フェニル安息香酸誘導体、その調製方法、この誘導体を含む医薬品組成物、およびその治療的使用
式（１）の化合物であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、およびＺが説明文中に定義された通りである化合物、これら化合物を調製するための方法、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病を治療するためのこれら化合物の使用、およびこれら化合物を含む医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病の治療で使用することができるフェニル安息香酸誘導体に関する。また本発明は、これらの誘導体を含む医薬品組成物と、これらの化合物の調製方法にも関する。
【０００２】
さらに本発明は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病を治療する薬剤を製造するための、これらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
カロリーの不均衡による慢性的な影響は、現代社会における代謝疾患の罹患率に急激な増加をもたらしている。その結果、世界保健機関は、２型糖尿病の世界的に見た罹患率が、２０３０年には３億人を超えると推定している。いくつかの治療の選択肢が存在するが、そのいずれも、この病気の進行を後退させるものではない。
【０００４】
絶食状態での糖化ヘモグロビンおよび血漿性糖血症の管理は、依然として抗糖尿病治療の主な目的と見なされるが、糖尿病状態が広範な代謝障害を包含することを認識することによって、将来の治療の範囲がより広くなりかつその効果が期待される。この１０年間で、高血糖症は、２型糖尿病患者に影響を及ぼす一連の異常の単なる１つの要素でないことが示されてきた。インスリン抵抗性、肥満、高血圧、および異脂肪血症を含む併発症は、これらが一緒にまたは部分的に存在する場合、代謝症候群またはＸ症候群と記述されるものを構成する。この数多くの様々な代謝障害は、これら患者の心血管疾患の罹患率をかなり上昇させる基盤を形成する。
【０００５】
糖尿病患者のための、新規な改善された治療の選択肢の調査では、ペルオキシソーム増殖因子によって活性化される受容体のファミリー（「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体」：ＰＰＡＲ）が、理想的な対象である可能性があるように見える。このリガンド活性化転写因子のファミリーは、脂質および炭水化物の代謝の数多くの態様を調節し、したがって糖尿病表現型のいくつかの面を攻撃する可能性がある。３つのタイプのＰＰＡＲ、すなわちＰＰＡＲ α、γ、およびδ（それぞれＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、およびＰＰＡＲδ）がある。
【０００６】
ＰＰＡＲαは、脂肪酸のβ酸化の刺激に関与する。げっ歯類の場合、脂肪酸代謝に関与する遺伝子の発現においてＰＰＡＲαにより伝達される変化は、ペルオキシソーム増殖の現象の基本であり、主に、げっ歯類の肝臓癌形成に至る可能性がある肝臓および腎臓に限定された多面的細胞応答である。ペルオキシソーム増殖因子の現象は、人では生じない。ＰＰＡＲαは、げっ歯類でのペルオキシソーム増殖におけるその役割の他に、げっ歯類およびヒトでのＨＤＬコレステロールレベルの制御にも関与する。この作用は、少なくとも部分的には、主要ＨＤＬアポリポタンパク質、アポＡ−ＩおよびアポＡ−ＩＩのＰＰＡＲαによって伝達される転写調節に基づいている。フィブラートおよび脂肪酸の低グリセリド化作用もＰＰＡＲαを必要とし、下記のようにまとめることができる：（ｉ）リポタンパク質リパーゼのレベルおよびアポＣ−ＩＩＩのレベルの変化に起因した、残存する粒子の脂肪分解およびクリアランスの増大、（ｉｉ）細胞による脂肪酸摂取の刺激、およびその後に行われる、脂肪酸とアシル−ＣｏＡシンターゼとの結合のためのタンパク質の導入によるアシル−ＣｏＡ誘導体への変換、（ｉｉｉ）脂肪酸のβ酸化の誘導、（ｉｖ）脂肪酸およびトリグリセリドの合成の低減、および最後に（ｖ）ＶＬＤＬの生成の低減。その結果、トリグリセリドが豊富な粒子の高い異化作用と、ＶＬＤＬ粒子の低い分泌とは共に、フィブレートの低脂質化作用に貢献するメカニズムを構成する。
【０００７】
それぞれがＰＰＡＲαリガンドおよび／または活性化因子であるクロフィブラートやフェノフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、ベクロフィブラート、およびエトフィブラートなどのフィブリック酸誘導体とゲムフィブロジルも、血漿性トリグリセリドのかなりの減少をもたらし、またＨＤＬにはある一定の増加をもたらす。ＬＤＬコレステロールに対する作用は相反するものであり、化合物および／または異脂肪血症表現型に左右される可能性がある。これらの理由により、この種類の化合物を、高トリグリセリド血症（すなわちフレドリクソンＩＶおよびＶ型）および／または混合型異脂肪血症の治療に最初に使用した。
【０００８】
ＰＰＡＲδの活性化は、当初、グルコースのレベルまたはトリグリセリドのレベルの調節に関与しないことが報告された（Ｂｅｒｇｅｒ他，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９９９），Ｖｏｌ．２７４，第６７１８〜６７２５頁）。その後、ＰＰＡＲδの活性化は、ｄｂｌｄｂマウスにおいて、より高いレベルのＨＤＬコレステロールに至ることが示された（Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ他，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２０００），４７３，３３３〜３３６）。さらにＰＰＡＲδ作用薬は、これを肥満の成体インスリン抵抗性アカゲザルに投与する間に、血清中のＨＤＬコレステロールに劇的な用量依存的増加を引き起こしたが、それと同時に、トリグリセリドおよびインスリンを欠乏させることによって低密度ＬＤＬのレベルを減少させた（Ｏｌｉｖｅｒ他，ＰＮＡＳ，（２００１），９８，５３０６〜５３１１）。同じ文献は、ＰＰＡＲδの活性化によって、コレステロールのＡＴＰ逆輸送体に結合するＡＩカセットが増加し、アポタンパク質Ａ１に特異的なコレステロールの流動を引き起こすことも示していた。総合すれば、これらの観察内容は、ＰＰＡＲδの活性化が治療に有用であり、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、および混合型異脂肪血症を含めた疾患および心血管状態を予防することを示唆している（ＰＣＴ公開ＷＯ ０１／００６０３（Ｃｈａｏ他））。
【０００９】
ＰＰＡＲγ受容体のサブタイプは、脂肪細胞分化のプログラムの活性化に関与し、肝臓のペルオキシソーム増殖の刺激には関与していない。ＰＰＡＲγタンパル質の２つの知られているアイソフォーム：ＰＰＡＲγ１およびＰＰＡＲγ２が存在し、これらは、ＰＰＡＲγ２がアミノ末端に２８の追加のアミノ酸を含有する点だけが異なっている。ヒトアイソタイプのＤＮＡ配列は、Ｅｌｂｒｅｃｈｔ他，ＢＢＲＣ，２２４，（１９９６），４３１〜４３７により記述されている。マウスでは、ＰＰＡＲγ２が、脂肪細胞中で特異的に発現する。Ｔｏｎｔｏｎｏｚ他，Ｃｅｌｌ，７９，（１９９４），１１４７〜１１５６は、ＰＰＡＲγ２の１つの生理的役割が、脂肪細胞分化の誘発であることを示す証拠を提供する。核ホルモン受容体のスーパーファミリーのその他のメンバーと同様に、ＰＰＡＲγ２は、例えば応答遺伝子の５’側方領域での、その他のタンパク質との相互作用およびホルモン応答要素との結合を介して遺伝子の発現を調節する。ＰＰＡＲγ２応答遺伝子の例は、組織特異的なＰ２脂肪細胞遺伝子である。フィブラートおよび脂肪酸を含むペルオキシソーム増殖因子は、ＰＰＡＲ受容体の転写活性を活性化するが、プロスタグランジンＪ2誘導体だけが、ＰＰＡＲγサブタイプの潜在的な天然リガンドであり、高親和性を有する抗糖尿病性チアゾリジンジオン剤を結合することも確認されている。
【００１０】
一般に、グリタゾンは、上述の生物種に関するある転写要素を制御することにより、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）のファミリーの受容体に結合することによって、その効果を発揮すると考えられる。Ｈｕｌｉｎ他，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ，（１９９６），２，８５〜１０２を参照されたい。特にＰＰＡＲγは、グリタゾンクラスのインスリン感作物質の主要な分子標的と見なされている。
【００１１】
ＰＰＡＲ作動薬であるグリタゾンタイプの多くの化合物は、糖尿病治療での使用が承認されている。これらは、全てがＰＰＡＲγの主要なまたは排他的な作動薬であるトログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾンである。
【００１２】
これは、様々な程度のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、およびＰＰＡＲδの活性化を有する化合物の探索によって、２型糖尿病や異脂肪血症、Ｘ症候群（代謝症候群、すなわち低いグルコース耐性、インスリン抵抗性、高グリセリド血症、および／または肥満を含む）、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症を含む）、および高コレステロール血症などの疾患の治療において大きな可能性を示す、トリグリセリドおよび／またはコレステロールおよび／またはグルコースを効率的に低下させる薬剤の発見に至る可能性があることを示している。
【００１３】
最大規模で研究されているＰＰＡＲ活性の組合せは、特にテサグリタザルとのＰＰＡＲαおよびγの組合せ（デュアル作動薬）と、α、γ、およびδの３重の組合せ（ＰＰＡＲｐａｎ作動薬）である。
【００１４】
グリタゾンはＮＩＤＤＭの治療に有益であるが、これら化合物の使用に関連したいくつかの重篤な好ましくない副作用がわかっている。これらのうち最も重篤なものは、肝臓に対する毒性であり、ある程度の死亡をもたらすものであった。最も深刻な問題は、トログリタゾンを使用する際に生じ、最近ではその毒性が原因で市場から排除されている。
【００１５】
グリタゾンの潜在的な肝毒性の他に、その他の有害な影響は、ＰＰＡＲγ完全作動薬に関連しており、例えば体重増加、貧血、および浮腫があり、したがってその使用が限定される（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）。
【００１６】
グリタゾンで生じている問題が原因で、多くの研究室の研究者は、グリタゾンではなくかつ１，３−チアゾリジンジオン種を含有せずに、ＰＰＡＲの３種の既知のサブタイプを一緒にまたは別々に様々な程度に調節するＰＰＡＲ作動薬の種類について研究してきた（内在する力、機能的応答の最大幅、または遺伝子発現における変化の範囲によって測定される）。
【００１７】
このように、最近の研究では（ＷＯ ０１／３０３４３およびＷＯ ０２／０８１８８参照）、ある化合物がＰＰＡＲ作動薬または部分作動薬としての性質を有し、２型糖尿病の治療に有用であり、心重量および体重に対する副作用が低減されることが明らかにされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
そこで本発明者等は、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲδの活性の程度が異なっている、ＰＰＡＲγの部分または完全作動薬である新規な種類の化合物を発見した。
【００１９】
より具体的には、本発明は、下記の式（１）のフェニル安息香酸ベースの化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、さらに医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩に関する
【００２０】
【化１】
【００２１】
（式中、Ｒ1は、−Ｏ−Ｒ’1または−ＮＲ’1Ｒ”1を表し、ただしＲ’1およびＲ”1は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ2は、
・アルキル、アルケニル、またはアルキニル基；
・任意選択で置換されたアリールアルキル基；および
・任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル基
から選択され；
［空白］は、酸素原子および硫黄原子から選択され；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択され；あるいはＸおよびＹは、これらが担持する炭素原子と一緒になって、ケトン官能基を含有する５員環を形成する）。
【００２２】
式（１）の化合物の塩の形成に使用することができる酸は、鉱酸または有機酸である。得られる塩は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、２水素リン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、およびパラ−トルエンスルホン酸塩である。
【００２３】
式（１）の化合物の塩の形成に使用することができる塩基は、有機塩基またはミネラル塩基である。得られる塩は、例えば金属で、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属、および遷移金属（ナトリウムやカリウム、カルシウム、マグネシウム、またはアルミニウムなど）で、または塩基で、例えばアンモニアまたは第２級または第３級アミン（ジエチルアミンやトリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンなど）で、または塩基性アミノ酸で、またはオサミン（メグルミンなど）で、またはアミノアルコール（３−アミノブタノールや２−アミノエタノールなど）で形成された塩である。
【００２４】
本発明は特に、医薬品として許容される塩を包含するが、キラルアミンまたはキラル酸により得られた塩など、式（１）の化合物の適切な分離または結晶化を可能にする塩も包含する。
【００２５】
使用することができるキラルアミンの例には、キニン、ブルシン、（Ｓ）−１−（ベンジルオキシメチル）プロピルアミン（ＩＩＩ）、（−）−エフェドリン、（４Ｓ，５Ｒ）−（＋）−１，２，３，４−テトラメチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン、（Ｒ）−１−フェニル−２−ｐ−トリルエチルアミン、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−４−ジメチル−アミノ−３−メチル−１，２−ジフェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−フェニルグリシノール、および（Ｓ）−α−メチル−ベンジルアミン、またはこれらの２種以上の混合物が含まれる。
【００２６】
使用することができるキラル酸の例には、（＋）−ｄ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−ｌ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−ｌ−酒石酸、（＋）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−ｄ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、（Ｓ）−（−）−リンゴ酸、（＋）−カンファン酸、（−）−カンファン酸、Ｒ−（−）−１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル水素ホスフェート、（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル水素ホスフェート、（＋）−樟脳酸、（−）−樟脳酸、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸、ｄ−（−）−マンデル酸、ｌ−（＋）−マンデル酸、ｄ−酒石酸、およびｌ−酒石酸、またはこれらの２種以上の混合物が含まれる。
【００２７】
キラル酸は、（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−ｌ−酒石酸、（＋）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−ｄ−酒石酸、（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル−水素ホスフェート、（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル−水素ホスフェート、ｄ−酒石酸、およびＬ−酒石酸、またはこれらの２種以上の混合物から選択することが好ましい。
【００２８】
また本発明は、式（１）の化合物の、可能性ある光学異性体、特に、適切な場合には立体異性体およびジアステレオ異性体も包含し、ラセミ混合物を含めた任意の比率の光学異性体の混合物も包含する。
【００２９】
置換基の性質に応じて、式（１）の化合物は、やはり本発明に含まれる様々な互変異性型を単独で有するものであり、またはこれらの２種以上をあらゆる比率で含む混合物として含むこともできる。
【００３０】
上記式（１）の化合物は、これら化合物のプロドラッグも含む。
【００３１】
「プロドラッグ」という用語は、患者に投与されると生体によって化学的および／または生物学的に式（１）の化合物に変換される化合物を意味する。
【００３２】
上記定義された式（１）の化合物では、「アルキル基」という用語は、１から１０個の炭素原子、さらに良好な場合には１から６個の炭素原子、例えば１から４個の炭素原子を含有する、直線状または分枝状の炭化水素ベースの鎖を意味する。
【００３３】
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジ−メチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３，７−ジメチル−オクチル、および７，７−ジメチルオクチルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３４】
本発明による式（１）の化合物の置換基として存在するアルキル基は、任意選択で、
−ハロゲン原子；
− −Ｏ−アルキル基；
−アリール基；
−シクロアルキル基；および
−複素環基
から選択された１種または複数の化学種によって置換することができる。
【００３５】
「アルコキシ」という用語は、基アルキル−Ｏ−を指し、ここで「アルキル」という用語は、上記定義された特徴の全てを有する。
【００３６】
「アリールアルキル」という用語は、アルキル部分が上記定義された通りであり、アリール部分が、６から１８個の炭素原子、好ましくは６から１０個の炭素原子を含有する単環または多環式の炭素環式芳香族基を示す基を指す。挙げることができるアリール基には、フェニル、ナフチル、アントリル、およびフェナントリル基が含まれる。
【００３７】
「アルケニル基」という用語は、２重結合の形をとる１つ、２つ、またはそれ以上の不飽和状態を含有する、２から１０個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子、有利な場合には２から６個の炭素原子を含有する、直線状または分枝状の炭化水素ベースの鎖であって、ハロゲン原子、およびトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、およびオキソ基から選択された、同一でも異なっていてもよい１個または複数の置換基により任意選択で置換された鎖を意味する。
【００３８】
挙げることができるアルケニル基の例には、エチレニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブト−２−エニル基、ペンテニル基、およびヘキセニル基が含まれる。
【００３９】
「アルキニル基」という用語は、３重結合の形をとる１つ、２つ、またはそれ以上の不飽和状態を含有する、２から１０個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子、有利な場合には２から６個の炭素原子を含有する、直線状または分枝状の炭化水素ベースの鎖であって、ハロゲン原子、およびトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、およびオキソ基から選択された、同一でも異なっていてもよい１個または複数の置換基により任意選択で置換された鎖を意味する。
【００４０】
挙げることができるアルキニル基の例には、エチニル基、プロピニル基、ブト−２−イニル基、ペンチニル基、およびヘキシニル基が含まれる。
【００４１】
本発明では、シクロアルキル基は、任意選択で２重および／または３重結合の形をとる１つまたは複数の不飽和状態を含有する、４から９個の炭素原子、好ましくは５、６、または７個の炭素原子、有利な場合には５または６個の炭素原子を含有する環状の炭化水素ベースの基であって、ハロゲン原子、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、およびオキソ基から選択された、同一でも異なっていてもよい１個または複数の置換基により任意選択で置換されたシクロアルキル基を意味するように解釈される。
【００４２】
シクロアルキル基の好ましい例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、およびシクロヘプタジエニルである。
【００４３】
他に特に指示しない限り、ヘテロシクリルアルキル基の複素環部分は、一般にＯ、Ｓ、およびＮから選択された１個または複数のヘテロ原子を含有して任意選択で酸化形態をとり（ＳおよびＮの場合）、また任意選択で２重結合の形をとる１つまたは複数の不飽和状態を含有する、飽和、不飽和、または芳香族の５から８員複素環基に相当する。
【００４４】
ヘテロ環を構成する単環の少なくとも１つは、１から４個の環内ヘテロ原子、さらに良好な場合には１から３個のヘテロ原子を含有することが好ましい。
【００４５】
複素環は、それぞれが５から８員である１個または複数の単環からなることが好ましい。
【００４６】
５から８員の単環の芳香族複素環基の例は、ピリジンやフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、およびチアゾールなど、芳香族複素環からの水素原子の除去によって得られたヘテロアリール基である。
【００４７】
挙げることができる好ましい芳香族複素環基には、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびチエニル基が含まれる。
【００４８】
各単環が５から８員である２環式ヘテロアリールの例は、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ−１，３，４−トリアジンなど）、ピラゾロピリミジン、およびプテリジンから選択される。
【００４９】
挙げることができる好ましいヘテロアリール基には、キノリル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、およびトリアゾリル基が含まれる。
【００５０】
各単環が５から８員である３環式ヘテロアリールは、例えばアクリジン、フェナジン、およびカルバゾールから選択される。
【００５１】
飽和または不飽和の５から８員単環複素環は、上述の芳香族複素環の、飽和した、またはそれぞれが不飽和の誘導体である。
【００５２】
より具体的には、モルホリン、ピペリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、ピロリジン、イソキサゾリジン、イミダゾリジン、およびピラゾリジンを挙げることができる。
【００５３】
上記にて定義された基が、「任意選択で置換された」によって修飾される場合、この基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スチリル、単環式、２環式、または３環式芳香族複素環基であってＯ、Ｎ、およびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する基から選択され、任意選択で、以下に定義される１個または複数の基Ｔ；基Ｈｅｔ−ＣＯ−であって、Ｈｅｔが、任意選択で１個または複数の基Ｔにより置換された上記にて定義された芳香族複素環基を表す基；Ｃ1〜Ｃ6アルキレン鎖；Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジオキシ鎖；ニトロ；シアノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル−Ａ−であって、Ａが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレン、または結合を表す基；（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル；トリフルオロメトキシ；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；１個または複数の基Ｔにより任意選択で置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（ＣＯ）n−であって、ｎが０または１であり、アリールが、任意選択で１個または複数の基Ｔにより置換された基；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ−（ＣＯ）n−であって、ｎが０または１であり、アリールが、任意選択で１個または複数の基Ｔにより置換された基；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールチオであって、アリールが任意選択で１個または複数の基Ｔにより置換された基；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル（ＣＯ）n−であって、ｎが０または１であり、アリールが任意選択で１個または複数の基Ｔにより置換された基；任意選択で１個または複数の基Ｔにより置換された、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の５から８員の単環式複素環またはヘテロシクリルアルキル基；任意選択で１個または複数の基Ｔにより置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル−Ｂ−（ＣＯ）n−であって、ｎが０または１である基；Ｂは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールは任意選択で１個または複数の基Ｔにより任意選択で置換され；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール−Ｃ−（ＣＯ）nであって、ｎが０または１であり、Ｃが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールが、任意選択で１個または複数の基Ｔにより選択された基；任意選択で１個または複数の基Ｔにより置換された、上記にて定義された飽和または不飽和複素環と縮合した（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；および（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニルにより置換された１個または複数の置換基を含有することができる。
【００５４】
Ｔは、ハロゲン原子；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；ニトロ；カルボキシル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボキシルから選択され；Ｔは、飽和または不飽和複素環で置換する場合にはオキソを表すことができ；あるいはＴは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）n−であってｎが０または１である基を表す。
【００５５】
「ハロゲン原子」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素原子を意味し、好ましくはフッ素または塩素である。
【００５６】
式（１）の化合物の中で、好ましいものはＲ1が−Ｏ−Ｒ’1を表すものであり、最も好ましくはＲ1が−Ｏ−Ｒ’1を表し、Ｒ’1が水素原子またはアルキル基であるものである。
【００５７】
本発明の化合物の第１の好ましい群は、下記の特徴、すなわち：
Ｒ1が、−Ｏ−Ｒ’1を表し、Ｒ’1は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ2が、アルキル基、任意選択で置換されたベンジル基、および任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル基から選択され；
同一でも異なっていてもよいＸおよびＹが、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択され；あるいはＸおよびＹが、これらが担持する炭素原子と一緒になって、ケトン官能基を含有する５員環を形成し；
Ｚが、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される
という特徴の、１つまたは複数を別々に有する化合物、あるいは上記の特徴の１つ、いくつか、または全ての組合せを有する化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩とからなる。
【００５８】
本発明の化合物の、別のさらに好ましい群は、下記の特徴、すなわち：
Ｒ1が、−Ｏ−Ｒ’1を表し、Ｒ’1は水素原子およびアルキル基から選択され；
Ｒ2が、アルキル基、任意選択で置換されたベンジル基、および任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル基から選択され；
同一でも異なっていてもよいＸおよびＹが、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択され；あるいはＸおよびＹが、これらが担持する炭素原子と一緒になって、ケトン官能基を含有する５員環を形成し；
Ｚが、水素原子およびハロゲン原子から選択される
という特徴の、１つまたは複数を別々に有する化合物、あるいは上記の特徴の１つ、いくつか、または全ての組合せを有する化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩とからなる。
【００５９】
本発明の化合物の、別の好ましい群は、下記の特徴、すなわち：
Ｒ1が、−Ｏ−Ｒ’1を表し、Ｒ’1は水素原子、メチル基、およびエチル基から選択され；
Ｒ2が、アルキル基、任意選択で置換されたベンジル基、および任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル基から選択され；
同一でも異なっていてもよいＸおよびＹが、互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、およびメトキシ基から選択され；あるいはＸおよびＹが、これらが担持する炭素原子と一緒になって、シクロペンテノン環を形成し；
Ｚが、水素原子、フッ素原子、および塩素原子から選択される
という特徴の、１つまたは複数を別々に有する化合物、あるいは上記の特徴の１つ、いくつか、または全ての組合せを有する化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩とからなる。
【００６０】
式（１）の化合物に関し、上記にて定義された基における可能性ある置換基は、好ましくはハロゲン原子から選択され、好ましくはフッ素および／または塩素、およびメチル、エチル、メトキシ、フェニル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシ基である。
【００６１】
複素環基は、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、トリアゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびオキサゾリル基から優先的に選択される。
【００６２】
より具体的には、好ましい式（１）の化合物は、
・ ４−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１−オキソインダン−５−イル］安息香酸；
・ ４−［１−オキソ−６−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インダン−５−イル］安息香酸；
・ ４−［６−（２−フルオロベンジルオキシ）−１−オキソインダン−５−イル］安息香酸；
・ ５’−メトキシ−２’−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸；
・ ５’−メチル−２’−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸；
・ ４−［６−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）−１−オキソインダン−５−イル］安息香酸；
・ ４−［６−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−１−オキソインダン−５−イル］安息香酸；
・ ４−［１−オキソ−６−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イルメトキシ）インダン−５−イル］安息香酸；および
・ ４−［６−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１−オキソインダン−５−イル］安息香酸；
から、およびこれら化合物の、可能性ある光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物と、医薬品として許容される酸または塩基との付加塩から選択される。
【００６３】
本発明は、医薬品として有効な量の、上記にて定義された式（１）の少なくとも１種の化合物を、１種または複数の医薬品として許容されるビヒクルと組み合わせて含んだ医薬品組成物にも関する。
【００６４】
これらの組成物は、即時放出または制御放出を行うための錠剤、ゲルカプセル、または顆粒の形で経口的に、あるいは注射可能な溶液形で静脈内から、あるいは接着性経皮手段の形で経皮的に、あるいは溶液、クリーム、またはゲルの形で局所的に投与することができる。
【００６５】
経口投与のための固体組成物は、活性成分に充填剤を添加することによって調製され、適切な場合には結合剤、崩壊剤、潤滑剤、染料、または調味料を添加することによって、またこの混合物を錠剤、コーティング付き錠剤、顆粒、粉末、またはカプセルに形成することによって調製される。
【００６６】
充填剤の例には、ラクトース、コーンスターチ、スクロース、グルコース、ソルビトール、結晶セルロース、および二酸化ケイ素が含まれ、結合剤の例には、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、アカシア、トラガカントゴム、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、およびペクチンが含まれる。潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、および硬化植物油が含まれる。染料は、薬剤での使用が認められている任意の染料にすることができる。調味料の例には、ココアパウダー、ハーブの形をしたミント、芳香パウダー、油の形をしたミント、ボルネオール、およびシナモンパウダーが含まれる。言うまでもなく、錠剤または顆粒は、砂糖またはゼラチンなどで適切にコーティングすることができる。
【００６７】
活性成分として本発明の化合物を含む注射可能な形態は、適切な場合、前記化合物とｐＨ調節剤、緩衝液、懸濁剤、可溶化剤、安定剤、等張剤、および／または保存剤とを混合することによって、またこの混合物を、標準的なプロセスに従い静脈内、皮下、または筋肉内注射のための形態に変換することによって、調製することができる。適切な場合、得られた注射可能な形態は、標準的なプロセスを介して凍結乾燥することができる。
【００６８】
懸濁剤の例には、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アカシア、粉末化トラガカントゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタンが含まれる。
【００６９】
可溶化剤の例には、ポリオキシエチレンで凝固されたヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシル化モノラウリン酸ナトリウム、およびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルが含まれる。
【００７０】
さらに安定剤は、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、およびエーテルを包含し、一方、保存剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、およびクロロクレゾールを包含する。
【００７１】
また本発明は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病を予防または治療する薬剤を調製するための、本発明の式（１）の化合物の使用にも関する。
【００７２】
ＰＰＡＲ活性の調節によって引き起こされ、またはそのような調節に関連した疾患、状況、または状態の予防または治療が意図される、本発明の化合物の有効投与用量および薬量は、多数の要因、例えば作動薬の性質、患者のサイズ、望まれる治療目的、治療すべき病状の性質、使用される特定の医薬品組成物、治療する医師の知見および結論に左右される。
【００７３】
例えば経口投与の場合、例えば錠剤またはゲルカプセルでは、式（１）の化合物の可能性ある適切な投薬量は、活性物質が１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、好ましくは１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、より優先的には１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重から約１０ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、より好ましくは、１日当たり約２ｍｇ／ｋｇ体重から約５ｍｇ／ｋｇ体重の間である。
【００７４】
使用することができかつ上述のような、１日の経口投薬量範囲を例示するのに１０ｋｇおよび１００ｋｇという代表的な体重が考えられる場合、式（１）の化合物の適切な投薬量は、好ましい化合物を含む活性物質が、１日当たり約１〜１０ｍｇおよび１０００〜１００００ｍｇの間になり、好ましくは１日当たり約５〜５０ｍｇおよび５００〜５０００ｍｇの間、より好ましくは１日当たり約１０．０〜１００．０ｍｇおよび１００．０〜１０００．０ｍｇの間、さらにより優先的には１日当たり約２０．０〜２００．０ｍｇおよび約５０．０〜５００．０ｍｇの間になる。
【００７５】
これらの投薬量範囲は、所与の患者に対する１日当たりの活性物質の総量を表す。ある用量を投与する１日当たりの投与回数は、異化作用およびクリアランスの速度を反映する活性物質の半減期などの、薬物動態学的および薬理学的要素の関数として、また患者の血漿またはその他の体液中で到達されかつ治療効果に必要とされる、前記活性物質の最小および最適レベルの関数として、広い割合で変えることができる。
【００７６】
多くのその他の要素も、毎日の投与回数および一度に投与すべき活性物質の量を決定するに際して考慮すべきである。これらのその他の要素には、治療すべき患者の個々の応答が含まれるが、これに留まるものではない。
【００７７】
本発明は、式（２）の化合物から式（１）の化合物を調製するための、全体的な方法にも関し
【００７８】
【化２】
【００７９】
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは上記にて定義した通りである）、
式（２）の化合物を、パラジウム（ＩＩ）塩、例えば塩化ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などの触媒の存在下、水酸化ヒドラジニウムおよびリン酸三ナトリウムの存在下で、極性プロトン性媒体中、例えば水中で、任意選択で共溶媒の存在下、例えばテトラヒドロフランの存在下で、式（３）のボロン酸の作用にかけることにより、
【００８０】
【化３】
【００８１】
式（４）の化合物が得られ
【００８２】
【化４】
【００８３】
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは上記にて定義した通りである）、
式（４）の化合物のメトキシ基を、標準的な技法に従って、例えばルイス酸、例えば三塩化アルミニウムの存在下でアルコール官能基に変換することにより、式（５）の化合物が得られ
【００８４】
【化５】
【００８５】
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは上記にて定義した通りである）、
次いで酸官能基を保護するために、例えばテトラヒドロフラン中、硫酸などの強酸の存在下で通常の手順に従って、式ＲA−ＯＨのアルコール、すなわちＲAが１から４個の炭素原子を含有する直線状または分枝状アルキル基、例えばメタノールを表すアルコールとエステル化することによって、式（６）のエステルが得られ
【００８６】
【化６】
【００８７】
（式中、ＲA、Ｘ、Ｙ、およびＺは上記にて定義した通りである）、
次いで式（６）の化合物を、極性非プロトン性媒体中、例えばアセトンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、任意選択でアルカリ金属ハロゲン化物、例えばヨウ化カリウムなどの活性化因子の存在下で、式Ｈａｌ−Ｒ2のハロゲン化物、すなわちＨａｌがハロゲン原子を表し、有利な場合には塩素、臭素、またはヨウ素を表し、好ましくは塩素を表し、かつＲ2が上記にて定義した通りであるハロゲン化物の作用にかけることによって、式（７）の化合物が得られ
【００８８】
【化７】
【００８９】
（式中、ＲA、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、およびＺは上記にて定義した通りである）、
次いでその保護基ＲAを、当業者に知られている標準的な技法に従って除去することにより、Ｒ1がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物の特殊な場合である式（１OH）の酸が得られ、
【００９０】
【化８】
【００９１】
この酸を、やはり標準的な技法に従って任意選択でエステル化しまたは対応するアミドに変換することにより、Ｒ1がヒドロキシル基以外のものである式（１）の化合物の組を形成する。
【００９２】
上記式（７）の化合物は、Ｒがアルキル基を表す場合、本発明による式（１）の化合物の一部を形成することを理解すべきである。
【００９３】
そのような化合物が望まれる場合、酸官能基の脱保護とその後のエステル化のステップは、不要である。
【００９４】
１つの変形例によれば、上記にて定義された式（２）の化合物から、当業者に知られている標準的な方法に従って得ることができる式（２ａ）の化合物は
【００９５】
【化９】
【００９６】
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは上記にて定義した通りである）、Ｅ．Ｎｅｇｉｓｈｉ他，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，（１９７７），１８２１により記述される操作条件下、例えば極性溶媒中、好ましくはジメチルホルムアミド中で、触媒、例えば塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下で、上記にて定義された式（７）の化合物、次いで上記にて定義された式（１OH）の酸、および任意選択による対応するエステルおよびアミドを得るために、
まず、式（８）の中間体を得るために、ホスフィンの存在下、上記にて定義されたハロゲン化物Ｈａｌ−Ｒ2あるいはアルコールＯＨ−Ｒ2の作用の下で基Ｒ2を導入し
【００９７】
【化１０】
【００９８】
（式中、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、およびＺは上記にて定義した通りである）、
次いで式（９）の有機金属剤の作用の下、臭素原子を置換することによって、式（１）の化合物を形成するための出発化合物として働くことができる
【００９９】
【化１１】
【０１００】
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば塩素、臭素、またはヨウ素を表し、好ましくはヨウ素であり、Ｍは、金属、好ましくは亜鉛を表し、ＲAは、上記にて定義した通りであり、例えばエチル基を表す）。
【０１０１】
Ｒ1が−ＯＨを表す式（１）の化合物は、有利な場合、Ｒ1がアルコキシ基を表す対応する式（１）の化合物の鹸化によって、あるいはＲがアルキル基を表す式（７）の化合物で開始することによって、得ることができる。鹸化は、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムから選択されたミネラル塩基などの塩基の作用を介して行うことができる。使用される塩基のモル量は、選択した塩基の強度に応じて、一般に１から２０当量におよび、好ましくは１から１２当量に及ぶ。
【０１０２】
反応は、極性プロトン性タイプの溶媒中で行うことが好ましく、エタノールと水、またはメタノールと水の混合物のような、低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノールと水の混合物中がより好ましい。
【０１０３】
反応温度は、３５°から１２０℃に及ぶことが有利であり、４０°から１００℃の間がさらに良好であり、例えば５０℃から還流状態の間である。
【０１０４】
上述の方法では、調製することが望まれる式（１）の化合物中に存在する様々な置換基に応じて、操作条件を実質的に変えることができることを理解すべきである。そのような変形例および適応例は、当業者なら、例えば科学的考察、特許文献、ケミカルアブストラクト、およびインターネットも含めたコンピュータデータベースから容易に入手可能である。同様に出発材料は、市販されており、または例えば、上述の様々な文献およびデータベース中で当業者が容易に見出すことができる合成によって入手可能である。
【０１０５】
式（１）の化合物の光学異性体は、一方では、式（１）の化合物のラセミ混合物から開始して、当業者に知られている異性体の分離および／または精製のための標準的な技法を介して得ることができる。光学異性体は、光学的に活性な出発化合物の立体選択的合成を介して、あるいは式（１）の化合物の光学的に活性な塩、すなわちキラルアミンまたはキラル酸で得られた塩の、分離または再結晶を介して直接得ることもできる。
【０１０６】
同様に、可能性ある医薬品として許容される、酸または塩基との付加塩と、可能性ある酸化物形態、特にＮ−酸化物は、この分野で通常使用されている操作技法に従って、式（１）の化合物から容易に入手可能である。
【０１０７】
以下の実施例は、本発明をどのようにも限定することなく、本発明を例示する。これらの実施例およびプロトン核磁気共鳴データ（３００ＭＨｚ ＮＭＲ）では、以下の略語を使用した：ｓは１重項、ｄは２重項、ｔは３重項、ｑは４重項、ｏは８重項、およびｍは多重項。化学シフトδは、ｐｐｍで表す。
【０１０８】
実施例
実施例１：４−｛６−［２−（４−クロロフェニル）チアゾ−ル−４−イルメトキシ］−１−オキソインダン−５−イル｝安息香酸メチル
ステップ１
塩化ビス（トリシクロヘキシルイホスフィン）パラジウム（ＩＩ）と水酸化ヒドラジニウム（０．１９４ｍｌ；４ｍｍｏｌ）との混合物を、５分間撹拌する。反応は、発熱性が高く、黄色の媒体が黒色に変化する。次いでこの媒体を、水（３７ｍｌ）に溶かしたＮａ3ＰＯ4・１０Ｈ2Ｏ（２２．８ｇ；５８．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。次いで得られた混合物を室温で５分間撹拌し、その後、５−ブロモ−６−メトキシインダン−１−オン（９．６４ｇ；４０ｍｍｏｌ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（６．６４ｇ；４０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７４ｍｌ）を添加する。反応媒体を、１９時間撹拌しながら還流する。これを冷却し、１Ｎ塩酸で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する（８．０ｇ；７１％ 収率）。
【０１０９】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ：２．７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）３．８（ｓ，３Ｈ）７．３（ｓ，１Ｈ）７．５（ｓ，１Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）８．０（ｍ，２Ｈ）１２．９（ｓ，１Ｈ）。
【０１１０】
ステップ２
ステップ１で得られた化合物（２００ｍｇ；０．７０８ｍｍｏｌ）と三塩化アルミニウム（０．２３３ｇ；１．７５ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）に溶かした混合物を、１５分間撹拌しながら還流する。得られた褐色の溶液を室温まで冷却し、次いで氷上に注ぐ。不溶性の材料を濾別し（１１０ｍｇ）、次いで媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮することにより、さらに４６ｍｇの生成物が得られる（７９％ 全収率）。
【０１１１】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ：２．６（ｍ，２Ｈ）３．０（ｍ，２Ｈ）７．１（ｓ，１Ｈ）７．５（ｓ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）１３．０（ｓ，１Ｈ）。
【０１１２】
ＬＣ／ＭＳ ＥＳ− ２６７．３。
【０１１３】
ステップ３
ステップ２で得られた化合物（１３０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）、および濃硫酸（１３μｌ）の混合物を、還流状態で撹拌する。媒体を水中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮することによって、褐色の固体（１４０ｍｇ）が得られる。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１／１ ヘプタン／酢酸エチル）による精製によって、黄色の固体が得られる（１００ｍｇ；７４％ 収率）。
【０１１４】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ：２．８（ｍ，２Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）４．０（ｓ，３Ｈ）５．３（ｓ，１Ｈ）７．３（ｓ，１Ｈ）７．４（ｓ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１５】
ＬＣ／ＭＳ ＥＳ− ２８１．３。
【０１１６】
ステップ４
ステップ３で得られた化合物（１００ｍｇ；０．３５４ｍｍｏｌ）、アセトン（５ｍｌ）、炭酸セシウム（１２７ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）、および４−クロロメチル−２−（４−クロロフェニル）チアゾール（９１ｍｇ；０．３７３ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で９時間撹拌する。
【０１１７】
媒体を、乾燥するまで濃縮し、次いで水に吸収させ、塩化メチレンで抽出する。褐色の蒸発残留物（０．１２６ｇ）を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１／１ ヘプタン／酢酸エチル）により精製することによって、期待される生成物が得られる（５７ｍｇ；３１％ 収率）。
【０１１８】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ：２．８（ｍ，２Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）４．０（ｓ，３Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．１（ｓ，１Ｈ）７．４（ｍ，４Ｈ）７．７（ｍ，２Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．１（ｍ，２Ｈ）。
【０１１９】
ＬＣ／ＭＳ ＥＳ＋ ４９０．１ ４９２．１。
【０１２０】
実施例２：４−｛６−［２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イルメトキシ］−１−オキソインダン−５−イル｝−安息香酸
実施例１の化合物（５７ｍｇ；０．１１６ｍｍｏｌ）、メタノール（２．５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍｌ；０．１５ｍｍｏｌ）、および水（１．７５ｍｌ）の混合物を、還流状態で２時間撹拌する。媒体を水中に注ぎ、次いでエーテルで抽出する。母液を濃塩酸で酸性化する。エチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発によって黄色の固体（２０ｍｇ）が得られ、これを、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（９８／２ 塩化メチレン／メタノール）により精製することによって、期待される生成物が得られる（１３ｍｇ；２３％ 収率）。
ＬＣ／ＭＳ ＥＳ−４７４．３ ４７６．３ ＥＳ＋４７６．３ ４７８．２（１個の塩素原子）。
【０１２１】
実施例３：４−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１−オキソインダン−５−イル］−安息香酸エチル
ステップ１
５−ブロモ−６−ヒドロキシインダン−１−オン（３．０ｇ；１３．２ｍｍｏｌ）、アセトン（１５０ｍｌ）、炭酸セシウム（４．８ｇ；１４．７ｍｍｏｌ）、および４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール（１０．９５ｇ；５２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で６時間撹拌する。媒体を水中に注ぐ。形成された沈殿物を吸引濾過し、次いでエーテルで洗浄する（４．６７ｇ；９０％ 収率）。
【０１２２】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ：２．５（ｓ，３Ｈ）２．７（ｍ，２Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）７．４（ｓ，１Ｈ）７．４（ｍ，３Ｈ）７．７（ｓ，１Ｈ）８．０（ｍ，２Ｈ）。
【０１２３】
ステップ２
ステップ１で得られた化合物（１．２ｇ；３．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（９０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１６ｍｌ）に溶かした混合物を、＋３３℃に温め、次いでヨウ化４−（エトキシカルボニル）フェニル亜鉛をＴＨＦに溶かした０．５Ｎ溶液（７．３ｍｌ；３．６５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加する。媒体を室温で一晩撹拌し、次いで水と酢酸エチルの混合物中に注ぐ。Ｈｙｆｌｏを通した濾過の後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮することによって、ペースト状の橙色の固体が得られ、これをエチルエーテル中で磨砕する。分散した沈殿物を吸引濾過する（７０４ｍｇ）。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０／８０ ヘプタン／塩化メチレン）による精製によって、期待される生成物が得られる（３８０ｍｇ；２７％ 収率）。
【０１２４】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ：１．４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．２（ｓ，３Ｈ）２．８（ｍ，２Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）４．４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）５．０（ｓ，２Ｈ）７．４（ｍ，４Ｈ）７．５（ｓ，１Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）８．０（ｍ，２Ｈ）８．０（ｍ，２Ｈ）。
【０１２５】
実施例４：４−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１−オキソインダン−５−イル］−安息香酸
実施例３で得られた化合物（１．７ｇ；３．６４ｍｍｏｌ）、メタノール（４２ｍｌ）、ＴＨＦ（８５ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．４ｍｌ；３．４ｍｍｏｌ）、および水（４２ｍｌ）の混合物を、還流状態で１．２５時間撹拌する。媒体を冷却し、水中に注ぎ、次いで濃塩酸で酸性化する。塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発によってベージュ色の固体（１．５６ｇ）が得られる。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（９５／５ 塩化メチレン／メタノール）により精製することによって、期待される生成物が得られる（９５４ｍｇ；６０％ 収率）。
【０１２６】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ：２．４（ｓ，３Ｈ）２．７（ｍ，２Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）７．５（ｍ，８Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ ＥＳ＋ ４４０．１。
【０１２７】
実施例５：５’−フルオロ−２’−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−ビフェニルカルボン酸エチルエステル
ステップ１
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（０．５ｇ；２．６１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．７５２ｇ；２．８７ｍｍｏｌ）、および２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタノール（０．８５８ｇ；２．８７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に混合し、５４℃に予熱した混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５０４ｍｌ；２．５４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶かした溶液を１滴ずつ添加する。赤色に変化する反応媒体を、さらに１時間、５４℃で撹拌する。溶媒を、乾燥するまで濃縮し、蒸発残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（８５／１５ ヘプタン／酢酸エチル）により精製する。期待される生成物０．８ｇが得られる（８１％ 収率）。
【０１２８】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ：２．４（ｓ，３Ｈ）３．０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）６．９（ｍ，２Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．４（ｍ，３Ｈ）８．０（ｍ，２Ｈ）。
【０１２９】
ステップ２
ヨウ化４−（エトキシカルボニル）フェニル亜鉛（１４ｍｌ；７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした０．５Ｎ溶液を、ステップ１で得られた化合物（０．８ｇ；２．１２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１４２ｍｇ）をＤＭＦ（３４ｍｌ）に溶かした混合物に１滴ずつ添加する。温度を２７℃まで上昇させる。媒体を３時間還流し、次いで水中に注ぐ。媒体を、エチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮することによって、褐色の油（１．７ｇ）が得られる。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（９０／１０ ヘプタン／酢酸エチル）による精製によって、期待される生成物が得られる（０．１２８ｍｇ；１４％ 収率）。
【０１３０】
ＬＣ／ＭＳ ＥＳ＋４４６．４。
【０１３１】
実施例６：５’−フルオロ−２’−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−ビフェニルカルボン酸
実施例５で得られた化合物（０．１２８ｇ；０．２８７ｍｍｏｌ）、メタノール（２．５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３７ｍｌ；０．３７ｍｍｏｌ）、および水（２．５ｍｌ）の混合物を、還流状態で１時間撹拌する。次いで媒体を冷却し、水中に注ぐ。エチルエーテルで抽出した後、水相を濃塩酸で酸性化する。形成された白色の沈殿物を酢酸エチルに吸収させる。蒸発によってベージュ色の固体が得られる（７６ｍｇ；６３％ 収率）。
【０１３２】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ：２．１（ｓ，３Ｈ）２．９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｍ，３Ｈ）７．５（ｍ，５Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）１３．０（ｓ，１Ｈ）。
【０１３３】
ＬＣ／ＭＳ ＥＳ＋ ４１８．３。
【０１３４】
化合物７から４８を、上記実施例１から６の化合物の調製に関して述べたものと同様のプロトコルに従って調製した。
【０１３５】
化合物７から４８の構造を、下記の表に順に列挙する。
表１
化合物７から４８の構造
【０１３６】
【化１２】
【０１３７】
【表１−１】
【０１３８】
【表１−２】
【０１３９】
【表１−３】
【０１４０】
【表１−４】
【０１４１】
【表１−５】
【０１４２】
【表１−６】
【０１４３】
合成された生成物７から４８の分析結果を下記の表２に示し、表中、
−Ｍは、化合物の理論上のモル質量を表し；
−ＮＭＲは、３００ＭＨｚでの磁気共鳴による、プロトンの化学シフトδ（単位 ｐｐｍ）を示し；
−ＬＣ／ＭＳは、液相クロマトグラフィーとを組み合わせた質量分析による分析結果を示す。
表２
【０１４４】
【表２−１】
【０１４５】
【表２−２】
【０１４６】
【表２−３】
【０１４７】
【表２−４】
【０１４８】
【表２−５】
【０１４９】
結果
ＰＰＡＲ活性化の測定は、Ｌｅｈｍａｎｎ他（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，（１９９５），１２９５３〜１２９５６）により記述される技法に従って行った。
【０１５０】
ＣＶ−１細胞（サル腎臓細胞）に、キメラタンパク質ＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４用の発現ベクターと、Ｇａｌ４応答要素を含むプロモーターの制御下に置かれたルシフェラーゼ遺伝子を発現させる「レポーター」プラスミドとを同時トランスフェクトする。
【０１５１】
これらの細胞を９６ウェルマイクロプレートに播き、市販の試薬を使用して、レポータープラスミド（ｐＧ５−ｔｋ−ｐＧＬ３）とキメラタンパク質（ＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４）用の発現ベクターとを同時トランスフェクトする。４時間インキュベートした後、全培地（１０％ウシ胎児血清を含む）をウェルに添加する。２４時間後、培地を除去し、代わりに試験生成物を含む全培地を用いる。生成物を、細胞に１８時間接触させたままにする。次いで細胞を溶解し、ルミノメータを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。次いでＰＰＡＲγ活性化因子を、生成物によって誘導されたレポーター遺伝子の発現の活性化により計算することができる（生成物が与えられていない対照細胞に対して）。
【０１５２】
ＰＰＡＲγリガンド結合ドメイン（Ｇａｌ４のみ発現するベクター）が存在しない場合、この生成物の存在下で測定されたルシフェラーゼ活性は０である。
【０１５３】
下記のトランス活性化の結果は、ＰＰＡＲγに関して濃度が３０μＭの場合に得られた。
【０１５４】
【表３】
【０１５５】
部分作動薬の生物活性の例
トランス活性化試験
キメラタンパク質Ｇａｌ−４−ＰＰＡＲγの発現を使用するトランス活性化試験では、この系において作動薬が「完全」作動薬として機能するのか、または「部分」作動薬として機能するのかを決定することも可能になる。
【０１５６】
作動薬は、「完全」作動薬であるロシグリタゾンよりも弱い応答を誘発する場合、すなわちより低い効力を有する場合に、この系では「部分」作動薬になる。具体的には、本発明者等の系では、部分作動薬の場合にプラトーで得られたトランス活性化は、ロシグリタゾンのプラトーの最大応答（効力）の２０％から５０％の間になる。
【０１５７】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病の治療で使用することができるフェニル安息香酸誘導体に関する。また本発明は、これらの誘導体を含む医薬品組成物と、これらの化合物の調製方法にも関する。
【０００２】
さらに本発明は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病を治療する薬剤を製造するための、これらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
カロリーの不均衡による慢性的な影響は、現代社会における代謝疾患の罹患率に急激な増加をもたらしている。その結果、世界保健機関は、２型糖尿病の世界的に見た罹患率が、２０３０年には３億人を超えると推定している。いくつかの治療の選択肢が存在するが、そのいずれも、この病気の進行を後退させるものではない。
【０００４】
絶食状態での糖化ヘモグロビンおよび血漿性糖血症の管理は、依然として抗糖尿病治療の主な目的と見なされるが、糖尿病状態が広範な代謝障害を包含することを認識することによって、将来の治療の範囲がより広くなりかつその効果が期待される。この１０年間で、高血糖症は、２型糖尿病患者に影響を及ぼす一連の異常の単なる１つの要素でないことが示されてきた。インスリン抵抗性、肥満、高血圧、および異脂肪血症を含む併発症は、これらが一緒にまたは部分的に存在する場合、代謝症候群またはＸ症候群と記述されるものを構成する。この数多くの様々な代謝障害は、これら患者の心血管疾患の罹患率をかなり上昇させる基盤を形成する。
【０００５】
糖尿病患者のための、新規な改善された治療の選択肢の調査では、ペルオキシソーム増殖因子によって活性化される受容体のファミリー（「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体」：ＰＰＡＲ）が、理想的な対象である可能性があるように見える。このリガンド活性化転写因子のファミリーは、脂質および炭水化物の代謝の数多くの態様を調節し、したがって糖尿病表現型のいくつかの面を攻撃する可能性がある。３つのタイプのＰＰＡＲ、すなわちＰＰＡＲ α、γ、およびδ（それぞれＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、およびＰＰＡＲδ）がある。
【０００６】
ＰＰＡＲαは、脂肪酸のβ酸化の刺激に関与する。げっ歯類の場合、脂肪酸代謝に関与する遺伝子の発現においてＰＰＡＲαにより伝達される変化は、ペルオキシソーム増殖の現象の基本であり、主に、げっ歯類の肝臓癌形成に至る可能性がある肝臓および腎臓に限定された多面的細胞応答である。ペルオキシソーム増殖因子の現象は、人では生じない。ＰＰＡＲαは、げっ歯類でのペルオキシソーム増殖におけるその役割の他に、げっ歯類およびヒトでのＨＤＬコレステロールレベルの制御にも関与する。この作用は、少なくとも部分的には、主要ＨＤＬアポリポタンパク質、アポＡ−ＩおよびアポＡ−ＩＩのＰＰＡＲαによって伝達される転写調節に基づいている。フィブラートおよび脂肪酸の低グリセリド化作用もＰＰＡＲαを必要とし、下記のようにまとめることができる：（ｉ）リポタンパク質リパーゼのレベルおよびアポＣ−ＩＩＩのレベルの変化に起因した、残存する粒子の脂肪分解およびクリアランスの増大、（ｉｉ）細胞による脂肪酸摂取の刺激、およびその後に行われる、脂肪酸とアシル−ＣｏＡシンターゼとの結合のためのタンパク質の導入によるアシル−ＣｏＡ誘導体への変換、（ｉｉｉ）脂肪酸のβ酸化の誘導、（ｉｖ）脂肪酸およびトリグリセリドの合成の低減、および最後に（ｖ）ＶＬＤＬの生成の低減。その結果、トリグリセリドが豊富な粒子の高い異化作用と、ＶＬＤＬ粒子の低い分泌とは共に、フィブレートの低脂質化作用に貢献するメカニズムを構成する。
【０００７】
それぞれがＰＰＡＲαリガンドおよび／または活性化因子であるクロフィブラートやフェノフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、ベクロフィブラート、およびエトフィブラートなどのフィブリック酸誘導体とゲムフィブロジルも、血漿性トリグリセリドのかなりの減少をもたらし、またＨＤＬにはある一定の増加をもたらす。ＬＤＬコレステロールに対する作用は相反するものであり、化合物および／または異脂肪血症表現型に左右される可能性がある。これらの理由により、この種類の化合物を、高トリグリセリド血症（すなわちフレドリクソンＩＶおよびＶ型）および／または混合型異脂肪血症の治療に最初に使用した。
【０００８】
ＰＰＡＲδの活性化は、当初、グルコースのレベルまたはトリグリセリドのレベルの調節に関与しないことが報告された（Ｂｅｒｇｅｒ他，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９９９），Ｖｏｌ．２７４，第６７１８〜６７２５頁）。その後、ＰＰＡＲδの活性化は、ｄｂｌｄｂマウスにおいて、より高いレベルのＨＤＬコレステロールに至ることが示された（Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ他，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２０００），４７３，３３３〜３３６）。さらにＰＰＡＲδ作用薬は、これを肥満の成体インスリン抵抗性アカゲザルに投与する間に、血清中のＨＤＬコレステロールに劇的な用量依存的増加を引き起こしたが、それと同時に、トリグリセリドおよびインスリンを欠乏させることによって低密度ＬＤＬのレベルを減少させた（Ｏｌｉｖｅｒ他，ＰＮＡＳ，（２００１），９８，５３０６〜５３１１）。同じ文献は、ＰＰＡＲδの活性化によって、コレステロールのＡＴＰ逆輸送体に結合するＡＩカセットが増加し、アポタンパク質Ａ１に特異的なコレステロールの流動を引き起こすことも示していた。総合すれば、これらの観察内容は、ＰＰＡＲδの活性化が治療に有用であり、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、および混合型異脂肪血症を含めた疾患および心血管状態を予防することを示唆している（ＰＣＴ公開ＷＯ ０１／００６０３（Ｃｈａｏ他））。
【０００９】
ＰＰＡＲγ受容体のサブタイプは、脂肪細胞分化のプログラムの活性化に関与し、肝臓のペルオキシソーム増殖の刺激には関与していない。ＰＰＡＲγタンパル質の２つの知られているアイソフォーム：ＰＰＡＲγ１およびＰＰＡＲγ２が存在し、これらは、ＰＰＡＲγ２がアミノ末端に２８の追加のアミノ酸を含有する点だけが異なっている。ヒトアイソタイプのＤＮＡ配列は、Ｅｌｂｒｅｃｈｔ他，ＢＢＲＣ，２２４，（１９９６），４３１〜４３７により記述されている。マウスでは、ＰＰＡＲγ２が、脂肪細胞中で特異的に発現する。Ｔｏｎｔｏｎｏｚ他，Ｃｅｌｌ，７９，（１９９４），１１４７〜１１５６は、ＰＰＡＲγ２の１つの生理的役割が、脂肪細胞分化の誘発であることを示す証拠を提供する。核ホルモン受容体のスーパーファミリーのその他のメンバーと同様に、ＰＰＡＲγ２は、例えば応答遺伝子の５’側方領域での、その他のタンパク質との相互作用およびホルモン応答要素との結合を介して遺伝子の発現を調節する。ＰＰＡＲγ２応答遺伝子の例は、組織特異的なＰ２脂肪細胞遺伝子である。フィブラートおよび脂肪酸を含むペルオキシソーム増殖因子は、ＰＰＡＲ受容体の転写活性を活性化するが、プロスタグランジンＪ2誘導体だけが、ＰＰＡＲγサブタイプの潜在的な天然リガンドであり、高親和性を有する抗糖尿病性チアゾリジンジオン剤を結合することも確認されている。
【００１０】
一般に、グリタゾンは、上述の生物種に関するある転写要素を制御することにより、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）のファミリーの受容体に結合することによって、その効果を発揮すると考えられる。Ｈｕｌｉｎ他，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ，（１９９６），２，８５〜１０２を参照されたい。特にＰＰＡＲγは、グリタゾンクラスのインスリン感作物質の主要な分子標的と見なされている。
【００１１】
ＰＰＡＲ作動薬であるグリタゾンタイプの多くの化合物は、糖尿病治療での使用が承認されている。これらは、全てがＰＰＡＲγの主要なまたは排他的な作動薬であるトログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾンである。
【００１２】
これは、様々な程度のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、およびＰＰＡＲδの活性化を有する化合物の探索によって、２型糖尿病や異脂肪血症、Ｘ症候群（代謝症候群、すなわち低いグルコース耐性、インスリン抵抗性、高グリセリド血症、および／または肥満を含む）、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症を含む）、および高コレステロール血症などの疾患の治療において大きな可能性を示す、トリグリセリドおよび／またはコレステロールおよび／またはグルコースを効率的に低下させる薬剤の発見に至る可能性があることを示している。
【００１３】
最大規模で研究されているＰＰＡＲ活性の組合せは、特にテサグリタザルとのＰＰＡＲαおよびγの組合せ（デュアル作動薬）と、α、γ、およびδの３重の組合せ（ＰＰＡＲｐａｎ作動薬）である。
【００１４】
グリタゾンはＮＩＤＤＭの治療に有益であるが、これら化合物の使用に関連したいくつかの重篤な好ましくない副作用がわかっている。これらのうち最も重篤なものは、肝臓に対する毒性であり、ある程度の死亡をもたらすものであった。最も深刻な問題は、トログリタゾンを使用する際に生じ、最近ではその毒性が原因で市場から排除されている。
【００１５】
グリタゾンの潜在的な肝毒性の他に、その他の有害な影響は、ＰＰＡＲγ完全作動薬に関連しており、例えば体重増加、貧血、および浮腫があり、したがってその使用が限定される（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）。
【００１６】
グリタゾンで生じている問題が原因で、多くの研究室の研究者は、グリタゾンではなくかつ１，３−チアゾリジンジオン種を含有せずに、ＰＰＡＲの３種の既知のサブタイプを一緒にまたは別々に様々な程度に調節するＰＰＡＲ作動薬の種類について研究してきた（内在する力、機能的応答の最大幅、または遺伝子発現における変化の範囲によって測定される）。
【００１７】
このように、最近の研究では（ＷＯ ０１／３０３４３およびＷＯ ０２／０８１８８参照）、ある化合物がＰＰＡＲ作動薬または部分作動薬としての性質を有し、２型糖尿病の治療に有用であり、心重量および体重に対する副作用が低減されることが明らかにされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
そこで本発明者等は、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲδの活性の程度が異なっている、ＰＰＡＲγの部分または完全作動薬である新規な種類の化合物を発見した。
【００１９】
より具体的には、本発明は、下記の式（１）のフェニル安息香酸ベースの化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、さらに医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩に関する
【００２０】
【化１】
【００２１】
（式中、Ｒ1は、−Ｏ−Ｒ’1または−ＮＲ’1Ｒ”1を表し、ただしＲ’1およびＲ”1は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ2は、
・アルキル、アルケニル、またはアルキニル基；
・任意選択で置換されたアリールアルキル基；および
・任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル基
から選択され；
［空白］は、酸素原子および硫黄原子から選択され；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択され；あるいはＸおよびＹは、これらが担持する炭素原子と一緒になって、ケトン官能基を含有する５員環を形成する）。
【００２２】
式（１）の化合物の塩の形成に使用することができる酸は、鉱酸または有機酸である。得られる塩は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、２水素リン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、およびパラ−トルエンスルホン酸塩である。
【００２３】
式（１）の化合物の塩の形成に使用することができる塩基は、有機塩基またはミネラル塩基である。得られる塩は、例えば金属で、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属、および遷移金属（ナトリウムやカリウム、カルシウム、マグネシウム、またはアルミニウムなど）で、または塩基で、例えばアンモニアまたは第２級または第３級アミン（ジエチルアミンやトリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンなど）で、または塩基性アミノ酸で、またはオサミン（メグルミンなど）で、またはアミノアルコール（３−アミノブタノールや２−アミノエタノールなど）で形成された塩である。
【００２４】
本発明は特に、医薬品として許容される塩を包含するが、キラルアミンまたはキラル酸により得られた塩など、式（１）の化合物の適切な分離または結晶化を可能にする塩も包含する。
【００２５】
使用することができるキラルアミンの例には、キニン、ブルシン、（Ｓ）−１−（ベンジルオキシメチル）プロピルアミン（ＩＩＩ）、（−）−エフェドリン、（４Ｓ，５Ｒ）−（＋）−１，２，３，４−テトラメチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン、（Ｒ）−１−フェニル−２−ｐ−トリルエチルアミン、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−４−ジメチル−アミノ−３−メチル−１，２−ジフェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−フェニルグリシノール、および（Ｓ）−α−メチル−ベンジルアミン、またはこれらの２種以上の混合物が含まれる。
【００２６】
使用することができるキラル酸の例には、（＋）−ｄ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−ｌ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−ｌ−酒石酸、（＋）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−ｄ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、（Ｓ）−（−）−リンゴ酸、（＋）−カンファン酸、（−）−カンファン酸、Ｒ−（−）−１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル水素ホスフェート、（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル水素ホスフェート、（＋）−樟脳酸、（−）−樟脳酸、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸、ｄ−（−）−マンデル酸、ｌ−（＋）−マンデル酸、ｄ−酒石酸、およびｌ−酒石酸、またはこれらの２種以上の混合物が含まれる。
【００２７】
キラル酸は、（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−ｌ−酒石酸、（＋）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−ｄ−酒石酸、（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル−水素ホスフェート、（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル−水素ホスフェート、ｄ−酒石酸、およびＬ−酒石酸、またはこれらの２種以上の混合物から選択することが好ましい。
【００２８】
また本発明は、式（１）の化合物の、可能性ある光学異性体、特に、適切な場合には立体異性体およびジアステレオ異性体も包含し、ラセミ混合物を含めた任意の比率の光学異性体の混合物も包含する。
【００２９】
置換基の性質に応じて、式（１）の化合物は、やはり本発明に含まれる様々な互変異性型を単独で有するものであり、またはこれらの２種以上をあらゆる比率で含む混合物として含むこともできる。
【００３０】
上記式（１）の化合物は、これら化合物のプロドラッグも含む。
【００３１】
「プロドラッグ」という用語は、患者に投与されると生体によって化学的および／または生物学的に式（１）の化合物に変換される化合物を意味する。
【００３２】
上記定義された式（１）の化合物では、「アルキル基」という用語は、１から１０個の炭素原子、さらに良好な場合には１から６個の炭素原子、例えば１から４個の炭素原子を含有する、直線状または分枝状の炭化水素ベースの鎖を意味する。
【００３３】
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジ−メチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３，７−ジメチル−オクチル、および７，７−ジメチルオクチルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３４】
本発明による式（１）の化合物の置換基として存在するアルキル基は、任意選択で、
−ハロゲン原子；
− −Ｏ−アルキル基；
−アリール基；
−シクロアルキル基；および
−複素環基
から選択された１種または複数の化学種によって置換することができる。
【００３５】
「アルコキシ」という用語は、基アルキル−Ｏ−を指し、ここで「アルキル」という用語は、上記定義された特徴の全てを有する。
【００３６】
「アリールアルキル」という用語は、アルキル部分が上記定義された通りであり、アリール部分が、６から１８個の炭素原子、好ましくは６から１０個の炭素原子を含有する単環または多環式の炭素環式芳香族基を示す基を指す。挙げることができるアリール基には、フェニル、ナフチル、アントリル、およびフェナントリル基が含まれる。
【００３７】
「アルケニル基」という用語は、２重結合の形をとる１つ、２つ、またはそれ以上の不飽和状態を含有する、２から１０個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子、有利な場合には２から６個の炭素原子を含有する、直線状または分枝状の炭化水素ベースの鎖であって、ハロゲン原子、およびトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、およびオキソ基から選択された、同一でも異なっていてもよい１個または複数の置換基により任意選択で置換された鎖を意味する。
【００３８】
挙げることができるアルケニル基の例には、エチレニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブト−２−エニル基、ペンテニル基、およびヘキセニル基が含まれる。
【００３９】
「アルキニル基」という用語は、３重結合の形をとる１つ、２つ、またはそれ以上の不飽和状態を含有する、２から１０個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子、有利な場合には２から６個の炭素原子を含有する、直線状または分枝状の炭化水素ベースの鎖であって、ハロゲン原子、およびトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、およびオキソ基から選択された、同一でも異なっていてもよい１個または複数の置換基により任意選択で置換された鎖を意味する。
【００４０】
挙げることができるアルキニル基の例には、エチニル基、プロピニル基、ブト−２−イニル基、ペンチニル基、およびヘキシニル基が含まれる。
【００４１】
本発明では、シクロアルキル基は、任意選択で２重および／または３重結合の形をとる１つまたは複数の不飽和状態を含有する、４から９個の炭素原子、好ましくは５、６、または７個の炭素原子、有利な場合には５または６個の炭素原子を含有する環状の炭化水素ベースの基であって、ハロゲン原子、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、およびオキソ基から選択された、同一でも異なっていてもよい１個または複数の置換基により任意選択で置換されたシクロアルキル基を意味するように解釈される。
【００４２】
シクロアルキル基の好ましい例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、およびシクロヘプタジエニルである。
【００４３】
他に特に指示しない限り、ヘテロシクリルアルキル基の複素環部分は、一般にＯ、Ｓ、およびＮから選択された１個または複数のヘテロ原子を含有して任意選択で酸化形態をとり（ＳおよびＮの場合）、また任意選択で２重結合の形をとる１つまたは複数の不飽和状態を含有する、飽和、不飽和、または芳香族の５から８員複素環基に相当する。
【００４４】
ヘテロ環を構成する単環の少なくとも１つは、１から４個の環内ヘテロ原子、さらに良好な場合には１から３個のヘテロ原子を含有することが好ましい。
【００４５】
複素環は、それぞれが５から８員である１個または複数の単環からなることが好ましい。
【００４６】
５から８員の単環の芳香族複素環基の例は、ピリジンやフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、およびチアゾールなど、芳香族複素環からの水素原子の除去によって得られたヘテロアリール基である。
【００４７】
挙げることができる好ましい芳香族複素環基には、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびチエニル基が含まれる。
【００４８】
各単環が５から８員である２環式ヘテロアリールの例は、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ−１，３，４−トリアジンなど）、ピラゾロピリミジン、およびプテリジンから選択される。
【００４９】
挙げることができる好ましいヘテロアリール基には、キノリル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、およびトリアゾリル基が含まれる。
【００５０】
各単環が５から８員である３環式ヘテロアリールは、例えばアクリジン、フェナジン、およびカルバゾールから選択される。
【００５１】
飽和または不飽和の５から８員単環複素環は、上述の芳香族複素環の、飽和した、またはそれぞれが不飽和の誘導体である。
【００５２】
より具体的には、モルホリン、ピペリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、ピロリジン、イソキサゾリジン、イミダゾリジン、およびピラゾリジンを挙げることができる。
【００５３】
上記にて定義された基が、「任意選択で置換された」によって修飾される場合、この基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スチリル、単環式、２環式、または３環式芳香族複素環基であってＯ、Ｎ、およびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する基から選択され、任意選択で、以下に定義される１個または複数の基Ｔ；基Ｈｅｔ−ＣＯ−であって、Ｈｅｔが、任意選択で１個または複数の基Ｔにより置換された上記にて定義された芳香族複素環基を表す基；Ｃ1〜Ｃ6アルキレン鎖；Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジオキシ鎖；ニトロ；シアノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル−Ａ−であって、Ａが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレン、または結合を表す基；（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル；トリフルオロメトキシ；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；１個または複数の基Ｔにより任意選択で置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（ＣＯ）n−であって、ｎが０または１であり、アリールが、任意選択で１個または複数の基Ｔにより置換された基；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ−（ＣＯ）n−であって、ｎが０または１であり、アリールが、任意選択で１個または複数の基Ｔにより置換された基；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールチオであって、アリールが任意選択で１個または複数の基Ｔにより置換された基；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル（ＣＯ）n−であって、ｎが０または１であり、アリールが任意選択で１個または複数の基Ｔにより置換された基；任意選択で１個または複数の基Ｔにより置換された、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の５から８員の単環式複素環またはヘテロシクリルアルキル基；任意選択で１個または複数の基Ｔにより置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル−Ｂ−（ＣＯ）n−であって、ｎが０または１である基；Ｂは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールは任意選択で１個または複数の基Ｔにより任意選択で置換され；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール−Ｃ−（ＣＯ）nであって、ｎが０または１であり、Ｃが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールが、任意選択で１個または複数の基Ｔにより選択された基；任意選択で１個または複数の基Ｔにより置換された、上記にて定義された飽和または不飽和複素環と縮合した（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；および（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニルにより置換された１個または複数の置換基を含有することができる。
【００５４】
Ｔは、ハロゲン原子；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；ニトロ；カルボキシル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボキシルから選択され；Ｔは、飽和または不飽和複素環で置換する場合にはオキソを表すことができ；あるいはＴは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）n−であってｎが０または１である基を表す。
【００５５】
「ハロゲン原子」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素原子を意味し、好ましくはフッ素または塩素である。
【００５６】
式（１）の化合物の中で、好ましいものはＲ1が−Ｏ−Ｒ’1を表すものであり、最も好ましくはＲ1が−Ｏ−Ｒ’1を表し、Ｒ’1が水素原子またはアルキル基であるものである。
【００５７】
本発明の化合物の第１の好ましい群は、下記の特徴、すなわち：
Ｒ1が、−Ｏ−Ｒ’1を表し、Ｒ’1は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ2が、アルキル基、任意選択で置換されたベンジル基、および任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル基から選択され；
同一でも異なっていてもよいＸおよびＹが、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択され；あるいはＸおよびＹが、これらが担持する炭素原子と一緒になって、ケトン官能基を含有する５員環を形成し；
Ｚが、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される
という特徴の、１つまたは複数を別々に有する化合物、あるいは上記の特徴の１つ、いくつか、または全ての組合せを有する化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩とからなる。
【００５８】
本発明の化合物の、別のさらに好ましい群は、下記の特徴、すなわち：
Ｒ1が、−Ｏ−Ｒ’1を表し、Ｒ’1は水素原子およびアルキル基から選択され；
Ｒ2が、アルキル基、任意選択で置換されたベンジル基、および任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル基から選択され；
同一でも異なっていてもよいＸおよびＹが、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択され；あるいはＸおよびＹが、これらが担持する炭素原子と一緒になって、ケトン官能基を含有する５員環を形成し；
Ｚが、水素原子およびハロゲン原子から選択される
という特徴の、１つまたは複数を別々に有する化合物、あるいは上記の特徴の１つ、いくつか、または全ての組合せを有する化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩とからなる。
【００５９】
本発明の化合物の、別の好ましい群は、下記の特徴、すなわち：
Ｒ1が、−Ｏ−Ｒ’1を表し、Ｒ’1は水素原子、メチル基、およびエチル基から選択され；
Ｒ2が、アルキル基、任意選択で置換されたベンジル基、および任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル基から選択され；
同一でも異なっていてもよいＸおよびＹが、互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、およびメトキシ基から選択され；あるいはＸおよびＹが、これらが担持する炭素原子と一緒になって、シクロペンテノン環を形成し；
Ｚが、水素原子、フッ素原子、および塩素原子から選択される
という特徴の、１つまたは複数を別々に有する化合物、あるいは上記の特徴の１つ、いくつか、または全ての組合せを有する化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩とからなる。
【００６０】
式（１）の化合物に関し、上記にて定義された基における可能性ある置換基は、好ましくはハロゲン原子から選択され、好ましくはフッ素および／または塩素、およびメチル、エチル、メトキシ、フェニル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシ基である。
【００６１】
複素環基は、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、トリアゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびオキサゾリル基から優先的に選択される。
【００６２】
より具体的には、好ましい式（１）の化合物は、
・ ４−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１−オキソインダン−５−イル］安息香酸；
・ ４−［１−オキソ−６−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インダン−５−イル］安息香酸；
・ ４−［６−（２−フルオロベンジルオキシ）−１−オキソインダン−５−イル］安息香酸；
・ ５’−メトキシ−２’−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸；
・ ５’−メチル−２’−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸；
・ ４−［６−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）−１−オキソインダン−５−イル］安息香酸；
・ ４−［６−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−１−オキソインダン−５−イル］安息香酸；
・ ４−［１−オキソ−６−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イルメトキシ）インダン−５−イル］安息香酸；および
・ ４−［６−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１−オキソインダン−５−イル］安息香酸；
から、およびこれら化合物の、可能性ある光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物と、医薬品として許容される酸または塩基との付加塩から選択される。
【００６３】
本発明は、医薬品として有効な量の、上記にて定義された式（１）の少なくとも１種の化合物を、１種または複数の医薬品として許容されるビヒクルと組み合わせて含んだ医薬品組成物にも関する。
【００６４】
これらの組成物は、即時放出または制御放出を行うための錠剤、ゲルカプセル、または顆粒の形で経口的に、あるいは注射可能な溶液形で静脈内から、あるいは接着性経皮手段の形で経皮的に、あるいは溶液、クリーム、またはゲルの形で局所的に投与することができる。
【００６５】
経口投与のための固体組成物は、活性成分に充填剤を添加することによって調製され、適切な場合には結合剤、崩壊剤、潤滑剤、染料、または調味料を添加することによって、またこの混合物を錠剤、コーティング付き錠剤、顆粒、粉末、またはカプセルに形成することによって調製される。
【００６６】
充填剤の例には、ラクトース、コーンスターチ、スクロース、グルコース、ソルビトール、結晶セルロース、および二酸化ケイ素が含まれ、結合剤の例には、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、アカシア、トラガカントゴム、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、およびペクチンが含まれる。潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、および硬化植物油が含まれる。染料は、薬剤での使用が認められている任意の染料にすることができる。調味料の例には、ココアパウダー、ハーブの形をしたミント、芳香パウダー、油の形をしたミント、ボルネオール、およびシナモンパウダーが含まれる。言うまでもなく、錠剤または顆粒は、砂糖またはゼラチンなどで適切にコーティングすることができる。
【００６７】
活性成分として本発明の化合物を含む注射可能な形態は、適切な場合、前記化合物とｐＨ調節剤、緩衝液、懸濁剤、可溶化剤、安定剤、等張剤、および／または保存剤とを混合することによって、またこの混合物を、標準的なプロセスに従い静脈内、皮下、または筋肉内注射のための形態に変換することによって、調製することができる。適切な場合、得られた注射可能な形態は、標準的なプロセスを介して凍結乾燥することができる。
【００６８】
懸濁剤の例には、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アカシア、粉末化トラガカントゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタンが含まれる。
【００６９】
可溶化剤の例には、ポリオキシエチレンで凝固されたヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシル化モノラウリン酸ナトリウム、およびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルが含まれる。
【００７０】
さらに安定剤は、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、およびエーテルを包含し、一方、保存剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、およびクロロクレゾールを包含する。
【００７１】
また本発明は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病を予防または治療する薬剤を調製するための、本発明の式（１）の化合物の使用にも関する。
【００７２】
ＰＰＡＲ活性の調節によって引き起こされ、またはそのような調節に関連した疾患、状況、または状態の予防または治療が意図される、本発明の化合物の有効投与用量および薬量は、多数の要因、例えば作動薬の性質、患者のサイズ、望まれる治療目的、治療すべき病状の性質、使用される特定の医薬品組成物、治療する医師の知見および結論に左右される。
【００７３】
例えば経口投与の場合、例えば錠剤またはゲルカプセルでは、式（１）の化合物の可能性ある適切な投薬量は、活性物質が１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、好ましくは１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、より優先的には１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重から約１０ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、より好ましくは、１日当たり約２ｍｇ／ｋｇ体重から約５ｍｇ／ｋｇ体重の間である。
【００７４】
使用することができかつ上述のような、１日の経口投薬量範囲を例示するのに１０ｋｇおよび１００ｋｇという代表的な体重が考えられる場合、式（１）の化合物の適切な投薬量は、好ましい化合物を含む活性物質が、１日当たり約１〜１０ｍｇおよび１０００〜１００００ｍｇの間になり、好ましくは１日当たり約５〜５０ｍｇおよび５００〜５０００ｍｇの間、より好ましくは１日当たり約１０．０〜１００．０ｍｇおよび１００．０〜１０００．０ｍｇの間、さらにより優先的には１日当たり約２０．０〜２００．０ｍｇおよび約５０．０〜５００．０ｍｇの間になる。
【００７５】
これらの投薬量範囲は、所与の患者に対する１日当たりの活性物質の総量を表す。ある用量を投与する１日当たりの投与回数は、異化作用およびクリアランスの速度を反映する活性物質の半減期などの、薬物動態学的および薬理学的要素の関数として、また患者の血漿またはその他の体液中で到達されかつ治療効果に必要とされる、前記活性物質の最小および最適レベルの関数として、広い割合で変えることができる。
【００７６】
多くのその他の要素も、毎日の投与回数および一度に投与すべき活性物質の量を決定するに際して考慮すべきである。これらのその他の要素には、治療すべき患者の個々の応答が含まれるが、これに留まるものではない。
【００７７】
本発明は、式（２）の化合物から式（１）の化合物を調製するための、全体的な方法にも関し
【００７８】
【化２】
【００７９】
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは上記にて定義した通りである）、
式（２）の化合物を、パラジウム（ＩＩ）塩、例えば塩化ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などの触媒の存在下、水酸化ヒドラジニウムおよびリン酸三ナトリウムの存在下で、極性プロトン性媒体中、例えば水中で、任意選択で共溶媒の存在下、例えばテトラヒドロフランの存在下で、式（３）のボロン酸の作用にかけることにより、
【００８０】
【化３】
【００８１】
式（４）の化合物が得られ
【００８２】
【化４】
【００８３】
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは上記にて定義した通りである）、
式（４）の化合物のメトキシ基を、標準的な技法に従って、例えばルイス酸、例えば三塩化アルミニウムの存在下でアルコール官能基に変換することにより、式（５）の化合物が得られ
【００８４】
【化５】
【００８５】
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは上記にて定義した通りである）、
次いで酸官能基を保護するために、例えばテトラヒドロフラン中、硫酸などの強酸の存在下で通常の手順に従って、式ＲA−ＯＨのアルコール、すなわちＲAが１から４個の炭素原子を含有する直線状または分枝状アルキル基、例えばメタノールを表すアルコールとエステル化することによって、式（６）のエステルが得られ
【００８６】
【化６】
【００８７】
（式中、ＲA、Ｘ、Ｙ、およびＺは上記にて定義した通りである）、
次いで式（６）の化合物を、極性非プロトン性媒体中、例えばアセトンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、任意選択でアルカリ金属ハロゲン化物、例えばヨウ化カリウムなどの活性化因子の存在下で、式Ｈａｌ−Ｒ2のハロゲン化物、すなわちＨａｌがハロゲン原子を表し、有利な場合には塩素、臭素、またはヨウ素を表し、好ましくは塩素を表し、かつＲ2が上記にて定義した通りであるハロゲン化物の作用にかけることによって、式（７）の化合物が得られ
【００８８】
【化７】
【００８９】
（式中、ＲA、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、およびＺは上記にて定義した通りである）、
次いでその保護基ＲAを、当業者に知られている標準的な技法に従って除去することにより、Ｒ1がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物の特殊な場合である式（１OH）の酸が得られ、
【００９０】
【化８】
【００９１】
この酸を、やはり標準的な技法に従って任意選択でエステル化しまたは対応するアミドに変換することにより、Ｒ1がヒドロキシル基以外のものである式（１）の化合物の組を形成する。
【００９２】
上記式（７）の化合物は、Ｒがアルキル基を表す場合、本発明による式（１）の化合物の一部を形成することを理解すべきである。
【００９３】
そのような化合物が望まれる場合、酸官能基の脱保護とその後のエステル化のステップは、不要である。
【００９４】
１つの変形例によれば、上記にて定義された式（２）の化合物から、当業者に知られている標準的な方法に従って得ることができる式（２ａ）の化合物は
【００９５】
【化９】
【００９６】
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは上記にて定義した通りである）、Ｅ．Ｎｅｇｉｓｈｉ他，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，（１９７７），１８２１により記述される操作条件下、例えば極性溶媒中、好ましくはジメチルホルムアミド中で、触媒、例えば塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下で、上記にて定義された式（７）の化合物、次いで上記にて定義された式（１OH）の酸、および任意選択による対応するエステルおよびアミドを得るために、
まず、式（８）の中間体を得るために、ホスフィンの存在下、上記にて定義されたハロゲン化物Ｈａｌ−Ｒ2あるいはアルコールＯＨ−Ｒ2の作用の下で基Ｒ2を導入し
【００９７】
【化１０】
【００９８】
（式中、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、およびＺは上記にて定義した通りである）、
次いで式（９）の有機金属剤の作用の下、臭素原子を置換することによって、式（１）の化合物を形成するための出発化合物として働くことができる
【００９９】
【化１１】
【０１００】
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば塩素、臭素、またはヨウ素を表し、好ましくはヨウ素であり、Ｍは、金属、好ましくは亜鉛を表し、ＲAは、上記にて定義した通りであり、例えばエチル基を表す）。
【０１０１】
Ｒ1が−ＯＨを表す式（１）の化合物は、有利な場合、Ｒ1がアルコキシ基を表す対応する式（１）の化合物の鹸化によって、あるいはＲがアルキル基を表す式（７）の化合物で開始することによって、得ることができる。鹸化は、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムから選択されたミネラル塩基などの塩基の作用を介して行うことができる。使用される塩基のモル量は、選択した塩基の強度に応じて、一般に１から２０当量におよび、好ましくは１から１２当量に及ぶ。
【０１０２】
反応は、極性プロトン性タイプの溶媒中で行うことが好ましく、エタノールと水、またはメタノールと水の混合物のような、低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノールと水の混合物中がより好ましい。
【０１０３】
反応温度は、３５°から１２０℃に及ぶことが有利であり、４０°から１００℃の間がさらに良好であり、例えば５０℃から還流状態の間である。
【０１０４】
上述の方法では、調製することが望まれる式（１）の化合物中に存在する様々な置換基に応じて、操作条件を実質的に変えることができることを理解すべきである。そのような変形例および適応例は、当業者なら、例えば科学的考察、特許文献、ケミカルアブストラクト、およびインターネットも含めたコンピュータデータベースから容易に入手可能である。同様に出発材料は、市販されており、または例えば、上述の様々な文献およびデータベース中で当業者が容易に見出すことができる合成によって入手可能である。
【０１０５】
式（１）の化合物の光学異性体は、一方では、式（１）の化合物のラセミ混合物から開始して、当業者に知られている異性体の分離および／または精製のための標準的な技法を介して得ることができる。光学異性体は、光学的に活性な出発化合物の立体選択的合成を介して、あるいは式（１）の化合物の光学的に活性な塩、すなわちキラルアミンまたはキラル酸で得られた塩の、分離または再結晶を介して直接得ることもできる。
【０１０６】
同様に、可能性ある医薬品として許容される、酸または塩基との付加塩と、可能性ある酸化物形態、特にＮ−酸化物は、この分野で通常使用されている操作技法に従って、式（１）の化合物から容易に入手可能である。
【０１０７】
以下の実施例は、本発明をどのようにも限定することなく、本発明を例示する。これらの実施例およびプロトン核磁気共鳴データ（３００ＭＨｚ ＮＭＲ）では、以下の略語を使用した：ｓは１重項、ｄは２重項、ｔは３重項、ｑは４重項、ｏは８重項、およびｍは多重項。化学シフトδは、ｐｐｍで表す。
【０１０８】
実施例
実施例１：４−｛６−［２−（４−クロロフェニル）チアゾ−ル−４−イルメトキシ］−１−オキソインダン−５−イル｝安息香酸メチル
ステップ１
塩化ビス（トリシクロヘキシルイホスフィン）パラジウム（ＩＩ）と水酸化ヒドラジニウム（０．１９４ｍｌ；４ｍｍｏｌ）との混合物を、５分間撹拌する。反応は、発熱性が高く、黄色の媒体が黒色に変化する。次いでこの媒体を、水（３７ｍｌ）に溶かしたＮａ3ＰＯ4・１０Ｈ2Ｏ（２２．８ｇ；５８．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。次いで得られた混合物を室温で５分間撹拌し、その後、５−ブロモ−６−メトキシインダン−１−オン（９．６４ｇ；４０ｍｍｏｌ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（６．６４ｇ；４０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７４ｍｌ）を添加する。反応媒体を、１９時間撹拌しながら還流する。これを冷却し、１Ｎ塩酸で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する（８．０ｇ；７１％ 収率）。
【０１０９】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ：２．７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）３．８（ｓ，３Ｈ）７．３（ｓ，１Ｈ）７．５（ｓ，１Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）８．０（ｍ，２Ｈ）１２．９（ｓ，１Ｈ）。
【０１１０】
ステップ２
ステップ１で得られた化合物（２００ｍｇ；０．７０８ｍｍｏｌ）と三塩化アルミニウム（０．２３３ｇ；１．７５ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）に溶かした混合物を、１５分間撹拌しながら還流する。得られた褐色の溶液を室温まで冷却し、次いで氷上に注ぐ。不溶性の材料を濾別し（１１０ｍｇ）、次いで媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮することにより、さらに４６ｍｇの生成物が得られる（７９％ 全収率）。
【０１１１】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ：２．６（ｍ，２Ｈ）３．０（ｍ，２Ｈ）７．１（ｓ，１Ｈ）７．５（ｓ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）１３．０（ｓ，１Ｈ）。
【０１１２】
ＬＣ／ＭＳ ＥＳ− ２６７．３。
【０１１３】
ステップ３
ステップ２で得られた化合物（１３０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）、および濃硫酸（１３μｌ）の混合物を、還流状態で撹拌する。媒体を水中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮することによって、褐色の固体（１４０ｍｇ）が得られる。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１／１ ヘプタン／酢酸エチル）による精製によって、黄色の固体が得られる（１００ｍｇ；７４％ 収率）。
【０１１４】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ：２．８（ｍ，２Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）４．０（ｓ，３Ｈ）５．３（ｓ，１Ｈ）７．３（ｓ，１Ｈ）７．４（ｓ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１５】
ＬＣ／ＭＳ ＥＳ− ２８１．３。
【０１１６】
ステップ４
ステップ３で得られた化合物（１００ｍｇ；０．３５４ｍｍｏｌ）、アセトン（５ｍｌ）、炭酸セシウム（１２７ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）、および４−クロロメチル−２−（４−クロロフェニル）チアゾール（９１ｍｇ；０．３７３ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で９時間撹拌する。
【０１１７】
媒体を、乾燥するまで濃縮し、次いで水に吸収させ、塩化メチレンで抽出する。褐色の蒸発残留物（０．１２６ｇ）を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１／１ ヘプタン／酢酸エチル）により精製することによって、期待される生成物が得られる（５７ｍｇ；３１％ 収率）。
【０１１８】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ：２．８（ｍ，２Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）４．０（ｓ，３Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．１（ｓ，１Ｈ）７．４（ｍ，４Ｈ）７．７（ｍ，２Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．１（ｍ，２Ｈ）。
【０１１９】
ＬＣ／ＭＳ ＥＳ＋ ４９０．１ ４９２．１。
【０１２０】
実施例２：４−｛６−［２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イルメトキシ］−１−オキソインダン−５−イル｝−安息香酸
実施例１の化合物（５７ｍｇ；０．１１６ｍｍｏｌ）、メタノール（２．５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍｌ；０．１５ｍｍｏｌ）、および水（１．７５ｍｌ）の混合物を、還流状態で２時間撹拌する。媒体を水中に注ぎ、次いでエーテルで抽出する。母液を濃塩酸で酸性化する。エチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発によって黄色の固体（２０ｍｇ）が得られ、これを、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（９８／２ 塩化メチレン／メタノール）により精製することによって、期待される生成物が得られる（１３ｍｇ；２３％ 収率）。
ＬＣ／ＭＳ ＥＳ−４７４．３ ４７６．３ ＥＳ＋４７６．３ ４７８．２（１個の塩素原子）。
【０１２１】
実施例３：４−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１−オキソインダン−５−イル］−安息香酸エチル
ステップ１
５−ブロモ−６−ヒドロキシインダン−１−オン（３．０ｇ；１３．２ｍｍｏｌ）、アセトン（１５０ｍｌ）、炭酸セシウム（４．８ｇ；１４．７ｍｍｏｌ）、および４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール（１０．９５ｇ；５２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で６時間撹拌する。媒体を水中に注ぐ。形成された沈殿物を吸引濾過し、次いでエーテルで洗浄する（４．６７ｇ；９０％ 収率）。
【０１２２】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ：２．５（ｓ，３Ｈ）２．７（ｍ，２Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）７．４（ｓ，１Ｈ）７．４（ｍ，３Ｈ）７．７（ｓ，１Ｈ）８．０（ｍ，２Ｈ）。
【０１２３】
ステップ２
ステップ１で得られた化合物（１．２ｇ；３．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（９０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１６ｍｌ）に溶かした混合物を、＋３３℃に温め、次いでヨウ化４−（エトキシカルボニル）フェニル亜鉛をＴＨＦに溶かした０．５Ｎ溶液（７．３ｍｌ；３．６５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加する。媒体を室温で一晩撹拌し、次いで水と酢酸エチルの混合物中に注ぐ。Ｈｙｆｌｏを通した濾過の後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮することによって、ペースト状の橙色の固体が得られ、これをエチルエーテル中で磨砕する。分散した沈殿物を吸引濾過する（７０４ｍｇ）。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０／８０ ヘプタン／塩化メチレン）による精製によって、期待される生成物が得られる（３８０ｍｇ；２７％ 収率）。
【０１２４】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ：１．４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．２（ｓ，３Ｈ）２．８（ｍ，２Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）４．４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）５．０（ｓ，２Ｈ）７．４（ｍ，４Ｈ）７．５（ｓ，１Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）８．０（ｍ，２Ｈ）８．０（ｍ，２Ｈ）。
【０１２５】
実施例４：４−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１−オキソインダン−５−イル］−安息香酸
実施例３で得られた化合物（１．７ｇ；３．６４ｍｍｏｌ）、メタノール（４２ｍｌ）、ＴＨＦ（８５ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．４ｍｌ；３．４ｍｍｏｌ）、および水（４２ｍｌ）の混合物を、還流状態で１．２５時間撹拌する。媒体を冷却し、水中に注ぎ、次いで濃塩酸で酸性化する。塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発によってベージュ色の固体（１．５６ｇ）が得られる。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（９５／５ 塩化メチレン／メタノール）により精製することによって、期待される生成物が得られる（９５４ｍｇ；６０％ 収率）。
【０１２６】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ：２．４（ｓ，３Ｈ）２．７（ｍ，２Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）７．５（ｍ，８Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ ＥＳ＋ ４４０．１。
【０１２７】
実施例５：５’−フルオロ−２’−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−ビフェニルカルボン酸エチルエステル
ステップ１
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（０．５ｇ；２．６１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．７５２ｇ；２．８７ｍｍｏｌ）、および２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタノール（０．８５８ｇ；２．８７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に混合し、５４℃に予熱した混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５０４ｍｌ；２．５４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶かした溶液を１滴ずつ添加する。赤色に変化する反応媒体を、さらに１時間、５４℃で撹拌する。溶媒を、乾燥するまで濃縮し、蒸発残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（８５／１５ ヘプタン／酢酸エチル）により精製する。期待される生成物０．８ｇが得られる（８１％ 収率）。
【０１２８】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ：２．４（ｓ，３Ｈ）３．０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）６．９（ｍ，２Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．４（ｍ，３Ｈ）８．０（ｍ，２Ｈ）。
【０１２９】
ステップ２
ヨウ化４−（エトキシカルボニル）フェニル亜鉛（１４ｍｌ；７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした０．５Ｎ溶液を、ステップ１で得られた化合物（０．８ｇ；２．１２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１４２ｍｇ）をＤＭＦ（３４ｍｌ）に溶かした混合物に１滴ずつ添加する。温度を２７℃まで上昇させる。媒体を３時間還流し、次いで水中に注ぐ。媒体を、エチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮することによって、褐色の油（１．７ｇ）が得られる。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（９０／１０ ヘプタン／酢酸エチル）による精製によって、期待される生成物が得られる（０．１２８ｍｇ；１４％ 収率）。
【０１３０】
ＬＣ／ＭＳ ＥＳ＋４４６．４。
【０１３１】
実施例６：５’−フルオロ−２’−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−ビフェニルカルボン酸
実施例５で得られた化合物（０．１２８ｇ；０．２８７ｍｍｏｌ）、メタノール（２．５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３７ｍｌ；０．３７ｍｍｏｌ）、および水（２．５ｍｌ）の混合物を、還流状態で１時間撹拌する。次いで媒体を冷却し、水中に注ぐ。エチルエーテルで抽出した後、水相を濃塩酸で酸性化する。形成された白色の沈殿物を酢酸エチルに吸収させる。蒸発によってベージュ色の固体が得られる（７６ｍｇ；６３％ 収率）。
【０１３２】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ：２．１（ｓ，３Ｈ）２．９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｍ，３Ｈ）７．５（ｍ，５Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）１３．０（ｓ，１Ｈ）。
【０１３３】
ＬＣ／ＭＳ ＥＳ＋ ４１８．３。
【０１３４】
化合物７から４８を、上記実施例１から６の化合物の調製に関して述べたものと同様のプロトコルに従って調製した。
【０１３５】
化合物７から４８の構造を、下記の表に順に列挙する。
表１
化合物７から４８の構造
【０１３６】
【化１２】
【０１３７】
【表１−１】
【０１３８】
【表１−２】
【０１３９】
【表１−３】
【０１４０】
【表１−４】
【０１４１】
【表１−５】
【０１４２】
【表１−６】
【０１４３】
合成された生成物７から４８の分析結果を下記の表２に示し、表中、
−Ｍは、化合物の理論上のモル質量を表し；
−ＮＭＲは、３００ＭＨｚでの磁気共鳴による、プロトンの化学シフトδ（単位 ｐｐｍ）を示し；
−ＬＣ／ＭＳは、液相クロマトグラフィーとを組み合わせた質量分析による分析結果を示す。
表２
【０１４４】
【表２−１】
【０１４５】
【表２−２】
【０１４６】
【表２−３】
【０１４７】
【表２−４】
【０１４８】
【表２−５】
【０１４９】
結果
ＰＰＡＲ活性化の測定は、Ｌｅｈｍａｎｎ他（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，（１９９５），１２９５３〜１２９５６）により記述される技法に従って行った。
【０１５０】
ＣＶ−１細胞（サル腎臓細胞）に、キメラタンパク質ＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４用の発現ベクターと、Ｇａｌ４応答要素を含むプロモーターの制御下に置かれたルシフェラーゼ遺伝子を発現させる「レポーター」プラスミドとを同時トランスフェクトする。
【０１５１】
これらの細胞を９６ウェルマイクロプレートに播き、市販の試薬を使用して、レポータープラスミド（ｐＧ５−ｔｋ−ｐＧＬ３）とキメラタンパク質（ＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４）用の発現ベクターとを同時トランスフェクトする。４時間インキュベートした後、全培地（１０％ウシ胎児血清を含む）をウェルに添加する。２４時間後、培地を除去し、代わりに試験生成物を含む全培地を用いる。生成物を、細胞に１８時間接触させたままにする。次いで細胞を溶解し、ルミノメータを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。次いでＰＰＡＲγ活性化因子を、生成物によって誘導されたレポーター遺伝子の発現の活性化により計算することができる（生成物が与えられていない対照細胞に対して）。
【０１５２】
ＰＰＡＲγリガンド結合ドメイン（Ｇａｌ４のみ発現するベクター）が存在しない場合、この生成物の存在下で測定されたルシフェラーゼ活性は０である。
【０１５３】
下記のトランス活性化の結果は、ＰＰＡＲγに関して濃度が３０μＭの場合に得られた。
【０１５４】
【表３】
【０１５５】
部分作動薬の生物活性の例
トランス活性化試験
キメラタンパク質Ｇａｌ−４−ＰＰＡＲγの発現を使用するトランス活性化試験では、この系において作動薬が「完全」作動薬として機能するのか、または「部分」作動薬として機能するのかを決定することも可能になる。
【０１５６】
作動薬は、「完全」作動薬であるロシグリタゾンよりも弱い応答を誘発する場合、すなわちより低い効力を有する場合に、この系では「部分」作動薬になる。具体的には、本発明者等の系では、部分作動薬の場合にプラトーで得られたトランス活性化は、ロシグリタゾンのプラトーの最大応答（効力）の２０％から５０％の間になる。
【０１５７】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物、可能である、その光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、さらに医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩
【化１】
（式中、Ｒ1は、−Ｏ−Ｒ’1または−ＮＲ’1Ｒ”1を表し、ただしＲ’1およびＲ”1は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ2は、
・アルキル、アルケニル、またはアルキニル基；
・任意選択で置換されたアリールアルキル基；および
・任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル基
から選択され；
［空白］は、酸素原子および硫黄原子から選択され；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択され；あるいはＸおよびＹは、これらが担持する炭素原子と一緒になって、ケトン官能基を含有する５員環を形成する）。
【請求項２】
下記の特徴、すなわち：
Ｒ1が、−Ｏ−Ｒ’1を表し、Ｒ’1は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ2が、アルキル基、任意選択で置換されたベンジル基、および任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル基から選択され；
同一でも異なっていてもよいＸおよびＹが、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択され；あるいはＸおよびＹが、これらが担持する炭素原子と一緒になって、ケトン官能基を含有する５員環を形成し；
Ｚが、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される
という特徴の、１つまたは複数を別々に有し、あるいはこれらの特徴の１つ、いくつか、または全ての組合せを有する請求項１に記載の化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、さらに医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩。
【請求項３】
下記の特徴、すなわち：
Ｒ1が、−Ｏ−Ｒ’1を表し、Ｒ’1は水素原子およびアルキル基から選択され；
Ｒ2が、アルキル基、任意選択で置換されたベンジル基、および任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル基から選択され；
同一でも異なっていてもよいＸおよびＹが、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択され；あるいはＸおよびＹが、これらが担持する炭素原子と一緒になって、ケトン官能基を含有する５員環を形成し；
Ｚが、水素原子およびハロゲン原子から選択される
という特徴の、１つまたは複数を別々に有し、あるいはこれらの特徴の１つ、いくつか、または全ての組合せを有する前記請求項のいずれかに記載の化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、さらに医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩。
【請求項４】
下記の特徴、すなわち：
Ｒ1が、−Ｏ−Ｒ’1を表し、Ｒ’1は水素原子、メチル基、およびエチル基から選択され；
Ｒ2が、アルキル基、任意選択で置換されたベンジル基、および任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル基から選択され；
同一でも異なっていてもよいＸおよびＹが、互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、およびメトキシ基から選択され；あるいはＸおよびＹが、これらが担持する炭素原子と一緒になって、シクロペンテノン環を形成し；
Ｚが、水素原子、フッ素原子、および塩素原子から選択される
という特徴の、１つまたは複数を別々に有し、あるいはこれらの特徴の１つ、いくつか、または全ての組合せを有する前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、さらに医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩。
【請求項５】
式（１）の化合物の前記基の置換基が、ハロゲン原子、好ましくはフッ素および／または塩素、およびメチル、エチル、メトキシ、フェニル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシ基から選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、さらに医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩。
【請求項６】
複素環基が、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、トリアゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびオキサゾリル基から選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、さらに医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩。
【請求項７】
・ ４−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１−オキソインダン−５−イル］安息香酸；
・ ４−［１−オキソ−６−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インダン−５−イル］安息香酸；
・ ４−［６−（２−フルオロベンジルオキシ）−１−オキソインダン−５−イル］安息香酸；
・ ５’−メトキシ−２’−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸；
・ ５’−メチル−２’−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸；
・ ４−［６−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）−１−オキソインダン−５−イル］安息香酸；
・ ４−［６−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−１−オキソインダン−５−イル］安息香酸；
・ ４−［１−オキソ−６−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イルメトキシ）インダン−５−イル］安息香酸；および
・ ４−［６−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１−オキソインダン−５−イル］安息香酸；
から、およびこれら化合物の、可能性ある光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、さらに医薬品として許容される、酸または塩基との付加塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（２）の化合物から、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって
【化２】
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは、請求項１で定義した通りである）、
式（２）の化合物を、触媒の存在下、水酸化ヒドラジニウムおよびリン酸三ナトリウムの存在下で、極性プロトン性媒体中で式（３）のボロン酸の作用にかけることにより、
【化３】
式（４）の化合物が得られ
【化４】
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは、請求項１で定義した通りである）、
式（４）の化合物のメトキシ基をアルコール官能基に変換することにより、式（５）の化合物が得られ
【化５】
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは、請求項１で定義した通りである）、
次いで酸官能基を保護するために、強酸の存在下、アルコールＲA−ＯＨ、すなわちＲAが１から４個の炭素原子を含有する直線状または分枝状アルキル基を表すアルコールとエステル化することによって、式（６）のエステルが得られ
【化６】
（式中、ＲA、Ｘ、Ｙ、およびＺは請求項１で定義した通りである）、
次いで式（６）の化合物を、極性非プロトン性媒体中で、塩基の存在下、任意選択で活性化因子の存在下で、式Ｈａｌ−Ｒ2のハロゲン化物、すなわちＨａｌがハロゲン原子を表しかつＲ2が請求項１で定義した通りであるハロゲン化物の作用にかけることによって、式（７）の化合物が得られ
【化７】
（式中、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、およびＺは請求項１で定義した通りであり、ＲAは、上記にて定義した通りである）、
次いでその保護基ＲAを除去することにより、Ｒ1がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物の特殊な場合である式（１OH）の酸が得られ、
【化８】
前記酸を、任意選択でエステル化しまたは対応するアミドに変換することにより、Ｒ1がヒドロキシル基以外のものである式（１）の化合物の組を得る方法。
【請求項９】
前記式（２）の化合物から、請求項１から７のいずれか一項に記載される化合物を調製するための方法であって
【化９】
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは、請求項１で定義した通りである）、
式（２）の化合物を、式（８）の中間体を得るために、ホスフィンの存在下で、ハロゲン化物Ｈａｌ−Ｒ2、すなわちＨａｌがハロゲン原子を表しかつＲ2が請求項１で定義した通りであるハロゲン化物、あるいはアルコールＯＨ−Ｒ2、すなわちＲ2が請求項１で定義した通りであるアルコールの作用にかけ
【化１０】
（式中、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、およびＺは上記にて定義した通りである）、
次いで式（９）の有機金属剤の作用の下、臭素原子を置換し
【化１１】
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｍは金属を表し、ＲAは、１から４個の炭素原子を含有する直線状または分枝状のアルキル基を表す）、
それによって式（７）の化合物が得られ
【化１２】
（式中、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、およびＺは、請求項１で定義した通りであり、ＲAは上記にて定義した通りであり）、
次いでその保護基ＲAを除去することにより、Ｒ1がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物の特殊な場合である式（１OH）の酸が得られ、
【化１３】
前記酸を任意選択でエステル化し、または対応するアミドに変換することによって、Ｒ1がヒドロキシル基以外のものである式（１）の化合物の組を形成する方法。
【請求項１０】
１種または複数の医薬品として許容されるビヒクルと組み合わせて、請求項１から７のいずれか一項に記載の、あるいは請求項８または請求項９に記載の方法を介して得られた、式（１）の化合物の少なくとも１種を医薬品として有効な量で含む、医薬品組成物。
【請求項１１】
異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病を予防または治療する薬剤を調製するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の、あるいは請求項８または請求項９に記載の方法を介して得られた、式（１）の化合物の使用。
【請求項１】
式（１）の化合物、可能である、その光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、さらに医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩
【化１】
（式中、Ｒ1は、−Ｏ−Ｒ’1または−ＮＲ’1Ｒ”1を表し、ただしＲ’1およびＲ”1は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ2は、
・アルキル、アルケニル、またはアルキニル基；
・任意選択で置換されたアリールアルキル基；および
・任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル基
から選択され；
［空白］は、酸素原子および硫黄原子から選択され；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択され；あるいはＸおよびＹは、これらが担持する炭素原子と一緒になって、ケトン官能基を含有する５員環を形成する）。
【請求項２】
下記の特徴、すなわち：
Ｒ1が、−Ｏ−Ｒ’1を表し、Ｒ’1は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ2が、アルキル基、任意選択で置換されたベンジル基、および任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル基から選択され；
同一でも異なっていてもよいＸおよびＹが、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択され；あるいはＸおよびＹが、これらが担持する炭素原子と一緒になって、ケトン官能基を含有する５員環を形成し；
Ｚが、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される
という特徴の、１つまたは複数を別々に有し、あるいはこれらの特徴の１つ、いくつか、または全ての組合せを有する請求項１に記載の化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、さらに医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩。
【請求項３】
下記の特徴、すなわち：
Ｒ1が、−Ｏ−Ｒ’1を表し、Ｒ’1は水素原子およびアルキル基から選択され；
Ｒ2が、アルキル基、任意選択で置換されたベンジル基、および任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル基から選択され；
同一でも異なっていてもよいＸおよびＹが、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択され；あるいはＸおよびＹが、これらが担持する炭素原子と一緒になって、ケトン官能基を含有する５員環を形成し；
Ｚが、水素原子およびハロゲン原子から選択される
という特徴の、１つまたは複数を別々に有し、あるいはこれらの特徴の１つ、いくつか、または全ての組合せを有する前記請求項のいずれかに記載の化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、さらに医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩。
【請求項４】
下記の特徴、すなわち：
Ｒ1が、−Ｏ−Ｒ’1を表し、Ｒ’1は水素原子、メチル基、およびエチル基から選択され；
Ｒ2が、アルキル基、任意選択で置換されたベンジル基、および任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル基から選択され；
同一でも異なっていてもよいＸおよびＹが、互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、およびメトキシ基から選択され；あるいはＸおよびＹが、これらが担持する炭素原子と一緒になって、シクロペンテノン環を形成し；
Ｚが、水素原子、フッ素原子、および塩素原子から選択される
という特徴の、１つまたは複数を別々に有し、あるいはこれらの特徴の１つ、いくつか、または全ての組合せを有する前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、さらに医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩。
【請求項５】
式（１）の化合物の前記基の置換基が、ハロゲン原子、好ましくはフッ素および／または塩素、およびメチル、エチル、メトキシ、フェニル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシ基から選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、さらに医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩。
【請求項６】
複素環基が、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、トリアゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびオキサゾリル基から選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、さらに医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩。
【請求項７】
・ ４−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１−オキソインダン−５−イル］安息香酸；
・ ４−［１−オキソ−６−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インダン−５−イル］安息香酸；
・ ４−［６−（２−フルオロベンジルオキシ）−１−オキソインダン−５−イル］安息香酸；
・ ５’−メトキシ−２’−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸；
・ ５’−メチル−２’−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸；
・ ４−［６−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）−１−オキソインダン−５−イル］安息香酸；
・ ４−［６−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−１−オキソインダン−５−イル］安息香酸；
・ ４−［１−オキソ−６−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イルメトキシ）インダン−５−イル］安息香酸；および
・ ４−［６−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１−オキソインダン−５−イル］安息香酸；
から、およびこれら化合物の、可能性ある光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、さらに医薬品として許容される、酸または塩基との付加塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（２）の化合物から、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって
【化２】
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは、請求項１で定義した通りである）、
式（２）の化合物を、触媒の存在下、水酸化ヒドラジニウムおよびリン酸三ナトリウムの存在下で、極性プロトン性媒体中で式（３）のボロン酸の作用にかけることにより、
【化３】
式（４）の化合物が得られ
【化４】
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは、請求項１で定義した通りである）、
式（４）の化合物のメトキシ基をアルコール官能基に変換することにより、式（５）の化合物が得られ
【化５】
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは、請求項１で定義した通りである）、
次いで酸官能基を保護するために、強酸の存在下、アルコールＲA−ＯＨ、すなわちＲAが１から４個の炭素原子を含有する直線状または分枝状アルキル基を表すアルコールとエステル化することによって、式（６）のエステルが得られ
【化６】
（式中、ＲA、Ｘ、Ｙ、およびＺは請求項１で定義した通りである）、
次いで式（６）の化合物を、極性非プロトン性媒体中で、塩基の存在下、任意選択で活性化因子の存在下で、式Ｈａｌ−Ｒ2のハロゲン化物、すなわちＨａｌがハロゲン原子を表しかつＲ2が請求項１で定義した通りであるハロゲン化物の作用にかけることによって、式（７）の化合物が得られ
【化７】
（式中、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、およびＺは請求項１で定義した通りであり、ＲAは、上記にて定義した通りである）、
次いでその保護基ＲAを除去することにより、Ｒ1がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物の特殊な場合である式（１OH）の酸が得られ、
【化８】
前記酸を、任意選択でエステル化しまたは対応するアミドに変換することにより、Ｒ1がヒドロキシル基以外のものである式（１）の化合物の組を得る方法。
【請求項９】
前記式（２）の化合物から、請求項１から７のいずれか一項に記載される化合物を調製するための方法であって
【化９】
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは、請求項１で定義した通りである）、
式（２）の化合物を、式（８）の中間体を得るために、ホスフィンの存在下で、ハロゲン化物Ｈａｌ−Ｒ2、すなわちＨａｌがハロゲン原子を表しかつＲ2が請求項１で定義した通りであるハロゲン化物、あるいはアルコールＯＨ−Ｒ2、すなわちＲ2が請求項１で定義した通りであるアルコールの作用にかけ
【化１０】
（式中、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、およびＺは上記にて定義した通りである）、
次いで式（９）の有機金属剤の作用の下、臭素原子を置換し
【化１１】
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｍは金属を表し、ＲAは、１から４個の炭素原子を含有する直線状または分枝状のアルキル基を表す）、
それによって式（７）の化合物が得られ
【化１２】
（式中、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、およびＺは、請求項１で定義した通りであり、ＲAは上記にて定義した通りであり）、
次いでその保護基ＲAを除去することにより、Ｒ1がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物の特殊な場合である式（１OH）の酸が得られ、
【化１３】
前記酸を任意選択でエステル化し、または対応するアミドに変換することによって、Ｒ1がヒドロキシル基以外のものである式（１）の化合物の組を形成する方法。
【請求項１０】
１種または複数の医薬品として許容されるビヒクルと組み合わせて、請求項１から７のいずれか一項に記載の、あるいは請求項８または請求項９に記載の方法を介して得られた、式（１）の化合物の少なくとも１種を医薬品として有効な量で含む、医薬品組成物。
【請求項１１】
異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病を予防または治療する薬剤を調製するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の、あるいは請求項８または請求項９に記載の方法を介して得られた、式（１）の化合物の使用。
【公表番号】特表２００８−５２６９０３（Ｐ２００８−５２６９０３Ａ）
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５０７０４（Ｐ２００７−５５０７０４）
【出願日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１３８５６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７４７９６
【国際公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１３８５６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７４７９６
【国際公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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