フェノキサジン誘導体の製造方法
【課題】２−アミノフェノールを縮合して高収率でフェノキサジン誘導体を得るための、フェノキサジン誘導体の製造方法の提供。
【解決手段】スルホン酸、酸性リン化合物、固体酸から選択される酸性添加剤及び／又は有機Ｎ−ハロ化合物の存在下で、２−アミノフェノール誘導体を縮合させることにより、フェノキサジン誘導体が効率よく得られる。
【解決手段】スルホン酸、酸性リン化合物、固体酸から選択される酸性添加剤及び／又は有機Ｎ−ハロ化合物の存在下で、２−アミノフェノール誘導体を縮合させることにより、フェノキサジン誘導体が効率よく得られる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アミノフェノール誘導体を縮合させるフェノキサジン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェノキサジン誘導体を製造する方法としては、２−アミノフェノールと等モルの２−アミノフェノール塩酸塩の混合物を２６５〜２９０℃で加熱する方法が報告されている（非特許文献１参照）。また、より簡便な方法として、触媒量のヨウ素を用い、２−アミノフェノールを２７０〜２７５℃で加熱し縮合させる方法が報告されている（非特許文献２参照）。しかしながら、非特許文献１（塩化水素）、非特許文献２（ヨウ素）ともに反応が効率的に進まず、より効率的な製造方法が求められていた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ, １９５７, ７９, ｐ．３４８５−３４８７．
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, １９５９, ２４, ｐ．３７−３９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来の製造方法では困難であった、２−アミノフェノールを縮合して高収率でフェノキサジン誘導体を得ることを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、スルホン酸、酸性リン化合物、固体酸から選択される酸性添加剤及び／又は有機Ｎ−ハロ化合物の存在下で、２−アミノフェノール誘導体を縮合させることにより、フェノキサジン誘導体が効率よく得られることを見出した。
【０００６】
即ち本発明は、スルホン酸、酸性リン化合物、固体酸から選択される酸性添加剤及び／又は有機Ｎ−ハロ化合物の存在下で、一般式（１）で示される２−アミノフェノール誘導体を縮合させる一般式（２）で示されるフェノキサジン誘導体の製造方法である。
【化１】
（式中、各Ｒは同一でも異なってもよく、アルキル基、アラルキル基、アリール基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表し、ｎは０〜２の整数である。）
【化２】
（式中、各Ｒは同一でも異なってもよく、アルキル基、アラルキル基、アリール基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表し、ｎは０〜２の整数である。）
【発明の効果】
【０００７】
本発明の製造方法は、スルホン酸、酸性リン化合物、固体酸から選択される酸性添加剤及び／又は有機Ｎ−ハロ化合物が反応系に留まり、さらに２−アミノフェノール誘導体の縮合反応を促進することにより、フェノキサジン誘導体を高収率で得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。
２−アミノフェノール誘導体
本発明で使用する２−アミノフェノール誘導体は、下記一般式（１）で示される２−アミノフェノール誘導体である。即ち、２−アミノフェノールはもとより反応に影響を与えない置換基である限り置換された２−アミノフェノールであっても特に限定されることなく使用することができる。
【化３】
（式中、各Ｒは同一でも異なってもよく、アルキル基、アラルキル基、アリール基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表し、ｎは０〜２の整数である。）
Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、またはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子であることが好ましく、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、炭素数６〜１０のアリール基であることがより好ましい。
【０００９】
一般式（１）で示される２−アミノフェノール誘導体の具体例としては、２−アミノフェノール、２−アミノ−３−メチルフェノール、２−アミノ−４−メチルフェノール、２−アミノ−５−メチルフェノール、６−アミノ−２，４−ジメチルフェノール、２−アミノ−４−フェニルフェノール、２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２−アミノ−４−クロロフェノール、２−アミノ−５−クロロフェノール、２−アミノ−４−ブロモフェノール、２−アミノ−４−フルオロフェノール、２−アミノ−４−ヨードフェノールなどが挙げられる。
中でも２−アミノフェノール、２−アミノ−３−メチルフェノール、２−アミノ−４−メチルフェノール、２−アミノ−５−メチルフェノール、６−アミノ−２，４−ジメチルフェノール、２−アミノ−４−フェニルフェノールなどの無置換もしくはアルキルまたはアリール置換の２−アミノフェノール誘導体が特に好ましい。
【００１０】
フェノキサジン誘導体
本発明で目的とするフェノキサジン誘導体は下記一般式（２）で示され、上記一般式（１）で示される２−アミノフェノール誘導体を縮合して得られる。
【化４】
（式中、各Ｒは同一でも異なってもよく、アルキル基、アラルキル基、アリール基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表し、ｎは０〜２の整数である。）
Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、またはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子であることが好ましく、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、炭素数６〜１０のアリール基であることがより好ましい。
【００１１】
酸性添加剤
本発明において使用される酸性添加剤としては、スルホン酸、酸性リン化合物、固体酸が挙げられ、スルホン酸、酸性リン化合物であることが好ましく、スルホン酸であることがより好ましい。
【００１２】
スルホン酸としては、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１−プロパンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、１−ペンタンスルホン酸、１−ヘキサンスルホン酸、１−ヘプタンスルホン、１−オクタンスルホン酸、１−ノナンスルホン酸、１ーデカンスルホン酸等の炭素数１〜１０のアルカンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のハロゲン置換アルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−キシレン−２−スルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸等のベンゼンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸誘導体、カンファースルホン酸を例示することができ、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸が好ましく、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸を使用することが特に好ましい。スルホン酸の使用量は、上記一般式（１）で表される２−アミノフェノール誘導体に対して、０．０１〜３倍当量の範囲であり、０．０２〜１倍当量が好ましく、０．０５〜０．５倍当量がより好ましい。
【００１３】
酸性リン化合物としては、リン酸、ピロリン酸、ポリリン酸などのリン酸類、五酸化リン等のリン酸化物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素マグネシウム、リン酸二水素カルシウム（重過リン酸石灰）などのリン酸金属塩が例示される。中でも、リン酸、ピロリン酸、ポリリン酸などのリン酸類、五酸化リンなどのリン酸化物が好ましく、ポリリン酸もしくは五酸化リンが特に好ましい。酸性リン化合物の使用量は、上記一般式（１）で表される２−アミノフェノール誘導体に対して、０．０１〜３倍当量の範囲であり、０．０２〜１倍当量が好ましく、０．０５〜０．５倍当量がより好ましい。
【００１４】
固体酸としては、無機酸化物、酸性有機化合物、及びそれらの組み合わせを例示することができる。無機酸化物としては、シリカ、アルミナ、ジルコニア、チタニア、マグネシア、ランタニア等の金属酸化物、シリカ−アルミナ、シリカ−マグネシア、シリカ−ジルコニア、シリカ−チタニア、アルミナ−ジルコニア、シリカ−ランタニア、チタニア−ジルコニア、ゼオライト類等の複合酸化物を例示することができる。前記ゼオライト類は、Ａ型、Ｘ型、Ｙ型、ベータ型の合成ゼオライト、ソーダライト類、モルデナイト、ＺＳＭ−５などの各種ゼオライト等を例示することができる。酸性有機化合物としては、ナフィオン（Ｎａｆｉｏｎ登録商標）、アンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ登録商標）等の強酸性イオン交換樹脂等を例示することができる。固体酸の使用量は、上記一般式（１）で表される２−アミノフェノール誘導体に対して、０．０１〜３倍重量の範囲であり、０．０２〜１倍重量が好ましく、０．０５〜０．５倍重量がより好ましい。
【００１５】
上記の酸性添加剤を２種類以上組み合わせて使用しても問題ない。具体的には、五酸化リンとメタンスルホン酸の混合物であるイートン試薬や、リン酸をシリカなどの多孔質の担体に担持したリン酸−シリカなどが挙げられる。
【００１６】
有機Ｎ−ハロ化合物
本発明における有機Ｎ−ハロ化合物とは、窒素原子にハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素が結合した構造（−Ｎ−Ｃｌ、−Ｎ−Ｂｒ、−Ｎ−Ｉ）を有する化合物の総称であり、Ｎ−ハロカルボン酸アミド（イミド）、Ｎ−ハロスルホン酸アミド（イミド）等を包含する。本発明の有機Ｎ−ハロ化合物を具体的に例示するとＮ−ブロモアセトアミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモサッカリン、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン、トリクロロイソシアヌル酸、トリブロモイソシアヌル酸などが挙げられる。有機Ｎ−ハロ化合物の使用量は、上記一般式（１）で表される２−アミノフェノール誘導体に対して、０．０１〜３倍当量の範囲であり、０．０２〜１倍当量が好ましく、０．０５〜０．５倍当量がより好ましい。
【００１７】
溶媒
本発明においては、無溶媒で反応を行うことも可能であるが溶媒を使用することも可能である。使用する溶媒の沸点は１６０℃以上であることが好ましい。使用可能な溶媒としては、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、グリセリンなどのアルコール溶媒、ジフェニルエーテル、ジベンジルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系の溶媒、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ‘−ジメチルプロピレン尿素、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、スルホランなどの硫黄系の溶媒が挙げられる。好ましくは、硫黄系の溶媒である。
溶媒の使用量は上記一般式（１）で表される２−アミノフェノール誘導体に対して、０．０１〜５０倍重量の範囲であり、好ましくは０．１〜２０倍重量の範囲である。
【００１８】
反応条件
本発明において、反応温度は１６０〜３００℃で行われ、好ましくは２３０〜２８０℃である。通常の加熱反応とマイクロ波照射での加熱のどちらでも実施可能であるが、反応時間が短縮できるマイクロ波照射での加熱が好ましい。
マイクロ波は、３００ＭＨｚ〜３０ＧＨｚの周波数を有する電磁波であり、工業用マイクロ波照射機では２,４５０ＭＨｚが使用されているため、通常はそれを使用すればよい。照射時間は仕込み量、マイクロ波照射装置のワット数などによって異なるが、約０．１〜１０ｋＷで、約１〜６０分とすればよい。
マイクロ波照射実験装置は、例えば四国計測工業（株）、ミクロ電子（株）、マイルストーンゼネラル社、ＣＥＭ社等により製作、販売されているものを使用すればよい。
通常の加熱反応において、反応時間は約２〜２４時間とすればよい。
【００１９】
反応組成物
本発明においては、加熱条件もしくはマイクロ波照射条件下に置かれている一般式（１）で示される２−アミノフェノール誘導体にスルホン酸、酸性リン化合物、固体酸から選択される酸性添加剤及び／又は有機Ｎ−ハロ化合物を添加させて反応させてもよく、２−アミノフェノール誘導体とスルホン酸、酸性リン化合物、固体酸から選択される酸性添加剤及び／又は有機Ｎ−ハロ化合物を含む反応組成物を加熱条件もしくはマイクロ波照射条件下で反応させてもよい。反応組成物には上述した溶媒を含んでもよい。
【００２０】
目的とするフェノキサジン誘導体は公知の方法で精製することができる。具体的には、反応混合物から抽出を行い、カラムクロマトグラフィー、昇華もしくは蒸留などの方法により、分離、取得することができる。
【００２１】
実施例
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
シリカゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーの条件については以下の通りである。
シリカゲルクロマトグラフィー
シリカゲル:ダイソーゲルＩＲ−６０−６３／２１０
溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０
高速液体クロマトグラフィー
カラム：ダイソーパックＳＰ−１２０−５−ＯＤＳ−ＡＰ
移動相：水／アセトニトリル＝４０／６０
【００２２】
［実施例１］
１００ｍＬのナス型フラスコに、２−アミノフェノール５．０ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．７４ｇ（９．１６ｍｍｏｌ）を入れ、５００Ｗマイクロ波を５分間照射した。反応後、反応生成物をトルエンで溶かし、不溶物はろ過により取り除き、ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、フェノキサジンがベージュ色の結晶として、２．３９ｇ（収率５７％）得られた。
【００２３】
［比較例１］
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えなかったこと以外は、実施例１と同じ条件で反応を行った。反応後、反応生成物をアセトニトリルで溶かし、高速液体クロマトグラフィーにより分析を行ったが、出発原料である２−アミノフェノールが未反応のまま残っていた。
【００２４】
［比較例２］
１００ｍＬのナス型フラスコに、２−アミノフェノール２．５ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）、２−アミノフェノール塩酸塩３．３４ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）を入れ、５００Ｗマイクロ波を５分間照射した。反応後、反応生成物をアセトニトリルで溶かし、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、２−アミノフェノールは消失していたが、フェノキサジンは定量収率８％しか生成しておらず、主な生成物は２，２‘−ジヒドロキシジフェニルアミンであった。
【００２５】
［実施例２］
１００ｍＬのナス型フラスコに、２−アミノフェノール５．０ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．４４ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）、スルホラン５ｍＬを入れ、２７０〜２８０℃に保ちながら４時間加熱を行った。反応後、反応生成物をトルエンに溶かし、不溶物はろ過により取り除き、ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、フェノキサジンがベージュ色の結晶として、１．４７ｇ（収率３５％）得られた。
【００２６】
［実施例３］
１００ｍＬのナス型フラスコに、２−アミノフェノール５．０ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）、８５％リン酸１．０６ｇ（９．１６ｍｍｏｌ）、スルホラン５ｍＬを入れ、６００Ｗマイクロ波を１０分間照射した。反応後、反応生成物をメタノールに溶かし、不溶物はろ過により取り除き、ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、フェノキサジンがベージュ色の結晶として、１．９３ｇ（収率４６％）得られた。
【００２７】
［実施例４］
１００ｍＬのナス型フラスコに、２−アミノフェノール５．０ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）、五酸化リン０．６５ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）、スルホラン５ｍＬを入れ、４００Ｗマイクロ波を１０分間照射した。反応後、反応生成物をメタノールに溶かし、不溶物はろ過により取り除き、ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、フェノキサジンがベージュ色の結晶として、１．８９ｇ（収率４５％）得られた。
【００２８】
［実施例５］
１００ｍＬのナス型フラスコに、２−アミノフェノール５．０ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸０．４４ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）を入れ、７００Ｗマイクロ波を５分間照射した。反応後、反応生成物をジエチルエーテルに溶かし、不溶物はろ過により取り除いた。ろ液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を２０ｇ加え、水相を取り除いた。１０％水酸化ナトリウム水溶液を２０ｇ加え、水相を取り除く作業を３回行い、ジエチルエーテル相を濃縮した。濃縮物をクーゲルロール蒸留により精製し（沸点２１５℃／４ｍｍＨｇ）、フェノキサジンがベージュ色の結晶として、２．１８ｇ（収率５２％）得られた。
【００２９】
［実施例６］
１００ｍＬのナス型フラスコに、２−アミノフェノール５．０ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド０．２１ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を入れ、７５０Ｗマイクロ波を１５分間照射した。反応後、反応生成物をジクロロメタンに溶かし、不溶物はろ過により取り除いた。ろ液を５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、１０％水酸化ナトリウム水溶液を２０ｇ加え、水相を取り除いた。１０％水酸化ナトリウム水溶液を２０ｇ加え、水相を取り除く作業を３回行い、トルエン相を濃縮した。濃縮物をクーゲルロール蒸留により精製し（沸点２１５℃／４ｍｍＨｇ）、フェノキサジンがベージュ色の結晶として、１．２６ｇ（収率３０％）得られた。
【００３０】
［実施例７］
１００ｍＬのナス型フラスコに、２−アミノ−４−メチルフェノール５．０ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸 ０．７８ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）を入れ、６００Ｗマイクロ波を５分間照射した。反応後、反応生成物を１，２−ジクロロエタンに溶かし、不溶物はろ過により取り除き、ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２，８−ジメチルフェノキサジンがベージュ色の結晶として、２．１４ｇ（収率５０％）得られた。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明の製造方法により得られるフェノキサジン誘導体は、医薬中間体、電子材料、染料などとして有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アミノフェノール誘導体を縮合させるフェノキサジン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェノキサジン誘導体を製造する方法としては、２−アミノフェノールと等モルの２−アミノフェノール塩酸塩の混合物を２６５〜２９０℃で加熱する方法が報告されている（非特許文献１参照）。また、より簡便な方法として、触媒量のヨウ素を用い、２−アミノフェノールを２７０〜２７５℃で加熱し縮合させる方法が報告されている（非特許文献２参照）。しかしながら、非特許文献１（塩化水素）、非特許文献２（ヨウ素）ともに反応が効率的に進まず、より効率的な製造方法が求められていた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ, １９５７, ７９, ｐ．３４８５−３４８７．
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, １９５９, ２４, ｐ．３７−３９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来の製造方法では困難であった、２−アミノフェノールを縮合して高収率でフェノキサジン誘導体を得ることを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、スルホン酸、酸性リン化合物、固体酸から選択される酸性添加剤及び／又は有機Ｎ−ハロ化合物の存在下で、２−アミノフェノール誘導体を縮合させることにより、フェノキサジン誘導体が効率よく得られることを見出した。
【０００６】
即ち本発明は、スルホン酸、酸性リン化合物、固体酸から選択される酸性添加剤及び／又は有機Ｎ−ハロ化合物の存在下で、一般式（１）で示される２−アミノフェノール誘導体を縮合させる一般式（２）で示されるフェノキサジン誘導体の製造方法である。
【化１】
（式中、各Ｒは同一でも異なってもよく、アルキル基、アラルキル基、アリール基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表し、ｎは０〜２の整数である。）
【化２】
（式中、各Ｒは同一でも異なってもよく、アルキル基、アラルキル基、アリール基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表し、ｎは０〜２の整数である。）
【発明の効果】
【０００７】
本発明の製造方法は、スルホン酸、酸性リン化合物、固体酸から選択される酸性添加剤及び／又は有機Ｎ−ハロ化合物が反応系に留まり、さらに２−アミノフェノール誘導体の縮合反応を促進することにより、フェノキサジン誘導体を高収率で得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。
２−アミノフェノール誘導体
本発明で使用する２−アミノフェノール誘導体は、下記一般式（１）で示される２−アミノフェノール誘導体である。即ち、２−アミノフェノールはもとより反応に影響を与えない置換基である限り置換された２−アミノフェノールであっても特に限定されることなく使用することができる。
【化３】
（式中、各Ｒは同一でも異なってもよく、アルキル基、アラルキル基、アリール基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表し、ｎは０〜２の整数である。）
Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、またはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子であることが好ましく、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、炭素数６〜１０のアリール基であることがより好ましい。
【０００９】
一般式（１）で示される２−アミノフェノール誘導体の具体例としては、２−アミノフェノール、２−アミノ−３−メチルフェノール、２−アミノ−４−メチルフェノール、２−アミノ−５−メチルフェノール、６−アミノ−２，４−ジメチルフェノール、２−アミノ−４−フェニルフェノール、２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２−アミノ−４−クロロフェノール、２−アミノ−５−クロロフェノール、２−アミノ−４−ブロモフェノール、２−アミノ−４−フルオロフェノール、２−アミノ−４−ヨードフェノールなどが挙げられる。
中でも２−アミノフェノール、２−アミノ−３−メチルフェノール、２−アミノ−４−メチルフェノール、２−アミノ−５−メチルフェノール、６−アミノ−２，４−ジメチルフェノール、２−アミノ−４−フェニルフェノールなどの無置換もしくはアルキルまたはアリール置換の２−アミノフェノール誘導体が特に好ましい。
【００１０】
フェノキサジン誘導体
本発明で目的とするフェノキサジン誘導体は下記一般式（２）で示され、上記一般式（１）で示される２−アミノフェノール誘導体を縮合して得られる。
【化４】
（式中、各Ｒは同一でも異なってもよく、アルキル基、アラルキル基、アリール基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表し、ｎは０〜２の整数である。）
Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、またはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子であることが好ましく、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、炭素数６〜１０のアリール基であることがより好ましい。
【００１１】
酸性添加剤
本発明において使用される酸性添加剤としては、スルホン酸、酸性リン化合物、固体酸が挙げられ、スルホン酸、酸性リン化合物であることが好ましく、スルホン酸であることがより好ましい。
【００１２】
スルホン酸としては、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１−プロパンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、１−ペンタンスルホン酸、１−ヘキサンスルホン酸、１−ヘプタンスルホン、１−オクタンスルホン酸、１−ノナンスルホン酸、１ーデカンスルホン酸等の炭素数１〜１０のアルカンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のハロゲン置換アルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−キシレン−２−スルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸等のベンゼンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸誘導体、カンファースルホン酸を例示することができ、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸が好ましく、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸を使用することが特に好ましい。スルホン酸の使用量は、上記一般式（１）で表される２−アミノフェノール誘導体に対して、０．０１〜３倍当量の範囲であり、０．０２〜１倍当量が好ましく、０．０５〜０．５倍当量がより好ましい。
【００１３】
酸性リン化合物としては、リン酸、ピロリン酸、ポリリン酸などのリン酸類、五酸化リン等のリン酸化物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素マグネシウム、リン酸二水素カルシウム（重過リン酸石灰）などのリン酸金属塩が例示される。中でも、リン酸、ピロリン酸、ポリリン酸などのリン酸類、五酸化リンなどのリン酸化物が好ましく、ポリリン酸もしくは五酸化リンが特に好ましい。酸性リン化合物の使用量は、上記一般式（１）で表される２−アミノフェノール誘導体に対して、０．０１〜３倍当量の範囲であり、０．０２〜１倍当量が好ましく、０．０５〜０．５倍当量がより好ましい。
【００１４】
固体酸としては、無機酸化物、酸性有機化合物、及びそれらの組み合わせを例示することができる。無機酸化物としては、シリカ、アルミナ、ジルコニア、チタニア、マグネシア、ランタニア等の金属酸化物、シリカ−アルミナ、シリカ−マグネシア、シリカ−ジルコニア、シリカ−チタニア、アルミナ−ジルコニア、シリカ−ランタニア、チタニア−ジルコニア、ゼオライト類等の複合酸化物を例示することができる。前記ゼオライト類は、Ａ型、Ｘ型、Ｙ型、ベータ型の合成ゼオライト、ソーダライト類、モルデナイト、ＺＳＭ−５などの各種ゼオライト等を例示することができる。酸性有機化合物としては、ナフィオン（Ｎａｆｉｏｎ登録商標）、アンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ登録商標）等の強酸性イオン交換樹脂等を例示することができる。固体酸の使用量は、上記一般式（１）で表される２−アミノフェノール誘導体に対して、０．０１〜３倍重量の範囲であり、０．０２〜１倍重量が好ましく、０．０５〜０．５倍重量がより好ましい。
【００１５】
上記の酸性添加剤を２種類以上組み合わせて使用しても問題ない。具体的には、五酸化リンとメタンスルホン酸の混合物であるイートン試薬や、リン酸をシリカなどの多孔質の担体に担持したリン酸−シリカなどが挙げられる。
【００１６】
有機Ｎ−ハロ化合物
本発明における有機Ｎ−ハロ化合物とは、窒素原子にハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素が結合した構造（−Ｎ−Ｃｌ、−Ｎ−Ｂｒ、−Ｎ−Ｉ）を有する化合物の総称であり、Ｎ−ハロカルボン酸アミド（イミド）、Ｎ−ハロスルホン酸アミド（イミド）等を包含する。本発明の有機Ｎ−ハロ化合物を具体的に例示するとＮ−ブロモアセトアミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモサッカリン、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン、トリクロロイソシアヌル酸、トリブロモイソシアヌル酸などが挙げられる。有機Ｎ−ハロ化合物の使用量は、上記一般式（１）で表される２−アミノフェノール誘導体に対して、０．０１〜３倍当量の範囲であり、０．０２〜１倍当量が好ましく、０．０５〜０．５倍当量がより好ましい。
【００１７】
溶媒
本発明においては、無溶媒で反応を行うことも可能であるが溶媒を使用することも可能である。使用する溶媒の沸点は１６０℃以上であることが好ましい。使用可能な溶媒としては、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、グリセリンなどのアルコール溶媒、ジフェニルエーテル、ジベンジルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系の溶媒、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ‘−ジメチルプロピレン尿素、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、スルホランなどの硫黄系の溶媒が挙げられる。好ましくは、硫黄系の溶媒である。
溶媒の使用量は上記一般式（１）で表される２−アミノフェノール誘導体に対して、０．０１〜５０倍重量の範囲であり、好ましくは０．１〜２０倍重量の範囲である。
【００１８】
反応条件
本発明において、反応温度は１６０〜３００℃で行われ、好ましくは２３０〜２８０℃である。通常の加熱反応とマイクロ波照射での加熱のどちらでも実施可能であるが、反応時間が短縮できるマイクロ波照射での加熱が好ましい。
マイクロ波は、３００ＭＨｚ〜３０ＧＨｚの周波数を有する電磁波であり、工業用マイクロ波照射機では２,４５０ＭＨｚが使用されているため、通常はそれを使用すればよい。照射時間は仕込み量、マイクロ波照射装置のワット数などによって異なるが、約０．１〜１０ｋＷで、約１〜６０分とすればよい。
マイクロ波照射実験装置は、例えば四国計測工業（株）、ミクロ電子（株）、マイルストーンゼネラル社、ＣＥＭ社等により製作、販売されているものを使用すればよい。
通常の加熱反応において、反応時間は約２〜２４時間とすればよい。
【００１９】
反応組成物
本発明においては、加熱条件もしくはマイクロ波照射条件下に置かれている一般式（１）で示される２−アミノフェノール誘導体にスルホン酸、酸性リン化合物、固体酸から選択される酸性添加剤及び／又は有機Ｎ−ハロ化合物を添加させて反応させてもよく、２−アミノフェノール誘導体とスルホン酸、酸性リン化合物、固体酸から選択される酸性添加剤及び／又は有機Ｎ−ハロ化合物を含む反応組成物を加熱条件もしくはマイクロ波照射条件下で反応させてもよい。反応組成物には上述した溶媒を含んでもよい。
【００２０】
目的とするフェノキサジン誘導体は公知の方法で精製することができる。具体的には、反応混合物から抽出を行い、カラムクロマトグラフィー、昇華もしくは蒸留などの方法により、分離、取得することができる。
【００２１】
実施例
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
シリカゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーの条件については以下の通りである。
シリカゲルクロマトグラフィー
シリカゲル:ダイソーゲルＩＲ−６０−６３／２１０
溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０
高速液体クロマトグラフィー
カラム：ダイソーパックＳＰ−１２０−５−ＯＤＳ−ＡＰ
移動相：水／アセトニトリル＝４０／６０
【００２２】
［実施例１］
１００ｍＬのナス型フラスコに、２−アミノフェノール５．０ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．７４ｇ（９．１６ｍｍｏｌ）を入れ、５００Ｗマイクロ波を５分間照射した。反応後、反応生成物をトルエンで溶かし、不溶物はろ過により取り除き、ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、フェノキサジンがベージュ色の結晶として、２．３９ｇ（収率５７％）得られた。
【００２３】
［比較例１］
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えなかったこと以外は、実施例１と同じ条件で反応を行った。反応後、反応生成物をアセトニトリルで溶かし、高速液体クロマトグラフィーにより分析を行ったが、出発原料である２−アミノフェノールが未反応のまま残っていた。
【００２４】
［比較例２］
１００ｍＬのナス型フラスコに、２−アミノフェノール２．５ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）、２−アミノフェノール塩酸塩３．３４ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）を入れ、５００Ｗマイクロ波を５分間照射した。反応後、反応生成物をアセトニトリルで溶かし、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、２−アミノフェノールは消失していたが、フェノキサジンは定量収率８％しか生成しておらず、主な生成物は２，２‘−ジヒドロキシジフェニルアミンであった。
【００２５】
［実施例２］
１００ｍＬのナス型フラスコに、２−アミノフェノール５．０ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．４４ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）、スルホラン５ｍＬを入れ、２７０〜２８０℃に保ちながら４時間加熱を行った。反応後、反応生成物をトルエンに溶かし、不溶物はろ過により取り除き、ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、フェノキサジンがベージュ色の結晶として、１．４７ｇ（収率３５％）得られた。
【００２６】
［実施例３］
１００ｍＬのナス型フラスコに、２−アミノフェノール５．０ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）、８５％リン酸１．０６ｇ（９．１６ｍｍｏｌ）、スルホラン５ｍＬを入れ、６００Ｗマイクロ波を１０分間照射した。反応後、反応生成物をメタノールに溶かし、不溶物はろ過により取り除き、ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、フェノキサジンがベージュ色の結晶として、１．９３ｇ（収率４６％）得られた。
【００２７】
［実施例４］
１００ｍＬのナス型フラスコに、２−アミノフェノール５．０ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）、五酸化リン０．６５ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）、スルホラン５ｍＬを入れ、４００Ｗマイクロ波を１０分間照射した。反応後、反応生成物をメタノールに溶かし、不溶物はろ過により取り除き、ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、フェノキサジンがベージュ色の結晶として、１．８９ｇ（収率４５％）得られた。
【００２８】
［実施例５］
１００ｍＬのナス型フラスコに、２−アミノフェノール５．０ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸０．４４ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）を入れ、７００Ｗマイクロ波を５分間照射した。反応後、反応生成物をジエチルエーテルに溶かし、不溶物はろ過により取り除いた。ろ液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を２０ｇ加え、水相を取り除いた。１０％水酸化ナトリウム水溶液を２０ｇ加え、水相を取り除く作業を３回行い、ジエチルエーテル相を濃縮した。濃縮物をクーゲルロール蒸留により精製し（沸点２１５℃／４ｍｍＨｇ）、フェノキサジンがベージュ色の結晶として、２．１８ｇ（収率５２％）得られた。
【００２９】
［実施例６］
１００ｍＬのナス型フラスコに、２−アミノフェノール５．０ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド０．２１ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を入れ、７５０Ｗマイクロ波を１５分間照射した。反応後、反応生成物をジクロロメタンに溶かし、不溶物はろ過により取り除いた。ろ液を５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、１０％水酸化ナトリウム水溶液を２０ｇ加え、水相を取り除いた。１０％水酸化ナトリウム水溶液を２０ｇ加え、水相を取り除く作業を３回行い、トルエン相を濃縮した。濃縮物をクーゲルロール蒸留により精製し（沸点２１５℃／４ｍｍＨｇ）、フェノキサジンがベージュ色の結晶として、１．２６ｇ（収率３０％）得られた。
【００３０】
［実施例７］
１００ｍＬのナス型フラスコに、２−アミノ−４−メチルフェノール５．０ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸 ０．７８ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）を入れ、６００Ｗマイクロ波を５分間照射した。反応後、反応生成物を１，２−ジクロロエタンに溶かし、不溶物はろ過により取り除き、ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２，８−ジメチルフェノキサジンがベージュ色の結晶として、２．１４ｇ（収率５０％）得られた。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明の製造方法により得られるフェノキサジン誘導体は、医薬中間体、電子材料、染料などとして有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スルホン酸、酸性リン化合物、固体酸から選択される酸性添加剤及び／又は有機Ｎ−ハロ化合物の存在下で、一般式（１）で示される２−アミノフェノール誘導体を縮合させる一般式（２）で示されるフェノキサジン誘導体の製造方法。
【化１】
（式中、各Ｒは同一でも異なってもよく、アルキル基、アラルキル基、アリール基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表し、ｎは０〜２の整数である。）
【化２】
（式中、各Ｒは同一でも異なってもよく、アルキル基、アラルキル基、アリール基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表し、ｎは０〜２の整数である。）
【請求項２】
加熱条件又はマイクロ波照射条件下で２−アミノフェノール誘導体を縮合させることを特徴とする請求項１に記載のフェノキサジン誘導体の製造方法。
【請求項３】
酸性添加剤が、スルホン酸または酸性リン化合物である請求項１又は２に記載のフェノキサジン誘導体の製造方法。
【請求項４】
酸性添加剤が、スルホン酸である請求項１〜３いずれかに記載のフェノキサジン誘導体の製造方法。
【請求項５】
スルホン酸が、メタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸である請求項１〜４いずれかに記載のフェノキサジン誘導体の製造方法。
【請求項６】
酸性リン化合物が、五酸化リンもしくはポリリン酸である請求項１〜３いずれかに記載のフェノキサジン誘導体の製造方法。
【請求項７】
マイクロ波照射条件下で２−アミノフェノール誘導体を縮合させることを特徴とする請求項１〜６いずれかに記載のフェノキサジン誘導体の製造方法。
【請求項８】
一般式（１）で示される２−アミノフェノール誘導体とスルホン酸、酸性リン化合物、固体酸から選択される酸性添加剤及び／又は有機Ｎ−ハロ化合物を含む反応組成物。
【化３】
【請求項１】
スルホン酸、酸性リン化合物、固体酸から選択される酸性添加剤及び／又は有機Ｎ−ハロ化合物の存在下で、一般式（１）で示される２−アミノフェノール誘導体を縮合させる一般式（２）で示されるフェノキサジン誘導体の製造方法。
【化１】
（式中、各Ｒは同一でも異なってもよく、アルキル基、アラルキル基、アリール基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表し、ｎは０〜２の整数である。）
【化２】
（式中、各Ｒは同一でも異なってもよく、アルキル基、アラルキル基、アリール基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表し、ｎは０〜２の整数である。）
【請求項２】
加熱条件又はマイクロ波照射条件下で２−アミノフェノール誘導体を縮合させることを特徴とする請求項１に記載のフェノキサジン誘導体の製造方法。
【請求項３】
酸性添加剤が、スルホン酸または酸性リン化合物である請求項１又は２に記載のフェノキサジン誘導体の製造方法。
【請求項４】
酸性添加剤が、スルホン酸である請求項１〜３いずれかに記載のフェノキサジン誘導体の製造方法。
【請求項５】
スルホン酸が、メタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸である請求項１〜４いずれかに記載のフェノキサジン誘導体の製造方法。
【請求項６】
酸性リン化合物が、五酸化リンもしくはポリリン酸である請求項１〜３いずれかに記載のフェノキサジン誘導体の製造方法。
【請求項７】
マイクロ波照射条件下で２−アミノフェノール誘導体を縮合させることを特徴とする請求項１〜６いずれかに記載のフェノキサジン誘導体の製造方法。
【請求項８】
一般式（１）で示される２−アミノフェノール誘導体とスルホン酸、酸性リン化合物、固体酸から選択される酸性添加剤及び／又は有機Ｎ−ハロ化合物を含む反応組成物。
【化３】
【公開番号】特開２０１１−２４６３７４（Ｐ２０１１−２４６３７４Ａ）
【公開日】平成２３年１２月８日（２０１１．１２．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１１９９４７（Ｐ２０１０−１１９９４７）
【出願日】平成２２年５月２６日（２０１０．５．２６）
【出願人】（０００１０８９９３）ダイソー株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１２月８日（２０１１．１２．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月２６日（２０１０．５．２６）
【出願人】（０００１０８９９３）ダイソー株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
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