本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩に関し、式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³_、Ｒ⁴_、Ｒ⁵およびｎは、本明細書に定義されている通りである。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物を使用する方法、これらの方法において有用なこれらの化合物および中間体を調製する方法に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＳＫを阻害する新規な化合物、このような化合物の作製方法、および医薬品としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｐ９０リボソームｓ６キナーゼ（ＲＳＫ）は、ヒトキノームにおけるＡＧＣサブファミリーの構成成分であるセリン／トレオニンキナーゼの群である。４つのＲＳＫアイソフォームの各々は別々の遺伝子の産物であり、７５％〜８０％の配列同一性によって特徴付けられる。ＲＳＫアイソフォームはヒトの組織において広範に分布している一方、それらの可変の組織発現パターンは、これらが別個の生理学的／病理学的役割を有し得ることを示す。ＲＳＫアイソフォームは、Ｒａｓ−ＥＲＫ経路を刺激する増殖因子、サイトカイン、ペプチドホルモンおよび神経伝達物質によって活性化する。
ＲＳＫは、細胞基質のそのリン酸化によって多数の生物学的過程をレギュレートする。ＲＳＫの１つの重要な心血管の標的は、Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換輸送体アイソフォーム１（ＮＨＥ１）である。Ｓ７０３におけるＲＳＫが媒介するＮＨＥ１のリン酸化は、Ａｎｇ ＩＩ刺激、酸化ストレス、および心筋損傷に続くＮＨＥ１活性の増加に関与する。ＮＨＥ１は、虚血再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害およびうっ血性心不全の両方におけるその役割のために非常に有効な標的である。ＮＨＥ１活性の増加は、Ｉ／Ｒの後の心筋損傷の程度に相関し、一方予防的なやり方で投与されるＮＨＥ１阻害剤はＩ／Ｒの後に心機能を保つことができる。さらに、ＮＨＥ１活性の増加は、ヒトの心不全の心臓から単離した筋細胞および肥大の動物モデルにおいて観察され、これは心血管の病態におけるこの交換輸送体の慢性活性化を示唆する。ＮＨＥ１活性と心血管機能障害とを関連付ける確固とした前臨床データに関わらず、市場には現在承認されたＮＨＥ１阻害剤がない。頭痛、眼痛、および知覚異常などの有害事象が臨床試験において報告されたが、これらの事象は細胞内ｐＨを維持するその生理機能を損なう直接的で完全なＮＨＥ１阻害によるものと仮定される。この安全性の懸念に基づいて、基礎ＮＨＥ１活性を阻害しないが、心血管ストレスの間の活性をレギュレートする代わりのアプローチはさらなる安全域を提供し得る。
【０００３】
心筋細胞において、ＲＳＫは、ＮＨＥ１のＣ末端調節領域をリン酸化し、かつＩ／Ｒ、酸化ストレス、ならびにＡｎｇ ＩＩおよびフェニレフリンによる受容体活性化に反応するＮＨＥ１活性化に必要である主なキナーゼとして認識されてきた。Ｍａｅｋａｗａらによる最近の研究（Ｎａｏｙａ Ｍａｅｋａｗａ、Ｊｕｎ−ｉｃｈｉ Ａｂｅ、Ｔｅｔｓｕｒｏ Ｓｈｉｓｈｉｄｏ、Ｓｅｉｇｏ Ｉｔｏｈ、Ｂｏ Ｄｉｎｇ、Ｖｉｒｅｎｄｒａ Ｋ．Ｓｈａｒｍａ、Ｓｈｅｙ−Ｓｈｉｎｇ Ｓｈｅｕ、Ｂｕｒｎｓ Ｃ．ＢｌａｘａｌｌおよびＢｒａｄｆｏｒｄ Ｃ．Ｂｅｒｋ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１１３：２５１６〜２５２３、２００６）は、ＲＳＫがＩ／Ｒに曝露された心臓組織において急激に活性化したことを示した。さらに、ドミナントネガティブなＲＳＫの心筋細胞特異的発現は、心筋細胞アポトーシスを防止し、かつ心筋梗塞後のリモデリングおよび左心室機能を改善した。重要なことに、ドミナントネガティブなＲＳＫタンパク質の過剰発現によるＲＳＫ活性の阻害は、基礎のホメオスタシスのＮＨＥ１機能に影響を与えることなく、アゴニスト活性化ＮＨＥ１機能を減少させた。同様に、ＲＳＫ阻害剤であるｆｍｋは、基礎活性に影響を与えることなく、ＮＨＥ１のリン酸化およびフェニレフリンが誘発する増強されたＮＨＥ１活性を阻害することが示されてきた（Ｆｒｉｅｄｅｒｉｋｅ Ｃｕｅｌｌｏ、Ａｎｄｒｅｗ Ｋ．Ｓｎａｂａｉｔｉｓ、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｓ．Ｃｏｈｅｎ、Ｊａｃｋ ＴａｕｎｔｏｎおよびＭｅｔｉｎ Ａｖｋｉｒａｎ、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ７１：７９９〜８０６、２００７）。これらの知見は、ＲＳＫ活性を阻害することが、それによって基礎機能を効果的に保ち、かつ安全性ウィンドウを増加させながら、ＮＨＥ１活性を異なってレギュレートできる代わりの治療方針であり得ることを示唆する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、ＲＳＫ２活性を阻害し、したがってＲＳＫの活性によって媒介される種々の疾患および障害（アレルギー性、肺、線維性、炎症性および心血管の疾患ならびに癌を含む）を治療するのに有用な新規な化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物を使用する方法、これらの方法において有用なこれらの化合物および中間体を調製する方法に関する。
その最も広範な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関し、
【化１】

(I)
式中、
Ｘは、ＮまたはＣであり、
Ｙは、ＣまたはＮであり、
Ｘ＝Ｎであるとき、Ｙ＝Ｃであり、Ｘ＝Ｃであるとき、Ｙ＝Ｎであり、
Ｒ¹は、アリールまたはヘテロアリールであり、上記のＲ¹基の各々は、Ｒ⁶から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²およびＲ³は、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₅アルキルであり、あるいは
Ｒ²およびＲ³は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル環を形成し、
Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₅アルキルであり、あるいは
Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル環を形成し、
各Ｒ⁶は、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキルアミノ、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−アリール、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ₁−Ｃ₅アルキル、ハロゲン、シアノ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｒ⁶の各アリールおよびヘテロアリールは、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルの１〜２つで置換されていてもよく、
ｎは、０または１である。
【０００５】
Ｘが、Ｃであり、
Ｙが、Ｎであり、
Ｒ¹が、アリールまたはヘテロアリールであり、上記のＲ¹基の各々は、Ｒ⁶から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²およびＲ³が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₅アルキルであり、あるいは
Ｒ²およびＲ³が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル環を形成し、
Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₅アルキルであり、あるいは
Ｒ⁴およびＲ⁵が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル環を形成し、
各Ｒ⁶が、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキルアミノ、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−アリール、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ₁−Ｃ₅アルキル、ハロゲン、シアノ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｒ⁶の各アリールおよびヘテロアリールは、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルの１〜２つで置換されていてもよく、
ｎが、０または１である、直前に記載した最も広範な実施形態による化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０００６】
Ｒ¹が、フェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、またはキノリニルであり、上記のＲ¹基の各々は、Ｒ⁶から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²およびＲ³が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、あるいは
Ｒ²およびＲ³が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル環を形成し、
Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、あるいは
Ｒ⁴およびＲ⁵が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル環を形成し、
各Ｒ⁶が、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキルアミノ、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−フェニル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、フェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、バンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニルまたはキノリニルであり、前記Ｒ⁶の各ヘテロアリールは、独立に、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルの１〜２つで置換されていてもよい、直前に記載した実施形態による化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０００７】
Ｒ¹が、フェニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニルまたはキノリニルであり、上記のＲ¹基の各々が、Ｒ⁶から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²およびＲ³が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、
Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、
各Ｒ⁶が、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）₂、−ＣＨ₂−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ハロゲン、フェニルイミダゾリルまたはチアゾリルであり、前記Ｒ⁶の各ヘテロアリールは、独立に、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルの１〜２つで置換されていてもよく、
ｎが、１である、直前に記載した実施形態による化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０００８】
Ｒ¹が、Ｒ⁶から選択される１〜２個の置換基で置換されているベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ²およびＲ³が、各々独立に、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ⁴およびＲ⁵が、Ｈであり、
Ｒ⁶が、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルである、直前に記載した実施形態による化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０００９】
Ｘが、Ｎであり、
Ｙが、Ｃであり、
Ｒ¹が、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、Ｒ⁶から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²およびＲ³が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₅アルキルであり、あるいは
Ｒ²およびＲ³が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル環を形成し、
Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₅アルキルであり、あるいは
Ｒ⁴およびＲ⁵が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル環を形成し、
各Ｒ⁶が、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキルアミノ、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−アリール、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ₁−Ｃ₅アルキル、ハロゲン、シアノ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｒ⁶の各アリールおよびヘテロアリールは、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルの１〜２つで置換されていてもよく、
ｎが、０または１である、最も広範な実施形態による化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００１０】
Ｒ¹が、フェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニルまたはキノリニルであり、上記のＲ¹基の各々は、Ｒ⁶から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²およびＲ³が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、あるいは
Ｒ²およびＲ³が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル環を形成し、
Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、あるいは
Ｒ⁴およびＲ⁵が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル環を形成し、
各Ｒ⁶が、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキルアミノ、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−フェニル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−テトラヒドロピラニル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−テトラヒドロフラニル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−モルホリニル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₅アルキ）₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ₁−Ｃ₅アルキル、ハロゲン、シアノ、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロロジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニルまたはキノリニル；
であり、
前記Ｒ⁶の各ヘテロアリール基は、独立に、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルの１〜２つで置換されていてもよい、直前に記載した実施形態による化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００１１】
Ｒ¹が、フェニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニルまたはキノリニルであり、上記のＲ１基の各々は、Ｒ⁶から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²およびＲ³が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、
Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、
各Ｒ⁶が、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）₂、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−フェニル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−ピリジニル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−テトラヒドロフラニル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−モルホリニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、テトラヒドロピラニル、フェニル、イミダゾリルまたはチアゾリルであり、前記Ｒ⁶の各ヘテロアリール基は、独立に、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルの１〜２つで置換されていてもよい、直前に記載した実施形態による化合物、または薬学的に許容されるその塩。
Ｒ¹が、フェニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニルまたはキノリニルであり、上記のＲ¹基の各々は、Ｒ⁶から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²およびＲ³が、各々独立に、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々独立に、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ⁶が、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−フェニル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−ピリジニル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−テトラヒドロフラニル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ハロゲンまたはテトラヒドロピラニルである、直前に記載した実施形態による化合物、または薬学的に許容されるその塩。
Ｒ¹が、フェニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラゾロピリジニルまたはキノリニルであり、上記のＲ¹基の各々は、Ｒ⁶から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ⁶が、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−フェニル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−ピリジニル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−テトラヒドロフラニル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたはテトラヒドロピラニルである、直前に記載した実施形態による化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００１２】
一実施形態において、本発明は、下記の表１における例１〜１０５として同定されたものから選択される化合物、および任意のこれらの組合せ、および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１３】
【表１】





































【００１４】
本出願において上記で開示されている全ての化合物について、命名法が構造と矛盾する場合、化合物は構造によって定義されると理解すべきである。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、
１０−メチル−６−オキソ−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ｔｒａｎｓ−８，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（９Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１０−メチル−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
（９Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（９Ｒ）−９−メチル−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（９Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（９Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−Ｎ−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−カルバモイルフェニル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（シクロペンチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
１０−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１０−メチル−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−７−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ベンジル−１，２−オキサゾール−３−イル）−ｃｉｓ−８，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
６−オキソ−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
６−オキソ−Ｎ−（キノリン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
１０−メチル−６−オキソ−Ｎ−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
（９Ｒ）−Ｎ−（５−ベンジル−１，２−オキサゾール−３−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ベンジル−１，２−オキサゾール−５−イル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
からなる群から選択される化合物、および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、
Ｎ−（５−ベンジル−１，２−オキサゾール−３−イル）−１０−メチル−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
１０−メチル−６−オキソ−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
１０−メチル−６−オキソ−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ｃｉｓ−８，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ベンジル−１，２−オキサゾール−５−イル）−１０−メチル−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
１０−メチル−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｃｉｓ−８，９−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
５，５−ジメチル−１−オキソ−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボキサミド；
６−オキソ−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
６−オキソ−Ｎ−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ｃｉｓ−８，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
１−オキソ−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９，９−ジメチル−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
９−メチル−６−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１０−メチル−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
９，９−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
からなる群から選択される化合物、および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１７】
本発明はまた、通常の賦形剤および／または担体と任意選択で合わせた、活性物質として１種もしくは複数の本発明の化合物、または薬学的に許容されるその誘導体を含有する医薬調製物に関する。
本発明の化合物にはまた、それらの同位体標識された形態が含まれる。本発明の組合せの活性剤の同位体標識された形態は前記活性剤と同一であるが、前記活性剤の１個または複数の原子が、天然で通常見出される原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する前記原子（複数可）によって置き換えられているという事実がある。商業的に容易に入手可能であり、かつ確立した手順によって本発明の組合せの活性剤に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば各々、²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、および³⁶Ｃｌが含まれる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体の１つまたは複数を含有する本発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、または薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内であることが意図される。
【００１８】
本発明には、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じ得る、１個または複数の不斉炭素原子を含有する上記の任意の化合物の使用が含まれる。異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーであると定義すべきである。これらの化合物の全てのこのような異性体形態は、本発明に明確に含まれる。各不斉炭素は、Ｒ配置またはＳ配置、または配置の組合せでよい。
本発明の化合物のいくつかは、複数の互変異性型で存在することができる。本発明には、全てのこのような互変異性体を使用した方法が含まれる。
【００１９】
全ての用語は、本明細書において使用する場合、特に明記しない限り、当技術分野において公知のようなそれらの通常の意味で理解すべきである。例えば、「Ｃ_1-6アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどの、末端酸素を有するＣ_1-6アルキルである。全てのアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、構造的に可能であり、かつ他に特定しない限り、分岐状または枝分かれしていないと理解すべきである。他のより特定の定義は、下記の通りである。
「アルキル」という用語は、分岐状および枝分かれしていないアルキル基の両方を意味する。「アルク」または「アルキル」という接頭語を使用する任意の組合せの用語とは、「アルキル」の上記の定義による類似体を意味することを理解すべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」などの用語は、酸素または硫黄原子を介して第２の基に連結しているアルキル基を意味する。「アルカノイル」とは、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に連結しているアルキル基を意味する。
「炭素環」または「シクロアルキル」という用語は、非芳香族３〜１０員（しかし好ましくは、３〜６員）の単環式炭素環基または非芳香族６〜１０員の縮合二環式、架橋二環式、またはスピロ環式炭素環基を意味する。Ｃ_3-10炭素環は、飽和または部分不飽和でよく、炭素環は、環の任意の原子によって結合することができ、これによって安定的な構造が生じる。３〜１０員の単環式炭素環の非限定的例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、およびシクロヘキサノンが含まれる。６〜１０員の縮合二環式炭素環基の非限定的例には、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、およびビシクロ［４．４．０］デカニル（デカヒドロナフタレニル）が含まれる。６〜１０員の架橋二環式炭素環基の非限定的例には、ビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．２．１］オクタニルが含まれる。６〜１０員のスピロ環式炭素環基の非限定的例には、これらに限定されないが、スピロ［３，３］ヘプタニル、スピロ［３，４］オクタニルおよびスピロ［４，４］ヘプタニルが含まれる。
「アリール」という用語は、６〜１０個の炭素環原子を含有する芳香族炭化水素環を意味する。Ｃ_6-10アリールという用語には、単環式環および二環式環が含まれ、環の少なくとも１つは、芳香族である。Ｃ_6-10アリールの非限定的例には、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルが含まれる。
【００２０】
「複素環」という用語は、安定的な非芳香族４〜８員の単環式複素環基または安定的な非芳香族６〜１１員の縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式複素環基を意味する。５〜１１員の複素環は、炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子からなる。複素環は、飽和または部分不飽和でよい。非芳香族４〜８員の単環式複素環基の非限定的例には、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼピニルが含まれる。非芳香族６〜１１員の縮合二環式基の非限定的例には、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、およびオクタヒドロベンゾチオフェニルが含まれる。非芳香族６〜１１員の架橋二環式基の非限定的例には、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、および３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルが含まれる。非芳香族６〜１１員のスピロ環式複素環基の非限定的例には、７−アザ−スピロ［３，３］ヘプタニル、７−スピロ［３，４］オクタニル、および７−アザ−スピロ［３，４］オクタニルが含まれる。
【００２１】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族５〜６員の単環式ヘテロアリールまたは芳香族７〜１１員のヘテロアリール二環式環を意味すると理解すべきであり、環の少なくとも１つは芳香族であり、ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳなどの１〜４個のヘテロ原子を含有する。５〜６員の単環式ヘテロアリール環の非限定的例には、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびプリニルが含まれる。７〜１１員のヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定的例には、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。
「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用されるように、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味すると理解すべきである。「ハロゲン化」、「部分的または完全にハロゲン化」；部分的または完全にフッ素化；「１個または複数のハロゲン原子で置換されている」という定義には、例えば、１個または複数の炭素原子上のモノ、ジまたはトリハロ誘導体が含まれる。アルキルについて、非限定的例は、−ＣＨ₂ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃などである。
【００２２】
本明細書に記載されている各アルキル、炭素環、複素環またはヘテロアリール、またはその類似体は、部分的または完全にハロゲン化されていてもよいことを理解すべきである。
【００２３】
本発明の化合物は、当業者が認識するように、「化学的に安定的」であることが意図されるもののみである。例えば、「ダングリング原子価」、または「カルボアニオン」を有する化合物は、本明細書において開示されている本発明の方法によって意図される化合物ではない。
本発明には、表１に示された化合物の薬学的に許容される誘導体が含まれる。「薬学的に許容される誘導体」とは、患者への投与によって、（直接的または間接的に）本発明に有用な化合物、またはその薬理学的活性代謝物もしくは薬理学的活性残基を提供することができる任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または任意の他の化合物を意味する。薬理学的活性代謝物は、酵素的または化学的に代謝されることができる任意の本発明の化合物を意味すると理解すべきである。これには、例えば、本発明のヒドロキシル化または酸化誘導体化合物が含まれる。
薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機酸および有機酸および塩基に由来するものが含まれる。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体が薬学的に許容されるものではないが、化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得ることにおいて中間体として有用な塩の調製において用いてもよい。適当な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₄⁺塩が含まれる。
さらに、本発明の範囲内であるのは、本発明の化合物のプロドラッグの使用である。プロドラッグには、単純な化学転換によって修飾され、本発明の化合物を生成するそれらの化合物が含まれる。単純な化学転換には、加水分解、酸化および還元が含まれる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されたとき、プロドラッグは、本明細書の上記で開示した化合物に転換され、それによって所望の薬理効果を与え得る。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
一般合成法
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を作製する方法を提供する。全ての方法において他に特定しない限り、下記の式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³_、Ｒ⁴_、Ｒ⁵およびｎは、本明細書の上記に記載する本発明の式（Ｉ）におけるＲ¹、Ｒ²、Ｒ³_、Ｒ⁴_、Ｒ⁵およびｎの意味を有するべきである。
最適な反応条件および反応時間は、使用する特定の反応物によって変化し得る。他に特定しない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者は容易に選択し得る。特定の手順を、合成例のセクションに提供する。典型的には、反応進行は、必要に応じて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターしてもよく、中間体および生成物は、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または再結晶によって精製し得る。
下記の例は例示であり、当業者は認識するように、特定の試薬または条件は、過度の実験なしに個々の化合物について必要に応じて修飾することができる。下記の方法において使用する出発物質および中間体は、市販であるか、または当業者によって市販の材料から容易に調製される。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示した方法によって合成し得る。
【化２】

【００２６】
スキーム１
スキーム１に例示されているように、式ＩＩの酸を、標準的カップリング条件下で式ＩＩＩのアミンとカップリングさせ、式ＩＶの化合物を得る。当技術分野において公知の標準的ペプチドカップリング反応（例えば、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、１９８４、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇを参照されたい）を、これらの合成において用いてもよい。適切なカップリング条件の一例は、適切な溶媒（ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、ＰｙＢＯＰを有するＤＭＦなど）および塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）中のカルボン酸の溶液、それに続く式ＩＩＩの所望のアミンの処理であり、ＩＶの化合物が得られる。代わりに、式ＩＩの酸と試薬（塩化チオニルまたは塩化オキサリルなど）とを反応させることによって、酸塩化物が得られ、次いでこれを適切な塩基の存在下で適切な溶媒中で式ＩＩＩのアミンと反応させ、式ＩＶの化合物（Ｐｒｏｔ．＝保護基（ＢＯＣなど）である）を得る。標準的反応条件下での脱保護、それに続く式ＩＶの中間体の環化によって、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム２に示した方法によって合成し得る。
【化３】

【００２８】
スキーム２
スキーム２に示されるように、式Ｖの酸を、スキーム１および実施例において記載したような標準的カップリング条件下で式ＩＩＩのアミンとカップリングさせ、式（Ｉ）の化合物を得る。
当技術分野において公知であり、下記の例に例示する方法による最初の式（Ｉ）の生成物のさらなる修飾を使用して、本発明のさらなる化合物を調製し得る。
【００２９】
式ＩＩの中間体酸は、スキーム３に概要を述べた方法によって調製し得る。
【化４】

【００３０】
スキーム３
スキーム３に概要を述べたように、適切な溶媒中での式ＶＩのニトロ化合物とジアミノアルキル化合物との反応によって、相当する式ＶＩＩの中間体が得られる。標準条件下での中間体ＶＩＩのアミノ基の保護、それに続くニトロ基の還元によって、相当する式ＶＩＩＩのアミノ化合物が得られる。適切な溶媒中での試薬（トリクロロアセトイミド酸メチルなど）を使用した式ＶＩＩＩの中間体の環化によって、式ＩＸの環化トリクロロ化合物が得られる。式ＩＸのトリクロロ化合物とナトリウムメトキシドとの反応によって、式ＩＩの酸が得られる。
【００３１】
式Ｖの中間体酸は、スキーム４に概要を述べた方法によって調製し得る。
【化５】

スキーム４
スキーム４に示されるように、メタノール／酸中の式ＩＩの酸の脱保護によって、式Ｘの中間体が得られる。適切な温度で適切な溶媒中での中間体Ｘの環化によって、式Ｖの酸が得られる。
【００３２】
式Ｖの中間体酸は、スキーム５に概要を述べた方法によって調製し得る。
【化６】

【００３３】
スキーム５
適切な溶媒中での式ＶＩのニトロ化合物とアミノアルコールとの反応によって、相当する式ＸＩの中間体が得られる。適切な溶媒中での中間体ＸＩと試薬（ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート、トリフェニルホスフィンおよびジアルキルアジドジカルボキシレートなど）との反応によって、式ＸＩＩの中間体化合物が得られる。標準条件下での中間体ＸＩＩ中のニトロ基の還元、それに続く試薬（グリオキサル酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｇｌｙｏｘａｌａｔｅ）など）を使用したこのように得られたアミンの環化によって、式ＸＩＩＩの環化化合物が得られる。化合物ＸＩＩＩ中のアミノ基の脱保護、それに続く環化によって、相当する環化生成物が得られる。この環化生成物の脱保護によって、式Ｖの酸が得られる。
【００３４】
式Ｖの中間体酸は、スキーム６に概要を述べた方法によって調製し得る。
【化７】

【００３５】
スキーム６
スキーム６に例示されているように、適切な（トリエチルアミンなど）の存在下での適切な溶媒中での式ＸＩＶのアミノ化合物と試薬（塩化ピバロイルなど）との反応によって、相当するアミドが得られる。標準条件下でのこのアミド化合物のヨウ素化によって、式ＸＶのヨード化合物が得られる。酸性条件下での化合物ＸＶの脱保護によって、式ＸＶＩの脱保護されたアミンが得られる。適切な塩基の存在下での適切な溶媒中での式ＸＶＩのアミンとピルビン酸との反応によって、式ＸＶＩＩの酸が得られる。化合物ＸＶＩＩのエステル化によって、相当する式ＸＶＩＩＩのエステルが得られる。式ＸＶＩＩＩの化合物のＰｄ触媒によるカルボニル化によって、式ＸＩＸのジエステルが得られる。
適切な反応条件下での中間体ＸＩＸと式ＸＸの化合物との反応によって、式ＸＸＩの中間体が得られる。Ｌは、ブロモなどの脱離基である。Ｌがヒドロキシルであるとき、当業者には公知の標準的方法を使用して、これは脱離基に変換される。化合物ＸＸＩの脱保護によって、式ＸＸＩＩのアミノ化合物が得られる。化合物ＸＸＩＩの環化、それに続くエステル基の加水分解によって、式Ｖの酸が得られる。
【００３６】
式Ｖの中間体酸は、スキーム７に概要を述べた方法によって調製し得る。
【化８】

【００３７】
スキーム７
スキーム７に例示されているように、適切な塩基の存在下での適切な溶媒中での式ＸＸの化合物（Ｌ＝ＯＨである）と塩化チオニルとの反応によって、式ＸＸＩＩＩのオキサチアジナン中間体が得られる。化合物ＸＸＩＩＩの酸化によって、式ＸＸＩＶの相当するジオキシドが得られる。適切な塩基の存在下での適切な溶媒中での化合物ＸＸＩＶと化合物ＸＩＸとの反応によって、式ＸＸＩの中間体が得られる。化合物ＸＸＩを、スキーム６に概要を述べた反応スキームによって式Ｖの所望の酸に変換する。
【００３８】
化合物についての保持時間は、下記の表２に示した条件を使用してＨＰＬＣシステムで得る。
【表２】

【実施例】
【００３９】
合成例
中間体Ａ：１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−２−トリメトキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
【化９】

【００４０】
ステップ１：メチル３−［（３−アミノプロピル）アミノ］−４−ニトロベンゾエートの合成
撹拌したメチル３−フルオロ−２−ニトロベンゾエート（２２．０ｇ、１１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍｌ）溶液に、１，３−ジアミノプロパン（８９．３ｇ、１．２１ｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ）を残渣に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、表題化合物（２２．４ｇ、８０％）を得て、これを次のステップで精製することなく使用する。ＬＣＭＳ（方法Ｔ）１．０５分、２５４．５８（ＭＨ＋）。
ステップ２：メチル３−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−４−ニトロベンゾエートの合成
撹拌したメチル３−［（３−アミノプロピル）アミノ］−４−ニトロベンゾエート（２５．０ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１Ｌ）溶液に、０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）溶液を加える。溶液を室温で１７時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、固体を残す。結晶をメタノールで粉砕し、メタノールで洗浄しながら濾過し、乾燥させ、表題化合物を鮮黄色の結晶（３０．１ｇ、８５％）として得て、これを次のステップで直接使用する。ＬＣＭＳ（方法Ｔ）１．７９分、３５４．７２（ＭＨ＋）。
【００４１】
ステップ３：メチル４−アミノ−３−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）ベンゾエートの合成
撹拌したメチル３−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−４−ニトロベンゾエート（６．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５００ｍＬ）懸濁液を、バルーン圧力下で１０％パラジウム担持カーボン（２．６ｇ）上で４時間水素化する。酢酸エチルでよく洗浄しながらセライトを通した濾過によって触媒を除去する。溶媒を蒸発させ、表題化合物（４．７２ｇ、８０％）を白色の固体として得る。ＬＣＭＳ（方法Ｔ）１．３９分、３２４．７０（ＭＨ＋）。
ステップ４：メチル１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレートの合成
撹拌したメチル４−アミノ−３−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）ベンゾエート（４．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に、トリクロロアセトイミド酸メチル（３．１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加える。３時間後、室温で溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ₂ＣＯ₃およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をヘキサンで粉砕し、表題化合物（５．２ｇ、８０％）を微粉として得る。ＬＣＭＳ（方法Ｔ）、１．８５分、４５０．６３（ＭＨ＋）。
ステップ５：１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−２−（トリメトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
メチル１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（９．６ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液に、０℃でメタノール中のナトリウムメトキシドの２５％溶液（９．６ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ）を加える。撹拌した溶液を２０時間加熱還流させる。溶液を冷却し、メタノールの大部分を蒸発させ、水を加える。溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂で２回洗浄し、抽出物を取り分ける。水層を１ＭのＮａＨＳＯ₄で酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×）で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、表題化合物（９．３ｇ、５０％）をオフホワイトの固体として得る。ＬＣＭＳ（方法Ｔ）１．３１分、４２４．７７（ＭＨ＋）。
【００４２】
中間体Ｂ：１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボン酸
【化１０】

ステップ１：１−（３−アミノプロピル）−２−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸塩酸塩の合成
１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−２−（トリメトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（中間体Ａ、２０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、表題化合物を固体（２０ｇ、９２％）として得て、これを次の反応において精製することなく使用する。
ステップ２：１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボン酸の合成
トリエチルアミン（１４．３ｇ、１４１．７ｍｍｏｌ）を、粗１−（３−アミノプロピル）−２−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸塩酸塩（２０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を１時間還流させる。反応混合物を冷却し、１ＭのＨＣｌで酸性化する。溶媒を蒸発させ、水を加える。生成した固体を濾過によって集め、炭酸水素ナトリウムおよび濃ＨＣｌを使用する酸−塩基中和によって精製し、表題化合物（３．４ｇ、３０％）を固体として得る。
【００４３】
中間体Ｃ：５，５−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボン（ｃａｒｂｏｘｙｌｃ）酸
【化１１】

【００４４】
ステップ１：ベンジル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエートの合成
塩化オキサリル（４．６０ｍＬ）、５３．６ｍｍｏｌ）を、撹拌した３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（５．１１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）懸濁液に加える。ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）に溶解する。ベンジルアルコール（５．５４ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）を加え、溶液を１６時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：９）で溶出するシリカゲルのパッドを通す濾過によって精製し、表題化合物（６．８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を得る。
【００４５】
ステップ２：ベンジル３−［（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ］−４−ニトロベンゾエートの合成
炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を含有する撹拌したベンジル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（２．６７ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（１．００ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を、８０℃に１６時間加熱する。溶媒を蒸発させ、水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ中のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３９５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を得る。
【００４６】
ステップ３：ベンジル３−（｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルブタン−２−イル｝アミノ）−４−ニトロベンゾエートの合成
撹拌したベンジル３−［（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ］−４−ニトロベンゾエート（３９５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（３６７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（４３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３４ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加える。１６時間後、室温で溶媒を蒸発させ、残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、４６％）を得る。
【００４７】
ステップ４：ベンジル４−アミノ−３−（｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルブタン−２−イル｝アミノ）ベンゾエートの合成
撹拌したベンジル３−（｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルブタン−２−イル｝アミノ）−４−ニトロベンゾエート（２８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびジンクダスト（３４４ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍＬ）懸濁液に、酢酸（０．３４ｍＬ）を滴下で添加する。混合物を２０分間撹拌し、メタノール（５０ｍＬ）を加え、セライトを通して混合物を濾過する。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＨ₂Ｏに分配し、１ＭのＨＣｌを加えることによってｐＨを５に調節する。有機層をＮａＨＣＯ₃およびＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、表題化合物（２５０ｍｇ、９４％）を得て、これを次のステップでそれ以上精製することなく使用する。
【００４８】
ステップ５：１−（｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルブタン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，６−ジカルボン酸６−ベンジルエステル２−メチルエステルの合成
撹拌した粗ベンジル４−アミノ−３−（｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルブタン−２−イル｝アミノ）ベンゾエート（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、トルエン中のグリオキサル酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｇｌｙｏｘａｌａｔｅ）の５０％溶液（０．３８ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を加える。１６時間後、溶媒を蒸発させ、表題化合物（２９５ｍｇ、＞９９％）を得て、これを次のステップで精製することなく使用する。
ステップ６：ベンジル５，５−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボキシレートの合成
撹拌した粗１−（｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルブタン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，６−ジカルボン酸６−ベンジルエステル２−メチルエステル（２８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加える。１時間後、溶媒を蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂を加え、残渣から３回蒸発させ、過剰なＴＦＡを除去する。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ₂ＯおよびＥｔＯＡｃに分配する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（８０ｍｇ、４４％）を得る。
ステップ７：５，５−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボン（ｃａｒｂｏｘｙｌｃ）酸の合成
ベンジル５，５−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）懸濁液を、バルーン圧力下で１０％パラジウム担持カーボン（２３ｍｇ）上で３時間水素化する。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、表題化合物（３８ｍｇ、６３％）を得る。
【００４９】
中間体Ｄ：ジエチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレート
【化１２】

【００５０】
ステップ１：Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオンアミドの合成
６−クロロ−２−アミノピリジン（ａｍｉｎｏｐｙｉｄｉｎｅ）（５０ｇ、３８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６８ｍＬ、４８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化ピバロイル（５２ｇ、４２８ｍｍｏｌ）を滴下で添加する。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、表題化合物をオフホワイトの固体（７０ｇ、８６％）として得て、これを次のステップで精製することなく使用する。
【００５１】
ステップ２：Ｎ−（６−クロロ−３−ヨードピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオンアミドの合成
Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（２０ｇ、９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に−７８℃で、ヘキサン中のｔ−ＢｕＬｉ（２２０ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）（１．３Ｍ）を滴下で添加する。反応混合物を３０分間撹拌し、ヨウ素（２９ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液を加える。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで周囲温度に温め、さらに１時間撹拌する。反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、各々、Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄する。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で蒸発させる。粗残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を淡黄色の固体（１５ｇ、４９％）として得る。
【００５２】
ステップ３：６−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミンの合成
Ｎ−（６−クロロ−３−ヨードピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（３３ｇ、９７ｍｍｏｌ）を、０℃にて触媒量のメタノール（０．５ｍＬ）の存在下で１ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）に溶解する。反応混合物を、１１０℃で５時間加熱する。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、溶媒を蒸発させ、表題化合物を粘稠液体（２４ｇ、９７％）として得て、これを次のステップで精製することなく使用する。
【００５３】
ステップ４：６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の合成
６−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミン（２４ｇ、９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＡＢＣＯ（３２ｇ、２８３ｍｍｏｌ）およびピルビン酸（２０ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）を加える。アルゴンガスを混合物に２０分間泡立たせることによって混合物を脱気する。Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱気する。反応混合物を、１１０℃で３時間加熱し、溶媒を蒸発させ、表題化合物を粘稠液体（３６ｇ、＞９９％）として得て、これを次のステップで精製することなく使用する。
【００５４】
ステップ５：エチル６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの合成
ＨＣｌガスを、６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３６ｇ、１８３ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に０℃で３０分間泡立たせる。次いで、反応混合物を１６時間加熱還流させる。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、濾過する。濾液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。粗残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する中性アルミナのカラムを通して通過させることによって精製し、表題化合物を白色の固体（１０ｇ、２５％）として得る。
ステップ６：ジエチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレートの合成
試薬を、下記の順番で６００ｍＬのオートクレーブに充填する。エタノール（３５０ｍＬ）、酢酸ナトリウム（１７．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）、６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ［２．２５ｍｏｌ％］）、および酢酸パラジウム（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ［０．７５ｍｏｌ％］）。オートクレーブ中の空気を一酸化炭素と置き換え、圧力を２５０ｐｓｉに調節する。次いで、反応物を１１０℃に１５時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過する。溶媒を、５００ｍＬのＥｔＯＡｃ、続いて１００ｍＬの水性洗液で置き換える。有機層を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに濃縮し、次いで６０℃に加熱する。室温に冷却した後に、固体を濾過し、２０ｇの表題化合物を得る。母液を濃縮し、ヘキサン中の２０〜６０％酢酸エチルの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、さらに３．５ｇの表題化合物を得て、これによって８４％単離収率で計２３．５ｇを得る。
【００５５】
中間体Ｅ：６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸
【化１３】

【００５６】
ステップ１：エチル６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレートの合成
ジエチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレート（中間体Ｄ、２．００ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．１６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）および１−（３−ブロモプロピル）−２，２，５，５−テトラメチル−１−アザ−２，５−ジシラシクロペンタン（２．２８ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（９．１５ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）（１Ｍ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌する。反応物を氷上に注ぎ、このように得られた固体を濾過によって集める。粗材料を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ジエチルエーテルによる粉砕によって精製し、表題化合物を黄色の固体（１．８４ｇ、８８％）として得る。ＬＣＭＳ：２７４．７０（Ｍ＋Ｈ⁺）。
ステップ２：６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸の合成
エチル６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレート（１．８４ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（１６．８ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を加える。反応物を５０℃で５時間撹拌し、次いで室温に冷却する。エタノールを真空中で除去し、１Ｎの塩酸で水性混合物をｐＨ５に酸性化する。このように得られた固体を濾過によって集め、５０℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を黄褐色の固体（１．４ｇ、定量的）として得る。ＬＣＭＳ：２６４．６３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００５７】
中間体Ｆ：９，９−ジメチル−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸
【化１４】

【００５８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）カルバメートの合成
３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノール（１．５０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（７０ｍｌ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．４９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を加え、混合物を１０分間撹拌する。層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮し、表題化合物を白色の固体（３．４０ｇ、定量的）として得る。ＬＣＭＳ：２２６．２０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ステップ２：ジエチル１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）カルバメート（２．１３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ジエチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレート（中間体Ｄ、２．５０ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．９５ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で６４時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、粗材料を、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の油として得て、これは静置すると結晶化した（４．２０ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ：４７８．８６（Ｍ＋Ｎａ⁺）。
ステップ３：ジエチル１−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレートの合成
ジエチル１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレート（４．２０ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加える。混合物を室温で４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮し、表題化合物（３．３０ｇ、定量的）を得る。ＬＣＭＳ：３４８．７９（Ｍ＋Ｈ⁺）。
ステップ４：９，９−ジメチル−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸の合成
ジエチル１−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレート（３．３０ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（４５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．９４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却する。エタノールを蒸発させ、１Ｎの塩酸で水性混合物をｐＨ５に酸性化する。このように得られた固体を濾過によって集め、真空中で乾燥させ、表題化合物を淡黄色の固体（２．８０ｇ、定量的）として得る。ＬＣＭＳ：２７４．７０（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００５９】
中間体Ｇ：１０−メチル−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸
【化１５】

【００６０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシブチル）カルバメートの合成
撹拌した４−アミノ−ブタン−２−オール（１．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．４５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を１８時間撹拌する。溶液をクエン酸および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、表題化合物を無色の油（２．１ｇ、９９％）として得る。
【００６１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−１，２，３−オキサチアジナン−３−カルボキシレート２−オキシドの合成
撹拌した塩化チオニル（２．０ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を−４５℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシブチル）カルバメート（２．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を、内部温度を−４０℃未満に維持しながらシリンジによって約１０分に亘り加える。次いで、ＤＭＡＰ（１３６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて温度を−４０℃未満に維持しながらピリジン（４．５ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下で添加する。添加は１．５時間かかる。酢酸エチル（５０ｍＬ）を懸濁液に加える。混合物を−３５℃で濾過し、固体を取り出し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、その後これを廃棄する。次いで、濾液を合わせ、飽和Ｎａ₂ＨＰＯ₄溶液（２０ｍＬ）を加える。再び混合物を激しく３０分間撹拌する。次いで、有機層を分離し、１ＭのＮａＨＳＯ₄で洗浄し、残留したピリジンを除去し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、表題化合物を油（２．５２ｇ、９６％）として得て、これを次のステップで精製することなく使用する。
【００６２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−１，２，３−オキサチアジナン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシドの合成
粗ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−１，２，３−オキサチアジナン−３−カルボキシレート２−オキシド（２．５２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、Ｈ₂Ｏ（１５ｍＬ）を加える。溶液を氷浴中で冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（３．４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を１度に加える。５分後、飽和Ｎａ₂ＨＰＯ₄溶液を加えることによってｐＨを７〜８に調節する。次いで、Ｈ₂Ｏ（０．５ｍＬ）中のＲｕＣｌ₃（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加える。Ｎａ₂ＨＰＯ₄溶液を加えることによってｐＨを６〜９に維持する。２時間後、Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ）を加え、２ＭのＨＣｌ溶液を加えることによってｐＨを６に調節する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、洗浄液をＥｔＯＡｃで１回逆抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮する。粗生成物を、５〜８０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、それによって表題化合物（１．６３ｇ、６１％）を得る。
【００６３】
ステップ４：ジエチル１−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレートの合成
０℃に冷却したジエチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレート（中間体Ｄ、１．００ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（１６８ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−１，２，３−オキサチアジナン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（１．０５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加える。一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を真空中で除去し、粗材料を、０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の油（１．２０ｇ、７３％）として得る。ＬＣＭＳ：４３４．８９（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００６４】
ステップ５：ジエチル１−（４−アミノブタン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレートの合成
ジエチル１−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレート（１．２０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加える。混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮し、表題化合物（１．２０ｇ、＞９９％）を得て、これを次のステップで精製することなく使用する。ＬＣＭＳ：３３４．７５（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００６５】
ステップ６：１０−メチル−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸の合成
ジエチル１−（４−アミノブタン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレート（１．２０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．４９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却する。エタノールを真空中で除去し、水性混合物を１Ｎの塩酸によってｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮し、表題化合物を黄色の固体（５００ｍｇ、５４％）として得る。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００６６】
中間体Ｈ：ｃｉｓ−８，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
中間体Ｉ：ｔｒａｎｓ−８，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
【化１６】

【００６７】
ステップ１：３−アミノブタン−２−オールの合成
ギ酸アンモニウム（９．０ｇ、１４２．９ｍｍｏｌ）を、３−ニトロ−ブタン−２−オール（２．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に加える。次いで、１０％パラジウム担持カーボン（２５０ｍｇ）を、メタノール中のスラリーとして加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。次いで、セライトを加え、混合物をさらなるセライトのプラグを通して濾過する。固体をメタノールで再び洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、粗表題化合物（２．４２ｇ、＞９９％）を得て、これを次のステップで精製することなく使用する。
【００６８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバメートの合成
撹拌した３−アミノブタン−２−オール（２．４２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで溶液を１ＭのＮａＨＳＯ₄およびＮａＨＣＯ₃で洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、表題化合物（４．３３ｇ、＞９９％）を無色の油として得て、これを次のステップで精製することなく使用した。
【００６９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジメチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２−オキシドの合成
撹拌した塩化チオニル（４．１ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を、−４５℃に冷却する。ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバメート（４．３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液を、内部温度を−４０℃未満に維持しながらシリンジによって約１０分に亘り加える。添加が完了すると、４−ジメチルアミノピリジン（２７８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加える。次いで、ピリジン（９．２ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を、温度を−４０℃未満に維持しながらシリンジによって滴下で添加する。反応混合物を−４０℃で１時間撹拌する。酢酸エチル（７０ｍＬ）を懸濁液に加え、混合物を−３５℃で濾過する。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を合わせる。飽和Ｎａ₂ＨＰＯ₄溶液（４０ｍＬ）を加え、混合物を激しく３０分間撹拌する。有機層を分離し、１ＭのＮａＨＳＯ₄で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、表題化合物（４．８ｇ、９０％）を油として得る。
【００７０】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジメチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジメチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２−オキシド（４．７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ₂Ｏ（３０ｍＬ）を加える。反応混合物を０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（６．４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加える。５分後、飽和Ｎａ₂ＨＰＯ₄溶液を加えることによって混合物のｐＨを７〜８に調節する。次いで、ＲｕＣｌ₃（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（０．５ｍＬ）溶液を加える。Ｎａ₂ＨＰＯ₄溶液を加えることによって、反応混合物のｐＨを６〜９に維持する。２時間撹拌した後、Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ）を加え、２ＭのＨＣｌ溶液を加えることによってｐＨを６に調節する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄する。水層をＥｔＯＡｃで１回逆抽出する。次いで、全ての有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。５〜８０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（４．４８ｇ、８９％）を得る。
【００７１】
ステップ５：ジエチル１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレートの合成
０℃に冷却したジエチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレート（中間体Ｄ、３．４０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（５７０ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジメチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（５．３５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加える。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後反応物を温め、周囲温度で一晩撹拌した。反応物をＨ₂Ｏでクエンチし、１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を真空中で除去し、粗材料を、０〜２０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油（６．００ｇ、定量的）として得る。ＬＣＭＳ：４３４．８３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００７２】
ステップ６：ジエチル１−（３−アミノブタン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレートの合成
ジエチル１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレート（６．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に分配する。このように得られた白色の固体を濾過によって集め、真空中で乾燥させ、表題化合物（３．８３ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ：３３４．８０（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００７３】
ステップ７：８，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸の合成
ジエチル１−（３−アミノブタン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレート（３．８３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（４５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．７６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で６４時間撹拌する。エタノールを真空中で除去し、水性混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化する。このように得られた固体を濾過によって集め、真空中で乾燥させ、表題化合物を白色の固体（２．００ｇ、５４％）として得る。ＬＣＭＳ：２６０．６７（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００７４】
ステップ８：エチルｃｉｓ−８，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートおよびエチルｔｒａｎｓ−８，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートの合成
８，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（１．６２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２．２８ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。エタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を真空中で除去し、粗材料を、５０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、シス異性体（９０７ｍｇ、５１％）およびトランス異性体（６５８ｍｇ、３７％）を得る。ＬＣＭＳ：４３４．８３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００７５】
ステップ９ａ：ｃｉｓ−８，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸の合成
エチルｃｉｓ−８，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（１．０４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）懸濁液に、１ＭのＮａＯＨ水溶液（９．０５ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、５０℃で９０分間加熱し、室温に冷却する。エタノールを真空中で除去し、水性混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化する。このように得られた固体を濾過によって集め、真空中で乾燥させ、表題化合物を白色の固体（８９０ｍｇ、９５％）として得る。ＬＣＭＳ：２６０．６５（Ｍ＋Ｈ⁺）。
ステップ９ｂ：ｔｒａｎｓ−８，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸の合成
エチルｔｒａｎｓ−８，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（７０２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液に、１ＭのＮａＯＨ水溶液（６．１１ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、５０℃で９０分間加熱し、室温に冷却する。エタノールを真空中で除去し、水性混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化する。このように得られた固体を濾過によって集め、真空中で乾燥させ、表題化合物を白色の固体（５８０ｍｇ、９２％）として得る。ＬＣＭＳ：２６０．６４（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００７６】
中間体Ｊ：９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
【化１７】

【００７７】
ステップ１：ジエチル１−（１−シアノエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレートの合成
ジエチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレート（中間体Ｄ、１．５５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．４５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌する。２−ブロモプロピオニトリル（１．０５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に温め、一晩撹拌する。室温に冷却した後、混合物をＨ₂Ｏ上に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮する。粗材料を、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を鮮黄色の固体（８０９ｍｇ、４３％）として得る。
ステップ２：エチル９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートの合成
ジエチル１−（１−シアノエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレート（８０７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のメタノール／ＴＨＦ（１４ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）溶液に０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（９６８ｍｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加える。冷浴を取り除き、反応混合物を３０分間撹拌し、この時点で反応槽を密封し、６０℃に温める。４時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を１ＭａのＮａＨＳＯ₄水溶液で２回およびブラインで１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、表題化合物を淡黄色の固体（２９８ｍｇ、４３％）として得る。
ステップ３：９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸の合成
９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（２９８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）懸濁液に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（２．２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃に温め、２時間で撹拌し、この時点で、濃ＨＣｌで酸性化させる。混合物の容量を概ね５ｍＬに減少させ、これを０℃に冷やす。生成した懸濁液を濾過し、固体をＨ₂Ｏおよびヘキサンで洗浄し、表題化合物を淡黄色の固体（１３５ｍｇ、５１％）として得る。
【００７８】
中間体Ｋ：（９Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
【化１８】

【００７９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートの合成
撹拌した（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（２．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を１８時間撹拌する。溶液をクエン酸およびＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、表題化合物（５．１ｇ、＞９９％）を無色の油として得る。
【００８０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−５−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２−オキシドの合成
撹拌した塩化チオニル（４．８ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を−４５℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート（５．１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液を、内部温度を−４０℃未満に維持しながら添加漏斗によって２０分間に亘り加える。ＤＭＡＰ（３２４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて温度を−４０℃未満に維持しながらピリジン（１０．７ｍＬ、１３３．７ｍｍｏｌ）を滴下で添加する。添加は、１．５時間かかる。酢酸エチル（１００ｍＬ）を懸濁液に加える。混合物を−３５℃で濾過し、固体を取り出し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、その後これを廃棄する。次いで、濾液を合わせ、飽和Ｎａ₂ＨＰＯ₄溶液（４０ｍＬ）を加える。再び混合物を激しく３０分間撹拌する。次いで、有機層を分離し、１ＭのＮａＨＳＯ₄水溶液で洗浄し、残留したピリジンを除去し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、透明な油を得る。残渣をジエチルエーテルに溶解し、少量の不溶性物質を除去し、濾液を濃縮し、表題化合物（５．７ｇ、９７％）を油として得て、これを次のステップで精製することなく使用した。
【００８１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−５−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−５−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２−オキシド（５．７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（８．３ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を加える。５分後、ＲｕＣｌ₃の少しの結晶を加える。反応物を３時間撹拌し、このように得られた濃厚なスラリーをＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、さらなるＥｔＯＡｃですすぎながらセライトのベッドを通す。濾液を濃縮し、有機溶媒を除去し、このように得られた固体を濾過によって単離し、表題化合物（６．０ｇ、９７％）を得る。
ステップ４：ジエチル１−｛（２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレートの合成
０℃に冷却した鉱油中の６０％水素化ナトリウム（５０３ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、ジエチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレート（中間体Ｄ、３．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下で添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−５−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（２．７１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加える。混合物を温め、室温で１６時間撹拌する。反応物をＨ₂Ｏでクエンチし、１５分間撹拌する。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を真空中で除去し、粗材料を、０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３．００ｇ、６３％）を得る。ＬＣＭＳ：４４２．８６（Ｍ＋Ｎａ⁺）。
【００８２】
ステップ５：ジエチル１−［（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレートの合成
ジエチル１−｛（２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレート（３．００ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加える。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮し、表題化合物（２．１７ｇ）を得て、これを次のステップで精製することなく使用する。
ステップ６：（９Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸の合成
ジエチル１−［（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレート（２．１７ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．８２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却する。エタノールを真空中で除去し、水性混合物を１Ｎの塩酸水溶液でｐＨ５に酸性化する。このように得られた固体を濾過によって集め、真空中で乾燥させ、表題化合物を淡黄色の固体（１．４０ｇ、８４％）として得る。ＬＣＭＳ：２４６．６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８３】
中間体Ｌ：（９Ｓ）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
【化１９】

（９Ｓ）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸を、（９Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（中間体Ｊ）を調製するために使用したのと同様の手順を使用して、ステップ１における（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールを（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールと置き換えて合成する。
【００８４】
中間体Ｍ：１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンヒドロブロミド
【化２０】

【００８５】
ステップ１：２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリンの合成
２−フルオロニトロベンゼン（０．５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、イソプロピルアミン（０．６ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）、続いてヒューニッヒ塩基（１．２ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加える。反応フラスコを密封し、８０℃に一晩加熱する。次いで、反応物を室温に冷却し、氷Ｈ₂Ｏ上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層をＨ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、表題化合物（８２８ｍｇ、９７％）をオレンジ油として得る。
ステップ２：Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン（８２８ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて、２０％パラジウム担持カーボン（５０ｍｇ、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）、続いてギ酸アンモニウム（１．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）を注意深く加え、反応物を１６時間撹拌する。懸濁液をセライトのベッドを通して注意深く濾過し、濾過ケークをさらなるエタノール（１０ｍＬ）ですすぐ。濾液を濃縮し、残渣をＨ₂Ｏおよび酢酸エチルに分配する。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用してシリカゲルの短いベッドを通すクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物（５５２ｍｇ、８０％）を油として得る。
ステップ３：１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；ヒドロブロミドの合成
Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（５５２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、臭化シアン（１．３５ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（３Ｍ）を加える。反応物を一晩撹拌し、次いで濃縮する。粗残渣をジエチルエーテルで粉砕し、懸濁液を濾過し、表題化合物（８７０ｍｇ、９２％）を紫色の固体として得る。
【００８６】
中間体Ｎ：３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アニリン
【化２１】

（３−アミノフェニル）ボロン酸（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−テトラフルオロホウ酸ブチルホスホニウム（４２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＫＦ（１．４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に加え、混合物にアルゴンを１０分間泡立たせる。Ｔｒｉｓ−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６６９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封し、６０℃で１６時間加熱する。固体を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈する。溶液をＨ₂Ｏ（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。粗生成物を、メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．１ｇ、３６％）を得る。
【００８７】
中間体Ｏ：４−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【化２２】

【００８８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（シクロペンチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルバメートの合成
撹拌した４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（７２４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）懸濁液に、ＴＢＴＵ（１．１６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加える。１５分後、シクロペンチルアミン（０．４４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加える。２０時間後、さらなる部分のシクロペンチルアミン（０．４４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに２４時間続ける。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＮａＨＳＯ₄水溶液、Ｎａ₂ＣＯ₃およびブラインで順番に洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させる。粗材料を、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３４５ｍｇ、３７％）を得る。
ステップ２：４−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドトリフルオロアセテートの合成
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル［２−（シクロペンチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルバメート（８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加える。溶液を室温で１時間撹拌し、蒸発させる。ＣＨ₂Ｃｌ₂を残渣から２回蒸発させ、過剰なＴＦＡを除去し、表題化合物を油としてトリフルオロ酢酸塩として得て、これをアミドカップリングステップにおいて精製することなく直ちに使用する。
【００８９】
中間体Ｐ：１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン
【化２３】

【００９０】
ステップ１：３−［２−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデン）ヒドラジニル］プロパンニトリルの合成
プロパンニトリル（５ｇ、９４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に０℃で、ヒドラジン水和物（４．６ｇ、９１ｍｍｏｌ）を滴下で添加する。反応混合物を周囲温度でその後１６時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロピラン−４−オン（９ｇ、９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。反応物を、周囲温度でさらに５時間撹拌を続ける。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を非常に粘稠な液体（１５ｇ、＞９９％）として得て、これを次のステップで精製することなく使用する。
【００９１】
ステップ２：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成
３−［２−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデン）ヒドラジニル］プロパンニトリル（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の１−プロパノール（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで溶出する中性アルミナを通して濾過し、表題化合物を黄色の固体（１．６ｇ、３２％）として得て、これを次のステップで精製することなく使用する。
【００９２】
ステップ３：５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の７０％酢酸（１５ｍＬ）溶液に、ニトロマロンアルデヒド（１．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０８℃に３時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、２０％酢酸エチル／石油エーテルの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を淡黄色の固体（１．６ｇ、７０％）として得る。
【００９３】
ステップ４：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの合成
鉄（２．４１ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．５８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を、５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３ｇ、１２ｍｍｏｌ）のエタノール／ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（４：２：１、３５ｍＬ）溶液に加える。混合物を、１００℃で２時間加熱する。鉄をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通す濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、７０％酢酸エチル／石油エーテルの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をオフホワイトの固体（２．８５ｇ、９３％）として得る。
【００９４】
中間体Ｑ：１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン
【化２４】

１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミンを、（１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（中間体Ｐ）を調製するために使用したのと同様の手順を使用して、ステップ１におけるテトラヒドロピラン−４−オンをテトラヒドロ−フラン−３−カルバルデヒドと置き換えて合成する。
【００９５】
中間体Ｒ：５−クロロ−７−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンジヒドロブロミド
【化２５】

【００９６】
ステップ１：４−（５−クロロ−２−ニトロベンジル）モルホリンの合成
モルホリン（２．８ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．４ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（３．２ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌する。反応物を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をＨ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、透明な油を得る。残渣を１ＮのＨＣｌ水溶液に溶解し、濾過によって不溶性物質を除去する。濾液を２ＭのＫ₂ＣＯ₃水溶液で中和し、酢酸エチルに分配する。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、表題化合物（５．１ｇ、７４％）を油として得る。
【００９７】
ステップ２：４−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）アニリンの合成
４−（５−クロロ−２−ニトロベンジル）モルホリン（５．１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（７５ｍＬ）溶液に、ジンクダスト（３．９ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を注意深く加える。２時間後、反応物をセライトのベッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、ＨＯＡｃの大部分を除去する。次いで残渣を２ＭのＫ₂ＣＯ₃水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、茶色の油を得る。粗材料を、０〜５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂の勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、７０％純度）を得る。
【００９８】
ステップ３：Ｎ−［４−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの合成
０℃に冷却した４−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）アニリン（４．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温に一晩温める。反応物をジエチルエーテルで希釈し、不溶性物質を濾過によって除去する。濾液を濃縮し、２ＭのＫ₂ＣＯ₃水溶液およびジエチルエーテルに分配する。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、表題化合物（３．８ｇ、９５％）をオレンジ油として得て、これを次のステップで精製することなく使用する。
ステップ４：Ｎ−［４−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）−６−ニトロフェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの合成
０℃に冷却したＮ−［４−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の濃硫酸（３５ｍＬ）溶液に、硝酸カリウム（１．４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温に２時間の期間に亘りゆっくり温め、次いで氷Ｈ₂Ｏに注ぐ。混合物を飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液で中和し、このように得られた固体を濾過によって集め、表題化合物（３．６ｇ、８２％）を得る。
【００９９】
ステップ５：４−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）−６−ニトロアニリンの合成
Ｎ−［４−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）−６−ニトロフェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加える。反応物を８０℃に３時間加熱し、次いで室温で一晩静置する。エタノールの大部分を減圧下で除去し、このように得られた固体を濾過によって単離し、表題化合物（２ｇ、７７％）を得る。
ステップ６：５−クロロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
塩化スズ（ＩＩ）（１．１ｇ、６ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液として４−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）−６−ニトロアニリン（５４３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１時間撹拌する。濃厚なスラリーを濾過し、濾過ケークをＨＣｌですすぐ。濾過ケークをＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、２ＭのＫ₂ＣＯ₃水溶液で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、表題化合物（４５８ｍｇ、９５％）を油として得る。
ステップ７：５−クロロ−７−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンジヒドロブロミド
５−クロロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（４５８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（０．２１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、続いて臭化シアン（０．９５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（３Ｍ）を加える。反応物を室温で４時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈する。このように得られた固体を濾過によって単離し、表題化合物を二臭化水素酸塩（５９５ｍｇ、７３％）として得る。
【０１００】
中間体Ｓ：１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化２６】

【０１０１】
ステップ１．４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン
撹拌した４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２１１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−メタノール（０．２８ｍｌ、２．５６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５３８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に窒素下で、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（４７２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を３分に亘り加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、０〜３％ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノールの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を黄色の油（２４７ｍｇ、６５％）として得る。
ステップ２．１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成
４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン（２４７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、バルーン圧力下で１０％パラジウム担持カーボン（３０ｍｇ）上で３時間水素化する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を、０〜１０％ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノールの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を茶色の油（１９８ｍｇ、９４％）として得る。
【０１０２】
中間体Ｔ：５−フェニル−１，２−オキサゾール−３−アミン
【化２７】

【０１０３】
ステップ１：（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アセトニトリルの合成
３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル（１０ｇ、６９ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（２７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（１２０ｍＬ、２０５７ｍｍｏｌ）を加える。共沸混合物を、１５０℃で１４時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄する。水層をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、粗化合物を得る。粗材料を、１％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出する中性アルミナ上で精製し、表題化合物をオフホワイトの固体（１０ｇ、７７％）として得る。
ステップ２：Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エタンイミドアミドの合成
ＮａＯＨ（３．１ｇ、７７ｍｍｏｌ）をヒドロキシルアミン塩酸塩（５．２ｇ、７５ｍｍｏｌ）に０℃で加え、１５分間撹拌する。（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アセトニトリル（７ｇ、３７ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を、反応混合物に０℃にて滴下で添加する。反応混合物を室温に温め、９０℃で１６時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を茶色の固体（７ｇ、８５％）として得たが、これを次のステップで精製することなく使用する。
ステップ３：５−フェニル−１，２−オキサゾール−３−アミンの合成
エタノール（１２５ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（２５ｍＬ）を、Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エタンイミドアミド（７ｇ、３２ｍｍｏｌ）に加える。濃ＨＣｌを加えることによってｐＨを１に調節し、反応混合物を９０℃で２時間加熱する。溶媒を蒸発乾固させ、このように得られた残渣を、リン酸緩衝液を使用して中和させる。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮する。粗残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する中性アルミナ上で精製し、表題化合物をオフホワイトの固体（１．７ｇ、３４％）として得る。
【０１０４】
【化２８】

【０１０５】
中間体Ｙ：５−クロロ−３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
【化２９】

【０１０６】
ステップ１．６−クロロ−Ｎ²−エチルピリジン−２，３−ジアミンの合成
６−クロロ−Ｎ−エチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．８２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、鉄粉（２．５２ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（２．４２ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（８ｍＬ）溶液を加える。混合物をマイクロ波反応器中で１４０℃にて３０分間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、蒸発させ、表題化合物を茶色の油（１．５５ｇ、１００％）として得て、これを次のステップで精製することなく使用した。
ステップ２．５−クロロ−３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの合成
６−クロロ−Ｎ²−エチルピリジン−２，３−ジアミン（４０１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、臭化シアンのＣＨ₂Ｃｌ₂（０．９３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）溶液（３Ｍ）を加え、このように得られた溶液を室温で６時間撹拌する。溶液をメタノール中のアンモニアで塩基性化し、蒸発させる。残渣を、１％ＮＨ₄ＯＨを含有する０〜１５％ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノールの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２１２ｍｇ、４６％）を得る。
【０１０７】
中間体Ｚ ３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
【化３０】

ギ酸アンモニウム（１．５５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム担持カーボン（４０ｍｇ）を含有する５−クロロ−３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（４１０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。反応物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を、０〜１０％ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノールの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１９２ｍｇ、５７％）を得る。
【０１０８】
中間体ＡＡ：３−ベンジル−１，２−オキサゾール−５−アミン
【化３１】

ステップ１：３−オキソ−４−フェニルブタンニトリルの合成
鉱油中の６０％水素化ナトリウム（１．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液に、還流させながらフェニル酢酸メチル（２．５０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（１．７４ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を滴下で添加する。混合物を還流させながら６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、さらに１６時間撹拌する。反応物をＨ₂Ｏでクエンチし、１０分間撹拌し、その後混合物を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で希釈する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を真空中で除去し、粗材料を、０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の油（６９０ｍｇ、２６％）として得る。ＬＣＭＳ：１６０．２０（Ｍ＋Ｈ⁺）。
ステップ２：３−ベンジル−１，２−オキサゾール−５−アミンの合成
３−オキソ−４−フェニルブタンニトリル（６９０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、ピリジン（４．９１ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３０１ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、室温で８４時間撹拌する。混合物を酢酸エチルおよび１ＭのＮａＯＨ水溶液で希釈する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を真空中で除去し、表題化合物を黄色の固体（７０２ｍｇ、９３％）として得る。ＬＣＭＳ：１７５．２０（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１０９】
［例１］
１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボキサミド
【化３２】

【０１１０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［６−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−２−（トリメトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］プロピル｝カルバメートの合成
１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−２−トリメトキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（中間体Ａ、７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を１０分間撹拌し、３−アミノピリジン（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加える。溶液をブロックヒーター中で４５℃にて２０時間加熱する。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、表題化合物（１０２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、９９％）を油として得て、それを次のステップで精製することなく使用した。
ステップ２：１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［６−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−２−（トリメトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］プロピル｝カルバメート（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固させる。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間加熱還流させる。冷却した溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣ画分を、濃縮することなく、ＳＣＸカートリッジを通して直接通過させることによって主要なピークを集めた（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅトシル酸、１ｇ）。カートリッジを、メタノール、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール（５０：５０）で洗浄した。最後に、生成物を、１％ＮＨ₄ＯＨを含有するＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノールで溶出させた。生成物を含有する溶液を蒸発させ、表題化合物（１３ｍｇ、２２％）を得た。
【０１１１】
例２を、市販の試薬を置き換えて、例１のための手順に従って合成する。
【０１１２】
［例３］
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボキサミド
【化３３】

１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボン（ｃａｒｂｏｘｙｌｃ）酸（中間体Ｂ、１０３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１４９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、１０分間撹拌する。１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（６８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物をＨ₂Ｏで希釈する。黄色の固体が形成され、これを濾過し、ＥｔＯＡｃおよび少量のメタノールで洗浄し、表題化合物（８５ｍｇ、５１％）を得る。
例４〜１７を、市販の試薬または上記の適当な中間体を置き換えて、例２のための手順に従って合成する。
【０１１３】
［例１８］
５，５−ジメチル−１−オキソ−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボキサミド
【化３４】

５，５−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボン（ｃａｒｂｏｘｙｌｃ）酸（中間体Ｃ、４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、１０分間撹拌する。１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；ヒドロブロミド（中間体Ｍ、７１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間撹拌する。混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（３５ｍｇ、５０％）を得る。
【０１１４】
［例１９］
１−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボキサミド
【化３５】

１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボン（ｃａｒｂｏｘｙｌｃ）酸（中間体Ｂ、７１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、６０℃に１時間加熱する。溶液を室温に冷却し、５−メチル−３−アミノイソオキサゾール（１９１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加える。１０分後、ＤＢＵ（０．１１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間加熱する。溶媒を蒸発させ、Ｈ₂Ｏを残渣に加える。このように得られた固体を濾過によって集め、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１７ｍｇ、１２％）を得る。
【０１１５】
［例２０］
Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボキサミド
【化３６】

ジクロロエタン（３ｍＬ）中の１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボン（ｃａｒｂｏｘｙｌｃ）酸（中間体Ｂ、５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌する。ポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（６４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。５−メチル−３−アミノイソオキサゾール（６２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却する。混合物をメタノールで希釈し、濾過し、蒸発させる。残渣を、０〜１０％ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノールの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）で粉砕し、濾過し、乾燥させ、表題化合物（２５ｍｇ、３６％）を得る。
例２１を、市販の試薬を置き換えて、例２０のための手順に従って合成する。
【０１１６】
［例２２］
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボキサミド
【化３７】

ステップ１．１−オキソ−Ｎ−［３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボキサミドの合成
１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボン（ｃａｒｂｏｘｙｌｃ）酸（中間体Ｂ、５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、室温で２０分間撹拌する。３−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）−アニリン（中間体Ｏ、３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌する。ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で一晩加熱する。反応物を室温に冷却し、Ｈ₂Ｏを加えた。このように得られた沈殿物を濾過し、１％ＮＨ₄ＯＨを含有する０〜１０％ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノールの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を油（６７ｍｇ、７３％）として得る。
ステップ２ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボキサミドの合成
１−オキソ−Ｎ−［３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボキサミド（５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を０．１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理する。茶色の固体が形成され、これを濾過によって集め、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（２６ｍｇ、８０％）を得る。
【０１１７】
［例２３］
６−オキソ−Ｎ−（キノリン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド
【化３８】

６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（中間体Ｅ、７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、３０分間撹拌する。３−アミノキノリン（４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７１μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌する。混合物を、０．１％ＴＦＡを有する１０〜７５％アセトニトリル／Ｈ₂Ｏの勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（９３ｍｇ、８２％）を得る。ＬＣＭＳ：３７２．２０（Ｍ＋Ｈ⁺）。（方法Ｖ）
例２４〜７８を、市販の試薬または上記の適当な中間体を置き換えて、例２３のための手順に従って合成する。
【０１１８】
［例７９］
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド
【化３９】

６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（中間体Ｅ、３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＮＭＰ（０．５ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却する。５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノイソオキサゾール（８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、ＴＨＦを真空中で除去する。残渣を、０．１％ＴＦＡを有する１０〜７５％アセトニトリル／Ｈ₂Ｏの勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（６ｍｇ、１１％）を得る。ＬＣＭＳ：３６８．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。（システムＶ−メッドポーラー）
【０１１９】
［例８０］
Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド
【化４０】

６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（中間体Ｅ、１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１時間撹拌し、その後ポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（５５６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１０分間撹拌し、５−メチル−３−アミノイソオキサゾール（１２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加える。反応物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却する。混合物をメタノールで洗浄しながら濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を、０．１％ＴＦＡを有する１０〜９０％アセトニトリル／Ｈ₂Ｏの勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１１ｍｇ、８％）を得る。ＬＣＭＳ：３２６．２０（Ｍ＋Ｈ⁺）。（システムＶ−メッドポーラー）
例８１〜８６を、市販の試薬または上記の適当な中間体を置き換えて、例８０のための手順に従って合成する。
【０１２０】
［例８７］
６−オキソ−Ｎ−（キノリン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド
【化４１】

９，９−ジメチル−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（中間体Ｆ、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（２７μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流させる。２時間後、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。トルエン（１ｍＬ）を残渣に加え、これを減圧下で再度濃縮する。トルエン（２ｍＬ）をもう一回加え、容量を半分に減少させる。５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノイソオキサゾール（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣を、０．１％ＴＦＡを有する１０〜７５％アセトニトリル／Ｈ₂Ｏの勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（８ｍｇ、１１％）を得る。ＬＣＭＳ：３９６．８３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
例８８〜９３を、市販の試薬または上記の適当な中間体を置き換えて、例９０のための手順に従って合成する。
【０１２１】
［例９４］
Ｎ−（５−ベンジル−１，２−オキサゾール−３−イル）−１０−メチル−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド
【化４２】

１０−メチル−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（中間体Ｇ、７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）懸濁液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（１３８μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。５−ベンジル−１，２−オキサゾール−３−アミン（中間体Ｗ、２５２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびピリジン（９４μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２０時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、０．１％ＴＦＡを有する１０〜９０％アセトニトリル／Ｈ₂Ｏの勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１９ｍｇ、１６％）を得る。ＬＣＭＳ：４１６．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。（システムＶ−メッドポーラー）
例９５〜１００を、市販の試薬または上記の適当な中間体を置き換えて、例９７のための手順に従って合成する。
【０１２２】
［例１０１］
９−メチル−６−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【化４３】

９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（中間体Ｊ、４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、続いて３−アミノピリジン（２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を連続窒素流下で６０℃にて撹拌し、これによって溶液をゆっくりと濃縮する。５時間撹拌した後、混合物を８０℃に温め、一晩撹拌した。反応混合物をメタノール（０．５ｍＬ）およびエーテル（１ｍＬ）で希釈する。生成した沈殿物を濾過によって集め、表題化合物を暗い黄色の固体（２１ｍｇ、３４％）として得る。
例１０２および１０３を、市販の試薬または上記の適当な中間体を置き換えて、例１０２のための手順に従って合成する。
【０１２３】
［例１０４］
Ｎ−［２−（シクロペンチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド
【化４４】

ステップ１：１−メチル−４−｛［（６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸の合成
エチル１−メチル−４−｛［（６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（例２８、１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）懸濁液に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ）を加える。混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却する。メタノールを真空中で除去し、水性混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化する。このように得られた固体を濾過によって集め、真空中で乾燥させ、表題化合物を黄色の固体（１３０ｍｇ、８７％）として得る。ＬＣＭＳ：３６９．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。（システムＶ）
ステップ２：Ｎ−［２−（シクロペンチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミドの合成
１−メチル−４−｛［（６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、シクロペンチルアミン（２７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｏｒｉｄｅ）（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６４時間撹拌する。混合物をＨ₂Ｏに注ぎ、このように得られた固体を濾過によって集め、０．１％ＴＦＡを有する１０〜７５％アセトニトリル／Ｈ₂Ｏの勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（６ｍｇ、１０％）を得る。ＬＣＭＳ：４３６．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。（システムＶ−メッドポーラー）
【０１２４】
［例１０５］
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド
【化４５】

【０１２５】
ステップ１：６−オキソ−Ｎ−［３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミドの合成
６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、３０分間撹拌する。３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４イル）−フェニルアミン（８６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌する。混合物をＨ₂Ｏに注ぎ、このように得られた白色の固体を濾過によって集め、真空中で乾燥させ、表題化合物（８６ｍｇ、６７％）を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミドの合成
６−オキソ−Ｎ−［３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド（８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加える。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を、０．１％ＴＦＡを有する１０〜７５％アセトニトリル／Ｈ₂Ｏの勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（２５ｍｇ、４７％）を得る。ＬＣＭＳ：３８７．８６（Ｍ＋Ｈ⁺）。（システムＴ−メッドポーラー）
【０１２６】
下記の表３は、例１〜１０５についての質量スペクトルデータおよびＨＰＬＣ保持時間を一覧表示する。
【表３】





【０１２７】
生物学的特性の評価
本発明の化合物の生物学的特性を、下記に記載したアッセイを使用して評価する。
【０１２８】
実験方法Ａ：ヒトＲＳＫ２アッセイ
化合物を、ＲＳＫ２による基質ペプチドのリン酸化を阻害するそれらの能力について評価する。
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入したヒトＲＳＫ２タンパク質を使用して、キナーゼＧｌｏ Ｐｌｕｓ（Ｐｒｏｍｅｇａ）ホモジニアスアッセイ技術（残留したＡＴＰを定量化するためのルシフェリン−ルシフェラーゼをベースとするＡＴＰ検出試薬を使用する）を利用してキナーゼ活性を測定する。アッセイ緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ₂、５ｍＭのＭｎＣｌ₂、５０ｍＭのＫＣｌ、０．２％ＢＳＡ、０．０１％ＣＨＡＰＳ、１００μＭのＮａ₃ＶＯ₄、０．５ｍＭのＤＴＴ、および１％ＤＭＳＯからなる）中の、０．７５ｎＭのＨｉｓ−ＲＳＫ２、０．７５μＭのＡＴＰおよび１．０μＭのＳ６キナーゼ／ＲＳＫ基質ペプチド１（Ｕｐｓｔａｔｅ、カタログ＃１２−１２４）を使用してアッセイを行なう。化合物のＤＭＳＯ溶液（１ｍＭ）の１：３倍段階希釈によって、様々な濃度の試験化合物の溶液を調製する。ＤＭＳＯ溶液を、アッセイ緩衝液で５％のＤＭＳＯの最終濃度までさらに希釈する。
【０１２９】
３８４ウェルの白色非結合プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ＃３５７４）中でアッセイを行う。試験化合物の溶液（１０μＬ）を、乾燥したアッセイプレートに移し、続いて上記の２０μＬのキナーゼおよび２０μＬのＡＴＰ＋基質ペプチド１を加える。キナーゼ反応混合物を、２８℃で９０分間インキュベートし、続いて３０μＬのＡＴＰ検出試薬を室温で１５分間加える。相対光単位（ＲＬＵ）シグナルを、３８４ウェルを使用して発光モードでＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定する。ＲＬＵシグナルを、式を使用して、対照のパーセント（ＰＯＣ）値に変換した。
ＰＯＣ＝１００^*（ＢＣＴＲＬ−シグナル）／（ＢＣＴＲＬ−ＰＣＴＲＬ）
式中、シグナルは試験ウェルＲＬＵシグナルであり、ＢＣＴＲＬは、ＡＴＰ＋ペプチドおよび化合物バッファー、プレート上のウェルのシグナルからなるバックグラウンド（陰性対照）の平均であり、ＰＣＴＲＬは、キナーゼ、ＡＴＰ＋ペプチド、および化合物バッファー、プレート上のウェルのシグナルからなる陽性対照の平均である。濃度反応性化合物について、試験化合物の濃度に応じたＰＯＣを、フォームの４パラメータロジスティック式にフィットさせる。
Ｙ＝Ａ＋（Ｂ−Ａ）／［１＋（ｘ／Ｃ）^D］
式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、フィットしたパラメータであり（パラメータＢは、ゼロＰＯＣで固定する）、ｘおよびｙは、各々、独立変数および従属変数である。ＩＣ₅₀（５０％阻害濃度）は、屈曲点パラメータ、Ｃとして決定する。
【０１３０】
実験方法Ｂ：ヒトＲＳＫ２Ｔｒａｎｓ−レポーターアッセイ
化合物を、細胞中のＲＳＫ２による転写因子ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質）のリン酸化を阻害するそれらの能力について評価する。
指数関数的に増殖するＨＬＲ−ＣＲＥＢ細胞の細胞単層（ＰａｔｈＤｅｔｅｃｔ（登録商標）ＨｅＬａルシフェラーゼレポーターＣＲＥＢ細胞、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を、下記の方法によって調製する。１００ｍｍ培養皿中で、７．５×１０⁵個のＨＬＲ−ＣＲＥＢ細胞を、ＲＰＭＩ−１６４０、１０％熱失活ＦＣＳ、２ｍＭのグルタミン、および５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンからなる１０ｍＬの培地に加える。細胞を一晩接着させ、この時点で６ｍＬの培地を除去する。
Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅ（Ｑｕｉａｇｅｎ）を使用して下記の方法によって、細胞単層にＲＳＫ２をトランスフェクトする。ＤＮＡ、ｐＣＭＶ６−ＸＬ−ＲＳＫ２（１．０μｇ）およびｐＣＤＮＡ３．１（１．０μｇ）の混合物を、３００μＬのＤＮＡ凝縮バッファーに加える。１６μＬのエンハンサーを加えることによって複合体が形成され、混合物を室温で５分間インキュベートする。次いで、６０μＬのＥｆｆｅｃｔｅｎｅを加え、混合物を室温でさらに１０分間インキュベートする。最終容量を完全培地で２．０ｍＬに調節し、細胞単層に加える。
トランスフェクションの５時間後、細胞を白色の９６ウェル培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ６５５０８３）中に蒔く。トランスフェクションの２０〜２４時間後に、化合物を様々な濃度で細胞に加え、２０ｎＭのＰｈｏｒｂｏｌ１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）で刺激する。ルシフェラーゼ発現の決定は、トランスフェクションの４８時間後であった。ルシフェラーゼ活性を、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって提供されたプロトコルを使用して決定した。
【０１３１】
結果は、阻害剤の非存在下で測定した対照に対するルシフェラーゼ活性パーセントとして表す（ＰＯＣ）。試験化合物の濃度に応じてＰＯＣを表すデータは、フォームの４パラメータロジスティック式にフィットさせた。Ｙ＝Ａ＋（Ｂ−Ａ）／［１＋（ｘ／Ｃ）Ｄ］（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、フィットしたパラメータであり、ｘおよびｙは、各々、独立変数および従属変数である）。ＩＣ₅₀（５０％阻害濃度）は、屈曲点パラメータ、Ｃとして決定した。各データポイントは、三連の観察の平均を表す。
併行して、化合物の細胞毒性を、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の減少によって評価した。トランスフェクションの５時間後、細胞を、透明な９６ウェル培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ３５９５）に蒔き、ルシフェラーゼ発現のために上記の化合物と共に培養する。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅを各ウェルにトランスフェクションの４８時間後に加え、インキュベーターに３７℃にてさらに３〜４時間戻した。蛍光単位は、励起について５４０ｎｍおよび発光について５９０ｎｍを使用して決定した。
ＡｌａｍａｒＢｌｕｅの結果は、阻害剤の非存在下で測定した対照に対する蛍光単位パーセントとして表す（ＰＯＣ）。試験化合物の濃度に応じてＰＯＣを表すデータを、フォームの４パラメータロジスティック式にフィットさせた。Ｙ＝Ａ＋（Ｂ−Ａ）／［１＋（ｘ／Ｃ）Ｄ］（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、フィットしたパラメータであり、ｘおよびｙは、各々、独立変数および従属変数である）。各データポイントは、三連の観察の平均を表す。
【０１３２】
例１〜１０５のＲＳＫ２（ＩＣ₅₀）活性を、下記の表４に示す。
【表４】





【０１３３】
使用方法
本発明の化合物は、ＲＳＫ２の有効な阻害剤である。したがって、本発明の一実施形態において、本発明の化合物を使用したＲＳＫ２によってレギュレートされる障害を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明の化合物を使用した心血管、炎症性、アレルギー性、肺および線維性の疾患、腎疾患ならびに癌を治療する方法を提供する。
ＲＳＫ２活性の阻害または調節は、ＲＳＫによって媒介される種々の疾患を予防および治療するための魅力的な手段である。これらには、
心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クリーゼ、虚血再灌流障害、肺動脈高血圧症および敗血症を含む）；
アレルギー性疾患（喘息、アレルギー性鼻炎、鼻副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎およびじんま疹を含む）；
線維性疾患（喘息、特発性肺線維症、強皮症、石綿症における気道リモデリングを含む）；
肺症候群（成人呼吸促迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、および気管支肺異形成症を含む）；
炎症性疾患（関節リウマチ、骨関節炎、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、移植片拒絶を含む）；ならびに
癌（固形腫瘍、白血病およびリンパ腫を含む）、
腎疾患（糸球体腎炎など）
が含まれる。
上記の疾患および状態を治療するために、治療有効用量は一般に、本発明の化合物の投与量毎に約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは投与量毎に約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。例えば、７０ｋｇの人への投与のために、投与量範囲は、本発明の化合物の投与量毎に約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは投与量毎に約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇである。最適な投与レベルおよびパターンを決定するために、ある程度の通例の用量の最適化が必要であり得る。活性成分は、１日１〜６回投与し得る。
【０１３４】
一般投与および医薬組成物
医薬品として使用するとき、本発明の化合物は典型的には、医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、製薬技術において周知の手順を使用して調製することができ、少なくとも１種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で、あるいは本発明の化合物の安定性を増強し、特定の実施形態において本発明の化合物を含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解または分散の増加、アンタゴニスト活性の増加を実現し、補助療法などを実現するアジュバントと組み合わせて投与し得る。本発明による化合物は、それら自体で、または本発明による他の活性物質と併せて、他の薬理学的活性物質とまた併せて使用し得る。一般に、本発明の化合物は、治療有効量または医薬有効量で投与されるが、診断または他の目的のためにより低い量で投与し得る。
【０１３５】
純粋な形態での、または適当な医薬組成物中の本発明の化合物の投与は、医薬組成物の認められている投与モードのいずれかを使用して行なうことができる。したがって、投与は、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の形態（例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟カプセル剤および硬カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤、またはエアゾール、または同様のものなど）で、好ましくは正確な投与量の単純な投与に適した単位剤形で、例えば、経口的、口腔（例えば、舌下）、経鼻、非経口的、局所的、経皮的、経膣的、または直腸でよい。医薬組成物には一般に、通常の医薬担体または賦形剤、および活性剤として本発明の化合物が含まれ、さらに、他の薬剤、医薬品、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、またはこれらの組合せが含まれてもよい。このような薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加剤、ならびに様々なモードまたは投与のために医薬組成物を作製する方法は、当業者には周知である。現況技術は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、Ｍｉｃｈａｅｌ ＆ Ｉｒｅｎｅ Ａｓｈ（編）、Ｇｏｗｅｒ、１９９５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓ’ｎ，２０００；Ｈ．Ｃ．ＡｎｓｅｌおよびＮ．Ｇ．Ｐｏｐｏｖｉｓｈ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第５版、Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ、１９９０（現況技術をより良好に記載するために、それらの各々が参照により本明細書中にその全体が組み込まれている）によって証明されている。
【０１３６】
当業者であれば予想するように、製剤が効果的であるために必要とされる適切な物理的特性（例えば、水溶性）を有する、特定の医薬製剤において利用される本発明の化合物の形態が選択される（例えば、塩）。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩
【化１】

(I)
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣであり、
Ｙは、ＣまたはＮであり、
Ｘ＝Ｎであるとき、Ｙ＝Ｃであり、Ｘ＝Ｃであるとき、Ｙ＝Ｎであり、
Ｒ¹は、アリールまたはヘテロアリールであり、上記のＲ¹基の各々は、Ｒ⁶から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²およびＲ³は、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₅アルキルであり、あるいは
Ｒ²およびＲ³は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル環を形成し、
Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₅アルキルであり、あるいは
Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル環を形成し、
各Ｒ⁶は、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキルアミノ、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−アリール、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ₁−Ｃ₅アルキル、ハロゲン、シアノ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｒ⁶の各アリールおよびヘテロアリールは、独立に、１〜２個のＣ₁−Ｃ₅アルキルで置換されていてもよく、
ｎは、０または１である）。
【請求項２】
Ｘが、Ｃであり、
Ｙが、Ｎであり、
Ｒ¹が、アリールまたはヘテロアリールであり、上記のＲ¹基の各々は、Ｒ⁶から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²およびＲ³が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₅アルキルであり、あるいは
Ｒ²およびＲ³が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル環を形成し、
Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₅アルキルであり、あるいは
Ｒ⁴およびＲ⁵が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル環を形成し、
各Ｒ⁶が、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキルアミノ、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−アリール、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ₁−Ｃ₅アルキル、ハロゲン、シアノ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｒ⁶の各アリールおよびヘテロアリールは、独立に、１〜２個のＣ₁−Ｃ₅アルキルで置換されていてもよく、
ｎが、０または１である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ¹が、フェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、またはキノリニルであり、上記のＲ¹基の各々は、Ｒ⁶から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²およびＲ³が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、あるいは
Ｒ²およびＲ³が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル環を形成し、
Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、あるいは
Ｒ⁴およびＲ⁵が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル環を形成し、
各Ｒ⁶が、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキルアミノ、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−フェニル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、フェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニルまたはキノリニルであり、前記Ｒ⁶の各ヘテロアリールは、独立に、１〜２個のＣ₁−Ｃ₃アルキルで置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ¹が、フェニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニルまたはキノリニルであり、上記のＲ¹基の各々が、Ｒ⁶から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²およびＲ³が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、
Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、
各Ｒ⁶が、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）₂、−ＣＨ₂−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ハロゲン、フェニル、イミダゾリルまたはチアゾリルであり、前記Ｒ⁶の各ヘテロアリールが、独立に、１〜２個のＣ₁−Ｃ₃アルキルで置換されていてもよく、
ｎが、１である、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ¹が、Ｒ⁶から選択される１〜２個の置換基で置換されているベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ²およびＲ³が、各々独立に、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ⁴およびＲ⁵が、Ｈであり、
Ｒ⁶が、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルである、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｘが、Ｎであり、
Ｙが、Ｃであり、
Ｒ¹が、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、Ｒ⁶から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²およびＲ³が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₅アルキルであり、あるいは
Ｒ²およびＲ³が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル環を形成し、
Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₅アルキルであり、あるいは
Ｒ⁴およびＲ⁵が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル環を形成し、
各Ｒ⁶が、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキルアミノ、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−アリール、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ₁−Ｃ₅アルキル、ハロゲン、シアノ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｒ⁶の各アリールおよびヘテロアリールは、独立に、１〜２個のＣ₁−Ｃ₅アルキルで置換されていてもよく、
ｎが、０または１である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ¹が、フェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニルまたはキノリニルであり、上記のＲ¹基の各々は、Ｒ⁶から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²およびＲ³が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、あるいは
Ｒ²およびＲ³が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル環を形成し、
Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、あるいは
Ｒ⁴およびＲ⁵が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル環を形成し、
各Ｒ⁶が、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキルアミノ、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−フェニル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−テトラヒドロピラニル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−テトラヒドロフラニル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−モルホリニル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ₁−Ｃ₅アルキル、ハロゲン、シアノ、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロロジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニルまたはキノリニルであり、前記Ｒ⁶の各ヘテロアリール基は、独立に、１〜２個のＣ₁−Ｃ₃アルキルで置換されていてもよい、請求項１または６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ¹が、フェニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニルまたはキノリニルであり、上記のＲ１基の各々は、Ｒ⁶から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²およびＲ³が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、
Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々独立に、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、
各Ｒ⁶が、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）₂、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−フェニル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−ピリジニル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−テトラヒドロフラニル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−モルホリニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、テトラヒドロピラニル、フェニル、イミダゾリルまたはチアゾリルであり、前記Ｒ⁶の各ヘテロアリール基は、独立に、１〜２個のＣ₁−Ｃ₃アルキルで置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ¹が、フェニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニルまたはキノリニルであり、上記のＲ¹基の各々は、Ｒ⁶から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²およびＲ³が、各々独立に、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々独立に、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ⁶が、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−フェニル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−ピリジニル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−テトラヒドロフラニル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ハロゲンまたはテトラヒドロピラニルである、請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ¹が、フェニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラゾロピリジニルまたはキノリニルであり、上記のＲ¹基の各々は、Ｒ⁶から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ⁶が、独立に、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−フェニル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−ピリジニル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−テトラヒドロフラニル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
１０−メチル−６−オキソ−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ｔｒａｎｓ−８，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（９Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１０−メチル−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
（９Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（９Ｒ）−９−メチル−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（９Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（９Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−Ｎ−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−カルバモイルフェニル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（シクロペンチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
１０−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１０−メチル−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−７−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ベンジル−１，２−オキサゾール−３−イル）−ｃｉｓ−８，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
６−オキソ−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
６−オキソ−Ｎ−（キノリン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
１０−メチル−６−オキソ−Ｎ−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
（９Ｒ）−Ｎ−（５−ベンジル−１，２−オキサゾール−３−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ベンジル−１，２−オキサゾール−５−イル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｎ−（５−ベンジル−１，２−オキサゾール−３−イル）−１０−メチル−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
１０−メチル−６−オキソ−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
１０−メチル−６−オキソ−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ｃｉｓ−８，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ベンジル−１，２−オキサゾール−５−イル）−１０−メチル−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
１０−メチル−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
ｃｉｓ−８，９−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
５，５−ジメチル−１−オキソ−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボキサミド；
６−オキソ−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
６−オキソ−Ｎ−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ｃｉｓ−８，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
１−オキソ−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９，９−ジメチル−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
９−メチル−６−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１０−メチル−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
９，９−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
１種もしくは複数の賦形剤および／または担体と合わさっていてもよい、１種もしくは複数の請求項１から１２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
それを必要としている患者に、医薬有効量の１種もしくは複数の請求項１から１２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＲＳＫ２によってレギュレートされる障害を治療する方法。
【請求項１５】
ＲＳＫ２によってレギュレートされる障害が、心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患、線維性疾患、腎疾患および癌からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。

【公表番号】特表２０１３−５１２９５３（Ｐ２０１３−５１２９５３Ａ）
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３１５０（Ｐ２０１２−５４３１５０）
【出願日】平成２２年１２月１日（２０１０．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８４８２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７１７２５
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー　インゲルハイム　インターナショナル　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】