フェニル５−チオグリコシド化合物
【課題】選択的にＳＧＬＴ１活性を阻害し、消化管からのグルコース吸収を阻害することで、ＩＧＴ（耐糖能異常）をコントロールする新規なフェニル ５−チオグリコシド化合物を提供する。
【解決手段】下記式（Ｉ）
【化１】
［式（Ｉ）中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基等を示し、Ｚは、−ＮＨＳＯ2フェニル、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2等を示す。］で表されるフェニル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【解決手段】下記式（Ｉ）
【化１】
［式（Ｉ）中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基等を示し、Ｚは、−ＮＨＳＯ2フェニル、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2等を示す。］で表されるフェニル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎臓でのグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース供輸送体１（ＳＧＬＴ１）の阻害活性を有するピラゾリル ５−チオグリコシド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病に罹患すると、空腹時の血糖値は１２６ｍｇ／ｄＬ以上を示す。また、空腹時の血糖値が正常であっても、食事の後に１４０〜２００ｍｇ／ｄＬという高い血糖値を示す場合には、耐糖能異常（以下、ＩＧＴ（impaired glucose tolerance）という。）と診断される。そして、このＩＧＴの状態は、「境界型」と呼ばれ、糖尿病予備群と位置付けられている。この境界型から糖尿病の発症を遅らせることは、心血管障害のリスクを低減させると考えられ、それを示す幾つかの知見が得られている。例えば、１９９７年に中国で行われたDa Qing IGT and Diabetes Studyでは、ダイエットや運動を行うことでＩＧＴから２型糖尿病への移行を有意に抑制したと報告されている(非特許文献１参照)。また、薬剤治療が有効な例として、糖の加水分解酵素を阻害し、小腸からの糖の吸収を遅延させるα−グルコシダーゼ阻害剤アカルボースを投与すると、ＩＧＴから２型糖尿病への移行を抑制し、さらに高血圧の発症も有意に抑制することが報告されている(非特許文献２参照)。
【０００３】
以上のことから、糖尿病の発症を抑えるには、食事療法、運動及び薬物療法によってＩＧＴをコントロールすることが重要である。
【０００４】
ここで、小腸上皮には高い頻度でナトリウム依存性グルコース共輸送体１（ＳＧＬＴ１）が発現している。このＳＧＬＴ１は小腸において、ナトリウムに依存し、グルコース又はガラクトースの能動輸送を司っている。そこで、ＳＧＬＴ１活性を阻害し、血糖値の上昇を抑制して、ＩＧＴの改善を図るピラゾール誘導体の合成例が報告されている（特許文献１〜６参照）。
【０００５】
また、腎臓に高頻度で発現するＳＧＬＴ２の阻害活性を有するフェニル ５−チオグリコシド誘導体も開示されている（特許文献７参照）。
【０００６】
しかしながら、選択的にＳＧＬＴ１活性を阻害するフェニル ５−チオグリコシド誘導体については知られていない。
【０００７】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００２／０９８８９３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００４／０１４９３２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００４／０１８４９１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２００４／０１９９５８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２００５／１２１１６１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第ＷＯ２００４／０５０１２２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第ＷＯ２００４／０８９９６７号パンフレット
【非特許文献１】Pan XR, et al. Diabets Care, 第20巻, 534項, 1997年
【非特許文献２】J.-L. Chiasson, et al. Lancent, 第359巻, 2072項, 2002年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、選択的にＳＧＬＴ１活性を阻害し、消化管からのグルコース吸収を抑制することで、ＩＧＴをコントロールする新規なフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究した結果、ある種のヒドロキシピラゾール誘導体を５−チオグルコシル化した化合物が、優れたＳＧＬＴ１活性阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）で表されるフェニル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である。
【００１１】
【化１】
【００１２】
［式（Ｉ）中、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基を示す。
Ｚは、−ＮＨＳＯ2フェニル、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣＯＮ（ＲA）ＲB（式中、ＲA及びＲBは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、又は“水酸基、−ＣＯＮＨ2、フェニル基及びピリジル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基”を示す。）、又は“メチル基及びオキソ基の少なくとも１種で置換された４〜６員へテロシクロアルキル基”、又は−Ｙ−ＣＯＮ(ＲC)ＲD（式中、Ｙは、Ｃ1-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基を示し、ＲC及びＲDの一方が“−ＣＯＮＨ2で置換されたＣ1-6アルキル基”を示すとき、他方は水素原子を示す。）を示す。］
【００１３】
本発明の他の態様は、前記式（Ｉ）で表されるフェニル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とするＳＧＬＴ１活性阻害剤である。
【００１４】
本発明の他の態様は、前記式（Ｉ）で表されるフェニル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、ＳＧＬＴ１活性を選択的に阻害する新規なフェニル ５−チオグルコシド化合物を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明において使用する用語を以下に定義する。
【００１７】
「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基が挙げられる。
【００１８】
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、Ｃ1-4アルコキシ基が好ましい。Ｃ1-4アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００１９】
「メチル基及びオキソ基の少なくとも１種で置換された４〜６員へテロシクロアルキル基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１〜２個のヘテロ原子を含有する原子数４〜６個からなるヘテロシクロアルキル基において、その基上の水素原子がメチル基及びオキソ基の少なくとも１種で置換された基である。例えば、２−オキソピロリジニル基、５,５−ジメチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン−３−イル基が挙げられる。
【００２０】
「水酸基、−ＣＯＮＨ2、フェニル基及びピリジル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基」とは、その基上の水素原子が１〜３個の水酸基、−ＣＯＮＨ2、フェニル基及びピリジル基の少なくとも１種の基によって置換されたアルキル基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル基、１,３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、ベンジル基、フェネチル基、３−ピリジルメチル基が挙げられる。
【００２１】
「製薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などが挙げられる。
【００２２】
「水和物」とは、本発明の化合物又はその塩の製薬学的に許容される水和物である。本発明の化合物又はその塩は、大気にさらされ、あるいは再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水和物には、そのような水和物も含まれる。
【００２３】
以下に、本発明化合物（Ｉ）の製造方法を説明する。
【００２４】
製造法１
本発明化合物（Ｉ）において、Ｚが−ＮＨＳＯ2フェニル、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、又は−ＮＨＣＯＮ(ＲA)ＲBである化合物は以下の方法で合成することができる。
ただし、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3及びＰ4は、アセチル基、ピバロイル基等のＣ2-6アルカノイル基又はベンゾイル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００２５】
【化２】
【００２６】
ここに、フェノール誘導体（IIa）は、国際公開ＷＯ２００４／０５０１２２号に準拠して合成することができる。５−チオグルコース誘導体（III）は、国際公開ＷＯ２００４／０１４９３１号に準拠して合成することができる。
【００２７】
（１）工程１（光延反応）
光延反応（国際公開ＷＯ２００４／０８９９６６号）によって、フェノール誘導体（IIa）と５−チオグルコース誘導体（III）からフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコシド誘導体（IVa）を選択的に製造することができる。この反応における試薬として必要なホスフィン類の例としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリストリルホスフィンやジフェニル−２−ピリジルホスフィンが挙げられる。中でもトリフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィンが好ましく、トリフェニルホスフィンがより好ましい。
【００２８】
アゾ試薬の例としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートやジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）や１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを用いることができる。中でも、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートが好ましい。
【００２９】
本反応に用いる溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であり、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンである。
【００３０】
反応温度は−２０℃から室温が好ましく、−５℃から＋５℃がより好ましい。
【００３１】
（２）工程２（ニトロ基の還元）
上記で得られた化合物（IVa）をパラジウム活性炭、水酸化パラジウム、又は白金−パラジウム活性炭等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することによりニトロ基をアミノ基に変換し、化合物（IVb）が得られる。中でもパラジウム活性炭、水酸化パラジウムが触媒として好ましい。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度であるが、室温が好ましい。
【００３２】
また、塩化スズ(II)１水和物、塩化アンモニウムの存在下、鉄を用いることもできる。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。
【００３３】
引き続いて、化合物（IVb）を中間体として以下に示す方法で本発明化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００３４】
ＲEはベンジルオキシカルボニル基又はｔ−ブトキシカルボニル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００３５】
【化３】
【００３６】
（３）工程３（スルホニル基の導入）
化合物（IVb）から適当な塩基の存在下、フェニルスルホニルクロリド又はイソシアン酸クロロスルホニルを用い、化合物（IVc）又は（IVd）に誘導することができる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等が挙げられる。また、使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００３７】
（４）工程４（グアニジノ基の導入）
化合物（IVb）からグアニジノ化試薬Ｖを用いて化合物（IVe）に誘導することができる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。
【００３８】
（５）工程５（ウレイド基の構築）
化合物（IVb）から適当な塩基の存在下、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートやトリホスゲンを用いて、アミンＲAＲBＮＨと縮合することにより、化合物（IVf）に誘導することができる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等が挙げられる。また、使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００３９】
（６）工程６（Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、Ｐ4及びＲEの脱保護）
５−チオグルコースの保護基を適当な塩基を用いて除去し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。この反応に使用する塩基として、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等を用いることができる。反応に適当な溶媒はメタノール、エタノール、水又はこれらの混合溶媒である。反応温度は０℃から室温であり、室温が好ましい。
【００４０】
また、グアニジノ基の保護基ＲEがベンジルオキシカルボニル基である場合は、製造法１に記載された接触水素添加にて除去することもできる。このときの好ましい触媒は水酸化パラジウムである。
【００４１】
製造法２
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｚが−Ｙ−ＣＯＮ(ＲC)ＲDである化合物は以下の方法で合成できる。
ただし、Ｙ1は単結合又はＣ1-4アルキニル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００４２】
【化４】
【００４３】
まず、製造法１の工程１に示した光延反応により、フェノール誘導体（IIb）から化合物（IVg）を合成することができる。
【００４４】
（７）工程７（Heck反応）
化合物（IVg）とオレフィン酢酸（VI）をパラジウム触媒とホスフィンリガンド、及び適当な塩基の存在下、Heck反応を行うことにより化合物（IVh）を合成することができる。このとき用いるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド、パラジウム活性炭等が挙げられる。ホスフィンリガンドとしてはトリフェニルホスフィンやトリス(２−メチルフェニル)ホスフィン等が挙げられる。また、塩基にはトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド等が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は０℃から還流温度であるが、マイクロウェーブを用いることもある。
【００４５】
（８）工程８（アミド基への変換）
化合物（IVh）とアミン（ＲCＲDＮＨ）にて脱水縮合し、化合物（IVj）が得られる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、脱水縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸（ＷＳＣ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＷＳＣ／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物等が好ましい。ここでの反応温度は０℃〜６０℃である。
【００４６】
（９）工程９
化合物（IVh）のオレフィン部分を製造法１の工程２に示した接触水素添加を行った後に、アミン（ＲCＲDＮＨ）と縮合することで、化合物（IVk）を製造することもできる。
【００４７】
（１０）工程１０（脱保護）
最後に、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3及びＰ4を製造法１の工程６に示した方法で脱保護し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。
【００４８】
本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１を選択的に阻害し、小腸からの糖の吸収を抑制して、ＩＧＴを改善することができる。
【００４９】
よって、本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１阻害剤、あるいは、糖尿病、糖尿病関連疾患及び糖尿病合併症の予防又は治療剤の有効成分として用いることができる。
【００５０】
ここで、「糖尿病」には、１型糖尿病、２型糖尿病の他、特定の原因によるその他の型の糖尿病が含まれる。
【００５１】
本発明の化合物は、医薬として、全身的又は局所的に、経口投与又は非経口投与することができる。
【００５２】
本発明の化合物を医薬として提供する場合、固形剤、液剤等の種々の態様の製剤形態を適宜に採択することができる。その際、製薬学的に許容される担体を配合することも可能である。そのような担体の例としては、一般的な賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などが挙げられる。本発明の化合物とこれらの担体から、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等を調製することができる。
【００５３】
また、本発明の化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等に包接させて、その溶解性を改善することも可能である。
【００５４】
本発明の化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なってくるが、成人に対し、１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重が好ましく、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重がより好ましい。これを１日１回から数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００５５】
以下に、実施例及び参考例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。
まず、参考例１〜１２において、本発明化合物の中間体の合成例を示す。
【００５６】
参考例１
５−メトキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノールの合成
（１）３，５−ジメトキシトルエン（３．８３ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）と４−ニトロベンゾイルクロリド（５．３５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７５ｍＬ）溶液に氷冷下塩化アルミニウム（３．６７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えて３０分攪拌した後、室温にて４時間攪拌した。反応混合物に氷水、１Ｎ塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１０：１→３：１）にて精製し、（２，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンを得た。
【００５７】
（２）次に、（２，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンをクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下１．０Ｍ三塩化ホウ素のへプタン溶液（１０．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴下して、室温にて１５時間攪拌した。反応混合物に氷水、１０％塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）にて精製し、（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンを得た。
【００５８】
（３）次に、（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンをテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）に溶解しトリエチルアミン（１．３９ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液に氷冷下クロロギ酸メチル（０．６７ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して５−メトキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンゾイル）フェニル メチル カルボナートを得た。
【００５９】
（４）次に、５−メトキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンゾイル）フェニル メチル カルボナートをテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）と水（２６ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（１．２０ｇ、３１．８ｍｍｏＬ）を加えて、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、淡黄色粉末の表題化合物（２．０ｇ、２８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.07 (s, 2 H) 4.75 - 4.77 (m, 1 H) 6.26 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 8.07 - 8.13 (m, 2 H).
ESI m/z = 272 (M-H)．
【００６０】
参考例２
３，５−ジメチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノールの合成
（１）３，５−ジメチルフェノール（８．０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）とトリエチルアミン（９．９ｍＬ）のクロロホルム溶液に４℃にて４−ニトロベンゾイルクロリド（１２．０ｇ、０．０６５ｍｏｌ）を加えて、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサン：酢酸エチル＝１０：１の混合溶媒で洗浄し、無色粉末状の３，５−ジメチルフェニル ４−ニトロベンゾアート（１４．９ｇ、８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.36 (s, 6 H) 6.85 (s, 2 H) 6.95 (s, 1 H) 8.36 (s, 4 H)．
【００６１】
（２）次に、３，５−ジメチルフェニル ４−ニトロベンゾアート（９．９ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）に塩化アルミニウム（６．３ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｎ塩酸を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、２％水酸化ナトリウム水溶液を加えて水層を分取した。氷冷下、水層に濃塩酸を加えて酸性にし、析出した結晶を濾過して黄色粉末状の（２−ヒドロキ−４，６−ジメチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン（３．３９ｇ、３４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.91 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 6.59 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.76 - 7.83 (m, 2 H) 8.27 - 8.35 (m, 2 H) 9.60 (s, 1 H).
ESI m/z = 270 (M-H)．
【００６２】
（３）次に、（２−ヒドロキ−４，６−ジメチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン（３．３９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１７ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に氷冷下クロロギ酸メチル（１．０６ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して３，５−ジメチル−２−（４−ニトロベンゾイル）フェニル メチル カルボナートを得た。これをテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、淡黄色粉末の３，５−ジメチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール（２．５５ｇ、７９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 6.97 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.91 - 7.98 (m, 2 H) 8.25 - 8.32 (m, 2 H).
ESI m/z = 256 (M-H)．
【００６３】
参考例３
３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノールの合成
（１）３−メチルフェノールと４−ニトロベンゾイルクロリドから参考例２の（１）と同様の方法で、３−メチルフェニル ４−ニトロベンゾアートを得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.41 (s, 3 H) 7.00 - 7.07 (m, 2 H) 7.13 (d, J=6.84 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 8.37 (s, 4 H)．
【００６４】
（２）次に、３，５−ジメチルフェニル ４−ニトロベンゾアートの代わりに３−メチルフェニル ４−ニトロベンゾアート（１５．０ｇ、０．０５８ｍｏｌ）を用いて参考例２の（２）と同様のＦｒｉｅｓ転移を用いて、（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン（０．４２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.99 (s, 3 H) 6.80 (d, J=6.84 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 1 H) 7.77 - 7.90 (m, 2 H) 8.27 - 8.36 (m, 2 H) 8.62 - 8.71 (m, 1 H).
また、（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン（１．３２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 6.71 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.86 Hz, 2 H) 8.37 (d, J=8.86 Hz, 2 H) 11.86 (s, 1 H).さらに、（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン（１．３１ｇ）を得た。
【００６５】
（３）次に、（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンの代わりに（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンを用いて参考例２の（３）と同様の方法で３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノールを得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 4.15 (s, 2 H) 4.68 (s, 1 H) 6.67 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.31 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=7.77 Hz, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 8.07 - 8.14 (m, 2 H)．
ESI m/z = 242 (M-H)．
【００６６】
参考例４
５−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノールの合成
（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンの代わりに（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンを用いて参考例２の（３）と同様の方法で表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 4.03 (s, 2 H) 4.57 (s, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 6.73 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 2 H) 8.07 - 8.16 (m, 2 H)．
ESI m/z = 242 (M-H)．
【００６７】
参考例５
３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（３−ニトロベンジル）フェニル メチル カルボナートの合成
３，５−ジメトキシトルエンと３−ニトロベンゾイルクロリドより、国際公開ＷＯ２００４／０５０１２２号に準拠して合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.25 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.08 (s, 2 H) 5.29 (s, 1 H) 6.53 - 6.56 (m, 1 H) 6.63 - 6.65 (m, 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 2 H) 7.99 - 8.07 (m, 2 H)．
ESI m/z = 316 (M-H)．
【００６８】
参考例６
３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジル）フェニル メチル カルボナートの合成
３，５−ジメトキシベンゼンと４−ニトロベンゾイルクロリドより国際公開ＷＯ２００４／０５０１２２号に準拠して合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 4.04 (s, 2 H) 6.65 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.36, 2.29 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H) 8.09 - 8.15 (m, 2 H).
ESI m/z = 302 (M-H)．
【００６９】
参考例７
４−（４−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル メチル カルボナートの合成
３，５−ジメトキシトルエンと４−ブロモベンゾイルクロリドより国際公開ＷＯ２００４／０５０１２２号に準拠して合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 3.94 (s, 2 H) 4.97 (s, 1 H) 6.52 - 6.55 (m, 1 H) 6.61 - 6.65 (m, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H)．
ESI m/z = 374 (M+Na)．
【００７０】
参考例８
Ｎ−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）メタンスルホンアミド（化合物１３）の合成
（１）メチル ３−メチル−４−（４−ニトロベンジル）−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル カルボナートの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（３．４６ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−ニトロベンジル）フェニル メチル カルボナート（２．１９ｇ、６．３３ｍｍｏｌ；国際公開ＷＯ２００４／０５０１２２号に準拠して３，５−ジメトキシトルエンと４−ニトロベンゾイルクロリドより合成）及びトリフェニルホスフィン（２．４９ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）溶液に食塩を含む氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液；５．１６ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。氷冷下で３０分間攪拌し、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製し、褐色ガム状物質として表題化合物（１．８９ｇ、４５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.83 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 1 H) 3.87 - 4.18 (m, 6 H) 4.28 (dd, J=12.05, 5.21 Hz, 1 H) 5.08 - 5.54 (m, 4 H) 6.78 - 6.81 (m, 1 H) 6.88 - 6.91 (m, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 8.06 - 8.14 (m, 2 H)．
ESI m/z = 686 (M+Na)．
【００７１】
（２）４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナートの合成
メチル ３−メチル−４−（４−ニトロベンジル）−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル カルボナート（１．８９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にパラジウム−活性炭素（１０％）（０．６３ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２．５日間攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１０）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（１．１３ｇ、６３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 1 H) 3.70 - 4.18 (m, 6 H) 4.25 - 4.36 (m, 1 H) 5.06 - 5.40 (m, 3 H) 5.49 - 5.62 (m, 1 H) 6.51 - 6.60 (m, 2 H) 6.71 - 6.95 (m, 4 H).
ESI m/z = 656 (M+Na)．
【００７２】
（３）４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にピリジン（０．０６１ｍＬ、０．７５８ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．０４９ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にメタノール（２ｍＬ）とソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．１４ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１で精製し、褐色粉末として表題化合物（１２５ｍｇ、８１％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００７３】
参考例９
Ｎ−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）アセトアミド（化合物１５）の合成
参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のピリジン（０．０６０ｍL）溶液に無水酢酸（０．０６１ｍL）を加え室温で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣にメタノール（２ｍＬ）とソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．２７ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１で精製し、褐色粉末として表題化合物（１０６ｍｇ、７５％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００７４】
参考例１０
２−（４−アミノベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１７）の合成
参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．２７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１）で精製し、無色粉末として表題化合物（９４ｍｇ、７３％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００７５】
参考例１１
４−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタノイックアシッド（化合物２５）の合成
（１）４−（４−ブロモベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナートの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１５．４ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）と４−（４−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル メチル カルボナート（９．９２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．１ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液；２３．０ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物（４．２４ｇ、２２％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.77 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.21 - 3.33 (m, 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.06 - 4.15 (m, 1 H) 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 5.07 - 5.41 (m, 3 H) 5.48 - 5.59 (m, 1 H) 6.71 - 7.05 (m, 4 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H)．
ESI m/z = 719 (M+Na)．
【００７６】
（２）（３Ｅ）−４−（４−｛４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタ−３−エノイックアシッドの合成
４−（４−ブロモベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（１．０８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６ｍＬ）溶液にビニル酢酸（３２１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（３５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（９４ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０８ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を加え、ｂｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェーブを用いて１２０℃、２０分間反応を行った。反応液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝１００：１〜３０：１、ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜０：１）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（９９０ｍｇ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.96 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 3.79 - 4.17 (m, 7 H) 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 5.06 - 5.38 (m, 3 H) 5.49 - 5.60 (m, 1 H) 6.13 - 6.26 (m, 1 H) 6.40 - 6.50 (m, 1 H) 6.74 - 6.77 (m, 1 H) 6.88 - 6.92 (m, 1 H) 6.94 - 6.99 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H)．
ESI m/z = 725 (M+Na)．
【００７７】
（３）４−（４−｛４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタノイックアシッドの合成
（３Ｅ）−４−（４−｛４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタ−３−エノイックアシッド（１．９９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（２８ｍＬ）溶液にパラジウム−活性炭素（１０％）（６６０ｍｇ） を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜３０：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（１．８１ｇ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.74 (s, 3 H) 1.85 - 1.94 (m, 2 H) 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.30 - 2.38 (m, 2 H) 2.55 - 2.64 (m, 2 H) 3.21 - 3.31 (m, 1 H) 3.77 - 4.17 (m, 6 H) 4.30 (dd, J=11.89, 5.21 Hz, 1 H) 5.06 - 5.39 (m, 3 H) 5.49 - 5.59 (m, 1 H) 6.68 - 7.09 (m, 6 H)．
ESI m/z = 727 (M+Na)．
【００７８】
（４）４−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタノイックアシッド（化合物２５）の合成
４−（４−｛４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタノイックアシッド（１６０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、ソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．２０ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１）で精製し、表題化合物（５１ｍｇ、４７％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００７９】
参考例１２
４−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタンアミド（化合物２８）の合成
（１）４−［４−（４−アミノ−４−オキソブチル）ベンジル］−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナートの合成
参考例１１の（３）で得られた４−（４−｛４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタノイックアシッド（１８０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）の溶液に、塩化アンモニウム（２７ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６８ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜１０：１）で精製し、表題化合物（１４０ｍｇ、７８％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.78 (s, 3 H) 1.88 - 1.96 (m, 2 H) 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.10 - 2.19 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.55 - 2.66 (m, 2 H) 3.20 - 3.33 (m, 1 H) 3.78 - 4.17 (m, 6 H) 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 5.06 - 5.60 (m, 6 H) 6.68 - 7.09 (m, 6 H)．
ESI m/z = 726 (M+Na)．
【００８０】
（２）４−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタンアミド（２８）の合成
４−［４−（４−アミノ−４−オキソブチル）ベンジル］−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（１４０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、ソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．１７ｍＬ、０．７９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１）で精製し、表題化合物（６６ｍｇ、６９％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００８１】
実施例１
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア（化合物１）の合成
参考例８の（２）で合成した、４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液にピリジン（０．０３４ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸 ４−ニトロフェニル（７３ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。トリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６３１ｍｍｏｌ）と２−アミノエタノール（２１ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣にメタノール（２ｍＬ）とソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．３０ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１）で精製し、酢酸エチルで洗浄し、無色粉末として表題化合物（７１ｍｇ、４５％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００８２】
実施例２ ウレイド誘導体の合成
参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナートとそれぞれ対応するアミン、すなわち、３−アミノメチルピリジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、グリシンアミド塩酸塩、β−アラニンアミド塩酸塩、２−アミノイソブチリックアシッド、ベンジルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミンを用い、実施例１に示した方法と同様の方法で“化合物２”乃至“化合物１１”を製造した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００８３】
実施例３
Ｎ−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア（化合物１２）の合成
参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液にピリジン（０．０３４ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸 ４−ニトロフェニル（７３ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。アンモニア（２Ｍメタノール溶液；１．５８ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣にメタノール（２ｍＬ）とソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．２７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１）で精製し、酢酸エチルで洗浄し、無色粉末として表題化合物（８５ｍｇ、６０％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００８４】
実施例４
Ｎ−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１４）の合成
参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナートとそれぞれベンゼンスルホニルクロリドを用い、参考例８に示した方法と同様の方法で化合物１４を製造した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００８５】
実施例５
Ｎ−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）スルファミド（化合物１６）の合成
イソシアン酸 クロロスルホニル（０．０８３ｍＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に水（０．０２ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌した。この反応混合物を、参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）および、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液に加え、室温で２．５日間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にメタノール（２ｍＬ）とソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．２７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１）で精製し、無色粉末として表題化合物（７１ｍｇ、４６％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００８６】
実施例６
Ｎ−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）グアニジン（化合物１８）の合成
参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（１８７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１２３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間、６０℃で４時間攪拌し、８時間過熱還流した。反応液を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色ガム状物質を得た。これにメタノール（２ｍＬ）とソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．２６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。ソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．５２ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。さらにソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．５２ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を合成吸着剤ＨＰ２０（メタノール：水＝１：１〜１：０）で精製し、酢酸エチルで洗浄後、淡褐色粉末として表題化合物（２４ｍｇ、１８％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００８７】
実施例７
Ｎ−（３−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア（化合物１９）の合成
（１）メチル ３−メチル−４−（３−ニトロベンジル）−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル カルボナートの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（３．４ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（３−ニトロベンジル）フェニル メチル カルボナート（２．０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液；５．１ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物（１．６１ｇ、３９％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.85 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 3.22 - 3.31 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.99 - 4.15 (m, 3 H) 4.27 (dd, J=11.89, 5.36 Hz, 1 H) 5.09 - 5.17 (m, 1 H) 5.25 - 5.39 (m, 2 H) 5.46 - 5.55 (m, 1 H) 6.78 - 6.81 (m, 1 H) 6.89 - 6.93 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 7.90 - 7.95 (m, 1 H) 7.98 - 8.09 (m, 1 H)．
ESI m/z = 686 (M+Na)．
【００８８】
（２）４−（３−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナートの合成
メチル ３−メチル−４−（３−ニトロベンジル）−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル カルボナート（１．５９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（０．７６ｇ）を用い、参考例８の（２）に示した方法と同様の方法で表題化合物（６６０ｍｇ、４３％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.78 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 1 H) 3.73 - 3.81 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.07 - 4.18 (m, 2 H) 4.30 (dd, J=11.97, 5.13 Hz, 1 H) 5.08 - 5.40 (m, 3 H) 5.52 - 5.61 (m, 1 H) 6.34 - 6.38 (m, 1 H) 6.42 - 6.50 (m, 2 H) 6.73 - 6.76 (m, 1 H) 6.88 - 6.91 (m, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H)．
【００８９】
（３）Ｎ−（３−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア（化合物１９）の合成
４−（３−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０３４ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸 ４−ニトロフェニル（７３ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、アンモニア（２Ｍメタノール溶液；１．５８ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）、ソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液；、ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（１１０ｍｇ、７７％）を製造した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００９０】
実施例８
Ｎ−（４−｛４−ヒドロキシ−２−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア（化合物２０）の合成
（１）メチル ４−（４−ニトロベンジル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル カルボナートの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（５．３９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジル）フェニル メチル カルボナート（３．２７ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．８８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液；８．０４ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物（０．９５ｇ、１５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.94 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.88 - 4.03 (m, 4 H) 4.06 - 4.17 (m, 2 H) 4.29 (dd, J=11.97, 5.28 Hz, 1 H) 5.10 - 5.58 (m, 4 H) 6.87 (dd, J=8.24, 2.26 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 8.10 - 8.16 (m, 2 H)．
ESI m/z = 672 (M+Na)．
【００９１】
（２）４−（４−アミノベンジル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナートの合成
メチル ４−（４−ニトロベンジル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル カルボナート（０．９５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（０．４８ｇ）を用い、参考例８の（２）に示した方法と同様の方法で表題化合物（０．５１ｇ、５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.95 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 3.23 - 3.32 (m, 1 H) 3.73 - 3.78 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.07 - 4.17 (m, 2 H) 4.32 (dd, J=11.97, 5.28 Hz, 1 H) 5.11 - 5.43 (m, 3 H) 5.57 - 5.66 (m, 1 H) 6.60 - 6.66 (m, 2 H) 6.77 - 6.82 (m, 1 H) 6.91 - 7.06 (m, 4 H)．
ESI m/z = 642 (M+Na)．
【００９２】
（３）Ｎ−（４−｛４−ヒドロキシ−２−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア（化合物２０）の合成
４−（４−アミノベンジル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（２００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０３５ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸 ４−ニトロフェニル（７５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、アンモニア（２Ｍメタノール溶液；１．６２ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）、ソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．２８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（８９ｍｇ、６３％）を製造した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００９３】
実施例９
Ｎ−（４−｛４−メトキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア（化合物２１）の合成
（１）５−メトキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）と５−メトキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．８ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物（０．７１ｇ、３１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.82 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.21 - 3.29 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.90 - 4.12 (m, 3 H) 4.28 (dd, J=11.97, 5.13 Hz, 1 H) 5.10 - 5.17 (m, 1 H) 5.26 - 5.36 (m, 2 H) 5.45 - 5.52 (m, 1 H) 6.48 (d, J=2.33 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 2 H) 8.06 - 8.12 (m, 2 H)．
ESI m/z = 642 (M+Na)．
【００９４】
（２）２−（４−アミノベンジル）−５−メトキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
５−メトキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．７１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（０．３ｇ）を用い、参考例８の（２）に示した方法と同様の方法で表題化合物（５４０ｍｇ、８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.77 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 3.18 - 3.26 (m, 1 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.84 - 3.92 (m, 1 H) 4.11 (dd, J=12.12, 3.89 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.05, 5.05 Hz, 1 H) 5.11 (t, J=9.25 Hz, 1 H) 5.25 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 5.34 (dd, J=10.41, 9.48 Hz, 1 H) 5.55 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=2.33 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 6.62 (d, J=2.18 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.55 Hz, 2 H)．
ESI m/z = 612 (M+Na)．
【００９５】
（３）Ｎ−（４−｛４−メトキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア
２−（４−アミノベンジル）−５−メトキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０３７ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸 ４−ニトロフェニル（７９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、アンモニア（２Ｍ メタノール溶液、１．６９ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）、ソディウムメトキシド（２５％ メタノール溶液、０．３ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（８８ｍｇ、５６％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００９６】
実施例１０
Ｎ−（４−｛２，４−ジメチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア（化合物２２）の合成
（１）３，５−ジメチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．１２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）と３，５−ジメチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．９ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物（４４２ｍｇ、１９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.84 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.04 (d, J=2.49 Hz, 6 H) 2.17 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.22 - 3.31 (m, 1 H) 3.92 - 4.14 (m, 3 H) 4.29 (dd, J=12.05, 5.05 Hz, 1 H) 5.10 - 5.19 (m, 1 H) 5.28 - 5.37 (m, 2 H) 5.45 - 5.53 (m, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 8.05 - 8.12 (m, 2 H)．
ESI m/z = 626 (M+Na)．
【００９７】
（２）２−（４−アミノベンジル）−３，５−ジメチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
３，５−ジメチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（４４２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（２２１ｍｇ）を用い、参考例８の（２）に示した方法と同様の方法で表題化合物（３００ｍｇ、７１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.79 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.05 (d, J=8.55 Hz, 6 H) 2.15 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 3.18 - 3.29 (m, 1 H) 3.72 - 3.82 (m, 1 H) 3.85 - 3.95 (m, 1 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 4.31 (dd, J=11.89, 5.05 Hz, 1 H) 5.12 (t, J=9.25 Hz, 1 H) 5.24 - 5.41 (m, 2 H) 5.55 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 6.53 - 6.61 (m, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 6.78 - 6.86 (m, 3 H)．
ESI m/z = 596 (M+Na)．
【００９８】
（３）Ｎ−（４−｛２，４−ジメチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア
２−（４−アミノベンジル）−３，５−ジメチルフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（２８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０５５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸 ４−ニトロフェニル（１１７ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、アンモニア（２Ｍ メタノール溶液、１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、ソディウムメトキシド（２５％ メタノール溶液、０．４４ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（１７９ｍｇ、７９％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００９９】
実施例１１
Ｎ−（４−｛２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア（化合物２３）の合成
（１）３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（６６７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール（２９７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４８０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９３ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.83 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 3.98 - 4.16 (m, 3 H) 4.28 (dd, J=12.05, 5.21 Hz, 1 H) 5.11 - 5.19 (m, 1 H) 5.28 - 5.37 (m, 2 H) 5.46 - 5.54 (m, 1 H) 6.94 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 3 H) 8.06 - 8.12 (m, 2 H)．
ESI m/z = 588 (M-H)．
【０１００】
（２）２−（４−アミノベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（９８ｍｇ）を用い、参考例８の（２）に示した方法と同様の方法で表題化合物（７１ｍｇ、１０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.78 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.19 - 3.28 (m, 1 H) 3.82 (d, J=15.70 Hz, 1 H) 3.96 (d, J=15.70 Hz, 1 H) 4.08 - 4.15 (m, 1 H) 4.30 (dd, J=11.89, 5.36 Hz, 1 H) 5.13 (t, J=9.25 Hz, 1 H) 5.27 - 5.40 (m, 2 H) 5.56 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 6.59 - 6.72 (m, 2 H) 6.81 - 6.92 (m, 3 H) 7.02 (d, J=7.31 Hz, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H)．
ESI m/z = 582 (M+Na)．
【０１０１】
（３）Ｎ−（４−｛２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレアの合成
２−（４−アミノベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（７１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０１４ｍＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）、クロロギ酸 ４−ニトロフェニル（２９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、アンモニア（２Ｍ メタノール溶液、０．６３ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、ソディウムメトキシド（２５％ メタノール溶液、０．１１ｍＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（２３ｍｇ、４２％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【０１０２】
実施例１２
Ｎ−（４−｛４−メチル−２−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア（化合物２４）の合成
（１）５−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．２４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）と５−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．１１ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物（０．５６ｇ、２３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.93 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.04 (s, 6 H) 2.37 (s, 3 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.94 (d, J=3.42 Hz, 2 H) 4.09 (dd, J=12.12, 3.73 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=11.97, 5.13 Hz, 1 H) 5.12 - 5.21 (m, 1 H) 5.31 - 5.40 (m, 2 H) 5.49 - 5.56 (m, 1 H) 6.84 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.01 (d, J=7.77 Hz, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 8.08 - 8.14 (m, 2 H)．
ESI m/z = 612 (M+Na)．
【０１０３】
（２）２−（４−アミノベンジル）−５−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
５−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．５６ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（０．２８ｇ）を用い、参考例８の（２）に示した方法と同様の方法で表題化合物（１７１ｍｇ、３２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.94 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 3.22 - 3.31 (m, 1 H) 3.76 (s, 2 H) 4.13 (dd, J=11.89, 3.50 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J=11.81, 5.13 Hz, 1 H) 5.16 (t, J=9.25 Hz, 1 H) 5.29 - 5.44 (m, 2 H) 5.60 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 6.87 - 7.00 (m, 4 H)．
ESI m/z = 582 (M+Na)．
【０１０４】
（３）Ｎ−（４−｛４−メチル−２−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレアの合成
２−（４−アミノベンジル）−５−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１７１ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０３３ｍＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸 ４−ニトロフェニル（７１ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、アンモニア（２Ｍ メタノール溶液）（１．５３ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）、ソディウムメトキシド（２５％ メタノール溶液、０．２６ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（６７ｍｇ、５０％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【０１０５】
実施例１３
（３Ｅ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタ−３−エンアミド（化合物２６）の合成
（１）４−（４−｛（１Ｅ）−４−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナートの合成
参考例１１の（２）で得られた（３Ｅ）−４−（４−｛４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタ−３−エノイックアシッド（３６０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液にβ−アラニンアミド塩酸塩（１２８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８６ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３７ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜１０：１）で精製し、無色粉末として表題化合物（２４０ｍｇ、６１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.75 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.42 - 2.50 (m, 2 H) 3.06 - 3.14 (m, 2 H) 3.21 - 3.31 (m, 1 H) 3.49 - 3.59 (m, 2 H) 3.81 - 4.06 (m, 5 H) 4.11 (dd, J=12.16, 4.04 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=12.16, 5.52 Hz, 1 H) 5.07 - 5.39 (m, 3 H) 5.48 - 5.59 (m, 1 H) 5.67 (brs, 1 H) 6.11 - 6.25 (m, 1 H) 6.34 (brs, 1 H) 6.41 - 6.51 (m, 1 H) 6.74 - 6.78 (m, 1 H) 6.88 - 6.92 (m, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H)．
ESI m/z = 795 (M+Na)．
【０１０６】
（２）（３Ｅ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタ−３−エンアミド（化合物２６）の合成
４−（４−｛（１Ｅ）−４−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（１２０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）とソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．１４ｍＬ、０．６２１ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示す方法と同様の方法で表題化合物（５５ｍｇ、６５％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【０１０７】
実施例１４
Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタンアミド（化合物２７）の合成
（１）４−（４−｛４−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］−４−オキソブチル｝ベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナートの合成
実施例１３の（１）で得られた４−（４−｛（１Ｅ）−４−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（１２０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（４０ｍｇ）を用い、参考例１１の（３）に示した方法と同様の方法で表題化合物（８０ｍｇ、６７％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.76 (s, 3 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.13 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 2.57 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 3.18 - 3.33 (m, 1 H) 3.44 - 3.58 (m, 2 H) 3.79 - 4.18 (m, 6 H) 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 5.06 - 5.38 (m, 3 H) 5.49 - 5.57 (m, 1 H) 5.73 (brs, 1 H) 6.20 (brs, 1 H) 6.74 - 6.77 (m, 1 H) 6.88 - 6.91 (m, 1 H) 6.91 - 6.96 (m, 2 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H)．
ESI m/z = 797 (M+Na)．
【０１０８】
（２）Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタンアミド（化合物２７）の合成
４−（４−｛４−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］−４−オキソブチル｝ベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（８０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）とソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．０９０ｍＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（５５ｍｇ、９７％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【０１０９】
【表１−１】
【０１１０】
【表１−２】
【０１１１】
【表１−３】
【０１１２】
【表１−４】
【０１１３】
【表１−５】
【０１１４】
【表１−６】
【０１１５】
実施例８
【０１１６】
【表２】
【０１１７】
製造方法
薬物を乳糖一水和物、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロースと混合し、この混合物を粉砕機で粉砕する。粉砕された混合物を撹拌造粒機で１分間混合し、その後、水で４−８分間造粒する。得られた造粒物を７０℃で４０分間乾燥する。造粒乾燥末を５００μｍの篩で篩過する。篩過後の造粒乾燥末とステアリン酸マグネシウムを、Ｖ型混合機を用いて３０ｒｐｍ、３分間混合する。ロータリー式打錠機を用いて得られた打錠用顆粒を圧縮成形し製錠する。
【０１１８】
【表３】
【０１１９】
試験例１
（１）ヒトＳＧＬＴ１とヒトＳＧＬＴ２のクローニングと発現ベクターへの導入
ヒト小腸由来ｍＲＮＡからヒトＳＧＬＴ１配列（ＮＭ＿０００３４３）を逆転写の後増幅し、ｐＣＭＶ−ｔａｇ５Ａ（ストラタジーン社）に導入した。また、ヒトＳＧＬＴ２配列（ＮＭ＿００３０４１）はヒト腎由来ｍＲＮＡから同様な方法で調製し、ｐｃＤＮＡ３．１＋ｈｙｇｒｏ（インビトロジェン社）に導入した。それぞれのクローンの配列が、報告されている配列と一致することを確認した。
【０１２０】
（２）ヒトＳＧＬＴ１及びヒトＳＧＬＴ２を安定に発現するＣＨＯ―ｋ１細胞の作成
ヒトＳＧＬＴ１およびヒトＳＧＬＴ２発現ベクターを、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社）を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞へトランスフェクションした。ＳＧＬＴ発現細胞は、５００μｇ／ｍＬの濃度のジェネティシン（ＳＧＬＴ１）またはハイグロマイシンＢ（ＳＧＬＴ２）の存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み比活性を指標に取得した。
【０１２１】
（３）細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験
ヒトＳＧＬＴ１又はヒトＳＧＬＴ２を安定に発現する細胞をナトリウム依存的グルコース取り込み活性阻害試験に用いた。
【０１２２】
細胞を前処理用緩衝液（１４０ｍＭ 塩化コリン、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）１ｍＬ中で２０分間インキュベーションした。前処理用緩衝液を除去し、試験化合物を含む取り込み用緩衝液（［14Ｃ］メチル α−Ｄ−グルコピラノシドを含むメチル α−Ｄ−グルコピラノシド（ＳＧＬＴ１阻害では０．１ｍＭ、ＳＧＬＴ２阻害では１ｍＭ）、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）を２００μＬ加え、３７℃にて３０分（ＳＧＬＴ１）又は１時間（ＳＧＬＴ２）取り込み反応を行った。反応後細胞を洗浄用緩衝液（１０ｍＭ メチル α−Ｄ−グルコピラノシド、１４０ｍＭ 塩化コリン２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）１ｍＬで２回洗浄し、０．２Ｍ ＮａＯＨ溶液４００μＬに溶かした。アクアゾール２（パーキンエルマー社）を加えよく混和した後、液体シンチレーションカウンター（ベックマンコールター社）で放射活性を測定した。対照群として試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。また基礎取り込み用としてＮａＣｌに代えて塩化コリンを含む取り込み用緩衝液を調製した。
【０１２３】
ＩＣ50値を求めるにあたり、適当な６濃度の試験化合物を用い、対照群の糖取り込み量（１００％）に対し、糖取り込み量が５０％阻害される試験化合物濃度（ＩＣ50値）を算出した。試験結果を表４に示す。
【０１２４】
【表４】
【産業上の利用可能性】
【０１２５】
本発明により、小腸上皮に発現するＳＧＬＴ１（ナトリウム依存性グルコース共輸送体１）を選択的に阻害し、小腸からの糖吸収を阻害することによって、ＩＧＴ（耐糖能異常）を制御するフェニル ５−チオグリコシド化合物を有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤を提供することが期待される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎臓でのグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース供輸送体１（ＳＧＬＴ１）の阻害活性を有するピラゾリル ５−チオグリコシド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病に罹患すると、空腹時の血糖値は１２６ｍｇ／ｄＬ以上を示す。また、空腹時の血糖値が正常であっても、食事の後に１４０〜２００ｍｇ／ｄＬという高い血糖値を示す場合には、耐糖能異常（以下、ＩＧＴ（impaired glucose tolerance）という。）と診断される。そして、このＩＧＴの状態は、「境界型」と呼ばれ、糖尿病予備群と位置付けられている。この境界型から糖尿病の発症を遅らせることは、心血管障害のリスクを低減させると考えられ、それを示す幾つかの知見が得られている。例えば、１９９７年に中国で行われたDa Qing IGT and Diabetes Studyでは、ダイエットや運動を行うことでＩＧＴから２型糖尿病への移行を有意に抑制したと報告されている(非特許文献１参照)。また、薬剤治療が有効な例として、糖の加水分解酵素を阻害し、小腸からの糖の吸収を遅延させるα−グルコシダーゼ阻害剤アカルボースを投与すると、ＩＧＴから２型糖尿病への移行を抑制し、さらに高血圧の発症も有意に抑制することが報告されている(非特許文献２参照)。
【０００３】
以上のことから、糖尿病の発症を抑えるには、食事療法、運動及び薬物療法によってＩＧＴをコントロールすることが重要である。
【０００４】
ここで、小腸上皮には高い頻度でナトリウム依存性グルコース共輸送体１（ＳＧＬＴ１）が発現している。このＳＧＬＴ１は小腸において、ナトリウムに依存し、グルコース又はガラクトースの能動輸送を司っている。そこで、ＳＧＬＴ１活性を阻害し、血糖値の上昇を抑制して、ＩＧＴの改善を図るピラゾール誘導体の合成例が報告されている（特許文献１〜６参照）。
【０００５】
また、腎臓に高頻度で発現するＳＧＬＴ２の阻害活性を有するフェニル ５−チオグリコシド誘導体も開示されている（特許文献７参照）。
【０００６】
しかしながら、選択的にＳＧＬＴ１活性を阻害するフェニル ５−チオグリコシド誘導体については知られていない。
【０００７】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００２／０９８８９３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００４／０１４９３２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００４／０１８４９１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２００４／０１９９５８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２００５／１２１１６１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第ＷＯ２００４／０５０１２２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第ＷＯ２００４／０８９９６７号パンフレット
【非特許文献１】Pan XR, et al. Diabets Care, 第20巻, 534項, 1997年
【非特許文献２】J.-L. Chiasson, et al. Lancent, 第359巻, 2072項, 2002年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、選択的にＳＧＬＴ１活性を阻害し、消化管からのグルコース吸収を抑制することで、ＩＧＴをコントロールする新規なフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究した結果、ある種のヒドロキシピラゾール誘導体を５−チオグルコシル化した化合物が、優れたＳＧＬＴ１活性阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）で表されるフェニル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である。
【００１１】
【化１】
【００１２】
［式（Ｉ）中、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基を示す。
Ｚは、−ＮＨＳＯ2フェニル、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣＯＮ（ＲA）ＲB（式中、ＲA及びＲBは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、又は“水酸基、−ＣＯＮＨ2、フェニル基及びピリジル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基”を示す。）、又は“メチル基及びオキソ基の少なくとも１種で置換された４〜６員へテロシクロアルキル基”、又は−Ｙ−ＣＯＮ(ＲC)ＲD（式中、Ｙは、Ｃ1-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基を示し、ＲC及びＲDの一方が“−ＣＯＮＨ2で置換されたＣ1-6アルキル基”を示すとき、他方は水素原子を示す。）を示す。］
【００１３】
本発明の他の態様は、前記式（Ｉ）で表されるフェニル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とするＳＧＬＴ１活性阻害剤である。
【００１４】
本発明の他の態様は、前記式（Ｉ）で表されるフェニル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、ＳＧＬＴ１活性を選択的に阻害する新規なフェニル ５−チオグルコシド化合物を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明において使用する用語を以下に定義する。
【００１７】
「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基が挙げられる。
【００１８】
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、Ｃ1-4アルコキシ基が好ましい。Ｃ1-4アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００１９】
「メチル基及びオキソ基の少なくとも１種で置換された４〜６員へテロシクロアルキル基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１〜２個のヘテロ原子を含有する原子数４〜６個からなるヘテロシクロアルキル基において、その基上の水素原子がメチル基及びオキソ基の少なくとも１種で置換された基である。例えば、２−オキソピロリジニル基、５,５−ジメチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン−３−イル基が挙げられる。
【００２０】
「水酸基、−ＣＯＮＨ2、フェニル基及びピリジル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基」とは、その基上の水素原子が１〜３個の水酸基、−ＣＯＮＨ2、フェニル基及びピリジル基の少なくとも１種の基によって置換されたアルキル基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル基、１,３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、ベンジル基、フェネチル基、３−ピリジルメチル基が挙げられる。
【００２１】
「製薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などが挙げられる。
【００２２】
「水和物」とは、本発明の化合物又はその塩の製薬学的に許容される水和物である。本発明の化合物又はその塩は、大気にさらされ、あるいは再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水和物には、そのような水和物も含まれる。
【００２３】
以下に、本発明化合物（Ｉ）の製造方法を説明する。
【００２４】
製造法１
本発明化合物（Ｉ）において、Ｚが−ＮＨＳＯ2フェニル、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、又は−ＮＨＣＯＮ(ＲA)ＲBである化合物は以下の方法で合成することができる。
ただし、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3及びＰ4は、アセチル基、ピバロイル基等のＣ2-6アルカノイル基又はベンゾイル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００２５】
【化２】
【００２６】
ここに、フェノール誘導体（IIa）は、国際公開ＷＯ２００４／０５０１２２号に準拠して合成することができる。５−チオグルコース誘導体（III）は、国際公開ＷＯ２００４／０１４９３１号に準拠して合成することができる。
【００２７】
（１）工程１（光延反応）
光延反応（国際公開ＷＯ２００４／０８９９６６号）によって、フェノール誘導体（IIa）と５−チオグルコース誘導体（III）からフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコシド誘導体（IVa）を選択的に製造することができる。この反応における試薬として必要なホスフィン類の例としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリストリルホスフィンやジフェニル−２−ピリジルホスフィンが挙げられる。中でもトリフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィンが好ましく、トリフェニルホスフィンがより好ましい。
【００２８】
アゾ試薬の例としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートやジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）や１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを用いることができる。中でも、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートが好ましい。
【００２９】
本反応に用いる溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であり、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンである。
【００３０】
反応温度は−２０℃から室温が好ましく、−５℃から＋５℃がより好ましい。
【００３１】
（２）工程２（ニトロ基の還元）
上記で得られた化合物（IVa）をパラジウム活性炭、水酸化パラジウム、又は白金−パラジウム活性炭等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することによりニトロ基をアミノ基に変換し、化合物（IVb）が得られる。中でもパラジウム活性炭、水酸化パラジウムが触媒として好ましい。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度であるが、室温が好ましい。
【００３２】
また、塩化スズ(II)１水和物、塩化アンモニウムの存在下、鉄を用いることもできる。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。
【００３３】
引き続いて、化合物（IVb）を中間体として以下に示す方法で本発明化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００３４】
ＲEはベンジルオキシカルボニル基又はｔ−ブトキシカルボニル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００３５】
【化３】
【００３６】
（３）工程３（スルホニル基の導入）
化合物（IVb）から適当な塩基の存在下、フェニルスルホニルクロリド又はイソシアン酸クロロスルホニルを用い、化合物（IVc）又は（IVd）に誘導することができる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等が挙げられる。また、使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００３７】
（４）工程４（グアニジノ基の導入）
化合物（IVb）からグアニジノ化試薬Ｖを用いて化合物（IVe）に誘導することができる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。
【００３８】
（５）工程５（ウレイド基の構築）
化合物（IVb）から適当な塩基の存在下、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートやトリホスゲンを用いて、アミンＲAＲBＮＨと縮合することにより、化合物（IVf）に誘導することができる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等が挙げられる。また、使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００３９】
（６）工程６（Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、Ｐ4及びＲEの脱保護）
５−チオグルコースの保護基を適当な塩基を用いて除去し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。この反応に使用する塩基として、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等を用いることができる。反応に適当な溶媒はメタノール、エタノール、水又はこれらの混合溶媒である。反応温度は０℃から室温であり、室温が好ましい。
【００４０】
また、グアニジノ基の保護基ＲEがベンジルオキシカルボニル基である場合は、製造法１に記載された接触水素添加にて除去することもできる。このときの好ましい触媒は水酸化パラジウムである。
【００４１】
製造法２
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｚが−Ｙ−ＣＯＮ(ＲC)ＲDである化合物は以下の方法で合成できる。
ただし、Ｙ1は単結合又はＣ1-4アルキニル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００４２】
【化４】
【００４３】
まず、製造法１の工程１に示した光延反応により、フェノール誘導体（IIb）から化合物（IVg）を合成することができる。
【００４４】
（７）工程７（Heck反応）
化合物（IVg）とオレフィン酢酸（VI）をパラジウム触媒とホスフィンリガンド、及び適当な塩基の存在下、Heck反応を行うことにより化合物（IVh）を合成することができる。このとき用いるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド、パラジウム活性炭等が挙げられる。ホスフィンリガンドとしてはトリフェニルホスフィンやトリス(２−メチルフェニル)ホスフィン等が挙げられる。また、塩基にはトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド等が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は０℃から還流温度であるが、マイクロウェーブを用いることもある。
【００４５】
（８）工程８（アミド基への変換）
化合物（IVh）とアミン（ＲCＲDＮＨ）にて脱水縮合し、化合物（IVj）が得られる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、脱水縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸（ＷＳＣ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＷＳＣ／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物等が好ましい。ここでの反応温度は０℃〜６０℃である。
【００４６】
（９）工程９
化合物（IVh）のオレフィン部分を製造法１の工程２に示した接触水素添加を行った後に、アミン（ＲCＲDＮＨ）と縮合することで、化合物（IVk）を製造することもできる。
【００４７】
（１０）工程１０（脱保護）
最後に、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3及びＰ4を製造法１の工程６に示した方法で脱保護し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。
【００４８】
本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１を選択的に阻害し、小腸からの糖の吸収を抑制して、ＩＧＴを改善することができる。
【００４９】
よって、本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１阻害剤、あるいは、糖尿病、糖尿病関連疾患及び糖尿病合併症の予防又は治療剤の有効成分として用いることができる。
【００５０】
ここで、「糖尿病」には、１型糖尿病、２型糖尿病の他、特定の原因によるその他の型の糖尿病が含まれる。
【００５１】
本発明の化合物は、医薬として、全身的又は局所的に、経口投与又は非経口投与することができる。
【００５２】
本発明の化合物を医薬として提供する場合、固形剤、液剤等の種々の態様の製剤形態を適宜に採択することができる。その際、製薬学的に許容される担体を配合することも可能である。そのような担体の例としては、一般的な賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などが挙げられる。本発明の化合物とこれらの担体から、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等を調製することができる。
【００５３】
また、本発明の化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等に包接させて、その溶解性を改善することも可能である。
【００５４】
本発明の化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なってくるが、成人に対し、１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重が好ましく、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重がより好ましい。これを１日１回から数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００５５】
以下に、実施例及び参考例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。
まず、参考例１〜１２において、本発明化合物の中間体の合成例を示す。
【００５６】
参考例１
５−メトキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノールの合成
（１）３，５−ジメトキシトルエン（３．８３ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）と４−ニトロベンゾイルクロリド（５．３５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７５ｍＬ）溶液に氷冷下塩化アルミニウム（３．６７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えて３０分攪拌した後、室温にて４時間攪拌した。反応混合物に氷水、１Ｎ塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１０：１→３：１）にて精製し、（２，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンを得た。
【００５７】
（２）次に、（２，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンをクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下１．０Ｍ三塩化ホウ素のへプタン溶液（１０．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴下して、室温にて１５時間攪拌した。反応混合物に氷水、１０％塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）にて精製し、（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンを得た。
【００５８】
（３）次に、（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンをテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）に溶解しトリエチルアミン（１．３９ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液に氷冷下クロロギ酸メチル（０．６７ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して５−メトキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンゾイル）フェニル メチル カルボナートを得た。
【００５９】
（４）次に、５−メトキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンゾイル）フェニル メチル カルボナートをテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）と水（２６ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（１．２０ｇ、３１．８ｍｍｏＬ）を加えて、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、淡黄色粉末の表題化合物（２．０ｇ、２８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.07 (s, 2 H) 4.75 - 4.77 (m, 1 H) 6.26 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 8.07 - 8.13 (m, 2 H).
ESI m/z = 272 (M-H)．
【００６０】
参考例２
３，５−ジメチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノールの合成
（１）３，５−ジメチルフェノール（８．０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）とトリエチルアミン（９．９ｍＬ）のクロロホルム溶液に４℃にて４−ニトロベンゾイルクロリド（１２．０ｇ、０．０６５ｍｏｌ）を加えて、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサン：酢酸エチル＝１０：１の混合溶媒で洗浄し、無色粉末状の３，５−ジメチルフェニル ４−ニトロベンゾアート（１４．９ｇ、８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.36 (s, 6 H) 6.85 (s, 2 H) 6.95 (s, 1 H) 8.36 (s, 4 H)．
【００６１】
（２）次に、３，５−ジメチルフェニル ４−ニトロベンゾアート（９．９ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）に塩化アルミニウム（６．３ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｎ塩酸を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、２％水酸化ナトリウム水溶液を加えて水層を分取した。氷冷下、水層に濃塩酸を加えて酸性にし、析出した結晶を濾過して黄色粉末状の（２−ヒドロキ−４，６−ジメチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン（３．３９ｇ、３４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.91 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 6.59 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.76 - 7.83 (m, 2 H) 8.27 - 8.35 (m, 2 H) 9.60 (s, 1 H).
ESI m/z = 270 (M-H)．
【００６２】
（３）次に、（２−ヒドロキ−４，６−ジメチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン（３．３９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１７ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に氷冷下クロロギ酸メチル（１．０６ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して３，５−ジメチル−２−（４−ニトロベンゾイル）フェニル メチル カルボナートを得た。これをテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、淡黄色粉末の３，５−ジメチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール（２．５５ｇ、７９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 6.97 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.91 - 7.98 (m, 2 H) 8.25 - 8.32 (m, 2 H).
ESI m/z = 256 (M-H)．
【００６３】
参考例３
３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノールの合成
（１）３−メチルフェノールと４−ニトロベンゾイルクロリドから参考例２の（１）と同様の方法で、３−メチルフェニル ４−ニトロベンゾアートを得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.41 (s, 3 H) 7.00 - 7.07 (m, 2 H) 7.13 (d, J=6.84 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 8.37 (s, 4 H)．
【００６４】
（２）次に、３，５−ジメチルフェニル ４−ニトロベンゾアートの代わりに３−メチルフェニル ４−ニトロベンゾアート（１５．０ｇ、０．０５８ｍｏｌ）を用いて参考例２の（２）と同様のＦｒｉｅｓ転移を用いて、（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン（０．４２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.99 (s, 3 H) 6.80 (d, J=6.84 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 1 H) 7.77 - 7.90 (m, 2 H) 8.27 - 8.36 (m, 2 H) 8.62 - 8.71 (m, 1 H).
また、（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン（１．３２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 6.71 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.86 Hz, 2 H) 8.37 (d, J=8.86 Hz, 2 H) 11.86 (s, 1 H).さらに、（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン（１．３１ｇ）を得た。
【００６５】
（３）次に、（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンの代わりに（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンを用いて参考例２の（３）と同様の方法で３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノールを得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 4.15 (s, 2 H) 4.68 (s, 1 H) 6.67 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.31 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=7.77 Hz, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 8.07 - 8.14 (m, 2 H)．
ESI m/z = 242 (M-H)．
【００６６】
参考例４
５−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノールの合成
（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンの代わりに（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノンを用いて参考例２の（３）と同様の方法で表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 4.03 (s, 2 H) 4.57 (s, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 6.73 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 2 H) 8.07 - 8.16 (m, 2 H)．
ESI m/z = 242 (M-H)．
【００６７】
参考例５
３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（３−ニトロベンジル）フェニル メチル カルボナートの合成
３，５−ジメトキシトルエンと３−ニトロベンゾイルクロリドより、国際公開ＷＯ２００４／０５０１２２号に準拠して合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.25 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.08 (s, 2 H) 5.29 (s, 1 H) 6.53 - 6.56 (m, 1 H) 6.63 - 6.65 (m, 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 2 H) 7.99 - 8.07 (m, 2 H)．
ESI m/z = 316 (M-H)．
【００６８】
参考例６
３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジル）フェニル メチル カルボナートの合成
３，５−ジメトキシベンゼンと４−ニトロベンゾイルクロリドより国際公開ＷＯ２００４／０５０１２２号に準拠して合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 4.04 (s, 2 H) 6.65 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.36, 2.29 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H) 8.09 - 8.15 (m, 2 H).
ESI m/z = 302 (M-H)．
【００６９】
参考例７
４−（４−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル メチル カルボナートの合成
３，５−ジメトキシトルエンと４−ブロモベンゾイルクロリドより国際公開ＷＯ２００４／０５０１２２号に準拠して合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 3.94 (s, 2 H) 4.97 (s, 1 H) 6.52 - 6.55 (m, 1 H) 6.61 - 6.65 (m, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H)．
ESI m/z = 374 (M+Na)．
【００７０】
参考例８
Ｎ−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）メタンスルホンアミド（化合物１３）の合成
（１）メチル ３−メチル−４−（４−ニトロベンジル）−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル カルボナートの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（３．４６ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−ニトロベンジル）フェニル メチル カルボナート（２．１９ｇ、６．３３ｍｍｏｌ；国際公開ＷＯ２００４／０５０１２２号に準拠して３，５−ジメトキシトルエンと４−ニトロベンゾイルクロリドより合成）及びトリフェニルホスフィン（２．４９ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）溶液に食塩を含む氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液；５．１６ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。氷冷下で３０分間攪拌し、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製し、褐色ガム状物質として表題化合物（１．８９ｇ、４５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.83 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 1 H) 3.87 - 4.18 (m, 6 H) 4.28 (dd, J=12.05, 5.21 Hz, 1 H) 5.08 - 5.54 (m, 4 H) 6.78 - 6.81 (m, 1 H) 6.88 - 6.91 (m, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 8.06 - 8.14 (m, 2 H)．
ESI m/z = 686 (M+Na)．
【００７１】
（２）４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナートの合成
メチル ３−メチル−４−（４−ニトロベンジル）−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル カルボナート（１．８９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にパラジウム−活性炭素（１０％）（０．６３ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２．５日間攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１０）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（１．１３ｇ、６３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 1 H) 3.70 - 4.18 (m, 6 H) 4.25 - 4.36 (m, 1 H) 5.06 - 5.40 (m, 3 H) 5.49 - 5.62 (m, 1 H) 6.51 - 6.60 (m, 2 H) 6.71 - 6.95 (m, 4 H).
ESI m/z = 656 (M+Na)．
【００７２】
（３）４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にピリジン（０．０６１ｍＬ、０．７５８ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．０４９ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にメタノール（２ｍＬ）とソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．１４ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１で精製し、褐色粉末として表題化合物（１２５ｍｇ、８１％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００７３】
参考例９
Ｎ−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）アセトアミド（化合物１５）の合成
参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のピリジン（０．０６０ｍL）溶液に無水酢酸（０．０６１ｍL）を加え室温で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣にメタノール（２ｍＬ）とソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．２７ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１で精製し、褐色粉末として表題化合物（１０６ｍｇ、７５％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００７４】
参考例１０
２−（４−アミノベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１７）の合成
参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．２７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１）で精製し、無色粉末として表題化合物（９４ｍｇ、７３％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００７５】
参考例１１
４−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタノイックアシッド（化合物２５）の合成
（１）４−（４−ブロモベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナートの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１５．４ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）と４−（４−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル メチル カルボナート（９．９２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．１ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液；２３．０ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物（４．２４ｇ、２２％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.77 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.21 - 3.33 (m, 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.06 - 4.15 (m, 1 H) 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 5.07 - 5.41 (m, 3 H) 5.48 - 5.59 (m, 1 H) 6.71 - 7.05 (m, 4 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H)．
ESI m/z = 719 (M+Na)．
【００７６】
（２）（３Ｅ）−４−（４−｛４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタ−３−エノイックアシッドの合成
４−（４−ブロモベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（１．０８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６ｍＬ）溶液にビニル酢酸（３２１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（３５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（９４ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０８ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を加え、ｂｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェーブを用いて１２０℃、２０分間反応を行った。反応液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝１００：１〜３０：１、ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜０：１）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（９９０ｍｇ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.96 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 3.79 - 4.17 (m, 7 H) 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 5.06 - 5.38 (m, 3 H) 5.49 - 5.60 (m, 1 H) 6.13 - 6.26 (m, 1 H) 6.40 - 6.50 (m, 1 H) 6.74 - 6.77 (m, 1 H) 6.88 - 6.92 (m, 1 H) 6.94 - 6.99 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H)．
ESI m/z = 725 (M+Na)．
【００７７】
（３）４−（４−｛４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタノイックアシッドの合成
（３Ｅ）−４−（４−｛４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタ−３−エノイックアシッド（１．９９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（２８ｍＬ）溶液にパラジウム−活性炭素（１０％）（６６０ｍｇ） を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜３０：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（１．８１ｇ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.74 (s, 3 H) 1.85 - 1.94 (m, 2 H) 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.30 - 2.38 (m, 2 H) 2.55 - 2.64 (m, 2 H) 3.21 - 3.31 (m, 1 H) 3.77 - 4.17 (m, 6 H) 4.30 (dd, J=11.89, 5.21 Hz, 1 H) 5.06 - 5.39 (m, 3 H) 5.49 - 5.59 (m, 1 H) 6.68 - 7.09 (m, 6 H)．
ESI m/z = 727 (M+Na)．
【００７８】
（４）４−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタノイックアシッド（化合物２５）の合成
４−（４−｛４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタノイックアシッド（１６０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、ソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．２０ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１）で精製し、表題化合物（５１ｍｇ、４７％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００７９】
参考例１２
４−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタンアミド（化合物２８）の合成
（１）４−［４−（４−アミノ−４−オキソブチル）ベンジル］−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナートの合成
参考例１１の（３）で得られた４−（４−｛４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタノイックアシッド（１８０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）の溶液に、塩化アンモニウム（２７ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６８ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜１０：１）で精製し、表題化合物（１４０ｍｇ、７８％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.78 (s, 3 H) 1.88 - 1.96 (m, 2 H) 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.10 - 2.19 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.55 - 2.66 (m, 2 H) 3.20 - 3.33 (m, 1 H) 3.78 - 4.17 (m, 6 H) 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 5.06 - 5.60 (m, 6 H) 6.68 - 7.09 (m, 6 H)．
ESI m/z = 726 (M+Na)．
【００８０】
（２）４−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタンアミド（２８）の合成
４−［４−（４−アミノ−４−オキソブチル）ベンジル］−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（１４０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、ソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．１７ｍＬ、０．７９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１）で精製し、表題化合物（６６ｍｇ、６９％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００８１】
実施例１
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア（化合物１）の合成
参考例８の（２）で合成した、４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液にピリジン（０．０３４ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸 ４−ニトロフェニル（７３ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。トリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６３１ｍｍｏｌ）と２−アミノエタノール（２１ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣にメタノール（２ｍＬ）とソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．３０ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１）で精製し、酢酸エチルで洗浄し、無色粉末として表題化合物（７１ｍｇ、４５％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００８２】
実施例２ ウレイド誘導体の合成
参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナートとそれぞれ対応するアミン、すなわち、３−アミノメチルピリジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、グリシンアミド塩酸塩、β−アラニンアミド塩酸塩、２−アミノイソブチリックアシッド、ベンジルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミンを用い、実施例１に示した方法と同様の方法で“化合物２”乃至“化合物１１”を製造した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００８３】
実施例３
Ｎ−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア（化合物１２）の合成
参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液にピリジン（０．０３４ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸 ４−ニトロフェニル（７３ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。アンモニア（２Ｍメタノール溶液；１．５８ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣にメタノール（２ｍＬ）とソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．２７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１）で精製し、酢酸エチルで洗浄し、無色粉末として表題化合物（８５ｍｇ、６０％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００８４】
実施例４
Ｎ−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１４）の合成
参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナートとそれぞれベンゼンスルホニルクロリドを用い、参考例８に示した方法と同様の方法で化合物１４を製造した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００８５】
実施例５
Ｎ−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）スルファミド（化合物１６）の合成
イソシアン酸 クロロスルホニル（０．０８３ｍＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に水（０．０２ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌した。この反応混合物を、参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）および、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液に加え、室温で２．５日間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にメタノール（２ｍＬ）とソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．２７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜５：２：１）で精製し、無色粉末として表題化合物（７１ｍｇ、４６％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００８６】
実施例６
Ｎ−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）グアニジン（化合物１８）の合成
参考例８の（２）で得られた４−（４−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（１８７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１２３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間、６０℃で４時間攪拌し、８時間過熱還流した。反応液を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色ガム状物質を得た。これにメタノール（２ｍＬ）とソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．２６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。ソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．５２ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。さらにソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．５２ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を合成吸着剤ＨＰ２０（メタノール：水＝１：１〜１：０）で精製し、酢酸エチルで洗浄後、淡褐色粉末として表題化合物（２４ｍｇ、１８％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００８７】
実施例７
Ｎ−（３−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア（化合物１９）の合成
（１）メチル ３−メチル−４−（３−ニトロベンジル）−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル カルボナートの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（３．４ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（３−ニトロベンジル）フェニル メチル カルボナート（２．０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液；５．１ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物（１．６１ｇ、３９％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.85 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 3.22 - 3.31 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.99 - 4.15 (m, 3 H) 4.27 (dd, J=11.89, 5.36 Hz, 1 H) 5.09 - 5.17 (m, 1 H) 5.25 - 5.39 (m, 2 H) 5.46 - 5.55 (m, 1 H) 6.78 - 6.81 (m, 1 H) 6.89 - 6.93 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 7.90 - 7.95 (m, 1 H) 7.98 - 8.09 (m, 1 H)．
ESI m/z = 686 (M+Na)．
【００８８】
（２）４−（３−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナートの合成
メチル ３−メチル−４−（３−ニトロベンジル）−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル カルボナート（１．５９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（０．７６ｇ）を用い、参考例８の（２）に示した方法と同様の方法で表題化合物（６６０ｍｇ、４３％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.78 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 1 H) 3.73 - 3.81 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.07 - 4.18 (m, 2 H) 4.30 (dd, J=11.97, 5.13 Hz, 1 H) 5.08 - 5.40 (m, 3 H) 5.52 - 5.61 (m, 1 H) 6.34 - 6.38 (m, 1 H) 6.42 - 6.50 (m, 2 H) 6.73 - 6.76 (m, 1 H) 6.88 - 6.91 (m, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H)．
【００８９】
（３）Ｎ−（３−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア（化合物１９）の合成
４−（３−アミノベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０３４ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸 ４−ニトロフェニル（７３ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、アンモニア（２Ｍメタノール溶液；１．５８ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）、ソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液；、ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（１１０ｍｇ、７７％）を製造した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００９０】
実施例８
Ｎ−（４−｛４−ヒドロキシ−２−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア（化合物２０）の合成
（１）メチル ４−（４−ニトロベンジル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル カルボナートの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（５．３９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジル）フェニル メチル カルボナート（３．２７ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．８８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液；８．０４ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物（０．９５ｇ、１５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.94 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.88 - 4.03 (m, 4 H) 4.06 - 4.17 (m, 2 H) 4.29 (dd, J=11.97, 5.28 Hz, 1 H) 5.10 - 5.58 (m, 4 H) 6.87 (dd, J=8.24, 2.26 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 8.10 - 8.16 (m, 2 H)．
ESI m/z = 672 (M+Na)．
【００９１】
（２）４−（４−アミノベンジル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナートの合成
メチル ４−（４−ニトロベンジル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル カルボナート（０．９５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（０．４８ｇ）を用い、参考例８の（２）に示した方法と同様の方法で表題化合物（０．５１ｇ、５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.95 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 3.23 - 3.32 (m, 1 H) 3.73 - 3.78 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.07 - 4.17 (m, 2 H) 4.32 (dd, J=11.97, 5.28 Hz, 1 H) 5.11 - 5.43 (m, 3 H) 5.57 - 5.66 (m, 1 H) 6.60 - 6.66 (m, 2 H) 6.77 - 6.82 (m, 1 H) 6.91 - 7.06 (m, 4 H)．
ESI m/z = 642 (M+Na)．
【００９２】
（３）Ｎ−（４−｛４−ヒドロキシ−２−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア（化合物２０）の合成
４−（４−アミノベンジル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（２００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０３５ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸 ４−ニトロフェニル（７５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、アンモニア（２Ｍメタノール溶液；１．６２ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）、ソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．２８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（８９ｍｇ、６３％）を製造した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００９３】
実施例９
Ｎ−（４−｛４−メトキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア（化合物２１）の合成
（１）５−メトキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）と５−メトキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．８ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物（０．７１ｇ、３１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.82 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.21 - 3.29 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.90 - 4.12 (m, 3 H) 4.28 (dd, J=11.97, 5.13 Hz, 1 H) 5.10 - 5.17 (m, 1 H) 5.26 - 5.36 (m, 2 H) 5.45 - 5.52 (m, 1 H) 6.48 (d, J=2.33 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 2 H) 8.06 - 8.12 (m, 2 H)．
ESI m/z = 642 (M+Na)．
【００９４】
（２）２−（４−アミノベンジル）−５−メトキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
５−メトキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．７１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（０．３ｇ）を用い、参考例８の（２）に示した方法と同様の方法で表題化合物（５４０ｍｇ、８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.77 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 3.18 - 3.26 (m, 1 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.84 - 3.92 (m, 1 H) 4.11 (dd, J=12.12, 3.89 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.05, 5.05 Hz, 1 H) 5.11 (t, J=9.25 Hz, 1 H) 5.25 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 5.34 (dd, J=10.41, 9.48 Hz, 1 H) 5.55 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=2.33 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 6.62 (d, J=2.18 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.55 Hz, 2 H)．
ESI m/z = 612 (M+Na)．
【００９５】
（３）Ｎ−（４−｛４−メトキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア
２−（４−アミノベンジル）−５−メトキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０３７ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸 ４−ニトロフェニル（７９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、アンモニア（２Ｍ メタノール溶液、１．６９ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）、ソディウムメトキシド（２５％ メタノール溶液、０．３ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（８８ｍｇ、５６％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００９６】
実施例１０
Ｎ−（４−｛２，４−ジメチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア（化合物２２）の合成
（１）３，５−ジメチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．１２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）と３，５−ジメチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．９ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物（４４２ｍｇ、１９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.84 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.04 (d, J=2.49 Hz, 6 H) 2.17 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.22 - 3.31 (m, 1 H) 3.92 - 4.14 (m, 3 H) 4.29 (dd, J=12.05, 5.05 Hz, 1 H) 5.10 - 5.19 (m, 1 H) 5.28 - 5.37 (m, 2 H) 5.45 - 5.53 (m, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 8.05 - 8.12 (m, 2 H)．
ESI m/z = 626 (M+Na)．
【００９７】
（２）２−（４−アミノベンジル）−３，５−ジメチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
３，５−ジメチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（４４２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（２２１ｍｇ）を用い、参考例８の（２）に示した方法と同様の方法で表題化合物（３００ｍｇ、７１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.79 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.05 (d, J=8.55 Hz, 6 H) 2.15 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 3.18 - 3.29 (m, 1 H) 3.72 - 3.82 (m, 1 H) 3.85 - 3.95 (m, 1 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 4.31 (dd, J=11.89, 5.05 Hz, 1 H) 5.12 (t, J=9.25 Hz, 1 H) 5.24 - 5.41 (m, 2 H) 5.55 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 6.53 - 6.61 (m, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 6.78 - 6.86 (m, 3 H)．
ESI m/z = 596 (M+Na)．
【００９８】
（３）Ｎ−（４−｛２，４−ジメチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア
２−（４−アミノベンジル）−３，５−ジメチルフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（２８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０５５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸 ４−ニトロフェニル（１１７ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、アンモニア（２Ｍ メタノール溶液、１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、ソディウムメトキシド（２５％ メタノール溶液、０．４４ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（１７９ｍｇ、７９％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【００９９】
実施例１１
Ｎ−（４−｛２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア（化合物２３）の合成
（１）３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（６６７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール（２９７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４８０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９３ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.83 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 3.98 - 4.16 (m, 3 H) 4.28 (dd, J=12.05, 5.21 Hz, 1 H) 5.11 - 5.19 (m, 1 H) 5.28 - 5.37 (m, 2 H) 5.46 - 5.54 (m, 1 H) 6.94 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 3 H) 8.06 - 8.12 (m, 2 H)．
ESI m/z = 588 (M-H)．
【０１００】
（２）２−（４−アミノベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（９８ｍｇ）を用い、参考例８の（２）に示した方法と同様の方法で表題化合物（７１ｍｇ、１０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.78 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.19 - 3.28 (m, 1 H) 3.82 (d, J=15.70 Hz, 1 H) 3.96 (d, J=15.70 Hz, 1 H) 4.08 - 4.15 (m, 1 H) 4.30 (dd, J=11.89, 5.36 Hz, 1 H) 5.13 (t, J=9.25 Hz, 1 H) 5.27 - 5.40 (m, 2 H) 5.56 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 6.59 - 6.72 (m, 2 H) 6.81 - 6.92 (m, 3 H) 7.02 (d, J=7.31 Hz, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H)．
ESI m/z = 582 (M+Na)．
【０１０１】
（３）Ｎ−（４−｛２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレアの合成
２−（４−アミノベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（７１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０１４ｍＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）、クロロギ酸 ４−ニトロフェニル（２９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、アンモニア（２Ｍ メタノール溶液、０．６３ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、ソディウムメトキシド（２５％ メタノール溶液、０．１１ｍＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（２３ｍｇ、４２％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【０１０２】
実施例１２
Ｎ−（４−｛４−メチル−２−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレア（化合物２４）の合成
（１）５−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．２４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）と５−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．１１ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）を用い、参考例８の（１）に示した方法と同様の方法で表題化合物（０．５６ｇ、２３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.93 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.04 (s, 6 H) 2.37 (s, 3 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.94 (d, J=3.42 Hz, 2 H) 4.09 (dd, J=12.12, 3.73 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=11.97, 5.13 Hz, 1 H) 5.12 - 5.21 (m, 1 H) 5.31 - 5.40 (m, 2 H) 5.49 - 5.56 (m, 1 H) 6.84 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.01 (d, J=7.77 Hz, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 8.08 - 8.14 (m, 2 H)．
ESI m/z = 612 (M+Na)．
【０１０３】
（２）２−（４−アミノベンジル）−５−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
５−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．５６ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（０．２８ｇ）を用い、参考例８の（２）に示した方法と同様の方法で表題化合物（１７１ｍｇ、３２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.94 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 3.22 - 3.31 (m, 1 H) 3.76 (s, 2 H) 4.13 (dd, J=11.89, 3.50 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J=11.81, 5.13 Hz, 1 H) 5.16 (t, J=9.25 Hz, 1 H) 5.29 - 5.44 (m, 2 H) 5.60 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 6.87 - 7.00 (m, 4 H)．
ESI m/z = 582 (M+Na)．
【０１０４】
（３）Ｎ−（４−｛４−メチル−２−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ウレアの合成
２−（４−アミノベンジル）−５−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１７１ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０３３ｍＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸 ４−ニトロフェニル（７１ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、アンモニア（２Ｍ メタノール溶液）（１．５３ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）、ソディウムメトキシド（２５％ メタノール溶液、０．２６ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（６７ｍｇ、５０％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【０１０５】
実施例１３
（３Ｅ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタ−３−エンアミド（化合物２６）の合成
（１）４−（４−｛（１Ｅ）−４−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナートの合成
参考例１１の（２）で得られた（３Ｅ）−４−（４−｛４−［（メトキシカルボニル）オキシ］−２−メチル−６−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタ−３−エノイックアシッド（３６０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液にβ−アラニンアミド塩酸塩（１２８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８６ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３７ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜１０：１）で精製し、無色粉末として表題化合物（２４０ｍｇ、６１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.75 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.42 - 2.50 (m, 2 H) 3.06 - 3.14 (m, 2 H) 3.21 - 3.31 (m, 1 H) 3.49 - 3.59 (m, 2 H) 3.81 - 4.06 (m, 5 H) 4.11 (dd, J=12.16, 4.04 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=12.16, 5.52 Hz, 1 H) 5.07 - 5.39 (m, 3 H) 5.48 - 5.59 (m, 1 H) 5.67 (brs, 1 H) 6.11 - 6.25 (m, 1 H) 6.34 (brs, 1 H) 6.41 - 6.51 (m, 1 H) 6.74 - 6.78 (m, 1 H) 6.88 - 6.92 (m, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H)．
ESI m/z = 795 (M+Na)．
【０１０６】
（２）（３Ｅ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタ−３−エンアミド（化合物２６）の合成
４−（４−｛（１Ｅ）−４−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（１２０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）とソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．１４ｍＬ、０．６２１ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示す方法と同様の方法で表題化合物（５５ｍｇ、６５％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【０１０７】
実施例１４
Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタンアミド（化合物２７）の合成
（１）４−（４−｛４−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］−４−オキソブチル｝ベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナートの合成
実施例１３の（１）で得られた４−（４−｛（１Ｅ）−４−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（１２０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）とパラジウム−活性炭素（１０％）（４０ｍｇ）を用い、参考例１１の（３）に示した方法と同様の方法で表題化合物（８０ｍｇ、６７％）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.76 (s, 3 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.97 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.13 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 2.57 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 3.18 - 3.33 (m, 1 H) 3.44 - 3.58 (m, 2 H) 3.79 - 4.18 (m, 6 H) 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 5.06 - 5.38 (m, 3 H) 5.49 - 5.57 (m, 1 H) 5.73 (brs, 1 H) 6.20 (brs, 1 H) 6.74 - 6.77 (m, 1 H) 6.88 - 6.91 (m, 1 H) 6.91 - 6.96 (m, 2 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H)．
ESI m/z = 797 (M+Na)．
【０１０８】
（２）Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−（４−｛４−ヒドロキシ−２−メチル−６−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンジル｝フェニル）ブタンアミド（化合物２７）の合成
４−（４−｛４−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］−４−オキソブチル｝ベンジル）−３−メチル−５−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル メチル カルボナート（８０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）とソディウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．０９０ｍＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３に示した方法と同様の方法で表題化合物（５５ｍｇ、９７％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１−１〜１−６に示す。
【０１０９】
【表１−１】
【０１１０】
【表１−２】
【０１１１】
【表１−３】
【０１１２】
【表１−４】
【０１１３】
【表１−５】
【０１１４】
【表１−６】
【０１１５】
実施例８
【０１１６】
【表２】
【０１１７】
製造方法
薬物を乳糖一水和物、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロースと混合し、この混合物を粉砕機で粉砕する。粉砕された混合物を撹拌造粒機で１分間混合し、その後、水で４−８分間造粒する。得られた造粒物を７０℃で４０分間乾燥する。造粒乾燥末を５００μｍの篩で篩過する。篩過後の造粒乾燥末とステアリン酸マグネシウムを、Ｖ型混合機を用いて３０ｒｐｍ、３分間混合する。ロータリー式打錠機を用いて得られた打錠用顆粒を圧縮成形し製錠する。
【０１１８】
【表３】
【０１１９】
試験例１
（１）ヒトＳＧＬＴ１とヒトＳＧＬＴ２のクローニングと発現ベクターへの導入
ヒト小腸由来ｍＲＮＡからヒトＳＧＬＴ１配列（ＮＭ＿０００３４３）を逆転写の後増幅し、ｐＣＭＶ−ｔａｇ５Ａ（ストラタジーン社）に導入した。また、ヒトＳＧＬＴ２配列（ＮＭ＿００３０４１）はヒト腎由来ｍＲＮＡから同様な方法で調製し、ｐｃＤＮＡ３．１＋ｈｙｇｒｏ（インビトロジェン社）に導入した。それぞれのクローンの配列が、報告されている配列と一致することを確認した。
【０１２０】
（２）ヒトＳＧＬＴ１及びヒトＳＧＬＴ２を安定に発現するＣＨＯ―ｋ１細胞の作成
ヒトＳＧＬＴ１およびヒトＳＧＬＴ２発現ベクターを、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社）を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞へトランスフェクションした。ＳＧＬＴ発現細胞は、５００μｇ／ｍＬの濃度のジェネティシン（ＳＧＬＴ１）またはハイグロマイシンＢ（ＳＧＬＴ２）の存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み比活性を指標に取得した。
【０１２１】
（３）細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験
ヒトＳＧＬＴ１又はヒトＳＧＬＴ２を安定に発現する細胞をナトリウム依存的グルコース取り込み活性阻害試験に用いた。
【０１２２】
細胞を前処理用緩衝液（１４０ｍＭ 塩化コリン、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）１ｍＬ中で２０分間インキュベーションした。前処理用緩衝液を除去し、試験化合物を含む取り込み用緩衝液（［14Ｃ］メチル α−Ｄ−グルコピラノシドを含むメチル α−Ｄ−グルコピラノシド（ＳＧＬＴ１阻害では０．１ｍＭ、ＳＧＬＴ２阻害では１ｍＭ）、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）を２００μＬ加え、３７℃にて３０分（ＳＧＬＴ１）又は１時間（ＳＧＬＴ２）取り込み反応を行った。反応後細胞を洗浄用緩衝液（１０ｍＭ メチル α−Ｄ−グルコピラノシド、１４０ｍＭ 塩化コリン２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）１ｍＬで２回洗浄し、０．２Ｍ ＮａＯＨ溶液４００μＬに溶かした。アクアゾール２（パーキンエルマー社）を加えよく混和した後、液体シンチレーションカウンター（ベックマンコールター社）で放射活性を測定した。対照群として試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。また基礎取り込み用としてＮａＣｌに代えて塩化コリンを含む取り込み用緩衝液を調製した。
【０１２３】
ＩＣ50値を求めるにあたり、適当な６濃度の試験化合物を用い、対照群の糖取り込み量（１００％）に対し、糖取り込み量が５０％阻害される試験化合物濃度（ＩＣ50値）を算出した。試験結果を表４に示す。
【０１２４】
【表４】
【産業上の利用可能性】
【０１２５】
本発明により、小腸上皮に発現するＳＧＬＴ１（ナトリウム依存性グルコース共輸送体１）を選択的に阻害し、小腸からの糖吸収を阻害することによって、ＩＧＴ（耐糖能異常）を制御するフェニル ５−チオグリコシド化合物を有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤を提供することが期待される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるフェニル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【化１】
ただし、
Ｒ1及びＲ2は、同一または異なって、水素原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基を示す。
Ｚは、−ＮＨＳＯ2フェニル、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣＯＮ（ＲA）ＲB、又は“メチル基及びオキソ基の少なくとも１種で置換された４〜６員へテロシクロアルキル基”、又は−Ｙ−ＣＯＮ(ＲC)ＲDを示す。
ただし、
ＲA及びＲBは、同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、又は“水酸基、−ＣＯＮＨ2、フェニル基及びピリジル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基”を示す。
Ｙは、Ｃ1-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基を示し、ＲC及びＲDの一方が“−ＣＯＮＨ2で置換されたＣ1-6アルキル基”を示すとき、他方は水素原子を示す。
【請求項２】
前記式（Ｉ）で表されるフェニル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とするナトリウム依存性グルコース供輸送体１（ＳＧＬＴ１）活性阻害剤。
【請求項３】
前記式（Ｉ）で表されるフェニル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるフェニル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【化１】
ただし、
Ｒ1及びＲ2は、同一または異なって、水素原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基を示す。
Ｚは、−ＮＨＳＯ2フェニル、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣＯＮ（ＲA）ＲB、又は“メチル基及びオキソ基の少なくとも１種で置換された４〜６員へテロシクロアルキル基”、又は−Ｙ−ＣＯＮ(ＲC)ＲDを示す。
ただし、
ＲA及びＲBは、同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、又は“水酸基、−ＣＯＮＨ2、フェニル基及びピリジル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基”を示す。
Ｙは、Ｃ1-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基を示し、ＲC及びＲDの一方が“−ＣＯＮＨ2で置換されたＣ1-6アルキル基”を示すとき、他方は水素原子を示す。
【請求項２】
前記式（Ｉ）で表されるフェニル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とするナトリウム依存性グルコース供輸送体１（ＳＧＬＴ１）活性阻害剤。
【請求項３】
前記式（Ｉ）で表されるフェニル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。
【公開番号】特開２００９−１６７１０４（Ｐ２００９−１６７１０４Ａ）
【公開日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１２８６８０（Ｐ２００６−１２８６８０）
【出願日】平成１８年５月２日（２００６．５．２）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月２日（２００６．５．２）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
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