ピロロ（１，２−ｂ）ピリダジン化合物、ならびにＣＲＦ−１受容体拮抗薬としてのその使用
本発明は、式Ｉの置換ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物、その立体異性体、薬学的に許容できるその塩、そのプロドラッグ、または薬学的に許容できるそのプロドラッグの塩に関する。化合物は、ヒトＣＲＦ１受容体を含むＣＲＦ１受容体と相互に作用する。本発明はまた、本発明の化合物を使用して、ＣＮＳ障害やＣＮＳ疾患、特に不安などの不安関連障害や大うつ病などの気分障害などの、ＣＲＦ受容体に対する拮抗作用を及ぼすことによってその治療に影響を与え、またはそれを助長することのできる障害または状態を治療する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ＣＲＦ受容体に結合する化合物、特にＣＲＦ１受容体拮抗薬としての置換ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体に関するものであり、さらにＣＲＦまたはＣＲＦ１受容体に関連した障害の治療法としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチドの脳下垂体前葉からの分泌の主たる生理的調節因子である、４１アミノ酸のペプチドである［Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）第８０巻：４８５１ページ（１９８３年）；Ｗ．Ｖａｌｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２１３巻：１３９４ページ（１９８１年）］。下垂体でのその内分泌の役割に加え、ＣＲＦは、ＣＮＳ中の視床下部外に広く分布しており、その中で、脳での神経伝達物質または神経調節物質としての役割と矛盾のない、行動および生理に関する広い範囲の自律神経性作用に寄与していることが知られている［Ｗ．Ｖａｌｅら、Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．第３９巻：２４５ページ（１９８３年）；Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂ、Ｐｅｒｓｐ．Ｂｅｈａｖ．Ｍｅｄ．第２巻：３９ページ（１９８５年）；Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第５巻：３１８９ページ（１９８５年）］。ＣＲＦは、中枢神経系のＣＲＦニューロンの機能不全に関係しているので、うつ病、不安関連障害、および摂食障害を含む精神医学的障害または神経疾患において、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺、および筋萎縮性側索硬化症の病因および病態生理において、生理的、心理学的、および免疫学的なストレッサーに対する免疫系応答の統合で重要な役割を担っているという証拠がある［Ｊ．Ｅ．Ｂｌａｌｏｃｋ、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ第６９巻：１ページ（１９８９年）；Ｊ．Ｅ．Ｍｏｒｌｅｙ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．第４１巻：５２７ページ（１９８７年）；Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚｅ、Ｈｏｓｐ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ第２３巻：５９ページ（１９８８年）］。
【０００３】
ＣＲＦが気分障害において役割を担うという証拠がある。情動障害としても知られている気分障害は、当業界で十分に認知されており、大うつ病、単一性エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待によって誘発されるうつ病、および産後うつ病を含むうつ病；気分変調；双極性障害；および循環気質が含まれる。情動障害または大うつ病に罹患している個人では、脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＣＲＦ濃度が有意に増大していることが示されている［Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆら、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２２６巻：１３４２ページ（１９８４年）；Ｃ．Ｍ．Ｂａｎｋｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ第１４４巻：８７３ページ（１９８７年）；Ｒ．Ｄ．Ｆｒａｎｃｅら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ第２８巻：８６ページ（１９８８年）；Ｍ．Ａｒａｔｏら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ第２５巻：３５５ページ（１９８９年）］。さらに、自殺被害者の前頭皮質中のＣＲＦ受容体の密度は、ＣＲＦの分泌過多と一致して有意に減少している［Ｃ．Ｂ．Ｍｅｍｅｒｏｆｆら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ第４５巻：５７７ページ（１９８８年）］。さらに、うつ状態の患者では、ＣＲＦ（静脈内投与）に対する鈍いアドレノコルチコトロピン（ＡＣＴＨ）応答が観察されている［Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ第１４１巻：６１９ページ（１９８４年）；Ｆ．Ｈｏｌｓｂｏｅｒら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ第９巻：１４７ページ（１９８４年）；Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．第３１４巻：１１２９ページ（１９８６年）］。ラットおよび非ヒト霊長類での前臨床試験は、ヒトのうつ病で見られる症状に、ＣＲＦの分泌過多が関与しているのではないかという仮説をさらに支持するものとなった［Ｒ．Ｍ．Ｓａｐｏｌｓｋｙ、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ第４６巻：１０４７ページ（１９８９年）］。三環系抗うつ剤は、ＣＲＦレベルを変更し、したがって脳内の受容体数をモジュレートするという予備的な証拠もある［Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第２巻：５３ページ（１９８９年）］。
【０００４】
ＣＲＦは、不安関連障害の病因とも関連付けられている。不安障害は、恐怖障害、不安状態、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、うつ病共存型不安、パニック障害、強迫性障害、および非定型不安障害を含む、当業界で認知されている一群の疾患である［Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、第１６版（１９９２年）］。感情のストレスはしばしば、不安障害を促進する要因となり、このような障害は、一般に、対ストレス応答を弱める医薬に応答する。ＣＲＦのレベルが過剰であると、動物モデルにおける不安発生作用が生じることがわかっている［例えば、Ｂｒｉｔｔｏｎら、１９８２年；ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＤｕｎｎら、１９８６年および１９８７年］。ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン抗不安薬とＣＲＦの相互作用が、様々な行動不安モデルで立証されている［Ｄ．Ｒ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．第３１巻：３６３ページ（１９８２年）；Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ第１６巻：８３ページ（１９８６年）］。様々な行動パラダイムで推定上のＣＲＦ受容体拮抗薬α−へリックスヒツジＣＲＦ（９−４１）を使用する研究では、この拮抗薬が、ベンゾジアゼピンと同様の性質の「抗不安薬様」効果を生じることが実証されている［Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ、Ｈｏｒｍ．Ｂｅｈａｖ．第２１巻：３９３（１９８７年）、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ第１５巻：７１ページ（１９９０年）；Ｇ．Ｆ．ＫｏｏｂおよびＫ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ、「Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ：Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ」、Ｅ．Ｂ．Ｄｅ ＳｏｕｚａおよびＣ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ２２１ページ（１９９０年）］。神経化学、内分泌、および受容体結合の各研究はすべて、ＣＲＦとベンゾジアゼピン系抗不安薬との間に相互作用があることを示しており、これらの障害におけるＣＲＦの関与を支持する更なる証拠となっている。クロロジアゼポキシドは、ラットでのコンフリクト試験［Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第８６巻：１７０ページ（１９８５年）；Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第９４巻：３０６ページ（１９８８年）］および聴覚刺激試験［Ｎ．Ｒ．Ｓｗｅｒｄｌｏｗら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第８８巻：１４７ページ（１９８６年）］の両方で、ＣＲＦの「不安発生」作用を弱めている。オペラントコンフリクト試験では単独での行動活性がなかったベンゾジアゼピン受容体拮抗薬Ｒｏ１５−１７８８は、ＣＲＦの作用を用量依存的に逆転させ、一方ベンゾジアゼピン逆作動薬ＦＧ７１４２は、ＣＲＦの作用を増強した［Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第９４巻：３９６ページ（１９８８年）］。
【０００５】
ＣＲＦ１拮抗薬のＸ症候群の治療への使用も、米国特許出願第０９／６９６，８２２号および欧州特許出願第００３０９４４１４号に記載されている。ＣＲＦ１拮抗薬を使用するうっ血性心不全の治療方法は、米国特許第６，０４３，２６０号に記載されている。
【０００６】
ＣＲＦ１拮抗薬が、関節炎および炎症性疾患［Ｅ．Ｌ．Ｗｅｂｓｔｅｒら、Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ第２９巻：１２５２ページ（２００２年）；Ｅ．Ｐ．Ｍｕｒｐｈｙら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ第４４巻：７８２ページ（２００１年）］；ストレスに関係した胃腸障害［Ｋ．Ｅ．Ｇａｂｒｙら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ第７巻：４７４ページ（２００２年）］；および皮膚障害［Ｃ．Ｃ．Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．第９９巻：７１４８ページ（２００２年）］の治療に有用であることも示唆されている。
【０００７】
最近では、動物モデルにおいて、慢性接触性皮膚炎のストレス性の悪化が、選択的ＣＲＦ１拮抗薬によってブロックされることが開示され、ＣＲＦ１が、慢性接触性皮膚炎のストレス性悪化に関与し、ＣＲＦ１拮抗薬が、この障害の治療に有用であるかもしれないことが示唆された［Ｋ．Ｋａｎｅｋｏら、Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、第１２巻：４７ページ（２００３年）］。
【０００８】
ＥＰ１０８５０２１は、ｓＰＬＡ２阻害剤としてのピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物を開示している。ＷＯ９８／０８８４７は、他の様々な化合物をＣＲＦ１拮抗薬として開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、新規なピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、新規なＣＲＦ１受容体拮抗薬を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、不安障害、うつ病、およびストレス関連障害などの、ＣＲＦまたはＣＲＦ１受容体に関連した障害または状態の治療法としての新規な化合物を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、不安関連障害、気分障害、およびストレス関連障害などの、ＣＲＦまたはＣＲＦ１受容体に関連した障害または状態の治療方法を提供することである。
【００１３】
本発明のさらに別の目的は、不安関連障害、気分障害、およびストレス関連障害などの、ＣＲＦまたはＣＲＦ１受容体に関連した障害または状態の治療に有用な医薬組成物を提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、本出願の明細書中の本発明についての記述から理解され、または明らかとなろう。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、次式Ｉの化合物、
【００１６】
【化１】
その立体異性体、薬学的に許容できるその塩、そのプロドラッグ、または薬学的に許容できるそのプロドラッグの塩を提供するが、上式で、
Ｘは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＣＲ５Ｒ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、またはＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択され、ＸがＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、またはＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６であるとき、Ｒ５およびＲ６は、一緒になってＲｓで置換されていてもよい単環式または二環式の環を形成していてもよく、
ｍは、０、１、または２であり、
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、または−ＣＲａＲａＡｒからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｒａ、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、置換アリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒｓはそれぞれ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａからそれぞれ独立に選択され、
Ｒａはそれぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、Ｒｔ、−ＯＲｔ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｔ、−ＮＲｔＲｔ、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）のうちの１〜５個で置換されていてもよく、
Ｒｔはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎアルキルアルキル、−Ｃ（Ｓ）Ｎアルキルアルキル、−Ｏアルキル、ＮＨアルキル、Ｎアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨアルキル、ＳＯ２Ｎアルキルアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択され、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい。
【００１７】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容できるその塩、そのプロドラッグ、または薬学的に許容できるそのプロドラッグの塩を含む医薬組成物を提供する。この組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サッシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル、および軟膏などの、適切な任意な形態にして調製することができる。
【００１８】
本発明の化合物は、ＣＲＦ１受容体拮抗薬である。したがって、別の態様では、本発明は、温血動物においてＣＲＦ１受容体に対する拮抗作用を及ぼす方法であって、前記動物に、ＣＲＦ１受容体に対する拮抗作用を示す有効量で本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
さらに別の態様では、本発明は、ＣＲＦ１受容体のリガンドを求めてのスクリーニング方法であって、ａ）ＣＲＦ１受容体、検出可能な標識で標識した式Ｉの化合物、およびリガンド候補を用いる競合結合アッセイを実施するステップと、ｂ）前記リガンド候補が前記の標識された化合物を置換できる能力の判定を行うステップとを含む方法を提供する。
【００２０】
さらに別の態様では、本発明は、組織中でのＣＲＦ１受容体の検出方法であって、ａ）化合物を組織に結合できるようにする条件下で、検出可能な標識で標識した式Ｉの化合物を組織と接触させるステップと、ｂ）組織に結合した標識化合物を検出するステップとを含む方法を提供する。
【００２１】
さらに別の態様では、本発明は、ＣＲＦのＣＲＦ１受容体への結合の、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害方法であって、本発明の化合物を、ＩＭＲ３２細胞などの、ＣＲＦ１受容体を発現させる細胞を含む溶液と接触させるステップを含み、化合物が、ＣＲＦのＣＲＦ１受容体への結合を阻害するのに十分な濃度で溶液中に存在する方法を提供する。
【００２２】
本発明の化合物は、温血動物、特に哺乳動物、より詳細にはヒトにおける、ＣＲＦもしくはＣＲＦ１受容体に関連した様々な障害、またはＣＲＦ１受容体に対する拮抗作用を及ぼすことによってその治療に影響を与え、もしくはそれを助長することのできる障害の治療に有用である。そのような障害の例としては、（不安状態、全般性不安障害、社会不安障害、うつ病共存型不安、パニック障害、強迫性障害、恐怖障害、外傷後ストレス障害、および非定型不安障害などの）不安関連障害；（大うつ病、単一性エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待によって誘発されるうつ病、および産後うつ病を含むうつ病；気分変調；双極性障害；および循環気質などの）感情の障害としても知られている気分障害；外傷後ストレス障害；核上麻痺；免疫抑制状態；薬物またはアルコールの禁断症状；薬物乱用障害（例えば、ニコチン、コカイン、エタノール、アヘン剤、または他の薬物）；（リウマチ様関節炎や骨関節炎などの）炎症性障害；不妊症を含む受精能の問題；痛み；喘息；乾癬およびアレルギー；恐怖症；ストレス性の睡眠障害；（筋線維痛症などの）痛みの知覚；気分変調；双極性障害；循環気質；疲労症候群；ストレス性の頭痛；癌；ヒト免疫機能不全ウイルス（ＨＩＶ）感染；（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの）神経変性疾患；（潰瘍、過敏性腸症候群、クローン病、直腸痙攣、下痢、および精神病理学的な混乱もしくはストレスに随伴する腸骨および結腸の術後過敏症などの）胃腸疾患；（神経性の食欲不振症および過食症や、他の摂食障害などの）摂食障害；出血ストレス；ストレス性の精神病エピソード；甲状腺機能が正常な病的症候群；不適切な抗利尿ホルモンの症候群（ＡＤＨ）；肥満；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性神経損傷（例えば、大脳海馬虚血などの脳虚血）；神経刺激毒性ニューロン損傷；てんかん；（高血圧、頻脈、うっ血性心疾患などの）心血管および心臓に関連した障害；卒中；ストレス性の免疫機能不全（例えば、ストレス性の熱、ブタのストレス症候群、ウシの船積熱、ウマの発作性線維攣縮、およびニワトリの分娩によって誘発される機能不全、ヒツジの毛刈りのストレス（ｓｈｅｅｒｉｎｇ ｓｔｒｅｓｓ
ｉｎ ｓｈｅｅｐ）、またはイヌのヒト−動物の関係に関するストレス）を含む免疫機能不全；筋肉の痙攣；尿失禁；アルツハイマー病型の老年痴呆；多発梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；化学物質への依存症および嗜癖（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン、または他の薬物への依存性）；骨粗鬆症；心理社会的小人症、低血糖症、および（ざ瘡、乾癬、慢性接触性皮膚炎、ストレスによって悪化する皮膚障害などの）皮膚障害が挙げられる。本発明の化合物は、禁煙の助長および毛髪の成長の促進、または脱毛の治療にも有用である。
【００２３】
したがって、さらに別の態様では、本発明は、温血動物における、ＣＲＦ１受容体に対する拮抗作用を及ぼすことによってその治療に影響を与え、またはそれを助長することのできる障害の治療方法であって、その必要のある患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ＣＲＦの分泌過多の現れである障害の治療方法を提供する。本発明の化合物によって治療することのできる障害の例としては、全般性不安障害；社会不安障害；不安；強迫性障害；うつ病共存型不安；パニック障害；大うつ病、単一性エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待によって誘発されるうつ病、分娩後のうつ病を含むうつ病などの気分障害、および脱毛、接触性皮膚炎が挙げられる。温血動物は、哺乳動物であることが好ましく、ヒトであることがより好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、上述の式Ｉの化合物を提供する。好ましい式Ｉの化合物としては、次式ＩＩの化合物が挙げられる。
【００２５】
【化２】
【００２６】
好ましい式ＩＩの化合物としては、次式ＩＩＩの化合物
【００２７】
【化３】
が挙げられ、式ＩＩＩにおいて、Ｒ５は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００２８】
好ましい式ＩＩＩの化合物としては、以下の式ＩＶおよびＶＩの化合物が挙げられる。
【００２９】
【化４】
【００３０】
好ましい式ＩＶの化合物としては、次式Ｖの化合物が挙げられる。
【００３１】
【化５】
【００３２】
好ましい式ＶＩの化合物としては、次式ＶＩＩの化合物
【００３３】
【化６】
が挙げられ、式ＶＩＩにおいて、
Ｗは、Ｏ、ＮＲｐ、またはＳ（Ｏ）ｍであり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒｐはそれぞれ、−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（Ｓ）ＯＲａからそれぞれ独立に選択される。
【００３４】
好ましい式ＩＩの化合物としてさらに、次式ＶＩＩＩの化合物
【００３５】
【化７】
が挙げられ、式ＶＩＩＩにおいて、ｑは、０、１、２、３、または４である。
【００３６】
好ましい式ＶＩＩＩの化合物として、次式ＩＸの化合物
【００３７】
【化８】
および次式Ｘの化合物
【００３８】
【化９】
が挙げられ、式Ｘにおいて、−−−は、単結合または二重結合である。
【００３９】
以下は、本発明の特定の化合物の例であり、各化合物は、化学名と化学名の直後に載せた構造式の両方によって確認される。
【００４０】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【００４１】
【化１０】
【００４２】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【００４３】
【化１１】
【００４４】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−３−イル］−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−アミン
【００４５】
【化１２】
【００４６】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸メチル
【００４７】
【化１３】
【００４８】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝インダン−２−オール
【００４９】
【化１４】
【００５０】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル酢酸
【００５１】
【化１５】
【００５２】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン
【００５３】
【化１６】
【００５４】
８−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
【００５５】
１−（７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−オン
【００５６】
【化１７】
【００５７】
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボニトリル
【００５８】
【化１８】
【００５９】
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
【００６０】
【化１９】
【００６１】
本発明の化合物は、一般に、以下に示すスキーム１で例示する合成経路を使用して調製することができる。出発材料は、市販されており、あるいは、当業界で知られている手順によって調製してもよい。
【００６２】
【化２０】
【００６３】
アリールブロモ化合物１を、ｎ−ブチルリチウムやｔ−ブチルリチウムなどの強塩基で処理し、ラクトン２と反応させて、ケトン３にすることができる。アルコール３のアルデヒド４への酸化は、Ｓｗｅｒｎ酸化などの方法によって実施することができる。生成したジカルボニル化合物４を、Ｎ−アミノフタルイミドと反応させると、置換ピロール化合物５を得ることができる。５をヒドラジンで処理すると、１−アミノピロール化合物６が得られ、これを、分子ふるいを備えたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を装備した反応容器の中で、ｐ−トルエンスルホン酸などの触媒量の酸の存在下、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、β−ケトエステルまたはｔｒａｎｓ−３−エトキシクロトン酸エチルと反応させると、二環式化合物７を得ることができる。化合物７中のヒドロキシル基は、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの溶媒中で、トリエチルアミンや水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドと反応させて、トリフラート基に変換することができ、あるいは、還流ブロモベンゼン中で三臭化リンと反応させてブロモ基に変換することができる。生成したトリフラートまたはブロモ化合物８を、（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの）パラジウムを触媒とする、アミンとのアミノ化反応（Ａｈｍａｎ，Ｊ．およびＢｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．、Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７年、第３８巻、６３６３ページ、Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．およびＢｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００年、第６５巻、１１４４ページを参照のこと）にかけて、式Ｉの化合物を生成することができる。
【００６４】
式ＶＩＩのある種の化合物は、以下に示すスキーム２で例示する経路を使用して調製することができる。
【００６５】
【化２１】
【００６６】
Ｒａがアルキル基であるとき、アルキル基は、それだけに限らないがＴＨＦ、ＤＭＦ、メチルスルホキシドなどの不活性溶媒中で、それだけに限らないがアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アルコキシドなどの塩基を使用して導入することができる。アルキルハロゲン化物、適切には臭化物、ヨウ化物、トシラート、またはメシラートを使用して、−７８℃〜１００℃の範囲の温度でアルキル化を実施すると、９から１０のような化合物を得ることができる。Ｒａがカルボキシル基であるとき、カルボキシル基は、それだけに限らないがＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、またはＤＭＦなどの不活性溶媒中で、それだけに限らないがトリエチルアミンなどの塩基の存在下、カルボン酸無水物もしくは塩化物の試薬を使用して導入して、１０のような化合物を得ることができる。それだけに限らないがＰｄＣｌ２／Ｅｔ３Ｎ／Ｅｔ３ＳｉＨ／ＣＨ２Ｃｌ２やＰｄ−Ｃ／１，４−シクロヘキサジエン／ＥｔＯＨの各条件などの、遷移金属を触媒とする還元方法を使用してＣＢｚ基を除去すると、化合物１１を得ることができる。ＣＨ２Ｃｌ２中Ｅｔ３Ｎの存在下、クロロギ酸アルキルを使用して、異なるカルバマート基を導入すると、化合物１２を生成することができる。
【００６７】
式Ｖのある種の化合物は、以下に示すスキーム３に例示する合成経路を使用して調製することができる。
【００６８】
【化２２】
【００６９】
Ｒａがアルキル基であるとき、アルキル基は、それだけに限らないがＴＨＦ、ＤＭＦ、またはメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中で、それだけに限らないがアルカリ金属水素化物やアルカリ金属アルコキシドなどの塩基を使用して導入することができる。アルキルハロゲン化物、適切には臭化物、ヨウ化物、トシラート、またはメシラートを使用して、−７８℃〜１００℃の範囲の温度でアルキル化を実施すると、１３から１４のような化合物が得られる。Ｒａがカルボキシル基であるとき、カルボキシル基は、それだけに限らないがＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、またはＤＭＦなどの溶媒中で、それだけに限らないがトリエチルアミンなどの塩基の存在下、カルボン酸無水物もしくは塩化物の試薬を使用して導入して、１３から１４のような化合物を得ることができる。
【００７０】
式Ｘのある種の化合物は、以下に示すスキーム４で例示する合成経路を使用して調製することができる。
【００７１】
【化２３】
【００７２】
ケタール化合物１５は、塩酸などの無機酸または臭化ジメチルホウ素などの有機のルイス酸を使用して、対応するケトン１６に変換することができる。１７のシアノ基は、エタノールおよび酢酸中のシアン化カリウムを用いて導入することができる。硫酸などの強酸による酸加水分解にかけると、カルボキシルアミド１８が生成する。
【００７３】
本発明で提供する化合物は、１個または複数の不斉中心または不斉面を有することがあり、すべてのキラル（鏡像異性およびジアステレオ異性）およびラセミ形態の化合物が本発明に含まれることを理解されたい。オレフィンおよびＣ＝Ｎ二重結合などの多くの立体異性体も、本化合物群中に存在していてよく、そのような安定なすべての異性体を本発明に入れて考える。本発明の化合物は、ラセミの形で単離し、または例えば、分解剤存在下での結晶化や、例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法によってラセミ形態を分割して光学的に純粋な形で単離し、あるいは鏡像異性体を豊富に含む材料の調製を可能にする不斉合成経路によって合成する。本発明は、式Ｉによって表される化合物の、考えられるすべての互変異性体を含む。本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩も含む。薬学的に許容できる塩の例は、アミンなどの塩基性残基の無機酸および有機酸などの無機酸および有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、バルバル酸（ｂａｒｂａｒｉｃ ａｃｉｄ）、およびｐ−トルエンスルホン酸などから調製された塩、ならびにカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、トリメチルアンモニア、トリエチルアンモニア、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、および水酸化テトラメチルアンモニウムなどの塩基から誘導されたアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩などである。
【００７４】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、従来の化学的方法によって調製することができる。一般に、そのような塩は、例えば、遊離の酸または塩基の形のこれら化合物と、化学量論量の相応する塩基または酸との反応を、水もしくは有機溶媒または２者の混合物中で反応させて調製することができるが、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適切な塩のリストが、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、米ペンシルヴェニア州イーストン、１９８５年、１４１８ページに載っており、その公表物を参照により本明細書に援用する。
【００７５】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、化学的安定性の向上、患者の忍容性および服薬遵守の向上、生物学的利用能の向上、作用期間の持続、（脳浸透度の向上を含む）臓器選択性の向上、製剤の改良（例えば、水への溶解性の増大）、および／または副作用（例えば、毒性）の低減という課題のもとに調製する。例えば、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻；「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７年）を参照されたい。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミン、またはスルフヒドリルの各基が、存在するならば、対象に投与されたときにそこから切断されて、それぞれ、遊離のヒドロキシル基、アミノ基、またはスルフヒドリル基になる任意の基に結合している、式Ｉの化合物由来の化合物が含まれるがこれに限らない。選択例としては、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、アルコールおよびアミン官能基の生物加水分解性カルバマート、カルボナート、アセタート、ホルマート、およびベンゾアート誘導体が挙げられるがこれに限らない。
【００７６】
プロドラッグは、式Ｉの化合物から、当業界で知られている方法を使用して容易に調製することができる。例えば、Ｎｏｔａｒｉ，Ｒ．Ｅ．、「Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第１１２巻：３０９〜３２３ページ（１９８５年）；Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．、「Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、第６巻（３）：１６５〜１８２ページ（１９８１年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ Ｖａｒｉｏｕｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ」、出典：Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、米ニューヨーク（１９８５年）；「Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版第１巻、１７２〜１７８ページ、９４９〜９８２ページ（１９９５年）を参照されたい。例えば、式Ｉの化合物は、ヒドロキシ基またはカルボキシ基の１個または複数をエステルに変換することによって、プロドラッグに変えることができる。
【００７７】
本発明は、１個または複数の原子が、原子質量または原子番号が自然界で通常見られる原子質量および原子番号と異なっている原子で置き換えられていることを除き、式Ｉで挙げたものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む式Ｉの化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイで有用となる。トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃの各同位体は、特にＰＥＴ（ポジトロン放射形断層撮影法）で有用となり、１２５Ｉ同位体は、特にＳＰＥＣＴ（単一光子放射形コンピュータ断層撮影法）で有用となり、脳イメージングではすべてが有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために生じるある種の治療利益、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投与量の縮小を得ることができ、したがって、状況によっては好ましいであろう。本発明の式Ｉの同位体標識化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を使用することによる合成手順を実施して調製することができる。
【００７８】
式Ｉの化合物は、ＣＲＦ１受容体の拮抗薬であり、ＣＲＦのＣＲＦ１受容体への特異的結合を阻害し、ＣＲＦ１受容体に関連した活性に対する拮抗作用を示すことができる。ＣＲＦ受容体拮抗薬としての化合物の有効性は、様々な検定法によって決定することができる。式Ｉの化合物のＣＲＦ拮抗薬としての活性は、（それだけに限らないが）ＤｅＳｏｕｚａら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第７巻：８８ページ、１９８７年）およびＢａｔｔａｇｌｉａら（Ｓｙｎａｐｓｅ第１巻：５７２ページ、１９８７年）が開示している検定法を含む、一般に受け入れられているこの目的のための１種または複数の検定法によって評価することができる。ＣＲＦ受容体の親和性は、化合物の、放射標識したＣＲＦ（例えば、［１２５Ｉ］チロシン−ＣＦＲ）のその受容体（例えば、ラット大脳皮質膜から調製した受容体）への結合を阻害する能力を測定する結合試験によって決定することができる。ＤｅＳｏｕｚａら（前掲書、１９８７年）が記載している放射リガンド結合アッセイは、ＣＲＦ受容体に対する化合物の親和性を決定するための検定法となる。このような活性は、通常は、受容体から放射標識リガンドの５０％を外すのに必要な化合物濃度であるＩＣ５０から算出され、「Ｋｉ」値として報告される。ＩＣ５０およびＫｉ値は、非線形曲線フィッティングプログラムＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、米カリフォルニア州サンディエゴ）を用いるものなどの、当業界で知られている標準の方法を使用して算出する。化合物は、ＣＲＦ１受容体の阻害について、Ｋｉが約１０マイクロモル濃度（μＭ）未満であれば活性があるとみなされる。Ｋｉ値として示される式Ｉの化合物の結合親和性は、一般に、約０．５ナノモル濃度〜約１０マイクロモル濃度の範囲を取る。好ましい式Ｉの化合物は、１マイクロモル濃度以下のＫｉ値を示し、より好ましい式Ｉの化合物は、１００ナノモル濃度未満のＫｉ値を示し、さらにより好ましい式Ｉの化合物は、１０ナノモル濃度未満のＫｉ値を示す。
【００７９】
化合物のＣＲＦ受容体拮抗剤活性は、ＣＲＦ受容体の結合の阻害に加え、化合物が、ＣＲＦに関連した活性に対する拮抗作用を示す能力によって立証することができる。例えば、ＣＲＦは、アデニル酸シクラーゼ活性を含む様々な生化学的過程を刺激することがわかっている。したがって、化合物のＣＲＦ拮抗薬としての評価は、ＣＲＦによって刺激されるアデニル酸シクラーゼ活性に対する拮抗作用を示すその能力によって、例えばｃＡＭＰレベルを測定して行うことができる。Ｂａｔｔａｇｌｉａら（前掲書、１９８７年）が記載している、ＣＲＦによって刺激されるアデニル酸シクラーゼ活性の検定法は、ＣＲＦ活性に対して拮抗作用を示す化合物の能力を決定する検定法となる。あるいは、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（米マサチューセッツ州Ｂｅｄｆｏｒｄ）のｃＡＭＰ競合ＥＬＩＳＡシステムを、与えられたプロトコルに従って利用して、９６／３８４ウェルフォーマット中でアデニル酸シクラーゼ活性またはｃＡＭＰ産生を評価することもできる。簡潔に述べると、阻害剤の存在下または非存在下でＣＲＦによって刺激した細胞由来のサンプルを含む９６もしくは３８６ウェルプレートに、一定量の希釈したｃＡＭＰ−アルカリホスファターゼコンジュゲート（ｃＡＭＰ−ＡＰ）を加える。この混合物に抗ｃＡＭＰ抗体を加え、１時間インキュベートする。連続的な洗浄ステップの後、化学発光基質／エンハンサー溶液を加えると、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔなどのマイクロプレートシンチレーション計数器を使用して検出することのできる光シグナルを発する。細胞によって産生されたｃＡＭＰは、ｃＡＭＰ−ＡＰコンジュゲートを抗体から外し、検出可能なシグナルを減少させる。ＣＲＦによって刺激されるアデニル酸シクラーゼ活性の検定法の例は、以下の実施例Ｃで示す。
【００８０】
したがって、別の態様では、本発明は、温血動物においてＣＲＦ１受容体に対する拮抗作用を及ぼす方法であって、前記動物に、ＣＲＦ１受容体に対する拮抗作用を示す有効量で本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。温血動物は、哺乳動物であることが好ましく、ヒトであることがより好ましい。
【００８１】
別の態様では、本発明は、温血動物において、ＣＲＦの分泌過多の現れである障害、またはＣＲＦ１受容体に対する拮抗作用を及ぼすことによってその障害の治療に影響を与え、もしくはそれを助長することのできる障害を治療する方法であって、その動物への治療有効量の本発明の化合物の投与を含む方法を提供する。温血動物は、哺乳動物であることが好ましく、ヒトであることがより好ましい。
【００８２】
別の態様では、本発明は、ＣＲＦ１受容体のリガンドのスクリーニング方法であって、ａ）ＣＲＦ１受容体、検出可能な標識で標識した式Ｉの化合物、およびリガンド候補を用いる競合結合アッセイを実施するステップと、ｂ）前記リガンド候補が前記標識された化合物を置換できる能力の判定を行うステップとを含む方法を提供する。競合結合アッセイの手順は、当業界でよく知られており、実施例Ａで例示する。
【００８３】
別の態様では、本発明は、組織中でのＣＲＦ１受容体の検出方法であって、ａ）化合物が組織に結合できるようにする条件下で、検出可能な標識で標識した式Ｉの化合物を組織と接触させるステップと、ｂ）組織に結合した標識化合物を検出するステップとを含む方法を提供する。組織中で受容体を検出するためのアッセイ手順は、当業界でよく知られている。
【００８４】
別の態様では、本発明は、ＣＲＦのＣＲＦ１受容体への結合の阻害方法であって、本発明の化合物を、ＣＲＦ１受容体を発現させる細胞を含む溶液と接触させるステップを含み、化合物が、ＣＲＦのＣＲＦ１受容体への結合を阻害するのに十分な濃度で溶液中に存在する方法を提供する。ＣＲＦ１受容体を発現させ、このｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで使用することのできる細胞系の例は、当業界で知られているＩＭＲ３２細胞である。
【００８５】
式Ｉの化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容できる塩、もしくはプロドラッグは、温血動物における、ＣＲＦの分泌過多の現れであり、またはＣＲＦ１受容体に対する拮抗作用を及ぼすことによってその治療に影響を与え、もしくはそれを助長することのできる障害の治療に有用である。そのような障害の例は、本明細書の上記に記載している。これらは、禁煙または毛髪成長の促進にも有用である。
【００８６】
すなわち、さらに別の態様では、本発明は、本明細書の上記に記載の障害の治療方法であって、温血動物への治療有効量の本発明の化合物の投与を含む方法を提供する。温血動物は、哺乳動物、特にヒトであることが好ましい。
【００８７】
本発明の方法によって治療することのできる詳細な障害は、好ましくは、全般性不安障害、社会不安障害、うつ病共存型不安、強迫性障害、パニック障害、不安状態、恐怖障害、うつ病共存型不安、強迫性障害、外傷後ストレス障害、非定型不安障害などの不安関連障害；大うつ病、単一性エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待によって誘発されるうつ病、および産後うつ病を含むうつ病、双極性障害、外傷後ストレス障害、気分変調、循環気質などの気分障害；薬物乱用障害（例えば、ニコチン、コカイン、エタノール、アヘン剤、または他の薬物）；リウマチ様関節炎や骨関節炎などの炎症性障害；過敏性腸症候群、潰瘍、クローン病、直腸痙攣、下痢、精神病理学的な混乱もしくはストレスに随伴する腸骨および結腸の術後過敏症などの胃腸疾患；およびざ瘡、乾癬、慢性接触性皮膚炎などの皮膚障害を含む。
【００８８】
本発明の方法によって治療することのできる詳細な障害は、不安関連障害、気分障害、炎症障害、および慢性接触性皮膚炎を含むことがより好ましい。
【００８９】
本発明の方法によって治療することのできる詳細な障害は、不安関連障害、特に全般性不安、および気分障害、特に大うつ病を含むことがさらにより好ましい。
【００９０】
温血動物において上述の疾患または障害を治療するための本発明の化合物の治療有効量は、当業者に知られている様々な手段で、例えば、特定の状態に罹患した動物に種々の量の特定の薬剤を投与し、次いでその動物に対する効果を判定して決定することができる。通常、本発明の化合物の治療有効量は、活性成分が０．００２〜２００ｍｇ／体重ｋｇとなる投与量で毎日経口投与してよい。普通は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量を、１日１〜４回分に分け、または徐放製剤にすることが、所望の薬理学的効果を得るのに有効となる。しかし、どんな患者向けの特定の用量レベルも、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与期間、投与経路、排泄率、薬物の組合せ、および特定の疾患の重症度を含む様々な要因に応じて変わることは理解されよう。投与頻度も、使用する化合物および治療する特定の疾患に応じて変わり得る。しかし、ほとんどのＣＮＳ疾患の治療では、１日４回以下の投与計画が好ましい。ストレスおよびうつ病の治療では、１日１または２回の投与計画が特に好ましい。
【００９１】
本発明の化合物は、経口、局所、皮膚、非経口、もしくは直腸投与などの、活性薬剤と哺乳動物体内のその薬剤の活性部位とを接触させる手段によって、または適切な剤形を使用する吸入もしくはスプレーによって投与して、上記障害を治療することができる。用語「非経口」には、本明細書では、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射もしくは注入技術が含まれる。化合物は、単独で投与できるが、一般に、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と共に投与することになる。
【００９２】
したがって、さらに別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容できるその塩、そのプロドラッグ、または薬学的に許容できるそのプロドラッグの塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物はしたがって、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または医薬添加剤をさらに含む。「薬学的に許容できる担体、希釈剤、または医薬添加剤」とは、生物学的に活性のある薬剤の哺乳動物、例えばヒトへの送達について、当業界で一般に受け入れられている媒質である。そのような担体は、一般に、当業者が決定し考慮に入れる視野の範囲内として申し分ないいくつかの要素に従って配合される。その要素には、限定するものではないが、製剤する活性薬剤の種類および性質、薬剤含有組成物を投与する対象、企図する組成物の投与経路、および目標となる治療適応症が含まれる。薬学的に許容できる担体および医薬添加剤には、水性および非水性の液体媒質、ならびに様々な固体および半固体剤形が含まれる。このような担体は、活性薬剤に加えて、幾種かの異なる成分および添加剤を含むことができ、そのような追加の成分は、当業者によく知られている様々な理由、例えば活性薬剤の安定化のために製剤中に含められる。薬学的に許容できる適切な担体、およびその選択に関与する要素についての記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、米ペンシルヴェニア州イーストン、１９８５年に載っており、その内容を参照により本明細書に援用する。
【００９３】
経口での使用を目的とした組成物は、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、シロップ、またはエリキシルの形でよく、当業界で知られている方法に従って調製することができる。このような組成物は、薬学的に洗練され、口に合う製剤にするために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択された１種または複数の薬剤を含有していてよい。
【００９４】
錠剤は、錠剤の製造に適する、薬学的に許容できる非毒性の医薬添加剤との混合物になった活性成分を含有する。これらの医薬添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチやアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、アカシア；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクでよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または既知の技術によってコーティングして、消化管での崩壊および吸収を遅らせてもよく、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を使用することができる。
【００９５】
経口用途向けの製剤は、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンと混合される硬ゼラチンカプセル、または活性成分が、水もしくは油性媒質、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、オリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【００９６】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する医薬添加剤との混合物になった活性材料を含有する。そのような医薬添加剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、自然に存在するホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの、エチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシタール由来部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキサイドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液は、１種または複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１種または複数の着色剤、スクロースやサッカリンなどの１種または複数の甘味剤を含有していてもよい。
【００９７】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ダイズ油、ゴマ油、ココナッツ油；または流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁させて調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬パラフィン、またはセチルアルコールを含有していてもよい。上述のものなどの甘味剤、および着香剤を加えて、口に合う経口製剤にしてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えて保存することができる。
【００９８】
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適する分散性の粉末および顆粒では、活性成分は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤、および１種または複数の保存剤との混合物にして提供される。適切な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁化剤は、上ですでに述べたものがよい例である。追加の医薬添加剤、例えば、甘味剤、着香剤、着色剤が存在してもよい。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、水中油乳濁液の形にしてもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油やラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤は、自然に存在するゴム、例えばアカシアゴムやトラガカントゴム、自然に存在するホスファチド、例えばダイズレシチン、および脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルもしくは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。乳濁液は、甘味剤および着香剤を含有していてもよい。
【０１００】
シロップおよびエリキシルには、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースを配合することができる。この種の製剤は、粘滑剤、保存剤、および着香剤、および着色剤を含有していてもよい。
【０１０１】
本発明の化合物の直腸投与用の坐剤は、化合物を、常温では固体であるが直腸温度で液体となり、したがって直腸で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性の医薬添加剤と混合して調製することができる。そのような材料の例は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０１０２】
医薬組成物は、注射用の無菌水性懸濁液または油性懸濁液の形にしてもよい。この懸濁液は、上述の適切な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤することができる。注射用の無菌溶液または懸濁液は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中のもの、例えば、１，３−ブタンジオール溶液として製剤することができる。使用してよい許容できる賦形剤および溶媒には、水、リンガー液、および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌のキャリアオイルを溶媒または懸濁媒質として使用することも好都合である。この目的では、合成のモノもしくはジグリセリドを含むどのブランドのキャリアオイルを使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製に使用する余地がある。
【０１０３】
投与に適する剤形は、一般に、１単位あたり約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。これらの医薬組成物中には、活性成分が、通常は組成物の総重量の約０．５〜９５重量％の量で存在することになる。本発明の化合物を投与するための剤形の例としては、次のものが挙げられる。（１）カプセル。標準の２部分からなる硬ゼラチンカプセルに、それぞれ１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填して、多数の単位カプセルを調製する。（２）軟ゼラチンカプセル。活性成分を、ダイズ油、綿実油、オリーブ油などの消化できる油に混ぜた混合物を調製し、容積型によってゼラチンに注入して、１００ｍｇの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルにする。カプセルを洗浄し乾燥させる。（３）錠剤。剤形単位が、１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプン、および９８．８ｍｇのラクトースを有するように、従来の手順によって多数の錠剤を調製する。適切なコーティングを施して、嗜好性を増し、または吸着の遅延を延長してもよい。
【０１０４】
さらに別の態様では、本発明は、ａ）包装材料、ｂ）前記包装材料内に含まれた、本発明の化合物を含む医薬、およびｃ）前記の医薬が上述の障害の治療に使用できることを示すラベルまたは包装挿入物を含む製造物品を提供する。
【０１０５】
定義および規約
別段の記載がない限り、本出願では以下の定義を使用する。
【０１０６】
用語「ハロゲン」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉから選択される基を意味する。
【０１０７】
用語「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有し、１個または複数の二重結合または三重結合を含んでいてもよい、直鎖状および分枝鎖状の炭化水素部分を意味する。
【０１０８】
用語「「置換アルキル」とは、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、およびＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基を有するアルキル部分を意味する。
【０１０９】
用語「ハロアルキル」とは、１〜（２ｖ＋１）個の独立に選択されたハロゲン置換基［ｖは、その部分中の炭素原子数である］を有するアルキル部分を意味する。
【０１１０】
用語「シクロアルキル」とは、３〜１０個の炭素原子を有する単環式の非芳香族炭化水素部分、または５〜１１個の炭素原子を有する二環式の非芳香族炭化水素部分を意味する。シクロアルキルは、１〜２個の二重結合を含んでいてもよい。
【０１１１】
用語「置換シクロアルキル」とは、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、およびＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基を有するシクロアルキル部分を意味する。
【０１１２】
用語「アリール」とは、フェニルまたはナフチルを意味する。
【０１１３】
用語「置換アリール」とは、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、およびＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されているアリール基を意味する。
【０１１４】
用語「ヘテロアリール」とは、炭素と、それぞれが非ペルオキシドＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなる、５または６個の環上原子を、原子価の必要条件を満たすのに相応しい結合と共に含み、その結合は、環上炭素、またはＮが存在する場合では環上Ｎを介していてよい、単環式芳香族環の基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、炭素と、それぞれが非ペルオキシドＯ、Ｓ、およびＮから選択された１〜６個のヘテロ原子とからなる７個〜１０個の環上原子を、原子価の必要条件を満たすのに相応しい結合を備えて有し、その結合は、環上炭素またはＮが存在する場合では環上Ｎを介していてよい、縮合型二環式芳香族複素環の基も含む。ヘテロアリールの例としては、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。
【０１１５】
用語「置換ヘテロアリール」とは、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、およびＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基を有するヘテロアリール基を意味する。
【０１１６】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、別段の指定がない限り、少なくとも１個の環上炭素原子が、酸素、窒素、−ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）ｍ［ｍは、０、１、または２である］から選択されたヘテロ原子で置換されており、炭素原子または窒素原子の箇所に環結合が存在してよい、３〜８員の単環式非芳香族環または６〜１２員の二環式非芳香族環を意味する。ヘテロシクロアルキルは、１個〜３個の二重結合を含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、［２．２．２］−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼエチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、およびプロリジノニルが挙げられる。
【０１１７】
用語「置換ヘテロシクロアルキル」とは、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、およびＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。
【０１１８】
用語「アリールシクロアルキル」とは、７〜１４個の炭素原子からなり、一方の環はアリールであり、他方の環はシクロアルキル環で、そのアリール環に縮合しており、どちらの環が結合点として働いてもよい、二環式の環を意味する。アリールシクロアルキルは、アリール環に縮合している環の部分が、完全にまたは部分的に飽和していてよい。用語「置換アリールシクロアルキル」とは、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、およびＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基を有するアリールシクロアルキル基を意味する。
【０１１９】
用語「ヘテロアリールシクロアルキル」とは、８〜１４個の原子を含み、一方の環はヘテロアリールであり、他方の環はシクロアルキル環でそのヘテロアリール環に縮合しており、どちらの環が結合点として働いていてもよい、二環式の環系を意味する。ヘテロアリールシクロアルキルは、ヘテロアリール環に縮合している環の部分が、完全にまたは部分的に飽和していてよい。
【０１２０】
用語「置換ヘテロアリールシクロアルキル」とは、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、およびＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基を有するヘテロアリールシクロアルキル基を意味する。
【０１２１】
用語「アリールヘテロシクロアルキル」とは、７〜１４個の原子を含み、一方の環はアリールであり、他方の環はヘテロシクロアルキルであり、どちらの環が結合点として働いていてもよい、二環式の環系を意味する。
【０１２２】
用語「置換アリールヘテロシクロアルキル」とは、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、およびＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基を有するアリールヘテロシクロアルキル基を意味する。
【０１２３】
用語「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」とは、７〜１４個の原子を含み、一方の環はヘテロアリールであり、他方の環はヘテロシクロアルキルであり、どちらの環が結合点として働いていてもよい、二環式の環系を意味する。
【０１２４】
用語「置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」とは、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、およびＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基を有するヘテロアリールヘテロシクロアルキル基を意味する。
【０１２５】
用語「薬学的に許容できる」とは、別段の記述がない限り、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を生じることのない、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適する化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【０１２６】
用語「薬学的に許容できる塩」とは、生物学的な有効性および本発明の化合物の性質を保持し、生物学的にまたは別の方面で望ましい塩を指す。
【０１２７】
用語「立体異性体」とは、同じ原子によって結合された同じ原子でできているが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指す。この三次元構造は、立体配置と呼ばれる。本明細書では、用語「鏡像異性体」とは、その分子が互いに重ね合わせられない鏡像である、２種の立体異性体を指す。用語「キラル中心」とは、４個の異なる基が結合している炭素原子を指す。本明細書では、用語「ジアステレオ異性体」とは、鏡像異性体でない立体異性体を指す。さらに、１個のキラル中心のみで異なる立体配置を有する２種のジアステレオ異性体を、本発明では「エピマー」と呼ぶ。用語「ラセマート」または「ラセミ混合物」とは、鏡像異性体の同等部の混合物を指す。
【０１２８】
用語「プロドラッグ」とは、ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて、式Ｉの化合物をもたらす化合物を意味する。変換は、血中での加水分解によってなど、様々な機序によって行うことができる。
【０１２９】
用語「治療有効量」、「有効量」、「治療量」、または「有効用量」とは、所望の薬理学的効果または治療効果を引き出し、したがって疾患が有効に予防または治療されるようになるのに十分な量を意味する。
【０１３０】
用語「発明化合物」、「本発明の化合物」、「本発明の化合物群」、または「式Ｉによる化合物」等は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容できるその塩、もしくはそのプロドラッグ、または式Ｉの化合物のプロドラッグの薬学的に許容できる塩を指す。
【０１３１】
用語「治療」、「治療する」、「治療すること」等は、障害の進行を緩慢にし、または逆転させること、ならびに障害を治癒させることを含む意味である。これらの用語は、障害または状態が実際には解消していないとしても、また障害または状態の進行それ自体が緩慢化または逆転していないとしても、障害または状態の１種または複数の症状を緩和し、改善し、軽減し、消失させ、または低減することも含む。用語「治療」および同様の用語は、予防的（防止的）かつ一時的な治療も含む。疾患の予防は、疾患の症状の発症を延期し、または遅らせる形を取る。
【実施例】
【０１３２】
これ以上詳述しなくとも、当業者ならば、これまでの記載事項を使用して、本発明をその最も完全な程度まで実施することができると考える。以下の実施例は、本発明を例示するために示し、本発明の範囲または精神を実施例中に記載された特定の手順に限定しないものと解釈される。数字で表した調製例および実施例は、本発明の化合物の調製を例示するために示しており、実施例Ａ〜Ｄは、本発明の化合物の生物学的性質の決定に使用することのできる生物学的アッセイを例示するために示している。当業者ならば、実施例中に記載された手順の適切なバリエーションが即座に思い当たるであろう。
【０１３３】
調製例１：４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−オキソブタナール
機械式攪拌子および内部温度コントローラーを装備した２Ｌ容三口丸底フラスコに、２，４−ジクロロブロモベンゼン（６５．５ｇ、２９０．７ミリモル）を１．１ＬのＴＨＥに溶かした溶液を窒素下で加える。ＭｅＯＨ／液体窒素浴を用いて溶液を−９５℃に冷却する。この溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（４００ｍＬ、ペンタン中１．６Ｍ、６３９．５ミリモル）をシリンジポンプでゆっくりと加えた後、α−メチル−γ−ブチロラクトン（４３．５ｇ、４３４．８ミリモル）のＴＨＥ（１００ｍＬ）溶液を加える。内部温度は、＜−８０℃に制御する。＜−８０℃で１時間攪拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で失活させ、室温に温める。水（２Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加え、分離する。水層をＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出する。有機溶液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過する。濾液を真空中で濃縮乾燥して、８０．９ｇの１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−１−オンを淡黄色の油として得た。残渣は、Ｓｗｅｒｎ酸化に使用する。機械式攪拌子および内部温度コントローラーを装備した２Ｌ容三口丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（１０４．１ｍＬ、１４６５．７ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．１Ｌ）を加える。ＭｅＯＨ／液体窒素浴を用いて溶液を−８０℃に冷却する。この溶液に、塩化オキサリル（６３．９ｍＬ、７３２．９ミリモル）をシリンジポンプでゆっくりと加える。混合物を−８０℃で１５分間攪拌した後、上で得た粗製１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−１−オンのＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液をシリンジポンプでゆっくりと加える。＜−７０℃で１時間攪拌した後、混合物にＥｔ３Ｎ（４５６ｍＬ、３２７１．７ミリモル）を加える。５分後に冷却浴を取り外し、混合物を室温で１．５時間攪拌する。混合物をヘキサン（６Ｌ）で希釈し、水（６Ｌ）で洗浄する。水層をヘキサン（６Ｌ）で抽出する。有機層を合わせて真空中で濃縮乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１／６ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、淡黄色の油３６ｇ（２ステップで５０％）を標題化合物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１８．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１８．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２０６．１、２０２．４、１３９．５、１３９．２、１３４．４、１３２．７、１３２．４、１２９．６、４８．８、４２．０、１８．６；ＩＲ（液）２９７４、２９３６、１９９６、１９１０、１７０８、１５８５、１４５７、１３７４、１２２８、１１９１、１１０６、１０６４、９７８、８２８、８１０ｃｍ−１；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋）、２４５（Ｍ＋）。
【０１３４】
調製例２：２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−オキソブタナール（３６ｇ、１４７．６ミリモル）、Ｎ−アミノフタルイミド（２９．４ｇ、９０％、１６３ ミリモル）、およびＨＣｌ（１６．２ｍＬ、５Ｎ）のジオキサン（４００ｍＬ）中混合物を１００℃で１時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を濾過して固体不純物を除去する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過して生成物を収集する。この過程をもう一度繰返して、無色の固体４５ｇ（８０％）を標題化合物として得る。融点２３７〜２３９℃（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン）。融点２３７〜２３９℃（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８５〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２３２７、１９７６、１９０７、１７９１、１７４８、１４４１、１２７５、１２１３、１１１３、１１０５、１０７７、８８１、８２６、７１５、７０６ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３７０（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ１９Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２の計算値３７０．０２７６、実測値３７０．０２６９；元素分析：Ｃ１９Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２の計算値：Ｃ，６１．４８；Ｈ，３．２６；Ｎ，７．５５。実測値：Ｃ，６１．４０；Ｈ，３．２９；Ｎ，７．５２。
【０１３５】
調製例３：２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−アミン
２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．７１ｇ、１０．０ミリモル）のＥｔＯＨ（６０．０ｍＬ）中懸濁液に、ヒドラジン一水和物（１．２１ｍＬ、１．２５ｇ、２５．０ミリモル）を室温で加える。反応混合物を２時間加熱還流する。室温に冷却した後、混合物を濾過する。濾液を真空中で濃縮乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１／４ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、淡黄色の油２．３６ｇ（９８％）を標題化合物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３６．５、１３５．０、１３４．６、１３０．０、１２９．９、１２７．６、１２７．３、１２２．８、１１７．０、１０６．９、１２．３；ＩＲ（液）２４２２、２３５０、２３２７、２２８６、２２１１、１５６３、１５４７、１４８４、１１０２、１００１、８６８、８２６、８０６、７２４、７０８ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２４３（Ｍ＋＋Ｈ）、２４１（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１１Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２＋Ｈの計算値２４１．０２９９、実測値２４１．０２９１。
【０１３６】
調製例４：７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オール
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−アミン（２．３４ｇ、９．６９ミリモル）、ｔｒａｎｓ−３−エトキシクロトン酸エチル（１．５８ｇ、１０．０ミリモル）、およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０９５ｇ、０．５０ミリモル）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中混合物を、分子ふるいを装入したＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用い、２４時間還流させる。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１／４ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、淡黄色の固体１．８８ｇ（６３％）を標題化合物として得る。融点２３４〜２３７℃。融点２３４〜２３７℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５３．０、１４９．０、１３４．２、１３５．２、１３２．０、１２８．２、１２７．６、１２５．７、１２１．２、１１９．０、１１８．８、９６．０、９２．５、２０．０、１０．５；ＩＲ（拡散反射率）３０７５、３００８、２９９７、２９８９、２３５３、２３２７、２２１６、２１９０、２１０５、１５５５、１３６７、１３１４、１１８５、８２８、８１４ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３０８（Ｍ＋）、３０６（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ＋Ｈの計算値３０７．０４０５、実測値３０７．０４１４；元素分析：Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，３．９４；Ｎ，９．１２。実測値：Ｃ，５８．６８；Ｈ，３．９１；Ｎ，８．９６。
【０１３７】
調製例５：４−ブロモ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オール（３４．２ｇ、１１１．５ミリモル）および三臭化リン（５０ｍＬ、１４２．５ｇ、５２６．４ミリモル）のブロモベンゼン（５００ｍＬ）溶液を１時間還流させる。室温に冷却した後、混合物をＣＨＣｌ３で希釈する。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を０℃で加えて中和し、混合物を直ちに分離する。水層をＣＨＣｌ３（２回）で抽出する。ＣＨＣｌ３溶液を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮乾燥する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１／１０ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、淡黄色の固体３８．８ｇ（９３％）を標題化合物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．９、１３６．８、１３５．２、１３４．３、１３０．１、１２９．３、１２７．１、１２５．６、１２５．１、１２４．２、１２３．２、１１４．８、１０２．３、２２．０、１２．８；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋）、３７１（Ｍ＋）、３７３（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＣｌ２Ｎ２＋Ｈの計算値３６８．９５６１、実測値３６８．９５７２。
【０１３８】
（実施例１）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１３９】
【化２４】
４−ブロモ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３７ｇ、１．００．ミリモル）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．３５ｇ、１．５０ミリモル）、５−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４−イル］（ジフェニル）ホスフィン（０．０６２ｇ、０．１０ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４６ｇ、１．４０ミリモル）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４６ｇ、０．０５ミリモル）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中混合物を１７時間還流させる。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過する。濾液を真空中で濃縮乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１／２ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、ベージュ色の固体０．４６ｇ（８８％）を標題化合物として得る。融点１０５〜１１０℃。融点１０５〜１１０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．３８（ｍ，７Ｈ）、６．３７（２ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｂｒ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，２Ｈ）、４．９８（ｂｒ，１Ｈ）、４．５４（ｂｒ，１Ｈ）、４．２３〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２４１４、１９５０、１６８３、１５６６、１４８８、１４５１、１４２７、１３５８、１３３１、１２１１、１１２９、１１０１、８１３、７６７、６９８ｃｍ−１；ＭＳ ｍ／ｚ ５２５（Ｍ＋＋Ｈ）、５２７（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｃｌ２＋Ｈの計算値５２５．１４６０、実測値５２５．１４８４；元素分析：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｃｌ２の計算値：Ｃ，６１．７２；Ｈ，４．９９；Ｎ，１０．６６。実測値：Ｃ，６１．１７；Ｈ，５．２７；Ｎ，１０．０１。
【０１４０】
（実施例２）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１４１】
【化２５】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．３２ｇ、０．６１ミリモル）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（０．０３ｇ、鉱油中６０％、０．７４ミリモル）を加える。混合物を０℃で３０分間攪拌した後、ヨウ化エチル（０．０６ｍＬ、０．１２ｇ、０．７４ミリモル）を加える。混合物を室温で１６時間攪拌し、水を加える。ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した後、ＥｔＯＡｃ溶液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過する。濾液を真空中で濃縮乾燥し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１／８ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、淡褐色の油０．２５ｇ（７４％）を標題化合物として得る。［α］Ｄ＝２７°（クロロホルム、ｃ０．６５）。［α］Ｄ＝−２７°（クロロホルム，ｃ ０．６５）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｂｒ，１Ｈ）、７．４１〜７．３３（ｍ，１１Ｈ）、６．３１（ｂｒ，１Ｈ）、５．５５（ｂｒ，１Ｈ）、５．２３〜５．１２（ｍ，３Ｈ）、４．１８〜４．１１（ｍ，３Ｈ）、４．０７〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．６１〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．３４〜１．２６（ｍ，３Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２４１５、２３１９、１９５２、１７０９、１５６７、１４８７、１４４８、１４２０、１３５８、１３４６、１３３１、１１２６、１０９９、８１３、７６７ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋）、５５２（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｃｌ２＋Ｈの計算値５５３．１７７３、実測値５５３．１７９２。
【０１４２】
（実施例３）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−３−イル］−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−アミン
【０１４３】
【化２６】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．１９７ｇ、０．３５７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．０４ｇ、０．３９６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中混合物に、０℃で塩化パラジウム（０．０２８ｇ、０．１５８ミリモル）およびトリエチルシラン（０．０８５ｍＬ、０．０６２ｇ、０．５３５ミリモル）を加える。得られた混合物を室温で２０時間攪拌した後、塩化パラジウム（０．０２ｇ、０．１１３ミリモル）およびトリエチルシラン（０．０５ｍＬ、０．０３６ｇ、０．３１３ミリモル）を加え、７２時間攪拌し続ける。トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ）を加え、混合物をＮａＯＨの１５％溶液で塩基性にする。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３回）での抽出にかけ、有機溶液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過する。濾液を真空中で濃縮乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１／９９ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）にかけて、淡黄色の油０．０５３ｇ（３６％）を標題化合物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｂｒ，１Ｈ）、５．３２（ｂｒ，１Ｈ）、４．１４（ｂｒ，２Ｈ）、３．７３〜３．１５（ｍ，６Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．３４〜１．２９（ｍ，３Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２９７０、２９２４、２８７６、２４４０、１７０３、１６１４、１５６６、１４８６、１４５３、１３９２、１３７４、１３３１、１１０１、１０６８、８１３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋）、４１９（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４ＯＣｌ２＋Ｈの計算値４１９．１４０５、実測値４１９．１３９７。
【０１４４】
（実施例４）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸メチル
【０１４５】
【化２７】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−３−イル］−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−アミン（０．０５０ｇ、０．１１８ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．０５０ｍＬ、０．０３６ｇ、０．３５４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（０．０１４ｍＬ、０．０１７ｇ、０．１７７ミリモル）を加える。混合物を室温で１６時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３の溶液（１０．０ｍＬ）を加える。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３回）での抽出にかけ、ＣＨ２Ｃｌ２溶液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過する。濾液を真空中で濃縮乾燥し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、淡黄色の油０．０３１ｇ（５４％）を標題化合物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｂｒ，１Ｈ）、５．１８（ｂｒ，１Ｈ）、４．１８〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０３〜３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７０〜３．２５（ｍ，５Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．３４〜１．２６（ｍ，３Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２２４４、１７０５、１５６６、１４８７、１４５２、１３９２、１３４７、１３３１、１１９４、１１３１、１１０４、１０８６、１０６５、８１３、７７０ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋）、４７７（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｃｌ２＋Ｈの計算値４７７．１４６０、実測値４７７．１４６２。
【０１４６】
（実施例５）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ）インダン−２−オール
【０１４７】
【化２８】
実施例１の手順に従い、重大でないバリエーションを実施して、標題化合物を５７％の収率で緑色がかった固体として調製する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．３２（ｍ，６Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、５．１８〜５．１１（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｂｒ，１Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋）、４３８（Ｍ＋）。
【０１４８】
（実施例６）
酢酸（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル
【０１４９】
【化２９】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝インダン−２−オール（０．１４６ｇ、０．３３２ミリモル）およびピリジン（０．０５４ｍＬ、０．０５３ｇ、０．６６５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．０２８ｍｌ、０．０３１ｇ、０．３９９ミリモル）を加える。混合物を室温で１６時間攪拌し、真空中で濃縮乾燥する。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１／６ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、淡黄色の泡０．１０１ｇ（６３％）を標題化合物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（２ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．３５（ｍ，４Ｈ）、６．３２（２ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、５．８２〜５．７７（ｍ，１Ｈ）、５．３８〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．９２〜４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．２０〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．０３（２ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２３１６、１９０６、１７４２、１５６３、１４８６、１４３１、１３７２、１３３０、１２３８、１２１２、１０３９、１００１、８２１、８１４、７５１ｃｍ−１；ＭＳ ｍ／ｚ ４８２（Ｍ＋）、４８０（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｃｌ２＋Ｈの計算値４８０．１２４５、実測値４８０．１２３２。
【０１５０】
（実施例７）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン
【０１５１】
【化３０】
実施例１の手順に従い、重大でないバリエーションを実施して、標題化合物を２５％の収率で淡褐色の油として調製する。［α］Ｄ＝−３１°（クロロホルム、ｃ０．５９）。［α］Ｄ＝−３１°（クロロホルム，ｃ ０．５９）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｂｒ，１Ｈ）、７．４３〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．５３（２ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、４．４４〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．４１〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．０１〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｍ，３Ｈ）、２．３５〜２．２７（ｍ，５Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２９２４、２８９４、２４１１、２２４４、２０７２、１５４９、１４８６、１４４９、１４３０、１３７４、１１１４、１０９９、１００３、８１９、７６９ｃｍ−１；ＭＳ ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋＋Ｈ）、４３５（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｃｌ２＋Ｈの計算値４３４．１４０２、実測値４３４．１３８９。
【０１５２】
（実施例８）
８−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
【０１５３】
【化３１】
実施例１の手順に従い、重大でないバリエーションを実施して、標題化合物を７４％の収率で黄色の固体として調製する。融点１９３．２〜１９６．４℃。融点１９３．２〜１９６．４℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，４Ｈ）、３．４８（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４９．４、１４７．１、１３５．６、１３４．６、１３３．３、１２９．７、１２８．９、１２７．０、１２２．１、１２０．１、１１９．７、１０６．３、９９．７、９５．６、６３．７、４６．９、３４．４、２１．４、１１．８；ＩＲ（拡散反射率）２９５４、２３９９、２３７８、２３５１、２２９５、２２７６、１５５１、１４７８、１３６１、１３０６、１１４５、１０９０、８２６、８１３、７７７ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｃｌ２＋Ｈの計算値４３２．１２４６、実測値４３２．１２４４。元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，６１．１２；Ｈ，５．３６；Ｎ，９．７２。実測値：Ｃ，５９．９４；Ｈ，５．３７；Ｎ，９．３９。
【０１５４】
（実施例９）
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−オン
【０１５５】
【化３２】
８−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．５２ｇ、１．２１ミリモル）の−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（１２．０ｍＬ）溶液を、Ｍｅ２ＢＢｒ（０．４５ｍＬ、４．６０ミリモル）で処理する。冷浴を定位置に添えて反応液を攪拌し、ゆっくりと室温に温まるようにする。反応液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液中に注ぐ。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を１．０ＭのＫＨＳＯ４で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して褐色の油を得、これを２０〜３０％の酢酸エチル／ヘプタンと共にシリカゲルカラムに通して、黄褐色の固体０．１８ｍｇ（３８％）を標題化合物として得る。融点１６９．７〜１７１．３℃。融点１６９．７〜１７１．３℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２０７．４、１４９．４、１４６．３、１３５．６、１３４．６、１３３．３、１２９．８、１２８．９、１２７．０、１２２．３、１１９．７、１１９．６、１００．２、９４．６、４６．８、４０．２、２１．４、１１．８；ＩＲ（拡散反射率）２３５１、２３１９、１９０３、１７２２、１５５５、１４８７、１３８２、１３５２、１３２１、１３０３、１２２０、８２２、８０６、７７０、７６３ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３ＯＣｌ２＋Ｈの計算値３８８．０９８３、実測値３８８．０９９０；元素分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３ＯＣｌ２の計算値：Ｃ，６１．８７；Ｈ，４．９３；Ｎ，１０．８２。実測値：Ｃ，６１．６９；Ｈ，５．０２；Ｎ，１０．６６。
【０１５６】
（実施例１０）
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボニトリル
【０１５７】
【化３３】
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−オン（０．１１ｇ、０．２９ミリモル）のエタノール（７．０ｍＬ）溶液をＫＣＮ（０．２１ｍｇ、３．２１ミリモル）で処理する。混合物を０℃に冷却し、ＨＯＡｃ（０．１５ｍＬ）で１５分間かけて処理する。反応液を室温で２時間攪拌し、次いで酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をピリジン（５．０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ）で処理する。反応液を室温で５０分間攪拌し、次いで７０分間かけて６０℃に加熱する。反応液を室温に冷却し、氷水中にゆっくりと注ぐ。混合物を酢酸エチルでの抽出に３回かけ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して褐色の油を得、これを２０〜３０％の酢酸エチル／ヘプタンと共にシリカゲルカラムに通して、オフホワイト色の泡０．０５４ｇ（４７％）を標題化合物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．７３〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、４．０７〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｃｌ２＋Ｈの計算値３９７．０９８７、実測値３９７．０９９４。
【０１５８】
（実施例１１）
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
【０１５９】
【化３４】
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボニトリル（０．０５ｇ、０．１３ミリモル）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液をＨ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）で処理する。反応液を室温で１６時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で処理する。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して褐色の固体を得、これを５％のメタノール／塩化メチレンと共にシリカゲルカラムに通して、オフホワイト色の固体０．０１９ｇ（３７％）を標題化合物として得る。融点＞２１２℃（ｄｅｃ．）。融点＞２１２℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｂｒ，２Ｈ）、４．１２〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４ＯＣｌ２＋Ｈの計算値４１５．１０９２、実測値４１５．１１１２。
【０１６０】
（実施例Ａ）
生物学的活性評価のためのｉｎ ｖｉｔｒｏでのＣＲＦ１受容体結合アッセイ
以下では、試験化合物のＣＲＦ１受容体に対する生物学的活性を評価するための標準のｉｎ ｖｉｔｒｏでの結合アッセイを記載する。これは、Ｄｅ Ｓｏｕｚａ（Ｄｅ Ｓｏｕｚａ、１９８７年）が記載した変法プロトコルに基づくものである。
【０１６１】
この結合アッセイには、一般にラット由来の脳膜を使用する。結合アッセイ用の脳膜を調製するために、ラットの前頭皮質を、１０ｍＬの氷冷組織緩衝液（１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＧＴＡ、１μｇ／ｍＬのアプロチニン、１μｇ／ｍＬのロイペプチン、および１μｇ／ｍＬのペプスタチンを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．０）中でホモジナイズする。ホモジネートを４８，０００×ｇで１０分間、遠心分離にかけ、得られたペレットを１０ｍＬの組織緩衝液中で再度ホモジナイズする。４８，０００×ｇで１０分間の追加の遠心分離の後、ペレットを再懸濁して、３００μｇ／ｍＬのタンパク質濃縮物とする。
【０１６２】
結合アッセイは、９６ウェルプレート中で、最終濃度３００μＬで実施する。１２５Ｉ−ヒツジ−ＣＲＦ（最終濃度１５０ｐＭ）および種々の濃度の阻害剤を含有する１５０μＬのアッセイ緩衝液に１５０μＬの膜懸濁液を加えて、結合アッセイを開始する。アッセイ緩衝液は、上で膜の調製について述べたものに０．１％のオボアルブミンおよび０．１５ｍＭのバシトラシンを加えたものと同じである。２時間後に、Ｐａｃｋａｒｄ製細胞ハーベスターを使用する、Ｐａｃｋａｒｄ製ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（０．３％のポリエチレンイミンを予浸したもの）で室温で濾過することによって、放射性リガンドの結合を終わらせる。フィルターを、０．０１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含有する氷冷リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．０で３回洗浄する。Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔでフィルターの放射能を評価する。
【０１６３】
あるいは、ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫細胞（ＡＴＣＣ；Ｈｏｇｇら、１９９６年）などの、ＣＲＦ受容体を自然に発現させる組織および細胞を、上述のものと同様の結合アッセイに使用することができる。
【０１６４】
化合物は、ＣＲＦの阻害についてのＫｉ値が約１０μＭ未満であれば活性があるとみなす。過剰な（１０μＭ）αヘリックスＣＲＦの存在下では、非特異的な結合が測定される。
【０１６５】
（実施例Ｂ）
生物学的活性評価のためのｅｘ ｖｉｖｏでのＣＲＦ１受容体結合アッセイ
以下では、試験化合物のＣＲＦ１受容体に対する生物学的活性を評価するための、典型的なｅｘ ｖｉｖｏでのＣＲＦ１受容体結合アッセイを記載する。
【０１６６】
絶食させた雄性Ｈａｒｌｅｎ系Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１７０〜２１０ｇ）に、１２：３０から２：００ＰＭの間に胃洗浄を行ってから、試験化合物または賦形剤を経口投与した。化合物は、賦形剤（通常は、ｄＨ２Ｏ中に１０％のダイズ油、５％のポリソルベート８０）中に製剤した。薬物投与２時間後、ラットを断頭によって屠殺し、前頭皮質をすばやく切除し、ドライアイス上に置き、次いでアッセイ実施まで−８０℃で凍結させ、ヘパリン処理した管に躯幹血を集め、遠心分離（２５００ＲＰＭ、２０分間）によって血漿を分離し、−２０℃で凍結させた。
【０１６７】
結合アッセイの当日、組織サンプルを秤量し、５０ｍＭの氷冷Ｈｅｐｅｓ緩衝液（１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＧＴＡ、１μｇ／ｍＬのアプロチニン、１μｇ／ｍＬのロイペプチン半硫酸塩、１μｇ／ｍＬのペプスタチンＡ、０．１５ｍＭのバシトラシン、および０．１％のオボアルブミンを含有、２３℃でｐＨ＝７．０）中で解凍し、次いで５の設定で３０秒間ホモジナイズした（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ製Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）。アッセイ緩衝液（上述のとおり）またはＤＭＰ−９０４（１０ｕＭ）の存在下で、ホモジネートを［１２５Ｉ］ＣＲＦ（０．１５ｎＭ、ＮＥＮ）と共にインキュベートした（２時間、２３℃、暗所中）。濾過（Ｐａｃｋａｒｄ ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ、ＧＦ／Ｃフィルタープレート）してアッセイを終わらせ、プレートをＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＬＳＣでのカウントにかけ、ＤＰＭデータから算出した総フェムトモル数および非特異的フェムトモル数を、賦形剤対照に対する％で示す（特異的結合フェムトモル数）。スチューデントのｔ検定を使用して、統計学的有意性があるかどうか判定した。
【０１６８】
（実施例Ｃ）
ＣＲＦによって刺激されるアデニル酸シクラーゼ活性の阻害
ＣＲＦによって刺激されるアデニル酸シクラーゼ活性の阻害は、以前に記載されているとおりに実施することができる［Ｇ．Ｂａｔｔａｇｌｉａら、Ｓｙｎａｐｓｅ第１巻：５７２ページ（１９８７年）］。簡潔に述べると、アッセイは、１００ｍＭのトリスＨＣｌ（３７℃でｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．４ｍＭのＥＧＴＡ、０．１％のＢＳＡ、１ｍＭのイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、２５０単位／ｍＬのホスホクレアチンキナーゼ、５ｍＭのリン酸クレアチン、１００ｍＭのグアノシン５’−三リン酸、１００ｎＭのｏ−ＣＲＦ、すなわちアンタゴニストペプチド（様々な濃度）、および原湿重量０．８ｍｇの組織（約４０〜６０ｍｇのタンパク質）を含有する２００ｍＬ緩衝液中で、３７℃で１０分間実施する。反応は、１ｍＭのＡＴＰ／［３２Ｐ］ＡＴＰ（約２〜４ｍＣｉ／管）を加えて開始し、１００ｍＬの、５０ｍＭのトリスＨＣｌ、４５ｍＭのＡＴＰ、および２％のドデシル硫酸ナトリウムを加えて終わらせる。ｃＡＭＰの回復をモニターするため、分離する前に各管に１ｍＬの［３Ｈ］ｃＡＭＰ（約４０，０００ｄｐｍ）を加える。［３２Ｐ］ＡＴＰからの［３２Ｐ］ｃＡＭＰの分離は、Ｄｏｗｅｘカラムおよびアルミナカラムに通す連続的な溶離によって行う。
【０１６９】
あるいは、アデニル酸シクラーゼ活性は、ＮＥＮ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓのＡｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ Ａｓｓａｙを与えられたプロトコルに従って利用して、９６ウェルフォーマット中で評価することもできる。簡潔に述べると、抗ｃＡＭＰ抗体で予めコートされている９６ウェルプレートに、一定量の放射標識ｃＡＭＰを加える。細胞または組織を加え、阻害剤の存在下または不在下で刺激する。細胞によって産生された未標識のｃＡＭＰは、放射標識されたｃＡＭＰを抗体から外す。結合された放射標識ｃＡＭＰは、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔなどのマイクロプレートシンチレーション計数器を使用して検出することのできる光シグナルを発する。未標識ｃＡＭＰの量が増加していると、設定されたインキュベーション時間（２〜２４時間）の間に検出可能なシグナルが減少することになる。
【０１７０】
（実施例Ｄ）
ｉｎ ｖｉｖｏでの生物学的アッセイ
本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性は、当業界で利用でき、受け入れられている生物学的検定法のいずれか１つを使用して評価することができる。これらの試験の例としては、聴覚刺激アッセイ、階段登上試験、および長期投与アッセイが挙げられる。これらおよび本発明の化合物を試験するのに有用な他のモデルについては、Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ第１５巻：７１ページ（１９９０年）に概略が述べられている。化合物は、げっ歯類または小哺乳動物のどんな種で試験してもよい。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ＣＲＦ受容体に結合する化合物、特にＣＲＦ１受容体拮抗薬としての置換ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体に関するものであり、さらにＣＲＦまたはＣＲＦ１受容体に関連した障害の治療法としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチドの脳下垂体前葉からの分泌の主たる生理的調節因子である、４１アミノ酸のペプチドである［Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）第８０巻：４８５１ページ（１９８３年）；Ｗ．Ｖａｌｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２１３巻：１３９４ページ（１９８１年）］。下垂体でのその内分泌の役割に加え、ＣＲＦは、ＣＮＳ中の視床下部外に広く分布しており、その中で、脳での神経伝達物質または神経調節物質としての役割と矛盾のない、行動および生理に関する広い範囲の自律神経性作用に寄与していることが知られている［Ｗ．Ｖａｌｅら、Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．第３９巻：２４５ページ（１９８３年）；Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂ、Ｐｅｒｓｐ．Ｂｅｈａｖ．Ｍｅｄ．第２巻：３９ページ（１９８５年）；Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第５巻：３１８９ページ（１９８５年）］。ＣＲＦは、中枢神経系のＣＲＦニューロンの機能不全に関係しているので、うつ病、不安関連障害、および摂食障害を含む精神医学的障害または神経疾患において、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺、および筋萎縮性側索硬化症の病因および病態生理において、生理的、心理学的、および免疫学的なストレッサーに対する免疫系応答の統合で重要な役割を担っているという証拠がある［Ｊ．Ｅ．Ｂｌａｌｏｃｋ、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ第６９巻：１ページ（１９８９年）；Ｊ．Ｅ．Ｍｏｒｌｅｙ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．第４１巻：５２７ページ（１９８７年）；Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚｅ、Ｈｏｓｐ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ第２３巻：５９ページ（１９８８年）］。
【０００３】
ＣＲＦが気分障害において役割を担うという証拠がある。情動障害としても知られている気分障害は、当業界で十分に認知されており、大うつ病、単一性エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待によって誘発されるうつ病、および産後うつ病を含むうつ病；気分変調；双極性障害；および循環気質が含まれる。情動障害または大うつ病に罹患している個人では、脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＣＲＦ濃度が有意に増大していることが示されている［Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆら、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２２６巻：１３４２ページ（１９８４年）；Ｃ．Ｍ．Ｂａｎｋｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ第１４４巻：８７３ページ（１９８７年）；Ｒ．Ｄ．Ｆｒａｎｃｅら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ第２８巻：８６ページ（１９８８年）；Ｍ．Ａｒａｔｏら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ第２５巻：３５５ページ（１９８９年）］。さらに、自殺被害者の前頭皮質中のＣＲＦ受容体の密度は、ＣＲＦの分泌過多と一致して有意に減少している［Ｃ．Ｂ．Ｍｅｍｅｒｏｆｆら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ第４５巻：５７７ページ（１９８８年）］。さらに、うつ状態の患者では、ＣＲＦ（静脈内投与）に対する鈍いアドレノコルチコトロピン（ＡＣＴＨ）応答が観察されている［Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ第１４１巻：６１９ページ（１９８４年）；Ｆ．Ｈｏｌｓｂｏｅｒら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ第９巻：１４７ページ（１９８４年）；Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．第３１４巻：１１２９ページ（１９８６年）］。ラットおよび非ヒト霊長類での前臨床試験は、ヒトのうつ病で見られる症状に、ＣＲＦの分泌過多が関与しているのではないかという仮説をさらに支持するものとなった［Ｒ．Ｍ．Ｓａｐｏｌｓｋｙ、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ第４６巻：１０４７ページ（１９８９年）］。三環系抗うつ剤は、ＣＲＦレベルを変更し、したがって脳内の受容体数をモジュレートするという予備的な証拠もある［Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第２巻：５３ページ（１９８９年）］。
【０００４】
ＣＲＦは、不安関連障害の病因とも関連付けられている。不安障害は、恐怖障害、不安状態、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、うつ病共存型不安、パニック障害、強迫性障害、および非定型不安障害を含む、当業界で認知されている一群の疾患である［Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、第１６版（１９９２年）］。感情のストレスはしばしば、不安障害を促進する要因となり、このような障害は、一般に、対ストレス応答を弱める医薬に応答する。ＣＲＦのレベルが過剰であると、動物モデルにおける不安発生作用が生じることがわかっている［例えば、Ｂｒｉｔｔｏｎら、１９８２年；ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＤｕｎｎら、１９８６年および１９８７年］。ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン抗不安薬とＣＲＦの相互作用が、様々な行動不安モデルで立証されている［Ｄ．Ｒ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．第３１巻：３６３ページ（１９８２年）；Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ第１６巻：８３ページ（１９８６年）］。様々な行動パラダイムで推定上のＣＲＦ受容体拮抗薬α−へリックスヒツジＣＲＦ（９−４１）を使用する研究では、この拮抗薬が、ベンゾジアゼピンと同様の性質の「抗不安薬様」効果を生じることが実証されている［Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ、Ｈｏｒｍ．Ｂｅｈａｖ．第２１巻：３９３（１９８７年）、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ第１５巻：７１ページ（１９９０年）；Ｇ．Ｆ．ＫｏｏｂおよびＫ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ、「Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ：Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ」、Ｅ．Ｂ．Ｄｅ ＳｏｕｚａおよびＣ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ２２１ページ（１９９０年）］。神経化学、内分泌、および受容体結合の各研究はすべて、ＣＲＦとベンゾジアゼピン系抗不安薬との間に相互作用があることを示しており、これらの障害におけるＣＲＦの関与を支持する更なる証拠となっている。クロロジアゼポキシドは、ラットでのコンフリクト試験［Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第８６巻：１７０ページ（１９８５年）；Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第９４巻：３０６ページ（１９８８年）］および聴覚刺激試験［Ｎ．Ｒ．Ｓｗｅｒｄｌｏｗら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第８８巻：１４７ページ（１９８６年）］の両方で、ＣＲＦの「不安発生」作用を弱めている。オペラントコンフリクト試験では単独での行動活性がなかったベンゾジアゼピン受容体拮抗薬Ｒｏ１５−１７８８は、ＣＲＦの作用を用量依存的に逆転させ、一方ベンゾジアゼピン逆作動薬ＦＧ７１４２は、ＣＲＦの作用を増強した［Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第９４巻：３９６ページ（１９８８年）］。
【０００５】
ＣＲＦ１拮抗薬のＸ症候群の治療への使用も、米国特許出願第０９／６９６，８２２号および欧州特許出願第００３０９４４１４号に記載されている。ＣＲＦ１拮抗薬を使用するうっ血性心不全の治療方法は、米国特許第６，０４３，２６０号に記載されている。
【０００６】
ＣＲＦ１拮抗薬が、関節炎および炎症性疾患［Ｅ．Ｌ．Ｗｅｂｓｔｅｒら、Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ第２９巻：１２５２ページ（２００２年）；Ｅ．Ｐ．Ｍｕｒｐｈｙら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ第４４巻：７８２ページ（２００１年）］；ストレスに関係した胃腸障害［Ｋ．Ｅ．Ｇａｂｒｙら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ第７巻：４７４ページ（２００２年）］；および皮膚障害［Ｃ．Ｃ．Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．第９９巻：７１４８ページ（２００２年）］の治療に有用であることも示唆されている。
【０００７】
最近では、動物モデルにおいて、慢性接触性皮膚炎のストレス性の悪化が、選択的ＣＲＦ１拮抗薬によってブロックされることが開示され、ＣＲＦ１が、慢性接触性皮膚炎のストレス性悪化に関与し、ＣＲＦ１拮抗薬が、この障害の治療に有用であるかもしれないことが示唆された［Ｋ．Ｋａｎｅｋｏら、Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、第１２巻：４７ページ（２００３年）］。
【０００８】
ＥＰ１０８５０２１は、ｓＰＬＡ２阻害剤としてのピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物を開示している。ＷＯ９８／０８８４７は、他の様々な化合物をＣＲＦ１拮抗薬として開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、新規なピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、新規なＣＲＦ１受容体拮抗薬を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、不安障害、うつ病、およびストレス関連障害などの、ＣＲＦまたはＣＲＦ１受容体に関連した障害または状態の治療法としての新規な化合物を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、不安関連障害、気分障害、およびストレス関連障害などの、ＣＲＦまたはＣＲＦ１受容体に関連した障害または状態の治療方法を提供することである。
【００１３】
本発明のさらに別の目的は、不安関連障害、気分障害、およびストレス関連障害などの、ＣＲＦまたはＣＲＦ１受容体に関連した障害または状態の治療に有用な医薬組成物を提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、本出願の明細書中の本発明についての記述から理解され、または明らかとなろう。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、次式Ｉの化合物、
【００１６】
【化１】
その立体異性体、薬学的に許容できるその塩、そのプロドラッグ、または薬学的に許容できるそのプロドラッグの塩を提供するが、上式で、
Ｘは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＣＲ５Ｒ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、またはＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択され、ＸがＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、またはＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６であるとき、Ｒ５およびＲ６は、一緒になってＲｓで置換されていてもよい単環式または二環式の環を形成していてもよく、
ｍは、０、１、または２であり、
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、または−ＣＲａＲａＡｒからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｒａ、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、置換アリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒｓはそれぞれ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａからそれぞれ独立に選択され、
Ｒａはそれぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、Ｒｔ、−ＯＲｔ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｔ、−ＮＲｔＲｔ、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）のうちの１〜５個で置換されていてもよく、
Ｒｔはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎアルキルアルキル、−Ｃ（Ｓ）Ｎアルキルアルキル、−Ｏアルキル、ＮＨアルキル、Ｎアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨアルキル、ＳＯ２Ｎアルキルアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択され、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい。
【００１７】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容できるその塩、そのプロドラッグ、または薬学的に許容できるそのプロドラッグの塩を含む医薬組成物を提供する。この組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サッシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル、および軟膏などの、適切な任意な形態にして調製することができる。
【００１８】
本発明の化合物は、ＣＲＦ１受容体拮抗薬である。したがって、別の態様では、本発明は、温血動物においてＣＲＦ１受容体に対する拮抗作用を及ぼす方法であって、前記動物に、ＣＲＦ１受容体に対する拮抗作用を示す有効量で本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
さらに別の態様では、本発明は、ＣＲＦ１受容体のリガンドを求めてのスクリーニング方法であって、ａ）ＣＲＦ１受容体、検出可能な標識で標識した式Ｉの化合物、およびリガンド候補を用いる競合結合アッセイを実施するステップと、ｂ）前記リガンド候補が前記の標識された化合物を置換できる能力の判定を行うステップとを含む方法を提供する。
【００２０】
さらに別の態様では、本発明は、組織中でのＣＲＦ１受容体の検出方法であって、ａ）化合物を組織に結合できるようにする条件下で、検出可能な標識で標識した式Ｉの化合物を組織と接触させるステップと、ｂ）組織に結合した標識化合物を検出するステップとを含む方法を提供する。
【００２１】
さらに別の態様では、本発明は、ＣＲＦのＣＲＦ１受容体への結合の、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害方法であって、本発明の化合物を、ＩＭＲ３２細胞などの、ＣＲＦ１受容体を発現させる細胞を含む溶液と接触させるステップを含み、化合物が、ＣＲＦのＣＲＦ１受容体への結合を阻害するのに十分な濃度で溶液中に存在する方法を提供する。
【００２２】
本発明の化合物は、温血動物、特に哺乳動物、より詳細にはヒトにおける、ＣＲＦもしくはＣＲＦ１受容体に関連した様々な障害、またはＣＲＦ１受容体に対する拮抗作用を及ぼすことによってその治療に影響を与え、もしくはそれを助長することのできる障害の治療に有用である。そのような障害の例としては、（不安状態、全般性不安障害、社会不安障害、うつ病共存型不安、パニック障害、強迫性障害、恐怖障害、外傷後ストレス障害、および非定型不安障害などの）不安関連障害；（大うつ病、単一性エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待によって誘発されるうつ病、および産後うつ病を含むうつ病；気分変調；双極性障害；および循環気質などの）感情の障害としても知られている気分障害；外傷後ストレス障害；核上麻痺；免疫抑制状態；薬物またはアルコールの禁断症状；薬物乱用障害（例えば、ニコチン、コカイン、エタノール、アヘン剤、または他の薬物）；（リウマチ様関節炎や骨関節炎などの）炎症性障害；不妊症を含む受精能の問題；痛み；喘息；乾癬およびアレルギー；恐怖症；ストレス性の睡眠障害；（筋線維痛症などの）痛みの知覚；気分変調；双極性障害；循環気質；疲労症候群；ストレス性の頭痛；癌；ヒト免疫機能不全ウイルス（ＨＩＶ）感染；（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの）神経変性疾患；（潰瘍、過敏性腸症候群、クローン病、直腸痙攣、下痢、および精神病理学的な混乱もしくはストレスに随伴する腸骨および結腸の術後過敏症などの）胃腸疾患；（神経性の食欲不振症および過食症や、他の摂食障害などの）摂食障害；出血ストレス；ストレス性の精神病エピソード；甲状腺機能が正常な病的症候群；不適切な抗利尿ホルモンの症候群（ＡＤＨ）；肥満；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性神経損傷（例えば、大脳海馬虚血などの脳虚血）；神経刺激毒性ニューロン損傷；てんかん；（高血圧、頻脈、うっ血性心疾患などの）心血管および心臓に関連した障害；卒中；ストレス性の免疫機能不全（例えば、ストレス性の熱、ブタのストレス症候群、ウシの船積熱、ウマの発作性線維攣縮、およびニワトリの分娩によって誘発される機能不全、ヒツジの毛刈りのストレス（ｓｈｅｅｒｉｎｇ ｓｔｒｅｓｓ
ｉｎ ｓｈｅｅｐ）、またはイヌのヒト−動物の関係に関するストレス）を含む免疫機能不全；筋肉の痙攣；尿失禁；アルツハイマー病型の老年痴呆；多発梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；化学物質への依存症および嗜癖（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン、または他の薬物への依存性）；骨粗鬆症；心理社会的小人症、低血糖症、および（ざ瘡、乾癬、慢性接触性皮膚炎、ストレスによって悪化する皮膚障害などの）皮膚障害が挙げられる。本発明の化合物は、禁煙の助長および毛髪の成長の促進、または脱毛の治療にも有用である。
【００２３】
したがって、さらに別の態様では、本発明は、温血動物における、ＣＲＦ１受容体に対する拮抗作用を及ぼすことによってその治療に影響を与え、またはそれを助長することのできる障害の治療方法であって、その必要のある患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ＣＲＦの分泌過多の現れである障害の治療方法を提供する。本発明の化合物によって治療することのできる障害の例としては、全般性不安障害；社会不安障害；不安；強迫性障害；うつ病共存型不安；パニック障害；大うつ病、単一性エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待によって誘発されるうつ病、分娩後のうつ病を含むうつ病などの気分障害、および脱毛、接触性皮膚炎が挙げられる。温血動物は、哺乳動物であることが好ましく、ヒトであることがより好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、上述の式Ｉの化合物を提供する。好ましい式Ｉの化合物としては、次式ＩＩの化合物が挙げられる。
【００２５】
【化２】
【００２６】
好ましい式ＩＩの化合物としては、次式ＩＩＩの化合物
【００２７】
【化３】
が挙げられ、式ＩＩＩにおいて、Ｒ５は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００２８】
好ましい式ＩＩＩの化合物としては、以下の式ＩＶおよびＶＩの化合物が挙げられる。
【００２９】
【化４】
【００３０】
好ましい式ＩＶの化合物としては、次式Ｖの化合物が挙げられる。
【００３１】
【化５】
【００３２】
好ましい式ＶＩの化合物としては、次式ＶＩＩの化合物
【００３３】
【化６】
が挙げられ、式ＶＩＩにおいて、
Ｗは、Ｏ、ＮＲｐ、またはＳ（Ｏ）ｍであり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒｐはそれぞれ、−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（Ｓ）ＯＲａからそれぞれ独立に選択される。
【００３４】
好ましい式ＩＩの化合物としてさらに、次式ＶＩＩＩの化合物
【００３５】
【化７】
が挙げられ、式ＶＩＩＩにおいて、ｑは、０、１、２、３、または４である。
【００３６】
好ましい式ＶＩＩＩの化合物として、次式ＩＸの化合物
【００３７】
【化８】
および次式Ｘの化合物
【００３８】
【化９】
が挙げられ、式Ｘにおいて、−−−は、単結合または二重結合である。
【００３９】
以下は、本発明の特定の化合物の例であり、各化合物は、化学名と化学名の直後に載せた構造式の両方によって確認される。
【００４０】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【００４１】
【化１０】
【００４２】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【００４３】
【化１１】
【００４４】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−３−イル］−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−アミン
【００４５】
【化１２】
【００４６】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸メチル
【００４７】
【化１３】
【００４８】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝インダン−２−オール
【００４９】
【化１４】
【００５０】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル酢酸
【００５１】
【化１５】
【００５２】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン
【００５３】
【化１６】
【００５４】
８−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
【００５５】
１−（７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−オン
【００５６】
【化１７】
【００５７】
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボニトリル
【００５８】
【化１８】
【００５９】
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
【００６０】
【化１９】
【００６１】
本発明の化合物は、一般に、以下に示すスキーム１で例示する合成経路を使用して調製することができる。出発材料は、市販されており、あるいは、当業界で知られている手順によって調製してもよい。
【００６２】
【化２０】
【００６３】
アリールブロモ化合物１を、ｎ−ブチルリチウムやｔ−ブチルリチウムなどの強塩基で処理し、ラクトン２と反応させて、ケトン３にすることができる。アルコール３のアルデヒド４への酸化は、Ｓｗｅｒｎ酸化などの方法によって実施することができる。生成したジカルボニル化合物４を、Ｎ−アミノフタルイミドと反応させると、置換ピロール化合物５を得ることができる。５をヒドラジンで処理すると、１−アミノピロール化合物６が得られ、これを、分子ふるいを備えたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を装備した反応容器の中で、ｐ−トルエンスルホン酸などの触媒量の酸の存在下、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、β−ケトエステルまたはｔｒａｎｓ−３−エトキシクロトン酸エチルと反応させると、二環式化合物７を得ることができる。化合物７中のヒドロキシル基は、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの溶媒中で、トリエチルアミンや水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドと反応させて、トリフラート基に変換することができ、あるいは、還流ブロモベンゼン中で三臭化リンと反応させてブロモ基に変換することができる。生成したトリフラートまたはブロモ化合物８を、（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの）パラジウムを触媒とする、アミンとのアミノ化反応（Ａｈｍａｎ，Ｊ．およびＢｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．、Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７年、第３８巻、６３６３ページ、Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．およびＢｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００年、第６５巻、１１４４ページを参照のこと）にかけて、式Ｉの化合物を生成することができる。
【００６４】
式ＶＩＩのある種の化合物は、以下に示すスキーム２で例示する経路を使用して調製することができる。
【００６５】
【化２１】
【００６６】
Ｒａがアルキル基であるとき、アルキル基は、それだけに限らないがＴＨＦ、ＤＭＦ、メチルスルホキシドなどの不活性溶媒中で、それだけに限らないがアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アルコキシドなどの塩基を使用して導入することができる。アルキルハロゲン化物、適切には臭化物、ヨウ化物、トシラート、またはメシラートを使用して、−７８℃〜１００℃の範囲の温度でアルキル化を実施すると、９から１０のような化合物を得ることができる。Ｒａがカルボキシル基であるとき、カルボキシル基は、それだけに限らないがＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、またはＤＭＦなどの不活性溶媒中で、それだけに限らないがトリエチルアミンなどの塩基の存在下、カルボン酸無水物もしくは塩化物の試薬を使用して導入して、１０のような化合物を得ることができる。それだけに限らないがＰｄＣｌ２／Ｅｔ３Ｎ／Ｅｔ３ＳｉＨ／ＣＨ２Ｃｌ２やＰｄ−Ｃ／１，４−シクロヘキサジエン／ＥｔＯＨの各条件などの、遷移金属を触媒とする還元方法を使用してＣＢｚ基を除去すると、化合物１１を得ることができる。ＣＨ２Ｃｌ２中Ｅｔ３Ｎの存在下、クロロギ酸アルキルを使用して、異なるカルバマート基を導入すると、化合物１２を生成することができる。
【００６７】
式Ｖのある種の化合物は、以下に示すスキーム３に例示する合成経路を使用して調製することができる。
【００６８】
【化２２】
【００６９】
Ｒａがアルキル基であるとき、アルキル基は、それだけに限らないがＴＨＦ、ＤＭＦ、またはメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中で、それだけに限らないがアルカリ金属水素化物やアルカリ金属アルコキシドなどの塩基を使用して導入することができる。アルキルハロゲン化物、適切には臭化物、ヨウ化物、トシラート、またはメシラートを使用して、−７８℃〜１００℃の範囲の温度でアルキル化を実施すると、１３から１４のような化合物が得られる。Ｒａがカルボキシル基であるとき、カルボキシル基は、それだけに限らないがＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、またはＤＭＦなどの溶媒中で、それだけに限らないがトリエチルアミンなどの塩基の存在下、カルボン酸無水物もしくは塩化物の試薬を使用して導入して、１３から１４のような化合物を得ることができる。
【００７０】
式Ｘのある種の化合物は、以下に示すスキーム４で例示する合成経路を使用して調製することができる。
【００７１】
【化２３】
【００７２】
ケタール化合物１５は、塩酸などの無機酸または臭化ジメチルホウ素などの有機のルイス酸を使用して、対応するケトン１６に変換することができる。１７のシアノ基は、エタノールおよび酢酸中のシアン化カリウムを用いて導入することができる。硫酸などの強酸による酸加水分解にかけると、カルボキシルアミド１８が生成する。
【００７３】
本発明で提供する化合物は、１個または複数の不斉中心または不斉面を有することがあり、すべてのキラル（鏡像異性およびジアステレオ異性）およびラセミ形態の化合物が本発明に含まれることを理解されたい。オレフィンおよびＣ＝Ｎ二重結合などの多くの立体異性体も、本化合物群中に存在していてよく、そのような安定なすべての異性体を本発明に入れて考える。本発明の化合物は、ラセミの形で単離し、または例えば、分解剤存在下での結晶化や、例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法によってラセミ形態を分割して光学的に純粋な形で単離し、あるいは鏡像異性体を豊富に含む材料の調製を可能にする不斉合成経路によって合成する。本発明は、式Ｉによって表される化合物の、考えられるすべての互変異性体を含む。本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩も含む。薬学的に許容できる塩の例は、アミンなどの塩基性残基の無機酸および有機酸などの無機酸および有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、バルバル酸（ｂａｒｂａｒｉｃ ａｃｉｄ）、およびｐ−トルエンスルホン酸などから調製された塩、ならびにカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、トリメチルアンモニア、トリエチルアンモニア、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、および水酸化テトラメチルアンモニウムなどの塩基から誘導されたアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩などである。
【００７４】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、従来の化学的方法によって調製することができる。一般に、そのような塩は、例えば、遊離の酸または塩基の形のこれら化合物と、化学量論量の相応する塩基または酸との反応を、水もしくは有機溶媒または２者の混合物中で反応させて調製することができるが、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適切な塩のリストが、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、米ペンシルヴェニア州イーストン、１９８５年、１４１８ページに載っており、その公表物を参照により本明細書に援用する。
【００７５】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、化学的安定性の向上、患者の忍容性および服薬遵守の向上、生物学的利用能の向上、作用期間の持続、（脳浸透度の向上を含む）臓器選択性の向上、製剤の改良（例えば、水への溶解性の増大）、および／または副作用（例えば、毒性）の低減という課題のもとに調製する。例えば、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻；「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７年）を参照されたい。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミン、またはスルフヒドリルの各基が、存在するならば、対象に投与されたときにそこから切断されて、それぞれ、遊離のヒドロキシル基、アミノ基、またはスルフヒドリル基になる任意の基に結合している、式Ｉの化合物由来の化合物が含まれるがこれに限らない。選択例としては、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、アルコールおよびアミン官能基の生物加水分解性カルバマート、カルボナート、アセタート、ホルマート、およびベンゾアート誘導体が挙げられるがこれに限らない。
【００７６】
プロドラッグは、式Ｉの化合物から、当業界で知られている方法を使用して容易に調製することができる。例えば、Ｎｏｔａｒｉ，Ｒ．Ｅ．、「Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第１１２巻：３０９〜３２３ページ（１９８５年）；Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．、「Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、第６巻（３）：１６５〜１８２ページ（１９８１年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ Ｖａｒｉｏｕｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ」、出典：Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、米ニューヨーク（１９８５年）；「Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版第１巻、１７２〜１７８ページ、９４９〜９８２ページ（１９９５年）を参照されたい。例えば、式Ｉの化合物は、ヒドロキシ基またはカルボキシ基の１個または複数をエステルに変換することによって、プロドラッグに変えることができる。
【００７７】
本発明は、１個または複数の原子が、原子質量または原子番号が自然界で通常見られる原子質量および原子番号と異なっている原子で置き換えられていることを除き、式Ｉで挙げたものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む式Ｉの化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイで有用となる。トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃの各同位体は、特にＰＥＴ（ポジトロン放射形断層撮影法）で有用となり、１２５Ｉ同位体は、特にＳＰＥＣＴ（単一光子放射形コンピュータ断層撮影法）で有用となり、脳イメージングではすべてが有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために生じるある種の治療利益、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投与量の縮小を得ることができ、したがって、状況によっては好ましいであろう。本発明の式Ｉの同位体標識化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を使用することによる合成手順を実施して調製することができる。
【００７８】
式Ｉの化合物は、ＣＲＦ１受容体の拮抗薬であり、ＣＲＦのＣＲＦ１受容体への特異的結合を阻害し、ＣＲＦ１受容体に関連した活性に対する拮抗作用を示すことができる。ＣＲＦ受容体拮抗薬としての化合物の有効性は、様々な検定法によって決定することができる。式Ｉの化合物のＣＲＦ拮抗薬としての活性は、（それだけに限らないが）ＤｅＳｏｕｚａら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第７巻：８８ページ、１９８７年）およびＢａｔｔａｇｌｉａら（Ｓｙｎａｐｓｅ第１巻：５７２ページ、１９８７年）が開示している検定法を含む、一般に受け入れられているこの目的のための１種または複数の検定法によって評価することができる。ＣＲＦ受容体の親和性は、化合物の、放射標識したＣＲＦ（例えば、［１２５Ｉ］チロシン−ＣＦＲ）のその受容体（例えば、ラット大脳皮質膜から調製した受容体）への結合を阻害する能力を測定する結合試験によって決定することができる。ＤｅＳｏｕｚａら（前掲書、１９８７年）が記載している放射リガンド結合アッセイは、ＣＲＦ受容体に対する化合物の親和性を決定するための検定法となる。このような活性は、通常は、受容体から放射標識リガンドの５０％を外すのに必要な化合物濃度であるＩＣ５０から算出され、「Ｋｉ」値として報告される。ＩＣ５０およびＫｉ値は、非線形曲線フィッティングプログラムＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、米カリフォルニア州サンディエゴ）を用いるものなどの、当業界で知られている標準の方法を使用して算出する。化合物は、ＣＲＦ１受容体の阻害について、Ｋｉが約１０マイクロモル濃度（μＭ）未満であれば活性があるとみなされる。Ｋｉ値として示される式Ｉの化合物の結合親和性は、一般に、約０．５ナノモル濃度〜約１０マイクロモル濃度の範囲を取る。好ましい式Ｉの化合物は、１マイクロモル濃度以下のＫｉ値を示し、より好ましい式Ｉの化合物は、１００ナノモル濃度未満のＫｉ値を示し、さらにより好ましい式Ｉの化合物は、１０ナノモル濃度未満のＫｉ値を示す。
【００７９】
化合物のＣＲＦ受容体拮抗剤活性は、ＣＲＦ受容体の結合の阻害に加え、化合物が、ＣＲＦに関連した活性に対する拮抗作用を示す能力によって立証することができる。例えば、ＣＲＦは、アデニル酸シクラーゼ活性を含む様々な生化学的過程を刺激することがわかっている。したがって、化合物のＣＲＦ拮抗薬としての評価は、ＣＲＦによって刺激されるアデニル酸シクラーゼ活性に対する拮抗作用を示すその能力によって、例えばｃＡＭＰレベルを測定して行うことができる。Ｂａｔｔａｇｌｉａら（前掲書、１９８７年）が記載している、ＣＲＦによって刺激されるアデニル酸シクラーゼ活性の検定法は、ＣＲＦ活性に対して拮抗作用を示す化合物の能力を決定する検定法となる。あるいは、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（米マサチューセッツ州Ｂｅｄｆｏｒｄ）のｃＡＭＰ競合ＥＬＩＳＡシステムを、与えられたプロトコルに従って利用して、９６／３８４ウェルフォーマット中でアデニル酸シクラーゼ活性またはｃＡＭＰ産生を評価することもできる。簡潔に述べると、阻害剤の存在下または非存在下でＣＲＦによって刺激した細胞由来のサンプルを含む９６もしくは３８６ウェルプレートに、一定量の希釈したｃＡＭＰ−アルカリホスファターゼコンジュゲート（ｃＡＭＰ−ＡＰ）を加える。この混合物に抗ｃＡＭＰ抗体を加え、１時間インキュベートする。連続的な洗浄ステップの後、化学発光基質／エンハンサー溶液を加えると、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔなどのマイクロプレートシンチレーション計数器を使用して検出することのできる光シグナルを発する。細胞によって産生されたｃＡＭＰは、ｃＡＭＰ−ＡＰコンジュゲートを抗体から外し、検出可能なシグナルを減少させる。ＣＲＦによって刺激されるアデニル酸シクラーゼ活性の検定法の例は、以下の実施例Ｃで示す。
【００８０】
したがって、別の態様では、本発明は、温血動物においてＣＲＦ１受容体に対する拮抗作用を及ぼす方法であって、前記動物に、ＣＲＦ１受容体に対する拮抗作用を示す有効量で本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。温血動物は、哺乳動物であることが好ましく、ヒトであることがより好ましい。
【００８１】
別の態様では、本発明は、温血動物において、ＣＲＦの分泌過多の現れである障害、またはＣＲＦ１受容体に対する拮抗作用を及ぼすことによってその障害の治療に影響を与え、もしくはそれを助長することのできる障害を治療する方法であって、その動物への治療有効量の本発明の化合物の投与を含む方法を提供する。温血動物は、哺乳動物であることが好ましく、ヒトであることがより好ましい。
【００８２】
別の態様では、本発明は、ＣＲＦ１受容体のリガンドのスクリーニング方法であって、ａ）ＣＲＦ１受容体、検出可能な標識で標識した式Ｉの化合物、およびリガンド候補を用いる競合結合アッセイを実施するステップと、ｂ）前記リガンド候補が前記標識された化合物を置換できる能力の判定を行うステップとを含む方法を提供する。競合結合アッセイの手順は、当業界でよく知られており、実施例Ａで例示する。
【００８３】
別の態様では、本発明は、組織中でのＣＲＦ１受容体の検出方法であって、ａ）化合物が組織に結合できるようにする条件下で、検出可能な標識で標識した式Ｉの化合物を組織と接触させるステップと、ｂ）組織に結合した標識化合物を検出するステップとを含む方法を提供する。組織中で受容体を検出するためのアッセイ手順は、当業界でよく知られている。
【００８４】
別の態様では、本発明は、ＣＲＦのＣＲＦ１受容体への結合の阻害方法であって、本発明の化合物を、ＣＲＦ１受容体を発現させる細胞を含む溶液と接触させるステップを含み、化合物が、ＣＲＦのＣＲＦ１受容体への結合を阻害するのに十分な濃度で溶液中に存在する方法を提供する。ＣＲＦ１受容体を発現させ、このｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで使用することのできる細胞系の例は、当業界で知られているＩＭＲ３２細胞である。
【００８５】
式Ｉの化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容できる塩、もしくはプロドラッグは、温血動物における、ＣＲＦの分泌過多の現れであり、またはＣＲＦ１受容体に対する拮抗作用を及ぼすことによってその治療に影響を与え、もしくはそれを助長することのできる障害の治療に有用である。そのような障害の例は、本明細書の上記に記載している。これらは、禁煙または毛髪成長の促進にも有用である。
【００８６】
すなわち、さらに別の態様では、本発明は、本明細書の上記に記載の障害の治療方法であって、温血動物への治療有効量の本発明の化合物の投与を含む方法を提供する。温血動物は、哺乳動物、特にヒトであることが好ましい。
【００８７】
本発明の方法によって治療することのできる詳細な障害は、好ましくは、全般性不安障害、社会不安障害、うつ病共存型不安、強迫性障害、パニック障害、不安状態、恐怖障害、うつ病共存型不安、強迫性障害、外傷後ストレス障害、非定型不安障害などの不安関連障害；大うつ病、単一性エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待によって誘発されるうつ病、および産後うつ病を含むうつ病、双極性障害、外傷後ストレス障害、気分変調、循環気質などの気分障害；薬物乱用障害（例えば、ニコチン、コカイン、エタノール、アヘン剤、または他の薬物）；リウマチ様関節炎や骨関節炎などの炎症性障害；過敏性腸症候群、潰瘍、クローン病、直腸痙攣、下痢、精神病理学的な混乱もしくはストレスに随伴する腸骨および結腸の術後過敏症などの胃腸疾患；およびざ瘡、乾癬、慢性接触性皮膚炎などの皮膚障害を含む。
【００８８】
本発明の方法によって治療することのできる詳細な障害は、不安関連障害、気分障害、炎症障害、および慢性接触性皮膚炎を含むことがより好ましい。
【００８９】
本発明の方法によって治療することのできる詳細な障害は、不安関連障害、特に全般性不安、および気分障害、特に大うつ病を含むことがさらにより好ましい。
【００９０】
温血動物において上述の疾患または障害を治療するための本発明の化合物の治療有効量は、当業者に知られている様々な手段で、例えば、特定の状態に罹患した動物に種々の量の特定の薬剤を投与し、次いでその動物に対する効果を判定して決定することができる。通常、本発明の化合物の治療有効量は、活性成分が０．００２〜２００ｍｇ／体重ｋｇとなる投与量で毎日経口投与してよい。普通は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量を、１日１〜４回分に分け、または徐放製剤にすることが、所望の薬理学的効果を得るのに有効となる。しかし、どんな患者向けの特定の用量レベルも、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与期間、投与経路、排泄率、薬物の組合せ、および特定の疾患の重症度を含む様々な要因に応じて変わることは理解されよう。投与頻度も、使用する化合物および治療する特定の疾患に応じて変わり得る。しかし、ほとんどのＣＮＳ疾患の治療では、１日４回以下の投与計画が好ましい。ストレスおよびうつ病の治療では、１日１または２回の投与計画が特に好ましい。
【００９１】
本発明の化合物は、経口、局所、皮膚、非経口、もしくは直腸投与などの、活性薬剤と哺乳動物体内のその薬剤の活性部位とを接触させる手段によって、または適切な剤形を使用する吸入もしくはスプレーによって投与して、上記障害を治療することができる。用語「非経口」には、本明細書では、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射もしくは注入技術が含まれる。化合物は、単独で投与できるが、一般に、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と共に投与することになる。
【００９２】
したがって、さらに別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容できるその塩、そのプロドラッグ、または薬学的に許容できるそのプロドラッグの塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物はしたがって、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または医薬添加剤をさらに含む。「薬学的に許容できる担体、希釈剤、または医薬添加剤」とは、生物学的に活性のある薬剤の哺乳動物、例えばヒトへの送達について、当業界で一般に受け入れられている媒質である。そのような担体は、一般に、当業者が決定し考慮に入れる視野の範囲内として申し分ないいくつかの要素に従って配合される。その要素には、限定するものではないが、製剤する活性薬剤の種類および性質、薬剤含有組成物を投与する対象、企図する組成物の投与経路、および目標となる治療適応症が含まれる。薬学的に許容できる担体および医薬添加剤には、水性および非水性の液体媒質、ならびに様々な固体および半固体剤形が含まれる。このような担体は、活性薬剤に加えて、幾種かの異なる成分および添加剤を含むことができ、そのような追加の成分は、当業者によく知られている様々な理由、例えば活性薬剤の安定化のために製剤中に含められる。薬学的に許容できる適切な担体、およびその選択に関与する要素についての記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、米ペンシルヴェニア州イーストン、１９８５年に載っており、その内容を参照により本明細書に援用する。
【００９３】
経口での使用を目的とした組成物は、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、シロップ、またはエリキシルの形でよく、当業界で知られている方法に従って調製することができる。このような組成物は、薬学的に洗練され、口に合う製剤にするために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択された１種または複数の薬剤を含有していてよい。
【００９４】
錠剤は、錠剤の製造に適する、薬学的に許容できる非毒性の医薬添加剤との混合物になった活性成分を含有する。これらの医薬添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチやアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、アカシア；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクでよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または既知の技術によってコーティングして、消化管での崩壊および吸収を遅らせてもよく、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を使用することができる。
【００９５】
経口用途向けの製剤は、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンと混合される硬ゼラチンカプセル、または活性成分が、水もしくは油性媒質、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、オリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【００９６】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する医薬添加剤との混合物になった活性材料を含有する。そのような医薬添加剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、自然に存在するホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの、エチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシタール由来部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキサイドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液は、１種または複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１種または複数の着色剤、スクロースやサッカリンなどの１種または複数の甘味剤を含有していてもよい。
【００９７】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ダイズ油、ゴマ油、ココナッツ油；または流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁させて調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬パラフィン、またはセチルアルコールを含有していてもよい。上述のものなどの甘味剤、および着香剤を加えて、口に合う経口製剤にしてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えて保存することができる。
【００９８】
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適する分散性の粉末および顆粒では、活性成分は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤、および１種または複数の保存剤との混合物にして提供される。適切な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁化剤は、上ですでに述べたものがよい例である。追加の医薬添加剤、例えば、甘味剤、着香剤、着色剤が存在してもよい。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、水中油乳濁液の形にしてもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油やラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤は、自然に存在するゴム、例えばアカシアゴムやトラガカントゴム、自然に存在するホスファチド、例えばダイズレシチン、および脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルもしくは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。乳濁液は、甘味剤および着香剤を含有していてもよい。
【０１００】
シロップおよびエリキシルには、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースを配合することができる。この種の製剤は、粘滑剤、保存剤、および着香剤、および着色剤を含有していてもよい。
【０１０１】
本発明の化合物の直腸投与用の坐剤は、化合物を、常温では固体であるが直腸温度で液体となり、したがって直腸で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性の医薬添加剤と混合して調製することができる。そのような材料の例は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０１０２】
医薬組成物は、注射用の無菌水性懸濁液または油性懸濁液の形にしてもよい。この懸濁液は、上述の適切な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤することができる。注射用の無菌溶液または懸濁液は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中のもの、例えば、１，３−ブタンジオール溶液として製剤することができる。使用してよい許容できる賦形剤および溶媒には、水、リンガー液、および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌のキャリアオイルを溶媒または懸濁媒質として使用することも好都合である。この目的では、合成のモノもしくはジグリセリドを含むどのブランドのキャリアオイルを使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製に使用する余地がある。
【０１０３】
投与に適する剤形は、一般に、１単位あたり約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。これらの医薬組成物中には、活性成分が、通常は組成物の総重量の約０．５〜９５重量％の量で存在することになる。本発明の化合物を投与するための剤形の例としては、次のものが挙げられる。（１）カプセル。標準の２部分からなる硬ゼラチンカプセルに、それぞれ１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填して、多数の単位カプセルを調製する。（２）軟ゼラチンカプセル。活性成分を、ダイズ油、綿実油、オリーブ油などの消化できる油に混ぜた混合物を調製し、容積型によってゼラチンに注入して、１００ｍｇの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルにする。カプセルを洗浄し乾燥させる。（３）錠剤。剤形単位が、１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプン、および９８．８ｍｇのラクトースを有するように、従来の手順によって多数の錠剤を調製する。適切なコーティングを施して、嗜好性を増し、または吸着の遅延を延長してもよい。
【０１０４】
さらに別の態様では、本発明は、ａ）包装材料、ｂ）前記包装材料内に含まれた、本発明の化合物を含む医薬、およびｃ）前記の医薬が上述の障害の治療に使用できることを示すラベルまたは包装挿入物を含む製造物品を提供する。
【０１０５】
定義および規約
別段の記載がない限り、本出願では以下の定義を使用する。
【０１０６】
用語「ハロゲン」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉから選択される基を意味する。
【０１０７】
用語「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有し、１個または複数の二重結合または三重結合を含んでいてもよい、直鎖状および分枝鎖状の炭化水素部分を意味する。
【０１０８】
用語「「置換アルキル」とは、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、およびＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基を有するアルキル部分を意味する。
【０１０９】
用語「ハロアルキル」とは、１〜（２ｖ＋１）個の独立に選択されたハロゲン置換基［ｖは、その部分中の炭素原子数である］を有するアルキル部分を意味する。
【０１１０】
用語「シクロアルキル」とは、３〜１０個の炭素原子を有する単環式の非芳香族炭化水素部分、または５〜１１個の炭素原子を有する二環式の非芳香族炭化水素部分を意味する。シクロアルキルは、１〜２個の二重結合を含んでいてもよい。
【０１１１】
用語「置換シクロアルキル」とは、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、およびＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基を有するシクロアルキル部分を意味する。
【０１１２】
用語「アリール」とは、フェニルまたはナフチルを意味する。
【０１１３】
用語「置換アリール」とは、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、およびＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されているアリール基を意味する。
【０１１４】
用語「ヘテロアリール」とは、炭素と、それぞれが非ペルオキシドＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とからなる、５または６個の環上原子を、原子価の必要条件を満たすのに相応しい結合と共に含み、その結合は、環上炭素、またはＮが存在する場合では環上Ｎを介していてよい、単環式芳香族環の基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、炭素と、それぞれが非ペルオキシドＯ、Ｓ、およびＮから選択された１〜６個のヘテロ原子とからなる７個〜１０個の環上原子を、原子価の必要条件を満たすのに相応しい結合を備えて有し、その結合は、環上炭素またはＮが存在する場合では環上Ｎを介していてよい、縮合型二環式芳香族複素環の基も含む。ヘテロアリールの例としては、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。
【０１１５】
用語「置換ヘテロアリール」とは、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、およびＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基を有するヘテロアリール基を意味する。
【０１１６】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、別段の指定がない限り、少なくとも１個の環上炭素原子が、酸素、窒素、−ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）ｍ［ｍは、０、１、または２である］から選択されたヘテロ原子で置換されており、炭素原子または窒素原子の箇所に環結合が存在してよい、３〜８員の単環式非芳香族環または６〜１２員の二環式非芳香族環を意味する。ヘテロシクロアルキルは、１個〜３個の二重結合を含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、［２．２．２］−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼエチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、およびプロリジノニルが挙げられる。
【０１１７】
用語「置換ヘテロシクロアルキル」とは、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、およびＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。
【０１１８】
用語「アリールシクロアルキル」とは、７〜１４個の炭素原子からなり、一方の環はアリールであり、他方の環はシクロアルキル環で、そのアリール環に縮合しており、どちらの環が結合点として働いてもよい、二環式の環を意味する。アリールシクロアルキルは、アリール環に縮合している環の部分が、完全にまたは部分的に飽和していてよい。用語「置換アリールシクロアルキル」とは、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、およびＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基を有するアリールシクロアルキル基を意味する。
【０１１９】
用語「ヘテロアリールシクロアルキル」とは、８〜１４個の原子を含み、一方の環はヘテロアリールであり、他方の環はシクロアルキル環でそのヘテロアリール環に縮合しており、どちらの環が結合点として働いていてもよい、二環式の環系を意味する。ヘテロアリールシクロアルキルは、ヘテロアリール環に縮合している環の部分が、完全にまたは部分的に飽和していてよい。
【０１２０】
用語「置換ヘテロアリールシクロアルキル」とは、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、およびＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基を有するヘテロアリールシクロアルキル基を意味する。
【０１２１】
用語「アリールヘテロシクロアルキル」とは、７〜１４個の原子を含み、一方の環はアリールであり、他方の環はヘテロシクロアルキルであり、どちらの環が結合点として働いていてもよい、二環式の環系を意味する。
【０１２２】
用語「置換アリールヘテロシクロアルキル」とは、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、およびＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基を有するアリールヘテロシクロアルキル基を意味する。
【０１２３】
用語「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」とは、７〜１４個の原子を含み、一方の環はヘテロアリールであり、他方の環はヘテロシクロアルキルであり、どちらの環が結合点として働いていてもよい、二環式の環系を意味する。
【０１２４】
用語「置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」とは、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、およびＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基を有するヘテロアリールヘテロシクロアルキル基を意味する。
【０１２５】
用語「薬学的に許容できる」とは、別段の記述がない限り、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を生じることのない、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適する化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【０１２６】
用語「薬学的に許容できる塩」とは、生物学的な有効性および本発明の化合物の性質を保持し、生物学的にまたは別の方面で望ましい塩を指す。
【０１２７】
用語「立体異性体」とは、同じ原子によって結合された同じ原子でできているが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指す。この三次元構造は、立体配置と呼ばれる。本明細書では、用語「鏡像異性体」とは、その分子が互いに重ね合わせられない鏡像である、２種の立体異性体を指す。用語「キラル中心」とは、４個の異なる基が結合している炭素原子を指す。本明細書では、用語「ジアステレオ異性体」とは、鏡像異性体でない立体異性体を指す。さらに、１個のキラル中心のみで異なる立体配置を有する２種のジアステレオ異性体を、本発明では「エピマー」と呼ぶ。用語「ラセマート」または「ラセミ混合物」とは、鏡像異性体の同等部の混合物を指す。
【０１２８】
用語「プロドラッグ」とは、ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて、式Ｉの化合物をもたらす化合物を意味する。変換は、血中での加水分解によってなど、様々な機序によって行うことができる。
【０１２９】
用語「治療有効量」、「有効量」、「治療量」、または「有効用量」とは、所望の薬理学的効果または治療効果を引き出し、したがって疾患が有効に予防または治療されるようになるのに十分な量を意味する。
【０１３０】
用語「発明化合物」、「本発明の化合物」、「本発明の化合物群」、または「式Ｉによる化合物」等は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容できるその塩、もしくはそのプロドラッグ、または式Ｉの化合物のプロドラッグの薬学的に許容できる塩を指す。
【０１３１】
用語「治療」、「治療する」、「治療すること」等は、障害の進行を緩慢にし、または逆転させること、ならびに障害を治癒させることを含む意味である。これらの用語は、障害または状態が実際には解消していないとしても、また障害または状態の進行それ自体が緩慢化または逆転していないとしても、障害または状態の１種または複数の症状を緩和し、改善し、軽減し、消失させ、または低減することも含む。用語「治療」および同様の用語は、予防的（防止的）かつ一時的な治療も含む。疾患の予防は、疾患の症状の発症を延期し、または遅らせる形を取る。
【実施例】
【０１３２】
これ以上詳述しなくとも、当業者ならば、これまでの記載事項を使用して、本発明をその最も完全な程度まで実施することができると考える。以下の実施例は、本発明を例示するために示し、本発明の範囲または精神を実施例中に記載された特定の手順に限定しないものと解釈される。数字で表した調製例および実施例は、本発明の化合物の調製を例示するために示しており、実施例Ａ〜Ｄは、本発明の化合物の生物学的性質の決定に使用することのできる生物学的アッセイを例示するために示している。当業者ならば、実施例中に記載された手順の適切なバリエーションが即座に思い当たるであろう。
【０１３３】
調製例１：４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−オキソブタナール
機械式攪拌子および内部温度コントローラーを装備した２Ｌ容三口丸底フラスコに、２，４−ジクロロブロモベンゼン（６５．５ｇ、２９０．７ミリモル）を１．１ＬのＴＨＥに溶かした溶液を窒素下で加える。ＭｅＯＨ／液体窒素浴を用いて溶液を−９５℃に冷却する。この溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（４００ｍＬ、ペンタン中１．６Ｍ、６３９．５ミリモル）をシリンジポンプでゆっくりと加えた後、α−メチル−γ−ブチロラクトン（４３．５ｇ、４３４．８ミリモル）のＴＨＥ（１００ｍＬ）溶液を加える。内部温度は、＜−８０℃に制御する。＜−８０℃で１時間攪拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で失活させ、室温に温める。水（２Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加え、分離する。水層をＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出する。有機溶液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過する。濾液を真空中で濃縮乾燥して、８０．９ｇの１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−１−オンを淡黄色の油として得た。残渣は、Ｓｗｅｒｎ酸化に使用する。機械式攪拌子および内部温度コントローラーを装備した２Ｌ容三口丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（１０４．１ｍＬ、１４６５．７ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．１Ｌ）を加える。ＭｅＯＨ／液体窒素浴を用いて溶液を−８０℃に冷却する。この溶液に、塩化オキサリル（６３．９ｍＬ、７３２．９ミリモル）をシリンジポンプでゆっくりと加える。混合物を−８０℃で１５分間攪拌した後、上で得た粗製１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−１−オンのＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液をシリンジポンプでゆっくりと加える。＜−７０℃で１時間攪拌した後、混合物にＥｔ３Ｎ（４５６ｍＬ、３２７１．７ミリモル）を加える。５分後に冷却浴を取り外し、混合物を室温で１．５時間攪拌する。混合物をヘキサン（６Ｌ）で希釈し、水（６Ｌ）で洗浄する。水層をヘキサン（６Ｌ）で抽出する。有機層を合わせて真空中で濃縮乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１／６ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、淡黄色の油３６ｇ（２ステップで５０％）を標題化合物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１８．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１８．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２０６．１、２０２．４、１３９．５、１３９．２、１３４．４、１３２．７、１３２．４、１２９．６、４８．８、４２．０、１８．６；ＩＲ（液）２９７４、２９３６、１９９６、１９１０、１７０８、１５８５、１４５７、１３７４、１２２８、１１９１、１１０６、１０６４、９７８、８２８、８１０ｃｍ−１；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋）、２４５（Ｍ＋）。
【０１３４】
調製例２：２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−オキソブタナール（３６ｇ、１４７．６ミリモル）、Ｎ−アミノフタルイミド（２９．４ｇ、９０％、１６３ ミリモル）、およびＨＣｌ（１６．２ｍＬ、５Ｎ）のジオキサン（４００ｍＬ）中混合物を１００℃で１時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を濾過して固体不純物を除去する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過して生成物を収集する。この過程をもう一度繰返して、無色の固体４５ｇ（８０％）を標題化合物として得る。融点２３７〜２３９℃（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン）。融点２３７〜２３９℃（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８５〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２３２７、１９７６、１９０７、１７９１、１７４８、１４４１、１２７５、１２１３、１１１３、１１０５、１０７７、８８１、８２６、７１５、７０６ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３７０（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ１９Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２の計算値３７０．０２７６、実測値３７０．０２６９；元素分析：Ｃ１９Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２の計算値：Ｃ，６１．４８；Ｈ，３．２６；Ｎ，７．５５。実測値：Ｃ，６１．４０；Ｈ，３．２９；Ｎ，７．５２。
【０１３５】
調製例３：２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−アミン
２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．７１ｇ、１０．０ミリモル）のＥｔＯＨ（６０．０ｍＬ）中懸濁液に、ヒドラジン一水和物（１．２１ｍＬ、１．２５ｇ、２５．０ミリモル）を室温で加える。反応混合物を２時間加熱還流する。室温に冷却した後、混合物を濾過する。濾液を真空中で濃縮乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１／４ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、淡黄色の油２．３６ｇ（９８％）を標題化合物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３６．５、１３５．０、１３４．６、１３０．０、１２９．９、１２７．６、１２７．３、１２２．８、１１７．０、１０６．９、１２．３；ＩＲ（液）２４２２、２３５０、２３２７、２２８６、２２１１、１５６３、１５４７、１４８４、１１０２、１００１、８６８、８２６、８０６、７２４、７０８ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２４３（Ｍ＋＋Ｈ）、２４１（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１１Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２＋Ｈの計算値２４１．０２９９、実測値２４１．０２９１。
【０１３６】
調製例４：７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オール
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−アミン（２．３４ｇ、９．６９ミリモル）、ｔｒａｎｓ−３−エトキシクロトン酸エチル（１．５８ｇ、１０．０ミリモル）、およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０９５ｇ、０．５０ミリモル）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中混合物を、分子ふるいを装入したＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用い、２４時間還流させる。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１／４ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、淡黄色の固体１．８８ｇ（６３％）を標題化合物として得る。融点２３４〜２３７℃。融点２３４〜２３７℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５３．０、１４９．０、１３４．２、１３５．２、１３２．０、１２８．２、１２７．６、１２５．７、１２１．２、１１９．０、１１８．８、９６．０、９２．５、２０．０、１０．５；ＩＲ（拡散反射率）３０７５、３００８、２９９７、２９８９、２３５３、２３２７、２２１６、２１９０、２１０５、１５５５、１３６７、１３１４、１１８５、８２８、８１４ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３０８（Ｍ＋）、３０６（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ＋Ｈの計算値３０７．０４０５、実測値３０７．０４１４；元素分析：Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，３．９４；Ｎ，９．１２。実測値：Ｃ，５８．６８；Ｈ，３．９１；Ｎ，８．９６。
【０１３７】
調製例５：４−ブロモ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オール（３４．２ｇ、１１１．５ミリモル）および三臭化リン（５０ｍＬ、１４２．５ｇ、５２６．４ミリモル）のブロモベンゼン（５００ｍＬ）溶液を１時間還流させる。室温に冷却した後、混合物をＣＨＣｌ３で希釈する。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を０℃で加えて中和し、混合物を直ちに分離する。水層をＣＨＣｌ３（２回）で抽出する。ＣＨＣｌ３溶液を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮乾燥する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１／１０ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、淡黄色の固体３８．８ｇ（９３％）を標題化合物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．９、１３６．８、１３５．２、１３４．３、１３０．１、１２９．３、１２７．１、１２５．６、１２５．１、１２４．２、１２３．２、１１４．８、１０２．３、２２．０、１２．８；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋）、３７１（Ｍ＋）、３７３（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＣｌ２Ｎ２＋Ｈの計算値３６８．９５６１、実測値３６８．９５７２。
【０１３８】
（実施例１）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１３９】
【化２４】
４−ブロモ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３７ｇ、１．００．ミリモル）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．３５ｇ、１．５０ミリモル）、５−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４−イル］（ジフェニル）ホスフィン（０．０６２ｇ、０．１０ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４６ｇ、１．４０ミリモル）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４６ｇ、０．０５ミリモル）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中混合物を１７時間還流させる。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過する。濾液を真空中で濃縮乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１／２ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、ベージュ色の固体０．４６ｇ（８８％）を標題化合物として得る。融点１０５〜１１０℃。融点１０５〜１１０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．３８（ｍ，７Ｈ）、６．３７（２ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｂｒ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，２Ｈ）、４．９８（ｂｒ，１Ｈ）、４．５４（ｂｒ，１Ｈ）、４．２３〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２４１４、１９５０、１６８３、１５６６、１４８８、１４５１、１４２７、１３５８、１３３１、１２１１、１１２９、１１０１、８１３、７６７、６９８ｃｍ−１；ＭＳ ｍ／ｚ ５２５（Ｍ＋＋Ｈ）、５２７（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｃｌ２＋Ｈの計算値５２５．１４６０、実測値５２５．１４８４；元素分析：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｃｌ２の計算値：Ｃ，６１．７２；Ｈ，４．９９；Ｎ，１０．６６。実測値：Ｃ，６１．１７；Ｈ，５．２７；Ｎ，１０．０１。
【０１４０】
（実施例２）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１４１】
【化２５】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．３２ｇ、０．６１ミリモル）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（０．０３ｇ、鉱油中６０％、０．７４ミリモル）を加える。混合物を０℃で３０分間攪拌した後、ヨウ化エチル（０．０６ｍＬ、０．１２ｇ、０．７４ミリモル）を加える。混合物を室温で１６時間攪拌し、水を加える。ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した後、ＥｔＯＡｃ溶液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過する。濾液を真空中で濃縮乾燥し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１／８ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、淡褐色の油０．２５ｇ（７４％）を標題化合物として得る。［α］Ｄ＝２７°（クロロホルム、ｃ０．６５）。［α］Ｄ＝−２７°（クロロホルム，ｃ ０．６５）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｂｒ，１Ｈ）、７．４１〜７．３３（ｍ，１１Ｈ）、６．３１（ｂｒ，１Ｈ）、５．５５（ｂｒ，１Ｈ）、５．２３〜５．１２（ｍ，３Ｈ）、４．１８〜４．１１（ｍ，３Ｈ）、４．０７〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．６１〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．３４〜１．２６（ｍ，３Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２４１５、２３１９、１９５２、１７０９、１５６７、１４８７、１４４８、１４２０、１３５８、１３４６、１３３１、１１２６、１０９９、８１３、７６７ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋）、５５２（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｃｌ２＋Ｈの計算値５５３．１７７３、実測値５５３．１７９２。
【０１４２】
（実施例３）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−３−イル］−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−アミン
【０１４３】
【化２６】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．１９７ｇ、０．３５７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．０４ｇ、０．３９６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中混合物に、０℃で塩化パラジウム（０．０２８ｇ、０．１５８ミリモル）およびトリエチルシラン（０．０８５ｍＬ、０．０６２ｇ、０．５３５ミリモル）を加える。得られた混合物を室温で２０時間攪拌した後、塩化パラジウム（０．０２ｇ、０．１１３ミリモル）およびトリエチルシラン（０．０５ｍＬ、０．０３６ｇ、０．３１３ミリモル）を加え、７２時間攪拌し続ける。トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ）を加え、混合物をＮａＯＨの１５％溶液で塩基性にする。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３回）での抽出にかけ、有機溶液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過する。濾液を真空中で濃縮乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１／９９ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）にかけて、淡黄色の油０．０５３ｇ（３６％）を標題化合物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｂｒ，１Ｈ）、５．３２（ｂｒ，１Ｈ）、４．１４（ｂｒ，２Ｈ）、３．７３〜３．１５（ｍ，６Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．３４〜１．２９（ｍ，３Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２９７０、２９２４、２８７６、２４４０、１７０３、１６１４、１５６６、１４８６、１４５３、１３９２、１３７４、１３３１、１１０１、１０６８、８１３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋）、４１９（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４ＯＣｌ２＋Ｈの計算値４１９．１４０５、実測値４１９．１３９７。
【０１４４】
（実施例４）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸メチル
【０１４５】
【化２７】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−３−イル］−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−アミン（０．０５０ｇ、０．１１８ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．０５０ｍＬ、０．０３６ｇ、０．３５４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（０．０１４ｍＬ、０．０１７ｇ、０．１７７ミリモル）を加える。混合物を室温で１６時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３の溶液（１０．０ｍＬ）を加える。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３回）での抽出にかけ、ＣＨ２Ｃｌ２溶液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過する。濾液を真空中で濃縮乾燥し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、淡黄色の油０．０３１ｇ（５４％）を標題化合物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｂｒ，１Ｈ）、５．１８（ｂｒ，１Ｈ）、４．１８〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０３〜３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７０〜３．２５（ｍ，５Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．３４〜１．２６（ｍ，３Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２２４４、１７０５、１５６６、１４８７、１４５２、１３９２、１３４７、１３３１、１１９４、１１３１、１１０４、１０８６、１０６５、８１３、７７０ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋）、４７７（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｃｌ２＋Ｈの計算値４７７．１４６０、実測値４７７．１４６２。
【０１４６】
（実施例５）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ）インダン−２−オール
【０１４７】
【化２８】
実施例１の手順に従い、重大でないバリエーションを実施して、標題化合物を５７％の収率で緑色がかった固体として調製する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．３２（ｍ，６Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、５．１８〜５．１１（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｂｒ，１Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋）、４３８（Ｍ＋）。
【０１４８】
（実施例６）
酢酸（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル
【０１４９】
【化２９】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝インダン−２−オール（０．１４６ｇ、０．３３２ミリモル）およびピリジン（０．０５４ｍＬ、０．０５３ｇ、０．６６５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．０２８ｍｌ、０．０３１ｇ、０．３９９ミリモル）を加える。混合物を室温で１６時間攪拌し、真空中で濃縮乾燥する。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１／６ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、淡黄色の泡０．１０１ｇ（６３％）を標題化合物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（２ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．３５（ｍ，４Ｈ）、６．３２（２ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、５．８２〜５．７７（ｍ，１Ｈ）、５．３８〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．９２〜４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．２０〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．０３（２ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２３１６、１９０６、１７４２、１５６３、１４８６、１４３１、１３７２、１３３０、１２３８、１２１２、１０３９、１００１、８２１、８１４、７５１ｃｍ−１；ＭＳ ｍ／ｚ ４８２（Ｍ＋）、４８０（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｃｌ２＋Ｈの計算値４８０．１２４５、実測値４８０．１２３２。
【０１５０】
（実施例７）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン
【０１５１】
【化３０】
実施例１の手順に従い、重大でないバリエーションを実施して、標題化合物を２５％の収率で淡褐色の油として調製する。［α］Ｄ＝−３１°（クロロホルム、ｃ０．５９）。［α］Ｄ＝−３１°（クロロホルム，ｃ ０．５９）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｂｒ，１Ｈ）、７．４３〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．５３（２ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、４．４４〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．４１〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．０１〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｍ，３Ｈ）、２．３５〜２．２７（ｍ，５Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２９２４、２８９４、２４１１、２２４４、２０７２、１５４９、１４８６、１４４９、１４３０、１３７４、１１１４、１０９９、１００３、８１９、７６９ｃｍ−１；ＭＳ ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋＋Ｈ）、４３５（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｃｌ２＋Ｈの計算値４３４．１４０２、実測値４３４．１３８９。
【０１５２】
（実施例８）
８−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
【０１５３】
【化３１】
実施例１の手順に従い、重大でないバリエーションを実施して、標題化合物を７４％の収率で黄色の固体として調製する。融点１９３．２〜１９６．４℃。融点１９３．２〜１９６．４℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，４Ｈ）、３．４８（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４９．４、１４７．１、１３５．６、１３４．６、１３３．３、１２９．７、１２８．９、１２７．０、１２２．１、１２０．１、１１９．７、１０６．３、９９．７、９５．６、６３．７、４６．９、３４．４、２１．４、１１．８；ＩＲ（拡散反射率）２９５４、２３９９、２３７８、２３５１、２２９５、２２７６、１５５１、１４７８、１３６１、１３０６、１１４５、１０９０、８２６、８１３、７７７ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｃｌ２＋Ｈの計算値４３２．１２４６、実測値４３２．１２４４。元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，６１．１２；Ｈ，５．３６；Ｎ，９．７２。実測値：Ｃ，５９．９４；Ｈ，５．３７；Ｎ，９．３９。
【０１５４】
（実施例９）
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−オン
【０１５５】
【化３２】
８−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．５２ｇ、１．２１ミリモル）の−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（１２．０ｍＬ）溶液を、Ｍｅ２ＢＢｒ（０．４５ｍＬ、４．６０ミリモル）で処理する。冷浴を定位置に添えて反応液を攪拌し、ゆっくりと室温に温まるようにする。反応液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液中に注ぐ。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を１．０ＭのＫＨＳＯ４で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して褐色の油を得、これを２０〜３０％の酢酸エチル／ヘプタンと共にシリカゲルカラムに通して、黄褐色の固体０．１８ｍｇ（３８％）を標題化合物として得る。融点１６９．７〜１７１．３℃。融点１６９．７〜１７１．３℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２０７．４、１４９．４、１４６．３、１３５．６、１３４．６、１３３．３、１２９．８、１２８．９、１２７．０、１２２．３、１１９．７、１１９．６、１００．２、９４．６、４６．８、４０．２、２１．４、１１．８；ＩＲ（拡散反射率）２３５１、２３１９、１９０３、１７２２、１５５５、１４８７、１３８２、１３５２、１３２１、１３０３、１２２０、８２２、８０６、７７０、７６３ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３ＯＣｌ２＋Ｈの計算値３８８．０９８３、実測値３８８．０９９０；元素分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３ＯＣｌ２の計算値：Ｃ，６１．８７；Ｈ，４．９３；Ｎ，１０．８２。実測値：Ｃ，６１．６９；Ｈ，５．０２；Ｎ，１０．６６。
【０１５６】
（実施例１０）
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボニトリル
【０１５７】
【化３３】
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−オン（０．１１ｇ、０．２９ミリモル）のエタノール（７．０ｍＬ）溶液をＫＣＮ（０．２１ｍｇ、３．２１ミリモル）で処理する。混合物を０℃に冷却し、ＨＯＡｃ（０．１５ｍＬ）で１５分間かけて処理する。反応液を室温で２時間攪拌し、次いで酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をピリジン（５．０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ）で処理する。反応液を室温で５０分間攪拌し、次いで７０分間かけて６０℃に加熱する。反応液を室温に冷却し、氷水中にゆっくりと注ぐ。混合物を酢酸エチルでの抽出に３回かけ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して褐色の油を得、これを２０〜３０％の酢酸エチル／ヘプタンと共にシリカゲルカラムに通して、オフホワイト色の泡０．０５４ｇ（４７％）を標題化合物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．７３〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、４．０７〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｃｌ２＋Ｈの計算値３９７．０９８７、実測値３９７．０９９４。
【０１５８】
（実施例１１）
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
【０１５９】
【化３４】
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボニトリル（０．０５ｇ、０．１３ミリモル）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液をＨ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）で処理する。反応液を室温で１６時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で処理する。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して褐色の固体を得、これを５％のメタノール／塩化メチレンと共にシリカゲルカラムに通して、オフホワイト色の固体０．０１９ｇ（３７％）を標題化合物として得る。融点＞２１２℃（ｄｅｃ．）。融点＞２１２℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｂｒ，２Ｈ）、４．１２〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４ＯＣｌ２＋Ｈの計算値４１５．１０９２、実測値４１５．１１１２。
【０１６０】
（実施例Ａ）
生物学的活性評価のためのｉｎ ｖｉｔｒｏでのＣＲＦ１受容体結合アッセイ
以下では、試験化合物のＣＲＦ１受容体に対する生物学的活性を評価するための標準のｉｎ ｖｉｔｒｏでの結合アッセイを記載する。これは、Ｄｅ Ｓｏｕｚａ（Ｄｅ Ｓｏｕｚａ、１９８７年）が記載した変法プロトコルに基づくものである。
【０１６１】
この結合アッセイには、一般にラット由来の脳膜を使用する。結合アッセイ用の脳膜を調製するために、ラットの前頭皮質を、１０ｍＬの氷冷組織緩衝液（１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＧＴＡ、１μｇ／ｍＬのアプロチニン、１μｇ／ｍＬのロイペプチン、および１μｇ／ｍＬのペプスタチンを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．０）中でホモジナイズする。ホモジネートを４８，０００×ｇで１０分間、遠心分離にかけ、得られたペレットを１０ｍＬの組織緩衝液中で再度ホモジナイズする。４８，０００×ｇで１０分間の追加の遠心分離の後、ペレットを再懸濁して、３００μｇ／ｍＬのタンパク質濃縮物とする。
【０１６２】
結合アッセイは、９６ウェルプレート中で、最終濃度３００μＬで実施する。１２５Ｉ−ヒツジ−ＣＲＦ（最終濃度１５０ｐＭ）および種々の濃度の阻害剤を含有する１５０μＬのアッセイ緩衝液に１５０μＬの膜懸濁液を加えて、結合アッセイを開始する。アッセイ緩衝液は、上で膜の調製について述べたものに０．１％のオボアルブミンおよび０．１５ｍＭのバシトラシンを加えたものと同じである。２時間後に、Ｐａｃｋａｒｄ製細胞ハーベスターを使用する、Ｐａｃｋａｒｄ製ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（０．３％のポリエチレンイミンを予浸したもの）で室温で濾過することによって、放射性リガンドの結合を終わらせる。フィルターを、０．０１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含有する氷冷リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．０で３回洗浄する。Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔでフィルターの放射能を評価する。
【０１６３】
あるいは、ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫細胞（ＡＴＣＣ；Ｈｏｇｇら、１９９６年）などの、ＣＲＦ受容体を自然に発現させる組織および細胞を、上述のものと同様の結合アッセイに使用することができる。
【０１６４】
化合物は、ＣＲＦの阻害についてのＫｉ値が約１０μＭ未満であれば活性があるとみなす。過剰な（１０μＭ）αヘリックスＣＲＦの存在下では、非特異的な結合が測定される。
【０１６５】
（実施例Ｂ）
生物学的活性評価のためのｅｘ ｖｉｖｏでのＣＲＦ１受容体結合アッセイ
以下では、試験化合物のＣＲＦ１受容体に対する生物学的活性を評価するための、典型的なｅｘ ｖｉｖｏでのＣＲＦ１受容体結合アッセイを記載する。
【０１６６】
絶食させた雄性Ｈａｒｌｅｎ系Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１７０〜２１０ｇ）に、１２：３０から２：００ＰＭの間に胃洗浄を行ってから、試験化合物または賦形剤を経口投与した。化合物は、賦形剤（通常は、ｄＨ２Ｏ中に１０％のダイズ油、５％のポリソルベート８０）中に製剤した。薬物投与２時間後、ラットを断頭によって屠殺し、前頭皮質をすばやく切除し、ドライアイス上に置き、次いでアッセイ実施まで−８０℃で凍結させ、ヘパリン処理した管に躯幹血を集め、遠心分離（２５００ＲＰＭ、２０分間）によって血漿を分離し、−２０℃で凍結させた。
【０１６７】
結合アッセイの当日、組織サンプルを秤量し、５０ｍＭの氷冷Ｈｅｐｅｓ緩衝液（１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＧＴＡ、１μｇ／ｍＬのアプロチニン、１μｇ／ｍＬのロイペプチン半硫酸塩、１μｇ／ｍＬのペプスタチンＡ、０．１５ｍＭのバシトラシン、および０．１％のオボアルブミンを含有、２３℃でｐＨ＝７．０）中で解凍し、次いで５の設定で３０秒間ホモジナイズした（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ製Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）。アッセイ緩衝液（上述のとおり）またはＤＭＰ−９０４（１０ｕＭ）の存在下で、ホモジネートを［１２５Ｉ］ＣＲＦ（０．１５ｎＭ、ＮＥＮ）と共にインキュベートした（２時間、２３℃、暗所中）。濾過（Ｐａｃｋａｒｄ ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ、ＧＦ／Ｃフィルタープレート）してアッセイを終わらせ、プレートをＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＬＳＣでのカウントにかけ、ＤＰＭデータから算出した総フェムトモル数および非特異的フェムトモル数を、賦形剤対照に対する％で示す（特異的結合フェムトモル数）。スチューデントのｔ検定を使用して、統計学的有意性があるかどうか判定した。
【０１６８】
（実施例Ｃ）
ＣＲＦによって刺激されるアデニル酸シクラーゼ活性の阻害
ＣＲＦによって刺激されるアデニル酸シクラーゼ活性の阻害は、以前に記載されているとおりに実施することができる［Ｇ．Ｂａｔｔａｇｌｉａら、Ｓｙｎａｐｓｅ第１巻：５７２ページ（１９８７年）］。簡潔に述べると、アッセイは、１００ｍＭのトリスＨＣｌ（３７℃でｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．４ｍＭのＥＧＴＡ、０．１％のＢＳＡ、１ｍＭのイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、２５０単位／ｍＬのホスホクレアチンキナーゼ、５ｍＭのリン酸クレアチン、１００ｍＭのグアノシン５’−三リン酸、１００ｎＭのｏ−ＣＲＦ、すなわちアンタゴニストペプチド（様々な濃度）、および原湿重量０．８ｍｇの組織（約４０〜６０ｍｇのタンパク質）を含有する２００ｍＬ緩衝液中で、３７℃で１０分間実施する。反応は、１ｍＭのＡＴＰ／［３２Ｐ］ＡＴＰ（約２〜４ｍＣｉ／管）を加えて開始し、１００ｍＬの、５０ｍＭのトリスＨＣｌ、４５ｍＭのＡＴＰ、および２％のドデシル硫酸ナトリウムを加えて終わらせる。ｃＡＭＰの回復をモニターするため、分離する前に各管に１ｍＬの［３Ｈ］ｃＡＭＰ（約４０，０００ｄｐｍ）を加える。［３２Ｐ］ＡＴＰからの［３２Ｐ］ｃＡＭＰの分離は、Ｄｏｗｅｘカラムおよびアルミナカラムに通す連続的な溶離によって行う。
【０１６９】
あるいは、アデニル酸シクラーゼ活性は、ＮＥＮ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓのＡｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ Ａｓｓａｙを与えられたプロトコルに従って利用して、９６ウェルフォーマット中で評価することもできる。簡潔に述べると、抗ｃＡＭＰ抗体で予めコートされている９６ウェルプレートに、一定量の放射標識ｃＡＭＰを加える。細胞または組織を加え、阻害剤の存在下または不在下で刺激する。細胞によって産生された未標識のｃＡＭＰは、放射標識されたｃＡＭＰを抗体から外す。結合された放射標識ｃＡＭＰは、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔなどのマイクロプレートシンチレーション計数器を使用して検出することのできる光シグナルを発する。未標識ｃＡＭＰの量が増加していると、設定されたインキュベーション時間（２〜２４時間）の間に検出可能なシグナルが減少することになる。
【０１７０】
（実施例Ｄ）
ｉｎ ｖｉｖｏでの生物学的アッセイ
本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性は、当業界で利用でき、受け入れられている生物学的検定法のいずれか１つを使用して評価することができる。これらの試験の例としては、聴覚刺激アッセイ、階段登上試験、および長期投与アッセイが挙げられる。これらおよび本発明の化合物を試験するのに有用な他のモデルについては、Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ第１５巻：７１ページ（１９９０年）に概略が述べられている。化合物は、げっ歯類または小哺乳動物のどんな種で試験してもよい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉの化合物、
【化１】
その立体異性体、薬学的に許容できるその塩、そのプロドラッグ、または薬学的に許容できるそのプロドラッグの塩
［式中、
Ｘは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＣＲ５Ｒ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、またはＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択され、ＸがＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、またはＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６であるとき、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって単環式または二環式の環を形成していてもよく、
ｍは、０、１、または２であり、
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、または−ＣＲａＲａＡｒからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｒａ、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、置換アリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒｓはそれぞれ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａからそれぞれ独立に選択され、
Ｒａはそれぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、Ｒｔ、−ＯＲｔ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｔ、−ＮＲｔＲｔ、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）のうちの１〜５個で置換されていてもよく、
Ｒｔはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎアルキルアルキル、−Ｃ（Ｓ）Ｎアルキルアルキル、−Ｏアルキル、ＮＨアルキル、Ｎアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨアルキル、ＳＯ２Ｎアルキルアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択され、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい］。
【請求項２】
次式ＩＩの化合物
【化２】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
次式ＩＩＩの化合物
【化３】
［式ＩＩＩにおいて、Ｒ５は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから選択される］である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
次式ＩＶの化合物
【化４】
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
次式Ｖの化合物
【化５】
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
次式ＶＩの化合物
【化６】
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
次式ＶＩＩの化合物
【化７】
［式ＶＩＩにおいて、
Ｗは、Ｏ、ＮＲｐ、またはＳ（Ｏ）ｍであり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒｐはそれぞれ、−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（Ｓ）ＯＲａからそれぞれ独立に選択される］である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
次式ＶＩＩＩの化合物
【化８】
［式ＶＩＩＩにおいて、ｑは、０、１、２、３、または４である］である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
次式ＩＸの化合物
【化９】
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
次式Ｘの化合物
【化１０】
［式Ｘにおいて、−−−は、単結合または二重結合である］である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
ベンジル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
ベンジル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボキシレート
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−３−イル］−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−アミン
メチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボキシレート
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝インダン−２−オール
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン
８−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−オン
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボニトリル
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
からなる群から選択された、請求項１に記載の化合物、ならびに前記化合物のいずれかの薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の哺乳動物用の医薬としての使用であって、前記医薬は、ＣＲＦに拮抗することによってその治療に影響を与え、もしくはそれを助長することのできる障害を治療するためのものであり、前記障害は、不安関連障害；気分障害；外傷後ストレス障害；核上麻痺；免疫抑制状態；薬物またはアルコールの禁断症状；炎症性障害；痛み；喘息；乾癬およびアレルギー；恐怖症；ストレス性の睡眠障害；筋線維痛症；気分変調；双極性障害；循環気質；疲労症候群；ストレス性の頭痛；癌；ヒト免疫機能不全ウイルス感染；神経変性疾患；胃腸疾患；摂食障害；出血ストレス；ストレス性精神病エピソード；甲状腺機能が正常な病的症候群；不適切な抗下痢ホルモンの症状；肥満；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性神経損傷；神経刺激毒性ニューロン損傷；てんかん；心血管および心臓に関連した障害；免疫機能不全；筋肉の痙攣；尿失禁；アルツハイマー型の老年痴呆；多発梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；化学物質への依存症および嗜癖；心理社会的小人症；低血糖症；皮膚障害；および脱毛から選択される障害である使用。
【請求項１４】
ヒトにおいて毛髪の成長を促進する方法であって、その必要のあるヒトに、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含む方法。
【請求項１５】
ヒトにおいて禁煙を助長する方法であって、その必要のあるヒトに、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含む方法。
【請求項１】
次式Ｉの化合物、
【化１】
その立体異性体、薬学的に許容できるその塩、そのプロドラッグ、または薬学的に許容できるそのプロドラッグの塩
［式中、
Ｘは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＣＲ５Ｒ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、またはＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択され、ＸがＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、またはＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６であるとき、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって単環式または二環式の環を形成していてもよく、
ｍは、０、１、または２であり、
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、または−ＣＲａＲａＡｒからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｒａ、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、置換アリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒｓはそれぞれ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａからそれぞれ独立に選択され、
Ｒａはそれぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、Ｒｔ、−ＯＲｔ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｔ、−ＮＲｔＲｔ、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）のうちの１〜５個で置換されていてもよく、
Ｒｔはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎアルキルアルキル、−Ｃ（Ｓ）Ｎアルキルアルキル、−Ｏアルキル、ＮＨアルキル、Ｎアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨアルキル、ＳＯ２Ｎアルキルアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択され、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい］。
【請求項２】
次式ＩＩの化合物
【化２】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
次式ＩＩＩの化合物
【化３】
［式ＩＩＩにおいて、Ｒ５は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから選択される］である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
次式ＩＶの化合物
【化４】
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
次式Ｖの化合物
【化５】
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
次式ＶＩの化合物
【化６】
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
次式ＶＩＩの化合物
【化７】
［式ＶＩＩにおいて、
Ｗは、Ｏ、ＮＲｐ、またはＳ（Ｏ）ｍであり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒｐはそれぞれ、−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（Ｓ）ＯＲａからそれぞれ独立に選択される］である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
次式ＶＩＩＩの化合物
【化８】
［式ＶＩＩＩにおいて、ｑは、０、１、２、３、または４である］である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
次式ＩＸの化合物
【化９】
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
次式Ｘの化合物
【化１０】
［式Ｘにおいて、−−−は、単結合または二重結合である］である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
ベンジル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
ベンジル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボキシレート
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−３−イル］−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−アミン
メチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボキシレート
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝インダン−２−オール
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン
８−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−オン
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボニトリル
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
からなる群から選択された、請求項１に記載の化合物、ならびに前記化合物のいずれかの薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の哺乳動物用の医薬としての使用であって、前記医薬は、ＣＲＦに拮抗することによってその治療に影響を与え、もしくはそれを助長することのできる障害を治療するためのものであり、前記障害は、不安関連障害；気分障害；外傷後ストレス障害；核上麻痺；免疫抑制状態；薬物またはアルコールの禁断症状；炎症性障害；痛み；喘息；乾癬およびアレルギー；恐怖症；ストレス性の睡眠障害；筋線維痛症；気分変調；双極性障害；循環気質；疲労症候群；ストレス性の頭痛；癌；ヒト免疫機能不全ウイルス感染；神経変性疾患；胃腸疾患；摂食障害；出血ストレス；ストレス性精神病エピソード；甲状腺機能が正常な病的症候群；不適切な抗下痢ホルモンの症状；肥満；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性神経損傷；神経刺激毒性ニューロン損傷；てんかん；心血管および心臓に関連した障害；免疫機能不全；筋肉の痙攣；尿失禁；アルツハイマー型の老年痴呆；多発梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；化学物質への依存症および嗜癖；心理社会的小人症；低血糖症；皮膚障害；および脱毛から選択される障害である使用。
【請求項１４】
ヒトにおいて毛髪の成長を促進する方法であって、その必要のあるヒトに、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含む方法。
【請求項１５】
ヒトにおいて禁煙を助長する方法であって、その必要のあるヒトに、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含む方法。
【公表番号】特表２００６−５２５３０９（Ｐ２００６−５２５３０９Ａ）
【公表日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０６６０６（Ｐ２００６−５０６６０６）
【出願日】平成１６年４月２８日（２００４．４．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００１４８３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９９２１３
【国際公開日】平成１６年１１月１８日（２００４．１１．１８）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月２８日（２００４．４．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００１４８３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９９２１３
【国際公開日】平成１６年１１月１８日（２００４．１１．１８）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
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