フェニル酢酸化合物
【課題】医薬、農薬、又はその中間体等として有用な、新規なフェニル酢酸化合物を提供する。
【解決手段】本発明のフェニル酢酸化合物は、下記式（１）で表される。式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す。
【化１】
【解決手段】本発明のフェニル酢酸化合物は、下記式（１）で表される。式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬、又はその中間体等として有用なフェニル酢酸化合物、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェニル酢酸化合物は、医薬、農薬、又はその中間体等として有用であることが知られている（特許文献１、２等）。
【０００３】
例えば、５−メチル−２−（ハロゲン化アニリノ）フェニル酢酸は、シクロオキシゲナーゼ２を選択的に阻害する作用を有し、非ステロイド性抗炎症剤として有用であることが知られている（特許文献３）。また、特許文献４には、医薬として有用なインダゾール誘導体の中間体として、ｏ−アミノフェニル酢酸誘導体が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平１１−３０２２２０号公報
【特許文献２】特開２０１０−３１０２７号公報
【特許文献３】特表２００９−５４１４８７号公報
【特許文献４】特開２００３−２３８５３７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、医薬、農薬、又はその中間体等として有用な、新規なフェニル酢酸化合物を提供することにある。
本発明の他の目的は、新規なフェニル酢酸化合物の製造方法を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、前記新規なフェニル酢酸化合物の製造中間体とその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、塩基の存在下、アルキル置換ベンジルアルコール、アルキル置換フェノール、アルキル置換ベンジルチオール、若しくはアルキル置換ベンゼンチオールにハロゲン化アルキルを反応させて得られる化合物に、フリーデル・クラフツ反応によりアシル化を行い、続いて転位及び加水分解を行うと、新規なフェニル酢酸化合物が得られることを見いだした。本発明はこれらの知見に基づいて完成させたものである。
【０００７】
すなわち、本発明は下記式（１）
【化１】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるフェニル酢酸化合物を提供する。
【０００８】
本発明は、また、下記式（２）
【化２】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ4は炭素数１〜９の２価の脂肪族炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子、ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるアセタール保護されたハロアセチルベンゼン化合物を塩基の存在下で加熱し、加水分解することにより、下記式（１）
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ｎは上記に同じ）
で表されるフェニル酢酸化合物を得るフェニル酢酸化合物の製造方法を提供する。
【０００９】
本発明は、さらに、下記式（２）
【化４】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ4は炭素数１〜９の２価の脂肪族炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子、ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるアセタール保護されたハロアセチルベンゼン化合物を提供する。
【００１０】
本発明は、さらにまた、下記式（７）
【化５】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子、ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるハロアセチルベンゼン化合物を、下記式（８）
ＨＯ−Ｒ4−ＯＨ （８）
（式中、Ｒ4は炭素数１〜９の２価の脂肪族炭化水素基を示す）
で表されるジオール化合物と反応させて、下記式（２）
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ａ、ｎは前記に同じ）
で表されるアセタール保護されたハロアセチルベンゼン化合物を得るアセタール保護されたハロアセチルベンゼン化合物の製造方法を提供する。
【００１１】
本発明は、また、下記式（７ａ）
【化７】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3'は酸素原子を含有していてもよい炭素数５〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子、ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるハロアセチルベンゼン化合物を提供する。
【００１２】
本発明は、さらに、下記式（５）
【化８】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるベンゼン誘導体を、酸触媒の存在下、下記式（６）
Ｘ−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ'' （６）
（式中、Ｘ、Ｘ''は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す）
で表されるハロアセチルハライドと反応させて、下記式（７）
【化９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ａ、ｎは前記に同じ）
で表されるハロアセチルベンゼン化合物を得るハロアセチルベンゼン化合物の製造方法を提供する。
【００１３】
上記製造方法において、反応は、脂肪族炭化水素及び脂環式炭化水素から選択された少なくとも１種の溶媒中で行うことが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明にかかるフェニル酢酸化合物の製造方法によれば、効率よく且つ簡便に、目的とする上記式（１）で表される新規なフェニル酢酸化合物を合成することができる。そして、得られた上記式（１）で表されるフェニル酢酸化合物は、医薬、農薬、又はその中間体、電子材料の中間体等として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
［フェニル酢酸化合物］
本発明にかかるフェニル酢酸化合物は上記式（１）で表される。式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す。
【００１６】
Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の直鎖状又は分岐鎖状のＣ1-3アルキル基；ビニル基、１−プロペニル基、アリル基等の直鎖状又は分岐鎖状のＣ2-3アルケニル基；エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基等の直鎖状又は分岐鎖状のＣ2-3アルキニル基等が挙げられる。本発明におけるＲ1としては、なかでも直鎖状又は分岐鎖状のＣ1-3アルキル基が好ましい。
【００１７】
Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基の例としては上記Ｒ1における炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基の例と同様の例を挙げることができる。また、炭素数１〜３の脂環式炭化水素基の例としては、シクロプロピル基、シクロプロペニル基等を挙げることができる。本発明におけるＲ2としては、なかでも炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基が好ましく、特に、直鎖状又は分岐鎖状のＣ1-3アルキル基が好ましい。
【００１８】
Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基としては、例えば、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，２，３−トリメチルブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル、イソヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、カプリル、ノニル、デシル基等の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基；１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチルアリル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチルアリル、１，１−ジメチルビニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチルアリル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、３−メチル−１−ブテニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１，１−ジメチル−１−ブテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、１−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル基等の直鎖状又は分岐鎖状アルケニル基等を挙げることができる。
【００１９】
Ｒ3における炭素数４〜１０の脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル基などの４〜１０員（好ましくは５〜６員）のシクロアルキル基；シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基などの４〜１０員（好ましくは５〜６員）のシクロアルケニル基などの単環の脂環式炭化水素基；アダマンタン環、パーヒドロインデン環、デカリン環、トリシクロデカン環、ノルボルナン環、ノルボルネン環など２〜３環程度の有橋脂環などを有する有橋脂環式炭化水素基（橋かけ環炭化水素基）等を挙げることができる。
【００２０】
Ｒ3における酸素原子を含有する炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基としては、例えば、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基から選択される２個以上の基が、酸素原子を介して結合してなる総炭素数が４〜１０の基等を挙げることができる。このような基として、下記式（ａ）
【化１０】
（式中、Ｒ31は、１価の脂肪族炭化水素基又は１価の脂環式炭化水素基、Ｒ32は２価の脂肪族炭化水素基又は２価の脂環式炭化水素基を示す。Ｒ32の右端が前記Ａと結合している。Ｒ31とＲ32の総炭素数は４〜１０である）
で表される基が挙げられる。
【００２１】
前記脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基、前記脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１０の脂環式炭化水素基が好ましい。
【００２２】
前記炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，２，３−トリメチルブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル、イソヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、カプリル、ノニル、デシル基等の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基；ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチルアリル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチルアリル、１，１−ジメチルビニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチルアリル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、３−メチル−１−ブテニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１，１−ジメチル−１−ブテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、１−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル基等の直鎖状又は分岐鎖状アルケニル基等を挙げることができる。
【００２３】
前記炭素数３〜１０の脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル基などの３〜１０員（好ましくは５〜６員）のシクロアルキル基、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基などの３〜１０員（好ましくは５〜６員）のシクロアルケニル基などの単環の脂環式炭化水素基；アダマンタン環、パーヒドロインデン環、デカリン環、トリシクロデカン環、ノルボルナン環、ノルボルネン環など２〜３環程度の有橋脂環などを有する有橋脂環式炭化水素基（橋かけ環炭化水素基）等を挙げることができる。
【００２４】
本発明におけるＲ3としては、なかでも、総炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基又は酸素原子を含有する総炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基が好ましく、特に、炭素数４〜１０の分岐鎖状アルキル基、又は炭素数３〜９の分岐鎖状アルキル基と炭素数１〜７（特に、炭素数１〜４）の直鎖状アルキル基が酸素原子を介して結合して成る総炭素数４〜１０の基［前記式（ａ）において、Ｒ31が炭素数１〜７（特に、炭素数１〜４）の直鎖状アルキル基であり、Ｒ32が炭素数３〜９の分岐鎖状アルキレン基である基］が好ましい。
【００２５】
本発明における式（１）で表されるフェニル酢酸化合物の具体例としては、下記化合物を挙げることができる。
【化１１】
【００２６】
【化１２】
【００２７】
［フェニル酢酸化合物の製造方法］
式（１）で表されるフェニル酢酸化合物は、式（２）で表される化合物（アセタール保護されたハロアセチルベンゼン化合物）を塩基の存在下で加熱し、加水分解することにより合成される。
【化１３】
【００２８】
上記式（２）中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ4は炭素数１〜９（好ましくは、炭素数２〜７）の２価の脂肪族炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子、ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す。
【００２９】
式（２）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ｎは、上記式（１）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ｎに対応する。
【００３０】
Ｒ4は炭素数１〜９の２価の脂肪族炭化水素基を示し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等の直鎖状アルキレン基；メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、ジエチルメチレン、１−メチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、１，１−ジエチルエチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン、１−メチルテトラメチレン基等の分岐鎖状アルキレン基等を挙げることができる。本発明においては、なかでも、汎用性に優れ、原料の入手が容易な点、及び反応性に優れる点で、炭素数２〜７の直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基が好ましく、特に、エチレン、１−メチルエチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン基等の、Ｃ1-2アルキル基を有していてもよいＣ2-3アルキレン基が好ましい。
【００３１】
Ｘはハロゲン原子を示し、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の何れかである。
【００３２】
塩基としては、例えば、アルカリ金属のギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、リン酸塩、炭酸塩、又は炭酸水素塩等を挙げることができる。本発明においては、なかでも、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属の酢酸塩等の弱塩基を使用することが好ましい。塩基の使用量としては、例えば、上記式（２）で表される化合物１モルに対して、０．１〜５モル程度、好ましくは０．５〜２モル程度である。また、前記弱塩基と共に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの強塩基を使用してもよい。水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの強塩基を併用する場合、その使用量としては、上記式（２）で表される化合物１モルに対して、０．１〜５モル程度、好ましくは０．５〜３モル程度である。
【００３３】
加熱温度としては、例えば、１００〜２５０℃、好ましくは１００〜１８０℃程度である。反応時間は、例えば、０．５〜３０時間程度である。
【００３４】
また、加水分解反応は公知慣用の方法により行うことができ、例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ性条件下、又は塩酸等の酸性条件下で行うことができる。
【００３５】
上記反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われる。前記溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール；エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ポリエチレングリコール等のジオール；トリメチロールプロパン、トリメチロールエタン、グリセリン、ヘキサントリオール、ペンタエリスリトール等のポリオール等の極性プロトン性溶媒を挙げることができる。これらの溶媒は単独で又は２種以上を混合して用いられる。
【００３６】
上記反応は常圧で行ってもよく、減圧又は加圧下で行ってもよい。反応の雰囲気は反応を阻害しない限り特に限定されないが、窒素雰囲気、アルゴン雰囲気が、安全性の点で好ましい。
【００３７】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。
【００３８】
また、上記式（２）で表される化合物は、例えば下記工程１〜３を経て合成される。
【化１４】
【００３９】
工程１：式（３）で表される化合物に、式（４）
Ｒ3−Ｘ’ （４）
（式中、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示し、Ｘ’はハロゲン原子を示す）
で表されるハロゲン化アルキルを反応させて式（５）で表される化合物を得る。
工程２：前工程で得られた式（５）で表される化合物に酸触媒の存在下で、式（６）
Ｘ−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ'' （６）
（式中、Ｘ、Ｘ''は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す）
で表されるハロアセチルハライドを反応させて式（７）で表される化合物（ハロアセチルベンゼン化合物）を得る。
工程３：前工程で得られた式（７）で表される化合物に式（８）
ＨＯ−Ｒ4−ＯＨ （８）
（式中、Ｒ4は炭素数１〜９の２価の脂肪族炭化水素基を示す）
で表されるジオール化合物を反応させて式（２）で表される化合物（アセタール保護されたハロアセチルベンゼン化合物）を得る。
【００４０】
上記式（３）中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す。Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ｎは、上記式（２）中のＲ1、Ｒ2、Ａ、ｎに対応する。
【００４１】
式（３）で表される化合物のうち、ＡがＯ（酸素原子）である化合物としては、例えば、２，５−ジメチルフェノール、２，５−ジメチルベンジルアルコール、３−メチルフェノール、３−メチルベンジルアルコール等を挙げることができる。また、ＡがＳ（イオウ原子）である化合物としては、例えば２，５−ジメチルチオフェノール、２，５−ジメチルベンジルチオアルコール、３−メチルチオフェノール、３−メチルベンジルチオアルコール等を挙げることができる。
【００４２】
上記式（４）中、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示し、上記式（２）中のＲ3に対応する。Ｘ’はハロゲン原子を示し、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の何れかである。
【００４３】
式（４）で表される化合物の具体例としては、下記化合物を挙げることができる。下記式中、Ｘ’は上記に同じ。
【化１５】
【００４４】
上記式（５）中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ｎは上記式（２）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ｎに対応する。
【００４５】
上記式（６）中、Ｘ、Ｘ”は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示し、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の何れかである。上記式（６）中のＸは、上記式（２）中のＸに対応する。上記式（６）で表されるハロアセチルハライドの具体例としては、クロロアセチルクロライド、クロロアセチルブロミド、ブロモアセチルクロライド、ブロモアセチルブロミド等を挙げることができる。
【００４６】
上記式（７）中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子、ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ｎ、Ｘは上記式（２）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ｎ、Ｘに対応する。
【００４７】
上記式（８）中、Ｒ4は炭素数１〜９のアルキレン基（好ましくは、炭素数２〜７の直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基、特に好ましくは、エチレン、１−メチルエチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン基等の、Ｃ1-2アルキル基を有していてもよいＣ2-3アルキレン基）を示し、上記式（２）中のＲ4に対応する。上記式（８）で表されるジオール化合物の具体例としては、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、２−エチル−１，３−プロパンジオール、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、２，２−ジエチル−１，３−プロパンジオール等を挙げることができる。
【００４８】
上記工程１は、上記式（３）で表される化合物に、上記式（４）で表されるハロゲン化アルキルを反応させて上記式（５）で表される化合物を得る工程である。
【００４９】
式（４）で表されるハロゲン化アルキルの使用量としては、上記式（３）で表される化合物１モルに対して、例えば１〜３モル程度である。
【００５０】
工程１の反応は塩基の存在下で行うことが、反応を促進することができる点で好ましい。前記塩基には無機塩基及び有機塩基が含まれる。無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等を挙げることができる。
【００５１】
有機塩基としては、例えば、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム等のアルカリ金属有機酸塩（特に、アルカリ金属酢酸塩）；酢酸マグネシウム等のアルカリ土類金属有機酸塩；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ナトリウムフェノキシド等のアルカリ金属フェノキシド等を挙げることができる。
【００５２】
本発明においては、なかでも、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩（特に、炭酸カリウム）を使用することが好ましい。
【００５３】
塩基の使用量は、式（３）で表される化合物１モルに対して、例えば０．００１〜７モル、好ましくは０．３〜４モル程度である。
【００５４】
工程１の反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われる。前記溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂環式炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類等を挙げることができる。これらの溶媒は単独で又は２種以上を混合して用いられる。
【００５５】
工程１の反応温度は、例えば、０〜２００℃、好ましくは１０〜１５０℃程度である。反応時間は、例えば、０．５〜２４時間、好ましくは、０．５〜１８時間である。反応は常圧で行ってもよく、減圧又は加圧下で行ってもよい。反応の雰囲気は反応を阻害しない限り特に限定されず、例えば、窒素雰囲気、アルゴン雰囲気などの何れであってもよい。また、反応はバッチ式、セミバッチ式、連続式などの何れの方法で行うこともできる。
【００５６】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。
【００５７】
上記工程２は、前工程で得られた上記式（５）で表される化合物に酸触媒の存在下で上記式（６）で表されるハロアセチルハライドを反応させて、フリーデル・クラフツアシル化反応により、上記式（７）で表される化合物を得る工程である。
【００５８】
酸触媒としては、従来のフリーデル・クラフツアシル化反応で用いられている酸触媒を使用することができ、なかでもルイス酸を使用することが好ましい。ルイス酸としては、例えば、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、三塩化ホウ素、三塩化鉄、二塩化亜鉛、四塩化スズ、四塩化チタン、三フッ化ホウ素等を挙げることができる。本発明においては、なかでも三塩化アルミニウムを使用することが好ましい。
【００５９】
酸触媒の使用量としては特に制限はなく、例えば、上記式（５）で表される化合物１モルに対して０．５〜２０モル程度（好ましくは、０．５〜５モル）である。
【００６０】
また、上記式（６）で表されるハロアセチルハライドの使用量としては、上記式（５）で表される化合物１モルに対して、例えば１〜３モル程度である。
【００６１】
工程２の反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われる。前記溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環式炭化水素；ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素等を挙げることができる。これらの溶媒は単独で又は２種以上を混合して使用することができる。これらの中でも、収率、溶解性等の点で、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素が特に好ましい。
【００６２】
工程２の反応温度は、例えば、０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃程度である。反応時間は、例えば、０．５〜１０時間、好ましくは、１〜８時間である。反応は常圧で行ってもよく、減圧又は加圧下で行ってもよい。反応の雰囲気は反応を阻害しない限り特に限定されず、例えば、窒素雰囲気、アルゴン雰囲気などの何れであってもよい。また、反応はバッチ式、セミバッチ式、連続式などの何れの方法で行うこともできる。
【００６３】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。
【００６４】
上記工程３は、前工程で得られた上記式（７）で表される化合物に上記式（８）で表されるジオール化合物を反応させて上記式（２）で表される化合物を得る工程である。
【００６５】
式（８）で表されるジオール化合物の使用量としては、上記式（７）で表される化合物１モルに対して、例えば１〜３モル程度である。
【００６６】
工程３の反応は、酸触媒の存在下で行うことが好ましい。酸触媒としては、例えば、塩化水素酸、硫酸、リン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酸性イオン交換樹脂等を挙げることができ、なかでも、塩化水素酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の強酸を使用することが好ましい。また、反応により生じる水を系外に除去しながら反応を行うことが好ましい。
【００６７】
工程３の反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われる。前記溶媒としては、上記工程１で使用することができる溶媒と同様の例を挙げることができ、なかでも、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂環式炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素を使用することが好ましい。これらは単独で、又は２種以上を混合して使用することができる。
【００６８】
工程３の反応温度は、溶媒の種類に応じて適宜選択でき、例えば、７０〜１５０℃程度である。例えば、トルエン溶媒を使用する場合、１００〜１２０℃である。反応は、溶媒の還流下に行ってもよい。反応時間は、例えば、０．５〜１２時間程度である。反応は常圧で行ってもよく、減圧又は加圧下で行ってもよい。反応の雰囲気は反応を阻害しない限り特に限定されず、例えば、窒素雰囲気、アルゴン雰囲気などの何れであってもよい。また、反応はバッチ式、セミバッチ式、連続式などの何れの方法で行うこともできる。
【００６９】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。
【００７０】
本発明にかかるフェニル酢酸化合物の製造方法によれば、上記式（１）で表されるフェニル酢酸化合物を簡便、且つ効率よく合成することができる。
【００７１】
なお、工程１において、反応生成物を抽出する際、抽出溶媒としてシクロヘキサン等の脂環式炭化水素を用い、工程２において、反応溶媒としてシクロヘキサン等の脂環式炭化水素を用い、工程３において、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素を用いる場合には、工程１の抽出工程から工程３の反応工程まで抽出溶媒及び反応溶媒を統一できるため、工程間で必ずしも溶媒をすべて留出させなくてもよく、溶液のまま、各工程の生成物（中間体）を単離精製することなく次工程に移行できるので、工業的に極めて有利である。
【実施例】
【００７２】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００７３】
実施例１
工程１
【化１６】
上記式（９）で表される２，５−ジメチルフェノール ５．０ｇ（０．０４１ｍｏｌ）、炭酸カリウム １１．３ｇ（０．０８２ｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｇを混合し、そこへ室温（２５℃）下、２−エチルヘキシルブロミド ９．４８ｇ（０．０４９ｍｏｌ）を滴下した。系内の温度を１２０℃まで上げて反応させ、２，５−ジメチルフェノールがなくなるまで２−エチルヘキシルブロミドと炭酸カリウムを追加した。
反応開始後７時間で２，５−ジメチルフェノールがほぼなくなったため室温（２５℃）まで冷却した。
そこへ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル ２５ｇと水 ５５ｇを添加し、析出している炭酸カリウムと臭化カリウムを溶解した。
分液した有機層を水 ３０ｇで３回洗浄し、エバポレーターにてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを留去し、上記式（１０）で表される２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルオキシ）ベンゼンを１０．２ｇ得た（収率：９４％）。
【００７４】
工程２
【化１７】
上記式（１０）で表される２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルオキシ）ベンゼン ５．６２ｇ、塩化アルミニウム ３．１３ｇ（０．０２３ｍｏｌ）、及びｏ−ジクロロベンゼン １０ｇを混合し、そこへクロロアセチルクロライド ２．６５ｇ（０．０２３ｍｏｌ）を滴下し、３０℃で３時間反応した。
反応終了後、エチルメチルケトン １５ｇを滴下し、その溶液を希塩酸（０．４％）６７ｇに滴下した。分液して水層を除去した後、有機層を水 ２５ｇで２回洗浄し、エチルメチルケトン、ｏ−ジクロロベンゼンを留去して、上記式（１１）で表される４−クロロアセチル−２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルオキシ）ベンゼンを６．３ｇ得た（収率：４９％）。
【００７５】
工程３
【化１８】
上記式（１１）で表される４−クロロアセチル−２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルオキシ）ベンゼン ５．４４ｇ、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール １．８８ｇ（０．０１８ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物 ０．１７ｇ（０．０００９ｍｏｌ）、及びトルエン １４ｇを混合して還流下で脱水しながら反応を行った。
反応開始から３時間経過した時点で原料消失を確認し、５％炭酸カリウム水溶液 ６．５ｇを添加した。
有機層を分液したのち、水洗を３回行い、トルエンをエバポレーターで留去して、上記式（１２）で表される２−クロロメチル−２−［２，５−ジメチル−４−（２−エチルヘキシルオキシ）フェニル］−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサンを６．０ｇ得た（収率：８５％）。
【００７６】
工程４
【化１９】
上記式（１２）で表される２−クロロメチル−２−［２，５−ジメチル−４−（２−エチルヘキシルオキシ）フェニル］−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン ５．０ｇに、酢酸ナトリウム ０．６５ｇ、エチレングリコール １３ｇを加え、１２０℃に加熱した。２１時間反応後、１４０℃に温度を上げてさらに４時間反応し、原料の消失を確認後、温度を１００℃まで下げた。そこへ３０％水酸化ナトリウム水溶液 ３．２ｇを添加し、３時間反応させた。
温度を室温（２５℃）まで下げてトルエン ３０ｇ、水 ２５ｇを添加した。分液して水層に塩酸 １．９ｇを滴下し、酢酸エチル ２５ｇで抽出した。
有機層を２回水洗し、酢酸エチルをエバポレーターで留去した。粗液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１（v/v））にて単離し、上記式（１３）で表される２，５−ジメチル−４−（２−エチルヘキシルオキシ）フェニル酢酸を０．４２ｇ得た。
1H-NMR(500MHz CDCl3) δ0.85(6H,m), δ1.2〜1.4(8H,m), δ1.64(1H,m), δ2.09(3H,s), δ2.20(3H,s), δ3.49(2H,s), δ3.75(2H,d), δ6.56(1H,s), δ6.87(1H,s)
13C-NMR(500MHz CDCl3) δ11.2, δ14.0, δ15.6, δ19.6, δ23.1, δ24.1, δ29.1, δ30.7, δ38.0, δ39.6, δ70.0, δ112.8, δ123.0, δ124.4, δ132.4, δ135.1, δ156.7, δ177.9
【００７７】
実施例２
工程１
【化２０】
上記式（１４）で表される２，５−ジメチルベンゼンチオール １５０．０ｇ（１．０９ｍｏｌ）、炭酸カリウム ３００．０ｇ（２．１７ｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ７５０ｇを混合し、５〜１０℃に冷却した。そこへ、２−エチルヘキシルブロミド ２０９．６ｇ（１．０９ｍｏｌ）を内温１０±５℃の範囲で滴下した。滴下終了後、温度を２０〜２５℃にし、１時間反応させた。反応液中の２，５−ジメチルベンゼンチオールの消失を確認した後、シクロヘキサン ７５０ｇと水 ６００ｇを添加し、生成物を抽出した。分液した有機層に水 ６００ｇを加え、水層のｐＨが６〜７となるように塩酸を添加し、洗浄した。さらに、分液した有機層を水 ６００ｇで洗浄し、エバポレーターにてシクロヘキサンを留出することで、上記式（１５）で表される２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルチオ）ベンゼンを２６９．６ｇ得た［ＧＣ(ガスクロマトグラフィー）純度９７％、収率：９６％］。
【００７８】
工程２
【化２１】
塩化アルミニウム １４６．４ｇ（１．１０ｍｏｌ）、シクロヘキサン ５００ｇを混合し、１０〜１５℃に冷却した。そこへ、上記の式（１５）で表される２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルチオ）ベンゼン ２５８．８ｇ（純度９７％、１．００ｍｏｌ）をゆっくり滴下しながら内温を０〜５℃にした。次に、クロロアセチルクロライド １２４．０ｇ（１．１０ｍｏｌ）を内温０〜５℃になるように滴下した。滴下終了後、内温を５５〜６０℃にして反応させた。１．５時間経過した時点で冷却し、エチルメチルケトン ５００ｇを内温が１５℃以下になるように滴下した。次に、得られた溶液を希塩酸（０．４重量％）１２８０ｇに、内温２０℃以下になるように滴下した。有機層を水 １２５０ｇで２回洗浄し、エチルメチルケトン、シクロヘキサンを留去して、上記式（１６）で表される４−クロロアセチル−２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルチオ）ベンゼンを３１７．１ｇ得た（ＧＣ純度６９％、収率：６７％）。なお、溶媒としてシクロヘキサンの代わりに、ｏ−ジクロロベンゼンを用いたこと以外は上記と同様の操作を行ったところ、４−クロロアセチル−２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルチオ）ベンゼンの収率は３７％であった。
【００７９】
上記で得られた４−クロロアセチル−２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルチオ）ベンゼンをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１（ｖ／ｖ））にて精製して、生成物を単離し、ＮＭＲの測定を行った。
1H-NMR(500MHz CDCl3) δ0.92(6H, m), δ1.30〜1.33(4H, m), δ1.40〜1.57(4H, m), δ1.67(1H, m), δ2.34(3H, s), δ2.55(3H, s), δ2.95(2H, d), δ4.63(2H, s), δ7.04(1H, s), δ7.41(1H, s)
【００８０】
工程３
【化２２】
上記式（１６）で表される４−クロロアセチル−２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルチオ）ベンゼン ２６１．５ｇ（純度６９％、０．５５ｍｏｌ）と、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール １１４．７ｇ（１．１０ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物 １０．５ｇ（０．０５５ｍｏｌ）、及びシクロヘキサン ９００ｇを混合して還流下で脱水しながら反応を行った。４−クロロアセチル−２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルチオ）ベンゼンの転化率が９８％を超えたところで冷却し、５重量％炭酸カリウム水溶液５４０ｇを添加した。有機層を分液した後、水 ９００ｇで洗浄を３回行い、シクロヘキサンをエバポレーターで留去して、上記式（１７）で表される２−クロロメチル−２−［２，５−ジメチル−４−（２−エチルヘキシルチオ）フェニル］−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサンを３０５．９ｇ得た（ＧＣ純度７３％、収率：９８％）。
【００８１】
上記で得られた２−クロロメチル−２−［２，５−ジメチル−４−（２−エチルヘキシルチオ）フェニル］−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサンをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１〜４０：１（ｖ／ｖ））にて精製して、生成物を単離し、ＮＭＲの測定を行った。
1H-NMR(500MHz CDCl3) δ0.62(3H,s), δ0.88〜0.94(6H,m), δ1.30(4H,m), δ1.35(3H,s), δ1.41〜1.55(4H,m), δ1.64(1H,m), δ2.32(3H,s), δ2.36(3H,s), δ2.90(2H,d), δ3.50(4H,m), δ3.56(2H,s), δ7.00(1H,s), δ7.23(1H,s)
【００８２】
工程４
【化２３】
上記式（１７）で表される２−クロロメチル−２−［２，５−ジメチル−４−（２−エチルヘキシルチオ）フェニル］−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン １０９．７ｇ（純度７３％、０．１９ｍｏｌ）に、酢酸ナトリウム １９．９ｇ（０．２４ｍｏｌ）、１，３−ブタンジオール ４１６ｇを加え、内温１５０〜１６０℃で２３時間反応させた。この時の原料の転化率は９４％であった。温度を３０〜４０℃にし、そこへ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液 ７７．５ｇを添加し、２時間反応させた。温度を室温まで下げて、トルエン ８６０ｇ、１，３−ブタンジオール ５０ｇ、水 ９５０ｇを添加し、さらに塩酸を加えて水層のｐＨを４にした。分液した有機層に１，３−ブタンジオール ４３０ｇ、５重量％水酸化ナトリウム水溶液 ８６ｇ、水 １０７５ｇを加え、撹拌し、さらに１，３−ブタンジオール ８４ｇを添加して、分液したトルエン層を除去した。水層にトルエン ８６０ｇを添加し、よく混合した後、分液してトルエン層を除去した。次に、水層に塩酸 ３０ｇを室温下で滴下し、ｐＨを４にした後、酢酸エチルを添加し、生成物を抽出した。有機層を水 ８００ｇで２回洗浄し、酢酸エチルをエバポレーターにて留去して、上記式（１８）で表される２，５−ジメチル−４−（２−エチルヘキシルチオ）フェニル酢酸を５６．０ｇ得た（ＧＣ純度９５％、収率：８９％）。
【００８３】
上記で得られた２，５−ジメチル−４−（２−エチルヘキシルチオ）フェニル酢酸をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１〜２：１（ｖ／ｖ））にて精製して、生成物を単離し、ＮＭＲの測定を行った。
1H-NMR(500MHz CDCl3) δ0.90(6H,m), δ1.2〜1.5(8H,m), δ1.60(1H,m), δ2.27(3H,s), δ2.31(3H,s), δ2.85(2H,d), δ3.58(2H,s), δ6.98(1H,s), δ7.06(1H,s)
13C-NMR(500MHz CDCl3) δ10.8, δ14.0, δ19.2, δ19.7, δ23.0, δ25.7, δ28.8, δ32.5, δ37.3, δ38.3, δ38.8, δ128.8, δ129.3, δ131.8, δ134.7, δ134.9, δ136.2, δ177.5
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬、又はその中間体等として有用なフェニル酢酸化合物、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェニル酢酸化合物は、医薬、農薬、又はその中間体等として有用であることが知られている（特許文献１、２等）。
【０００３】
例えば、５−メチル−２−（ハロゲン化アニリノ）フェニル酢酸は、シクロオキシゲナーゼ２を選択的に阻害する作用を有し、非ステロイド性抗炎症剤として有用であることが知られている（特許文献３）。また、特許文献４には、医薬として有用なインダゾール誘導体の中間体として、ｏ−アミノフェニル酢酸誘導体が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平１１−３０２２２０号公報
【特許文献２】特開２０１０−３１０２７号公報
【特許文献３】特表２００９−５４１４８７号公報
【特許文献４】特開２００３−２３８５３７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、医薬、農薬、又はその中間体等として有用な、新規なフェニル酢酸化合物を提供することにある。
本発明の他の目的は、新規なフェニル酢酸化合物の製造方法を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、前記新規なフェニル酢酸化合物の製造中間体とその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、塩基の存在下、アルキル置換ベンジルアルコール、アルキル置換フェノール、アルキル置換ベンジルチオール、若しくはアルキル置換ベンゼンチオールにハロゲン化アルキルを反応させて得られる化合物に、フリーデル・クラフツ反応によりアシル化を行い、続いて転位及び加水分解を行うと、新規なフェニル酢酸化合物が得られることを見いだした。本発明はこれらの知見に基づいて完成させたものである。
【０００７】
すなわち、本発明は下記式（１）
【化１】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるフェニル酢酸化合物を提供する。
【０００８】
本発明は、また、下記式（２）
【化２】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ4は炭素数１〜９の２価の脂肪族炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子、ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるアセタール保護されたハロアセチルベンゼン化合物を塩基の存在下で加熱し、加水分解することにより、下記式（１）
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ｎは上記に同じ）
で表されるフェニル酢酸化合物を得るフェニル酢酸化合物の製造方法を提供する。
【０００９】
本発明は、さらに、下記式（２）
【化４】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ4は炭素数１〜９の２価の脂肪族炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子、ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるアセタール保護されたハロアセチルベンゼン化合物を提供する。
【００１０】
本発明は、さらにまた、下記式（７）
【化５】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子、ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるハロアセチルベンゼン化合物を、下記式（８）
ＨＯ−Ｒ4−ＯＨ （８）
（式中、Ｒ4は炭素数１〜９の２価の脂肪族炭化水素基を示す）
で表されるジオール化合物と反応させて、下記式（２）
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ａ、ｎは前記に同じ）
で表されるアセタール保護されたハロアセチルベンゼン化合物を得るアセタール保護されたハロアセチルベンゼン化合物の製造方法を提供する。
【００１１】
本発明は、また、下記式（７ａ）
【化７】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3'は酸素原子を含有していてもよい炭素数５〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子、ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるハロアセチルベンゼン化合物を提供する。
【００１２】
本発明は、さらに、下記式（５）
【化８】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるベンゼン誘導体を、酸触媒の存在下、下記式（６）
Ｘ−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ'' （６）
（式中、Ｘ、Ｘ''は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す）
で表されるハロアセチルハライドと反応させて、下記式（７）
【化９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ａ、ｎは前記に同じ）
で表されるハロアセチルベンゼン化合物を得るハロアセチルベンゼン化合物の製造方法を提供する。
【００１３】
上記製造方法において、反応は、脂肪族炭化水素及び脂環式炭化水素から選択された少なくとも１種の溶媒中で行うことが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明にかかるフェニル酢酸化合物の製造方法によれば、効率よく且つ簡便に、目的とする上記式（１）で表される新規なフェニル酢酸化合物を合成することができる。そして、得られた上記式（１）で表されるフェニル酢酸化合物は、医薬、農薬、又はその中間体、電子材料の中間体等として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
［フェニル酢酸化合物］
本発明にかかるフェニル酢酸化合物は上記式（１）で表される。式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す。
【００１６】
Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の直鎖状又は分岐鎖状のＣ1-3アルキル基；ビニル基、１−プロペニル基、アリル基等の直鎖状又は分岐鎖状のＣ2-3アルケニル基；エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基等の直鎖状又は分岐鎖状のＣ2-3アルキニル基等が挙げられる。本発明におけるＲ1としては、なかでも直鎖状又は分岐鎖状のＣ1-3アルキル基が好ましい。
【００１７】
Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基の例としては上記Ｒ1における炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基の例と同様の例を挙げることができる。また、炭素数１〜３の脂環式炭化水素基の例としては、シクロプロピル基、シクロプロペニル基等を挙げることができる。本発明におけるＲ2としては、なかでも炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基が好ましく、特に、直鎖状又は分岐鎖状のＣ1-3アルキル基が好ましい。
【００１８】
Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基としては、例えば、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，２，３−トリメチルブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル、イソヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、カプリル、ノニル、デシル基等の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基；１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチルアリル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチルアリル、１，１−ジメチルビニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチルアリル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、３−メチル−１−ブテニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１，１−ジメチル−１−ブテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、１−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル基等の直鎖状又は分岐鎖状アルケニル基等を挙げることができる。
【００１９】
Ｒ3における炭素数４〜１０の脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル基などの４〜１０員（好ましくは５〜６員）のシクロアルキル基；シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基などの４〜１０員（好ましくは５〜６員）のシクロアルケニル基などの単環の脂環式炭化水素基；アダマンタン環、パーヒドロインデン環、デカリン環、トリシクロデカン環、ノルボルナン環、ノルボルネン環など２〜３環程度の有橋脂環などを有する有橋脂環式炭化水素基（橋かけ環炭化水素基）等を挙げることができる。
【００２０】
Ｒ3における酸素原子を含有する炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基としては、例えば、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基から選択される２個以上の基が、酸素原子を介して結合してなる総炭素数が４〜１０の基等を挙げることができる。このような基として、下記式（ａ）
【化１０】
（式中、Ｒ31は、１価の脂肪族炭化水素基又は１価の脂環式炭化水素基、Ｒ32は２価の脂肪族炭化水素基又は２価の脂環式炭化水素基を示す。Ｒ32の右端が前記Ａと結合している。Ｒ31とＲ32の総炭素数は４〜１０である）
で表される基が挙げられる。
【００２１】
前記脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基、前記脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１０の脂環式炭化水素基が好ましい。
【００２２】
前記炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，２，３−トリメチルブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル、イソヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、カプリル、ノニル、デシル基等の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基；ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチルアリル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチルアリル、１，１−ジメチルビニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチルアリル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、３−メチル−１−ブテニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１，１−ジメチル−１−ブテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、１−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル基等の直鎖状又は分岐鎖状アルケニル基等を挙げることができる。
【００２３】
前記炭素数３〜１０の脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル基などの３〜１０員（好ましくは５〜６員）のシクロアルキル基、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基などの３〜１０員（好ましくは５〜６員）のシクロアルケニル基などの単環の脂環式炭化水素基；アダマンタン環、パーヒドロインデン環、デカリン環、トリシクロデカン環、ノルボルナン環、ノルボルネン環など２〜３環程度の有橋脂環などを有する有橋脂環式炭化水素基（橋かけ環炭化水素基）等を挙げることができる。
【００２４】
本発明におけるＲ3としては、なかでも、総炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基又は酸素原子を含有する総炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基が好ましく、特に、炭素数４〜１０の分岐鎖状アルキル基、又は炭素数３〜９の分岐鎖状アルキル基と炭素数１〜７（特に、炭素数１〜４）の直鎖状アルキル基が酸素原子を介して結合して成る総炭素数４〜１０の基［前記式（ａ）において、Ｒ31が炭素数１〜７（特に、炭素数１〜４）の直鎖状アルキル基であり、Ｒ32が炭素数３〜９の分岐鎖状アルキレン基である基］が好ましい。
【００２５】
本発明における式（１）で表されるフェニル酢酸化合物の具体例としては、下記化合物を挙げることができる。
【化１１】
【００２６】
【化１２】
【００２７】
［フェニル酢酸化合物の製造方法］
式（１）で表されるフェニル酢酸化合物は、式（２）で表される化合物（アセタール保護されたハロアセチルベンゼン化合物）を塩基の存在下で加熱し、加水分解することにより合成される。
【化１３】
【００２８】
上記式（２）中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ4は炭素数１〜９（好ましくは、炭素数２〜７）の２価の脂肪族炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子、ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す。
【００２９】
式（２）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ｎは、上記式（１）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ｎに対応する。
【００３０】
Ｒ4は炭素数１〜９の２価の脂肪族炭化水素基を示し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等の直鎖状アルキレン基；メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、ジエチルメチレン、１−メチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、１，１−ジエチルエチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン、１−メチルテトラメチレン基等の分岐鎖状アルキレン基等を挙げることができる。本発明においては、なかでも、汎用性に優れ、原料の入手が容易な点、及び反応性に優れる点で、炭素数２〜７の直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基が好ましく、特に、エチレン、１−メチルエチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン基等の、Ｃ1-2アルキル基を有していてもよいＣ2-3アルキレン基が好ましい。
【００３１】
Ｘはハロゲン原子を示し、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の何れかである。
【００３２】
塩基としては、例えば、アルカリ金属のギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、リン酸塩、炭酸塩、又は炭酸水素塩等を挙げることができる。本発明においては、なかでも、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属の酢酸塩等の弱塩基を使用することが好ましい。塩基の使用量としては、例えば、上記式（２）で表される化合物１モルに対して、０．１〜５モル程度、好ましくは０．５〜２モル程度である。また、前記弱塩基と共に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの強塩基を使用してもよい。水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの強塩基を併用する場合、その使用量としては、上記式（２）で表される化合物１モルに対して、０．１〜５モル程度、好ましくは０．５〜３モル程度である。
【００３３】
加熱温度としては、例えば、１００〜２５０℃、好ましくは１００〜１８０℃程度である。反応時間は、例えば、０．５〜３０時間程度である。
【００３４】
また、加水分解反応は公知慣用の方法により行うことができ、例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ性条件下、又は塩酸等の酸性条件下で行うことができる。
【００３５】
上記反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われる。前記溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール；エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ポリエチレングリコール等のジオール；トリメチロールプロパン、トリメチロールエタン、グリセリン、ヘキサントリオール、ペンタエリスリトール等のポリオール等の極性プロトン性溶媒を挙げることができる。これらの溶媒は単独で又は２種以上を混合して用いられる。
【００３６】
上記反応は常圧で行ってもよく、減圧又は加圧下で行ってもよい。反応の雰囲気は反応を阻害しない限り特に限定されないが、窒素雰囲気、アルゴン雰囲気が、安全性の点で好ましい。
【００３７】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。
【００３８】
また、上記式（２）で表される化合物は、例えば下記工程１〜３を経て合成される。
【化１４】
【００３９】
工程１：式（３）で表される化合物に、式（４）
Ｒ3−Ｘ’ （４）
（式中、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示し、Ｘ’はハロゲン原子を示す）
で表されるハロゲン化アルキルを反応させて式（５）で表される化合物を得る。
工程２：前工程で得られた式（５）で表される化合物に酸触媒の存在下で、式（６）
Ｘ−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ'' （６）
（式中、Ｘ、Ｘ''は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す）
で表されるハロアセチルハライドを反応させて式（７）で表される化合物（ハロアセチルベンゼン化合物）を得る。
工程３：前工程で得られた式（７）で表される化合物に式（８）
ＨＯ−Ｒ4−ＯＨ （８）
（式中、Ｒ4は炭素数１〜９の２価の脂肪族炭化水素基を示す）
で表されるジオール化合物を反応させて式（２）で表される化合物（アセタール保護されたハロアセチルベンゼン化合物）を得る。
【００４０】
上記式（３）中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す。Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ｎは、上記式（２）中のＲ1、Ｒ2、Ａ、ｎに対応する。
【００４１】
式（３）で表される化合物のうち、ＡがＯ（酸素原子）である化合物としては、例えば、２，５−ジメチルフェノール、２，５−ジメチルベンジルアルコール、３−メチルフェノール、３−メチルベンジルアルコール等を挙げることができる。また、ＡがＳ（イオウ原子）である化合物としては、例えば２，５−ジメチルチオフェノール、２，５−ジメチルベンジルチオアルコール、３−メチルチオフェノール、３−メチルベンジルチオアルコール等を挙げることができる。
【００４２】
上記式（４）中、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示し、上記式（２）中のＲ3に対応する。Ｘ’はハロゲン原子を示し、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の何れかである。
【００４３】
式（４）で表される化合物の具体例としては、下記化合物を挙げることができる。下記式中、Ｘ’は上記に同じ。
【化１５】
【００４４】
上記式（５）中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ｎは上記式（２）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ｎに対応する。
【００４５】
上記式（６）中、Ｘ、Ｘ”は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示し、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の何れかである。上記式（６）中のＸは、上記式（２）中のＸに対応する。上記式（６）で表されるハロアセチルハライドの具体例としては、クロロアセチルクロライド、クロロアセチルブロミド、ブロモアセチルクロライド、ブロモアセチルブロミド等を挙げることができる。
【００４６】
上記式（７）中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子、ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ｎ、Ｘは上記式（２）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ｎ、Ｘに対応する。
【００４７】
上記式（８）中、Ｒ4は炭素数１〜９のアルキレン基（好ましくは、炭素数２〜７の直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基、特に好ましくは、エチレン、１−メチルエチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン基等の、Ｃ1-2アルキル基を有していてもよいＣ2-3アルキレン基）を示し、上記式（２）中のＲ4に対応する。上記式（８）で表されるジオール化合物の具体例としては、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、２−エチル−１，３−プロパンジオール、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、２，２−ジエチル−１，３−プロパンジオール等を挙げることができる。
【００４８】
上記工程１は、上記式（３）で表される化合物に、上記式（４）で表されるハロゲン化アルキルを反応させて上記式（５）で表される化合物を得る工程である。
【００４９】
式（４）で表されるハロゲン化アルキルの使用量としては、上記式（３）で表される化合物１モルに対して、例えば１〜３モル程度である。
【００５０】
工程１の反応は塩基の存在下で行うことが、反応を促進することができる点で好ましい。前記塩基には無機塩基及び有機塩基が含まれる。無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等を挙げることができる。
【００５１】
有機塩基としては、例えば、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム等のアルカリ金属有機酸塩（特に、アルカリ金属酢酸塩）；酢酸マグネシウム等のアルカリ土類金属有機酸塩；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ナトリウムフェノキシド等のアルカリ金属フェノキシド等を挙げることができる。
【００５２】
本発明においては、なかでも、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩（特に、炭酸カリウム）を使用することが好ましい。
【００５３】
塩基の使用量は、式（３）で表される化合物１モルに対して、例えば０．００１〜７モル、好ましくは０．３〜４モル程度である。
【００５４】
工程１の反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われる。前記溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂環式炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類等を挙げることができる。これらの溶媒は単独で又は２種以上を混合して用いられる。
【００５５】
工程１の反応温度は、例えば、０〜２００℃、好ましくは１０〜１５０℃程度である。反応時間は、例えば、０．５〜２４時間、好ましくは、０．５〜１８時間である。反応は常圧で行ってもよく、減圧又は加圧下で行ってもよい。反応の雰囲気は反応を阻害しない限り特に限定されず、例えば、窒素雰囲気、アルゴン雰囲気などの何れであってもよい。また、反応はバッチ式、セミバッチ式、連続式などの何れの方法で行うこともできる。
【００５６】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。
【００５７】
上記工程２は、前工程で得られた上記式（５）で表される化合物に酸触媒の存在下で上記式（６）で表されるハロアセチルハライドを反応させて、フリーデル・クラフツアシル化反応により、上記式（７）で表される化合物を得る工程である。
【００５８】
酸触媒としては、従来のフリーデル・クラフツアシル化反応で用いられている酸触媒を使用することができ、なかでもルイス酸を使用することが好ましい。ルイス酸としては、例えば、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、三塩化ホウ素、三塩化鉄、二塩化亜鉛、四塩化スズ、四塩化チタン、三フッ化ホウ素等を挙げることができる。本発明においては、なかでも三塩化アルミニウムを使用することが好ましい。
【００５９】
酸触媒の使用量としては特に制限はなく、例えば、上記式（５）で表される化合物１モルに対して０．５〜２０モル程度（好ましくは、０．５〜５モル）である。
【００６０】
また、上記式（６）で表されるハロアセチルハライドの使用量としては、上記式（５）で表される化合物１モルに対して、例えば１〜３モル程度である。
【００６１】
工程２の反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われる。前記溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環式炭化水素；ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素等を挙げることができる。これらの溶媒は単独で又は２種以上を混合して使用することができる。これらの中でも、収率、溶解性等の点で、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素が特に好ましい。
【００６２】
工程２の反応温度は、例えば、０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃程度である。反応時間は、例えば、０．５〜１０時間、好ましくは、１〜８時間である。反応は常圧で行ってもよく、減圧又は加圧下で行ってもよい。反応の雰囲気は反応を阻害しない限り特に限定されず、例えば、窒素雰囲気、アルゴン雰囲気などの何れであってもよい。また、反応はバッチ式、セミバッチ式、連続式などの何れの方法で行うこともできる。
【００６３】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。
【００６４】
上記工程３は、前工程で得られた上記式（７）で表される化合物に上記式（８）で表されるジオール化合物を反応させて上記式（２）で表される化合物を得る工程である。
【００６５】
式（８）で表されるジオール化合物の使用量としては、上記式（７）で表される化合物１モルに対して、例えば１〜３モル程度である。
【００６６】
工程３の反応は、酸触媒の存在下で行うことが好ましい。酸触媒としては、例えば、塩化水素酸、硫酸、リン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酸性イオン交換樹脂等を挙げることができ、なかでも、塩化水素酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の強酸を使用することが好ましい。また、反応により生じる水を系外に除去しながら反応を行うことが好ましい。
【００６７】
工程３の反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われる。前記溶媒としては、上記工程１で使用することができる溶媒と同様の例を挙げることができ、なかでも、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂環式炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素を使用することが好ましい。これらは単独で、又は２種以上を混合して使用することができる。
【００６８】
工程３の反応温度は、溶媒の種類に応じて適宜選択でき、例えば、７０〜１５０℃程度である。例えば、トルエン溶媒を使用する場合、１００〜１２０℃である。反応は、溶媒の還流下に行ってもよい。反応時間は、例えば、０．５〜１２時間程度である。反応は常圧で行ってもよく、減圧又は加圧下で行ってもよい。反応の雰囲気は反応を阻害しない限り特に限定されず、例えば、窒素雰囲気、アルゴン雰囲気などの何れであってもよい。また、反応はバッチ式、セミバッチ式、連続式などの何れの方法で行うこともできる。
【００６９】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。
【００７０】
本発明にかかるフェニル酢酸化合物の製造方法によれば、上記式（１）で表されるフェニル酢酸化合物を簡便、且つ効率よく合成することができる。
【００７１】
なお、工程１において、反応生成物を抽出する際、抽出溶媒としてシクロヘキサン等の脂環式炭化水素を用い、工程２において、反応溶媒としてシクロヘキサン等の脂環式炭化水素を用い、工程３において、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素を用いる場合には、工程１の抽出工程から工程３の反応工程まで抽出溶媒及び反応溶媒を統一できるため、工程間で必ずしも溶媒をすべて留出させなくてもよく、溶液のまま、各工程の生成物（中間体）を単離精製することなく次工程に移行できるので、工業的に極めて有利である。
【実施例】
【００７２】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００７３】
実施例１
工程１
【化１６】
上記式（９）で表される２，５−ジメチルフェノール ５．０ｇ（０．０４１ｍｏｌ）、炭酸カリウム １１．３ｇ（０．０８２ｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｇを混合し、そこへ室温（２５℃）下、２−エチルヘキシルブロミド ９．４８ｇ（０．０４９ｍｏｌ）を滴下した。系内の温度を１２０℃まで上げて反応させ、２，５−ジメチルフェノールがなくなるまで２−エチルヘキシルブロミドと炭酸カリウムを追加した。
反応開始後７時間で２，５−ジメチルフェノールがほぼなくなったため室温（２５℃）まで冷却した。
そこへ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル ２５ｇと水 ５５ｇを添加し、析出している炭酸カリウムと臭化カリウムを溶解した。
分液した有機層を水 ３０ｇで３回洗浄し、エバポレーターにてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを留去し、上記式（１０）で表される２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルオキシ）ベンゼンを１０．２ｇ得た（収率：９４％）。
【００７４】
工程２
【化１７】
上記式（１０）で表される２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルオキシ）ベンゼン ５．６２ｇ、塩化アルミニウム ３．１３ｇ（０．０２３ｍｏｌ）、及びｏ−ジクロロベンゼン １０ｇを混合し、そこへクロロアセチルクロライド ２．６５ｇ（０．０２３ｍｏｌ）を滴下し、３０℃で３時間反応した。
反応終了後、エチルメチルケトン １５ｇを滴下し、その溶液を希塩酸（０．４％）６７ｇに滴下した。分液して水層を除去した後、有機層を水 ２５ｇで２回洗浄し、エチルメチルケトン、ｏ−ジクロロベンゼンを留去して、上記式（１１）で表される４−クロロアセチル−２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルオキシ）ベンゼンを６．３ｇ得た（収率：４９％）。
【００７５】
工程３
【化１８】
上記式（１１）で表される４−クロロアセチル−２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルオキシ）ベンゼン ５．４４ｇ、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール １．８８ｇ（０．０１８ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物 ０．１７ｇ（０．０００９ｍｏｌ）、及びトルエン １４ｇを混合して還流下で脱水しながら反応を行った。
反応開始から３時間経過した時点で原料消失を確認し、５％炭酸カリウム水溶液 ６．５ｇを添加した。
有機層を分液したのち、水洗を３回行い、トルエンをエバポレーターで留去して、上記式（１２）で表される２−クロロメチル−２−［２，５−ジメチル−４−（２−エチルヘキシルオキシ）フェニル］−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサンを６．０ｇ得た（収率：８５％）。
【００７６】
工程４
【化１９】
上記式（１２）で表される２−クロロメチル−２−［２，５−ジメチル−４−（２−エチルヘキシルオキシ）フェニル］−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン ５．０ｇに、酢酸ナトリウム ０．６５ｇ、エチレングリコール １３ｇを加え、１２０℃に加熱した。２１時間反応後、１４０℃に温度を上げてさらに４時間反応し、原料の消失を確認後、温度を１００℃まで下げた。そこへ３０％水酸化ナトリウム水溶液 ３．２ｇを添加し、３時間反応させた。
温度を室温（２５℃）まで下げてトルエン ３０ｇ、水 ２５ｇを添加した。分液して水層に塩酸 １．９ｇを滴下し、酢酸エチル ２５ｇで抽出した。
有機層を２回水洗し、酢酸エチルをエバポレーターで留去した。粗液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１（v/v））にて単離し、上記式（１３）で表される２，５−ジメチル−４−（２−エチルヘキシルオキシ）フェニル酢酸を０．４２ｇ得た。
1H-NMR(500MHz CDCl3) δ0.85(6H,m), δ1.2〜1.4(8H,m), δ1.64(1H,m), δ2.09(3H,s), δ2.20(3H,s), δ3.49(2H,s), δ3.75(2H,d), δ6.56(1H,s), δ6.87(1H,s)
13C-NMR(500MHz CDCl3) δ11.2, δ14.0, δ15.6, δ19.6, δ23.1, δ24.1, δ29.1, δ30.7, δ38.0, δ39.6, δ70.0, δ112.8, δ123.0, δ124.4, δ132.4, δ135.1, δ156.7, δ177.9
【００７７】
実施例２
工程１
【化２０】
上記式（１４）で表される２，５−ジメチルベンゼンチオール １５０．０ｇ（１．０９ｍｏｌ）、炭酸カリウム ３００．０ｇ（２．１７ｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ７５０ｇを混合し、５〜１０℃に冷却した。そこへ、２−エチルヘキシルブロミド ２０９．６ｇ（１．０９ｍｏｌ）を内温１０±５℃の範囲で滴下した。滴下終了後、温度を２０〜２５℃にし、１時間反応させた。反応液中の２，５−ジメチルベンゼンチオールの消失を確認した後、シクロヘキサン ７５０ｇと水 ６００ｇを添加し、生成物を抽出した。分液した有機層に水 ６００ｇを加え、水層のｐＨが６〜７となるように塩酸を添加し、洗浄した。さらに、分液した有機層を水 ６００ｇで洗浄し、エバポレーターにてシクロヘキサンを留出することで、上記式（１５）で表される２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルチオ）ベンゼンを２６９．６ｇ得た［ＧＣ(ガスクロマトグラフィー）純度９７％、収率：９６％］。
【００７８】
工程２
【化２１】
塩化アルミニウム １４６．４ｇ（１．１０ｍｏｌ）、シクロヘキサン ５００ｇを混合し、１０〜１５℃に冷却した。そこへ、上記の式（１５）で表される２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルチオ）ベンゼン ２５８．８ｇ（純度９７％、１．００ｍｏｌ）をゆっくり滴下しながら内温を０〜５℃にした。次に、クロロアセチルクロライド １２４．０ｇ（１．１０ｍｏｌ）を内温０〜５℃になるように滴下した。滴下終了後、内温を５５〜６０℃にして反応させた。１．５時間経過した時点で冷却し、エチルメチルケトン ５００ｇを内温が１５℃以下になるように滴下した。次に、得られた溶液を希塩酸（０．４重量％）１２８０ｇに、内温２０℃以下になるように滴下した。有機層を水 １２５０ｇで２回洗浄し、エチルメチルケトン、シクロヘキサンを留去して、上記式（１６）で表される４−クロロアセチル−２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルチオ）ベンゼンを３１７．１ｇ得た（ＧＣ純度６９％、収率：６７％）。なお、溶媒としてシクロヘキサンの代わりに、ｏ−ジクロロベンゼンを用いたこと以外は上記と同様の操作を行ったところ、４−クロロアセチル−２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルチオ）ベンゼンの収率は３７％であった。
【００７９】
上記で得られた４−クロロアセチル−２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルチオ）ベンゼンをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１（ｖ／ｖ））にて精製して、生成物を単離し、ＮＭＲの測定を行った。
1H-NMR(500MHz CDCl3) δ0.92(6H, m), δ1.30〜1.33(4H, m), δ1.40〜1.57(4H, m), δ1.67(1H, m), δ2.34(3H, s), δ2.55(3H, s), δ2.95(2H, d), δ4.63(2H, s), δ7.04(1H, s), δ7.41(1H, s)
【００８０】
工程３
【化２２】
上記式（１６）で表される４−クロロアセチル−２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルチオ）ベンゼン ２６１．５ｇ（純度６９％、０．５５ｍｏｌ）と、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール １１４．７ｇ（１．１０ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物 １０．５ｇ（０．０５５ｍｏｌ）、及びシクロヘキサン ９００ｇを混合して還流下で脱水しながら反応を行った。４−クロロアセチル−２，５−ジメチル−１−（２−エチルヘキシルチオ）ベンゼンの転化率が９８％を超えたところで冷却し、５重量％炭酸カリウム水溶液５４０ｇを添加した。有機層を分液した後、水 ９００ｇで洗浄を３回行い、シクロヘキサンをエバポレーターで留去して、上記式（１７）で表される２−クロロメチル−２−［２，５−ジメチル−４−（２−エチルヘキシルチオ）フェニル］−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサンを３０５．９ｇ得た（ＧＣ純度７３％、収率：９８％）。
【００８１】
上記で得られた２−クロロメチル−２−［２，５−ジメチル−４−（２−エチルヘキシルチオ）フェニル］−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサンをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１〜４０：１（ｖ／ｖ））にて精製して、生成物を単離し、ＮＭＲの測定を行った。
1H-NMR(500MHz CDCl3) δ0.62(3H,s), δ0.88〜0.94(6H,m), δ1.30(4H,m), δ1.35(3H,s), δ1.41〜1.55(4H,m), δ1.64(1H,m), δ2.32(3H,s), δ2.36(3H,s), δ2.90(2H,d), δ3.50(4H,m), δ3.56(2H,s), δ7.00(1H,s), δ7.23(1H,s)
【００８２】
工程４
【化２３】
上記式（１７）で表される２−クロロメチル−２−［２，５−ジメチル−４−（２−エチルヘキシルチオ）フェニル］−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン １０９．７ｇ（純度７３％、０．１９ｍｏｌ）に、酢酸ナトリウム １９．９ｇ（０．２４ｍｏｌ）、１，３−ブタンジオール ４１６ｇを加え、内温１５０〜１６０℃で２３時間反応させた。この時の原料の転化率は９４％であった。温度を３０〜４０℃にし、そこへ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液 ７７．５ｇを添加し、２時間反応させた。温度を室温まで下げて、トルエン ８６０ｇ、１，３−ブタンジオール ５０ｇ、水 ９５０ｇを添加し、さらに塩酸を加えて水層のｐＨを４にした。分液した有機層に１，３−ブタンジオール ４３０ｇ、５重量％水酸化ナトリウム水溶液 ８６ｇ、水 １０７５ｇを加え、撹拌し、さらに１，３−ブタンジオール ８４ｇを添加して、分液したトルエン層を除去した。水層にトルエン ８６０ｇを添加し、よく混合した後、分液してトルエン層を除去した。次に、水層に塩酸 ３０ｇを室温下で滴下し、ｐＨを４にした後、酢酸エチルを添加し、生成物を抽出した。有機層を水 ８００ｇで２回洗浄し、酢酸エチルをエバポレーターにて留去して、上記式（１８）で表される２，５−ジメチル−４−（２−エチルヘキシルチオ）フェニル酢酸を５６．０ｇ得た（ＧＣ純度９５％、収率：８９％）。
【００８３】
上記で得られた２，５−ジメチル−４−（２−エチルヘキシルチオ）フェニル酢酸をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１〜２：１（ｖ／ｖ））にて精製して、生成物を単離し、ＮＭＲの測定を行った。
1H-NMR(500MHz CDCl3) δ0.90(6H,m), δ1.2〜1.5(8H,m), δ1.60(1H,m), δ2.27(3H,s), δ2.31(3H,s), δ2.85(2H,d), δ3.58(2H,s), δ6.98(1H,s), δ7.06(1H,s)
13C-NMR(500MHz CDCl3) δ10.8, δ14.0, δ19.2, δ19.7, δ23.0, δ25.7, δ28.8, δ32.5, δ37.3, δ38.3, δ38.8, δ128.8, δ129.3, δ131.8, δ134.7, δ134.9, δ136.2, δ177.5
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるフェニル酢酸化合物。
【請求項２】
下記式（２）
【化２】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ4は炭素数１〜９の２価の脂肪族炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子、ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるアセタール保護されたハロアセチルベンゼン化合物を塩基の存在下で加熱し、加水分解することにより、下記式（１）
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ｎは上記に同じ）
で表されるフェニル酢酸化合物を得るフェニル酢酸化合物の製造方法。
【請求項３】
下記式（２）
【化４】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ4は炭素数１〜９の２価の脂肪族炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子、ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるアセタール保護されたハロアセチルベンゼン化合物。
【請求項４】
下記式（７）
【化５】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子、ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるハロアセチルベンゼン化合物を、下記式（８）
ＨＯ−Ｒ4−ＯＨ （８）
（式中、Ｒ4は炭素数１〜９の２価の脂肪族炭化水素基を示す）
で表されるジオール化合物と反応させて、下記式（２）
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ａ、ｎは前記に同じ）
で表されるアセタール保護されたハロアセチルベンゼン化合物を得るアセタール保護されたハロアセチルベンゼン化合物の製造方法。
【請求項５】
下記式（７ａ）
【化７】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3'は酸素原子を含有していてもよい炭素数５〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子、ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるハロアセチルベンゼン化合物。
【請求項６】
下記式（５）
【化８】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるベンゼン誘導体を、酸触媒の存在下、下記式（６）
Ｘ−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ'' （６）
（式中、Ｘ、Ｘ''は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す）
で表されるハロアセチルハライドと反応させて、下記式（７）
【化９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ａ、ｎは前記に同じ）
で表されるハロアセチルベンゼン化合物を得るハロアセチルベンゼン化合物の製造方法。
【請求項７】
反応を、脂肪族炭化水素及び脂環式炭化水素から選択された少なくとも１種の溶媒中で行う請求項６記載のハロアセチルベンゼン化合物の製造方法。
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるフェニル酢酸化合物。
【請求項２】
下記式（２）
【化２】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ4は炭素数１〜９の２価の脂肪族炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子、ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるアセタール保護されたハロアセチルベンゼン化合物を塩基の存在下で加熱し、加水分解することにより、下記式（１）
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ｎは上記に同じ）
で表されるフェニル酢酸化合物を得るフェニル酢酸化合物の製造方法。
【請求項３】
下記式（２）
【化４】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ4は炭素数１〜９の２価の脂肪族炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子、ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるアセタール保護されたハロアセチルベンゼン化合物。
【請求項４】
下記式（７）
【化５】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子、ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるハロアセチルベンゼン化合物を、下記式（８）
ＨＯ−Ｒ4−ＯＨ （８）
（式中、Ｒ4は炭素数１〜９の２価の脂肪族炭化水素基を示す）
で表されるジオール化合物と反応させて、下記式（２）
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ａ、ｎは前記に同じ）
で表されるアセタール保護されたハロアセチルベンゼン化合物を得るアセタール保護されたハロアセチルベンゼン化合物の製造方法。
【請求項５】
下記式（７ａ）
【化７】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3'は酸素原子を含有していてもよい炭素数５〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子、ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるハロアセチルベンゼン化合物。
【請求項６】
下記式（５）
【化８】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基、Ｒ3は酸素原子を含有していてもよい炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基若しくは脂環式炭化水素基を示す。ＡはＯ又はＳを示し、ｎは０又は１を示す）
で表されるベンゼン誘導体を、酸触媒の存在下、下記式（６）
Ｘ−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ'' （６）
（式中、Ｘ、Ｘ''は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す）
で表されるハロアセチルハライドと反応させて、下記式（７）
【化９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ａ、ｎは前記に同じ）
で表されるハロアセチルベンゼン化合物を得るハロアセチルベンゼン化合物の製造方法。
【請求項７】
反応を、脂肪族炭化水素及び脂環式炭化水素から選択された少なくとも１種の溶媒中で行う請求項６記載のハロアセチルベンゼン化合物の製造方法。
【公開番号】特開２０１２−８７１１３（Ｐ２０１２−８７１１３Ａ）
【公開日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１６５１７４（Ｐ２０１１−１６５１７４）
【出願日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【出願人】（０００００２９０１）株式会社ダイセル (1,236)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【出願人】（０００００２９０１）株式会社ダイセル (1,236)
【Ｆターム（参考）】
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