フェニコール抗生物質のカーボネート
本発明は、抗生物質プロドラッグとしての有用な特性を有する、変数が特許請求の範囲に定義の通りの式ＩおよびＩＩのフェニコール化合物のカーボネート誘導体に関し、かつ、これらの化合物を作製および使用する方法に関する。本発明は、薬剤として許容される賦形剤または溶媒と合わせて、有効量の式Ｉまたは式ＩＩによるフェニコールカーボネート化合物もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物も含む。フェニコールカーボネートは、組成物の約８０重量％〜約５重量％を構成することが好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、適切な溶媒担体中で、改善された溶解性と低い粘度を有するフェニコール化合物のカーボネートプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
クロラムフェニコール、チアンフェニコールおよびフロルフェニコールは、一般に「フェニコール」として知られている広域抗生物質である。フロルフェニコールは、多くのグラム陰性菌やグラム陽性菌に対して活性を有する広域抗生物質である。フロルフェニコールは、哺乳動物、鳥類、は虫類、魚類および貝類における、感受性病原体に起因する細菌性感染症の予防および治療に有用である。その主要な用途の１つは、マンヘミアヘモリチカ（Ｍａｎｎｈｅｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）および（または）ヒストフィルスソムニ（Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｉ）によって引き起こされるウシの肺炎および関連する呼吸器系感染症（しばしば総称的にウシ呼吸器系疾患またはＢＲＤと称される）の治療におけるものである。これは、フソバクテリウムネクロホラム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）および／またはプレボテラメラニノジェニカス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓ）によって引き起こされるウシの感染性足皮膚炎、パスツレラムルトシダ、アクチノバチルスプレウロニウモニア（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカススイス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｕｉｓ）サルモネラコレラスイス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｃｈｏｌｅｒａｓｕｉｓ）および（または）マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）によって引き起こされるブタの呼吸器系疾患、大腸菌によって引き起こされるニワトリの大腸菌症、エドワジエライクタルリ（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ ｉｃｔａｌｕｒｉ）によって引き起こされるナマズの腸敗血症、およびアエロモナスサルモニシダ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｓａｌｍｏｎｉｃｉｄａ）によって引き起こされるサケのせつ腫症の治療にも指示される。フロルフェニコールに対して感受性を示す細菌の他の種属には、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、スタヒロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）および赤痢菌が含まれる。特に、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｅ．クロアカエ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）、腸チフス菌（Ｓ．ｔｙｐｈｕｓ）および大腸菌などの有機体のクロラムフェニコール耐性菌は、フロルフェニコールに対して感受性がある。
【０００３】
以下に示すように、フロルフェニコールは、ヒトにおけるクロラムフェニコール誘発による非用量依存性の不可逆的再生不良性貧血に関与する芳香族ニトロ基が、メチルスルホニル基で置き換えられたクロラムフェニコールの誘導体であるチアンフェニコールの構造類似物である。
【０００４】
【化１８】
フロルフェニコールは、クロラムフェニコールおよびチアンフェニコールの第一ヒドロキシル基の代わりにフッ素原子を有するものである。これは、クロラムフェニコールおよびチアンフェニコールの第一ヒドロキシル基をアセチル化するプラスミドコード化酵素、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）を含む細菌による非活性化に対して、フロルフェニコールを、より感受性の低いものにする。アセチル化は、これらの抗生物質が感受性細菌のリボソームサブユニットと結合するのを阻止する。この部類の抗生物質のリボソームサブユニットとの結合は、細菌中での成長ペプチド鎖へのアミノ酸の移動、およびそれに続くタンパク生成に関与するペプチジルトランスフェラーゼの阻害におけるクロラムフェニコールとチアンフェニコールの作用の主要な（しかしそれだけではない）機序をなすものである。
【０００５】
フロルフェニコールはその利点から利益を得ることができる対象に経口、皮下または非経口のいずれか（後者は主に筋肉内または静脈内である）で最もしばしば投与される。獣医の場（ｓｅｔｔｉｎｇ）における経済的な単回投与治療の必要性を考えると、高濃度でのフロルフェニコールの新規な処方物が依然として必要とされている。
【０００６】
さらに、治療における経済性の向上を実現するため、例えば、特に獣医の場において単回投与治療をより簡単に提供するために、長期間、効果的な血漿抗生物質濃度を維持できる形態のフロルフェニコールも必要である。
【０００７】
当分野の技術では、フロルフェニコールの単回注入による利益の拡大を目指し、フロルフェニコールエステル誘導体をプロドラッグとして考えられている。例えば、Ｍｕｒｔｈｙらは、公開されている特許文献１に、酢酸フロルフェニコール、プロピオン酸フロルフェニコール、酪酸フロルフェニコール、ペンタン酸フロルフェニコール、ヘキサン酸フロルフェニコール、ヘプタン酸フロルフェニコール、オクタン酸フロルフェニコール、フロルフェニコールナノエート、デカン酸フロルフェニコール、ウンデカン酸フロルフェニコール、ドデカン酸フロルフェニコールおよびフタル酸フロルフェニコールなどのエステル化フロルフェニコールを記載している。
【０００８】
水への高い溶解性とフロルフェニコールリン酸エステルの形態のプロドラッグ活性とを有するフロルフェニコールも、公開されている共同所有の特許文献２に記載されている。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／００１４８２８号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０１８２０３１号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
それでも、当業界において、経済的な単回投与治療を提供できる、適切な担体中で高い溶解度を有する他のフェニコールが依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書のどの文献引用も、そうした文献が「従来技術として」本出願に適用できることを許容するものと解釈されるべきではない。
【００１１】
（発明の要旨）
したがって、上記必要性に対処するため、本発明は有用なプロドラッグ特性を有するフェニコールのカーボネート誘導体を提供する。本発明の一実施形態では、式（Ｉ）に相当するフェニコールカーボネート化合物を提供する。
【００１２】
【化１９】
（式中、Ｒ１は
【００１３】
【化２０】
からなる群から選択され、
Ｒ２はジクロロメチル、ジフルオロメチル、クロルフルオロメチル、クロロメチルおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ３はヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、置換または非置換Ｃ１〜１０直鎖、分枝鎖または環状アルキル、置換または非置換Ｃ１〜１０アルコキシアルキル、Ｃ１〜１０アリール、Ｃ１〜１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１〜１０直鎖、分枝鎖または環状アルケニルからなる群から独立に選択される）。好ましくは、Ｒ３はＣＨ２Ｆである。特定の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３ＳＯ２であり、Ｒ２はＣＨＣｌ２であり、Ｒ３はＣＨ２Ｆである。さらに、Ｒ１がＮＯ２である場合、Ｒ３はＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５でない。
【００１４】
他の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、メチル、メトキシ、カルボキシ、カルボアルコキシおよびアシルオキシからなる群から選択される部分で独立に置換されている。
【００１５】
さらに他の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−オクタデシル、２−メチル−ブチル、１−エチル−プロピル、３−メチル−プロプ−２−エニル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−プロポキシ−エチル、２−ブトキシ−エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、シクロプロピル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３，７−ジメチルオクト−６−エニル、ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、４−メチル−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、メチル−２−フリル、２−（メトキシ−エトキシ）−エチル、２−（エトキシ−エトキシ）−エチル、２−［２−（メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−［２−（エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−（ヒドロキシ−エトキシ）−エチル、２−［２−（ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−アセトキシ−エチル、２−（アセトキシ−エトキシ）−エチル、３−アセトキシ−プロピル、２−カルボキシ−エチル、３−カルボキシ−プロピル、４−カルボキシ−ブチル、２−メトキシカルボニル−エチル、３−メトキシカルボニル−プロピル、４−メトキシカルボニル−ブチル、２−メトキシカルボニル−ベンジル、３−メトキシカルボニル−ベンジル、４−メトキシカルボニル−ベンジル、１−エトキシカルボニル−エチル、１−メトキシカルボニル−エチル、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−カルボキシ−フェニル、２−カルボキシ−フェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、２−メトキシカルボニル−フェニルおよび４−アセチルアミノ−フェニルからなる群から独立に選択される。
【００１６】
他の実施形態では、Ｒ１は、
【００１７】
【化２１】
からなる群から選択され、Ｒ２はジクロロメチルまたはジフルオロメチルであり、Ｒ３はヒドロキシメチル、フルオロメチルおよびＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５からなる群から選択され、任意選択で、Ｒ４は
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、フェニル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−オクタデシル、２−メチル−ブチル、１−エチル−プロピル、３−メチル−プロペン−２−エニル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−プロポキシ−エチル、２−ブトキシ−エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、シクロプロピル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３，７−ジメチルオクト−６−エニル、ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、４−メチル−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、メチル−２−フリル、２−（メトキシ−エトキシ）−エチル、２−（エトキシ−エトキシ）−エチル、２−［２−（メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−［２−（エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−（ヒドロキシ−エトキシ）−エチル、２−［２−（ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−アセトキシ−エチル、２−（アセトキシ−エトキシ）−エチル、３−アセトキシ−プロピル、２−カルボキシ−エチル、３−カルボキシ−プロピル、４−カルボキシ−ブチル、２−メトキシカルボニル−エチル、３−メトキシカルボニル−プロピル、４−メトキシカルボニル−ブチル、２−メトキシカルボニル−ベンジル、３−メトキシカルボニル−ベンジル、４−メトキシカルボニル−ベンジル、１−エトキシカルボニル−エチル、１−メトキシカルボニル−エチル、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−カルボキシ−フェニル、２−カルボキシ−フェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、２−メトキシカルボニル−フェニルおよび４−アセチルアミノ−フェニルからなる群から独立に選択される。
【００１８】
さらに他の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３ＳＯ２またはＮＯ２であり、Ｒ２はＣＨＣｌ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はエチルであるか、あるいはＲ１はＣＨ３ＳＯ２またはＮＯ２であり、Ｒ２はＣＨＣｌ２であり、Ｒ３は
【００１９】
【化２２】
であり、Ｒ４はエチルである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
好ましくは、本発明のフェニコールカーボネートは以下の群の化合物から選択される。
【００２１】
【化２３】
本発明は、具体的には、本明細書の以下の表２に挙げるフェニコールカーボネートを含む本明細書で例示する化合物も含む。
【００２２】
さらに、本発明の化合物にはビス−フェニコールカーボネートも含むことも考慮する。例えば、そうしたビス−フェニコールカーボネートは、以下の式ＩＩの構造を含む化合物を含む。
【００２３】
【化２４】
（式中、Ｒ１は、
【００２４】
【化２５】
からなる群から選択され、
ａ、ｃおよびｅは独立に０〜４の値の範囲の整数であり、ｂおよびｄは独立に０〜２の値の範囲の整数であり、但し、整数ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの合計は２〜８の値の範囲にあり、
Ｒ５１およびＲ５２はＨ、メチル、ヒドロキシ、メトキシおよびアセトキシからなる群から独立に選択される）
ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの合計は２〜４の値の範囲であることが好ましい。
【００２５】
本発明は、Ｒ１が、
【００２６】
【化２６】
であり、Ｒ３がＣＨ２Ｆである式ＩＩの化合物を含むことがより好ましい。
【００２７】
本発明は、
【００２８】
【化２７】
からなる群から選択される構造を有する式ＩＩの化合物を含むことがさらに好ましい。
【００２９】
他の実施形態では、本発明は、薬剤として許容される賦形剤または溶媒と合わせて、有効量の式Ｉまたは式ＩＩによるフェニコールカーボネート化合物もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物も含む。フェニコールカーボネートは、組成物の約８０重量％〜約５重量％を構成することが好ましい。
【００３０】
薬剤として許容される溶媒は、少なくとも１種の薬剤として許容されるアルコール、例えばベンジルアルコールを含むことが好ましい。一般に、医薬組成物のアルコール含量は、組成物の約５重量％〜約９８重量％の範囲である。アルコール含量は、組成物の約１０重量％〜約９０重量％の範囲であることが好ましい。アルコール含量は、組成物の約２０重量％〜約４５重量％の範囲であることがより好ましい。最大で４５重量％のベンジルアルコール濃度が特に有利である。
【００３１】
本発明は、薬剤として許容される賦形剤または溶媒と合わせて、有効量の式Ｉのフェニコールカーボネート（Ｒ１はＣＨ３ＳＯ２であり、Ｒ２はＣＨＣｌ２であり、Ｒ３はＣＨ２Ｆである）を含む医薬組成物をさらに含む。
【００３２】
本発明は、薬剤として許容される賦形剤または溶媒と合わせて、有効量の式Ｉまたは式ＩＩのフェニコールカーボネートを含み、かつ、それぞれ、式Ｉまたは式ＩＩのフェニコールカーボネートによってインビボで放出されるフェニコールと同一のフェニコールである対応するフェニコールを含む医薬組成物をさらに含む。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、それを必要とする動物に、本発明のフェニコールカーボネートの前、後および／またはそれと同時に投与できる少なくとも１種の追加の治療薬をさらに含むことも考える。
【００３４】
追加の薬剤は、例えばフロルフェニコールおよび／またはそれを必要とする動物に投与するのに適した他の任意のタイプの薬剤である。そうした追加の薬剤には、例えばアベルメクチンなどの内部外部寄生虫殺虫性化合物が含まれる。アベルメクチンは、単なる例としては、イベルメクチン、ドラメクチン、アバメクチン、セラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシンおよびその組合せからなる群から選択される。アベルメクチン化合物は、約０．０３重量／容積％〜約２０重量／容積％の量で存在することが好ましい。追加の薬剤は、任意選択で、内部外部寄生虫殺虫性剤または以下でさらに詳細に説明する他の薬剤と合わせて、殺吸虫剤（ｆｌｕｋｉｃｉｄｅ）をさらに含むこともできる。
【００３５】
さらに他の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩのフェニコール化合物と合わせて、式Ｉのフェニコールカーボネートを含む医薬組成物を含む。
【００３６】
【化２８】
但し、式Ｉのフェニコールカーボネートと式ＩＩＩのフェニコールは重量で５０：１〜１：５０の比で存在し、Ｒ１はＣＨ３ＳＯ２であり、Ｒ２はＣＨＣｌ２であり、Ｒ３はＯＨまたはＦである。式ＩＩＩのＲ１、Ｒ２およびＲ３は、上記式Ｉで定義の通りである。同一かまたは類似した比で式ＩＩと式ＩＩＩを含む類似組成物も考えられる。本発明の医薬組成物は、予防上有効量で、かつ／または大量予防（ｍｅｔａｐｈｙｌａｘｉｓ）のために、必要物および／または実施上の利益として動物または魚に投与することができる。
【００３７】
予防上有効量の本発明の医薬組成物を投与、かつ／または大量予防するための対応する方法も、必要に応じてかつ／または実際上の利益としても本発明によって提供される。本発明は、それを必要とする動物の疾患または障害を、治療または予防する方法も提供する。そうした方法は、以下に記載する実施例１〜３０の化合物のいずれをも含む式Ｉおよび／または式ＩＩのフェニコールカーボネートを、薬剤として有効量で投与することを含むことができる。有効量の範囲は、例えば約１〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（治療を受ける動物）である。概して、治療を受ける動物は、本発明の化合物の投与によって利益を受ける任意の動物である。一般に、治療を受ける動物は、哺乳動物、鳥類、魚類、は虫類または無脊椎動物であり、以下にさらに詳細に挙げる動物のいずれも含まれる。
【００３８】
本発明は、適切な溶媒中で、フェニコール化合物を対応するクロロホーメートと反応させることを含む、式Ｉの化合物の合成方法をさらに提供する。適切な溶媒は、例えば塩素化溶媒、エステル溶媒、ポリエーテル溶媒、ホルムアルデヒドアセタールエーテル、環状エーテル、ケトン、混合エーテルエステル溶媒およびジエチレングリコールを含むことができ、テトラヒドロフランを含むことが好ましい。
【００３９】
その合成方法は、触媒、例えば４−ジメチルアミノ−ピリジン、４−メチルピリジン、ピリジンおよびその組合せの存在下で実行することが好ましい。
【００４０】
合成方法は、酸捕捉剤、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびその組合せの存在下で実施することが好ましい。
【００４１】
合成方法は、クロロホーメートが、
【００４２】
【化２９】
（式中、Ｒ４は上記式Ｉで定義の通りである）
である形で実行することが好ましい。
【００４３】
合成方法は、フェニコール化合物が次の構造
【００４４】
【化３０】
を有し、反応の間、クロロホーメートがフェニコール化合物に対して過剰モル存在する形で実行することが好ましい。Ｒ１およびＲ２は式Ｉについて上記で定義した通りである。
【００４５】
式ＩＩの化合物の合成方法は、適切な溶媒中でフェニコール化合物を対応するビス−クロロホーメートと反応させることを含む。そのフェニコール化合物は、クロロホーメートに対して過剰モル存在する。
【００４６】
好ましくは、式ＩＩの化合物を調製する方法において、フェニコールは以下の化合物であり、
【００４７】
【化３１】
ビス−クロロホーメートは好ましくは
【００４８】
【化３２】
（Ｒ１およびＲ２は式Ｉおよび／または式ＩＩについて上記に定義した通りである）
である。
【００４９】
（発明の詳細な説明）
したがって、本発明は、カーボネートの形態のフェニコール、例えばフロルフェニコールプロドラッグを提供する。そうしたフェニコールカーボネートは、通常水には難溶性であるが、注入による投与に有用であり、かつ細菌性感染症を治療および／または予防するのに用いられる他の非刺激性の適切な有機溶媒に非常によく溶解する。本発明による化合物は、インビボで遊離活性抗生物質に容易に転換される。
【００５０】
本発明をより完全に理解するために、以下の定義を示す。
【００５１】
記述の都合上単数表現が用いられているが、これはそのように限定しようとするものではない。したがって、例えば、「微生物（ａ ｍｉｃｒｏｂｅ）」という言及には、そうした微生物の１つまたは複数への言及が含まれる。別段の指定のない限り、複数表現も限定的なものではない。例えば、「フェニコールのカーボネート誘導体」などの用語は、別段の指定のない限り、そうした単一の化合物だけ、またはそうした化合物の２つ以上の組合せを含む本明細書で特定されるフェニコールの任意のカーボネート誘導体を指すものとする。
【００５２】
本明細書で用いる「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語と互換的に用いられ、一般に、別段の指定のない限り、ある値が指定された値の２０％以内であることを意味する。
【００５３】
本明細書で用いる「プロドラッグ」という用語は、ある対象に投与されると、代謝プロセスまたは化学的プロセスによる化学的転換を受けて活性薬物をもたらす、薬物の前駆体である化合物を指す。例えば、フェニコール抗生物質のカーボネートは、インビボでフェニコール抗生物質を放出するプロドラッグである。
【００５４】
本明細書で用いるベンジル型という用語は、置換または非置換の結合が、フェニル環または置換フェニル環と直接結合している脂肪族の飽和炭素原子の位置である置換または非置換の結合を指す。ベンジル型カーボネートという用語は、そうしたベンジルの位置に結合しているカーボネート置換体、Ｏ−（Ｏ）Ｃ−ＯＲを指す。
【００５５】
本明細書で用いる「医薬組成物」は、その溶媒和物を含む本発明の化合物（例えば、フロルフェニコールプロドラッグ）と、薬剤として許容される賦形剤および／または担体を合わせた処方物を指す。本発明の化合物は、担体中に約１〜約８０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、担体は、特定の有機溶媒などの、生体組織に対して比較的非刺激性であり、かつ注入に適している本発明の化合物の溶媒である。
【００５６】
有機溶媒は、その粘度が溶媒によって相当に異なっており、それらの有機溶媒は、フェニコールおよびフェニコールプロドラッグの処方物の成分として、最終処方物の粘度に影響を及ぼす。したがって、より低い粘度の有機溶媒は、フェニコールおよびフェニコールプロドラッグの高濃度の処方物の好ましい成分である。例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコールなどのアルコール、グリセロールホルマール（例えば、１，３−ジオキサン−５−オルと１，３−ジオキサラン−４−イルメタノールの平衡混合物）、エチレングリセロールの低分子量モノエーテルは、注入可能な処方物として使用できる低粘度溶媒の例を代表するものである。エステル（酢酸ベンジル、エチレングリコールビスアセテート、プロピレングリコールビスアセテート）、エーテル（エチレングリコールまたはプロピレングリコールの低分子量ビスエーテル）またはアミド（２−メチルピロリジノン、２−ピロリジノン）などの比較的低い粘度の他の溶媒も、フェニコールカーボネートプロドラッグ溶液の総括粘度を低下させる溶媒混合物の成分として用いることができる。しかし、そうした溶媒、またはその溶媒を含む組合せは通常、親フェニコール薬物に対して十分な溶解性を提供しない。それでも、フェニコールベンジル型カーボネートプロドラッグを用いることによって、低粘度溶媒、または高い割合の低粘度溶媒を含む溶媒混合物中でのフェニコールの所望の高濃度を実現することができる。好ましい溶媒は、任意選択の賦形剤と組み合わせたベンジルアルコールである。より好ましくは、２：１（容積／容積）の比でトリアセチン／ベンジルアルコールを含む担体である。
【００５７】
「賦形剤」は、活性成分の投与をさらに容易にするために薬理学的組成物に加えられる不活性物質を指す。賦形剤の例には、これらに限定されないが、例えば、様々な糖類や各種のでんぷん、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが含まれ、必要に応じて当業界で周知の安定剤、着色料等が含まれる。
【００５８】
本明細書で用いる「治療有効量」という用語は、対象の細菌性感染症の症状の１つまたは複数をある程度軽減できる濃度で活性フェニコールを提供するのに十分に速く、かつ十分な量で加水分解する本発明のプロドラッグのその量を指す。特定の実施形態では、治療有効量は、対象に投与した場合、対象に活性抗生物質、例えばフェニコールを十分な血漿濃度で送達して、（１）対象の体内の細菌性細胞の個体群を減少させ、好ましくは排除する；（２）細菌性細胞の増殖を阻害する（すなわち、遅延させるかまたは停止させる）；（３）細菌性感染症のまん延を阻止する（すなわち、遅延させ、好ましくは停止させる）；かつ／または（４）その感染症に伴う１つまたは複数の症状を軽減する（好ましくは排除する）本発明の化合物のその量を指す。
【００５９】
「予防上有効量」という用語は、動物または魚に投与した場合、その活性抗生物質に感受性の細菌に起因する感染症の可能性および／または程度を相当に低下させるのに十分な血漿濃度の対応活性抗生物質をもたらす本発明のプロドラッグの量を指す。動物または魚の中の細菌性細胞の個体群を低いレベルに維持する（または排除する）ために、本発明の予防上有効量の本発明の化合物を、その前の抗生物質レジメンの投与に続いて用いることもできる。
【００６０】
「大量予防」は、例えば感染症のリスクの高い１匹または複数の動物における予測される疾患の発生を排除するかまたは最小限にするための、時機を得た動物群全体への集団投薬である。１つの特定の実施形態では、高リスクの子ウシは、未知の病歴を有する軽量で、混蔵されて長距離輸送されるウシである。
【００６１】
本明細書で用いる「最小阻害濃度」という用語は、「ＭＩＣ」と互換的に用いられる。「ＭＩＣ５０」は、その濃度で分離株のうちの５０％の成長が阻害される化合物（例えば、本発明のプロドラッグ）の濃度である。同様に、ＭＩＣ９０は、その濃度で分離株のうちの９０％の成長が阻害される化合物の濃度である。
【００６２】
本発明の化合物の合成の関連で、本明細書で用いる「適切な」溶媒とは、反応物がその中に溶解でき、かつ、それ自体で反応混合物の１つまたは複数の成分と反応するか、またはその成分相互の反応に干渉して反応に悪影響を及ぼすことのない溶媒を指す。所与の任意の反応について、適切な溶媒を選択することは十分に当業者の能力の範囲内であり、必要以上の実験をすることなくそれを具現化することができる。
【００６３】
本発明の化合物の合成
以下の反応スキームは、本発明の化合物の調製の仕方を示す。
【００６４】
スキーム１。
【００６５】
クロロホーメートを用いたフロルフェニコールおよびフロルフェニコール類似物ベンジル型カーボネートプロドラッグの合成
一実施形態では、ベンジル型ヒドロキシ基（例えば、フロルフェニコールおよびその類似物）だけを有するフェニコールに適用できる、ベンジル型カーボネートプロドラッグを調製するための好都合な方法を図１Ａに示す。図に示したように、触媒を用いるかまたは用いないで、適当な溶媒中でフェニコール化合物（１）を対応するクロロホーメートと反応させてベンジル型カーボネート（２）を生成する。すべての図のＲ１、Ｒ２およびＲ４は、式Ｉの化合物について上記に定義した通りである。適切な溶媒には、例えば、ジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンなどの塩素化溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソアミル、エチレングリコールジアセテート、プロピレングリコールジアセテート、グリセロールトリアセテートなどのエステル溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのモノエーテル溶媒；エチレングリコールエーテル：ジメチルエチレングリコールエーテル、ジエチレングリコールエーテル：ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルなどのポリエーテル溶媒；ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、ジブトキシメタンなどのホルムアルデヒドアセタールエーテル；テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサンなどの環状エーテル；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン溶媒；２−メトキシエチルアセテート、２−エトキシエチルアセテート、２−（メトキシ−エトキシ）エチルアセテート、２−（エトキシ−エトキシ）エチルアセテートなどのエチレンとジエチレングリコールのモノエーテルで代表される混合エーテル／エステル溶媒が含まれる。以下に示す実施例は、溶媒としてテトラヒドロフランを用いて例示する。
【００６６】
フェニコールをベンジル型プロドラッグへ転換させる反応は任意選択で、フェニコールに対して過剰（最大で３倍）モルのクロロホーメート試薬、触媒または触媒の組合せ、触媒と酸捕捉剤の組合せ、長い反応時間および高温を含む。好ましい触媒には、例えば４−ジメチルアミノ−ピリジン、４−メチルピリジンおよびピリジンが含まれる。好ましい酸捕捉剤には、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが含まれる。反応は約０．５〜約１０時間の範囲の時間、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で実施することが好ましい。
【００６７】
一般に、反応は、テトラヒドロフラン溶液中の１．５〜２．０当量のクロロホーメートを、０℃でフェニコール、１．０当量のトリエチルアミンおよび０．５当量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを含むテトラヒドロフラン溶液に加え、反応を完了するまで進行させることによって実施する。未反応フェニコール（反応後に存在すれば）は当業界での標準的な方法で完全に除去するか、あるいは、フロルフェニコールを投与後直ぐに高い初期濃度にするために、任意選択で、最終の精製したベンジルカーボネートプロドラッグ材料中に残留させることができる。
【００６８】
クロロホーメート試薬は、例えば、対応するアルコールをホスゲンまたはホスゲン同等物（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン）と反応させることによって調製する。有利には、得られた粗クロロホーメート溶液は、精製することなく、カーボネート生成のステップで用いることができる。あるいは、入手可能であれば、市販のクロロホーメートをカーボネート生成のステップで用いることができる。適切なクロロホーメートの市場での入手先には、例えばＡｌｄｒｉｃｈやＬａｎｃａｓｔｅｒが含まれる。
【００６９】
スキーム２。
【００７０】
クロロアンフェニコール型（ジヒドロキシフェニコール）のベンジル型／第一アルコールビスカーボネートプロドラッグの合成
他の実施形態では、図１Ｂに示すように、ベンジル型カーボネートプロドラッグエステル、例えば化合物（４）は、フェニコール、例えば２個のヒドロキシ基を担持する化合物（３）（例えば、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、セトフェニコール）から、ベンジル型ヒドロキシ基を対応するカーボネートプロドラッグに選択的に変換するか、またはベンジル型と末端第一ヒドロキシ基の両方を、プロドラッグ部分に変換してベンジル型／第一アルコールビスカーボネートプロドラッグを生成することによって調製することもできる。
【００７１】
２個のヒドロキシ基を担持するフェニコール（クロラムフェニコール型）は、フロルフェニコール型フェニコールについて上記したものと同様の条件を用いて、対応するフェニコールを２当量以上の適切なクロロホーメートと反応させることによってベンジル型／第一アルコールビスカーボネートプロドラッグに転換させることができる。そうした条件では、両方のヒドロキシ官能基の転換を同時に行って、ベンジル型／第一アルコールビスカーボネートプロドラッグを得ることができる（スキーム２）。
【００７２】
スキーム３。
【００７３】
クロロアンフェニコール型（ジヒドロキシフェニコール）のベンジル型モノカーボネートプロドラッグの合成−方法Ａ
図２Ａに示すように、クロロアンフェニコール型（ジヒドロキシ、Ｒ１＝ＮＯ２）のベンジル型モノカーボネートプロドラッグは、１モル当量未満のクロロホーメート試薬を用いて調製し、表５に示す溶媒を用いた結晶化かまたは例えばシリカゲルクロマトグラフィーによって、得られたモノカーボネートとビスカーボネートの混合物から所望のベンジル型カーボネートプロドラッグを単離することができる（スキーム３）。
【００７４】
スキーム４。
【００７５】
クロロアンフェニコール型（ジヒドロキシフェニコール）のベンジル型モノカーボネートプロドラッグの合成−方法Ｂ
図２Ｂに示すように、クロロアンフェニコール型（ジヒドロキシ、Ｒ１＝ＮＯ２）のベンジル型モノカーボネートプロドラッグは、第一アルコール官能基に保護基を選択的に導入し、続いてベンジル型アルコールにカーボネートプロドラッグ部分を選択的に導入するクロロホーメートとの反応により、保護基の手法を用いて調製することもできる（スキーム４）。
【００７６】
第一アルコールの保護に用いる保護基は、ギ酸エステル、酢酸エステル、安息香酸エステル、ピバル酸エステルなどのエステル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカーボネートなどのカーボネート基、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル保護基であってよい。フェニコール分子のベンジル型アルコール位に所望のカーボネートプロドラッグ部分を導入した後の保護基の取り外しは、特定の基の取り外しに適した条件を用いて化学的に行うか（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ；第３版、１９９９年６月、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ）、あるいは、ベンジル型カーボネートプロドラッグ部分に影響を及ぼすことなく保護基の取り外しを可能にする選択的酵素加水分解によって行うことができる（スキーム４）。
【００７７】
スキーム５。
【００７８】
クロロアンフェニコール型（ジヒドロキシ）のベンジル型モノカーボネートプロドラッグの合成−方法Ｃ
図３Ａに示すように、クロロアンフェニコール型（ジヒドロキシフェニコール、Ｒ１＝ＮＯ２）のベンジル型モノカーボネートプロドラッグの調製は、最初にベンジル型／第一ビスカーボネートプロドラッグを調製し、続いて、化学的または酵素的に行われる第一アルコールカーボネート官能基の選択的加水分解によっても実施することができる（スキーム５）。
【００７９】
スキーム６。
【００８０】
クロロホーメート以外のＸ−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−Ｒ４試薬を用いたフロルフェニコールおよびフロルフェニコール類似物のベンジル型カーボネートプロドラッグの合成
図３Ｂに示すように、クロロホーメート以外の試薬を、フェニコールのベンジル型カーボネートプロドラッグの調製に用いることもできる。触媒の添加を伴うかまたは伴わないで、クロロホーメートとの反応と類似した仕方でカーボネート部分を導入するために、クロリド以外の離脱基を有する試薬を用いることができる。そうした変換に用いることができる試薬の多くの例は文献に記載されている。そのいくつかを以下に示す。
【００８１】
図３Ｂ、スキーム６を参照すると、Ｘの値は、以下の表１に一覧表にした部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどれを含んでもよい。そうした各部分について代表的な文献を引用する。それぞれを参照により本明細書に組み込む。
【００８２】
【表１−１】
【００８３】
【表１−２】
【００８４】
【表１−３】
スキーム７ａおよび７ｂ。
【００８５】
ベンジル型および第一アルコール官能基で異なるカーボネート部分を有するクロラムフェニコール型（ジヒドロキシフェニコール）のベンジル型／第一アルコールビスカーボネートプロドラッグの合成
図７Ａに示すように、ベンジル型および第一アルコール官能基で異なるカーボネート部分を有するクロラムフェニコール型（ジヒドロキシフェニコール）のベンジル型／第一アルコールビスカーボネートプロドラッグの調製は、スキーム７ａに示すように、上記の方法Ａ〜Ｃによって得られたベンジル型モノカーボネート（化合物６）を用い、それらに、スキーム６に関連して上記したタイプのクロロホーメートＣｌ−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−Ｒ５（Ｒ４≠Ｒ５）またはＸ−（Ｏ）Ｃ−ＯＲ５（Ｒ４≠Ｒ５）試薬との第２の反応を施して実施することができる。
【００８６】
あるいは、所望のカーボネートプロドラッグ官能基を、最初に第一アルコール官能基に導入し、得られた第一アルコールカーボネート中間体（化合物５）を、スキーム６に関連して上記したタイプのクロロホーメートＣｌ−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−Ｒ４（Ｒ４≠Ｒ５）またはＸ−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−Ｒ４（Ｒ４≠Ｒ５）試薬とさらに反応させて所望のベンジル型／第一アルコールビスカーボネートプロドラッグを得ることができる（図７Ｂで示した、調製スキーム７ｂ）。この特定の合成スキームでは、第一アルコール官能基の予想される高い反応性を好都合に活用することができる。
【００８７】
本発明の化合物を用いた方法
本発明は、予防、すなわち予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）のため、かつ／または、必要性および／または実施上の利益に応じて、大量予防のため、かつ／または、インビボで、本発明の化合物により放出される抗生物質または薬剤によって予防および／または治療等をすることができる感染症、例えば細菌性感染症の治療のために予防上有効な量を投与する方法も提供する。保護または治療を受ける動物は、これらに限定されないが、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、鳥または魚である。本発明の化合物またはそうした化合物の適切な組合せのどれも、対象動物に投与することができる。適切な対象動物には、野生動物、家畜（例えば、食用肉、乳汁、バター、卵、毛皮、皮革、羽毛および／または羊毛用に飼育されるもの）、荷物運搬用の役畜、研究用動物、コンパニオンアニマル、ならびに動物園、野生動植物の生息地および／またはサーカスのため、またはその中で飼育される動物が含まれる。
【００８８】
特定の実施形態では、対象動物は哺乳動物である。治療される哺乳動物には、霊長類、例えばサル、大型類人猿および任意選択でヒトが含まれる。他の哺乳動物には、牛科の動物（例えば、ウシまたは乳牛）、豚類（例えば、去勢雄豚（ｈｏｇ）またはブタ）、羊類（例えば、ヤギまたはヒツジ）、馬科の動物（例えば、ウマ）、犬科の動物（例えば、イヌ）、猫科の動物（例えば、飼い猫）、ラクダ、シカ、アンテロープ、ウサギ、テンジクネズミおよび齧歯類（例えば、リス、ラット、マウス、スナネズミおよびハムスター）、クジラ類（クジラ、イルカ、ネズミイルカ）、ひれ足動物（アザラシ、セイウチ）が含まれる。鳥類には、カモ科（Ａｎａｔｉｄａｅ）（例えば、ハクチョウ、カモおよびガン）、ハト科（Ｃｏｌｕｍｂｉｄａｅ）（例えば、野バト（ｄｏｖｅ）および飼いバト（ｐｉｇｅｏｎ））、キジ科（Ｐｈａｓｉａｎｉｄａｅ）（例えば、ヤマウズラ、ライチョウおよびシチメンチョウ）、テシエニダエ（Ｔｈｅｓｉｅｎｉｄａｅ）（例えば、家禽）、オウム類（例えば、インコ、コンゴウインコおよびオウム）、狩猟鳥類および走鳥類（例えば、ダチョウ）が含まれる。
【００８９】
本発明の化合物によって治療または保護される鳥類は、営利的かまたは非営利的な鳥類飼育に関連することができる。これらにはとりわけ、例えばハクチョウ、カモおよびガンなどのカモ科、ハト科、例えば、野バトおよびドバトなどの飼いバト、キジ科、例えばヤマウズラ、ライチョウおよびシチメンチョウ、テシエニダエ、例えば、家禽、例えばペットまたはコレクター市場用に飼育されたオウム類、例えば、インコ、コンゴウインコおよびオウムが含まれる。
【００９０】
本発明のためには、「魚」という用語は、非限定的にテレオスチグループ（Ｔｅｌｅｏｓｔｉ ｇｒｏｕｐｉｎｇ）の魚、すなわち真骨魚類（ｔｅｌｅｏｓｔｓ）を含むと理解されたい。サケ目（Ｓａｌｍｏｎｉｆｏｒｍｅｓ ｏｒｄｅｒ）（サケ科（Ｓａｌｍｏｎｉｄａｅ ｆａｍｉｌｙ）を含む）とスズキ目（Ｐｅｒｃｉｆｏｒｍｅｓ ｏｒｄｅｒ）（サンフィッシュ科（Ｃｅｎｔｒａｒｃｈｉｄａｅ ｆａｍｉｌｙ）を含む）の両方がテレオスチグループに含まれるものとする。可能性のある魚レシピエントにはとりわけ、サケ科、ハタ科（Ｓｅｒｒａｎｉｄａｅ ｆａｍｉｌｙ）、タイ科（Ｓｐａｒｉｄａｅ ｆａｍｉｌｙ）、カワスズメ科（Ｃｉｃｈｌｉｄａｅ ｆａｍｉｌｙ）、サンフィッシュ科、イサキ（Ｐａｒａｐｒｉｓｔｉｐｏｍａ ｔｒｉｌｉｎｅａｔｕｍ）およびブルーアイプレコストムス（プレコストムス属）が含まれる。
【００９１】
さらに、可能性のある魚レシピエントの例には、サケ科、ハタ科、タイ科、カワスズメ科、サンフィッシュ科、イサキ（Ｐａｒａｐｒｉｓｔｉｐｏｍａ ｔｒｉｌｉｎｅａｔｕｍ）およびブルーアイプレコストムス（プレコストムス属）が含まれる。本発明の化合物で治療される他の魚を、単に説明のために、以下の一覧表で示す。
【００９２】
【化３３】
【００９３】
【化３４】
【００９４】
【化３５】
さらにその他の治療可能な魚には、これらに限定されないが、ナマズ、スズキ、マグロ、オヒョウ、ホッキョクイワナ、チョウザメ、ターボット、ヒラメ類、ソール、コイ、テラピア、シマスズキ、ウナギ、タイ、ブリ（ｙｅｌｌｏｗｔａｉｌ）、ヒラマサ（ａｍｂｅｒｊａｃｋ）、ハタ科の魚およびサバヒーが含まれる。
【００９５】
有袋類（カンガルーなど）、は虫類（飼育されたカメなど）、甲殻類（ロブスター、カニ、エビおよびクルマエビなど）、軟体動物（タコや貝類など）、および感染症を治療および／または予防するのに本発明の方法が安全かつ／または効果的である他の経済的に重要な動物を含む他の動物も本発明の方法により利益を受けられると考えられる。
【００９６】
他の実施形態では、対象はコンパニオンアニマルである。本発明のためには、「コンパニオン」アニマルという用語は、飼い猫（猫類）、イヌ（犬類）、ウサギ種、ウマ（馬類）、テンジクネズミ、齧歯類（例えば、リス、ラット、マウス、スナネズミおよびハムスター）、霊長類（例えば、サル）および飼いバト、野バト、オウム、インコ、コンゴウインコ、カナリア等の鳥類を含むものと理解されたい。
【００９７】
医薬組成物
本発明の化合物、またはその化合物の生理学的に許容される溶媒和物は、それを必要とする動物にそれ自体として投与するか、あるいは上記材料を適切な賦形剤と混合した医薬組成物で投与することができる。薬物の処方および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、最新版に記載されている。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎで論じられている処方および技術は、ヒトの患者に主として用いることに関連しているが、これらは、獣医技術分野の技術者に周知の技術によって、ヒト以外の患者で使用するために容易に改変することができる。
【００９８】
本明細書で記載の本発明の化合物を動物の飼料の成分としてか、または飲用水中に溶解もしくは懸濁して投与する場合、組成物は、活性薬剤を不活性担体または希釈剤中に密に分散して提供される。不活性担体は、本発明の化合物と反応せず、かつ、動物に安全に投与することができるものである。好ましくは、飼料投与のための担体は、動物の食料の成分であるか、またはそれであってよい担体である。
【００９９】
適切な組成物には、活性成分が比較的多量に存在し、かつ、動物に直接給餌するか、あるいは飼料に直接加えるか、または中間希釈もしくは配合段階の後に加えるのに適した飼料プレミックスまたは栄養補助飼料が含まれる。そうした組成物に適した一般的な担体または希釈剤には、例えば醸造用乾燥穀物、コーンミール、シトラスミール、発酵残渣、挽いたカキ殻、小麦ショーツ、糖蜜可溶分、コーンコブミール、食用ビーンミルフィード（ｅｄｉｂｌｅ ｂｅａｎ ｍｉｌｌ ｆｅｅｄ）、大豆グリッツ、粉砕石灰石等が含まれる。本発明の化合物は、粉砕、攪拌、磨砕またはタンブリングなどの方法で担体全体に密に分散させる。飼料プレミックスとしては、約０．０５〜約５．０％または約０．００５〜約２．０重量％の本発明の化合物を含む組成物が特に適している。動物に直接給餌される栄養補助飼料は約０．０００２〜０．３重量％の本発明の化合物を含む。
【０１００】
そうした栄養補助飼料は、感受性微生物の処置および制御のために望ましい活性化合物濃度を、仕上がった飼料にもたらす量で動物用飼料に加える。本発明の化合物の所望濃度は、上記因子ならびに用いる具体的な誘導体に応じて変わるが、所望の抗菌結果を得るために、化合物は飼料中に通常、約０．０００１〜０．０２％または約０．００００１〜約０．００２％の濃度で供給される。
【０１０１】
投与経路
本明細書で用いる「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」ということは、微生物感染症を治療または予防するために、本発明の化合物もしくは溶媒和物、または本発明の化合物を含む医薬組成物を有機体に送達することを指す。
【０１０２】
適切な投与経路には、これらに限定されないが、経口、経直腸、局所、経粘膜、筋肉内、皮下、髄内、髄腔内、直接脳室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、耳内または眼球内が含まれる。好ましい投与経路は経口および非経口である。
【０１０３】
あるいは、例えば、感染領域に直接施用される軟膏もしくは局所施用処方物として作製するか、または感染組織中に直接化合物を注入することによって、全身ではなく局所に化合物を投与することができる。どちらの場合も、持続放出処方物を用いることができる。
【０１０４】
したがって、本発明の化合物またはその薬剤として許容される溶媒和物の純粋な形態かまたは適切な医薬組成物での投与は、許容される投与方式か、または同様の有用性を供する薬剤によって実施することができる。投与経路は当業者に知られている任意のものであってよい。本発明の化合物は、当業界で認められている任意の形態、すなわち、例えば錠剤、坐薬、丸薬、軟質および硬質のゼラチンカプセル剤、粉剤、液剤、懸濁液もしくはエアロゾルなどの固体、半固体、凍結乾燥粉末または液体の剤形で、正確な用量の簡単な投与に適した単位または複数投与形態で、それを必要とするものに投与される。その組成物は、通常の薬剤用担体または賦形剤および活性薬剤としての本発明の化合物を含み、さらに他の医薬品、薬剤、担体、補助剤等を含むことができる。
【０１０５】
組成物／処方物
本発明の医薬組成物は、当業界でよく知られているプロセス、例えば、周知の様々な混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥化のプロセスを用いて製造することができる。組成物は、薬剤として用いることができる製剤に活性化合物を加工するのを容易にする賦形剤や助剤を含む１種または複数の生理学的に許容される担体と合わせて処方することができる。適切な処方物は選択される投与経路に依存する。
【０１０６】
これらに限定されないが、静脈内、筋肉内および皮下注入を含む注入のためには、本発明の化合物は、これらに限定されないが、プロピレングリコール、ベンジルアルコールまたはエタノールなどのアルコール、ポリエチレングリコールおよびＮ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、他のピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、トリアセチン、グリセロールホルマール、１０％までの濃度での任意選択の水を含む極性溶媒、ならびに上記賦形剤または当業者に周知の他の材料のいずれかの組合せで処方することができる。経粘膜投与用には、処方物が浸透するそのバリアに適した浸透剤が用いられる。そうした浸透剤は一般に当業界で周知である。
【０１０７】
投薬量
治療有効量は、微生物感染症を予防および／または最少化し、かつ／または微生物感染症に起因する症状を治療、軽減および／または改善するのに効果的な化合物の量を指す。治療有効量の決定は、特に本明細書の開示に照らせば、当業者の能力の十分に範囲内である。
【０１０８】
本発明の方法で用いる任意の化合物のためには、治療有効量は、本発明のプロドラッグ化合物によって放出される抗生物質の既知の特性からまず推定することができる。次いで、従来当業者に知られている最小阻害濃度（「ＭＩＣ」）以上の循環濃度範囲が達成されるように、動物モデルにおいて使用するために投薬量を処方することができる。次いでそうした情報を、患者において有用な投薬量をより正確に決定するために用いることができる。
【０１０９】
本明細書で説明する化合物の毒性および治療効力は、細胞培養または実験動物での標準的薬剤用手順によって決定することができる。例えば、特定の化合物についての最小阻害濃度（「ＭＩＣ」）および処置グループの５０％の致死量（「ＬＤ５０」）は当業者によく知られている方法で決定することができる。例えば、ＭＩＣは、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｉｕｔｅ （ＣＬＳＩ）」に示されているガイドラインによって決定される。
【０１１０】
得られたデータは、患者における有用な投薬量の範囲を処方するのに用いることができる。投薬量は、もちろん、剤形や投与経路に応じて変えることができる。正確な処方、投与経路および投薬量は、患者の状態に応じて個々の臨床医が決定することができる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５年、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」の第１章、１頁を参照されたい）。概して、本発明の化合物は、感受性の感染性微生物を処置および排除するか、または、所望の目標を実現するのに十分な期間、新たな感染を阻止するために、その目的に効果的なレベルで、血漿および体内組織中の放出抗生物質濃度に到達し、かつ／またはそれを維持するのに効果的な用量でそうした治療を必要とする動物に投与する。当業者は、臨床的応答に基づいて、また、対応する各プロドラッグ化合物からのフェニコール抗生物質放出の相対量、ならびにプロドラッグ（モノ対ビス）カーボネート化合物当たりのフェニコールのモル比を考慮して、以下の推定用量範囲を調節することができることを理解されよう。例えば、皮下投与では、本発明の化合物は通常、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される。投与の頻度は、一日当たり１回投与から複数回投与の範囲であってもよい。経口投与では、用量は一日当たり１回の投与が好ましい。
【０１１１】
投薬の量および間隔は、ＭＩＣ以上の濃度または他の任意の所望レベルに維持するのに十分な化合物の血漿レベルが提供されるように別々に調節することができる。そうした血漿レベルはしばしば最小有効濃度（ＭＥＣ）と称される。ＭＥＣは、それぞれの化合物で異なるが、インビトロでのデータ、例えば、微生物個体群の８０％を超える阻害を達成するのに必要な濃度から推定することができる。ＭＥＣは、本明細書に記載のアッセイを用いて確認することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投薬量は、化合物の個々の特性および／または動物および／または投与経路によって変わることになる。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いて、化合物および／またはその対応する活性生成物の血漿濃度を決定することができる。
【０１１２】
投薬間隔も、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。化合物は、その時間の１０〜９０％にわたる間、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持するレジメンを用いて投与しなければならない。
【０１１３】
局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関係しておらず、当業界で知られている他の手順を用いて正しい投薬量とその間隔を決定することができる。
【０１１４】
組成物は、１日に１回または複数用量に分割して投与することができる。１回量だけでその感染症を治療するのに十分なことがしばしばある。ある状況では、動物を治療するのに、１回用量に続いて４８時間後に第２の用量が必要になることがある。当業者が理解されるように、正確な用量は、感染症の段階および重篤度、組成物に対する感染有機体の感受性および治療を受ける動物の個々の特徴に依存する。
【０１１５】
投与する組成物の量は、もちろん、治療を受ける患者、感染症を引き起こす病原体または細菌、感染症の重篤度、投与の仕方すなわち経口、静脈内、局所等、および処方医師、獣医等の判断に依存することになる。
【０１１６】
本発明の化合物は通常、ウシでは、皮下経路を用いる場合、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲で投与する。約２０ｍｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲が好ましい。用量は約６０ｍｇ／ｋｇがより好ましい。しかし、本発明の化合物を筋肉内（ＩＭ）経路で投与する場合、用量は好ましくは２回で投与する。第２の用量は第１の用量の投与の約２４〜約４８時間後に投与する。
【０１１７】
ブタにおいては、本発明の化合物は通常、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲で投与する。約２０ｍｇ〜７０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲が好ましい。通常、第１の筋肉内注入に続いて、約２４〜約４８時間後に第２の注入を行う。
【０１１８】
家禽においては、本発明の化合物は通常、約１０ｍｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲で投与する。経口では、臨床的に指示される期間、例えば約３〜約７日間プロドラッグを毎日飲料水に入れて投与する。
【０１１９】
水生動物への投与
本発明は、魚、任意選択で水生無脊椎動物の細菌性感染を排除する、低減するまたは予防する方法も提供する。そうした方法は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする水生動物に投与することを含む。投与は、有効量の本発明の化合物を動物に給餌するか、あるいは有効量の活性化合物を溶液で含む溶液の中に動物または動物個体群を浸すことによって実施される。本発明の化合物を、動物を含むプールまたは水保持領域に薬物を施用し、えらやその他の方法により、化合物を動物に吸収させることによって投与し、投薬量の本発明の化合物が取り込まれるようにすることができることをさらに理解されたい。例えば獣医または水族館の場におけるある魚等の特定の動物の個別の治療のためには、単独もしくは他の薬剤と併用した直接注入、または本発明の化合物を含む浸透圧放出装置による注入は本発明の化合物を投与するための任意選択の方法である。
【０１２０】
魚または他の水生種の細菌性感染症を低減する、排除するまたは予防するのに効果的な本発明の化合物の用量は、他の種類の動物について上記に論じたパラメータおよび方法を用いて獣医が通常の仕方で決定できるが、処置する魚の種、関与する具体的な微生物、および感染の程度に応じてそれを変えることができる。水産養殖への適用のためには、本発明の化合物は通常、約１ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与する。適切な投与経路には、静脈内、皮下、筋肉内および／または必要に応じた水生種への噴霧もしくはその浸漬、および／または保持ボリューム中の水への化合物の直接添加によるものが含まれる。
【０１２１】
経口投与のためには、本発明の化合物は、上記に指定した用量で約１０〜約１５日間投与することが好ましい。
【０１２２】
活性成分は、食料とは別個に投与することができるが、好ましい態様では、有効成分を魚の飼料の中に混ぜ込むことが考えられる。所望の用量レベルが得られるように、薬物適用した（ｍｅｄｉｃａｔｅｄ）魚用飼料を、適切な量の本発明の化合物を市販の魚用飼料製品に混ぜ込んで調製することができる。魚の飼料中に混ぜ込む本発明の化合物の量は、魚に給餌する速度に依存する。バイオマスの約０．２％〜４％／日の速度で給餌される魚では、薬物適用した飼料は、ｋｇ飼料当たり約５０〜１０，０００ｍｇ、より好ましくはｋｇ飼料当たり約１００〜２，０００ｍｇを含むことが好ましい。
【０１２３】
本発明の化合物は、ペレット化する前に飼料混合物中に混ぜ込むことができるが、薬物適用した飼料は、飼料ペレットを本発明の化合物でコーティングして形成することが好ましい。
【０１２４】
淡水魚および塩水魚の細かい品種、ならびに無脊椎動物水生種、上記に列挙したものを含む任意の魚種を、本発明の化合物で処置して細菌性感染症を治療または予防することができる。
【０１２５】
他の薬剤および治療法との併用
本発明のプロドラッグ化合物を、同時かまたは逐次的に（例えば、同一組成物中かまたは別の組成物中で）、当業界で既知の他の有用な医薬品と併用して投与することも考えられる。そうした医薬品には、栄養補給剤、飼料添加物等の中のものと同様に、例えば他の殺菌剤、例えば抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、寄生虫駆除剤などが含まれる。例えば、本発明の化合物と併用して、当業界で既知の任意の標準的（非プロドラッグ）フェニコールを投与することが考えられる。そうしたフェニコールには、Ｄ−（トレオ）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−プロパノールとしても知られているフロルフェニコールが含まれる。他の好ましい抗生化合物はＤ−（トレオ）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ジフルオロアセトアミド−３−フルオロ−１−プロパノールである。他の有用な抗生物質はチアンフェニコールである。これらの抗生化合物の製造方法、およびそうした方法での有用な中間体は、米国特許第４，３１１，８５７号、同第４，５８２，９１８号、同第４，９７３，７５０号、同第４，８７６，３５２号、同第５，２２７，４９４号、同第４，７４３，７００号、同第５，５６７，８４４号、同第５，１０５，００９号、同第５，３８２，６７３号、同第５，３５２，８３２号および同第５，６６３，３６１号に記載されている。これらを参照により本明細書に組み込む。他のフロルフェニコール類似物および／またはプロドラッグが開示されており、そうした類似物も本発明の組成物および方法で用いることができる。［例えば、米国特許出願公開番号２００４／００８２５５３および同２００５／０１８２０３１を参照されたい。その両方を参照により本明細書に組み込む］。抗生化合物がフロルフェニコールである場合、フロルフェニコールの濃度は一般に約１０％〜約５０重量／容積％であり、好ましいレベルは約２０％〜約４０重量／容積％であり、より好ましくは少なくとも約３０重量／容積％である。
【０１２６】
本発明の化合物と併用して用いるための他の有用な抗生化合物はチルミコシンである。チルミコシンは、化学的には２０−ジヒドロ−２０−デオキシ−２０−（シス−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−デスミコシンと規定されるマクロライド抗生物質であり、これは米国特許第４，８２０，６９５号に開示して報告されている。これを参照により本明細書に組み込む。米国特許第４，８２０，６９５号には、５０％（容積）のプロピレングリコール、４％（容積）のベンジルアルコールおよび５０〜５００ｍｇ／ｍｌの活性成分を含む注入可能な水系処方物も開示されている。チルミコシンはその塩基としてまたはリン酸塩として存在することができる。４日間の処置期間にわたって注入により投与した場合、チルミコシンは呼吸器系感染症、特にウシのパスツレラヘモリチカ感染症の治療に有用であることが分かっている。したがって、チルミコシンは、例えば、新生子ウシ肺炎およびウシ呼吸器系疾患の治療に用いることができる。チルミコシンが存在する場合、それは、約１％〜約５０％、好ましくは１０％〜約５０％、特定の実施形態では３０％の量で存在する。
【０１２７】
本発明の化合物と併用して用いるための他の有用な抗生物質はツラスロマイシンである。ツラスロマイシンは、米国特許公開番号２００３／００６４９３９Ａ１（この全体を参照により本明細書に組み込む）に示されている手順によって調製することができる。ツラスロマイシンは、注入可能な剤形中に約５．０％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルで存在することができる。ツラスロマイシンは、単一用量または分割用量（例えば１日当たり１〜４用量）で１日当たり約０．２ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、より好ましくは週に１回または２回１．２５、２．５もしくは５ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与するのが最も望ましいが、治療を受ける対象の種、体重および状態に応じて変更が必要となる。ツラスロマイシンは、注入可能な剤形中に約５．０％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルで存在することができる。
【０１２８】
本発明の化合物と併用して用いるための他の有用な抗生物質は、フルオロキノロン系統群の抗生物質、例えばエンロフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、オルビフロキサシンおよびマルボフロキサシンである。エンロフロキサシンの場合、約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で投与することができる。ダノフロキサシンは約１８０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することができる。
【０１２９】
本発明の化合物と併用して用いるための他の有用なマクロライド抗生物質には、ケトリドの部類の化合物、より具体的にはアザリドが含まれる。そうした化合物は、例えば米国特許第６，５１４，９４５号、同第６，４７２，３７１号、同第６，２７０、７６８号、同第６，４３７，１５１号および同第６，２７１，２５５号、ならびに米国特許第６，２３９，１１２号、同第５，９５８，８８８号、ならびに米国特許第６，３３９，０６３号および同第６，０５４，４３４号に記載されている。そのすべてを参照により本明細書に組み込む。
【０１３０】
本発明の化合物と併用して用いるための他の有用な抗生物質には、テトラサイクリン、具体的にはクロルテトラサイクリンおよびオキシテトラサイクリンが含まれる。
【０１３１】
他の抗生物質には、ペニシリンのうちの１つ、例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＫ、アンピシリン、アモキシシリン、またはアモキシシリンとクラブラン酸もしくは他のβラクタマーゼ阻害剤の組合せなどのβラクタムが含まれる。他の具体的なβラクタムには、例えば、セフチオファー、セフキノム等のセファロスポリンが含まれる。本発明の処方物中のセファロスポリンの濃度は、任意選択で約１ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌの範囲である。
【０１３２】
さらに、本発明は、本発明の化合物と混合され、かつ／または併用された上記の抗生物質の１つまたは複数、および任意選択の担体および／または賦形剤を含む、動物の微生物感染症および寄生虫による感染症を治療するための組成物を任意選択で含む。
【０１３３】
本明細書で記述するすべての方法および本発明の化合物について、特定した化合物を、本明細書で記載の外部および内部寄生虫のすべてを含む様々な寄生虫を死滅させるかまたは制御するための１種または複数の当業界で既知の薬剤と併用して容易に用いることも考慮する。したがって、本発明の化合物および方法は、従来の既知の薬剤、および従来の既知の薬剤を用いた方法より好ましいが、特定の任意選択の実施形態では、これらを、様々な種類の害虫を死滅させるかまたは制御するために用いられる他の当業界で既知の薬剤、または当業界で既知の薬剤のそうした組合せと併用するか、同時にまたは逐次的に（例えば、同一組成物中または別個の組成物中で）用いることを考慮する。
【０１３４】
本発明の化合物と併用して用いるためのこれらの追加の薬剤には、例えば、当業界で既知の駆虫剤、例えばアベルメクチン（例えば、イベルメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン）、ベンズイミダゾール（例えば、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール）、サリチルアニリド（例えば、クロサンテル、オキシクロザニド）、置換フェノール（例えば、ニトロキシニル）、ピリミジン（例えば、ピランテル）、イミダゾチアゾール（例えば、レバミゾール）およびプラジカンテルが含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物と併用して用いる、害虫を死滅させるかまたは制御するための他の当業界で既知の薬剤には、有機リン殺虫剤が含まれる。この部類の殺虫剤は非常に幅広い活性（例えば殺昆虫剤として）を有し、またある場合は駆虫活性を有する。有機リン殺虫剤には、そうした化合物を若干挙げるとすれば、例えば、ジクロトホス、テルブホス、ジメトエート、ダイアジノン、ジスルホトン、トリクロルホン、アジンホス−メチル、クロルピリホス、マラチオン、オキシデメトン−メチル、メタミドホス、アセフェート、エチルパラチオン、メチルパラチオン、メビンホス、ホレート、カルボフェンチオン、ホサロンが含まれる。本発明の方法および化合物と、例えばカルバリル、カルボフラン、アルジカルブ、モリネート、メトミル等を含むカルバメート系殺虫剤との組合せ、ならびに有機塩素系殺虫剤との組合せも考慮する。例えば忌避剤、ピレトリン（ならびにその合成改変体、例えばアレスリン、レスメトリン、ペルメトリン、トラロメトリン）、およびダニ駆除剤としてしばしば用いられるニコチンを含む生物殺虫剤との併用を含むこともさらに考慮する。考えられる他の組合せは、バチルスチューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）、クロルベンジレート、ホルムアミジン（例えば、アムチタズ（ａｍｔｉｔａｚ））、銅化合物、例えば水酸化銅、キュプリックオキシクロリド゛サルフェート（ｃｕｐｒｉｃ ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、サイフルトリン、シペルメトリン、ジコホル、エンドスルファン、エセンフェンバレレート（ｅｓｅｎｆｅｎｖａｌｅｒａｔｅ）、フェンバレレート、ラムダサイハルロスリン、メトキシクロルおよびイオウを含む多種多様な殺虫剤との併用である。
【０１３６】
さらに、本明細書で記載する方法および新規な化合物のすべてについて、特定した化合物は、ピペロニルブトキシド（ＰＢＯ）およびリン酸トリフェニル（ＴＰＰ）などの共力剤；および／またはジフルベンズロン、シロマジン、メトプレン等の昆虫成長調整剤（ＩＧＲ）および幼若ホルモン類似物（ＪＨＡ）と組み合わせて容易に用いられ、それによって、対象動物に対して、また対象動物の環境内において、寄生虫の初期制御および継続的制御（卵を含む昆虫のすべての発育段階で）を提供できることをさらに考慮する。
【０１３７】
シクロジエン、リアニア（ｒｙａｎｉａ）、ＫＴ−１９９、および／またはアベルメクチン（例えば、イベルメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン）、ベンズイミダゾール（例えば、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール）、サリチルアニリド（例えば、クロサンテル、オキシクロザニド）、置換フェノール（例えば、ニトロキシニル）、ピリミジン（例えば、ピランテル）、イミダゾチアゾール（例えば、レバミゾール）、プラジカンテル、ならびにナフタロホスおよびピラクロホスなどのいくつかの有機リンなどの旧来の当業界で既知の抗寄生虫剤との併用もそうした組合せにおいて用いるものとする。
【０１３８】
特に、本発明の範囲内で有用な他の抗寄生虫化合物は、アベルメクチン化合物の部類を含むことが好ましい。上記したように、アベルメクチン系統群の化合物は、哺乳動物中の広範囲の内部寄生虫および外部寄生虫に対して有用であることが知られている一連の非常に強力な抗寄生虫剤である。
【０１３９】
本発明の範囲内で本発明の化合物と併用して用いるのに好ましい化合物はイベルメクチンである。イベルメクチンはアベルメクチンの半合成誘導体であり、少なくとも８０％の２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａと２０％未満の２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ｂの混合物として通常生産される。イベルメクチンは米国特許第４，１９９，５６９号に開示されている。これを参照により本明細書に組み込む。イベルメクチンは１９８０年代半ば以来、様々な動物寄生虫および寄生虫症を処置するための抗寄生虫剤として用いられている。
【０１４０】
アバメクチンは米国特許第４，３１０，５１９号（その全体を参照により本明細書に組み込む）にアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂとして開示されているアベルメクチンである。アバメクチンは少なくとも８０％のアベルメクチンＢ１ａと２０％未満のアベルメクチンＢ１ｂを含む。
【０１４１】
他の好ましいアベルメクチンは２５−シクロヘキシル−アベルメクチンＢ１としても知られているドラメクチンである。ドラメクチンの構造と調製法は米国特許第５，０８９，４８０号に開示されている。その全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１４２】
他の好ましいアベルメクチンはモキシデクチンである。ＬＬ−Ｆ２８２４９アルファとしても知られているモキシデクチンは、米国特許第４，９１６，１５４号に記載されている。その全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１４３】
他の好ましいアベルメクチンはセラメクチンである。セラメクチンは２５−シクロヘキシル−２５−デ（１−メチルプロピル）−５−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−５−（ヒドロキシイミノ）−アベルメクチンＢ１モノサッカリドである。
【０１４４】
ミルベマイシンすなわちＢ４１は、ストレプトミセス株を産生するミルベマイシンの発酵もろみ液から単離される物質である。微生物、発酵条件および単離手順は、米国特許第３，９５０，３６０号および同第３，９８４，５６４号により完全に記載されている。
【０１４５】
米国特許第５，２８８，７１０号または同第５，３９９，７１７号に記載されているようにして調製できるエマメクチン（４”−デオキシ−４”−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢ１）は、２つの相同物、４”−デオキシ−４”−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢ１ａと４”−デオキシ−４”−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢ１ｂの混合物である。エマメクチンの塩を用いることが好ましい。本発明で用いることができるエマメクチンの塩の非限定的な例には、米国特許第５，２８８，７１０号に記載の塩、例えば、安息香酸、置換安息香酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、リン酸、酒石酸、マレイン酸等から誘導される塩が含まれる。より好ましくは、本発明で用いるエマメクチン塩はエマメクチン安息香酸塩である。
【０１４６】
エプリノメクチンは化学的には４”−エピ−アセチルアミノ−４”−デオキシアベルメクチンＢ１として知られている。エプリノメクチンは、すべての部類および年齢層のウシにおいて用いるように特に開発されてきた。それは、内部寄生虫と外部寄生虫の両方に対して広範囲の活性を示し、他方、肉や乳汁中に最小限の残留物しか残さない最初のアベルメクチンであった。これは、局所的に送達した場合に非常に強力であるという他の利点も有する。
【０１４７】
本発明の組成物は、以下の抗寄生虫化合物のうちの１つまたは複数の組合せを任意選択で含む。
【０１４８】
米国特許出願公開番号：２００５／０１８２０５９（これを参照により本明細書に組み込む）に記載されているような抗寄生虫のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物。米国特許出願公開番号：２００５／０１８２１３９（これを参照により本明細書に組み込む）に記載されているような抗寄生虫の１−（４−モノおよびジハロメチルスルホニルフェニル）−２−アシルアミノ−３−フルオロプロパノール化合物。米国特許出願公開番号：２００６／００６３８４１（これを参照により本明細書に組み込む）に記載されているような抗寄生虫のトリフルオロメタンスルホンアニリドオキシムエーテル誘導体化合物。米国特許出願公開番号：２００６／０１２８７７９（これを参照により本明細書に組み込む）に記載されているような抗寄生虫のフェニル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）アクリロニトリル化合物。２００６年６月７日出願の米国特許出願番号１１／４４８，４２１（これを参照により本明細書に組み込む）に記載されているような抗寄生虫のＮ−［（フェニルオキシ）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドおよびＮ−［（フェニルスルファニル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド誘導体。２００６年４月１０日出願の米国仮出願番号６０／７９０，８９３（これを参照により本明細書に組み込む）に記載されているような抗寄生虫のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン化合物。
【０１４９】
本発明の組成物は殺吸虫剤と併用して用いることもできる。適切な殺吸虫剤には、例えばトリクラベンダゾール、フェンベンダゾール、アルベンダゾール、クロルスロンおよびオキシベンダゾールが含まれる。上記の組合せは、抗生物質、抗寄生虫化合物および抗吸虫活性化合物との併用をさらに含むことができることを理解されよう。
【０１５０】
上記の組合せに加えて、本明細書で記載する本発明の方法および化合物と、他の動物用健康治療薬、例えば微量元素、抗炎症薬、抗感染症薬、ホルモン、防腐剤および殺菌剤を含む皮膚用薬剤、ならびに疾患予防用のワクチンおよび抗血清などの免疫生物学的薬物との併用も提供されるものとする。
【０１５１】
例えば、そうした抗感染症薬には、本発明の化合物または方法を用いた治療の際に、例えば混合した組成物および／または別個の剤形で、任意選択で同時投与される１種または複数の抗生物質が含まれる。この目的に適した当業界で既知の抗生物質には、例えば上記に挙げたものが含まれる。
【０１５２】
さらに、本発明の方法および化合物を、当業界で既知の動物用健康治療薬、例えば微量元素、ビタミン、抗炎症薬、抗感染症薬等と、同一組成物または異なる組成物中で、同時にまたは逐次的に併用して有利に用いることも考慮する。
【０１５３】
適切な抗炎症薬には、ステロイド系と非ステロイド系抗炎症薬の両方が含まれる。そのラセミ混合物または個々の鏡像異性体を含む非ステロイド系抗炎症薬は、適切な場合、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、アクロフェナック、ジクロフェナク、アロキシプリン、アプロキセン、アスピリン、ジフルニサル、フェノプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチルアミド、サリチル酸、スリンダク、デスオキシスリンダク、テノキシカム、トラマドール、ケトララック（ｋｅｔｏｒａｌａｃ）、フルフェニサル、サルサラート、サリチル酸トリエタノールアミン、アミノピリン、アンチピリン、オキシフェンブタゾン、アパゾン、シンタゾン、フルフェナム酸、クロニキセリル、クロニキシン、メクロフェナム酸、フルニキシン、コルヒチン、デメコルシン、アロプリノール、オキシプリノール、塩酸ベンジダミン、ジメファダン、インドキソール、イントラゾール、塩酸ミムバン、塩酸パラニレン、テトリダミン、塩酸ベンズインドピリン（ｂｅｎｚｉｎｄｏｐｙｒｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フルプロフェン、イブフェナック、ナプロキソール、フェンブフェン、シンコフェン、ジフルミドンナトリウム、フェナモル、フルチアジン、メタザミド、塩酸レチミド、塩酸ネキセリジン、オクタザミド、モリナゾール（ｍｏｌｉｎａｚｏｌｅ）、ネオシンコフェン、ニマゾール（ｎｉｍａｚｏｌｅ）、クエン酸プロキサゾール、テシカム、テシミド、トルメチンおよびトリフルミデートを含むことができる。
【０１５４】
特定の実施形態では、本発明の化合物をフルニキシンと併用して用いる［例えば米国特許第６，７９０，８６７Ｂ２号を参照させたい。その全体を参照により本明細書に組み込む］。関連する実施形態では、本発明は、本発明の化合物およびフルニキシンを含む医薬組成物を提供する。
【０１５５】
ステロイド系抗炎症薬には、例えば、デキサメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、メチルプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、アルクロメタゾン、アムシノニド、クロベタゾール、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルロゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオロメタロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｌｏｎｅ）、フルランドレノリド、ハルシノニド、メドリゾン、モメタゾンなどのグルココルチコイド剤、および薬剤として許容されるその塩および混合物が含まれる。
【０１５６】
包装
組成物は、望むなら、活性成分を含む１つまたは複数の単位剤形を含むことができるＦＤＡ承認のキットなどのパックまたは分注装置で存在することができる。パックは、例えばブリスターパックなどの金属またはプラスチックのホイルを含むことができる。パックまたは分注装置には投与のための指図書を添付することができる。パックまたは分注装置には、調合薬の製造、使用または販売を管轄する政府機関によって規定された形態の容器に付随した通知書を添付することもできる。その通知書は、組成物の形態またはヒトへの投与もしくは獣医用投与についての機関による承認を反映するものである。そうした通知書は、例えば、処方薬のための米国食品医薬品局によって承認されたラベリングの通知書であっても、承認された製品の折り込み通知書であってもよい。適合する薬剤用担体中に処方された本発明の化合物を含む組成物を調製し、適切な容器中に入れ、かつ指示された状態の治療のためのラベリングをすることもできる。任意選択の実施形態では、包装品は、複数用量を含むガラスまたはプラスチックのバイアルまたは他の容器を含む。
【実施例】
【０１５７】
本発明の具体的な実施形態を示すために以下の実施例を提供するが、いかなる形でも、本発明の範囲を限定しようとするものでなく、かつそのように解釈されるべきではない。
【０１５８】
（実施例１〜２５）
フロルフェニコールカーボネートプロドラッグの調製
フロルフェニコールおよびその類似物のカーボネートプロドラッグの合成
図４を参照して、窒素雰囲気下、０℃で、無水テトラヒドロフラン中の出発アルコールＡ（０．６８Ｍ、１．７８モル当量）およびトリエチルアミン（０．６８Ｍ、１．７８モル当量）の溶液を、無水テトラヒドロフラン中のトリホスゲン（０．４８Ｍ、０．６４モル当量）の溶液に滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いでろ紙で迅速にろ過してアンモニウム塩を除去した。クロロホーメート溶液Ｂのろ液をさらに精製することなく、以下の炭酸化反応で用いた。
【０１５９】
新規に調製したクロロホーメートＢの溶液、または市販のクロロホーメートＢ（０．３４Ｍ、１．７８モル当量）の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下漏斗に移し、その溶液の２／３を、対応するフェニコールＣ（０．６４Ｍ、１モル当量、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．５モル当量）およびトリエチルアミン（１．５モル当量）を含む無水テトラヒドロフラン溶液に、窒素雰囲気下、０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、反応の進行を薄層クロマトグラフィーでモニターした。薄層クロマトグラフィーでみて反応が完了していないことが確認されたら、追加のクロロホーメート溶液を加え、出発原料が消失するまで反応を続行した。得られた溶液をろ紙で迅速にろ過してアンモニウム塩を除去した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルを加えて粗生成物を溶解させた。得られた溶液を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）および飽和ＮａＣｌ（水溶液）で逐次洗浄し、続いてシリカゲルとＮａ２ＳＯ４の充填物を通して急速ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶化（表５に挙げた溶媒を用いて）により精製して純粋なカーボネートプロドラッグＤを得た。上記方法によって以下の実施例番号の化合物を得た。
【０１６０】
【表２−１】
【０１６１】
【表２−２】
（実施例１）
【０１６２】
【化３６】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルメチルカーボネート。
【０１６３】
粗生成物をメタノール／水から結晶化させて９３％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０１６４】
【化３７】
（実施例２）
【０１６５】
【化３８】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルエチルカーボネート。
【０１６６】
１．２Ｌのテトラヒドロフラン中のフロルフェニコール（２５０ｇ、０．７モル）、４−ジメチルアミノピリジン（４２ｇ、０．３５モル）、トリエチルアミン（１３０ｍＬ、０．９１モル）の溶液を０〜５℃で攪拌しながら、添加漏斗を用いて生のエチルクロロホーメート（８０ｍＬ、０．８３モル）を滴下した。反応の進行は、トリエチルアミン塩酸塩の沈澱によって示された。混合物を室温で３０分間攪拌させ、混合物をろ別した。ろ液を濃縮し、６００ｍＬの酢酸エチルを加え、溶液を１Ｍ ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４／シリカゲルの層を通してろ過した。ろ液を濃縮し、粗油状物を４５０ｍＬのイソプロパノールから結晶化させて、純粋な標記生成物（２８６ｇ）を得た。ｍ．ｐ．１１０〜１１２℃；
【０１６７】
【化３９】
（実施例３）
【０１６８】
【化４０】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルプロピルカーボネート。
【０１６９】
粗生成物をイソプロパノールから結晶化させて９１％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０１７０】
【化４１】
（実施例４）
【０１７１】
【化４２】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルイソプロピルカーボネート。
【０１７２】
粗生成物をイソプロパノールから結晶化させて９２％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０１７３】
【化４３】
（実施例５）
【０１７４】
【化４４】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルイソブチルカーボネート。
【０１７５】
粗生成物をイソプロパノール／エタノールから結晶化させて９２％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０１７６】
【化４５】
（実施例６）
【０１７７】
【化４６】
シクロプロピルメチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルカーボネート。
【０１７８】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、続いて酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて７２％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０１７９】
【化４７】
（実施例７）
【０１８０】
【化４８】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル３−メチルブタ−２−エニルカーボネート。
【０１８１】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して８０％の収率で標記生成物を白色泡状物として得た。
【０１８２】
【化４９】
（実施例８）
【０１８３】
【化５０】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルイソペンチルカーボネート。
【０１８４】
粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて８５％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０１８５】
【化５１】
（実施例９）
【０１８６】
【化５２】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルペンタン−３−イルカーボネート。
【０１８７】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７３％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０１８８】
【化５３】
（実施例１０）
【０１８９】
【化５４】
シクロヘキシル（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルカーボネート。
【０１９０】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７５％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０１９１】
【化５５】
（実施例１１）
【０１９２】
【化５６】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル２−メトキシエチルカーボネート。
【０１９３】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７８％の収率で標記生成物を白色半固体として得た。
【０１９４】
【化５７】
（実施例１２）
【０１９５】
【化５８】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル２−エトキシエチルカーボネート。
【０１９６】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３３％の収率で標記生成物を白色半固体として得た。
【０１９７】
【化５９】
（実施例１３）
【０１９８】
【化６０】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル２−ブトキシエチルカーボネート
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して９３％の収率で標記生成物を白色半固体として得た。
【０１９９】
【化６１】
（実施例１４）
【０２００】
【化６２】
ベンジル（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルカーボネート。
【０２０１】
粗生成物をイソプロパノール／エタノールから結晶化させて８８％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０２０２】
【化６３】
（実施例１５）
【０２０３】
【化６４】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル４−メチルベンジルカーボネート。
【０２０４】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７３％の収率で標記生成物を白色泡状物として得た。
【０２０５】
【化６５】
（実施例１６）
【０２０６】
【化６６】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル４−メトキシベンジルカーボネート。
【０２０７】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して４１％の収率で標記生成物を白色半固体として得た。
【０２０８】
【化６７】
（実施例１７）
【０２０９】
【化６８】
（Ｓ）−エチル２−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロポキシ）カルボニルオキシ）プロパノエート。
【０２１０】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７１％の収率で標記生成物を白色半固体として得た。
【０２１１】
【化６９】
（実施例１８）
【０２１２】
【化７０】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルドデシルカーボネート。
【０２１３】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３５％の収率で標記生成物を白色半固体として得た。
【０２１４】
【化７１】
（実施例１９）
【０２１５】
【化７２】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルオクタデシルカーボネート。
【０２１６】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して４２％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０２１７】
【化７３】
（実施例２０）
【０２１８】
【化７４】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル−（３Ｒ，Ｓ）−３，７−ジメチルオクト−６−エニルカーボネート。
【０２１９】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３０％の収率で 標記生成物を白色固体として得た。得られた構造はこれが異性体の混合物であることを示している。
【０２２０】
【化７５】
（実施例２１）
【０２２１】
【化７６】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル２−（２−メトキシエトキシ）エチルカーボネート。
【０２２２】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記生成物を白色固体として得た。
【０２２３】
【化７７】
（実施例２２）
【０２２４】
【化７８】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルオクチルカーボネート。
【０２２５】
粗生成物を所望の生成物を得るためにゲルカラムクロマトグラフィーで精製して４４％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０２２６】
【化７９】
（実施例２３）
【０２２７】
【化８０】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチルカーボネート。
【０２２８】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３１％の収率で標記生成物を白色半固体物質として得た。
【０２２９】
【化８１】
（実施例２４）
【０２３０】
【化８２】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロプロピルエチルカーボネート。
【０２３１】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して９７％の収率で標記生成物を白色泡状物として得た。
【０２３２】
【化８３】
（実施例２５）
【０２３３】
【化８４】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−−１−（４−フルオロメチルスルホニル）フェニル）プロピルエチルカーボネート。
【０２３４】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して定量的収率の標記生成物を白色泡状物として得た。
【０２３５】
【化８５】
（実施例２６）
ジオールのビス−クロロホーメートとの反応によるフロルフェニコールおよびその類似物のプロドラッグの合成。
【０２３６】
図５を参照して、ビス−クロロホーメートＥ（１モル当量、０．３４Ｍ）の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下漏斗に入れ、窒素雰囲気下、０℃で、基質Ｃ（２．２モル当量、０．６４Ｍ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．５モル当量）およびトリエチルアミン（２．２モル当量）を含む無水テトラヒドロフラン溶液に滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。得られた溶液をろ紙で迅速にろ過してアンモニウム塩を除去した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルを加えて粗生成物を溶解させた。得られた溶液を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）および飽和ＮａＣｌ（水溶液）で逐次洗浄し、続いてシリカゲルとＮａ２ＳＯ４の充填物を通して急速ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋なカーボネートプロドラッグＦを得た。
【０２３７】
上記方法により以下の化合物を得た。
【０２３８】
（実施例２６）
【０２３９】
【化８６】
ビス（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）エタン−１，２−ジイルジカーボネート。
【０２４０】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して６２％の収率で標記生成物を白色半固体として得た。
【０２４１】
【化８７】
（実施例２７〜３０）
クロラムフェニコール型フェニコールのベンジル型カーボネートプロドラッグ（ＨおよびＩ）の合成
図６を参照して以下の方法を用いた。
【０２４２】
方法Ｉ
エチルクロロホーメートＢ（２．２モル当量、０．３４Ｍ）の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下漏斗に入れ、窒素雰囲気下、０℃で、基質Ｇ（１モル当量、０．６４Ｍ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．５モル当量）およびトリエチルアミン（２．４モル当量）を含む無水テトラヒドロフラン溶液に滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。得られた溶液をろ紙で迅速にろ過してアンモニウム塩を除去した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルを加えて粗生成物を溶解させた。得られた溶液を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）および飽和ＮａＣｌ（水溶液）で逐次洗浄し、続いてシリカゲルとＮａ２ＳＯ４の充填物を通して急速ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた生成物を減圧下で乾燥して純粋なカーボネートプロドラッグＨを得た。
【０２４３】
方法ＩＩ
エチルクロロホーメートＢ（１モル当量、０．３４Ｍ）の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下漏斗に入れ、窒素雰囲気下、０℃で、基質Ｇ（１モル当量、０．６４Ｍ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．５モル当量）およびトリエチルアミン（２．４モル当量）を含む無水テトラヒドロフラン溶液に滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。得られた溶液をろ紙で迅速にろ過してアンモニウム塩を除去した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルを加えて粗生成物を溶解させた。得られた溶液を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）および飽和ＮａＣｌ（水溶液）で逐次洗浄し、続いてシリカゲルとＮａ２ＳＯ４の充填物を通して急速ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋なカーボネートプロドラッグＨおよびＩを得た。
【０２４４】
上記方法により以下の化合物を得た。
【０２４５】
【化８８】
（実施例２７）
【０２４６】
【化８９】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−１−（４−ニトロフェニル）プロパン−１，３−ジイルジエチルジカーボネート。
【０２４７】
上記の方法Ｉにより生成物を８８％の収率で標記生成物を白色泡状物として得た。この生成物は方法ＩＩによっても得られ、２５％の収率で標記生成物を白色泡状物として得た。
【０２４８】
【化９０】
（実施例２８）
【０２４９】
【化９１】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−ヒドロキシ−１−（４−ニトロフェニル）プロピルエチルカーボネート。
【０２５０】
上記の方法ＩＩにより生成物を１９％の収率で標記生成物を白色泡状物として得た。
【０２５１】
【化９２】
（実施例２９）
【０２５２】
【化９３】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１，３−ジイルジエチルジカーボネート。
【０２５３】
上記の方法ＩＩにより粗生成物がもたらされ、１９％の収率で標記生成物を白色泡状物として得た。
【０２５４】
【化９４】
（実施例３０）
【０２５５】
【化９５】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルエチルカーボネート。
【０２５６】
上記の方法ＩＩにより粗生成物がもたらされ、２０％の収率で標記生成物を白色泡状物として得た。
【０２５７】
【化９６】
（実施例３１〜３５）
フロルフェニコールベンジル型カーボネートプロドラッグの有用性の評価
（実施例３１）
組成物の粘度
以下の表４は、３００ｍｇ／ｍｌフロルフェニコール（３０％重量／容積）と同等の濃度での選択されたフロルフェニコールベンジル型カーボネートプロドラッグの薬注溶液の注入可能性の評価を示す。
【０２５８】
【表４−１】
【０２５９】
【表４−２】
考察
所望の量のうちの必要量の抗生物質を好都合に投与するためには、フェニコールプロドラッグ中に高濃度のフェニコールまたはフェニコール薬物が含まれることがしばしば必要である。注入可能な処方物に許容される有機溶媒または溶媒混合物中へのフェニコールの溶解度が限られているため、非常に高濃度のフロルフェニコール溶液を調製するために選択される溶媒は限られている。その結果、有機溶媒または溶媒混合物中のフェニコール薬物の高濃度溶液は非常に高粘度になることがあり、注射器で投与するのが困難になる。したがって、フェニコールベンジル型カーボネートプロドラッグが、注入可能な処方物に許容されるより広範な有機溶媒または溶媒混合物中に溶解できるということは、より低い粘度で注入するための非常に高濃度溶液を調製できる可能性を提供する。表４は、注入可能な皮下または筋肉内投与に通常許容される有機溶媒の混合物の例における、フロルフェニコールベンジル型カーボネートプロドラッグの高濃度溶液の注入可能性の比較を示す。Ｎｕｆｌｏｒ（登録商標）製剤中に存在する濃度と同等のフロルフェニコールの濃度（ｍｇ／ｍＬ）を含むフロルフェニコールベンジル型カーボネートの試験溶液を調製した。溶液の注入可能性を「注射器液だれ（ｄｒｉｐｐｉｎｇ ｓｙｒｉｎｇｅ）」法により評価した。その方法では、自由重力流れの条件下での、垂直に立てた注射器からの等容積の溶液の液だれ時間（秒）を１５℃で測定した。５ｍｌのポリエチレン製使い捨て注射器から（５ｍｌ Ｌｕｅｒ，Ｎｏｒｍ−Ｊｅｃｔ Ｚｅｎｔｒｉｓｈ／Ｈｅｎｋｅ Ｓａａｓ Ｗｏｌｆ ＧＭＢＨ）プランジャーを取り外し、注射器に使い捨て注射針（Ｂ−Ｄ（登録商標）１６Ｇ１ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｇｌｉｄｅ／ＢｅｎｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ ＆ ＣＯ）を取り付けた後、試験溶液をその頂部から注射器の中に入れ、２ｍＬの溶液（３ｍｌと１ｍｌの印の間）の自由流れに要する時間を３回記録した。Ｎｕｆｌｏｒ（登録商標）に対する注入可能性を、試験溶液（エントリー１〜１２）についての液だれ時間を、Ｎｕｆｌｏｒ（登録商標）製剤の市販のサンプル（エントリー１３）についての液だれ時間で除して算出した。表４の結果から明らかなように、粘度希釈剤としてベンジルアルコールを含む試験溶液の注入可能性は、相対注入可能性＜１．００を有し、したがって、Ｎｕｆｌｏｒ（登録商標）（プロピレングリコール／ポリエチレングリコール３００／２−メチルピロリドン中に３０％重量／容積のフロルフェニコール溶液）より良好であった。その良好な注入可能性のため、この溶液は、フロルフェニコールの注入可能な送達のためのより好ましい処方物であることが示された。ベンジルアルコール粘度希釈剤が入っていない、トリアセチン／２−ピロリドン−１／１中の実施例２のフロルフェニコールベンジル型カーボネートの溶液は、Ｎｕｆｌｏｒ（登録商標）（エントリー５）のそれより劣る注入可能性を有する唯一の溶液であった。Ｎｕｆｌｏｒ（登録商標）より高い濃度のフロルフェニコールを有する実施例２のフロルフェニコールベンジル型カーボネートの溶液（エントリー２；３５重量／容積％対３０重量／容積％）も優れた注入可能性を有していた。興味深いことには、遊離フロルフェニコールとフロルフェニコールベンジル型カーボネートプロドラッグを混合した形態で（エントリー１１〜１２）３０重量／容積％に相当するフロルフェニコール濃度を含む溶液も、Ｎｕｆｌｏｒ（登録商標）製剤より優れた注入可能性を示した。
【０２６０】
（実施例３２）
融点および水溶解度比較
フェニコールのカーボネートプロドラッグまたはフェニコールのベンジル型カーボネートプロドラッグ（フェニコールの類似物）を用いて実現できる物理化学的特性の改変は、動物投与のための所望の有機溶媒をベースとした処方物が得られるようにするために重要である。フェニコールベンジル型カーボネートプロドラッグの特定の有機溶媒または有機溶媒の混合物中への溶解度が親フェニコールと比較して高いことは、そのようなカーボネートプロドラッグの融点が親薬物と比較して低いことに一部起因している。これらのより低い融点は、カーボネートプロドラッグの結晶格子のエネルギーが低いこと（これは高い溶解度に関与している）を反映している。フロルフェニコールプロドラッグの種々の実施例の利用可能な結晶形態のフロルフェニコールの融点の比較を以下の表５に示す。
【０２６１】
ある治療用途では、フロルフェニコールを、循環系への薬物の所望の持続放出をもたらす薬物の局所デポーを形成することが知られている皮下に濃厚な有機溶液で投与する。そうした場合、水性媒体中でのフロルフェニコールの水溶解度は、持続放出の速度を決める重要な因子の１つである。皮下デポー部位からのフロルフェニコールの持続放出に影響を及ぼす他の重要な因子は、投薬溶液の濃度と処方物の溶媒組成である。フロルフェニコールベンジル型カーボネートプロドラッグの許容される処方物のために使用できるより広範囲の溶媒の他に、これらのプロドラッグは広い範囲の水溶解度も可能にする。いくつかのフロルフェニコールベンジル型カーボネートプロドラッグについて測定した水溶解度を表５に示す。これらのプロドラッグで達成される溶解度は、フロルフェニコールの溶解度より若干低い程度から著しく低い溶解度の範囲である。そうしたプロドラッグの水溶解度が小さいことは、皮下デポー部位でのプロドラッグの溶解速度を制御するのに有用であり、親薬物の最適持続放出の実現を可能にすることができる。
【０２６２】
【表５】
（実施例３３）
有機溶媒中での溶解度の比較
（トリアセチン／ベンジルアルコール２：１混合物）
以下の表６は、低粘度成分としてベンジルアルコールを用いた、実施例の溶媒混合物トリアセチン／ベンジルアルコール２：１（容積／容積）において、選択されたベンジル型カーボネートフロルフェニコールプロドラッグで得られた、フロルフェニコール同等物の溶解度を示す。ベンジル型カーボネートフロルフェニコールプロドラッグで３０％（重量／容積）以上の所望の濃度が達成された。フロルフェニコール親薬物は、１０％（重量／容積）という低い濃度でもトリアセチン／ベンジルアルコール２：１（容積／容積）中に溶解しなかった。興味深いことに、フロルフェニコールのベンジル型カーボネートプロドラッグも合わせて存在する場合、フロルフェニコールはトリアセチン／ベンジルアルコール２：１（容積／容積）中によりよく溶解した。２７５ｍｇ／ｍｌの実施例１４のプロドラッグと１００ｍｇ／ｍｌのフロルフェニコールの組合せは、トリアセチン／ベンジルアルコール２：１（容積／容積）中に可溶性であり、３０％（重量／容積）含量のフロルフェニコールで安定した溶液が提供された（上記表４、エントリー１２）。
【０２６３】
【表６】
（実施例３４）
ベンジル型カーボネートプロドラッグからの親フロルフェニコールのインビトロでの酵素放出
親薬物分子のプロドラッグ誘導体がインビボで遊離親薬物の供給源としてとして効果的に作用する能力は、治療のための特定のプロドラッグの有用性を決定する。内生酵素の存在下における、プロドラッグのインビボでの親薬物放出能力は、動物にプロドラッグを投与した後の親薬物の全身濃度を測定することによって決定することができる。放出能は、動物の全血、血漿または血清と混合した後、親薬物の放出を測定することによってインビトロで評価することもできる。フロルフェニコールの選択されたベンジル型カーボネートプロドラッグをインビトロでウシ血清と混合した後、フロルフェニコールの放出について試験した。以下の表７に示すように、試験した化合物は好ましい親薬物放出プロファイルを示した。実施例８および１４の化合物は血清中における最も速いフロルフェニコール放出速度を示した。試験した化合物の中で、より親油性のフロルフェニコールのカーボネートは、より速い分解および放出速度を示す一般的傾向があるようである。興味のある例外が実施例２６で見られた（ビス−フロルフェニコールカーボネート）。
【０２６４】
【表７】
５０μｌのカーボネートプロドラッグのストック溶液（ＤＭＳＯ中に１０ｍｇ／ｍＬ）を５ｍＬのドナーウシの血清に加え、混合した。得られた溶液の４００μｌ分量を１．５ｍＬプラスチック遠心分離管に移した。インキュベーションするために各プラスチック管を３７℃水浴に入れた。０、１、２、４、８および２４時間で試料を取り出し、４００μｌのアセトニトリルを加えて反応を停止させた後、３０秒間急速に攪拌した。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ５４１５Ｇを用いて１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離にかけて沈殿物を除去した。ＨＰＬＣ分析用に透明な上澄み溶液をサンプリングした。フロルフェニコールのピーク面積をプロドラッグの転換率を計算するために用いた。
【０２６５】
ＨＰＬＣの条件は以下の通りである。
【０２６６】
装置： Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ
カラム： Ｖａｒｉａｎ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ−５μ、Ｃ１８、１５０ｍｍ×２．１ｍｍ
カラム温度： ３０℃
流速： ０．５ｍＬ／分
注入容量： ４０μｌ
有機物： アセトニトリル
水系： 水の中に０．１％のギ酸
稼働時間： ２０分
勾配は以下の通りとした：
【０２６７】
【化９７】
表７に示した、ウシ血清における選択プロドラッグの安定性の試験結果により、インビトロで血清酵素を用いて処理した場合、フロルフェニコールのベンジル型カーボネートは親薬物を放出することが確認された。これらの結果は、フロルフェニコールのベンジル型カーボネートが、ウシ血清中に存在する加水分解酵素の基質であることの証拠を示している。
【０２６８】
（実施例３５）
ベンジル型カーボネートプロドラッグからのインビボでの親フロルフェニコールの放出
プロドラッグ投与後のインビボでの活性抗生物質の薬物動態学的プロファイルを以下のようにして試験した。
【０２６９】
１．２つの異なる動物種において確認された活性抗生物質のインビボでの放出：
実施例１８のプロドラッグ化合物を静脈内（「ＩＶ」）経路で対象のラットとウシに投与し、続いて、経時的に集めた血漿中のフロルフェニコール濃度を測定した。
【０２７０】
以下の表８のデータは、実施例１８のプロドラッグ化合物をラットとウシの両方にＩＶ投与して得られたフロルフェニコールの血漿濃度を示す。
【０２７１】
【表８】
２．プロドラッグの投与経路に関係なく、活性抗生物質はプロドラッグから放出される：
以下の表９のデータは、実施例２のプロドラッグ化合物を、２つの異なる経路、すなわちＩＶおよび皮下（「ＳＣ」）で投与して得られたフロルフェニコールの血漿濃度を示す。
【０２７２】
【表９】
３．活性部分の放出における用量依存的増大：
以下の表１０のデータにより、投薬量を増大させて実施例２のプロドラッグ化合物を投与すると、活性抗生物質（フロルフェニコール）の血漿濃度が用量依存的に増大することが確認される。
【０２７３】
【表１０】
４．活性部分の放出の時間：
ａ．以下の表１１および１２のデータにより、活性抗生物質（フロルフェニコール）は、その種に関係なく、実施例２のプロドラッグ化合物の放出後０．５時間未満内に放出されていることが確認される。
【０２７４】
【表１１−１】
【０２７５】
【表１１−２】
【０２７６】
【表１２】
ｂ．以下の表１３および１４のデータにより、ウシにおいてＩＶおよびＳＣ経路で投与した場合、活性抗生物質は、実施例２のプロドラッグ化合物から急速に放出されていることが確認される。
【０２７７】
【表１３】
【０２７８】
【表１４−１】
【０２７９】
【表１４−２】
５．処方物の効果：
フェニコールカーボネートプロドラッグのトリアセチン／ベンジルアルコール処方物の利点。
【０２８０】
実施例２の化合物の放出の動態を、トリアセチン／ベンジルアルコール（２：１重量／容積の比）を用いた処方での投与と、トリアセチン／２−ピロリジノン（２：１重量／容積の比）の処方での投与で比較した。検討はウシ（ｎ＝３）で実施した。
【０２８１】
トリアセチン／２−ピロリジノン中に２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した、実施例２の化合物のＳＣ投与後の平均ＡＵＣ値は４２．６時間ｍｇ／Ｌであった。
【０２８２】
トリアセチン／ベンジルアルコールに４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した、実施例２の化合物のＳＣ投与後の平均ＡＵＣ値は１５２．１時間ｍｇ／Ｌであった。
【０２８３】
２つの検討で用いた用量が異なっていたので、用量を正規化した値を算出した。それらは、トリアセチン／２−ピロリジノンおよびトリアセチン／ベンジルアルコールについて、それぞれ２．１３時間／Ｌ（４２．６／２０）および３．８時間／Ｌ（１５２．１／４０）であった。
【０２８４】
６．実施例２のベンジル型カーボネートプロドラッグを皮下投与した後でのウシにおけるフロルフェニコールの生物学的利用能。
【０２８５】
実施例２の化合物についての薬物動態的データの算出：
総平均活性部分（フロルフェニコール）ＡＵＣ＝１５２．１１時間ｍｇ／Ｌ
実施例２の化合物の総平均ＡＵＣ＝３８．０４、これは３０．４３時間ｍｇ／Ｌフロルフェニコール相当物に等しい。
【０２８６】
ＳＣ部位から吸収されると、ＭＣ−９１４８の８３．５％はフロルフェニコールに転換された。
【０２８７】
実施例２の化合物を用いた効力の検討
自然発生的なウシ呼吸器系疾患（ＢＲＤ）に苦しむウシにＳＣ投与した後での、Ｎｕｆｌｏｒ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ）の単回投与の治療効力を、実施例２のプロドラッグ化合物の単回投与のそれと比較した。結果は以下である。
【０２８８】
【表１５】
結論的に、実施例２のプロドラッグから放出されたフロルフェニコールで観測された効力は、市販のフロルフェニコール（Ｎｕｆｌｏｒ（登録商標））に匹敵するものである。
【０２８９】
結論
したがって、本発明により、フェニコール抗生物質の新規なプロドラッグ、および動物またはヒトの細菌性感染症の治療または予防におけるその使用方法が提供されることを理解されよう。
【０２９０】
本発明を説明するために特定の実施形態および実施例を用いたが、本発明の範囲を逸脱することなく、示した実施形態および実施例を変更することができることは当業者に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２９１】
【図１−Ａ】図１Ａは、クロロホーメートを用いたフロルフェニコールおよびフロルフェニコール類似物のベンジル型（ｂｅｎｚｙｌｉｃ）カーボネートプロドラッグの合成のための反応スキーム１を示す。
【図１−Ｂ】図１Ｂは、（クロラムフェニコール型の）ジヒドロキシフェニコールからのベンジル型カーボネートプロドラッグエステルの合成のための反応スキーム２を示す。
【図２−Ａ】図２Ａは、１当量未満のクロロホーメート試薬を用いてジヒドロキシフェニコールからベンジル型カーボネートプロドラッグエステルを合成するための反応スキーム３（ジヒドロキシ型フェニコール、方法Ａ）を示す。
【図２−Ｂ】図２Ｂは、保護基の手法を用いて（クロラムフェニコール型の）ジヒドロキシフェニコールのベンジル型モノカーボネートプロドラッグを合成するための反応スキーム４（ジヒドロキシ型フェニコール、方法Ｂ）を示す。
【図３−Ａ】図３Ａは、選択的加水分解の手法を用いて（クロラムフェニコール型の）ジヒドロキシフェニコールのベンジル型モノカーボネートプロドラッグを合成するための反応スキーム５（ジヒドロキシ型フェニコール、方法５Ｃ）を示す。
【図３−Ｂ】図３Ｂは、クロロホーメート以外のＸ−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−Ｒ４試薬を用いてフロルフェニコールおよびフロルフェニコール類似物ベンジル型カーボネートプロドラッグを合成するための反応スキーム６を示す。「Ｘ」の値の範囲を以下の表１に示す。
【図４】図４は、出発アルコールＡとトリエチルアミンを反応させてクロロホーメートＢを生成し、これをフェニコールＣと反応させて化合物Ｄを得ることによるフェニコールカーボネート化合物Ｄの合成を示す。
【図５】図５は、ビス−クロロホーメートＥを基質Ｃと反応させてフェニコールカーボネート化合物Ｆを生成することによるビスカーボネートフェニコール化合物Ｆの合成を示す。
【図６】図６は、エチルクロロホーメートＢを、基質Ｇおよびトリエチルアミン（示していない）と反応させてベンジル型ビスカーボネートフェニコール化合物Ｈ、ベンジル型カーボネートＩおよび第一カーボネートを生成することによるフェニコールカーボネート化合物Ｈの合成を示す。
【図７−Ａ】図７ａは、Ｒ４がＲ５と異なるビスカーボネートの合成のための反応スキーム７ａを示す。
【図７−Ｂ】図７ｂは、Ｒ４がＲ５と異なるビスカーボネートの代替の合成のための反応スキーム７ｂを示す。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、適切な溶媒担体中で、改善された溶解性と低い粘度を有するフェニコール化合物のカーボネートプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
クロラムフェニコール、チアンフェニコールおよびフロルフェニコールは、一般に「フェニコール」として知られている広域抗生物質である。フロルフェニコールは、多くのグラム陰性菌やグラム陽性菌に対して活性を有する広域抗生物質である。フロルフェニコールは、哺乳動物、鳥類、は虫類、魚類および貝類における、感受性病原体に起因する細菌性感染症の予防および治療に有用である。その主要な用途の１つは、マンヘミアヘモリチカ（Ｍａｎｎｈｅｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）および（または）ヒストフィルスソムニ（Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｉ）によって引き起こされるウシの肺炎および関連する呼吸器系感染症（しばしば総称的にウシ呼吸器系疾患またはＢＲＤと称される）の治療におけるものである。これは、フソバクテリウムネクロホラム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）および／またはプレボテラメラニノジェニカス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓ）によって引き起こされるウシの感染性足皮膚炎、パスツレラムルトシダ、アクチノバチルスプレウロニウモニア（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカススイス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｕｉｓ）サルモネラコレラスイス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｃｈｏｌｅｒａｓｕｉｓ）および（または）マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）によって引き起こされるブタの呼吸器系疾患、大腸菌によって引き起こされるニワトリの大腸菌症、エドワジエライクタルリ（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ ｉｃｔａｌｕｒｉ）によって引き起こされるナマズの腸敗血症、およびアエロモナスサルモニシダ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｓａｌｍｏｎｉｃｉｄａ）によって引き起こされるサケのせつ腫症の治療にも指示される。フロルフェニコールに対して感受性を示す細菌の他の種属には、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、スタヒロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）および赤痢菌が含まれる。特に、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｅ．クロアカエ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）、腸チフス菌（Ｓ．ｔｙｐｈｕｓ）および大腸菌などの有機体のクロラムフェニコール耐性菌は、フロルフェニコールに対して感受性がある。
【０００３】
以下に示すように、フロルフェニコールは、ヒトにおけるクロラムフェニコール誘発による非用量依存性の不可逆的再生不良性貧血に関与する芳香族ニトロ基が、メチルスルホニル基で置き換えられたクロラムフェニコールの誘導体であるチアンフェニコールの構造類似物である。
【０００４】
【化１８】
フロルフェニコールは、クロラムフェニコールおよびチアンフェニコールの第一ヒドロキシル基の代わりにフッ素原子を有するものである。これは、クロラムフェニコールおよびチアンフェニコールの第一ヒドロキシル基をアセチル化するプラスミドコード化酵素、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）を含む細菌による非活性化に対して、フロルフェニコールを、より感受性の低いものにする。アセチル化は、これらの抗生物質が感受性細菌のリボソームサブユニットと結合するのを阻止する。この部類の抗生物質のリボソームサブユニットとの結合は、細菌中での成長ペプチド鎖へのアミノ酸の移動、およびそれに続くタンパク生成に関与するペプチジルトランスフェラーゼの阻害におけるクロラムフェニコールとチアンフェニコールの作用の主要な（しかしそれだけではない）機序をなすものである。
【０００５】
フロルフェニコールはその利点から利益を得ることができる対象に経口、皮下または非経口のいずれか（後者は主に筋肉内または静脈内である）で最もしばしば投与される。獣医の場（ｓｅｔｔｉｎｇ）における経済的な単回投与治療の必要性を考えると、高濃度でのフロルフェニコールの新規な処方物が依然として必要とされている。
【０００６】
さらに、治療における経済性の向上を実現するため、例えば、特に獣医の場において単回投与治療をより簡単に提供するために、長期間、効果的な血漿抗生物質濃度を維持できる形態のフロルフェニコールも必要である。
【０００７】
当分野の技術では、フロルフェニコールの単回注入による利益の拡大を目指し、フロルフェニコールエステル誘導体をプロドラッグとして考えられている。例えば、Ｍｕｒｔｈｙらは、公開されている特許文献１に、酢酸フロルフェニコール、プロピオン酸フロルフェニコール、酪酸フロルフェニコール、ペンタン酸フロルフェニコール、ヘキサン酸フロルフェニコール、ヘプタン酸フロルフェニコール、オクタン酸フロルフェニコール、フロルフェニコールナノエート、デカン酸フロルフェニコール、ウンデカン酸フロルフェニコール、ドデカン酸フロルフェニコールおよびフタル酸フロルフェニコールなどのエステル化フロルフェニコールを記載している。
【０００８】
水への高い溶解性とフロルフェニコールリン酸エステルの形態のプロドラッグ活性とを有するフロルフェニコールも、公開されている共同所有の特許文献２に記載されている。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／００１４８２８号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０１８２０３１号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
それでも、当業界において、経済的な単回投与治療を提供できる、適切な担体中で高い溶解度を有する他のフェニコールが依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書のどの文献引用も、そうした文献が「従来技術として」本出願に適用できることを許容するものと解釈されるべきではない。
【００１１】
（発明の要旨）
したがって、上記必要性に対処するため、本発明は有用なプロドラッグ特性を有するフェニコールのカーボネート誘導体を提供する。本発明の一実施形態では、式（Ｉ）に相当するフェニコールカーボネート化合物を提供する。
【００１２】
【化１９】
（式中、Ｒ１は
【００１３】
【化２０】
からなる群から選択され、
Ｒ２はジクロロメチル、ジフルオロメチル、クロルフルオロメチル、クロロメチルおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ３はヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、置換または非置換Ｃ１〜１０直鎖、分枝鎖または環状アルキル、置換または非置換Ｃ１〜１０アルコキシアルキル、Ｃ１〜１０アリール、Ｃ１〜１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１〜１０直鎖、分枝鎖または環状アルケニルからなる群から独立に選択される）。好ましくは、Ｒ３はＣＨ２Ｆである。特定の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３ＳＯ２であり、Ｒ２はＣＨＣｌ２であり、Ｒ３はＣＨ２Ｆである。さらに、Ｒ１がＮＯ２である場合、Ｒ３はＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５でない。
【００１４】
他の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、メチル、メトキシ、カルボキシ、カルボアルコキシおよびアシルオキシからなる群から選択される部分で独立に置換されている。
【００１５】
さらに他の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−オクタデシル、２−メチル−ブチル、１−エチル−プロピル、３−メチル−プロプ−２−エニル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−プロポキシ−エチル、２−ブトキシ−エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、シクロプロピル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３，７−ジメチルオクト−６−エニル、ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、４−メチル−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、メチル−２−フリル、２−（メトキシ−エトキシ）−エチル、２−（エトキシ−エトキシ）−エチル、２−［２−（メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−［２−（エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−（ヒドロキシ−エトキシ）−エチル、２−［２−（ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−アセトキシ−エチル、２−（アセトキシ−エトキシ）−エチル、３−アセトキシ−プロピル、２−カルボキシ−エチル、３−カルボキシ−プロピル、４−カルボキシ−ブチル、２−メトキシカルボニル−エチル、３−メトキシカルボニル−プロピル、４−メトキシカルボニル−ブチル、２−メトキシカルボニル−ベンジル、３−メトキシカルボニル−ベンジル、４−メトキシカルボニル−ベンジル、１−エトキシカルボニル−エチル、１−メトキシカルボニル−エチル、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−カルボキシ−フェニル、２−カルボキシ−フェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、２−メトキシカルボニル−フェニルおよび４−アセチルアミノ−フェニルからなる群から独立に選択される。
【００１６】
他の実施形態では、Ｒ１は、
【００１７】
【化２１】
からなる群から選択され、Ｒ２はジクロロメチルまたはジフルオロメチルであり、Ｒ３はヒドロキシメチル、フルオロメチルおよびＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５からなる群から選択され、任意選択で、Ｒ４は
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、フェニル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−オクタデシル、２−メチル−ブチル、１−エチル−プロピル、３−メチル−プロペン−２−エニル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−プロポキシ−エチル、２−ブトキシ−エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、シクロプロピル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３，７−ジメチルオクト−６−エニル、ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、４−メチル−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、メチル−２−フリル、２−（メトキシ−エトキシ）−エチル、２−（エトキシ−エトキシ）−エチル、２−［２−（メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−［２−（エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−（ヒドロキシ−エトキシ）−エチル、２−［２−（ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−アセトキシ−エチル、２−（アセトキシ−エトキシ）−エチル、３−アセトキシ−プロピル、２−カルボキシ−エチル、３−カルボキシ−プロピル、４−カルボキシ−ブチル、２−メトキシカルボニル−エチル、３−メトキシカルボニル−プロピル、４−メトキシカルボニル−ブチル、２−メトキシカルボニル−ベンジル、３−メトキシカルボニル−ベンジル、４−メトキシカルボニル−ベンジル、１−エトキシカルボニル−エチル、１−メトキシカルボニル−エチル、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−カルボキシ−フェニル、２−カルボキシ−フェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、２−メトキシカルボニル−フェニルおよび４−アセチルアミノ−フェニルからなる群から独立に選択される。
【００１８】
さらに他の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３ＳＯ２またはＮＯ２であり、Ｒ２はＣＨＣｌ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はエチルであるか、あるいはＲ１はＣＨ３ＳＯ２またはＮＯ２であり、Ｒ２はＣＨＣｌ２であり、Ｒ３は
【００１９】
【化２２】
であり、Ｒ４はエチルである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
好ましくは、本発明のフェニコールカーボネートは以下の群の化合物から選択される。
【００２１】
【化２３】
本発明は、具体的には、本明細書の以下の表２に挙げるフェニコールカーボネートを含む本明細書で例示する化合物も含む。
【００２２】
さらに、本発明の化合物にはビス−フェニコールカーボネートも含むことも考慮する。例えば、そうしたビス−フェニコールカーボネートは、以下の式ＩＩの構造を含む化合物を含む。
【００２３】
【化２４】
（式中、Ｒ１は、
【００２４】
【化２５】
からなる群から選択され、
ａ、ｃおよびｅは独立に０〜４の値の範囲の整数であり、ｂおよびｄは独立に０〜２の値の範囲の整数であり、但し、整数ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの合計は２〜８の値の範囲にあり、
Ｒ５１およびＲ５２はＨ、メチル、ヒドロキシ、メトキシおよびアセトキシからなる群から独立に選択される）
ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの合計は２〜４の値の範囲であることが好ましい。
【００２５】
本発明は、Ｒ１が、
【００２６】
【化２６】
であり、Ｒ３がＣＨ２Ｆである式ＩＩの化合物を含むことがより好ましい。
【００２７】
本発明は、
【００２８】
【化２７】
からなる群から選択される構造を有する式ＩＩの化合物を含むことがさらに好ましい。
【００２９】
他の実施形態では、本発明は、薬剤として許容される賦形剤または溶媒と合わせて、有効量の式Ｉまたは式ＩＩによるフェニコールカーボネート化合物もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物も含む。フェニコールカーボネートは、組成物の約８０重量％〜約５重量％を構成することが好ましい。
【００３０】
薬剤として許容される溶媒は、少なくとも１種の薬剤として許容されるアルコール、例えばベンジルアルコールを含むことが好ましい。一般に、医薬組成物のアルコール含量は、組成物の約５重量％〜約９８重量％の範囲である。アルコール含量は、組成物の約１０重量％〜約９０重量％の範囲であることが好ましい。アルコール含量は、組成物の約２０重量％〜約４５重量％の範囲であることがより好ましい。最大で４５重量％のベンジルアルコール濃度が特に有利である。
【００３１】
本発明は、薬剤として許容される賦形剤または溶媒と合わせて、有効量の式Ｉのフェニコールカーボネート（Ｒ１はＣＨ３ＳＯ２であり、Ｒ２はＣＨＣｌ２であり、Ｒ３はＣＨ２Ｆである）を含む医薬組成物をさらに含む。
【００３２】
本発明は、薬剤として許容される賦形剤または溶媒と合わせて、有効量の式Ｉまたは式ＩＩのフェニコールカーボネートを含み、かつ、それぞれ、式Ｉまたは式ＩＩのフェニコールカーボネートによってインビボで放出されるフェニコールと同一のフェニコールである対応するフェニコールを含む医薬組成物をさらに含む。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、それを必要とする動物に、本発明のフェニコールカーボネートの前、後および／またはそれと同時に投与できる少なくとも１種の追加の治療薬をさらに含むことも考える。
【００３４】
追加の薬剤は、例えばフロルフェニコールおよび／またはそれを必要とする動物に投与するのに適した他の任意のタイプの薬剤である。そうした追加の薬剤には、例えばアベルメクチンなどの内部外部寄生虫殺虫性化合物が含まれる。アベルメクチンは、単なる例としては、イベルメクチン、ドラメクチン、アバメクチン、セラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシンおよびその組合せからなる群から選択される。アベルメクチン化合物は、約０．０３重量／容積％〜約２０重量／容積％の量で存在することが好ましい。追加の薬剤は、任意選択で、内部外部寄生虫殺虫性剤または以下でさらに詳細に説明する他の薬剤と合わせて、殺吸虫剤（ｆｌｕｋｉｃｉｄｅ）をさらに含むこともできる。
【００３５】
さらに他の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩのフェニコール化合物と合わせて、式Ｉのフェニコールカーボネートを含む医薬組成物を含む。
【００３６】
【化２８】
但し、式Ｉのフェニコールカーボネートと式ＩＩＩのフェニコールは重量で５０：１〜１：５０の比で存在し、Ｒ１はＣＨ３ＳＯ２であり、Ｒ２はＣＨＣｌ２であり、Ｒ３はＯＨまたはＦである。式ＩＩＩのＲ１、Ｒ２およびＲ３は、上記式Ｉで定義の通りである。同一かまたは類似した比で式ＩＩと式ＩＩＩを含む類似組成物も考えられる。本発明の医薬組成物は、予防上有効量で、かつ／または大量予防（ｍｅｔａｐｈｙｌａｘｉｓ）のために、必要物および／または実施上の利益として動物または魚に投与することができる。
【００３７】
予防上有効量の本発明の医薬組成物を投与、かつ／または大量予防するための対応する方法も、必要に応じてかつ／または実際上の利益としても本発明によって提供される。本発明は、それを必要とする動物の疾患または障害を、治療または予防する方法も提供する。そうした方法は、以下に記載する実施例１〜３０の化合物のいずれをも含む式Ｉおよび／または式ＩＩのフェニコールカーボネートを、薬剤として有効量で投与することを含むことができる。有効量の範囲は、例えば約１〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（治療を受ける動物）である。概して、治療を受ける動物は、本発明の化合物の投与によって利益を受ける任意の動物である。一般に、治療を受ける動物は、哺乳動物、鳥類、魚類、は虫類または無脊椎動物であり、以下にさらに詳細に挙げる動物のいずれも含まれる。
【００３８】
本発明は、適切な溶媒中で、フェニコール化合物を対応するクロロホーメートと反応させることを含む、式Ｉの化合物の合成方法をさらに提供する。適切な溶媒は、例えば塩素化溶媒、エステル溶媒、ポリエーテル溶媒、ホルムアルデヒドアセタールエーテル、環状エーテル、ケトン、混合エーテルエステル溶媒およびジエチレングリコールを含むことができ、テトラヒドロフランを含むことが好ましい。
【００３９】
その合成方法は、触媒、例えば４−ジメチルアミノ−ピリジン、４−メチルピリジン、ピリジンおよびその組合せの存在下で実行することが好ましい。
【００４０】
合成方法は、酸捕捉剤、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびその組合せの存在下で実施することが好ましい。
【００４１】
合成方法は、クロロホーメートが、
【００４２】
【化２９】
（式中、Ｒ４は上記式Ｉで定義の通りである）
である形で実行することが好ましい。
【００４３】
合成方法は、フェニコール化合物が次の構造
【００４４】
【化３０】
を有し、反応の間、クロロホーメートがフェニコール化合物に対して過剰モル存在する形で実行することが好ましい。Ｒ１およびＲ２は式Ｉについて上記で定義した通りである。
【００４５】
式ＩＩの化合物の合成方法は、適切な溶媒中でフェニコール化合物を対応するビス−クロロホーメートと反応させることを含む。そのフェニコール化合物は、クロロホーメートに対して過剰モル存在する。
【００４６】
好ましくは、式ＩＩの化合物を調製する方法において、フェニコールは以下の化合物であり、
【００４７】
【化３１】
ビス−クロロホーメートは好ましくは
【００４８】
【化３２】
（Ｒ１およびＲ２は式Ｉおよび／または式ＩＩについて上記に定義した通りである）
である。
【００４９】
（発明の詳細な説明）
したがって、本発明は、カーボネートの形態のフェニコール、例えばフロルフェニコールプロドラッグを提供する。そうしたフェニコールカーボネートは、通常水には難溶性であるが、注入による投与に有用であり、かつ細菌性感染症を治療および／または予防するのに用いられる他の非刺激性の適切な有機溶媒に非常によく溶解する。本発明による化合物は、インビボで遊離活性抗生物質に容易に転換される。
【００５０】
本発明をより完全に理解するために、以下の定義を示す。
【００５１】
記述の都合上単数表現が用いられているが、これはそのように限定しようとするものではない。したがって、例えば、「微生物（ａ ｍｉｃｒｏｂｅ）」という言及には、そうした微生物の１つまたは複数への言及が含まれる。別段の指定のない限り、複数表現も限定的なものではない。例えば、「フェニコールのカーボネート誘導体」などの用語は、別段の指定のない限り、そうした単一の化合物だけ、またはそうした化合物の２つ以上の組合せを含む本明細書で特定されるフェニコールの任意のカーボネート誘導体を指すものとする。
【００５２】
本明細書で用いる「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語と互換的に用いられ、一般に、別段の指定のない限り、ある値が指定された値の２０％以内であることを意味する。
【００５３】
本明細書で用いる「プロドラッグ」という用語は、ある対象に投与されると、代謝プロセスまたは化学的プロセスによる化学的転換を受けて活性薬物をもたらす、薬物の前駆体である化合物を指す。例えば、フェニコール抗生物質のカーボネートは、インビボでフェニコール抗生物質を放出するプロドラッグである。
【００５４】
本明細書で用いるベンジル型という用語は、置換または非置換の結合が、フェニル環または置換フェニル環と直接結合している脂肪族の飽和炭素原子の位置である置換または非置換の結合を指す。ベンジル型カーボネートという用語は、そうしたベンジルの位置に結合しているカーボネート置換体、Ｏ−（Ｏ）Ｃ−ＯＲを指す。
【００５５】
本明細書で用いる「医薬組成物」は、その溶媒和物を含む本発明の化合物（例えば、フロルフェニコールプロドラッグ）と、薬剤として許容される賦形剤および／または担体を合わせた処方物を指す。本発明の化合物は、担体中に約１〜約８０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、担体は、特定の有機溶媒などの、生体組織に対して比較的非刺激性であり、かつ注入に適している本発明の化合物の溶媒である。
【００５６】
有機溶媒は、その粘度が溶媒によって相当に異なっており、それらの有機溶媒は、フェニコールおよびフェニコールプロドラッグの処方物の成分として、最終処方物の粘度に影響を及ぼす。したがって、より低い粘度の有機溶媒は、フェニコールおよびフェニコールプロドラッグの高濃度の処方物の好ましい成分である。例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコールなどのアルコール、グリセロールホルマール（例えば、１，３−ジオキサン−５−オルと１，３−ジオキサラン−４−イルメタノールの平衡混合物）、エチレングリセロールの低分子量モノエーテルは、注入可能な処方物として使用できる低粘度溶媒の例を代表するものである。エステル（酢酸ベンジル、エチレングリコールビスアセテート、プロピレングリコールビスアセテート）、エーテル（エチレングリコールまたはプロピレングリコールの低分子量ビスエーテル）またはアミド（２−メチルピロリジノン、２−ピロリジノン）などの比較的低い粘度の他の溶媒も、フェニコールカーボネートプロドラッグ溶液の総括粘度を低下させる溶媒混合物の成分として用いることができる。しかし、そうした溶媒、またはその溶媒を含む組合せは通常、親フェニコール薬物に対して十分な溶解性を提供しない。それでも、フェニコールベンジル型カーボネートプロドラッグを用いることによって、低粘度溶媒、または高い割合の低粘度溶媒を含む溶媒混合物中でのフェニコールの所望の高濃度を実現することができる。好ましい溶媒は、任意選択の賦形剤と組み合わせたベンジルアルコールである。より好ましくは、２：１（容積／容積）の比でトリアセチン／ベンジルアルコールを含む担体である。
【００５７】
「賦形剤」は、活性成分の投与をさらに容易にするために薬理学的組成物に加えられる不活性物質を指す。賦形剤の例には、これらに限定されないが、例えば、様々な糖類や各種のでんぷん、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが含まれ、必要に応じて当業界で周知の安定剤、着色料等が含まれる。
【００５８】
本明細書で用いる「治療有効量」という用語は、対象の細菌性感染症の症状の１つまたは複数をある程度軽減できる濃度で活性フェニコールを提供するのに十分に速く、かつ十分な量で加水分解する本発明のプロドラッグのその量を指す。特定の実施形態では、治療有効量は、対象に投与した場合、対象に活性抗生物質、例えばフェニコールを十分な血漿濃度で送達して、（１）対象の体内の細菌性細胞の個体群を減少させ、好ましくは排除する；（２）細菌性細胞の増殖を阻害する（すなわち、遅延させるかまたは停止させる）；（３）細菌性感染症のまん延を阻止する（すなわち、遅延させ、好ましくは停止させる）；かつ／または（４）その感染症に伴う１つまたは複数の症状を軽減する（好ましくは排除する）本発明の化合物のその量を指す。
【００５９】
「予防上有効量」という用語は、動物または魚に投与した場合、その活性抗生物質に感受性の細菌に起因する感染症の可能性および／または程度を相当に低下させるのに十分な血漿濃度の対応活性抗生物質をもたらす本発明のプロドラッグの量を指す。動物または魚の中の細菌性細胞の個体群を低いレベルに維持する（または排除する）ために、本発明の予防上有効量の本発明の化合物を、その前の抗生物質レジメンの投与に続いて用いることもできる。
【００６０】
「大量予防」は、例えば感染症のリスクの高い１匹または複数の動物における予測される疾患の発生を排除するかまたは最小限にするための、時機を得た動物群全体への集団投薬である。１つの特定の実施形態では、高リスクの子ウシは、未知の病歴を有する軽量で、混蔵されて長距離輸送されるウシである。
【００６１】
本明細書で用いる「最小阻害濃度」という用語は、「ＭＩＣ」と互換的に用いられる。「ＭＩＣ５０」は、その濃度で分離株のうちの５０％の成長が阻害される化合物（例えば、本発明のプロドラッグ）の濃度である。同様に、ＭＩＣ９０は、その濃度で分離株のうちの９０％の成長が阻害される化合物の濃度である。
【００６２】
本発明の化合物の合成の関連で、本明細書で用いる「適切な」溶媒とは、反応物がその中に溶解でき、かつ、それ自体で反応混合物の１つまたは複数の成分と反応するか、またはその成分相互の反応に干渉して反応に悪影響を及ぼすことのない溶媒を指す。所与の任意の反応について、適切な溶媒を選択することは十分に当業者の能力の範囲内であり、必要以上の実験をすることなくそれを具現化することができる。
【００６３】
本発明の化合物の合成
以下の反応スキームは、本発明の化合物の調製の仕方を示す。
【００６４】
スキーム１。
【００６５】
クロロホーメートを用いたフロルフェニコールおよびフロルフェニコール類似物ベンジル型カーボネートプロドラッグの合成
一実施形態では、ベンジル型ヒドロキシ基（例えば、フロルフェニコールおよびその類似物）だけを有するフェニコールに適用できる、ベンジル型カーボネートプロドラッグを調製するための好都合な方法を図１Ａに示す。図に示したように、触媒を用いるかまたは用いないで、適当な溶媒中でフェニコール化合物（１）を対応するクロロホーメートと反応させてベンジル型カーボネート（２）を生成する。すべての図のＲ１、Ｒ２およびＲ４は、式Ｉの化合物について上記に定義した通りである。適切な溶媒には、例えば、ジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンなどの塩素化溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソアミル、エチレングリコールジアセテート、プロピレングリコールジアセテート、グリセロールトリアセテートなどのエステル溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのモノエーテル溶媒；エチレングリコールエーテル：ジメチルエチレングリコールエーテル、ジエチレングリコールエーテル：ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルなどのポリエーテル溶媒；ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、ジブトキシメタンなどのホルムアルデヒドアセタールエーテル；テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサンなどの環状エーテル；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン溶媒；２−メトキシエチルアセテート、２−エトキシエチルアセテート、２−（メトキシ−エトキシ）エチルアセテート、２−（エトキシ−エトキシ）エチルアセテートなどのエチレンとジエチレングリコールのモノエーテルで代表される混合エーテル／エステル溶媒が含まれる。以下に示す実施例は、溶媒としてテトラヒドロフランを用いて例示する。
【００６６】
フェニコールをベンジル型プロドラッグへ転換させる反応は任意選択で、フェニコールに対して過剰（最大で３倍）モルのクロロホーメート試薬、触媒または触媒の組合せ、触媒と酸捕捉剤の組合せ、長い反応時間および高温を含む。好ましい触媒には、例えば４−ジメチルアミノ−ピリジン、４−メチルピリジンおよびピリジンが含まれる。好ましい酸捕捉剤には、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが含まれる。反応は約０．５〜約１０時間の範囲の時間、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で実施することが好ましい。
【００６７】
一般に、反応は、テトラヒドロフラン溶液中の１．５〜２．０当量のクロロホーメートを、０℃でフェニコール、１．０当量のトリエチルアミンおよび０．５当量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを含むテトラヒドロフラン溶液に加え、反応を完了するまで進行させることによって実施する。未反応フェニコール（反応後に存在すれば）は当業界での標準的な方法で完全に除去するか、あるいは、フロルフェニコールを投与後直ぐに高い初期濃度にするために、任意選択で、最終の精製したベンジルカーボネートプロドラッグ材料中に残留させることができる。
【００６８】
クロロホーメート試薬は、例えば、対応するアルコールをホスゲンまたはホスゲン同等物（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン）と反応させることによって調製する。有利には、得られた粗クロロホーメート溶液は、精製することなく、カーボネート生成のステップで用いることができる。あるいは、入手可能であれば、市販のクロロホーメートをカーボネート生成のステップで用いることができる。適切なクロロホーメートの市場での入手先には、例えばＡｌｄｒｉｃｈやＬａｎｃａｓｔｅｒが含まれる。
【００６９】
スキーム２。
【００７０】
クロロアンフェニコール型（ジヒドロキシフェニコール）のベンジル型／第一アルコールビスカーボネートプロドラッグの合成
他の実施形態では、図１Ｂに示すように、ベンジル型カーボネートプロドラッグエステル、例えば化合物（４）は、フェニコール、例えば２個のヒドロキシ基を担持する化合物（３）（例えば、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、セトフェニコール）から、ベンジル型ヒドロキシ基を対応するカーボネートプロドラッグに選択的に変換するか、またはベンジル型と末端第一ヒドロキシ基の両方を、プロドラッグ部分に変換してベンジル型／第一アルコールビスカーボネートプロドラッグを生成することによって調製することもできる。
【００７１】
２個のヒドロキシ基を担持するフェニコール（クロラムフェニコール型）は、フロルフェニコール型フェニコールについて上記したものと同様の条件を用いて、対応するフェニコールを２当量以上の適切なクロロホーメートと反応させることによってベンジル型／第一アルコールビスカーボネートプロドラッグに転換させることができる。そうした条件では、両方のヒドロキシ官能基の転換を同時に行って、ベンジル型／第一アルコールビスカーボネートプロドラッグを得ることができる（スキーム２）。
【００７２】
スキーム３。
【００７３】
クロロアンフェニコール型（ジヒドロキシフェニコール）のベンジル型モノカーボネートプロドラッグの合成−方法Ａ
図２Ａに示すように、クロロアンフェニコール型（ジヒドロキシ、Ｒ１＝ＮＯ２）のベンジル型モノカーボネートプロドラッグは、１モル当量未満のクロロホーメート試薬を用いて調製し、表５に示す溶媒を用いた結晶化かまたは例えばシリカゲルクロマトグラフィーによって、得られたモノカーボネートとビスカーボネートの混合物から所望のベンジル型カーボネートプロドラッグを単離することができる（スキーム３）。
【００７４】
スキーム４。
【００７５】
クロロアンフェニコール型（ジヒドロキシフェニコール）のベンジル型モノカーボネートプロドラッグの合成−方法Ｂ
図２Ｂに示すように、クロロアンフェニコール型（ジヒドロキシ、Ｒ１＝ＮＯ２）のベンジル型モノカーボネートプロドラッグは、第一アルコール官能基に保護基を選択的に導入し、続いてベンジル型アルコールにカーボネートプロドラッグ部分を選択的に導入するクロロホーメートとの反応により、保護基の手法を用いて調製することもできる（スキーム４）。
【００７６】
第一アルコールの保護に用いる保護基は、ギ酸エステル、酢酸エステル、安息香酸エステル、ピバル酸エステルなどのエステル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカーボネートなどのカーボネート基、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル保護基であってよい。フェニコール分子のベンジル型アルコール位に所望のカーボネートプロドラッグ部分を導入した後の保護基の取り外しは、特定の基の取り外しに適した条件を用いて化学的に行うか（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ；第３版、１９９９年６月、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ）、あるいは、ベンジル型カーボネートプロドラッグ部分に影響を及ぼすことなく保護基の取り外しを可能にする選択的酵素加水分解によって行うことができる（スキーム４）。
【００７７】
スキーム５。
【００７８】
クロロアンフェニコール型（ジヒドロキシ）のベンジル型モノカーボネートプロドラッグの合成−方法Ｃ
図３Ａに示すように、クロロアンフェニコール型（ジヒドロキシフェニコール、Ｒ１＝ＮＯ２）のベンジル型モノカーボネートプロドラッグの調製は、最初にベンジル型／第一ビスカーボネートプロドラッグを調製し、続いて、化学的または酵素的に行われる第一アルコールカーボネート官能基の選択的加水分解によっても実施することができる（スキーム５）。
【００７９】
スキーム６。
【００８０】
クロロホーメート以外のＸ−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−Ｒ４試薬を用いたフロルフェニコールおよびフロルフェニコール類似物のベンジル型カーボネートプロドラッグの合成
図３Ｂに示すように、クロロホーメート以外の試薬を、フェニコールのベンジル型カーボネートプロドラッグの調製に用いることもできる。触媒の添加を伴うかまたは伴わないで、クロロホーメートとの反応と類似した仕方でカーボネート部分を導入するために、クロリド以外の離脱基を有する試薬を用いることができる。そうした変換に用いることができる試薬の多くの例は文献に記載されている。そのいくつかを以下に示す。
【００８１】
図３Ｂ、スキーム６を参照すると、Ｘの値は、以下の表１に一覧表にした部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどれを含んでもよい。そうした各部分について代表的な文献を引用する。それぞれを参照により本明細書に組み込む。
【００８２】
【表１−１】
【００８３】
【表１−２】
【００８４】
【表１−３】
スキーム７ａおよび７ｂ。
【００８５】
ベンジル型および第一アルコール官能基で異なるカーボネート部分を有するクロラムフェニコール型（ジヒドロキシフェニコール）のベンジル型／第一アルコールビスカーボネートプロドラッグの合成
図７Ａに示すように、ベンジル型および第一アルコール官能基で異なるカーボネート部分を有するクロラムフェニコール型（ジヒドロキシフェニコール）のベンジル型／第一アルコールビスカーボネートプロドラッグの調製は、スキーム７ａに示すように、上記の方法Ａ〜Ｃによって得られたベンジル型モノカーボネート（化合物６）を用い、それらに、スキーム６に関連して上記したタイプのクロロホーメートＣｌ−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−Ｒ５（Ｒ４≠Ｒ５）またはＸ−（Ｏ）Ｃ−ＯＲ５（Ｒ４≠Ｒ５）試薬との第２の反応を施して実施することができる。
【００８６】
あるいは、所望のカーボネートプロドラッグ官能基を、最初に第一アルコール官能基に導入し、得られた第一アルコールカーボネート中間体（化合物５）を、スキーム６に関連して上記したタイプのクロロホーメートＣｌ−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−Ｒ４（Ｒ４≠Ｒ５）またはＸ−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−Ｒ４（Ｒ４≠Ｒ５）試薬とさらに反応させて所望のベンジル型／第一アルコールビスカーボネートプロドラッグを得ることができる（図７Ｂで示した、調製スキーム７ｂ）。この特定の合成スキームでは、第一アルコール官能基の予想される高い反応性を好都合に活用することができる。
【００８７】
本発明の化合物を用いた方法
本発明は、予防、すなわち予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）のため、かつ／または、必要性および／または実施上の利益に応じて、大量予防のため、かつ／または、インビボで、本発明の化合物により放出される抗生物質または薬剤によって予防および／または治療等をすることができる感染症、例えば細菌性感染症の治療のために予防上有効な量を投与する方法も提供する。保護または治療を受ける動物は、これらに限定されないが、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、鳥または魚である。本発明の化合物またはそうした化合物の適切な組合せのどれも、対象動物に投与することができる。適切な対象動物には、野生動物、家畜（例えば、食用肉、乳汁、バター、卵、毛皮、皮革、羽毛および／または羊毛用に飼育されるもの）、荷物運搬用の役畜、研究用動物、コンパニオンアニマル、ならびに動物園、野生動植物の生息地および／またはサーカスのため、またはその中で飼育される動物が含まれる。
【００８８】
特定の実施形態では、対象動物は哺乳動物である。治療される哺乳動物には、霊長類、例えばサル、大型類人猿および任意選択でヒトが含まれる。他の哺乳動物には、牛科の動物（例えば、ウシまたは乳牛）、豚類（例えば、去勢雄豚（ｈｏｇ）またはブタ）、羊類（例えば、ヤギまたはヒツジ）、馬科の動物（例えば、ウマ）、犬科の動物（例えば、イヌ）、猫科の動物（例えば、飼い猫）、ラクダ、シカ、アンテロープ、ウサギ、テンジクネズミおよび齧歯類（例えば、リス、ラット、マウス、スナネズミおよびハムスター）、クジラ類（クジラ、イルカ、ネズミイルカ）、ひれ足動物（アザラシ、セイウチ）が含まれる。鳥類には、カモ科（Ａｎａｔｉｄａｅ）（例えば、ハクチョウ、カモおよびガン）、ハト科（Ｃｏｌｕｍｂｉｄａｅ）（例えば、野バト（ｄｏｖｅ）および飼いバト（ｐｉｇｅｏｎ））、キジ科（Ｐｈａｓｉａｎｉｄａｅ）（例えば、ヤマウズラ、ライチョウおよびシチメンチョウ）、テシエニダエ（Ｔｈｅｓｉｅｎｉｄａｅ）（例えば、家禽）、オウム類（例えば、インコ、コンゴウインコおよびオウム）、狩猟鳥類および走鳥類（例えば、ダチョウ）が含まれる。
【００８９】
本発明の化合物によって治療または保護される鳥類は、営利的かまたは非営利的な鳥類飼育に関連することができる。これらにはとりわけ、例えばハクチョウ、カモおよびガンなどのカモ科、ハト科、例えば、野バトおよびドバトなどの飼いバト、キジ科、例えばヤマウズラ、ライチョウおよびシチメンチョウ、テシエニダエ、例えば、家禽、例えばペットまたはコレクター市場用に飼育されたオウム類、例えば、インコ、コンゴウインコおよびオウムが含まれる。
【００９０】
本発明のためには、「魚」という用語は、非限定的にテレオスチグループ（Ｔｅｌｅｏｓｔｉ ｇｒｏｕｐｉｎｇ）の魚、すなわち真骨魚類（ｔｅｌｅｏｓｔｓ）を含むと理解されたい。サケ目（Ｓａｌｍｏｎｉｆｏｒｍｅｓ ｏｒｄｅｒ）（サケ科（Ｓａｌｍｏｎｉｄａｅ ｆａｍｉｌｙ）を含む）とスズキ目（Ｐｅｒｃｉｆｏｒｍｅｓ ｏｒｄｅｒ）（サンフィッシュ科（Ｃｅｎｔｒａｒｃｈｉｄａｅ ｆａｍｉｌｙ）を含む）の両方がテレオスチグループに含まれるものとする。可能性のある魚レシピエントにはとりわけ、サケ科、ハタ科（Ｓｅｒｒａｎｉｄａｅ ｆａｍｉｌｙ）、タイ科（Ｓｐａｒｉｄａｅ ｆａｍｉｌｙ）、カワスズメ科（Ｃｉｃｈｌｉｄａｅ ｆａｍｉｌｙ）、サンフィッシュ科、イサキ（Ｐａｒａｐｒｉｓｔｉｐｏｍａ ｔｒｉｌｉｎｅａｔｕｍ）およびブルーアイプレコストムス（プレコストムス属）が含まれる。
【００９１】
さらに、可能性のある魚レシピエントの例には、サケ科、ハタ科、タイ科、カワスズメ科、サンフィッシュ科、イサキ（Ｐａｒａｐｒｉｓｔｉｐｏｍａ ｔｒｉｌｉｎｅａｔｕｍ）およびブルーアイプレコストムス（プレコストムス属）が含まれる。本発明の化合物で治療される他の魚を、単に説明のために、以下の一覧表で示す。
【００９２】
【化３３】
【００９３】
【化３４】
【００９４】
【化３５】
さらにその他の治療可能な魚には、これらに限定されないが、ナマズ、スズキ、マグロ、オヒョウ、ホッキョクイワナ、チョウザメ、ターボット、ヒラメ類、ソール、コイ、テラピア、シマスズキ、ウナギ、タイ、ブリ（ｙｅｌｌｏｗｔａｉｌ）、ヒラマサ（ａｍｂｅｒｊａｃｋ）、ハタ科の魚およびサバヒーが含まれる。
【００９５】
有袋類（カンガルーなど）、は虫類（飼育されたカメなど）、甲殻類（ロブスター、カニ、エビおよびクルマエビなど）、軟体動物（タコや貝類など）、および感染症を治療および／または予防するのに本発明の方法が安全かつ／または効果的である他の経済的に重要な動物を含む他の動物も本発明の方法により利益を受けられると考えられる。
【００９６】
他の実施形態では、対象はコンパニオンアニマルである。本発明のためには、「コンパニオン」アニマルという用語は、飼い猫（猫類）、イヌ（犬類）、ウサギ種、ウマ（馬類）、テンジクネズミ、齧歯類（例えば、リス、ラット、マウス、スナネズミおよびハムスター）、霊長類（例えば、サル）および飼いバト、野バト、オウム、インコ、コンゴウインコ、カナリア等の鳥類を含むものと理解されたい。
【００９７】
医薬組成物
本発明の化合物、またはその化合物の生理学的に許容される溶媒和物は、それを必要とする動物にそれ自体として投与するか、あるいは上記材料を適切な賦形剤と混合した医薬組成物で投与することができる。薬物の処方および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、最新版に記載されている。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎで論じられている処方および技術は、ヒトの患者に主として用いることに関連しているが、これらは、獣医技術分野の技術者に周知の技術によって、ヒト以外の患者で使用するために容易に改変することができる。
【００９８】
本明細書で記載の本発明の化合物を動物の飼料の成分としてか、または飲用水中に溶解もしくは懸濁して投与する場合、組成物は、活性薬剤を不活性担体または希釈剤中に密に分散して提供される。不活性担体は、本発明の化合物と反応せず、かつ、動物に安全に投与することができるものである。好ましくは、飼料投与のための担体は、動物の食料の成分であるか、またはそれであってよい担体である。
【００９９】
適切な組成物には、活性成分が比較的多量に存在し、かつ、動物に直接給餌するか、あるいは飼料に直接加えるか、または中間希釈もしくは配合段階の後に加えるのに適した飼料プレミックスまたは栄養補助飼料が含まれる。そうした組成物に適した一般的な担体または希釈剤には、例えば醸造用乾燥穀物、コーンミール、シトラスミール、発酵残渣、挽いたカキ殻、小麦ショーツ、糖蜜可溶分、コーンコブミール、食用ビーンミルフィード（ｅｄｉｂｌｅ ｂｅａｎ ｍｉｌｌ ｆｅｅｄ）、大豆グリッツ、粉砕石灰石等が含まれる。本発明の化合物は、粉砕、攪拌、磨砕またはタンブリングなどの方法で担体全体に密に分散させる。飼料プレミックスとしては、約０．０５〜約５．０％または約０．００５〜約２．０重量％の本発明の化合物を含む組成物が特に適している。動物に直接給餌される栄養補助飼料は約０．０００２〜０．３重量％の本発明の化合物を含む。
【０１００】
そうした栄養補助飼料は、感受性微生物の処置および制御のために望ましい活性化合物濃度を、仕上がった飼料にもたらす量で動物用飼料に加える。本発明の化合物の所望濃度は、上記因子ならびに用いる具体的な誘導体に応じて変わるが、所望の抗菌結果を得るために、化合物は飼料中に通常、約０．０００１〜０．０２％または約０．００００１〜約０．００２％の濃度で供給される。
【０１０１】
投与経路
本明細書で用いる「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」ということは、微生物感染症を治療または予防するために、本発明の化合物もしくは溶媒和物、または本発明の化合物を含む医薬組成物を有機体に送達することを指す。
【０１０２】
適切な投与経路には、これらに限定されないが、経口、経直腸、局所、経粘膜、筋肉内、皮下、髄内、髄腔内、直接脳室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、耳内または眼球内が含まれる。好ましい投与経路は経口および非経口である。
【０１０３】
あるいは、例えば、感染領域に直接施用される軟膏もしくは局所施用処方物として作製するか、または感染組織中に直接化合物を注入することによって、全身ではなく局所に化合物を投与することができる。どちらの場合も、持続放出処方物を用いることができる。
【０１０４】
したがって、本発明の化合物またはその薬剤として許容される溶媒和物の純粋な形態かまたは適切な医薬組成物での投与は、許容される投与方式か、または同様の有用性を供する薬剤によって実施することができる。投与経路は当業者に知られている任意のものであってよい。本発明の化合物は、当業界で認められている任意の形態、すなわち、例えば錠剤、坐薬、丸薬、軟質および硬質のゼラチンカプセル剤、粉剤、液剤、懸濁液もしくはエアロゾルなどの固体、半固体、凍結乾燥粉末または液体の剤形で、正確な用量の簡単な投与に適した単位または複数投与形態で、それを必要とするものに投与される。その組成物は、通常の薬剤用担体または賦形剤および活性薬剤としての本発明の化合物を含み、さらに他の医薬品、薬剤、担体、補助剤等を含むことができる。
【０１０５】
組成物／処方物
本発明の医薬組成物は、当業界でよく知られているプロセス、例えば、周知の様々な混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥化のプロセスを用いて製造することができる。組成物は、薬剤として用いることができる製剤に活性化合物を加工するのを容易にする賦形剤や助剤を含む１種または複数の生理学的に許容される担体と合わせて処方することができる。適切な処方物は選択される投与経路に依存する。
【０１０６】
これらに限定されないが、静脈内、筋肉内および皮下注入を含む注入のためには、本発明の化合物は、これらに限定されないが、プロピレングリコール、ベンジルアルコールまたはエタノールなどのアルコール、ポリエチレングリコールおよびＮ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、他のピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、トリアセチン、グリセロールホルマール、１０％までの濃度での任意選択の水を含む極性溶媒、ならびに上記賦形剤または当業者に周知の他の材料のいずれかの組合せで処方することができる。経粘膜投与用には、処方物が浸透するそのバリアに適した浸透剤が用いられる。そうした浸透剤は一般に当業界で周知である。
【０１０７】
投薬量
治療有効量は、微生物感染症を予防および／または最少化し、かつ／または微生物感染症に起因する症状を治療、軽減および／または改善するのに効果的な化合物の量を指す。治療有効量の決定は、特に本明細書の開示に照らせば、当業者の能力の十分に範囲内である。
【０１０８】
本発明の方法で用いる任意の化合物のためには、治療有効量は、本発明のプロドラッグ化合物によって放出される抗生物質の既知の特性からまず推定することができる。次いで、従来当業者に知られている最小阻害濃度（「ＭＩＣ」）以上の循環濃度範囲が達成されるように、動物モデルにおいて使用するために投薬量を処方することができる。次いでそうした情報を、患者において有用な投薬量をより正確に決定するために用いることができる。
【０１０９】
本明細書で説明する化合物の毒性および治療効力は、細胞培養または実験動物での標準的薬剤用手順によって決定することができる。例えば、特定の化合物についての最小阻害濃度（「ＭＩＣ」）および処置グループの５０％の致死量（「ＬＤ５０」）は当業者によく知られている方法で決定することができる。例えば、ＭＩＣは、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｉｕｔｅ （ＣＬＳＩ）」に示されているガイドラインによって決定される。
【０１１０】
得られたデータは、患者における有用な投薬量の範囲を処方するのに用いることができる。投薬量は、もちろん、剤形や投与経路に応じて変えることができる。正確な処方、投与経路および投薬量は、患者の状態に応じて個々の臨床医が決定することができる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５年、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」の第１章、１頁を参照されたい）。概して、本発明の化合物は、感受性の感染性微生物を処置および排除するか、または、所望の目標を実現するのに十分な期間、新たな感染を阻止するために、その目的に効果的なレベルで、血漿および体内組織中の放出抗生物質濃度に到達し、かつ／またはそれを維持するのに効果的な用量でそうした治療を必要とする動物に投与する。当業者は、臨床的応答に基づいて、また、対応する各プロドラッグ化合物からのフェニコール抗生物質放出の相対量、ならびにプロドラッグ（モノ対ビス）カーボネート化合物当たりのフェニコールのモル比を考慮して、以下の推定用量範囲を調節することができることを理解されよう。例えば、皮下投与では、本発明の化合物は通常、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される。投与の頻度は、一日当たり１回投与から複数回投与の範囲であってもよい。経口投与では、用量は一日当たり１回の投与が好ましい。
【０１１１】
投薬の量および間隔は、ＭＩＣ以上の濃度または他の任意の所望レベルに維持するのに十分な化合物の血漿レベルが提供されるように別々に調節することができる。そうした血漿レベルはしばしば最小有効濃度（ＭＥＣ）と称される。ＭＥＣは、それぞれの化合物で異なるが、インビトロでのデータ、例えば、微生物個体群の８０％を超える阻害を達成するのに必要な濃度から推定することができる。ＭＥＣは、本明細書に記載のアッセイを用いて確認することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投薬量は、化合物の個々の特性および／または動物および／または投与経路によって変わることになる。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いて、化合物および／またはその対応する活性生成物の血漿濃度を決定することができる。
【０１１２】
投薬間隔も、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。化合物は、その時間の１０〜９０％にわたる間、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持するレジメンを用いて投与しなければならない。
【０１１３】
局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関係しておらず、当業界で知られている他の手順を用いて正しい投薬量とその間隔を決定することができる。
【０１１４】
組成物は、１日に１回または複数用量に分割して投与することができる。１回量だけでその感染症を治療するのに十分なことがしばしばある。ある状況では、動物を治療するのに、１回用量に続いて４８時間後に第２の用量が必要になることがある。当業者が理解されるように、正確な用量は、感染症の段階および重篤度、組成物に対する感染有機体の感受性および治療を受ける動物の個々の特徴に依存する。
【０１１５】
投与する組成物の量は、もちろん、治療を受ける患者、感染症を引き起こす病原体または細菌、感染症の重篤度、投与の仕方すなわち経口、静脈内、局所等、および処方医師、獣医等の判断に依存することになる。
【０１１６】
本発明の化合物は通常、ウシでは、皮下経路を用いる場合、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲で投与する。約２０ｍｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲が好ましい。用量は約６０ｍｇ／ｋｇがより好ましい。しかし、本発明の化合物を筋肉内（ＩＭ）経路で投与する場合、用量は好ましくは２回で投与する。第２の用量は第１の用量の投与の約２４〜約４８時間後に投与する。
【０１１７】
ブタにおいては、本発明の化合物は通常、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲で投与する。約２０ｍｇ〜７０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲が好ましい。通常、第１の筋肉内注入に続いて、約２４〜約４８時間後に第２の注入を行う。
【０１１８】
家禽においては、本発明の化合物は通常、約１０ｍｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲で投与する。経口では、臨床的に指示される期間、例えば約３〜約７日間プロドラッグを毎日飲料水に入れて投与する。
【０１１９】
水生動物への投与
本発明は、魚、任意選択で水生無脊椎動物の細菌性感染を排除する、低減するまたは予防する方法も提供する。そうした方法は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする水生動物に投与することを含む。投与は、有効量の本発明の化合物を動物に給餌するか、あるいは有効量の活性化合物を溶液で含む溶液の中に動物または動物個体群を浸すことによって実施される。本発明の化合物を、動物を含むプールまたは水保持領域に薬物を施用し、えらやその他の方法により、化合物を動物に吸収させることによって投与し、投薬量の本発明の化合物が取り込まれるようにすることができることをさらに理解されたい。例えば獣医または水族館の場におけるある魚等の特定の動物の個別の治療のためには、単独もしくは他の薬剤と併用した直接注入、または本発明の化合物を含む浸透圧放出装置による注入は本発明の化合物を投与するための任意選択の方法である。
【０１２０】
魚または他の水生種の細菌性感染症を低減する、排除するまたは予防するのに効果的な本発明の化合物の用量は、他の種類の動物について上記に論じたパラメータおよび方法を用いて獣医が通常の仕方で決定できるが、処置する魚の種、関与する具体的な微生物、および感染の程度に応じてそれを変えることができる。水産養殖への適用のためには、本発明の化合物は通常、約１ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与する。適切な投与経路には、静脈内、皮下、筋肉内および／または必要に応じた水生種への噴霧もしくはその浸漬、および／または保持ボリューム中の水への化合物の直接添加によるものが含まれる。
【０１２１】
経口投与のためには、本発明の化合物は、上記に指定した用量で約１０〜約１５日間投与することが好ましい。
【０１２２】
活性成分は、食料とは別個に投与することができるが、好ましい態様では、有効成分を魚の飼料の中に混ぜ込むことが考えられる。所望の用量レベルが得られるように、薬物適用した（ｍｅｄｉｃａｔｅｄ）魚用飼料を、適切な量の本発明の化合物を市販の魚用飼料製品に混ぜ込んで調製することができる。魚の飼料中に混ぜ込む本発明の化合物の量は、魚に給餌する速度に依存する。バイオマスの約０．２％〜４％／日の速度で給餌される魚では、薬物適用した飼料は、ｋｇ飼料当たり約５０〜１０，０００ｍｇ、より好ましくはｋｇ飼料当たり約１００〜２，０００ｍｇを含むことが好ましい。
【０１２３】
本発明の化合物は、ペレット化する前に飼料混合物中に混ぜ込むことができるが、薬物適用した飼料は、飼料ペレットを本発明の化合物でコーティングして形成することが好ましい。
【０１２４】
淡水魚および塩水魚の細かい品種、ならびに無脊椎動物水生種、上記に列挙したものを含む任意の魚種を、本発明の化合物で処置して細菌性感染症を治療または予防することができる。
【０１２５】
他の薬剤および治療法との併用
本発明のプロドラッグ化合物を、同時かまたは逐次的に（例えば、同一組成物中かまたは別の組成物中で）、当業界で既知の他の有用な医薬品と併用して投与することも考えられる。そうした医薬品には、栄養補給剤、飼料添加物等の中のものと同様に、例えば他の殺菌剤、例えば抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、寄生虫駆除剤などが含まれる。例えば、本発明の化合物と併用して、当業界で既知の任意の標準的（非プロドラッグ）フェニコールを投与することが考えられる。そうしたフェニコールには、Ｄ−（トレオ）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−プロパノールとしても知られているフロルフェニコールが含まれる。他の好ましい抗生化合物はＤ−（トレオ）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ジフルオロアセトアミド−３−フルオロ−１−プロパノールである。他の有用な抗生物質はチアンフェニコールである。これらの抗生化合物の製造方法、およびそうした方法での有用な中間体は、米国特許第４，３１１，８５７号、同第４，５８２，９１８号、同第４，９７３，７５０号、同第４，８７６，３５２号、同第５，２２７，４９４号、同第４，７４３，７００号、同第５，５６７，８４４号、同第５，１０５，００９号、同第５，３８２，６７３号、同第５，３５２，８３２号および同第５，６６３，３６１号に記載されている。これらを参照により本明細書に組み込む。他のフロルフェニコール類似物および／またはプロドラッグが開示されており、そうした類似物も本発明の組成物および方法で用いることができる。［例えば、米国特許出願公開番号２００４／００８２５５３および同２００５／０１８２０３１を参照されたい。その両方を参照により本明細書に組み込む］。抗生化合物がフロルフェニコールである場合、フロルフェニコールの濃度は一般に約１０％〜約５０重量／容積％であり、好ましいレベルは約２０％〜約４０重量／容積％であり、より好ましくは少なくとも約３０重量／容積％である。
【０１２６】
本発明の化合物と併用して用いるための他の有用な抗生化合物はチルミコシンである。チルミコシンは、化学的には２０−ジヒドロ−２０−デオキシ−２０−（シス−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−デスミコシンと規定されるマクロライド抗生物質であり、これは米国特許第４，８２０，６９５号に開示して報告されている。これを参照により本明細書に組み込む。米国特許第４，８２０，６９５号には、５０％（容積）のプロピレングリコール、４％（容積）のベンジルアルコールおよび５０〜５００ｍｇ／ｍｌの活性成分を含む注入可能な水系処方物も開示されている。チルミコシンはその塩基としてまたはリン酸塩として存在することができる。４日間の処置期間にわたって注入により投与した場合、チルミコシンは呼吸器系感染症、特にウシのパスツレラヘモリチカ感染症の治療に有用であることが分かっている。したがって、チルミコシンは、例えば、新生子ウシ肺炎およびウシ呼吸器系疾患の治療に用いることができる。チルミコシンが存在する場合、それは、約１％〜約５０％、好ましくは１０％〜約５０％、特定の実施形態では３０％の量で存在する。
【０１２７】
本発明の化合物と併用して用いるための他の有用な抗生物質はツラスロマイシンである。ツラスロマイシンは、米国特許公開番号２００３／００６４９３９Ａ１（この全体を参照により本明細書に組み込む）に示されている手順によって調製することができる。ツラスロマイシンは、注入可能な剤形中に約５．０％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルで存在することができる。ツラスロマイシンは、単一用量または分割用量（例えば１日当たり１〜４用量）で１日当たり約０．２ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、より好ましくは週に１回または２回１．２５、２．５もしくは５ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与するのが最も望ましいが、治療を受ける対象の種、体重および状態に応じて変更が必要となる。ツラスロマイシンは、注入可能な剤形中に約５．０％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルで存在することができる。
【０１２８】
本発明の化合物と併用して用いるための他の有用な抗生物質は、フルオロキノロン系統群の抗生物質、例えばエンロフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、オルビフロキサシンおよびマルボフロキサシンである。エンロフロキサシンの場合、約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で投与することができる。ダノフロキサシンは約１８０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することができる。
【０１２９】
本発明の化合物と併用して用いるための他の有用なマクロライド抗生物質には、ケトリドの部類の化合物、より具体的にはアザリドが含まれる。そうした化合物は、例えば米国特許第６，５１４，９４５号、同第６，４７２，３７１号、同第６，２７０、７６８号、同第６，４３７，１５１号および同第６，２７１，２５５号、ならびに米国特許第６，２３９，１１２号、同第５，９５８，８８８号、ならびに米国特許第６，３３９，０６３号および同第６，０５４，４３４号に記載されている。そのすべてを参照により本明細書に組み込む。
【０１３０】
本発明の化合物と併用して用いるための他の有用な抗生物質には、テトラサイクリン、具体的にはクロルテトラサイクリンおよびオキシテトラサイクリンが含まれる。
【０１３１】
他の抗生物質には、ペニシリンのうちの１つ、例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＫ、アンピシリン、アモキシシリン、またはアモキシシリンとクラブラン酸もしくは他のβラクタマーゼ阻害剤の組合せなどのβラクタムが含まれる。他の具体的なβラクタムには、例えば、セフチオファー、セフキノム等のセファロスポリンが含まれる。本発明の処方物中のセファロスポリンの濃度は、任意選択で約１ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌの範囲である。
【０１３２】
さらに、本発明は、本発明の化合物と混合され、かつ／または併用された上記の抗生物質の１つまたは複数、および任意選択の担体および／または賦形剤を含む、動物の微生物感染症および寄生虫による感染症を治療するための組成物を任意選択で含む。
【０１３３】
本明細書で記述するすべての方法および本発明の化合物について、特定した化合物を、本明細書で記載の外部および内部寄生虫のすべてを含む様々な寄生虫を死滅させるかまたは制御するための１種または複数の当業界で既知の薬剤と併用して容易に用いることも考慮する。したがって、本発明の化合物および方法は、従来の既知の薬剤、および従来の既知の薬剤を用いた方法より好ましいが、特定の任意選択の実施形態では、これらを、様々な種類の害虫を死滅させるかまたは制御するために用いられる他の当業界で既知の薬剤、または当業界で既知の薬剤のそうした組合せと併用するか、同時にまたは逐次的に（例えば、同一組成物中または別個の組成物中で）用いることを考慮する。
【０１３４】
本発明の化合物と併用して用いるためのこれらの追加の薬剤には、例えば、当業界で既知の駆虫剤、例えばアベルメクチン（例えば、イベルメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン）、ベンズイミダゾール（例えば、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール）、サリチルアニリド（例えば、クロサンテル、オキシクロザニド）、置換フェノール（例えば、ニトロキシニル）、ピリミジン（例えば、ピランテル）、イミダゾチアゾール（例えば、レバミゾール）およびプラジカンテルが含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物と併用して用いる、害虫を死滅させるかまたは制御するための他の当業界で既知の薬剤には、有機リン殺虫剤が含まれる。この部類の殺虫剤は非常に幅広い活性（例えば殺昆虫剤として）を有し、またある場合は駆虫活性を有する。有機リン殺虫剤には、そうした化合物を若干挙げるとすれば、例えば、ジクロトホス、テルブホス、ジメトエート、ダイアジノン、ジスルホトン、トリクロルホン、アジンホス−メチル、クロルピリホス、マラチオン、オキシデメトン−メチル、メタミドホス、アセフェート、エチルパラチオン、メチルパラチオン、メビンホス、ホレート、カルボフェンチオン、ホサロンが含まれる。本発明の方法および化合物と、例えばカルバリル、カルボフラン、アルジカルブ、モリネート、メトミル等を含むカルバメート系殺虫剤との組合せ、ならびに有機塩素系殺虫剤との組合せも考慮する。例えば忌避剤、ピレトリン（ならびにその合成改変体、例えばアレスリン、レスメトリン、ペルメトリン、トラロメトリン）、およびダニ駆除剤としてしばしば用いられるニコチンを含む生物殺虫剤との併用を含むこともさらに考慮する。考えられる他の組合せは、バチルスチューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）、クロルベンジレート、ホルムアミジン（例えば、アムチタズ（ａｍｔｉｔａｚ））、銅化合物、例えば水酸化銅、キュプリックオキシクロリド゛サルフェート（ｃｕｐｒｉｃ ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、サイフルトリン、シペルメトリン、ジコホル、エンドスルファン、エセンフェンバレレート（ｅｓｅｎｆｅｎｖａｌｅｒａｔｅ）、フェンバレレート、ラムダサイハルロスリン、メトキシクロルおよびイオウを含む多種多様な殺虫剤との併用である。
【０１３６】
さらに、本明細書で記載する方法および新規な化合物のすべてについて、特定した化合物は、ピペロニルブトキシド（ＰＢＯ）およびリン酸トリフェニル（ＴＰＰ）などの共力剤；および／またはジフルベンズロン、シロマジン、メトプレン等の昆虫成長調整剤（ＩＧＲ）および幼若ホルモン類似物（ＪＨＡ）と組み合わせて容易に用いられ、それによって、対象動物に対して、また対象動物の環境内において、寄生虫の初期制御および継続的制御（卵を含む昆虫のすべての発育段階で）を提供できることをさらに考慮する。
【０１３７】
シクロジエン、リアニア（ｒｙａｎｉａ）、ＫＴ−１９９、および／またはアベルメクチン（例えば、イベルメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン）、ベンズイミダゾール（例えば、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール）、サリチルアニリド（例えば、クロサンテル、オキシクロザニド）、置換フェノール（例えば、ニトロキシニル）、ピリミジン（例えば、ピランテル）、イミダゾチアゾール（例えば、レバミゾール）、プラジカンテル、ならびにナフタロホスおよびピラクロホスなどのいくつかの有機リンなどの旧来の当業界で既知の抗寄生虫剤との併用もそうした組合せにおいて用いるものとする。
【０１３８】
特に、本発明の範囲内で有用な他の抗寄生虫化合物は、アベルメクチン化合物の部類を含むことが好ましい。上記したように、アベルメクチン系統群の化合物は、哺乳動物中の広範囲の内部寄生虫および外部寄生虫に対して有用であることが知られている一連の非常に強力な抗寄生虫剤である。
【０１３９】
本発明の範囲内で本発明の化合物と併用して用いるのに好ましい化合物はイベルメクチンである。イベルメクチンはアベルメクチンの半合成誘導体であり、少なくとも８０％の２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａと２０％未満の２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ｂの混合物として通常生産される。イベルメクチンは米国特許第４，１９９，５６９号に開示されている。これを参照により本明細書に組み込む。イベルメクチンは１９８０年代半ば以来、様々な動物寄生虫および寄生虫症を処置するための抗寄生虫剤として用いられている。
【０１４０】
アバメクチンは米国特許第４，３１０，５１９号（その全体を参照により本明細書に組み込む）にアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂとして開示されているアベルメクチンである。アバメクチンは少なくとも８０％のアベルメクチンＢ１ａと２０％未満のアベルメクチンＢ１ｂを含む。
【０１４１】
他の好ましいアベルメクチンは２５−シクロヘキシル−アベルメクチンＢ１としても知られているドラメクチンである。ドラメクチンの構造と調製法は米国特許第５，０８９，４８０号に開示されている。その全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１４２】
他の好ましいアベルメクチンはモキシデクチンである。ＬＬ−Ｆ２８２４９アルファとしても知られているモキシデクチンは、米国特許第４，９１６，１５４号に記載されている。その全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１４３】
他の好ましいアベルメクチンはセラメクチンである。セラメクチンは２５−シクロヘキシル−２５−デ（１−メチルプロピル）−５−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−５−（ヒドロキシイミノ）−アベルメクチンＢ１モノサッカリドである。
【０１４４】
ミルベマイシンすなわちＢ４１は、ストレプトミセス株を産生するミルベマイシンの発酵もろみ液から単離される物質である。微生物、発酵条件および単離手順は、米国特許第３，９５０，３６０号および同第３，９８４，５６４号により完全に記載されている。
【０１４５】
米国特許第５，２８８，７１０号または同第５，３９９，７１７号に記載されているようにして調製できるエマメクチン（４”−デオキシ−４”−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢ１）は、２つの相同物、４”−デオキシ−４”−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢ１ａと４”−デオキシ−４”−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢ１ｂの混合物である。エマメクチンの塩を用いることが好ましい。本発明で用いることができるエマメクチンの塩の非限定的な例には、米国特許第５，２８８，７１０号に記載の塩、例えば、安息香酸、置換安息香酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、リン酸、酒石酸、マレイン酸等から誘導される塩が含まれる。より好ましくは、本発明で用いるエマメクチン塩はエマメクチン安息香酸塩である。
【０１４６】
エプリノメクチンは化学的には４”−エピ−アセチルアミノ−４”−デオキシアベルメクチンＢ１として知られている。エプリノメクチンは、すべての部類および年齢層のウシにおいて用いるように特に開発されてきた。それは、内部寄生虫と外部寄生虫の両方に対して広範囲の活性を示し、他方、肉や乳汁中に最小限の残留物しか残さない最初のアベルメクチンであった。これは、局所的に送達した場合に非常に強力であるという他の利点も有する。
【０１４７】
本発明の組成物は、以下の抗寄生虫化合物のうちの１つまたは複数の組合せを任意選択で含む。
【０１４８】
米国特許出願公開番号：２００５／０１８２０５９（これを参照により本明細書に組み込む）に記載されているような抗寄生虫のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物。米国特許出願公開番号：２００５／０１８２１３９（これを参照により本明細書に組み込む）に記載されているような抗寄生虫の１−（４−モノおよびジハロメチルスルホニルフェニル）−２−アシルアミノ−３−フルオロプロパノール化合物。米国特許出願公開番号：２００６／００６３８４１（これを参照により本明細書に組み込む）に記載されているような抗寄生虫のトリフルオロメタンスルホンアニリドオキシムエーテル誘導体化合物。米国特許出願公開番号：２００６／０１２８７７９（これを参照により本明細書に組み込む）に記載されているような抗寄生虫のフェニル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）アクリロニトリル化合物。２００６年６月７日出願の米国特許出願番号１１／４４８，４２１（これを参照により本明細書に組み込む）に記載されているような抗寄生虫のＮ−［（フェニルオキシ）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドおよびＮ−［（フェニルスルファニル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド誘導体。２００６年４月１０日出願の米国仮出願番号６０／７９０，８９３（これを参照により本明細書に組み込む）に記載されているような抗寄生虫のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン化合物。
【０１４９】
本発明の組成物は殺吸虫剤と併用して用いることもできる。適切な殺吸虫剤には、例えばトリクラベンダゾール、フェンベンダゾール、アルベンダゾール、クロルスロンおよびオキシベンダゾールが含まれる。上記の組合せは、抗生物質、抗寄生虫化合物および抗吸虫活性化合物との併用をさらに含むことができることを理解されよう。
【０１５０】
上記の組合せに加えて、本明細書で記載する本発明の方法および化合物と、他の動物用健康治療薬、例えば微量元素、抗炎症薬、抗感染症薬、ホルモン、防腐剤および殺菌剤を含む皮膚用薬剤、ならびに疾患予防用のワクチンおよび抗血清などの免疫生物学的薬物との併用も提供されるものとする。
【０１５１】
例えば、そうした抗感染症薬には、本発明の化合物または方法を用いた治療の際に、例えば混合した組成物および／または別個の剤形で、任意選択で同時投与される１種または複数の抗生物質が含まれる。この目的に適した当業界で既知の抗生物質には、例えば上記に挙げたものが含まれる。
【０１５２】
さらに、本発明の方法および化合物を、当業界で既知の動物用健康治療薬、例えば微量元素、ビタミン、抗炎症薬、抗感染症薬等と、同一組成物または異なる組成物中で、同時にまたは逐次的に併用して有利に用いることも考慮する。
【０１５３】
適切な抗炎症薬には、ステロイド系と非ステロイド系抗炎症薬の両方が含まれる。そのラセミ混合物または個々の鏡像異性体を含む非ステロイド系抗炎症薬は、適切な場合、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、アクロフェナック、ジクロフェナク、アロキシプリン、アプロキセン、アスピリン、ジフルニサル、フェノプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチルアミド、サリチル酸、スリンダク、デスオキシスリンダク、テノキシカム、トラマドール、ケトララック（ｋｅｔｏｒａｌａｃ）、フルフェニサル、サルサラート、サリチル酸トリエタノールアミン、アミノピリン、アンチピリン、オキシフェンブタゾン、アパゾン、シンタゾン、フルフェナム酸、クロニキセリル、クロニキシン、メクロフェナム酸、フルニキシン、コルヒチン、デメコルシン、アロプリノール、オキシプリノール、塩酸ベンジダミン、ジメファダン、インドキソール、イントラゾール、塩酸ミムバン、塩酸パラニレン、テトリダミン、塩酸ベンズインドピリン（ｂｅｎｚｉｎｄｏｐｙｒｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フルプロフェン、イブフェナック、ナプロキソール、フェンブフェン、シンコフェン、ジフルミドンナトリウム、フェナモル、フルチアジン、メタザミド、塩酸レチミド、塩酸ネキセリジン、オクタザミド、モリナゾール（ｍｏｌｉｎａｚｏｌｅ）、ネオシンコフェン、ニマゾール（ｎｉｍａｚｏｌｅ）、クエン酸プロキサゾール、テシカム、テシミド、トルメチンおよびトリフルミデートを含むことができる。
【０１５４】
特定の実施形態では、本発明の化合物をフルニキシンと併用して用いる［例えば米国特許第６，７９０，８６７Ｂ２号を参照させたい。その全体を参照により本明細書に組み込む］。関連する実施形態では、本発明は、本発明の化合物およびフルニキシンを含む医薬組成物を提供する。
【０１５５】
ステロイド系抗炎症薬には、例えば、デキサメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、メチルプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、アルクロメタゾン、アムシノニド、クロベタゾール、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルロゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオロメタロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｌｏｎｅ）、フルランドレノリド、ハルシノニド、メドリゾン、モメタゾンなどのグルココルチコイド剤、および薬剤として許容されるその塩および混合物が含まれる。
【０１５６】
包装
組成物は、望むなら、活性成分を含む１つまたは複数の単位剤形を含むことができるＦＤＡ承認のキットなどのパックまたは分注装置で存在することができる。パックは、例えばブリスターパックなどの金属またはプラスチックのホイルを含むことができる。パックまたは分注装置には投与のための指図書を添付することができる。パックまたは分注装置には、調合薬の製造、使用または販売を管轄する政府機関によって規定された形態の容器に付随した通知書を添付することもできる。その通知書は、組成物の形態またはヒトへの投与もしくは獣医用投与についての機関による承認を反映するものである。そうした通知書は、例えば、処方薬のための米国食品医薬品局によって承認されたラベリングの通知書であっても、承認された製品の折り込み通知書であってもよい。適合する薬剤用担体中に処方された本発明の化合物を含む組成物を調製し、適切な容器中に入れ、かつ指示された状態の治療のためのラベリングをすることもできる。任意選択の実施形態では、包装品は、複数用量を含むガラスまたはプラスチックのバイアルまたは他の容器を含む。
【実施例】
【０１５７】
本発明の具体的な実施形態を示すために以下の実施例を提供するが、いかなる形でも、本発明の範囲を限定しようとするものでなく、かつそのように解釈されるべきではない。
【０１５８】
（実施例１〜２５）
フロルフェニコールカーボネートプロドラッグの調製
フロルフェニコールおよびその類似物のカーボネートプロドラッグの合成
図４を参照して、窒素雰囲気下、０℃で、無水テトラヒドロフラン中の出発アルコールＡ（０．６８Ｍ、１．７８モル当量）およびトリエチルアミン（０．６８Ｍ、１．７８モル当量）の溶液を、無水テトラヒドロフラン中のトリホスゲン（０．４８Ｍ、０．６４モル当量）の溶液に滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いでろ紙で迅速にろ過してアンモニウム塩を除去した。クロロホーメート溶液Ｂのろ液をさらに精製することなく、以下の炭酸化反応で用いた。
【０１５９】
新規に調製したクロロホーメートＢの溶液、または市販のクロロホーメートＢ（０．３４Ｍ、１．７８モル当量）の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下漏斗に移し、その溶液の２／３を、対応するフェニコールＣ（０．６４Ｍ、１モル当量、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．５モル当量）およびトリエチルアミン（１．５モル当量）を含む無水テトラヒドロフラン溶液に、窒素雰囲気下、０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、反応の進行を薄層クロマトグラフィーでモニターした。薄層クロマトグラフィーでみて反応が完了していないことが確認されたら、追加のクロロホーメート溶液を加え、出発原料が消失するまで反応を続行した。得られた溶液をろ紙で迅速にろ過してアンモニウム塩を除去した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルを加えて粗生成物を溶解させた。得られた溶液を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）および飽和ＮａＣｌ（水溶液）で逐次洗浄し、続いてシリカゲルとＮａ２ＳＯ４の充填物を通して急速ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶化（表５に挙げた溶媒を用いて）により精製して純粋なカーボネートプロドラッグＤを得た。上記方法によって以下の実施例番号の化合物を得た。
【０１６０】
【表２−１】
【０１６１】
【表２−２】
（実施例１）
【０１６２】
【化３６】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルメチルカーボネート。
【０１６３】
粗生成物をメタノール／水から結晶化させて９３％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０１６４】
【化３７】
（実施例２）
【０１６５】
【化３８】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルエチルカーボネート。
【０１６６】
１．２Ｌのテトラヒドロフラン中のフロルフェニコール（２５０ｇ、０．７モル）、４−ジメチルアミノピリジン（４２ｇ、０．３５モル）、トリエチルアミン（１３０ｍＬ、０．９１モル）の溶液を０〜５℃で攪拌しながら、添加漏斗を用いて生のエチルクロロホーメート（８０ｍＬ、０．８３モル）を滴下した。反応の進行は、トリエチルアミン塩酸塩の沈澱によって示された。混合物を室温で３０分間攪拌させ、混合物をろ別した。ろ液を濃縮し、６００ｍＬの酢酸エチルを加え、溶液を１Ｍ ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４／シリカゲルの層を通してろ過した。ろ液を濃縮し、粗油状物を４５０ｍＬのイソプロパノールから結晶化させて、純粋な標記生成物（２８６ｇ）を得た。ｍ．ｐ．１１０〜１１２℃；
【０１６７】
【化３９】
（実施例３）
【０１６８】
【化４０】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルプロピルカーボネート。
【０１６９】
粗生成物をイソプロパノールから結晶化させて９１％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０１７０】
【化４１】
（実施例４）
【０１７１】
【化４２】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルイソプロピルカーボネート。
【０１７２】
粗生成物をイソプロパノールから結晶化させて９２％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０１７３】
【化４３】
（実施例５）
【０１７４】
【化４４】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルイソブチルカーボネート。
【０１７５】
粗生成物をイソプロパノール／エタノールから結晶化させて９２％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０１７６】
【化４５】
（実施例６）
【０１７７】
【化４６】
シクロプロピルメチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルカーボネート。
【０１７８】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、続いて酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて７２％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０１７９】
【化４７】
（実施例７）
【０１８０】
【化４８】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル３−メチルブタ−２−エニルカーボネート。
【０１８１】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して８０％の収率で標記生成物を白色泡状物として得た。
【０１８２】
【化４９】
（実施例８）
【０１８３】
【化５０】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルイソペンチルカーボネート。
【０１８４】
粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて８５％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０１８５】
【化５１】
（実施例９）
【０１８６】
【化５２】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルペンタン−３−イルカーボネート。
【０１８７】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７３％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０１８８】
【化５３】
（実施例１０）
【０１８９】
【化５４】
シクロヘキシル（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルカーボネート。
【０１９０】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７５％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０１９１】
【化５５】
（実施例１１）
【０１９２】
【化５６】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル２−メトキシエチルカーボネート。
【０１９３】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７８％の収率で標記生成物を白色半固体として得た。
【０１９４】
【化５７】
（実施例１２）
【０１９５】
【化５８】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル２−エトキシエチルカーボネート。
【０１９６】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３３％の収率で標記生成物を白色半固体として得た。
【０１９７】
【化５９】
（実施例１３）
【０１９８】
【化６０】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル２−ブトキシエチルカーボネート
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して９３％の収率で標記生成物を白色半固体として得た。
【０１９９】
【化６１】
（実施例１４）
【０２００】
【化６２】
ベンジル（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルカーボネート。
【０２０１】
粗生成物をイソプロパノール／エタノールから結晶化させて８８％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０２０２】
【化６３】
（実施例１５）
【０２０３】
【化６４】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル４−メチルベンジルカーボネート。
【０２０４】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７３％の収率で標記生成物を白色泡状物として得た。
【０２０５】
【化６５】
（実施例１６）
【０２０６】
【化６６】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル４−メトキシベンジルカーボネート。
【０２０７】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して４１％の収率で標記生成物を白色半固体として得た。
【０２０８】
【化６７】
（実施例１７）
【０２０９】
【化６８】
（Ｓ）−エチル２−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロポキシ）カルボニルオキシ）プロパノエート。
【０２１０】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７１％の収率で標記生成物を白色半固体として得た。
【０２１１】
【化６９】
（実施例１８）
【０２１２】
【化７０】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルドデシルカーボネート。
【０２１３】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３５％の収率で標記生成物を白色半固体として得た。
【０２１４】
【化７１】
（実施例１９）
【０２１５】
【化７２】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルオクタデシルカーボネート。
【０２１６】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して４２％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０２１７】
【化７３】
（実施例２０）
【０２１８】
【化７４】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル−（３Ｒ，Ｓ）−３，７−ジメチルオクト−６−エニルカーボネート。
【０２１９】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３０％の収率で 標記生成物を白色固体として得た。得られた構造はこれが異性体の混合物であることを示している。
【０２２０】
【化７５】
（実施例２１）
【０２２１】
【化７６】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル２−（２−メトキシエトキシ）エチルカーボネート。
【０２２２】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記生成物を白色固体として得た。
【０２２３】
【化７７】
（実施例２２）
【０２２４】
【化７８】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルオクチルカーボネート。
【０２２５】
粗生成物を所望の生成物を得るためにゲルカラムクロマトグラフィーで精製して４４％の収率で標記生成物を白色固体として得た。
【０２２６】
【化７９】
（実施例２３）
【０２２７】
【化８０】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチルカーボネート。
【０２２８】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３１％の収率で標記生成物を白色半固体物質として得た。
【０２２９】
【化８１】
（実施例２４）
【０２３０】
【化８２】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロプロピルエチルカーボネート。
【０２３１】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して９７％の収率で標記生成物を白色泡状物として得た。
【０２３２】
【化８３】
（実施例２５）
【０２３３】
【化８４】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−−１−（４−フルオロメチルスルホニル）フェニル）プロピルエチルカーボネート。
【０２３４】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して定量的収率の標記生成物を白色泡状物として得た。
【０２３５】
【化８５】
（実施例２６）
ジオールのビス−クロロホーメートとの反応によるフロルフェニコールおよびその類似物のプロドラッグの合成。
【０２３６】
図５を参照して、ビス−クロロホーメートＥ（１モル当量、０．３４Ｍ）の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下漏斗に入れ、窒素雰囲気下、０℃で、基質Ｃ（２．２モル当量、０．６４Ｍ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．５モル当量）およびトリエチルアミン（２．２モル当量）を含む無水テトラヒドロフラン溶液に滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。得られた溶液をろ紙で迅速にろ過してアンモニウム塩を除去した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルを加えて粗生成物を溶解させた。得られた溶液を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）および飽和ＮａＣｌ（水溶液）で逐次洗浄し、続いてシリカゲルとＮａ２ＳＯ４の充填物を通して急速ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋なカーボネートプロドラッグＦを得た。
【０２３７】
上記方法により以下の化合物を得た。
【０２３８】
（実施例２６）
【０２３９】
【化８６】
ビス（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）エタン−１，２−ジイルジカーボネート。
【０２４０】
粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーで精製して６２％の収率で標記生成物を白色半固体として得た。
【０２４１】
【化８７】
（実施例２７〜３０）
クロラムフェニコール型フェニコールのベンジル型カーボネートプロドラッグ（ＨおよびＩ）の合成
図６を参照して以下の方法を用いた。
【０２４２】
方法Ｉ
エチルクロロホーメートＢ（２．２モル当量、０．３４Ｍ）の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下漏斗に入れ、窒素雰囲気下、０℃で、基質Ｇ（１モル当量、０．６４Ｍ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．５モル当量）およびトリエチルアミン（２．４モル当量）を含む無水テトラヒドロフラン溶液に滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。得られた溶液をろ紙で迅速にろ過してアンモニウム塩を除去した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルを加えて粗生成物を溶解させた。得られた溶液を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）および飽和ＮａＣｌ（水溶液）で逐次洗浄し、続いてシリカゲルとＮａ２ＳＯ４の充填物を通して急速ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた生成物を減圧下で乾燥して純粋なカーボネートプロドラッグＨを得た。
【０２４３】
方法ＩＩ
エチルクロロホーメートＢ（１モル当量、０．３４Ｍ）の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下漏斗に入れ、窒素雰囲気下、０℃で、基質Ｇ（１モル当量、０．６４Ｍ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．５モル当量）およびトリエチルアミン（２．４モル当量）を含む無水テトラヒドロフラン溶液に滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。得られた溶液をろ紙で迅速にろ過してアンモニウム塩を除去した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルを加えて粗生成物を溶解させた。得られた溶液を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）および飽和ＮａＣｌ（水溶液）で逐次洗浄し、続いてシリカゲルとＮａ２ＳＯ４の充填物を通して急速ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋なカーボネートプロドラッグＨおよびＩを得た。
【０２４４】
上記方法により以下の化合物を得た。
【０２４５】
【化８８】
（実施例２７）
【０２４６】
【化８９】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−１−（４−ニトロフェニル）プロパン−１，３−ジイルジエチルジカーボネート。
【０２４７】
上記の方法Ｉにより生成物を８８％の収率で標記生成物を白色泡状物として得た。この生成物は方法ＩＩによっても得られ、２５％の収率で標記生成物を白色泡状物として得た。
【０２４８】
【化９０】
（実施例２８）
【０２４９】
【化９１】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−ヒドロキシ−１−（４−ニトロフェニル）プロピルエチルカーボネート。
【０２５０】
上記の方法ＩＩにより生成物を１９％の収率で標記生成物を白色泡状物として得た。
【０２５１】
【化９２】
（実施例２９）
【０２５２】
【化９３】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１，３−ジイルジエチルジカーボネート。
【０２５３】
上記の方法ＩＩにより粗生成物がもたらされ、１９％の収率で標記生成物を白色泡状物として得た。
【０２５４】
【化９４】
（実施例３０）
【０２５５】
【化９５】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピルエチルカーボネート。
【０２５６】
上記の方法ＩＩにより粗生成物がもたらされ、２０％の収率で標記生成物を白色泡状物として得た。
【０２５７】
【化９６】
（実施例３１〜３５）
フロルフェニコールベンジル型カーボネートプロドラッグの有用性の評価
（実施例３１）
組成物の粘度
以下の表４は、３００ｍｇ／ｍｌフロルフェニコール（３０％重量／容積）と同等の濃度での選択されたフロルフェニコールベンジル型カーボネートプロドラッグの薬注溶液の注入可能性の評価を示す。
【０２５８】
【表４−１】
【０２５９】
【表４−２】
考察
所望の量のうちの必要量の抗生物質を好都合に投与するためには、フェニコールプロドラッグ中に高濃度のフェニコールまたはフェニコール薬物が含まれることがしばしば必要である。注入可能な処方物に許容される有機溶媒または溶媒混合物中へのフェニコールの溶解度が限られているため、非常に高濃度のフロルフェニコール溶液を調製するために選択される溶媒は限られている。その結果、有機溶媒または溶媒混合物中のフェニコール薬物の高濃度溶液は非常に高粘度になることがあり、注射器で投与するのが困難になる。したがって、フェニコールベンジル型カーボネートプロドラッグが、注入可能な処方物に許容されるより広範な有機溶媒または溶媒混合物中に溶解できるということは、より低い粘度で注入するための非常に高濃度溶液を調製できる可能性を提供する。表４は、注入可能な皮下または筋肉内投与に通常許容される有機溶媒の混合物の例における、フロルフェニコールベンジル型カーボネートプロドラッグの高濃度溶液の注入可能性の比較を示す。Ｎｕｆｌｏｒ（登録商標）製剤中に存在する濃度と同等のフロルフェニコールの濃度（ｍｇ／ｍＬ）を含むフロルフェニコールベンジル型カーボネートの試験溶液を調製した。溶液の注入可能性を「注射器液だれ（ｄｒｉｐｐｉｎｇ ｓｙｒｉｎｇｅ）」法により評価した。その方法では、自由重力流れの条件下での、垂直に立てた注射器からの等容積の溶液の液だれ時間（秒）を１５℃で測定した。５ｍｌのポリエチレン製使い捨て注射器から（５ｍｌ Ｌｕｅｒ，Ｎｏｒｍ−Ｊｅｃｔ Ｚｅｎｔｒｉｓｈ／Ｈｅｎｋｅ Ｓａａｓ Ｗｏｌｆ ＧＭＢＨ）プランジャーを取り外し、注射器に使い捨て注射針（Ｂ−Ｄ（登録商標）１６Ｇ１ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｇｌｉｄｅ／ＢｅｎｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ ＆ ＣＯ）を取り付けた後、試験溶液をその頂部から注射器の中に入れ、２ｍＬの溶液（３ｍｌと１ｍｌの印の間）の自由流れに要する時間を３回記録した。Ｎｕｆｌｏｒ（登録商標）に対する注入可能性を、試験溶液（エントリー１〜１２）についての液だれ時間を、Ｎｕｆｌｏｒ（登録商標）製剤の市販のサンプル（エントリー１３）についての液だれ時間で除して算出した。表４の結果から明らかなように、粘度希釈剤としてベンジルアルコールを含む試験溶液の注入可能性は、相対注入可能性＜１．００を有し、したがって、Ｎｕｆｌｏｒ（登録商標）（プロピレングリコール／ポリエチレングリコール３００／２−メチルピロリドン中に３０％重量／容積のフロルフェニコール溶液）より良好であった。その良好な注入可能性のため、この溶液は、フロルフェニコールの注入可能な送達のためのより好ましい処方物であることが示された。ベンジルアルコール粘度希釈剤が入っていない、トリアセチン／２−ピロリドン−１／１中の実施例２のフロルフェニコールベンジル型カーボネートの溶液は、Ｎｕｆｌｏｒ（登録商標）（エントリー５）のそれより劣る注入可能性を有する唯一の溶液であった。Ｎｕｆｌｏｒ（登録商標）より高い濃度のフロルフェニコールを有する実施例２のフロルフェニコールベンジル型カーボネートの溶液（エントリー２；３５重量／容積％対３０重量／容積％）も優れた注入可能性を有していた。興味深いことには、遊離フロルフェニコールとフロルフェニコールベンジル型カーボネートプロドラッグを混合した形態で（エントリー１１〜１２）３０重量／容積％に相当するフロルフェニコール濃度を含む溶液も、Ｎｕｆｌｏｒ（登録商標）製剤より優れた注入可能性を示した。
【０２６０】
（実施例３２）
融点および水溶解度比較
フェニコールのカーボネートプロドラッグまたはフェニコールのベンジル型カーボネートプロドラッグ（フェニコールの類似物）を用いて実現できる物理化学的特性の改変は、動物投与のための所望の有機溶媒をベースとした処方物が得られるようにするために重要である。フェニコールベンジル型カーボネートプロドラッグの特定の有機溶媒または有機溶媒の混合物中への溶解度が親フェニコールと比較して高いことは、そのようなカーボネートプロドラッグの融点が親薬物と比較して低いことに一部起因している。これらのより低い融点は、カーボネートプロドラッグの結晶格子のエネルギーが低いこと（これは高い溶解度に関与している）を反映している。フロルフェニコールプロドラッグの種々の実施例の利用可能な結晶形態のフロルフェニコールの融点の比較を以下の表５に示す。
【０２６１】
ある治療用途では、フロルフェニコールを、循環系への薬物の所望の持続放出をもたらす薬物の局所デポーを形成することが知られている皮下に濃厚な有機溶液で投与する。そうした場合、水性媒体中でのフロルフェニコールの水溶解度は、持続放出の速度を決める重要な因子の１つである。皮下デポー部位からのフロルフェニコールの持続放出に影響を及ぼす他の重要な因子は、投薬溶液の濃度と処方物の溶媒組成である。フロルフェニコールベンジル型カーボネートプロドラッグの許容される処方物のために使用できるより広範囲の溶媒の他に、これらのプロドラッグは広い範囲の水溶解度も可能にする。いくつかのフロルフェニコールベンジル型カーボネートプロドラッグについて測定した水溶解度を表５に示す。これらのプロドラッグで達成される溶解度は、フロルフェニコールの溶解度より若干低い程度から著しく低い溶解度の範囲である。そうしたプロドラッグの水溶解度が小さいことは、皮下デポー部位でのプロドラッグの溶解速度を制御するのに有用であり、親薬物の最適持続放出の実現を可能にすることができる。
【０２６２】
【表５】
（実施例３３）
有機溶媒中での溶解度の比較
（トリアセチン／ベンジルアルコール２：１混合物）
以下の表６は、低粘度成分としてベンジルアルコールを用いた、実施例の溶媒混合物トリアセチン／ベンジルアルコール２：１（容積／容積）において、選択されたベンジル型カーボネートフロルフェニコールプロドラッグで得られた、フロルフェニコール同等物の溶解度を示す。ベンジル型カーボネートフロルフェニコールプロドラッグで３０％（重量／容積）以上の所望の濃度が達成された。フロルフェニコール親薬物は、１０％（重量／容積）という低い濃度でもトリアセチン／ベンジルアルコール２：１（容積／容積）中に溶解しなかった。興味深いことに、フロルフェニコールのベンジル型カーボネートプロドラッグも合わせて存在する場合、フロルフェニコールはトリアセチン／ベンジルアルコール２：１（容積／容積）中によりよく溶解した。２７５ｍｇ／ｍｌの実施例１４のプロドラッグと１００ｍｇ／ｍｌのフロルフェニコールの組合せは、トリアセチン／ベンジルアルコール２：１（容積／容積）中に可溶性であり、３０％（重量／容積）含量のフロルフェニコールで安定した溶液が提供された（上記表４、エントリー１２）。
【０２６３】
【表６】
（実施例３４）
ベンジル型カーボネートプロドラッグからの親フロルフェニコールのインビトロでの酵素放出
親薬物分子のプロドラッグ誘導体がインビボで遊離親薬物の供給源としてとして効果的に作用する能力は、治療のための特定のプロドラッグの有用性を決定する。内生酵素の存在下における、プロドラッグのインビボでの親薬物放出能力は、動物にプロドラッグを投与した後の親薬物の全身濃度を測定することによって決定することができる。放出能は、動物の全血、血漿または血清と混合した後、親薬物の放出を測定することによってインビトロで評価することもできる。フロルフェニコールの選択されたベンジル型カーボネートプロドラッグをインビトロでウシ血清と混合した後、フロルフェニコールの放出について試験した。以下の表７に示すように、試験した化合物は好ましい親薬物放出プロファイルを示した。実施例８および１４の化合物は血清中における最も速いフロルフェニコール放出速度を示した。試験した化合物の中で、より親油性のフロルフェニコールのカーボネートは、より速い分解および放出速度を示す一般的傾向があるようである。興味のある例外が実施例２６で見られた（ビス−フロルフェニコールカーボネート）。
【０２６４】
【表７】
５０μｌのカーボネートプロドラッグのストック溶液（ＤＭＳＯ中に１０ｍｇ／ｍＬ）を５ｍＬのドナーウシの血清に加え、混合した。得られた溶液の４００μｌ分量を１．５ｍＬプラスチック遠心分離管に移した。インキュベーションするために各プラスチック管を３７℃水浴に入れた。０、１、２、４、８および２４時間で試料を取り出し、４００μｌのアセトニトリルを加えて反応を停止させた後、３０秒間急速に攪拌した。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ５４１５Ｇを用いて１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離にかけて沈殿物を除去した。ＨＰＬＣ分析用に透明な上澄み溶液をサンプリングした。フロルフェニコールのピーク面積をプロドラッグの転換率を計算するために用いた。
【０２６５】
ＨＰＬＣの条件は以下の通りである。
【０２６６】
装置： Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ
カラム： Ｖａｒｉａｎ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ−５μ、Ｃ１８、１５０ｍｍ×２．１ｍｍ
カラム温度： ３０℃
流速： ０．５ｍＬ／分
注入容量： ４０μｌ
有機物： アセトニトリル
水系： 水の中に０．１％のギ酸
稼働時間： ２０分
勾配は以下の通りとした：
【０２６７】
【化９７】
表７に示した、ウシ血清における選択プロドラッグの安定性の試験結果により、インビトロで血清酵素を用いて処理した場合、フロルフェニコールのベンジル型カーボネートは親薬物を放出することが確認された。これらの結果は、フロルフェニコールのベンジル型カーボネートが、ウシ血清中に存在する加水分解酵素の基質であることの証拠を示している。
【０２６８】
（実施例３５）
ベンジル型カーボネートプロドラッグからのインビボでの親フロルフェニコールの放出
プロドラッグ投与後のインビボでの活性抗生物質の薬物動態学的プロファイルを以下のようにして試験した。
【０２６９】
１．２つの異なる動物種において確認された活性抗生物質のインビボでの放出：
実施例１８のプロドラッグ化合物を静脈内（「ＩＶ」）経路で対象のラットとウシに投与し、続いて、経時的に集めた血漿中のフロルフェニコール濃度を測定した。
【０２７０】
以下の表８のデータは、実施例１８のプロドラッグ化合物をラットとウシの両方にＩＶ投与して得られたフロルフェニコールの血漿濃度を示す。
【０２７１】
【表８】
２．プロドラッグの投与経路に関係なく、活性抗生物質はプロドラッグから放出される：
以下の表９のデータは、実施例２のプロドラッグ化合物を、２つの異なる経路、すなわちＩＶおよび皮下（「ＳＣ」）で投与して得られたフロルフェニコールの血漿濃度を示す。
【０２７２】
【表９】
３．活性部分の放出における用量依存的増大：
以下の表１０のデータにより、投薬量を増大させて実施例２のプロドラッグ化合物を投与すると、活性抗生物質（フロルフェニコール）の血漿濃度が用量依存的に増大することが確認される。
【０２７３】
【表１０】
４．活性部分の放出の時間：
ａ．以下の表１１および１２のデータにより、活性抗生物質（フロルフェニコール）は、その種に関係なく、実施例２のプロドラッグ化合物の放出後０．５時間未満内に放出されていることが確認される。
【０２７４】
【表１１−１】
【０２７５】
【表１１−２】
【０２７６】
【表１２】
ｂ．以下の表１３および１４のデータにより、ウシにおいてＩＶおよびＳＣ経路で投与した場合、活性抗生物質は、実施例２のプロドラッグ化合物から急速に放出されていることが確認される。
【０２７７】
【表１３】
【０２７８】
【表１４−１】
【０２７９】
【表１４−２】
５．処方物の効果：
フェニコールカーボネートプロドラッグのトリアセチン／ベンジルアルコール処方物の利点。
【０２８０】
実施例２の化合物の放出の動態を、トリアセチン／ベンジルアルコール（２：１重量／容積の比）を用いた処方での投与と、トリアセチン／２−ピロリジノン（２：１重量／容積の比）の処方での投与で比較した。検討はウシ（ｎ＝３）で実施した。
【０２８１】
トリアセチン／２−ピロリジノン中に２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した、実施例２の化合物のＳＣ投与後の平均ＡＵＣ値は４２．６時間ｍｇ／Ｌであった。
【０２８２】
トリアセチン／ベンジルアルコールに４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した、実施例２の化合物のＳＣ投与後の平均ＡＵＣ値は１５２．１時間ｍｇ／Ｌであった。
【０２８３】
２つの検討で用いた用量が異なっていたので、用量を正規化した値を算出した。それらは、トリアセチン／２−ピロリジノンおよびトリアセチン／ベンジルアルコールについて、それぞれ２．１３時間／Ｌ（４２．６／２０）および３．８時間／Ｌ（１５２．１／４０）であった。
【０２８４】
６．実施例２のベンジル型カーボネートプロドラッグを皮下投与した後でのウシにおけるフロルフェニコールの生物学的利用能。
【０２８５】
実施例２の化合物についての薬物動態的データの算出：
総平均活性部分（フロルフェニコール）ＡＵＣ＝１５２．１１時間ｍｇ／Ｌ
実施例２の化合物の総平均ＡＵＣ＝３８．０４、これは３０．４３時間ｍｇ／Ｌフロルフェニコール相当物に等しい。
【０２８６】
ＳＣ部位から吸収されると、ＭＣ−９１４８の８３．５％はフロルフェニコールに転換された。
【０２８７】
実施例２の化合物を用いた効力の検討
自然発生的なウシ呼吸器系疾患（ＢＲＤ）に苦しむウシにＳＣ投与した後での、Ｎｕｆｌｏｒ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ）の単回投与の治療効力を、実施例２のプロドラッグ化合物の単回投与のそれと比較した。結果は以下である。
【０２８８】
【表１５】
結論的に、実施例２のプロドラッグから放出されたフロルフェニコールで観測された効力は、市販のフロルフェニコール（Ｎｕｆｌｏｒ（登録商標））に匹敵するものである。
【０２８９】
結論
したがって、本発明により、フェニコール抗生物質の新規なプロドラッグ、および動物またはヒトの細菌性感染症の治療または予防におけるその使用方法が提供されることを理解されよう。
【０２９０】
本発明を説明するために特定の実施形態および実施例を用いたが、本発明の範囲を逸脱することなく、示した実施形態および実施例を変更することができることは当業者に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２９１】
【図１−Ａ】図１Ａは、クロロホーメートを用いたフロルフェニコールおよびフロルフェニコール類似物のベンジル型（ｂｅｎｚｙｌｉｃ）カーボネートプロドラッグの合成のための反応スキーム１を示す。
【図１−Ｂ】図１Ｂは、（クロラムフェニコール型の）ジヒドロキシフェニコールからのベンジル型カーボネートプロドラッグエステルの合成のための反応スキーム２を示す。
【図２−Ａ】図２Ａは、１当量未満のクロロホーメート試薬を用いてジヒドロキシフェニコールからベンジル型カーボネートプロドラッグエステルを合成するための反応スキーム３（ジヒドロキシ型フェニコール、方法Ａ）を示す。
【図２−Ｂ】図２Ｂは、保護基の手法を用いて（クロラムフェニコール型の）ジヒドロキシフェニコールのベンジル型モノカーボネートプロドラッグを合成するための反応スキーム４（ジヒドロキシ型フェニコール、方法Ｂ）を示す。
【図３−Ａ】図３Ａは、選択的加水分解の手法を用いて（クロラムフェニコール型の）ジヒドロキシフェニコールのベンジル型モノカーボネートプロドラッグを合成するための反応スキーム５（ジヒドロキシ型フェニコール、方法５Ｃ）を示す。
【図３−Ｂ】図３Ｂは、クロロホーメート以外のＸ−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−Ｒ４試薬を用いてフロルフェニコールおよびフロルフェニコール類似物ベンジル型カーボネートプロドラッグを合成するための反応スキーム６を示す。「Ｘ」の値の範囲を以下の表１に示す。
【図４】図４は、出発アルコールＡとトリエチルアミンを反応させてクロロホーメートＢを生成し、これをフェニコールＣと反応させて化合物Ｄを得ることによるフェニコールカーボネート化合物Ｄの合成を示す。
【図５】図５は、ビス−クロロホーメートＥを基質Ｃと反応させてフェニコールカーボネート化合物Ｆを生成することによるビスカーボネートフェニコール化合物Ｆの合成を示す。
【図６】図６は、エチルクロロホーメートＢを、基質Ｇおよびトリエチルアミン（示していない）と反応させてベンジル型ビスカーボネートフェニコール化合物Ｈ、ベンジル型カーボネートＩおよび第一カーボネートを生成することによるフェニコールカーボネート化合物Ｈの合成を示す。
【図７−Ａ】図７ａは、Ｒ４がＲ５と異なるビスカーボネートの合成のための反応スキーム７ａを示す。
【図７−Ｂ】図７ｂは、Ｒ４がＲ５と異なるビスカーボネートの代替の合成のための反応スキーム７ｂを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのフェニコールカーボネートまたはその溶媒和物
【化１】
（式中、Ｒ１は
【化２】
からなる群から選択され、
Ｒ２は、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、クロルフルオロメチル、クロロメチルおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、置換または非置換Ｃ１〜１０直鎖、分枝鎖または環状アルキル、置換または非置換Ｃ１〜１０アルコキシアルキル、Ｃ１〜１０アリール、Ｃ１〜１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１〜１０直鎖、分枝鎖または環状アルケニルからなる群から独立に選択される）。
【請求項２】
Ｒ１がＮＯ２であり、Ｒ３がＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５ではない、請求項１に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−オクタデシル、２−メチル−ブチル、１−エチル−プロピル、３−メチル−プロプ−２−エニル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−プロポキシ−エチル、２−ブトキシ−エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、シクロプロピル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３，７−ジメチルオクト−６−エニル、ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、４−メチル−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、メチル−２−フリル、２−（メトキシ−エトキシ）−エチル、２−（エトキシ−エトキシ）−エチル、２−［２−（メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−［２−（エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−（ヒドロキシ−エトキシ）−エチル、２−［２−（ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−アセトキシ−エチル、２−（アセトキシ−エトキシ）−エチル、３−アセトキシ−プロピル、２−カルボキシ−エチル、３−カルボキシ−プロピル、４−カルボキシ−ブチル、２−メトキシカルボニル−エチル、３−メトキシカルボニル−プロピル、４−メトキシカルボニル−ブチル、２−メトキシカルボニル−ベンジル、３−メトキシカルボニル−ベンジル、４−メトキシカルボニル−ベンジル、１−エトキシカルボニル−エチル、１−メトキシカルボニル−エチル、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−カルボキシ−フェニル、２−カルボキシ−フェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、２−メトキシカルボニル−フェニルおよび４−アセチルアミノ−フェニルからなる群から独立に選択される、請求項１に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が、メチル、メトキシ、カルボキシ、カルボアルコキシおよびアシルオキシからなる群から選択される部分で独立に置換されている、請求項３に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化３】
からなる群から選択され、Ｒ２がジクロロメチルまたはジフルオロメチルであり、Ｒ３が、ヒドロキシメチル、フルオロメチルおよびＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５からなる群から選択される、請求項３に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項６】
Ｒ１がＣＨ３ＳＯ２であり、Ｒ２がＣＨＣｌ２であり、Ｒ３がＣＨ２Ｆである、請求項１に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項７】
Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−オクタデシル、２−メチル−ブチル、１−エチル−プロピル、３−メチル−プロプ−２−エニル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−プロポキシ−エチル、２−ブトキシ−エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、シクロプロピル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３，７−ジメチルオクト−６−エニル、ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、４−メチル−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、メチル−２−フリル、２−（メトキシ−エトキシ）−エチル、２−（エトキシ−エトキシ）−エチル、２−［２−（メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−［２−（エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−（ヒドロキシ−エトキシ）−エチル、２−［２−（ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−アセトキシ−エチル、２−（アセトキシ−エトキシ）−エチル、３−アセトキシ−プロピル、２−カルボキシ−エチル、３−カルボキシ−プロピル、４−カルボキシ−ブチル、２−メトキシカルボニル−エチル、３−メトキシカルボニル−プロピル、４−メトキシカルボニル−ブチル、２−メトキシカルボニル−ベンジル、３−メトキシカルボニル−ベンジル、４−メトキシカルボニル−ベンジル、１−エトキシカルボニル−エチル、１−メトキシカルボニル−エチル、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−カルボキシ−フェニル、２−カルボキシ−フェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、２−メトキシカルボニル−フェニルおよび４−アセチルアミノ−フェニルからなる群から選択される、請求項６に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項８】
Ｒ３がＣＨ２Ｆである、請求項１に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項９】
Ｒ１がＣＨ３ＳＯ２またはＮＯ２であり、Ｒ２がＣＨＣｌ２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がエチルである、請求項１に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項１０】
Ｒ１がＣＨ３ＳＯ２またはＮＯ２であり、Ｒ２がＣＨＣｌ２であり、Ｒ３が
【化４】
であり、Ｒ４がエチルである、請求項１に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項１１】
【化５】
からなる群から選択される、請求項１に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項１２】
表２に挙げる化合物からなる群から選択される、請求項１に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項１３】
式ＩＩの化合物を含むフェニコールカーボネート
【化６】
（式中、Ｒ１は
【化７】
からなる群から選択され、
ａ、ｃおよびｅは独立に０〜４の範囲の値の整数であり、
ｂおよびｄは独立に０〜２の範囲の値の整数であり、
但し、整数ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの合計は２〜８の範囲の値の整数であり、
Ｒ５１およびＲ５２は、Ｈ、メチル、ヒドロキシ、メトキシおよびアセトキシからなる群から独立に選択される）。
【請求項１４】
ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの合計が２〜４の範囲の値である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、
【化８】
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
【化９】
【化１０】
からなる群から選択される構造を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
薬剤として許容される賦形剤または溶媒と合わせて、有効量の請求項１に記載のフェニコールカーボネートを含む医薬組成物。
【請求項１８】
薬剤として許容される賦形剤または溶媒と合わせて、有効量の請求項１３に記載のフェニコールカーボネートを含む医薬組成物。
【請求項１９】
薬剤として許容される賦形剤または溶媒と合わせて、有効量の請求項６に記載のフェニコールカーボネートを含む医薬組成物。
【請求項２０】
フルニキシンをさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
インビボでフェニコールカーボネートによって放出されるフェニコールと同一のフェニコールである対応するフェニコールをさらに含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
フルニキシンをさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
フルニキシンをさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
インビボでフェニコールカーボネートによって放出されるフェニコールと同一のフェニコールである対応するフェニコールをさらに含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
薬剤として許容される賦形剤または溶媒と合わせて請求項１に記載の有効量のフェニコールカーボネートを含み、かつ、インビボでフェニコールカーボネートによって放出されるフェニコールと同一のフェニコールである対応するフェニコールを含む医薬組成物。
【請求項２６】
薬剤として許容される賦形剤または溶媒と合わせて請求項１３に記載の有効量のフェニコールカーボネートを含み、かつ、インビボでフェニコールカーボネートによって放出されるフェニコールと同一のフェニコールである対応するフェニコールを含む医薬組成物。
【請求項２７】
少なくとも１つの追加の治療薬をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
少なくとも１つの追加の治療薬をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
フロルフェニコールをさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
フロルフェニコールをさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記追加の治療薬が内部外部寄生虫殺虫性化合物である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記追加の治療薬が内部外部寄生虫殺虫性化合物である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記内部外部寄生虫殺虫性化合物が、イベルメクチン、ドラメクチン、アバメクチン、セラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシンおよびその組合せからなる群から選択されるアベルメクチンである、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
式ＩＩＩのフェニコール化合物
【化１１】
（式中、式Ｉのフェニコールカーボネートと式ＩＩＩのフェニコールは、重量で５０：１〜１：５０の範囲の比で存在し、Ｒ１はＣＨ３ＳＯ２であり、Ｒ２はＣＨＣｌ２であり、Ｒ３はＯＨまたはＦである）
と合わせて請求項１に記載のフェニコールカーボネートを含む医薬組成物。
【請求項３５】
前記フェニコールカーボネートが組成物の約８０重量％〜約５重量％を構成する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記アベルメクチン化合物が約０．０３重量／容積％〜約２０重量／容積％の範囲の量で存在する、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
殺吸虫剤をさらに含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記溶媒が少なくとも１つの薬剤として許容されるアルコールを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記アルコールがベンジルアルコールである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記医薬組成物のアルコール含量が前記組成物の約５重量％〜約９８重量％の範囲である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記医薬組成物のアルコール含量が前記組成物の約２０重量％〜約４５重量％の範囲である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
薬剤として有効量の請求項１に記載のフェニコールカーボネートを投与することを含む、疾患または障害の治療または予防を必要とする動物における疾患または障害を治療または予防するための方法。
【請求項４３】
薬剤として有効量の請求項１３に記載のフェニコールカーボネートを投与することを含む、疾患または障害の治療または予防を必要とする動物の疾患または障害を治療または予防するための方法。
【請求項４４】
投与される前記フェニコールカーボネートの量が約１〜約１５０ｍｇ／ｋｇ動物の範囲である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記動物が、哺乳動物、鳥類、魚類、は虫類または無脊椎動物である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも１種の追加の治療薬が、それを必要とする動物にフェニコールカーボネートの前か、後かまたはそれと同時に投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記追加の薬剤が内部外部寄生虫殺虫性化合物である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
前記内部外部寄生虫殺虫性化合物が、イベルメクチン、ドラメクチン、アバメクチン、セラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、モキシデクチンおよびミルベマイシンからなる群から選択されるアベルメクチンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
実施例１〜３０の化合物およびその組合せからなる群から選択される薬剤として有効量の化合物を投与することを含む、動物の疾患または障害の治療または予防を必要とする動物の疾患または障害を治療または予防するための方法。
【請求項５０】
適切な溶媒中でフェニコール化合物を対応するクロロホーメートと反応させることを含む、請求項１に記載の化合物の合成方法。
【請求項５１】
前記溶媒が、塩素化溶媒、エステル溶媒、ポリエーテル溶媒、ホルムアルデヒドアセタールエーテル、環状エーテル、ケトン、混合エーテルエステル溶媒およびジエチレングリコールエーテルからなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記溶媒がテトラヒドロフランを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記反応を触媒の存在下で実施する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
前記触媒が、４−ジメチルアミノ−ピリジン、４−メチルピリジン、ピリジンおよびその組合せからなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記反応が酸捕捉剤の存在下で実施される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
前記酸捕捉剤が、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびその組合せからなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記クロロホーメートが
【化１２】
（式中、Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−オクタデシル、２−メチル−ブチル、１−エチル−プロピル、３−メチル−プロペン−２−イル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−プロポキシ−エチル、２−ブトキシ−エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、シクロプロピル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３，７−ジメチルオクト−６−イル、ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、４−メチル−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、メチル−２−フリル、２−（メトキシ−エトキシ）−エチル、２−（エトキシ−エトキシ）−エチル、２−［２−（メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−［２−（エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−（ヒドロキシ−エトキシ）−エチル、２−［２−（ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−アセトキシ−エチル、２−（アセトキシ−エトキシ）−エチル、３−アセトキシ−プロピル、２−カルボキシ−エチル、３−カルボキシ−プロピル、４−カルボキシ−ブチル、２−メトキシカルボニル−エチル、３−メトキシカルボニル−プロピル、４−メトキシカルボニル−ブチル、２−メトキシカルボニル−ベンジル、３−メトキシカルボニル−ベンジル、４−メトキシカルボニル−ベンジル、１−エトキシカルボニル−エチル、１−メトキシカルボニル−エチル、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−カルボキシ−フェニル、２−カルボキシ−フェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、２−メトキシカルボニル−フェニルおよび４−アセチルアミノ−フェニルからなる群から選択される）
である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
前記フェニコール化合物が以下の構造
【化１３】
（式中、Ｒ１は、
【化１４】
からなる群から選択され、
Ｒ２は、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、クロルフルオロメチル、クロロメチルおよびメチルからなる群から選択される）
を有する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５９】
反応時に、前記クロロホーメートがフェニコール化合物に対して過剰モル存在する、請求項５０に記載の方法。
【請求項６０】
フェニコール化合物を対応するビス−クロロホーメートと適切な溶媒中で反応させることを含み、前記フェニコール化合物がクロロホーメートに対して過剰モル存在する、請求項１３に記載の化合物の合成方法。
【請求項６１】
前記フェニコールが、
【化１５】
であり、前記ビス−クロロホーメートが、
【化１６】
であり、但し、Ｒ１は、
【化１７】
からなる群から選択され、
Ｒ２は、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、クロルフルオロメチル、クロロメチルおよびメチルからなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉのフェニコールカーボネートまたはその溶媒和物
【化１】
（式中、Ｒ１は
【化２】
からなる群から選択され、
Ｒ２は、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、クロルフルオロメチル、クロロメチルおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、置換または非置換Ｃ１〜１０直鎖、分枝鎖または環状アルキル、置換または非置換Ｃ１〜１０アルコキシアルキル、Ｃ１〜１０アリール、Ｃ１〜１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１〜１０直鎖、分枝鎖または環状アルケニルからなる群から独立に選択される）。
【請求項２】
Ｒ１がＮＯ２であり、Ｒ３がＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５ではない、請求項１に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−オクタデシル、２−メチル−ブチル、１−エチル−プロピル、３−メチル−プロプ−２−エニル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−プロポキシ−エチル、２−ブトキシ−エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、シクロプロピル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３，７−ジメチルオクト−６−エニル、ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、４−メチル−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、メチル−２−フリル、２−（メトキシ−エトキシ）−エチル、２−（エトキシ−エトキシ）−エチル、２−［２−（メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−［２−（エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−（ヒドロキシ−エトキシ）−エチル、２−［２−（ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−アセトキシ−エチル、２−（アセトキシ−エトキシ）−エチル、３−アセトキシ−プロピル、２−カルボキシ−エチル、３−カルボキシ−プロピル、４−カルボキシ−ブチル、２−メトキシカルボニル−エチル、３−メトキシカルボニル−プロピル、４−メトキシカルボニル−ブチル、２−メトキシカルボニル−ベンジル、３−メトキシカルボニル−ベンジル、４−メトキシカルボニル−ベンジル、１−エトキシカルボニル−エチル、１−メトキシカルボニル−エチル、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−カルボキシ−フェニル、２−カルボキシ−フェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、２−メトキシカルボニル−フェニルおよび４−アセチルアミノ−フェニルからなる群から独立に選択される、請求項１に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が、メチル、メトキシ、カルボキシ、カルボアルコキシおよびアシルオキシからなる群から選択される部分で独立に置換されている、請求項３に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化３】
からなる群から選択され、Ｒ２がジクロロメチルまたはジフルオロメチルであり、Ｒ３が、ヒドロキシメチル、フルオロメチルおよびＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５からなる群から選択される、請求項３に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項６】
Ｒ１がＣＨ３ＳＯ２であり、Ｒ２がＣＨＣｌ２であり、Ｒ３がＣＨ２Ｆである、請求項１に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項７】
Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−オクタデシル、２−メチル−ブチル、１−エチル−プロピル、３−メチル−プロプ−２−エニル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−プロポキシ−エチル、２−ブトキシ−エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、シクロプロピル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３，７−ジメチルオクト−６−エニル、ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、４−メチル−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、メチル−２−フリル、２−（メトキシ−エトキシ）−エチル、２−（エトキシ−エトキシ）−エチル、２−［２−（メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−［２−（エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−（ヒドロキシ−エトキシ）−エチル、２−［２−（ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−アセトキシ−エチル、２−（アセトキシ−エトキシ）−エチル、３−アセトキシ−プロピル、２−カルボキシ−エチル、３−カルボキシ−プロピル、４−カルボキシ−ブチル、２−メトキシカルボニル−エチル、３−メトキシカルボニル−プロピル、４−メトキシカルボニル−ブチル、２−メトキシカルボニル−ベンジル、３−メトキシカルボニル−ベンジル、４−メトキシカルボニル−ベンジル、１−エトキシカルボニル−エチル、１−メトキシカルボニル−エチル、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−カルボキシ−フェニル、２−カルボキシ−フェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、２−メトキシカルボニル−フェニルおよび４−アセチルアミノ−フェニルからなる群から選択される、請求項６に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項８】
Ｒ３がＣＨ２Ｆである、請求項１に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項９】
Ｒ１がＣＨ３ＳＯ２またはＮＯ２であり、Ｒ２がＣＨＣｌ２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がエチルである、請求項１に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項１０】
Ｒ１がＣＨ３ＳＯ２またはＮＯ２であり、Ｒ２がＣＨＣｌ２であり、Ｒ３が
【化４】
であり、Ｒ４がエチルである、請求項１に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項１１】
【化５】
からなる群から選択される、請求項１に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項１２】
表２に挙げる化合物からなる群から選択される、請求項１に記載のフェニコールカーボネート。
【請求項１３】
式ＩＩの化合物を含むフェニコールカーボネート
【化６】
（式中、Ｒ１は
【化７】
からなる群から選択され、
ａ、ｃおよびｅは独立に０〜４の範囲の値の整数であり、
ｂおよびｄは独立に０〜２の範囲の値の整数であり、
但し、整数ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの合計は２〜８の範囲の値の整数であり、
Ｒ５１およびＲ５２は、Ｈ、メチル、ヒドロキシ、メトキシおよびアセトキシからなる群から独立に選択される）。
【請求項１４】
ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの合計が２〜４の範囲の値である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、
【化８】
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
【化９】
【化１０】
からなる群から選択される構造を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
薬剤として許容される賦形剤または溶媒と合わせて、有効量の請求項１に記載のフェニコールカーボネートを含む医薬組成物。
【請求項１８】
薬剤として許容される賦形剤または溶媒と合わせて、有効量の請求項１３に記載のフェニコールカーボネートを含む医薬組成物。
【請求項１９】
薬剤として許容される賦形剤または溶媒と合わせて、有効量の請求項６に記載のフェニコールカーボネートを含む医薬組成物。
【請求項２０】
フルニキシンをさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
インビボでフェニコールカーボネートによって放出されるフェニコールと同一のフェニコールである対応するフェニコールをさらに含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
フルニキシンをさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
フルニキシンをさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
インビボでフェニコールカーボネートによって放出されるフェニコールと同一のフェニコールである対応するフェニコールをさらに含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
薬剤として許容される賦形剤または溶媒と合わせて請求項１に記載の有効量のフェニコールカーボネートを含み、かつ、インビボでフェニコールカーボネートによって放出されるフェニコールと同一のフェニコールである対応するフェニコールを含む医薬組成物。
【請求項２６】
薬剤として許容される賦形剤または溶媒と合わせて請求項１３に記載の有効量のフェニコールカーボネートを含み、かつ、インビボでフェニコールカーボネートによって放出されるフェニコールと同一のフェニコールである対応するフェニコールを含む医薬組成物。
【請求項２７】
少なくとも１つの追加の治療薬をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
少なくとも１つの追加の治療薬をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
フロルフェニコールをさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
フロルフェニコールをさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記追加の治療薬が内部外部寄生虫殺虫性化合物である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記追加の治療薬が内部外部寄生虫殺虫性化合物である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記内部外部寄生虫殺虫性化合物が、イベルメクチン、ドラメクチン、アバメクチン、セラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシンおよびその組合せからなる群から選択されるアベルメクチンである、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
式ＩＩＩのフェニコール化合物
【化１１】
（式中、式Ｉのフェニコールカーボネートと式ＩＩＩのフェニコールは、重量で５０：１〜１：５０の範囲の比で存在し、Ｒ１はＣＨ３ＳＯ２であり、Ｒ２はＣＨＣｌ２であり、Ｒ３はＯＨまたはＦである）
と合わせて請求項１に記載のフェニコールカーボネートを含む医薬組成物。
【請求項３５】
前記フェニコールカーボネートが組成物の約８０重量％〜約５重量％を構成する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記アベルメクチン化合物が約０．０３重量／容積％〜約２０重量／容積％の範囲の量で存在する、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
殺吸虫剤をさらに含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記溶媒が少なくとも１つの薬剤として許容されるアルコールを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記アルコールがベンジルアルコールである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記医薬組成物のアルコール含量が前記組成物の約５重量％〜約９８重量％の範囲である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記医薬組成物のアルコール含量が前記組成物の約２０重量％〜約４５重量％の範囲である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
薬剤として有効量の請求項１に記載のフェニコールカーボネートを投与することを含む、疾患または障害の治療または予防を必要とする動物における疾患または障害を治療または予防するための方法。
【請求項４３】
薬剤として有効量の請求項１３に記載のフェニコールカーボネートを投与することを含む、疾患または障害の治療または予防を必要とする動物の疾患または障害を治療または予防するための方法。
【請求項４４】
投与される前記フェニコールカーボネートの量が約１〜約１５０ｍｇ／ｋｇ動物の範囲である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記動物が、哺乳動物、鳥類、魚類、は虫類または無脊椎動物である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも１種の追加の治療薬が、それを必要とする動物にフェニコールカーボネートの前か、後かまたはそれと同時に投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記追加の薬剤が内部外部寄生虫殺虫性化合物である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
前記内部外部寄生虫殺虫性化合物が、イベルメクチン、ドラメクチン、アバメクチン、セラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、モキシデクチンおよびミルベマイシンからなる群から選択されるアベルメクチンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
実施例１〜３０の化合物およびその組合せからなる群から選択される薬剤として有効量の化合物を投与することを含む、動物の疾患または障害の治療または予防を必要とする動物の疾患または障害を治療または予防するための方法。
【請求項５０】
適切な溶媒中でフェニコール化合物を対応するクロロホーメートと反応させることを含む、請求項１に記載の化合物の合成方法。
【請求項５１】
前記溶媒が、塩素化溶媒、エステル溶媒、ポリエーテル溶媒、ホルムアルデヒドアセタールエーテル、環状エーテル、ケトン、混合エーテルエステル溶媒およびジエチレングリコールエーテルからなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記溶媒がテトラヒドロフランを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記反応を触媒の存在下で実施する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
前記触媒が、４−ジメチルアミノ−ピリジン、４−メチルピリジン、ピリジンおよびその組合せからなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記反応が酸捕捉剤の存在下で実施される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
前記酸捕捉剤が、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびその組合せからなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記クロロホーメートが
【化１２】
（式中、Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−オクタデシル、２−メチル−ブチル、１−エチル−プロピル、３−メチル−プロペン−２−イル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−プロポキシ−エチル、２−ブトキシ−エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、シクロプロピル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３，７−ジメチルオクト−６−イル、ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、４−メチル−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、メチル−２−フリル、２−（メトキシ−エトキシ）−エチル、２−（エトキシ−エトキシ）−エチル、２−［２−（メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−［２−（エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−（ヒドロキシ−エトキシ）−エチル、２−［２−（ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル、２−アセトキシ−エチル、２−（アセトキシ−エトキシ）−エチル、３−アセトキシ−プロピル、２−カルボキシ−エチル、３−カルボキシ−プロピル、４−カルボキシ−ブチル、２−メトキシカルボニル−エチル、３−メトキシカルボニル−プロピル、４−メトキシカルボニル−ブチル、２−メトキシカルボニル−ベンジル、３−メトキシカルボニル−ベンジル、４−メトキシカルボニル−ベンジル、１−エトキシカルボニル−エチル、１−メトキシカルボニル−エチル、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−カルボキシ−フェニル、２−カルボキシ−フェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、２−メトキシカルボニル−フェニルおよび４−アセチルアミノ−フェニルからなる群から選択される）
である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
前記フェニコール化合物が以下の構造
【化１３】
（式中、Ｒ１は、
【化１４】
からなる群から選択され、
Ｒ２は、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、クロルフルオロメチル、クロロメチルおよびメチルからなる群から選択される）
を有する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５９】
反応時に、前記クロロホーメートがフェニコール化合物に対して過剰モル存在する、請求項５０に記載の方法。
【請求項６０】
フェニコール化合物を対応するビス−クロロホーメートと適切な溶媒中で反応させることを含み、前記フェニコール化合物がクロロホーメートに対して過剰モル存在する、請求項１３に記載の化合物の合成方法。
【請求項６１】
前記フェニコールが、
【化１５】
であり、前記ビス−クロロホーメートが、
【化１６】
であり、但し、Ｒ１は、
【化１７】
からなる群から選択され、
Ｒ２は、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、クロルフルオロメチル、クロロメチルおよびメチルからなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【図１−Ａ】
【図１−Ｂ】
【図２−Ａ】
【図２−Ｂ】
【図３−Ａ】
【図３−Ｂ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７−Ａ】
【図７−Ｂ】
【図１−Ｂ】
【図２−Ａ】
【図２−Ｂ】
【図３−Ａ】
【図３−Ｂ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７−Ａ】
【図７−Ｂ】
【公表番号】特表２００９−５２２２７０（Ｐ２００９−５２２２７０Ａ）
【公表日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４８６４３（Ｐ２００８−５４８６４３）
【出願日】平成１８年１２月２０日（２００６．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４８９２９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７９０１０
【国際公開日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【出願人】（５０３４４２０９７）シェーリング−プラウ・リミテッド (47)
【住所又は居所原語表記】Ｗｅｙｓｔｒａｓｓｅ２０，Ｌｕｃｅｒｎｅ６，ＣＨ−６０００，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月２０日（２００６．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４８９２９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７９０１０
【国際公開日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【出願人】（５０３４４２０９７）シェーリング−プラウ・リミテッド (47)
【住所又は居所原語表記】Ｗｅｙｓｔｒａｓｓｅ２０，Ｌｕｃｅｒｎｅ６，ＣＨ−６０００，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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