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フェニル酢酸化合物
説明

フェニル酢酸化合物

【課題】アレルギー性疾患などに有効な新規化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物の提供。
【解決手段】下記化合物を代表例とするフェニル酢酸化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規なフェニル酢酸化合物またはその塩、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。より詳しくは、一般式(I)
【化1】

(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。)で示される新規なフェニル酢酸化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグおよびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【0002】
プロスタグランジンD2(PGD2と略記する。)は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、アレルギー疾患、例えばアレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎などに関与する化学伝達物質のひとつと考えられている。PGD2は主として肥満細胞から産生・遊離され、遊離されたPGD2は気管支収縮、血管透過性亢進、血管拡張または収縮、粘液分泌促進、血小板凝集阻害作用などを示すことが知られている。PGD2はインビボ(in vivo)においても気道収縮や鼻閉症状を誘起することが報告されており、全身性マストサイトーシス(肥満細胞症)患者、鼻アレルギー患者、気管支喘息患者、アトピー性皮膚炎患者、蕁麻疹患者などの病態局所でPGD2量の増加が認められている(N Engl J Med 1980; 303: 1400-4、Am Rev Respir Dis 1983; 128: 597-602、J Allergy Clin Immunol 1991; 88: 33-42、Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1987; 113: 179-83、J Allergy Clin Immunol 1988; 82: 869-77、J Immunol 1991; 146: 671-6、J Allergy Clin Immunol 1989; 83: 905-12、N Engl J Med 1986; 315: 800-4、Am Rev Respir Dis 1990; 142: 126-32、J Allergy Clin Immunol 1991; 87: 540-8、J Allergy Clin Immunol 1986; 78: 458-61)。また、PGD2は神経活動、特に睡眠、ホルモン分泌、疼痛に関与しているとされている。さらに、血小板凝集、グリコーゲン代謝、眼圧調整などにも関与しているとの報告もある。
【0003】
国際公開第2005/028455号パンフレット(以下、特許文献1)には、一般式(A)
【化2】

(式中、R1Aは、(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基等を表わし、EAは、−CO−基等を表わし、R2Aは、(1)ハロゲン原子、(2)C1〜6アルキル基、(3)C1〜6アルコキシ基、(4)水酸基、(5)トリハロメチル基、(6)シアノ基、(7)フェニル基、(8)ピリジル基、(9)ニトロ基、(10)−NR6A7A基、(11)−OR8A基で置換されたC1〜4アルキル基、(12)酸化されたC1〜6アルキル基、(13)−SO211A基、(14)−SOR11A基、または(15)−SR11A基を表わし、R3Aは、(1)ハロゲン原子、または(2)C1〜6アルキル基等を表わし、R6AおよびR7Aは、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、R8Aは、C1〜4アルキル基、フェニル基、またはピリジル基を表わし、R4Aは、(1)水素原子等を表わし、R5Aは、(1)C1〜6アルキル基、または(2)C1〜10アルコキシ基等を表わし、R11Aは、C1〜6アルキル基または置換されてもよいフェニル基を表わし、環WAは、C5〜12の単環もしくは二環の炭素環等を表わし、GAは、(1)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる0〜2個のヘテロ原子を含むC1〜6アルキレン基等を表わし、環JAは、5〜12員の単環もしくは二環の複素環等を表わし、mAは0または1〜4の整数を表わし、nAは0または1〜4の整数を表わし、iAは0または1〜11の整数を表わし、R12AおよびR13Aは、それぞれ独立して、(1)酸化されていてもよいC1〜4アルキル基、(2)ハロゲン原子、(3)トリハロメチル基、(4)保護されていてもよい水酸基、(5)保護されていてもよいアミノ基、(6)置換されていてもよいフェニル基、(7)置換されていてもよいピリジル基、もしくは(8)水素原子を表わすか、またはR12AとR13Aが一緒になって、(1)オキソ基、(2)1つの炭素原子が1つの酸素原子、窒素原子または硫黄原子と置き換わってもよいC2〜5アルキレン基(該C2〜5アルキレン基は、置換基で置換されていてもよい。)、もしくは(3)置換されていてもよいC1〜6アルキリデン基を表わす。:基の説明は、必要な部分を抜粋した。)で示される化合物が、DP受容体に結合し、拮抗する旨の記載がなされている(特許文献1参照)。
【0004】
また、国際公開第03/078409号パンフレット(以下、特許文献2)には、一般式(B)
【化3】

(式中、R1Bは、(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基等を表わし、EBは、−C(=O)−等を表わし、R2Bは、(1)ハロゲン原子、(2)C1〜6アルキル基、(3)C1〜6アルコキシ基、(4)水酸基、(5)トリハロメチル基、(6)シアノ基、(7)フェニル基、(8)ピリジル基、(9)ニトロ基、(10)−NR6B7B基、または(11)−OR8Bで置換されたC1〜4アルキル基を表わし、R3Bは、(1)ハロゲン原子、または(2)C1〜6アルキル基等を表わし、R6BおよびR7Bは、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、R8Bは、C1〜4アルキル基、フェニル基、またはピリジル基を表わし、R4Bは、(1)水素原子等を表わし、R5Bは、(1)C1〜6アルキル基、または(2)C1〜10アルコキシ基等を表わし、環WBは、C5〜12の単環もしくは二環の炭素環等を表わし、GBは、(1)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる0〜2個のヘテロ原子を含むC1〜6アルキレン基等を表わし、環JBは、5〜12員の単環もしくは二環の複素環等を表わし、mBは、0または1〜4の整数を表わし、nBは、0または1〜4の整数を表わし、iBは、0または1〜11の整数を表わす。:基の説明は、必要な部分を抜粋した。)で示される化合物が、DP受容体に結合し、拮抗する旨の記載がなされている(特許文献2参照)。
【0005】
しかしながら、特許文献1および2には、R2AおよびR2Bで示される置換基の種類については列挙されているものの、至適な置換位置については記載されておらず、また、その置換基の種類および置換位置による効果については記載も示唆もない。
【0006】
また、特許文献1および2には、一般式(A)および(B)で示される化合物において、特定の置換基を特定の置換位置に導入すると、薬物代謝酵素を阻害することは記載されておらず、当然のことながら、その解決方法については記載も示唆もない。
【0007】
さらに、特許文献1および2には、一般式(A)および(B)で示される化合物において、置換基の種類と置換位置の組み合わせによっては、他受容体に対する選択性が不十分になることは記載されておらず、当然のことながら、その解決方法については記載も示唆もない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
有意な拮抗活性を有し、薬物代謝酵素を阻害せず、かつ受容体選択性に優れる、安全なDP受容体拮抗化合物が望まれている。
すなわち、薬物代謝酵素を阻害すると、併用薬との薬物相互作用が生じ、重篤な副作用を引き起こす場合があるので、医薬品として用いるには大きな問題となる。
【0009】
また、アラキドン酸カスケードには様々なプロスタグランジン類が包含され、それぞれの化合物に対して、プロスタグランジン受容体がサブタイプを含めて数多く存在し、それらはそれぞれ異なる薬理作用に関与する。従って、副作用の少ない安全な医薬品を創製するためには、他のプロスタグランジン受容体に対して十分に選択性をもたせることも重要な課題である。
【0010】
例えば、プロスタグランジンEをリガンドとするEP受容体サブタイプとしては、EP1受容体、EP2受容体、EP3受容体、およびEP4受容体が知られている。
EP2受容体アゴニストは、血管平滑筋弛緩作用を有するので、全身作用として血圧低下が懸念される。また、EP2受容体アゴニストが鼻周辺の局所血管平滑筋を弛緩すると、血管抵抗の低下に伴い鼻粘膜の浮腫を引き起こすので、DP受容体拮抗薬の効果として期待されるアレルギー性鼻炎の症状(鼻閉等)の改善効果において、悪影響を及ぼす。さらに、EP2受容体アゴニストが有する子宮弛緩作用は、DP受容体拮抗化合物が目指す疾患の予防および/または治療の観点からは、副作用と位置づけられる。
すなわち、DP受容体拮抗化合物の開発において、EP2受容体に対する十分な選択性をもたせることは、特に重要な課題である。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明者らは、一般式(A)および(B)で示される化合物において、フェニル酢酸部分の4位へのメチル基の導入は、無置換の化合物に比べて、DP受容体に対する結合親和性を大きく高めることを見出した。しかしながら、メチル基の導入によって、薬物代謝酵素の一つであるCYP3A4に対する阻害作用も併せて強くなることが明らかとなった。
【0012】
また、本発明者らは、一般式(A)および(B)で示される化合物において、フェニル酢酸部分の4位へクロロ基を導入した場合にも、無置換の化合物に比べて、DP受容体に対する結合親和性が大きく高まることを見出した。しかしながら、フェニル酢酸部分の4位が水素原子およびクロロ基の場合には、EP2受容体への結合活性が非常に強いことが明らかとなった。クロロ基の導入はCYP3A4に対して影響を与えないものの、EP2受容体に対して強く結合することは重大な問題である。
【0013】
本発明者らは、上記課題を解決するために、多大なる置換基の種類および置換位置に関し鋭意研究を行った結果、驚くべきことに、一般式(A)で示される化合物において、基本的な骨格はそのままに、フェニル酢酸部分の4位にトリフルオロメチル基を導入した化合物、すなわち、一般式(I)
【化4】

(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。)で示される化合物が、有意なDP受容体拮抗活性を保持または増強しつつ、薬物代謝酵素を強く阻害しないことを見出した。また、DP受容体に対する選択性に優れることも見出した。特に、一般式(I)で示される化合物において、R2およびR3が、一緒になって、酸化されていてもよいC2〜5アルキレン基を表わす場合、とりわけ、−(CH22−を表わす場合には、DP受容体に対する選択性は更に高くなることを見出した。
【0014】
すなわち本発明は、
(1) 一般式(I)
【化5】

(式中、R1は、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、酸化されていてもよいC1〜4アルキル基または保護されていてもよい水酸基を表わすか(ただし、R2とR3は同時に保護されていてもよい水酸基を表さない。)、またはR2およびR3が一緒になって、酸化されていてもよいC2〜5アルキレン基を表わし、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、酸化されていてもよいC1〜6アルキル基、保護されていてもよい水酸基、トリハロメチル基、−SO27基、−SOR7基または−SR7基を表わし、R7は、C1〜6アルキル基または置換されてもよいフェニル基を表わし、
【化6】

は紙面の手前側に結合していることを表わし、mは0または1〜3の整数を表わし、nは0または1〜4の整数を表わし、iは0または1〜7の整数を表わす(ただし、mが2以上を表わすとき、R4は同じでも異なっていてもよく、nが2以上を表わすとき、R5は同じでも異なっていてもよく、iが2以上を表わすとき、R6は同じでも異なっていてもよい。)。)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
【0015】
(2) R2およびR3が一緒になって表わす基がC2〜5アルキレン基である(1)記載の化合物、
(3) R2が水酸基であり、R3が水素原子または酸化されていてもよいC1〜4アルキル基である(1)記載の化合物、
(4) R2およびR3が水素原子である(1)記載の化合物、
(5) (1)1−(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸、(2)1−(3−((2−エチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸、(3)1−(3−((2−エチル−6−メチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸、(4)(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸、(5)(3−((2−エチル−6−メチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸、(6)ヒドロキシ(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸、および(7)2−ヒドロキシ−2−(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピオン酸からなる群から選択される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
【0016】
(6) (1)記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物、
(7) DP受容体拮抗剤である(6)記載の医薬組成物、
(8) DP受容体介在性疾患の予防および/または治療剤である(6)記載の医薬組成物、
(9) DP受容体介在性疾患が、アレルギー性疾患、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、片頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患、痒みに伴う行動により二次的に発生する疾患、フラッシングを伴う疾患、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝障害、移植片拒絶、関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、筋ジストロフィー、多発性筋炎、癌、白血病、ウイルス感染、多発性硬化症、睡眠障害、または血小板凝集に関する疾患である(8)記載の医薬組成物、
(10) アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、または食物アレルギーである(9)記載の医薬組成物、
【0017】
(11) (1)記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンA2受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン合成酵素阻害薬、サイトカイン阻害薬、ステロイド薬、交換神経刺激薬、ホスホジエステラーゼIV阻害薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、抗IgE抗体製剤、免疫抑制剤、ケモカイン受容体拮抗薬、接着分子阻害薬、他のプロスタノイド受容体拮抗薬、非ステロイド性抗炎症薬および一酸化窒素合成酵素阻害薬から選ばれる1種以上との組み合わせからなる医薬、
(12) (1)記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするDP受容体介在性疾患の予防および/または治療方法、
(13) DP受容体介在性疾患の予防および/または治療剤の製造のための、(1)記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、および
(14) 一般式(I−a)
【化7】

(式中、R1は、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、酸化されていてもよいC1〜6アルキル基、保護されていてもよい水酸基、トリハロメチル基、−SO27基、−SOR7基または−SR7基を表わし、R7は、C1〜6アルキル基または置換されてもよいフェニル基を表わし、
【化8】

は紙面の手前側に結合していることを表わし、mは0または1〜3の整数を表わし、nは0または1〜4の整数を表わし、1は0または1〜7の整数を表わす(ただし、mが2以上を表わすとき、R4は同じでも異なっていてもよく、nが2以上を表わすとき、R5は同じでも異なっていてもよく、iが2以上を表わすとき、R6は同じでも異なっていてもよい。)。)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラックに関する。
【発明の効果】
【0018】
一般式(I)で示される本発明化合物は、DP受容体に結合し、拮抗するため、DP受容体が介在する疾患の予防および/または治療に有用であり、しかも、一般式(I)で示される本発明化合物の薬物代謝酵素に対する阻害作用は強くなく、DP受容体に対する選択性に優れるため、安全な薬剤として使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【0019】
本明細書中、R1は、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わす。
1で示されるC1〜4アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基の直鎖状および分枝状アルキル基が挙げられる。
本明細書中、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、酸化されていてもよいC1〜4アルキル基または保護されていてもよい水酸基を表わすか、またはR2およびR3が一緒になって、酸化されていてもよいC2〜5アルキレン基を表わす。
【0020】
2またはR3で示される酸化されていてもよいC1〜4アルキル基としては、1〜3個の水酸基および/または1〜3個のオキソ基で置換されていてもよいC1〜4アルキル基が挙げられる。ただし、複数の水酸基および/またはオキソ基が結合する炭素原子は、末端炭素原子に限られる。具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルのC1〜4の直鎖状または分枝状アルキル基、ヒドロキシメチル、ホルミル、カルボキシ、2−ヒドロキシエチル、2−オキソエチル、カルボキシメチル、1−ヒドロキシエチル、アセチル、3−ヒドロキシプロピル、3−オキソプロピル、2−カルボキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、2−オキソプロピル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、4−ヒドロキシブチル、4−オキソブチル、3−カルボキシプロピル、3−ヒドロキシブチル、3−オキソブチル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−メチル−3−オキソプロピル、2−カルボキシプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル、1−メチル−3−オキソプロピル、2−カルボキシ−1−メチルエチル、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル、1−メチル−2−オキソプロピル、1−ヒドロキシ−1−メチルプロピル、1−ヒドロキシメチルプロピル、1−ホルミルプロピル、1−カルボキシプロピル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル、1,1−ジメチル−2−オキソエチル、または1−カルボキシ−1−メチルエチル基等が挙げられる。
【0021】
2またはR3で示される保護されていてもよい水酸基としては、水酸基または保護基によって保護された水酸基が挙げられる。水酸基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖状および分枝状のC1〜6アルキル基、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ナフチルエチル等のC7〜15アラルキル基等)、置換基を有していてもよい炭素環基(例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、インデン、インダン、ナフタレン環等の一部または全部が飽和されていてもよいC3〜15の単環、二環または三環式不飽和炭素環等)、置換基を有していてもよい複素環基(例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール環等の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式不飽和複素環、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、ジヒドロベンゾフラン環等の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された3〜15員の単環、二環または三環式不飽和複素環等)、アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のC1〜4アルキルスルホニル基等)、芳香環スルホニル基(例えば、フェニルスルホニル等のC6〜10芳香環スルホニル基等)、アシル基(例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のC1〜6アルカノイル基、例えば、ベンゾイル等のC6〜10芳香環カルボニル基等)等が挙げられる。
2およびR3が一緒になって表わす、酸化されていてもよいC2〜5アルキレン基としては、1〜3個の水酸基および/または1〜3個のオキソ基で置換されていてもよい、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレン基等のC2〜5の直鎖状および分枝状アルキレン基が挙げられる。具体的には、例えば、−(CH22−、−(CH23−、−CH2CH(CH3)−、−(CH24−、−(CH22CH(CH3)−、−CH2CH(CH3)CH2−、−CH(CH3)CH(CH3)−、−CH2CH(CH32−、−(CH25−、−(CH23CH(CH3)−、−(CH22CH(CH3)CH2−、−CH2CH(OH)−、−CH2C(O)−、−CH2CH2CH(OH)−、−CH2CH(OH)CH2−、−CH2CH2C(O)−、−CH2C(O)CH2−基等が挙げられる。
【0022】
本明細書中、R4は、ハロゲン原子、酸化されていてもよいC1〜6アルキル基、保護されていてもよい水酸基、トリハロメチル基、−SO27基、−SOR7基または−SR7基を表わす。
4で示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。
4で示される酸化されていてもよいC1〜6アルキル基としては、1〜3個の水酸基および/または1〜3個のオキソ基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基が挙げられる。ただし、複数の水酸基および/またはオキソ基が結合する炭素原子は、末端炭素原子に限られる。具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基のC1〜6の直鎖状または分枝状アルキル基、ヒドロキシメチル、ホルミル、カルボキシ、2−ヒドロキシエチル、2−オキソエチル、カルボキシメチル、1−ヒドロキシエチル、アセチル、3−ヒドロキシプロピル、3−オキソプロピル、2−カルボキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、2−オキソプロピル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、4−ヒドロキシブチル、4−オキソブチル、3−カルボキシプロピル、3−ヒドロキシブチル、3−オキソブチル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−メチル−3−オキソプロピル、2−カルボキシプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル、1−メチル−3−オキソプロピル、2−カルボキシ−1−メチルエチル、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル、1−メチル−2−オキソプロピル、1−ヒドロキシ−1−メチルプロピル、1−ヒドロキシメチルプロピル、1−ホルミルプロピル、1−カルボキシプロピル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル、1,1−ジメチル−2−オキソエチル、または1−カルボキシ−1−メチルエチル基等が挙げられる。
4で示される保護されていてもよい水酸基は、R2およびR3で示される保護されていてもよい水酸基と同じ意味を表わす。
4で示されるトリハロメチル基とは、3個のハロゲン原子で置換されたメチル基を意味する。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル基等が挙げられる。
4で示される−SO27基、−SOR7基または−SR7基におけるR7は、C1〜6アルキル基または置換されてもよいフェニル基を表わす。
【0023】
7で示されるC1〜6アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基の直鎖状および分枝状アルキル基が挙げられる。
7で示される置換されてもよいフェニル基としては、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基等が挙げられる。
【0024】
本明細書中、R5は、ハロゲン原子、酸化されていてもよいC1〜6アルキル基、保護されていてもよい水酸基、トリハロメチル基、−SO27基、−SOR7基または−SR7基を表わす。
5で示されるハロゲン原子、酸化されていてもよいC1〜6アルキル基、保護されていてもよい水酸基およびトリハロメチル基は、R4で示されるハロゲン原子、酸化されていてもよいC1〜6アルキル基、保護されていてもよい水酸基およびトリハロメチル基と同じ意味を表わす。
5で示される−SO27基、−SOR7基または−SR7基におけるR7は、C1〜6アルキル基または置換されてもよいフェニル基を表わす。
本明細書中、R6は、ハロゲン原子、酸化されていてもよいC1〜6アルキル基、保護されていてもよい水酸基、トリハロメチル基、−SO27基、−SOR7基または−SR7基を表わす。
【0025】
6で示されるハロゲン原子、酸化されていてもよいC1〜6アルキル基、保護されていてもよい水酸基およびトリハロメチル基は、R4で示されるハロゲン原子、酸化されていてもよいC1〜6アルキル基、保護されていてもよい水酸基およびトリハロメチル基と同じ意味を表わす。
6で示される−SO27基、−SOR7基または−SR7基におけるR7は、C1〜6アルキル基または置換されてもよいフェニル基を表わす。
【0026】
本明細書中、mは0または1〜3の整数を表わす。ただし、mが2以上を表わすとき、R4は同じでも異なっていてもよい。
本明細書中、nは0または1〜4の整数を表わす。ただし、nが2以上を表わすとき、R5は同じでも異なっていてもよい。
本明細書中、iは0または1〜7の整数を表わす。ただし、iが2以上を表わすとき、R6は同じでも異なっていてもよい。
【0027】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【化9】

は紙面の向こう側(すなわちα−配置)に結合していることを表わし、
【化10】

は紙面の手前側(すなわちβ−配置)に結合していることを表わし、
【化11】

は、α−配置とβ−配置の混合物であることを表わす。
【0028】
一般式(I)中、R1として好ましくは、水素原子である。
一般式(I)中、R2およびR3として好ましくは、水素原子、C1〜4アルキル基、または水酸基であり、より好ましくは、水素原子、または水酸基である。
一般式(I)中、R2およびR3が一緒になって表わす基として好ましくは、C2〜5アルキレン基であり、より好ましくは−(CH22−である。
【0029】
一般式(I)中、
【化12】

として好ましくは、R2およびR3が一緒になってC2〜5アルキレン基を表わすか、R2が水酸基であり、R3が水素原子または酸化されていてもよいC1〜4アルキル基である組み合わせか、またはR2およびR3が水素原子である基であり、より好ましくは、R2およびR3が一緒になってC2〜5アルキレン基を表わすか、R2が水酸基であり、R3が水素原子またはC1〜4アルキル基である組み合わせである。
【0030】
一般式(I)中、R4として好ましくは、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、水酸基、トリハロメチル基、−SO27基、−SOR7基または−SR7基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、またはC1〜6アルキル基であり、特に好ましくは塩素原子またはメチル基である。
一般式(I)中、R5として好ましくは、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、水酸基、トリハロメチル基、−SO28基、−SOR8基または−SR8基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、またはC1〜6アルキル基であり、特に好ましくは塩素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基である。
一般式(I)中、R6として好ましくは、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、水酸基、トリハロメチル基、−SO29基、−SOR9基または−SR9基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、またはC1〜6アルキル基であり、特に好ましくは塩素原子またはメチル基である。
一般式(I)中、mとして好ましくは、0または1であり、より好ましくは、0である。
一般式(I)中、nとして好ましくは、0または1〜2の整数であり、より好ましくは、2である。
一般式(I)中、iとして好ましくは、0または1〜4の整数であり、より好ましくは、0または1〜2の整数であり、特に好ましくは0である。
【0031】
一般式(I)で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式(I−a)
【化13】

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式(I−b)
【化14】

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式(I−c)
【化15】

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物が挙げられる。
特に、一般式(I−a)で示される化合物が好ましい。
【0032】
一般式(I)で示される化合物のうち、具体的な好ましい化合物としては、(1)1−(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸、
(2)1−(3−((2−エチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸、
(3)1−(3−((2−エチル−6−メチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸、
(4)(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸、
(5)(3−((2−エチル−6−メチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸、
(6)ヒドロキシ(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸、および
(7)2−ヒドロキシ−2−(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピオン酸が挙げられる。
【0033】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体(E、Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在等による異性体(R、S体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D、L、d、l体)、互変異性体、クロマトグラフ分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【0034】
本発明において、本発明の効果に対して実質的に影響を与えない量であれば、一般式(I)で示される化合物の鏡像体、すなわち一般式(I−E)
【化16】

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物が、一般式(I)で示される化合物中に混入していてもよい。
【0035】
一般式(I)で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。塩は薬学的に許容される塩が好ましい。
塩は水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン(テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩が挙げられる。
【0036】
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【0037】
また、本発明化合物は任意の方法でN−オキシド体にすることができる。N−オキシド体とは、一般式(I)で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。
一般式(I)で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒(例えば、エタノール等)のような溶媒和物が挙げられる。
【0038】
一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式(I)で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式(I)で示される化合物が水酸基を有する場合、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など);一般式(I)で示される化合物がカルボキシル基を有する場合、そのカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など);一般式(I)で示される化合物がカルボキシル基を有する場合、そのカルボキシル基がヒドロキシメチル基と置き換わった化合物等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
【0039】
[本発明化合物の製造方法]
一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式(I)の薬学的に許容される塩として記載されたものが用いられる。
[I]一般式(I)で示される化合物のうち、R1がC1〜4アルキル基を表わす化合物、すなわち、一般式(IA)
【化17】

(式中、R1A-1はC1〜4アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、以下に示す方法によって製造することができる。
【0040】
一般式(IA)で示される化合物は、一般式(II)
【化18】

(式中、R2-1、R3-1およびR4-1は、R2、R3およびR4と同じ意味を表わすが、R2-1、R3-1およびR4-1によって表される基に含まれるカルボキシル基または水酸基は保護が必要な場合には保護されているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物と、一般式(III)
【化19】

(式中、R5-1およびR6-1は、R5およびR6と同じ意味を表わすが、R5-1およびR6-1によって表される基に含まれるカルボキシル基または水酸基は保護が必要な場合には保護されているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミド化反応に付し、さらに必要に応じて脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【0041】
アミド化反応は公知であり、例えば、
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
【0042】
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン等)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(オキザリルクロライド、チオニルクロライド等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、5−エチル−2−メチルピリジン(MEP)等)の存在下あるいは非存在下、アミンと有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル等)中、0〜40℃の温度で反応させることにより行なわれる。この反応は、不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。また、得られた酸ハライドを有機溶媒(ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等)中、相間移動触媒(テトラブチルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリn−オクチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩等)の存在下または非存在下、アルカリ水溶液(重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、アミンと0〜40℃で反応させることにより行なうこともできる。
【0043】
(2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、酸ハライド(ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等)、または酸誘導体(クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等)と、0〜40℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、アミンと0〜40℃で反応させることにより行なわれる。この反応は、不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【0044】
(3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、または無溶媒で、塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下または非存在下、縮合剤(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ素、1−プロピルホスホン酸環状無水物(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride;PPA)等)を用い、1−ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)を用いるか用いないで、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。この反応は、不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【0045】
カルボキシル基、または水酸基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、
(6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
【0046】
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0〜80℃の温度で行なわれる。
(2)酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等)中、有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トシル酸等)、または無機酸(塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物(臭化水素/酢酸等)中、2,2,2−トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、0〜100℃の温度で行なわれる。
(3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒(エーテル系(テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(アセトニトリル等)、アミド系(ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等)中、触媒(パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0〜200℃の温度で行なわれる。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒(テトラヒドロフラン、アセトニトリル等)中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
(5)金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒(酢酸、pH4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液)中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、0〜40℃の温度で行なわれる。
(6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等)、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬(水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等)、有機酸(酢酸、ギ酸、2−エチルヘキサン酸等)および/または有機酸塩(2−エチルヘキサン酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸カリウム等)の存在下、ホスフィン系試薬(トリフェニルホスフィン等)の存在下または非存在下、金属錯体(テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等)を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
【0047】
また、上記以外にも、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、t−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル(Bn)基、フェナシル基、p−メトキシベンジル基、トリチル基、2−クロロトリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。
【0048】
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル(MOM)基、1−エトキシエチル(EE)基、メトキシエトキシメチル(MEM)基、2−テトラヒドロピラニル(THP)基、トリメチルシリル(TMS)基、トリエチルシリル(TES)基、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)基、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基、アセチル(Ac)基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル(Bn)基、p−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル(Alloc)基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル(Troc)基等が挙げられる。
カルボキシル基、または水酸基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
【0049】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
[II]一般式(I)で示される化合物のうち、R1が水素原子を表わす化合物、すなわち、一般式(IB)
【化20】

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(IA)で示される化合物をカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付し、さらに必要に応じて水酸基の保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【0050】
カルボキシル基の保護基の脱保護反応は、前記した方法により行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
水酸基の保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
【0051】
一般式(II)および(III)で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
例えば、一般式(II)で示される化合物のうち、R2-1およびR3-1が一緒になって表わす基がC2〜5アルキレン基である化合物、すなわち、一般式(II−1)で示される化合物、およびR2-1およびR3-1が水素原子である化合物、すなわち、一般式(II−2)で示される化合物は、以下の反応工程式1で示される方法により製造することができる。反応工程式1中、X1およびX2は、それぞれ独立してハロゲン原子を表わし、jは2〜5の整数を表わし、環EはC3〜6員のシクロアルカン環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
【0052】
【化21】

【0053】
例えば、一般式(III)で示される化合物のうち、R6-1がベンゼン環に置換する化合物、すなわち、一般式(III−1)で示される化合物は、以下の反応工程式2で示される方法により製造することができる。反応工程式2中、kは0または1〜4の整数を表わし、Tsはトシル基(p−トルエンスルホニル基)を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
【0054】
【化22】

【0055】
一般式(IA)で示される化合物のうち、R2が水酸基である化合物、すなわち、一般式(IA−1)
【化23】

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、以下の反応工程式3で示される方法で製造することができる。反応工程式3中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
【0056】
【化24】

【0057】
一般式(IB)で示される化合物のうち、R2が水酸基である化合物、すなわち、一般式(IB−1)
【化25】

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(IA−1)で示される化合物をカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付し、さらに必要に応じて水酸基の保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【0058】
カルボキシル基の保護基の脱保護反応は、前記した方法により行なうことができる。
反応工程式1〜3中、出発原料として用いる一般式(IV)、(VII)、(VIII)、(XIV)および(XV)で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」に記載された方法、または実施例に記載された方法を組み合わせて用いることにより容易に製造することができる。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」に記載された方法を組み合わせて用いることにより製造することができる。
【0059】
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー(例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等)に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【0060】
[医薬品への適用]
一般式(I)で示される本発明化合物は、DP受容体に結合し、拮抗するため、DP受容体が介在する疾患、例えばアレルギー性疾患(例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど)、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、片頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患(例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎など)、痒みに伴う行動(引っかき行動、殴打など)により二次的に発生する疾患(例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害など)、フラッシングを伴う疾患、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝障害、移植片拒絶、関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、筋ジストロフィー、多発性筋炎、癌、白血病、ウイルス感染(例えば、慢性C型肝炎など)、または多発性硬化症等の疾患の予防および/または治療に有用であると考えられる。また、睡眠もしくは血小板凝集にも関わっており、これらの疾患にも有用であると考えられる。
【0061】
一般式(I)で示される化合物は、有意なDP受容体拮抗活性を保持または増強しつつ、薬物代謝酵素を強く阻害せず、DP受容体に対する選択性に優れる化合物である。さらに、一般式(I)で示される化合物において、R2およびR3が一緒になってC2〜5アルキレン基を表わす化合物や、R2が水酸基を表わす化合物においては、その効果がより顕著に現れる。
特に、R2およびR3が一緒になって−(CH22−を表わす化合物、すなわち一般式(I−a)
【化26】

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物において、その効果が顕著に現れる。
一般式(I)で示される本発明化合物は、例えば、CYP3A4やCYP2C9等の薬物代謝酵素の阻害作用が強くないため、併用薬との薬物相互作用が起こらず、重篤な副作用を起こさない安全な薬剤として用いることができる。
本発明化合物の薬物代謝酵素に対する阻害活性(IC50値)としては、好ましくは5μmol/L以上であり、より好ましくは10μmol/L以上であり、特に好ましくは30μmol/L以上である。
アラキドン酸カスケードには様々なプロスタグランジン類が包含され、それぞれの化合物に対して、プロスタグランジン受容体がサブタイプを含めて数多く存在し、それらはそれぞれ異なる薬理作用に関与する。従って、副作用の少ない安全な医薬品を創製するためには、他のプロスタグランジン受容体に対して十分に選択性をもたせることも重要な課題である。
【0062】
一般式(I)で示される本発明化合物は、DP受容体以外のプロスタグランジン受容体、例えば、EP1受容体、EP2受容体、EP3受容体、EP4受容体、FP受容体、IP受容体、またはTP受容体等に対して、DP受容体への選択性が大変高いので、DP受容体以外のプロスタグランジン受容体を介する他の薬理作用を発現せず、副作用の少ない安全な薬剤として用いることができる。なお、DP受容体以外のプロスタグランジン受容体に対する作用は、例えば、Biochim.Biophys.Acta.、1483巻、285-293頁(2000年)等に記載の方法、または後述する生物学的実施例3に記載の方法によって測定することができる。
一般式(I)で示される本発明化合物は、溶解性および吸収性に優れた化合物である。これらは医薬品として開発するにあたり最も要求される物理的、化学的、薬理学的性質(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed), Merck & Co.出版参照)であり、本発明化合物は大変優れた医薬品となる条件を持ち合わせている。
【0063】
[毒性]
一般式(I)で示される化合物の毒性(例えば、細胞毒性、肝毒性、腎毒性、呼吸器毒性、脳・神経系毒性、消化器毒性、循環器毒性、血液・造血器毒性、免疫毒性、骨・軟骨組織毒性、皮膚毒性、感覚器毒性、生殖毒性および生殖器毒性、内分泌毒性、催奇形性、発癌性、または変異原性等)は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
一般式(I)で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、(1)本発明の治療剤の予防および/または治療効果の補完および/または増強、(2)本発明の治療剤の動態・吸収改善、投与量の低減、および/または(3)本発明の治療剤の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【0064】
本発明の治療剤と他の薬剤の併用剤は、1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の治療剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の治療剤を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
前記他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド(DNA、RNA、遺伝子)、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の治療剤と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、本発明の治療剤1質量部に対し、他の薬剤を0.01乃至100質量部用いればよい。他の薬剤は任意の2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明の治療剤の予防および/または治療効果を補完および/または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
上記併用剤により、予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明の治療剤の予防および/または治療効果を補完および/または増強する疾患であればよい。
【0065】
一般式(I)で示される本発明化合物のアレルギー性鼻炎に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンA2受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン合成酵素阻害薬、サイトカイン阻害薬、ステロイド薬、交感神経刺激薬、ホスホジエステラーセIV阻害薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、抗IgE抗体製剤、免疫抑制薬、ケモカイン受容体拮抗薬、接着分子阻害薬、他のプロスタノイド受容体拮抗薬、非ステロイド性抗炎症薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬等が挙げられる。
一般式(I)で示される本発明化合物のアレルギー性結膜炎に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンA2受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン合成酵素阻害薬、サイトカイン阻害薬、ステロイド薬、交感神経刺激薬、ホスホジエステラーゼIV阻害薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、抗IgE抗体製剤、免疫抑制薬、ケモカイン受容体拮抗薬、接着分子阻害薬、他のプロスタノイド受容体拮抗薬、非ステロイド性抗炎症薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬等が挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、TAK-427、ZCR-2060、NIP-530、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、BP-294、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
【0066】
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
トロンボキサンA2受容体拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、KT-2-962等が挙げられる。
ロイコトリエン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847、KCA-757、CS-615、YM-158、L-740515、CP-195494、LM-1484、RS-635、A-93178、S-36496、BIIL-284、ONO-4057等が挙げられる。
ロイコトリエン合成酵素阻害薬としては、例えば、ザイリュートン等が挙げられる。サイトカイン阻害薬としては、例えば、トシル酸スプラタスト等が挙げられる。
ステロイド薬としては、例えば、外用薬としては、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられる。
【0067】
内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。
吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ST-126P、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
【0068】
交感神経刺激薬としては、例えば、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸トラマゾリン、シュードエフェドリン、サルブタモール、サルメテロール、フォルメテロール等が挙げられる。ホスホジエステラーゼIV阻害薬としては、例えば、テオフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート(UK-112166)等が挙げられる。
抗IgE抗体製剤としては、例えば、オマリズマブ等が挙げられる。免疫抑制薬としては、例えば、プロトピック、シクロスポリン等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスG、アミピロ−N、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
【0069】
一般式(I)で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式(I)で示される化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【0070】
本発明で用いる一般式(I)で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般式(I)で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、1回につき、1mgから1000mgの範囲で、1日1回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、1回につき、1mgから100mgの範囲で、1日1回から数回非経口投与(好ましくは、点鼻剤、点眼剤または軟膏剤)されるか、または1日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【0071】
一般式(I)で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般式(I)で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【0072】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤(例えば、精製水、エタノール)に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
【0073】
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性および/または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80(登録商標)等がある。また、無菌の水性と非水性の溶液剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤(例えば、ラクトース)、溶解補助剤(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸)のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
【0074】
非経口投与のための点眼剤の剤形としては、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、点眼液の場合には、等張化剤(塩化ナトリウム、濃グリセリン等)、緩衝化剤(リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、界面活性剤(ポリソルベート80(商品名)、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等)、安定化剤(クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等)、防腐剤(塩化ベンザルコニウム、パラベン等)などを必要に応じて適宜選択して調製される。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて調製される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤(塩化ベンザルコニウム、パラベン等)、着色剤、緩衝化剤(リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤(塩化ナトリウム、濃グリセリン等)、増粘剤(カリボキシビニルポリマー等)、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【0075】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤(ステアリン酸およびその塩等)、結合剤(デンプン、デキストリン等)、賦形剤(乳糖、セルロース等)、着色剤、防腐剤(塩化ベンザルコニウム、パラベン等)、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器(アトマイザー、ネブライザー)が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏剤、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【実施例】
【0076】
以下、実施例および生物学的実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、TLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。NMRの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
また、実施例に示す化合物名は、ACD/Name(バージョン6.00、Advanced Chemistry Development Inc.社製)によって命名した。
【0077】
実施例1:メチル (3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセテート
アルゴン雰囲気下、3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(12g)を1,2−ジメトキシエタン(120mL)に溶解した。反応混合物に、オキサリルクロリド(10.4mL)および無水N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加え、40℃で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮して酸クロリドを得た。
トリメチルシリルジアゾメタンのn−ヘキサン溶液(2.0M、29.8mL)およびトリエチルアミン(16.6mL)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液に、氷冷下、先の酸クロリドのテトラヒドロフラン(60mL)溶液を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、ジアゾケトンを得た。
【0078】
先のジアゾケトンおよびトリエチルアミン(7.5mL)のメタノール溶液(120mL)に、60℃で酢酸銀(5.0g)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチルと水を加え、セライト(商品名)でろ過した。ろ液を分液し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物(8.6g)を得た。
TLC:Rf 0.54(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H−NMR:(CDCl3) δ 3.74、 3.77、 7.64、 7.78、 7.82。
【0079】
実施例2:メチル 1−(3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
アルゴン雰囲気下、実施例1で合成した化合物(8.4g)、1,2−ジブロモエタン(13.7mL)をN−メチルピロリドン(150mL)に溶解した。氷冷下、60%水素化ナトリウム(2.8g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物(5.1g)を得た。
TLC:Rf 0.56(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H−NMR:(CDCl3) δ 1.23、 1.78、 3.64、 7.68、 7.78、 7.88。
【0080】
実施例3:メチル 1−(3−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
実施例2で合成した化合物(5.1g)および鉄(3.9g)の酢酸−水溶液(22.5mL−22.5mL)を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト(商品名)でろ過した。ろ液を飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、n−ヘキサン、酢酸エチル混合溶媒から再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物(3.9g)を得た。
TLC:Rf 0.55(n−ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=1:2);
1H−NMR:(CDCl3) δ 1.18、 1.59、 3.62、 4.13、 6.72、 6.75、 7.34。
【0081】
実施例4:(2−フルオロフェニル)メチルアミン
アルゴンガス雰囲気下、0℃で無水酢酸(15.5mL)にギ酸(6.1mL)を滴下し、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、テトラヒドロフラン(THF;10mL)で希釈した。希釈液に2−フルオロアニリン(5.56g)のTHF(20mL)溶液を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を無水THF(25mL)に溶解した。アルゴンガス雰囲気下、残渣の無水THF(25mL)溶液に0℃でボラン・テトラヒドロフラン錯体(1M THF溶液;125mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、氷浴中、メタノール(30mL)および4N塩化水素ジオキサン溶液(10mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、2N水酸化ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をセライト(商品名)でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣に混合溶媒(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)を加え、シリカゲル上ろ過した。溶出液を濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(6.45g)を得た。
【0082】
実施例5:(2S)−3−((2−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)−1,2−プロパンジオール
アルゴンガス雰囲気下、実施例4で製造した化合物(1.24g)、(R)−(+)−グリシドール(1.11g,アルドリッチ社製,98%ee)およびエタノール(1mL)の混合物を50℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた標題化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.40(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
【0083】
実施例6:((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メタノール
実施例5で製造した化合物の無水ジメチルホルムアミド(DMF;10mL)溶液に、水浴中、カリウムt−ブトキシド(1.68g)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をセライト(商品名)でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.55g,97.6%ee)を得た。
TLC:Rf 0.35(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
本標題化合物の光学純度は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて決定した。
使用したカラム:CHIRALCEL OD(ダイセル化学工業(株))、0.46 cmφ×25 cm、
使用した流速:1mL/分、
使用した溶媒:ヘキサン:2−プロパノール=93:7、
使用した検出波長:254nm、
保持時間:30.70分、
使用した温度:24℃。
【0084】
実施例7:((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネート
アルゴン雰囲気下、実施例6で製造した化合物(3.06g)をテトラヒドロフラン(9mL)に溶解し、トリエチルアミン(5mL)を加えた。反応液にp−トルエンスルホン酸塩化物(3.42g)のテトラヒドロフラン(9mL)溶液とN,N−ジメチルアミノピリジン(209mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加えた後、メチルtert−ブチルエーテルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣にイソプロピルアルコールを加えて固化した。固体をろ取し、イソプロピルアルコールで洗浄後乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物(5.12g)を得た。
TLC:Rf 0.81(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
【0085】
実施例8:(2S)−2−((4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)メチル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン
アルゴン雰囲気下、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(150g)の無水N,N−ジメチルアセトアミド(1L)溶液に、炭酸カリウム(206g)を加え、次いで実施例7で製造した化合物(249g)を加えた。反応混合物を100℃で7時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をn−ヘキサンから再結晶した。これをろ取して以下の物性値を有する標題化合物(244g)を得た。
TLC:Rf 0.41(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H−NMR:(CDCl3) δ 2.31, 2.82, 3.14, 3.34, 4.13, 4.49 - 4.59, 6.53 - 6.63, 6.67 - 6.74, 6.74 - 6.83, 6.86。
【0086】
実施例9:2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)安息香酸
アルゴン雰囲気下、実施例8で製造した化合物(219g)を無水THF(1.7L)に溶かして−78℃で攪拌した。n−ブチルリチウム(1.58M n−ヘキサン溶液、421 mL)を加え1時間攪拌した。二酸化炭素を20分間吹き込み、2時間0℃まで温度を上げながら攪拌した。溶媒を留去し,残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液で希釈した後、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。この水層を攪拌しながら、5N塩酸を加えて結晶化した。これをろ取、乾燥して以下の物性値を有する標題化合物(183g)を得た。
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H−NMR:(CDCl3) δ 2.25, 2.82, 3.15, 3.34, 4.16, 4.47 - 4.62, 6.54 - 6.64, 6.67 - 6.84, 12.86。
【0087】
実施例10:2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイルクロリド
アルゴン雰囲気下、実施例9で合成した(0.97g)を1,2−ジメトキシエタン(6mL)に溶解した。反応混合物に、オキサリルクロリド(0.26mL)および無水N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加え、40℃で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮して標題化合物を得た。
【0088】
実施例11:メチル 1−(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
実施例3で合成した化合物(1.0g)をアセトニトリル(2.5mL)、ピリジン(1.2mL)に溶解し、実施例10で合成した化合物のアセトニトリル(2.5mL)溶液を滴下し、50℃にて終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物(0.50g)を得た。
TLC:Rf 0.51(n−ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=1:2);
1H−NMR:(CDCl3) δ 1.30, 1.68, 2.38, 2.92, 3.22, 3.39, 3.64, 4.10, 4.22, 4.62, 6.63, 6.82, 7.28, 7.50, 7.58, 8.38。
【0089】
実施例12:1−(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
【化27】

実施例11で合成した化合物(0.50g)、テトラヒドロフラン(1mL)およびメタノール(1mL)の混合物に、1N水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(1mL)を加えて中和し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:酢酸エチル=20:1)にて精製して、以下の物性値を有する本発明化合物(0.41g)を得た。
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=10:1);
1H−NMR:(DMSO−D6) δ1.21, 1.52, 2.31, 2.83, 3.16, 3.37, 4.17, 4.55, 6.58, 6.75, 7.44, 7.68, 9.96, 12.54。
【0090】
実施例13:4−ブロモ−3−エチルフェノール
アルゴン雰囲気下、3−エチルフェノール(11.2g)、塩化メチレン(30mL)、およびメタノール(20mL)の混合物に、テトラ−n−ブチルアンモニウム トリブロミド(24.9g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、以下の物性値を有する標題化合物(11.2g)を得た。
TLC:Rf 0.49(n−ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=1:4);
1H−NMR:(CDCl3) δ 1.22, 2.69, 4.92, 6.57, 6.74, 7.37。
【0091】
実施例14:(2S)−2−(4−ブロモ−3−エチルフェノキシ)メチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
アルゴン雰囲気下、実施例13で合成した化合物(11.2g)と実施例7で合成した化合物(16.9g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物に、塩化セシウム(18.2g)を加え、70℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=6:1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物(17.0g)を得た。
TLC:Rf 0.49(n−ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=1:6);
1H−NMR:(CDCl3) δ 1.22, 2.69, 2.91, 3.23, 3.38, 4.09, 4.18, 4.61, 6.63, 6.82, 7.39。
【0092】
実施例15:2−エチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)安息香酸
アルゴン雰囲気下、実施例14で合成した化合物(17.0g)およびテトラヒドロフラン(113mL)の混合物に、−78℃にてn−ブチルリチウムのn−ヘキサン溶液(1.6M、32.3mL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物に−78℃にて二酸化炭素を吹き込み30分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をn−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物(9.5g)を得た。
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=10:1);
1H−NMR:(DMSO−D6) δ 1.16, 2.81, 2.92, 3.17, 3.37, 4.22, 4.57, 6.59, 6.70, 6.85, 7.80。
【0093】
実施例16:メチル 1−(3−((2−エチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
実施例15で製造された化合物(971mg)と実施例2で製造された化合物(1000mg)を用いて、実施例10および実施例11と同様の方法により、以下の物性値を有する標題化合物(700mg)を得た。
TLC:Rf 0.47(n−ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=1:2);
1H−NMR:(CDCl3) δ 1.23, 1.64, 2.90, 3.24, 3.40, 3.63, 4.18, 4.24, 4.63, 6.68, 6.84, 7.23, 7.42, 7.58, 7.76, 8.37。
【0094】
実施例17:1−(3−((2−エチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
【化28】

実施例16で製造された化合物(700mg)から、実施例12と同様の方法により、以下の物性値を有する本発明化合物(366mg)を得た。
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=1:10);
1H−NMR:(CDCl3) δ 1.16, 1.17, 1.50, 2.77, 2.84, 3.18, 3.38, 4.23, 4.58, 6.60, 6.71, 6.92, 7.47, 7.69, 9.88, 12.56。
【0095】
実施例18:2−エチル−6−メチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)安息香酸
アルゴン雰囲気下、実施例9で製造した化合物(100g)を無水THF(1L)に溶かして−20℃で攪拌した。メチルリチウム(3Mジエトキシメタン溶液、255mL)を加えた。反応混合物を40℃に加熱して1時間攪拌した後に0℃に冷却した。ヨウ化メチル(57mL)を滴下したのち、室温まで温度を上げ30分間攪拌した。2N水酸化ナトリウム水溶液(500mL)を加え、溶媒を留去した。残渣に5N塩酸(270mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水,飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をn−ヘキサンから再結晶した。これをろ取して以下の物性値を有する標題化合物(80g)を得た。
TLC:Rf 0.66(クロロホルム:メタノール=5:1);
1H−NMR:(CDCl3) δ 1.13, 2.25, 2.57, 2.82, 3.15, 3.34, 4.16, 4.47 - 4.62, 6.52 - 6.64, 6.66 - 6.74, 6.74 - 6.83, 12.87。
【0096】
実施例19:2−エチル−6−メチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイルクロリド
アルゴン雰囲気下、実施例18で製造した化合物(79g)を1,2−ジメトキシエタン(500mL)に溶解した。反応混合物に、無水N,N−ジメチルホルムアミド(3滴)およびオキサリルクロリド(24mL)を加え、40℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を得た。
【0097】
実施例20:メチル 1−(3−((2−エチル−6−メチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
実施例3で合成した化合物(60g)のアセトニトリル溶液(400mL)に、ピリジン(94mL)、次いで実施例19で製造した化合物のアセトニトリル溶液(200mL)を加えた。反応混合物を40℃で終夜撹拌した。反応混合物に、メタノール(100mL)を加え、30分間攪拌した。酢酸エチル/n−ヘキサン混合溶媒で抽出し、有機層を1N塩酸、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物(87g)を得た。
TLC:Rf 0.40(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2);
1H−NMR:(CDCl3) δ 1.26, 1.29 - 1.34, 1.66 - 1.73, 2.37, 2.70, 2.91, 3.26, 3.40, 3.67, 4.12, 4.25, 4.59 - 4.71, 6.63 - 6.75, 6.81 - 6.93, 7.25 - 7.31, 7.53, 7.58, 8.40。
【0098】
実施例21:1−(3−((2−エチル−6−メチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
【化29】

実施例20で製造した化合物(87g)を用いて、メタノール(870mL)の混合物に、1N水酸化ナトリウム水溶液(150mL)を加え、60℃で6時間撹拌した。溶媒を留去し,残渣を水で希釈した。メチル tert−ブチルメチルエーテルで洗浄後、5N塩酸を加えて中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、メタノールと水の混合溶媒から再結晶して、以下の物性値を有する本発明化合物(79.6g)を得た。
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H−NMR:(DMSO-d6) δ 1.13 - 1.25, 1.49 - 1.57, 2.33, 2.63, 2.84, 3.17, 3.37, 4.19, 4.51 - 4.62, 6.55 - 6.65, 6.68 - 6.86, 7.40 - 7.52, 7.69, 9.99, 12.59。
【0099】
実施例22:メチル (3−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセテート
実施例1で合成した化合物(1.9g)および鉄(1.6g)の酢酸−水溶液(9mL−1mL)を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト(商品名)でろ過した。ろ液を飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物(1.3g)を得た。
TLC:Rf 0.44(n−ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=1:1);
1H−NMR:(CDCl3) δ 3.55, 3.70, 4.16, 6.69, 7.37。
【0100】
実施例23:メチル (3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセテート
実施例22で合成した化合物(0.57g)をアセトニトリル(2.5mL)、ピリジン(0.37mL)に溶解し、実施例10で合成した化合物(0.75g)のアセトニトリル(2.5mL)溶液を滴下し、50℃にて終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物(0.35g)を得た。
TLC:Rf 0.54(n−ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=1:1);
1H−NMR:(CDCl3) δ 2.39, 2.91, 2.92, 3.24, 3.39, 3.77, 4.17, 4.22, 4.63, 6.68, 6.83, 7.21, 7.53, 7.60, 8.38。
【0101】
実施例24:(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸
【化30】

実施例23で合成した化合物(0.35g)、テトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(2mL)の混合物に、1N水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(2mL)を加えて中和し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をn−ヘキサン、酢酸エチル混合溶媒から再結晶して、以下の物性値を有する本発明化合物(0.28g)を得た。
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H−NMR:(DMSO−D6) δ2.31, 2.83, 3.16, 3.36, 3.74, 4.17, 4.56, 6.59, 6.75, 7.38, 7.46, 7.70, 9.96。
【0102】
実施例25:メチル (3−((2−エチル−6−メチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセテート
実施例19で製造された化合物(39g)と実施例22で製造された化合物(36g)を用いて、実施例19および実施例20と同様の方法により、以下の物性値を有する標題化合物(40g)を得た。
TLC:Rf 0.64(n−ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=1:2);
1H−NMR:(CDCl3) δ 1.24, 2.38, 2.67, 2.92, 3.24, 3.41, 3.78, 4.12, 4.23, 4.62, 6.70, 6.83, 7.22, 7.54, 7.60, 8.38。
【0103】
実施例26:(3−((2−エチル−6−メチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸
【化31】

実施例25で製造された化合物(40g)を用いて、実施例21と同様の方法により、以下の物性値を有する標題化合物(31g)を得た。
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H−NMR:(DMSO−D6) δ1.19, 2.33, 2.63, 2.83, 3.17, 3.37, 3.75, 4.19, 4.56, 6.60, 6.75, 7.38, 7.45, 7.70, 9.98。
【0104】
実施例27:メチル ヒドロキシ(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセテート
アルゴン雰囲気下、実施例23で合成した化合物(205mg)およびテトラヒドロフラン(2mL)の混合物に、−78℃にてソジウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液(1.0M、1.1mL)を加え、同温度にて1時間撹拌した。反応混合物に−78℃にて(2S、8AR)−(−)−(カンファースルホニル)オキサジリジン(250mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加え0℃にて30分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製して、以下の物性値を有するv標題化合物(180mg)を得た。
TLC:Rf 0.37(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H−NMR:(CDCl3) δ 2.39, 2.91, 3.23, 3.39, 3.61, 3.82, 4.11, 4.23, 4.62, 5.30, 6.63, 6.69, 6.82, 7.38, 7.56, 7.63, 8.55。
【0105】
実施例28:ヒドロキシ(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸
【化32】

実施例27で合成した化合物(180mg)、テトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(2mL)の混合物に、1N水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(2mL)を加えて中和し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し以下の物性値を有する本発明化合物(90mg)を得た。
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール:水=40:20:1);
1H−NMR:(DMSO−D6) δ 2.32, 2.83, 3.16, 3.36, 4.17, 4.55, 5.17, 6.58, 6.77, 7.52, 7.61, 7.75, 9.99。
【0106】
実施例29:メチル 2−(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピオネート
アルゴン雰囲気下、実施例23で合成した化合物(330mg)およびテトラヒドロフラン(3mL)の混合物に、−78℃にてリチウムジイソプロピルアミドのヘプタン−テトラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液(2.0M、0.67mL)を加え、同温度にて2時間撹拌した。反応混合物に−78℃にてヨウ化メチル(259mg)を加え−20℃にて2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物(170mg)を得た。
TLC:Rf 0.52(n−ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=1:2);
1H−NMR:(CDCl3) δ1.60, 2.39, 2.92, 3.24, 3.39, 3.62, 3.83, 4.13, 4.22, 4.62, 6.62, 6.70, 6.83, 7.22, 7.53, 7.59, 8.38。
【0107】
実施例30:メチル 2−ヒドロキシ−2−(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピオネート
実施例29で製造された化合物(800mg)を用いて、実施例27と同様の方法により、以下の物性値を有する標題化合物(600mg)を得た。
TLC:Rf 0.47(n−ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=1:1);
1H−NMR:(CDCl3) δ1.84, 2.38, 2.91, 3.25, 3.39, 3.86, 3.90, 4.13, 4.23, 4.63, 6.66, 6.71, 6.86, 7.51, 7.63, 8.64。
【0108】
実施例31:2−ヒドロキシ−2−(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピオン酸
【化33】

実施例30で製造された化合物(600mg)を用いて、実施例28と同様の方法により、以下の物性値を有する本発明化合物(380mg)を得た。
TLC:Rf TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール=5:1);
1H−NMR:(DMSO−D6) δ 1.63, 2.32, 2.83, 3.16, 3.38, 4.18, 4.57, 6.60, 6.77, 7.61, 7.71, 7.74, 9.99。
【0109】
一般式(I)で示される本発明化合物が、有意なDP受容体拮抗活性を有し、薬物代謝酵素を強く阻害せず、且つ、他の受容体に対して選択性に優れることは、以下の生物学的実施例で証明された。
【0110】
生物学的実施例1:ヒト多血小板血漿(PRP)を用いたDP受容体拮抗活性の測定
採血予定量の約1/9容の3.8%クエン酸ナトリウム液を充填したシリンジを用いて、書面による同意を得た健常成人の肘静脈より血液を採取した。採取した血液を室温にて15分間、100Gで遠心し、上層のPRPを採取した。得られたPRPに終濃度が約10mmol/LになるようEDTAを添加した。PRPを室温にて15分間、1500Gで遠心し、上清の乏血小板血漿(PPP)を採取した。得られた血小板ペレットを懸濁後、PPPで希釈し、血小板密度を5.0×105個/μLに調整した。こうして得られた血小板懸濁液に3−イソブチル−1−メチルキサンチンおよびプロスタノイドEP3受容体拮抗剤を、終濃度がそれぞれ8mmol/Lおよび1μmol/Lになるよう添加した。
調製したPRPを試験管に297μLずつ分注し、37℃で5分間インキュベーションした。1.5μLのDMSOまたは種々濃度の本発明化合物を添加後、37℃で10分間インキュベーションした。反応はこれに1.5μLのDMSOまたはPGD2(終濃度:3μmol/L)を添加することで開始した。37℃で15分間インキュベーション後、氷冷した10%トリクロロ酢酸(TCA)300μLを添加して反応を停止させた。TCA処理したサンプルを4℃にて3分間、15000Gで遠心し、得られた上清中のcAMP濃度をcAMP EIAシステム(Amersham社製)を用いてエンザイムイムノアッセイ法で測定した。すなわち、上記で得られた上清の300μLを600μLの0.5mol/L トリ−n−オクチルアミンのクロロホルム溶液と混和し、有機層にTCAを抽出したのち、水層をサンプルとしてcAMPアッセイ キットに記載されている方法に準じてサンプル中のcAMP量を定量した。
【0111】
本発明化合物によるDP受容体拮抗作用の強度は、3μmol/L PGD2刺激で増加するcAMP産生量に対する抑制率から算出されるIC50値(本発明化合物非存在下におけるcAMP産生量を50%阻害するのに要する本発明化合物の濃度)として表した。
【0112】
上記の測定方法で、国際公開第2005/028455号パンフレット(特許文献1)の実施例13(10)に記載の化合物である(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)フェニル)酢酸(以下、比較化合物1と略記する。)、実施例13(19)に記載の化合物である(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−メチルフェニル)酢酸(以下、比較化合物2と略記する。)、実施例13(2)に記載の化合物である(4−クロロ−3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)フェニル)酢酸(以下、比較化合物3と略記する。)、および実施例38に記載の化合物である1−(4−クロロ−3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(以下、比較化合物4と略記する。)のIC50値を測定したところ、比較化合物1、3および4のIC50値はそれぞれ0.021μmol/L、0.004μmol/Lおよび0.0065μmol/Lであった。
【0113】
すなわち、前記一般式(A)で示される化合物において、フェニル酢酸部分の4位にメチル基(比較化合物2)またはクロロ基(比較化合物4)を導入すると、無置換の化合物(比較化合物1)に比べて、DP受容体に対する結合活性が大きく向上することがわかった。
【0114】
一方、一般式(I)で示される本発明化合物は、DP受容体に対して医薬として有意な拮抗活性を有することがわかった。例えば、実施例12、実施例21および実施例24に記載の化合物のIC50値は、それぞれ0.0071μmol/L、0.0029μmol/Lおよび0.0089μmol/Lであった。
生物学的実施例2:薬物代謝酵素の阻害活性測定(ヒトCYP3A4阻害作用)
[実験方法]
評価濃度の500倍濃度の被験化合物のエタノール溶液またはエタノールを水で125倍希釈した。この被験化合物溶液またはエタノール溶液(コントロール)50μLにCYP3A4の基質(7−ベンジルオキシキノリン(7−BQ)、40μmol/L)、塩化マグネシウム溶液(5mmol/L)、CYP3A4発現系ミクロソーム(BD Gentest、0.25mg/mL)を含む200mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)100μL(濃度はいずれも最終濃度)を添加し、37℃で10分間プレインキュベーションした。次に、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH、最終濃度1mmol/L)50μLを加え、37℃で30分間インキュベーションを行なった。NADPH添加直後、およびインキュベーション後に基質の代謝物である7−ヒドロキシキノリンの蛍光強度を測定した(励起波長(excitation wavelength)409nm、蛍光波長(emission wavelength)530nm)。コントロールに対する阻害率を以下の式によって算出した。
【0115】
阻害率(%)=[1−{(被験化合物のインキュベーション後の蛍光強度−被験化合物のNADPH添加直後の蛍光強度)/(コントロールのインキュベーション後の蛍光強度−コントロールのNADPH添加直後の蛍光強度)}] X 100
【0116】
またIC50を以下の式により算出した。
IC50(μmol/L) =(50−(D×A−C×B)/(D−C))/((B−A)/(D−C))
A:阻害率50%を下回る最も高い阻害率(%)
B:阻害率50%を上回る最も低い阻害率(%)
C:Aの阻害率を示した時の被験化合物濃度(μmol/L)
D:Bの阻害率を示した時の被験化合物濃度(μmol/L)
【0117】
上記の測定方法で、比較化合物1、2、3および4のIC50値を測定したところ、それぞれ30μmol/L以上、3μmol/L未満、19.7μmol/Lおよび30μmol/L以上であった。
【0118】
すなわち、前記一般式(A)で示される化合物において、フェニル酢酸部分の4位にメチル基を導入すると(比較化合物2)、無置換の化合物に比べて、薬物代謝酵素の一つであるCYP3A4に対する阻害が顕著に強くなることがわかった。また、前記一般式(A)で示される化合物において、フェニル酢酸部分の4位にクロロ基を導入した場合には、CYP3A4に対して影響を与えないことがわかった。
【0119】
また、上記の測定方法で、一般式(I)で示される本発明化合物のCYP3A4の阻害活性を測定したところ、その阻害活性は強くないことがわかった。例えば、実施例12、実施例21および実施例24に記載の化合物のIC50値は、それぞれ30μmol/L以上、30μmol/L以上および8.4μmol/Lであった。
生物学的実施例3:プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験
杉本(Sugimoto)らの方法(J. Biol. Chem. 267, 6463-6466 (1992))に準じて、プロスタノイドレセプターサブタイプ(ヒトEP2)を発現したCHO細胞を調製し、膜標品とした。
調製した膜画分(0.5mg/ml)、3H−PGE2を含む反応液(200μl)を室温で1時間インキュベートした。反応を氷冷バッファー(3ml)で停止し、減圧下吸引ろ過して結合した3H−PGE2をガラスフィルター(GF/B)にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定した。
Kd値は、Scatchard plotsから求めた[Ann. N. Y. Acad. Sci. 51, 660 (1949)]。非特異的結合は過剰量(10μM)の非標識PGE2の存在下での結合として求めた。本発明化合物による3H−PGE2結合阻害作用の測定は、3H−PGE2(2.5nM)および本発明化合物を各種濃度で添加して行なった。なお、反応にはすべて次のバッファーを用いた。
バッファー:リン酸カリウム(10mM,pH6.0),EDTA(1mM),MgCl2(10mM),NaCl(0.1M)。
【0120】
各化合物の解離定数(解離定数Ki(μM)は次式により求めた。
【数1】

【0121】
上記の測定方法で、比較化合物1、3および4のKi値を測定したところ、それぞれ0.0936μmol/L、0.0168μmol/Lおよび0.0018μmol/Lであった。
【0122】
すなわち、前記一般式(A)で示される化合物において、フェニル酢酸部分の4位が水素原子およびクロロ基の場合には、EP2受容体への結合活性が非常に強いことがわかった。
【0123】
一方、一般式(I)で示される本発明化合物は、EP2受容体への結合活性が強くないことがわかった。例えば、実施例12に記載の化合物のKi値は、0.142μmol/Lであった。
【0124】
実施例12に記載の化合物は、特許文献1の一般式(A)で示される化合物において、R2Aがトリフルオロメチル基を表わし、そのR2Aはフェニル酢酸部分の4位に置換し、R12AおよびR13Aが一緒になって、酸化されていてもよいC2〜5アルキレン基を表わす化合物であり、比較化合物4は、特許文献1の一般式(A)で示される化合物において、R2Aが塩素原子を表わし、そのR2Aはフェニル酢酸部分の4位に置換し、R12AおよびR13Aが一緒になって、酸化されていてもよいC2〜5アルキレン基を表わす化合物である。
【0125】
すなわち、上記結果は、一般式(A)で示される化合物のうち、R2Aがトリフルオロメチル基を表わし、そのR2Aはフェニル酢酸部分の4位に置換し、R12AおよびR13Aが一緒になって、酸化されていてもよいC2〜5アルキレン基を表わす場合に、初めてEP2受容体に対する結合活性との乖離を達成できることを示すものである。
【0126】
製剤例1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に10mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得た。
・1−(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸 …… 100g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) …… 20g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) …… 10g
・微結晶セルロース …… 870g
【0127】
製剤例2
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、5mLずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル1万本を得た。
・1−(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸 …… 200g
・マンニトール …… 20g
・蒸留水 …… 50L
【産業上の利用可能性】
【0128】
一般式(I)で示される本発明化合物は、DP受容体に結合し、拮抗するため、DP受容体が介在する疾患、例えばアレルギー性疾患、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、片頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患、痒みに伴う行動により二次的に発生する疾患、フラッシングを伴う疾患、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝障害、移植片拒絶、関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、筋ジストロフィー、多発性筋炎、癌、白血病、ウイルス感染または多発性硬化症等の疾患の予防および/または治療に有用であると考えられる。また、睡眠または血小板凝集にも関わっており、これらの疾患にも有用であると考えられる。しかも、一般式(I)で示される本発明化合物の薬物代謝酵素に対する阻害作用は強くなく、DP受容体に対する選択性に優れるため、安全な薬剤として使用することができる。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(I−a)
【化1】

(式中、R1は、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、酸化されていてもよいC1〜6アルキル基、保護されていてもよい水酸基、トリハロメチル基、−SO27基、−SOR7基または−SR7基を表わし、R7は、C1〜6アルキル基または置換されてもよいフェニル基を表わし、
【化2】

は紙面の手前側に結合していることを表わし、mは0または1〜3の整数を表わし、nは0または1〜4の整数を表わし、iは0または1〜7の整数を表わす(ただし、mが2以上を表わすとき、R4は同じでも異なっていてもよく、nが2以上を表わすとき、R5は同じでも異なっていてもよく、iが2以上を表わすとき、R6は同じでも異なっていてもよい。)。)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ(但し、1−(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸を除く。)。
【請求項2】
(1)1−(3−((2−エチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸、
(2)1−(3−((2−エチル−6−メチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸、
(3)(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸、
(4)(3−((2−エチル−6−メチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸、
(5)ヒドロキシ(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸、および
(6)2−ヒドロキシ−2−(3−((2,6−ジメチル−4−(((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピオン酸からなる群から選択される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
【請求項3】
請求項1記載の一般式(I−a)で示される化合物または請求項2記載の群から選択される化合物、それらの塩、それらのN−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物。
【請求項4】
請求項1記載の一般式(I−a)で示される化合物または請求項2記載の群から選択される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分とするDP受容体拮抗剤。
【請求項5】
請求項1記載の一般式(I−a)で示される化合物または請求項2記載の群から選択される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分とするDP受容体介在性疾患の予防および/または治療剤。
【請求項6】
DP受容体介在性疾患が、アレルギー性疾患、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、片頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患、痒みに伴う行動により二次的に発生する疾患、フラッシングを伴う疾患、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝障害、移植片拒絶、関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、筋ジストロフィー、多発性筋炎、癌、白血病、ウイルス感染、多発性硬化症、睡眠障害、または血小板凝集に関する疾患である請求項5記載の剤。
【請求項7】
アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、または食物アレルギーである請求項6記載の剤。
【請求項8】
請求項1記載の一般式(I−a)で示される化合物または請求項2記載の群から選択される化合物、それらの塩、それらのN−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンA2受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン合成酵素阻害薬、サイトカイン阻害薬、ステロイド薬、交換神経刺激薬、ホスホジエステラーゼIV阻害薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、抗IgE抗体製剤、免疫抑制剤、ケモカイン受容体拮抗薬、接着分子阻害薬、他のプロスタノイド受容体拮抗薬、非ステロイド性抗炎症薬および一酸化窒素合成酵素阻害薬から選ばれる1種以上との組み合わせからなる医薬。

【公開番号】特開2012−229247(P2012−229247A)
【公開日】平成24年11月22日(2012.11.22)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−156734(P2012−156734)
【出願日】平成24年7月12日(2012.7.12)
【分割の表示】特願2009−528131(P2009−528131)の分割
【原出願日】平成20年8月11日(2008.8.11)
【出願人】(000185983)小野薬品工業株式会社 (180)
【Fターム(参考)】