ファージディスプレイにより同定されたヒト及びマウスのターゲティングペプチド
【課題】インビボ及びインビトロのターゲティングのための方法及び組成物であり、ヒトの臓器、組織、又は細胞型に対する多数のターゲティングペプチドが提供される。
【解決手段】ペプチドは、遺伝子治療ベクターを非限定的に含む治療剤の標的化送達に有用である。遺伝子治療ベクターの新規クラス。ペプチドのいくつかは、血管新生の阻害、腫瘍増殖の阻害、アポトーシスの誘導、妊娠の阻害、又は体重減少の誘導のため治療的に使用される。ヒトにおいて新規ターゲティングペプチドを同定する方法、及び内因性受容体-リガンド対を同定する方法。ヒト疾患状態の原因となる新規感染性物質を同定する方法。アポトーシスを誘導するための新規機構。
【解決手段】ペプチドは、遺伝子治療ベクターを非限定的に含む治療剤の標的化送達に有用である。遺伝子治療ベクターの新規クラス。ペプチドのいくつかは、血管新生の阻害、腫瘍増殖の阻害、アポトーシスの誘導、妊娠の阻害、又は体重減少の誘導のため治療的に使用される。ヒトにおいて新規ターゲティングペプチドを同定する方法、及び内因性受容体-リガンド対を同定する方法。ヒト疾患状態の原因となる新規感染性物質を同定する方法。アポトーシスを誘導するための新規機構。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
a）ファージディスプレイライブラリを被験者へ注射する段階；
b）1つ又は複数の臓器又は組織の試料を得る段階；
c）試料の薄片を作製する段階；及び
d）薄片からファージを回収する段階
を含む方法。
【請求項２】
PALM（レーザーミクロビームを用いた位置決めおよび切除（Positioning and Ablation with Laser Microbeams））により薄片の1つ又は複数の部分を選択する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
選択された部分が特異的な細胞型を含む、請求項2記載の方法。
【請求項４】
選択された部分が同種の細胞集団を含む、請求項2記載の方法。
【請求項５】
細胞が癌細胞である、請求項3記載の方法。
【請求項６】
ファージが、細菌にファージを感染させることにより回収される、請求項1記載の方法。
【請求項７】
新たなファージを作製するため、ファージ挿入物を増幅すること及び増幅された挿入物をファージDNAと連結することにより、ファージが回収される、請求項1記載の方法。
【請求項８】
ファージディスプレイライブラリを調製する方法であって、以下の段階を含む方法：
a）標的の臓器、組織、又は細胞型により宿主動物を免疫する段階；
b）宿主動物から抗体をコードするmRNAを得る段階；
c）抗体をコードするmRNAからcDNAを調製する段階；及び
d）cDNAからファージディスプレイライブラリを調製する段階。
【請求項９】
抗体に特異的なプライマーを使用して抗体をコードするcDNAを増幅する段階をさらに含む、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
標的の臓器、組織、又は細胞が罹患している、請求項8記載の方法。
【請求項１１】
標的が癌細胞を含む、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
（i）ファージディスプレイライブラリを被験者へ注射する段階；及び
（ii）1つ又は複数の臓器、組織、又は細胞型からファージを回収する段階
をさらに含む、請求項8記載の方法。
【請求項１３】
標的のタンパク質又はペプチドに対してライブラリをスクリーニングする段階をさらに含む、請求項8記載の方法。
【請求項１４】
請求項8記載の方法により調製された、ファージディスプレイライブラリ。
【請求項１５】
妊娠を妨害する方法であって、以下の段階を含む方法：
a）配列番号：39、配列番号：40、配列番号：41、配列番号：42、配列番号：43、配列番号：44、又は配列番号：45より選択される配列の少なくとも3個の連続したアミノ酸を含むペプチドを得る段階；及び
b）ペプチドを雌被験者に投与する段階。
【請求項１６】
被験者が妊娠している、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
薬剤をペプチドへ結合させる段階をさらに含む、請求項15記載の方法。
【請求項１８】
胎児へ薬剤を送達する方法であって、以下の段階を含む方法：
a）配列番号：39、配列番号：40、配列番号：41、配列番号：42、配列番号：43、配列番号：44、又は配列番号：45より選択される配列の少なくとも3個の連続したアミノ酸を含むペプチドを得る段階；
b）ペプチドを薬剤へ結合させる段階；及び
c）ペプチドを妊娠被験者に投与する段階。
【請求項１９】
薬剤が、薬物、アポトーシス促進剤、抗血管新生剤、酵素、ホルモン、サイトカイン、増殖因子、細胞毒性剤、ペプチド、タンパク質、抗生物質、抗体、抗体のFab断片、造影剤、抗原、生存因子、抗アポトーシス剤、ホルモンアンタゴニスト、ウイルス、バクテリオファージ、細菌、リポソーム、微粒子、微小装置、細胞、又は発現ベクターである、請求項17又は18記載の方法。
【請求項２０】
脂肪組織へのターゲティング送達の方法であって、以下の段階を含む方法：
a）配列番号：47、配列番号：48、配列番号：49、配列番号：50、配列番号：51、配列番号：52、配列番号：53、配列番号：54、又は配列番号：55より選択される少なくとも3個の連続したアミノ酸のアミノ酸配列を含むターゲティングペプチドを得る段階；
b）ペプチドを薬剤へ結合させて複合体を形成させる段階；及び
c）複合体を被験者に投与する段階。
【請求項２１】
被験者において体重減少を誘導する段階をさらに含む、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
配列番号：5〜配列番号：45、配列番号：47〜配列番号：121、配列番号：123、及び配列番号：125〜配列番号：250のいずれかより選択される配列の少なくとも3個の連続したアミノ酸を含む、大きさが100アミノ酸以下の単離ペプチド。
【請求項２３】
大きさが50アミノ酸以下の、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項２４】
大きさが25アミノ酸以下の、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項２５】
大きさが10アミノ酸以下の、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項２６】
大きさが7アミノ酸以下の、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項２７】
大きさが5アミノ酸以下の、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項２８】
配列番号：5〜配列番号：45、配列番号：47〜配列番号：121、配列番号：123、及び配列番号：125〜配列番号：250のいずれかより選択される配列の少なくとも5個の連続したアミノ酸を含む、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項２９】
分子に結合している、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項３０】
分子が、薬物、化学療法剤、放射性同位体、アポトーシス促進剤、抗血管新生剤、ホルモン、サイトカイン、増殖因子、細胞毒性剤、ペプチド、タンパク質、抗生物質、抗体、抗体のFab断片、造影剤、生存因子、抗アポトーシス剤、ホルモンアンタゴニスト、又は抗原である、請求項29記載の単離ペプチド。
【請求項３１】
アポトーシス促進剤が、グラミシジン、マガイニン、メリチン、デフェンシン（defensin）、セクロピン（cecropin）、(KLAKLAK)2（配列番号：1）、(KLAKKLA)2（配列番号：2）、(KAAKKAA)2（配列番号：3）、及び(KLGKKLG)3（配列番号：4）からなる群より選択される、請求項30記載の単離ペプチド。
【請求項３２】
抗血管新生剤が、トロンボスポンジン、アンジオスタチン5、色素上皮由来因子（pigment epithelium-drived factor）、アンジオテンシン、ラミニンペプチド、フィブロネクチンペプチド、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤、インターフェロン、インターロイキン12、血小板因子4、IP-10、Gro-β、トロンボスポンジン、2-メトキシエストラジオール、プロリフェリン（proliferin）関連タンパク質、カルボキシアミドトリアゾール、CM101、マリマスタット（Marimastat）、ペントサンポリスルフェート（pentosan polysulphate）、アンジオポエチン2（Regeneron）、インターフェロンα、ハービマイシン（herbimycin）A、PNU145156E、16Kプロラクチン断片、リノマイド（Linomide）、サリドマイド、ペントキシフィリン（pentoxifylline）、ゲニステイン（genistein）、TNP-470、エンドスタチン、パクリタキセル、ドセタキセル（Docetaxel）、ポリアミン、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、シグナル伝達ペプチド、アキュチン（accutin）、シドフォビル（cidofovir）、ビンクリスチン、ブレオマイシン、AGM-1470、血小板因子4、及びミノサイクリン（minocycline）からなる群より選択される、請求項30記載の単離ペプチド。
【請求項３３】
サイトカインが、インターロイキン1（IL-1）、IL-2、IL-5、IL-10、IL-11、IL-12、IL-18、インターフェロン-γ（IF-γ）、IF-α、IF-β、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、又はGM-CSF（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）からなる群より選択される、請求項30記載の単離ペプチド。
【請求項３４】
高分子複合体に結合している、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項３５】
複合体が、ウイルス、バクテリオファージ、細菌、リポソーム、微粒子、磁性ビーズ、酵母細胞、哺乳動物細胞、又は細胞である、請求項34記載の単離ペプチド。
【請求項３６】
真核生物発現ベクターに結合している、請求項34記載の単離ペプチド。
【請求項３７】
ベクターが遺伝子治療ベクターである、請求項36記載の単離ペプチド。
【請求項３８】
固体支持体に結合している、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項３９】
薬学的に許容される担体の中に請求項22記載の単離ペプチドを含む組成物。
【請求項４０】
単離ペプチドが、分子又は高分子複合体に結合している、請求項39記載の組成物。
【請求項４１】
配列が、配列番号：5〜配列番号：19のいずれかより選択される、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項４２】
配列が、配列番号：20〜配列番号：38のいずれかより選択される、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項４３】
配列が、配列番号：210〜配列番号：234のいずれかより選択される、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項４４】
配列が、配列番号：56〜配列番号：68のいずれかより選択される、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項４５】
配列が、配列番号：69〜配列番号：88のいずれかより選択される、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項４６】
配列が、配列番号：235〜配列番号：250のいずれかより選択される、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項４７】
配列が、配列番号：89、配列番号：90、配列番号：91、又は配列番号：92より選択される、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項４８】
それぞれ容器内に存在する請求項22記載の単離ペプチド及び対照ペプチドを含む、キット。
【請求項４９】
単離ペプチドが、配列番号：5〜配列番号：45、配列番号：47〜配列番号：121、配列番号：123、及び配列番号：125〜配列番号：250のいずれかより選択される配列の少なくとも3個の連続したアミノ酸を含む、単離ペプチドと選択的に結合する抗体。
【請求項５０】
a）ファージディスプレイライブラリを被験者に注射する段階；
b）少なくとも1個の臓器、組織、又は細胞型の少なくとも1個の試料を回収する段階；
c）試料を、単離細胞又は細胞塊へと分離させる段階；
d）ペレットを形成させるため、有機相を介して細胞を遠心分離する段階；及び
e）ペレットよりファージを回収する段階
を含む方法。
【請求項５１】
異なる臓器、組織、又は細胞型に対して、ファージディスプレイライブラリを予備選択する段階をさらに含む、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
ターゲティングペプチド配列が、配列番号：5〜配列番号：45、配列番号：47〜配列番号：121、配列番号：123、及び配列番号：125〜配列番号：250のいずれかより選択される少なくとも3個の連続したアミノ酸を含む、表面タンパク質の一部としてターゲティングペプチド配列を発現する、遺伝子治療ベクター。
【請求項５３】
臓器又は組織へのターゲティング送達の方法であって、以下の段階を含む方法：
a）請求項22記載のペプチドを得る段階；
b）ペプチドを薬剤へ結合させる段階；及び
c）薬剤を被験者に投与する段階。
【請求項５４】
被験者がヒト又はマウスである、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
薬剤が、薬物、化学療法剤、放射性同位体、アポトーシス促進剤、抗血管新生剤、酵素、ホルモン、サイトカイン、増殖因子、細胞毒性剤、ペプチド、タンパク質、抗生物質、抗体、抗体のFab断片、造影剤、抗原、生存因子、抗アポトーシス剤、ホルモンアンタゴニスト、ウイルス、バクテリオファージ、細菌、リポソーム、微粒子、磁性ビーズ、微小装置、酵母細胞、哺乳動物細胞、細胞、又は発現ベクターである、請求項53記載の方法。
【請求項５６】
薬剤が造影剤である、請求項53記載の方法。
【請求項５７】
被験者の画像を得る段階をさらに含む、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
画像が疾患の診断用である、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
疾患が、癌、関節炎、糖尿病、炎症性疾患、アテローム性動脈硬化、自己免疫疾患、細菌感染症、ウイルス感染症、心血管疾患、又は変性疾患である、請求項58記載の方法。
【請求項６０】
臓器又は組織が、骨髄、前立腺、前立腺癌、卵巣、尿管、胎盤、脂肪、脾臓、血管新生組織、又は腹水である、請求項53記載の方法。
【請求項６１】
前立腺癌へのターゲティング送達の方法であって、以下の段階を含む方法：
a）配列番号：20〜配列番号：38のいずれかより選択される少なくとも3個の連続したアミノ酸を含むターゲティングペプチドを得る段階；
b）ペプチドを治療剤へ結合させて複合体を形成させる段階；及び
c）前立腺癌を有する被験者に複合体を投与する段階。
【請求項６２】
前立腺癌を診断する方法であって、以下の段階を含む方法：
a）配列番号：20〜配列番号：38のいずれかより選択される少なくとも3個の連続したアミノ酸を含むターゲティングペプチドを得る段階；
b）前立腺癌を有すると推測される被験者にペプチドを投与する段階；及び
c）前立腺癌細胞と結合したペプチドを検出する段階。
【請求項６３】
血管新生組織に対するターゲティングペプチドを同定する方法であって、以下の段階を含む方法：
a）新生児被験者において低酸素を誘導する段階；
b）ファージディスプレイライブラリを被験者に投与する段階；及び
c）被験者の網膜よりファージを回収する段階。
【請求項６４】
細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、以下の段階を含む方法：
a）配列番号：93〜配列番号：121のいずれかより選択される少なくとも3個の連続したアミノ酸を含むターゲティングペプチドを得る段階；
b）ペプチドを透過処理剤へ結合させて複合体を形成させる段階；及び
c）複合体を細胞に投与する段階。
【請求項６５】
透過処理剤が、配列番号：122のアミノ酸配列を有するペプチド又はHIV Tatタンパク質より選択される、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
ターゲティングペプチドが配列番号：112のアミノ酸配列を有する、請求項64記載の方法。
【請求項６７】
細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、以下の段階を含む方法：
a）アネキシン（Annexin）Vを透過処理剤へ結合させて複合体を形成させる段階；及び
b）複合体を細胞に投与する段階。
【請求項６８】
透過処理剤が、配列番号：122のアミノ酸配列を有するペプチド又はHIV Tatタンパク質より選択される、請求項67記載の方法。
【請求項６９】
血管新生を調整する方法であって、以下の段階を含む方法：
a）配列番号：93〜配列番号：131より選択される少なくとも3個の連続したアミノ酸を含むペプチドを得る段階；及び
b）ペプチドを被験者に投与する段階。
【請求項７０】
被験者が腫瘍を有し、かつペプチドが腫瘍の増殖又は生存を阻害する、請求項69記載の方法。
【請求項７１】
ペプチドが薬剤に結合している、請求項69記載の方法。
【請求項７２】
薬剤が、トロンボスポンジン、アンジオスタチン5、色素上皮由来因子、アンジオテンシン、ラミニンペプチド、フィブロネクチンペプチド、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤、インターフェロン、インターロイキン12、血小板因子4、IP-10、Gro-β、トロンボスポンジン、2-メトキシエストラジオール、プロリフェリン関連タンパク質、カルボキシアミドトリアゾール、CM101、マリマスタット、ペントサンポリスルフェート、アンジオポエチン2（Regeneron）、インターフェロンα、ハービマイシンA、PNU145156E、16Kプロラクチン断片、リノマイド、サリドマイド、ペントキシフィリン、ゲニステイン、TNP-470、エンドスタチン、パクリタキセル、アキュチン、シドフォビル、ビンクリスチン、ブレオマイシン、AGM-1470、血小板因子4、またはミノサイクリンである、請求項71記載の方法。
【請求項７３】
ペプチドが抗血管新生活性を有する、請求項69記載の方法。
【請求項７４】
ペプチドが血管新生促進活性を有する、請求項69記載の方法。
【請求項７５】
虚血を有する被験者にペプチドを投与する段階をさらに含む、請求項73記載の方法。
【請求項７６】
心血管疾患を有する被験者にペプチドを投与する段階をさらに含む、請求項73記載の方法。
【請求項７７】
癌、関節炎、糖尿病、心血管疾患、炎症、又は黄斑変性症を有する被験者にペプチドを投与する段階をさらに含む、請求項69記載の方法。
【請求項７８】
血管新生組織へのターゲティング送達の方法であって、以下の段階を含む方法：
a）配列番号：123、配列番号：125、配列番号：126、配列番号：127、配列番号：128、配列番号：129、配列番号：130、又は配列番号：131より選択される少なくとも3個の連続したアミノ酸を含むペプチドを得る段階；
b）ペプチドを治療剤へ結合させて複合体を形成させる段階；及び
c）複合体を被験者に投与する段階。
【請求項７９】
ペプチドが、配列番号：123のアミノ酸配列を有する、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
血管新生組織が、癌、関節炎、糖尿病、心血管疾患、炎症、又は黄斑変性症を有する被験者に由来する、請求項78記載の方法。
【請求項８１】
エンドスタチン又はアンジオスタチンの受容体を検出する方法であって、以下の段階を含む方法：
a）組織又は臓器より試料を得る段階；
b）試料をエンドスタチン又はアンジオスタチンと共にインキュベートする段階；及び
c）試料と結合したエンドスタチン又はアンジオスタチンの存在を検出する段階。
【請求項８２】
試料が、組織又は臓器の薄片である、請求項81記載の方法。
【請求項８３】
エンドスタチン又はアンジオスタチンに選択的なターゲティングペプチドを用いて結合を阻害することにより、特異性を評価する段階をさらに含む、請求項82記載の方法。
【請求項１】
a）ファージディスプレイライブラリを被験者へ注射する段階；
b）1つ又は複数の臓器又は組織の試料を得る段階；
c）試料の薄片を作製する段階；及び
d）薄片からファージを回収する段階
を含む方法。
【請求項２】
PALM（レーザーミクロビームを用いた位置決めおよび切除（Positioning and Ablation with Laser Microbeams））により薄片の1つ又は複数の部分を選択する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
選択された部分が特異的な細胞型を含む、請求項2記載の方法。
【請求項４】
選択された部分が同種の細胞集団を含む、請求項2記載の方法。
【請求項５】
細胞が癌細胞である、請求項3記載の方法。
【請求項６】
ファージが、細菌にファージを感染させることにより回収される、請求項1記載の方法。
【請求項７】
新たなファージを作製するため、ファージ挿入物を増幅すること及び増幅された挿入物をファージDNAと連結することにより、ファージが回収される、請求項1記載の方法。
【請求項８】
ファージディスプレイライブラリを調製する方法であって、以下の段階を含む方法：
a）標的の臓器、組織、又は細胞型により宿主動物を免疫する段階；
b）宿主動物から抗体をコードするmRNAを得る段階；
c）抗体をコードするmRNAからcDNAを調製する段階；及び
d）cDNAからファージディスプレイライブラリを調製する段階。
【請求項９】
抗体に特異的なプライマーを使用して抗体をコードするcDNAを増幅する段階をさらに含む、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
標的の臓器、組織、又は細胞が罹患している、請求項8記載の方法。
【請求項１１】
標的が癌細胞を含む、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
（i）ファージディスプレイライブラリを被験者へ注射する段階；及び
（ii）1つ又は複数の臓器、組織、又は細胞型からファージを回収する段階
をさらに含む、請求項8記載の方法。
【請求項１３】
標的のタンパク質又はペプチドに対してライブラリをスクリーニングする段階をさらに含む、請求項8記載の方法。
【請求項１４】
請求項8記載の方法により調製された、ファージディスプレイライブラリ。
【請求項１５】
妊娠を妨害する方法であって、以下の段階を含む方法：
a）配列番号：39、配列番号：40、配列番号：41、配列番号：42、配列番号：43、配列番号：44、又は配列番号：45より選択される配列の少なくとも3個の連続したアミノ酸を含むペプチドを得る段階；及び
b）ペプチドを雌被験者に投与する段階。
【請求項１６】
被験者が妊娠している、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
薬剤をペプチドへ結合させる段階をさらに含む、請求項15記載の方法。
【請求項１８】
胎児へ薬剤を送達する方法であって、以下の段階を含む方法：
a）配列番号：39、配列番号：40、配列番号：41、配列番号：42、配列番号：43、配列番号：44、又は配列番号：45より選択される配列の少なくとも3個の連続したアミノ酸を含むペプチドを得る段階；
b）ペプチドを薬剤へ結合させる段階；及び
c）ペプチドを妊娠被験者に投与する段階。
【請求項１９】
薬剤が、薬物、アポトーシス促進剤、抗血管新生剤、酵素、ホルモン、サイトカイン、増殖因子、細胞毒性剤、ペプチド、タンパク質、抗生物質、抗体、抗体のFab断片、造影剤、抗原、生存因子、抗アポトーシス剤、ホルモンアンタゴニスト、ウイルス、バクテリオファージ、細菌、リポソーム、微粒子、微小装置、細胞、又は発現ベクターである、請求項17又は18記載の方法。
【請求項２０】
脂肪組織へのターゲティング送達の方法であって、以下の段階を含む方法：
a）配列番号：47、配列番号：48、配列番号：49、配列番号：50、配列番号：51、配列番号：52、配列番号：53、配列番号：54、又は配列番号：55より選択される少なくとも3個の連続したアミノ酸のアミノ酸配列を含むターゲティングペプチドを得る段階；
b）ペプチドを薬剤へ結合させて複合体を形成させる段階；及び
c）複合体を被験者に投与する段階。
【請求項２１】
被験者において体重減少を誘導する段階をさらに含む、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
配列番号：5〜配列番号：45、配列番号：47〜配列番号：121、配列番号：123、及び配列番号：125〜配列番号：250のいずれかより選択される配列の少なくとも3個の連続したアミノ酸を含む、大きさが100アミノ酸以下の単離ペプチド。
【請求項２３】
大きさが50アミノ酸以下の、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項２４】
大きさが25アミノ酸以下の、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項２５】
大きさが10アミノ酸以下の、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項２６】
大きさが7アミノ酸以下の、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項２７】
大きさが5アミノ酸以下の、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項２８】
配列番号：5〜配列番号：45、配列番号：47〜配列番号：121、配列番号：123、及び配列番号：125〜配列番号：250のいずれかより選択される配列の少なくとも5個の連続したアミノ酸を含む、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項２９】
分子に結合している、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項３０】
分子が、薬物、化学療法剤、放射性同位体、アポトーシス促進剤、抗血管新生剤、ホルモン、サイトカイン、増殖因子、細胞毒性剤、ペプチド、タンパク質、抗生物質、抗体、抗体のFab断片、造影剤、生存因子、抗アポトーシス剤、ホルモンアンタゴニスト、又は抗原である、請求項29記載の単離ペプチド。
【請求項３１】
アポトーシス促進剤が、グラミシジン、マガイニン、メリチン、デフェンシン（defensin）、セクロピン（cecropin）、(KLAKLAK)2（配列番号：1）、(KLAKKLA)2（配列番号：2）、(KAAKKAA)2（配列番号：3）、及び(KLGKKLG)3（配列番号：4）からなる群より選択される、請求項30記載の単離ペプチド。
【請求項３２】
抗血管新生剤が、トロンボスポンジン、アンジオスタチン5、色素上皮由来因子（pigment epithelium-drived factor）、アンジオテンシン、ラミニンペプチド、フィブロネクチンペプチド、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤、インターフェロン、インターロイキン12、血小板因子4、IP-10、Gro-β、トロンボスポンジン、2-メトキシエストラジオール、プロリフェリン（proliferin）関連タンパク質、カルボキシアミドトリアゾール、CM101、マリマスタット（Marimastat）、ペントサンポリスルフェート（pentosan polysulphate）、アンジオポエチン2（Regeneron）、インターフェロンα、ハービマイシン（herbimycin）A、PNU145156E、16Kプロラクチン断片、リノマイド（Linomide）、サリドマイド、ペントキシフィリン（pentoxifylline）、ゲニステイン（genistein）、TNP-470、エンドスタチン、パクリタキセル、ドセタキセル（Docetaxel）、ポリアミン、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、シグナル伝達ペプチド、アキュチン（accutin）、シドフォビル（cidofovir）、ビンクリスチン、ブレオマイシン、AGM-1470、血小板因子4、及びミノサイクリン（minocycline）からなる群より選択される、請求項30記載の単離ペプチド。
【請求項３３】
サイトカインが、インターロイキン1（IL-1）、IL-2、IL-5、IL-10、IL-11、IL-12、IL-18、インターフェロン-γ（IF-γ）、IF-α、IF-β、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、又はGM-CSF（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）からなる群より選択される、請求項30記載の単離ペプチド。
【請求項３４】
高分子複合体に結合している、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項３５】
複合体が、ウイルス、バクテリオファージ、細菌、リポソーム、微粒子、磁性ビーズ、酵母細胞、哺乳動物細胞、又は細胞である、請求項34記載の単離ペプチド。
【請求項３６】
真核生物発現ベクターに結合している、請求項34記載の単離ペプチド。
【請求項３７】
ベクターが遺伝子治療ベクターである、請求項36記載の単離ペプチド。
【請求項３８】
固体支持体に結合している、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項３９】
薬学的に許容される担体の中に請求項22記載の単離ペプチドを含む組成物。
【請求項４０】
単離ペプチドが、分子又は高分子複合体に結合している、請求項39記載の組成物。
【請求項４１】
配列が、配列番号：5〜配列番号：19のいずれかより選択される、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項４２】
配列が、配列番号：20〜配列番号：38のいずれかより選択される、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項４３】
配列が、配列番号：210〜配列番号：234のいずれかより選択される、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項４４】
配列が、配列番号：56〜配列番号：68のいずれかより選択される、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項４５】
配列が、配列番号：69〜配列番号：88のいずれかより選択される、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項４６】
配列が、配列番号：235〜配列番号：250のいずれかより選択される、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項４７】
配列が、配列番号：89、配列番号：90、配列番号：91、又は配列番号：92より選択される、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項４８】
それぞれ容器内に存在する請求項22記載の単離ペプチド及び対照ペプチドを含む、キット。
【請求項４９】
単離ペプチドが、配列番号：5〜配列番号：45、配列番号：47〜配列番号：121、配列番号：123、及び配列番号：125〜配列番号：250のいずれかより選択される配列の少なくとも3個の連続したアミノ酸を含む、単離ペプチドと選択的に結合する抗体。
【請求項５０】
a）ファージディスプレイライブラリを被験者に注射する段階；
b）少なくとも1個の臓器、組織、又は細胞型の少なくとも1個の試料を回収する段階；
c）試料を、単離細胞又は細胞塊へと分離させる段階；
d）ペレットを形成させるため、有機相を介して細胞を遠心分離する段階；及び
e）ペレットよりファージを回収する段階
を含む方法。
【請求項５１】
異なる臓器、組織、又は細胞型に対して、ファージディスプレイライブラリを予備選択する段階をさらに含む、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
ターゲティングペプチド配列が、配列番号：5〜配列番号：45、配列番号：47〜配列番号：121、配列番号：123、及び配列番号：125〜配列番号：250のいずれかより選択される少なくとも3個の連続したアミノ酸を含む、表面タンパク質の一部としてターゲティングペプチド配列を発現する、遺伝子治療ベクター。
【請求項５３】
臓器又は組織へのターゲティング送達の方法であって、以下の段階を含む方法：
a）請求項22記載のペプチドを得る段階；
b）ペプチドを薬剤へ結合させる段階；及び
c）薬剤を被験者に投与する段階。
【請求項５４】
被験者がヒト又はマウスである、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
薬剤が、薬物、化学療法剤、放射性同位体、アポトーシス促進剤、抗血管新生剤、酵素、ホルモン、サイトカイン、増殖因子、細胞毒性剤、ペプチド、タンパク質、抗生物質、抗体、抗体のFab断片、造影剤、抗原、生存因子、抗アポトーシス剤、ホルモンアンタゴニスト、ウイルス、バクテリオファージ、細菌、リポソーム、微粒子、磁性ビーズ、微小装置、酵母細胞、哺乳動物細胞、細胞、又は発現ベクターである、請求項53記載の方法。
【請求項５６】
薬剤が造影剤である、請求項53記載の方法。
【請求項５７】
被験者の画像を得る段階をさらに含む、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
画像が疾患の診断用である、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
疾患が、癌、関節炎、糖尿病、炎症性疾患、アテローム性動脈硬化、自己免疫疾患、細菌感染症、ウイルス感染症、心血管疾患、又は変性疾患である、請求項58記載の方法。
【請求項６０】
臓器又は組織が、骨髄、前立腺、前立腺癌、卵巣、尿管、胎盤、脂肪、脾臓、血管新生組織、又は腹水である、請求項53記載の方法。
【請求項６１】
前立腺癌へのターゲティング送達の方法であって、以下の段階を含む方法：
a）配列番号：20〜配列番号：38のいずれかより選択される少なくとも3個の連続したアミノ酸を含むターゲティングペプチドを得る段階；
b）ペプチドを治療剤へ結合させて複合体を形成させる段階；及び
c）前立腺癌を有する被験者に複合体を投与する段階。
【請求項６２】
前立腺癌を診断する方法であって、以下の段階を含む方法：
a）配列番号：20〜配列番号：38のいずれかより選択される少なくとも3個の連続したアミノ酸を含むターゲティングペプチドを得る段階；
b）前立腺癌を有すると推測される被験者にペプチドを投与する段階；及び
c）前立腺癌細胞と結合したペプチドを検出する段階。
【請求項６３】
血管新生組織に対するターゲティングペプチドを同定する方法であって、以下の段階を含む方法：
a）新生児被験者において低酸素を誘導する段階；
b）ファージディスプレイライブラリを被験者に投与する段階；及び
c）被験者の網膜よりファージを回収する段階。
【請求項６４】
細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、以下の段階を含む方法：
a）配列番号：93〜配列番号：121のいずれかより選択される少なくとも3個の連続したアミノ酸を含むターゲティングペプチドを得る段階；
b）ペプチドを透過処理剤へ結合させて複合体を形成させる段階；及び
c）複合体を細胞に投与する段階。
【請求項６５】
透過処理剤が、配列番号：122のアミノ酸配列を有するペプチド又はHIV Tatタンパク質より選択される、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
ターゲティングペプチドが配列番号：112のアミノ酸配列を有する、請求項64記載の方法。
【請求項６７】
細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、以下の段階を含む方法：
a）アネキシン（Annexin）Vを透過処理剤へ結合させて複合体を形成させる段階；及び
b）複合体を細胞に投与する段階。
【請求項６８】
透過処理剤が、配列番号：122のアミノ酸配列を有するペプチド又はHIV Tatタンパク質より選択される、請求項67記載の方法。
【請求項６９】
血管新生を調整する方法であって、以下の段階を含む方法：
a）配列番号：93〜配列番号：131より選択される少なくとも3個の連続したアミノ酸を含むペプチドを得る段階；及び
b）ペプチドを被験者に投与する段階。
【請求項７０】
被験者が腫瘍を有し、かつペプチドが腫瘍の増殖又は生存を阻害する、請求項69記載の方法。
【請求項７１】
ペプチドが薬剤に結合している、請求項69記載の方法。
【請求項７２】
薬剤が、トロンボスポンジン、アンジオスタチン5、色素上皮由来因子、アンジオテンシン、ラミニンペプチド、フィブロネクチンペプチド、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤、インターフェロン、インターロイキン12、血小板因子4、IP-10、Gro-β、トロンボスポンジン、2-メトキシエストラジオール、プロリフェリン関連タンパク質、カルボキシアミドトリアゾール、CM101、マリマスタット、ペントサンポリスルフェート、アンジオポエチン2（Regeneron）、インターフェロンα、ハービマイシンA、PNU145156E、16Kプロラクチン断片、リノマイド、サリドマイド、ペントキシフィリン、ゲニステイン、TNP-470、エンドスタチン、パクリタキセル、アキュチン、シドフォビル、ビンクリスチン、ブレオマイシン、AGM-1470、血小板因子4、またはミノサイクリンである、請求項71記載の方法。
【請求項７３】
ペプチドが抗血管新生活性を有する、請求項69記載の方法。
【請求項７４】
ペプチドが血管新生促進活性を有する、請求項69記載の方法。
【請求項７５】
虚血を有する被験者にペプチドを投与する段階をさらに含む、請求項73記載の方法。
【請求項７６】
心血管疾患を有する被験者にペプチドを投与する段階をさらに含む、請求項73記載の方法。
【請求項７７】
癌、関節炎、糖尿病、心血管疾患、炎症、又は黄斑変性症を有する被験者にペプチドを投与する段階をさらに含む、請求項69記載の方法。
【請求項７８】
血管新生組織へのターゲティング送達の方法であって、以下の段階を含む方法：
a）配列番号：123、配列番号：125、配列番号：126、配列番号：127、配列番号：128、配列番号：129、配列番号：130、又は配列番号：131より選択される少なくとも3個の連続したアミノ酸を含むペプチドを得る段階；
b）ペプチドを治療剤へ結合させて複合体を形成させる段階；及び
c）複合体を被験者に投与する段階。
【請求項７９】
ペプチドが、配列番号：123のアミノ酸配列を有する、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
血管新生組織が、癌、関節炎、糖尿病、心血管疾患、炎症、又は黄斑変性症を有する被験者に由来する、請求項78記載の方法。
【請求項８１】
エンドスタチン又はアンジオスタチンの受容体を検出する方法であって、以下の段階を含む方法：
a）組織又は臓器より試料を得る段階；
b）試料をエンドスタチン又はアンジオスタチンと共にインキュベートする段階；及び
c）試料と結合したエンドスタチン又はアンジオスタチンの存在を検出する段階。
【請求項８２】
試料が、組織又は臓器の薄片である、請求項81記載の方法。
【請求項８３】
エンドスタチン又はアンジオスタチンに選択的なターゲティングペプチドを用いて結合を阻害することにより、特異性を評価する段階をさらに含む、請求項82記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【公開番号】特開２０１２−６５６６２（Ｐ２０１２−６５６６２Ａ）
【公開日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−２４５２７２（Ｐ２０１１−２４５２７２）
【出願日】平成２３年１１月９日（２０１１．１１．９）
【分割の表示】特願２００２−５２５７７６（Ｐ２００２−５２５７７６）の分割
【原出願日】平成１３年９月７日（２００１．９．７）
【出願人】（５０００３９４６３）ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム (115)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２４５２７２（Ｐ２０１１−２４５２７２）
【出願日】平成２３年１１月９日（２０１１．１１．９）
【分割の表示】特願２００２−５２５７７６（Ｐ２００２−５２５７７６）の分割
【原出願日】平成１３年９月７日（２００１．９．７）
【出願人】（５０００３９４６３）ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム (115)
【Ｆターム（参考）】
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