−CoA還元酵素阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤および10)さらなる血管形成阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する使用。

【公表番号】特表2011−526260(P2011−526260A)
【公表日】平成23年10月6日(2011.10.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−515149(P2011−515149)
【出願日】平成21年6月4日(2009.6.4)
【国際出願番号】PCT/EP2009/004013
【国際公開番号】WO2010/000364
【国際公開日】平成22年1月7日(2010.1.7)
【出願人】(591032596)メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Merck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung
【住所又は居所原語表記】Frankfurter Str. 250,D−64293 Darmstadt,Federal Republic of Germany
【Fターム(参考)】