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ピロロピリミジン化合物およびそれらの使用
説明

ピロロピリミジン化合物およびそれらの使用

【課題】疾患の処置、予防および/または改善に有用な化合物、とりわけプロテインキナーゼを阻害するピロロピリミジン化合物および誘導体の提供。
【解決手段】式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
プロテインキナーゼ活性を制御、調節または阻害する方法であって、プロテインキナーゼを式I
【化1】

〔式中、点線は単結合または二重結合を意味し;
AはNまたはCRであり、ここでRは水素またはC〜C−アルキルであり;
およびRは各々独立して、水素、ヒドロキシル、C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換C〜C−アルキル、置換C〜C−シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択され;
は、水素、C〜C−アルキル、置換C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、置換C〜C−シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択され;
XとYの結合が単結合であるとき、XはCR、NRまたはC=Oであり、そしてYはCR10またはC=Oであり;
XとYの結合が二重結合であるとき、XはNまたはCR11であり、そしてYはCR12であり;
ここでRおよびRは各々独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水素、C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択され;
は、水素、C〜C−アルキルおよびC〜C−シクロアルキルであり;
およびR10は各々独立して、水素、C〜C−アルキルまたはC〜C−シクロアルキルであり;
11およびR12は各々独立して、ハロ、水素、C〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ、CN、C=NOH、C=NOCH、C(O)H、C(O)C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換C〜C−アルキル、置換C〜C−シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロアリール、−BNR1314、−BOR13、−BC(O)R13、−BC(O)OR13、−BC(O)NR1314から成る群から選択され;ここでBは結合、C〜C−アルキルまたは分枝鎖C〜C−アルキルであり;ここでR13およびR14は各々独立して、水素、C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択される〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む方法。
【請求項2】
が分枝鎖または直鎖C〜C−アルキルであり、ここで分枝鎖C〜C−アルキル基は、1個以上のヘテロ原子で中断されていてもよく、および/または1個以上のヘテロ原子、ハロゲン、C〜Cシクロアルキル基、置換C〜Cシクロアルキル基、C〜Cヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換アリール基または置換ヘテロアリール基で置換されていてもよい、請求項1の方法。
【請求項3】
12が水素でないとき、Rが水素、C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択される、請求項1の方法。
【請求項4】
12が水素でないとき、Rが分枝鎖もしくは直鎖C〜C−アルキルであり、ここで分枝鎖C〜C−アルキル基は1個以上のヘテロ原子で中断されていてもよく、および/または1個以上のヘテロ原子、ハロゲン、C〜Cシクロアルキル基、置換C〜Cシクロアルキル基、C〜Cヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換アリール基または置換ヘテロアリール基で置換されていてもよい、請求項3の方法。
【請求項5】
AがNである、請求項1の方法。
【請求項6】
が水素、分枝鎖C〜C−アルキル、フェニルで置換された分枝鎖C〜C−アルキル、およびC〜C−シクロアルキルから成る群から選択される、請求項1の方法。
【請求項7】
がC(H)(CHCH、C(H)(CHCH)Ph、CHCH、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項1の方法。
【請求項8】
点線が単結合であり、XがCH、C(C〜C−アルキル)またはN(C〜C−アルキル)であり、そしてYがC=Oである、請求項1の方法。
【請求項9】
点線が単結合であり、XがCHまたはC(CHであり、そしてYがC=Oである、請求項8の方法。
【請求項10】
点線が二重結合であり、XがCH、N、C−C(O)C〜C−アルキルまたはC−(C〜C−アルキル)であり、そしてYがCH、C−CHO、C−C〜C−アルキル、C−C〜C−アルコキシ、C−C(O)C〜C−アルキル、C−C=NOHまたはC−C=NOCHである、請求項1の方法。
【請求項11】
がHである、請求項1の方法。
【請求項12】
がアリール基であり、これは、さらに独立して、ハロゲン、C〜C−アルコキシ、R15−アミン、R15−ヘテロ環またはR15−ヘテロアリールで1回以上置換されており、ここでR15は結合、C(O)、N(H)C(O)、N(H)SO、OC(O)または(CH1−4であり、ここで(CH1−4基はO、N(CH)またはN(H)で中断されていてもよい、請求項1の方法。
【請求項13】
アリール基がフェニルである、請求項12の方法。
【請求項14】
フェニル基が独立して、フルオロ、メトキシ、ジエチルアミン、R15−ピペラジニル、R15−モルホリニル、R15−ピペリジニル、R15−トリアゾリル、R15−フェニル、R15−ピリジニル、R15−ピペラジニル、R15−インダゾリル、R15−ピロリジニルまたはR15−イミダゾリルで1回以上置換されており、ここで当該ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、トリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピペラジニル、インダゾリル、ピロリジニルまたはイミダゾリル基はさらにC〜C−アルキル、C(O)C〜C−アルキル、S(O)〜C−アルキル、OH、C(O)(CH1−3CNまたはN(H)C(O)C〜C−アルキルで置換されていてもよい、請求項13の方法。
【請求項15】
フェニル基がN(H)C(O)アリール、C(O)N(H)C〜C−アルキル、C(O)N(C〜C−アルキル)またはC(O)N(H)C〜C−シクロアルキルで置換されている、請求項13の方法。
【請求項16】
化合物が下記群から選択される、請求項1の方法:
【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【請求項17】
プロテインキナーゼがプロテインチロシンキナーゼである、請求項1の方法。
【請求項18】
プロテインキナーゼがabl、ATK、ber−abl、Blk、Brk、Btk、c−fms、e−kit、c−met、c−src、CDK、cRafl、CSFIR、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFRI、25FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK−4、flt−1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Gst−Flkl、Hck、Her−2、Her−4、IGF−lR、INS−R、Jak、JNK、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PANHER、PDGFR、PLK、PKC、PYK2、Raf、Rho、ros、SRC、t’eII t’e2、TRK、TYK2、UL97、VEGFR、YesおよびZap70から成る群から選択されるプロテインキナーゼである、請求項1の方法。
【請求項19】
プロテインキナーゼがCDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8およびCDK9から成る群から選択される、請求項18の方法。
【請求項20】
プロテインキナーゼがJak1、Jak2およびJak3から成る群から選択される、請求項18の方法。
【請求項21】
プロテインキナーゼがJak3およびCDK4から成る群から選択される、請求項18の方法。
【請求項22】
プロテインキナーゼが細胞培養物中に存在する、請求項1の方法。
【請求項23】
プロテインキナーゼが哺乳類内に存在する、請求項1の方法。
【請求項24】
プロテインキナーゼ関連障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の化合物を投与してプロテインキナーゼ関連障害を処置することを含み、ここで、該化合物が式Iの化合物である、方法。
【請求項25】
プロテインキナーゼがCDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8およびCDK9から成る群から選択される、請求項24の方法。
【請求項26】
プロテインキナーゼがJak1、Jak2およびJak3から成る群から選択される、請求項24の方法。
【請求項27】
プロテインキナーゼがJak3およびCDK4から成る群から選択される、請求項24の方法。
【請求項28】
プロテインキナーゼ関連障害が血管増殖性障害、線維症、メサンギウム細胞増殖性障害、代謝障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患およびがんから成る群から選択される、請求項24の方法。
【請求項29】
プロテインキナーゼ関連障害ががんである、請求項24の方法。
【請求項30】
がんが乳がん、胃がん、卵巣がん、結腸がん、肺がん、脳のがん、喉頭がん、リンパ系のがん、生殖尿路がん、卵巣がん、胃がん、骨がんおよび膵臓がんから成る群から選択される、請求項29の方法。
【請求項31】
プロテインキナーゼ関連障害が臓器移植片拒絶、異種移植、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、1型糖尿病および糖尿病の合併症、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病および白血病から成る群から選択される、請求項24の方法。
【請求項32】
疾患が、免疫応答、自己免疫疾患、神経変性疾患、または固形もしくは血液学的悪性腫瘍から選択される、請求項24の方法。
【請求項33】
疾患がアレルギー性もしくはI型過敏反応、喘息、移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症、白血病、またはリンパ腫から選択される、請求項24の方法。
【請求項34】
自己免疫疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の化合物を投与して自己免疫疾患を処置することを含み、ここで、該化合物が式Iの化合物である、方法。
【請求項35】
自己免疫疾患が自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性新生児血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血球減少、溶血性貧血、抗リン脂質症候群、皮膚炎、アレルギー性脳脊髄炎、心筋炎、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性心臓疾患、糸球体腎炎、多発性硬化症、神経炎、ブドウ膜炎眼炎、多腺性内分泌障害、紫斑病、ライター病、スティッフマン症候群、自己免疫性肺炎症、自閉症、ギランバレー症候群、インシュリン依存性糖尿病、自己免疫性炎症性眼、自己免疫性甲状腺炎、甲状腺機能低下症、全身性紅斑性狼瘡、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、受容体自己免疫、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、リウマチ性関節炎、混合性結合組織病、多発性筋炎/皮膚筋炎、悪性貧血、特発性アジソン病、不妊、糸球体腎炎、類天疱瘡、シェーグレン症候群、糖尿病、アドレナリン作動薬抵抗性、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、脈管炎、MI後、心臓切開術症候群、じんま疹、アトピー性皮膚炎、喘息、炎症性ミオパシー、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変およびT細胞介在性過敏症から選択される、請求項34の方法。
【請求項36】
移植片拒絶を処置する方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の化合物を投与して移植片拒絶を処置することを含み、ここで、該化合物が式Iの化合物である、方法。
【請求項37】
移植片拒絶が移植片対宿主病、異種移植に関連する拒絶、臓器移植に関連する拒絶、急性移植に関連する拒絶、異種移植片または同種移植片拒絶、および臓器移植中に被った虚血性または再灌流障害から成る群から選択される、請求項36の方法。
【請求項38】
がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の化合物を投与してがんを処置することを含み、ここで、該化合物が式Iの化合物である、方法。
【請求項39】
がんが膀胱がん、頭部および頸部がん、乳がん、胃がん、卵巣がん、結腸がん、肺がん、脳のがん、喉頭がん、リンパ系のがん、生殖尿路がん、消化器がん、卵巣がん、前立腺がん、胃がん、骨がん、小細胞性肺がん、神経膠腫、結直腸がんおよび膵臓がんから成る群から選択される、請求項38の方法。
【請求項40】
式Iの化合物またはその塩を、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗がん剤、細胞毒性剤、または式Iの化合物もしくはその塩以外のキナーゼ阻害剤と同時または逐次的に投与する、請求項1、24、34、36または38の方法。
【請求項41】
式Iの化合物またはその塩を、PTK阻害剤、シクロスポリンA、CTLA4−Ig、抗−ICAM−3、抗−IL−2受容体、抗−CD45RB、抗−CD2、抗−CD3、抗−CD4、抗−CD80、抗−CD86、およびモノクローナル抗体OKT3から選択される抗体、CD40とgp39の相互作用を阻止する薬剤、CD40とgp39から構成される融合タンパク質、NF−カッパB機能の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド、金化合物、抗増殖剤、FK506、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒性剤、TNF−α阻害剤、抗−TNF抗体または溶解性TNF受容体、ラパマイシン、レフルニミド、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、マイトマイシンC、エクチナサイジン743、ポルフィロマイシン、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、エポチロン、ビンデシン、ロイロシン、またはそれらの誘導体の1種以上と同時または逐次的に投与する、請求項40の方法。
【請求項42】
プロテインキナーゼ関連障害処置パッケージであって、式Iのプロテインキナーゼ調節化合物と、有効量の当該プロテインキナーゼ調節化合物を用いてプロテインキナーゼ関連障害を処置するための指示書を含む、パッケージ。
【請求項43】
式I
【化10】

〔式中、点線は単結合または二重結合を意味し;
AはNまたはCRであり、ここでRは水素またはC〜C−アルキルであり;
およびRは各々独立して、水素、ヒドロキシル、C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換C〜C−アルキル、置換C〜C−シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択され;
は、水素、C〜C−アルキル、置換C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、置換C〜C−シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択され;
XとYの結合が単結合であるとき、XはCR、NRまたはC=Oであり、そしてYはCR10またはC=Oであり;
XとYの結合が二重結合であるとき、XはNまたはCR11であり、そしてYはCR12であり;
ここでRおよびRは各々独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水素、C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択され;
は、水素、C〜C−アルキルおよびC〜C−シクロアルキルであり;
およびR10は各々独立して、水素、C〜C−アルキルまたはC〜C−シクロアルキルであり;
11およびR12は各々独立して、ハロ、水素、C〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ、CN、C=NOH、C=NOCH、C(O)H、C(O)C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換C〜C−アルキル、置換C〜C−シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロアリール、−BNR1314、−BOR13、−BC(O)R13、−BC(O)OR13、−BC(O)NR1314から成る群から選択され;ここでBは結合、C〜C−アルキルまたは分枝鎖C〜C−アルキルであり;ここでR13およびR14は各々独立して、水素、C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択される〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【公開番号】特開2013−91665(P2013−91665A)
【公開日】平成25年5月16日(2013.5.16)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2013−10317(P2013−10317)
【出願日】平成25年1月23日(2013.1.23)
【分割の表示】特願2009−512291(P2009−512291)の分割
【原出願日】平成19年5月24日(2007.5.24)
【出願人】(504389991)ノバルティス アーゲー (806)
【出願人】(506025512)アステックス・セラピューティクス・リミテッド (42)
【氏名又は名称原語表記】ASTEX THERAPEUTICS LIMITED
【Fターム(参考)】