フェノキシジアミノピリミジン誘導体の合成方法
【課題】Ｐ２Ｘプリン作動性レセプターと関連する疾患の処置のための化合物を製造する方法の提供。
【解決手段】下記式の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をアンモニアで処理して
下記式の化合物を形成することを含む方法。
【解決手段】下記式の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をアンモニアで処理して
下記式の化合物を形成することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘプリン作動性レセプターと関連する疾患の処置のための化合物を製造する方法に関し、より詳細には、泌尿生殖器、胃腸、呼吸器および疼痛関連の疾患、病気および障害の処置のためのＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３アンタゴニストを使用する方法に関する。
【０００２】
膀胱は、２つの重要な生理学的機能：尿貯蔵および排尿に関与する。この方法は、２つの主な工程：（１）膀胱が、その壁内の張力が上記閾値に増加するまで、徐々に満たされる工程；および（２）排尿反射と呼ばれる神経反射が、膀胱を空にすることを生じるか、または、もしこれが衰えると、少なくとも排尿することを望む意識を引き起こす工程を包含する。排尿反射は自律神経系の脊髄反射であるが、それはまた阻害されるかまたは大脳皮質もしくは脳の中枢により仲介されることができる。
【０００３】
細胞外プリノレセプターを介して作用するプリン類は、生理学的および病理学的なさまざまな役割を有するものとして関係があるとされている。ＡＴＰ、およびより少ない程度にアデノシンは、感覚神経終末を刺激して、激痛、および感覚神経放出の顕著な増加を生じさせることができる。ＡＴＰレセプターは、分子構造、変換メカニズムおよび薬理学的特徴に基づいて、２つの主要な族、Ｐ２Ｙ−およびＰ２Ｘ−プリノレセプターに分類されている。Ｐ２Ｘ−プリノレセプターはＡＴＰ−依存陽イオンチャネル族であるが、Ｐ２Ｙ−プリノレセプターはＧ−タンパク質共役レセプターである。プリン作動性レセプター、特に、Ｐ２Ｘレセプターは、ホモ多量体またはヘテロ多量体を形成することが知られている。今まで、いくつかのＰ２Ｘレセプターのサブタイプに対するｃＤＮＡはクローン化され、６種のホモマーのレセプター、Ｐ２Ｘ１；Ｐ２Ｘ２；Ｐ２Ｘ３；Ｐ２Ｘ４；Ｐ２Ｘ５；およびＰ２Ｘ７；ならびに３種のヘテロマーのレセプターＰ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４／６、Ｐ２Ｘ１／５を含む（例えば、Chen ら (1995) Nature 377:428-431; Lewis ら (1995) Nature 377:432-435;およびBurnstock (1997) Neuropharmacol. 36:1127-1139を参照）。マウスゲノムＰ２Ｘ３レセプターサブユニットの構造および染色体マッピングもまた記載されている（Souslova ら (1997) Gene 195:101-111）。インビトロ、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３レセプターサブユニットの同時発現は、いくつかの感覚ニューロン中で見られる特性を有するＡＴＰ−依存性電流を産生するために必要である（Lewis ら (1995) Nature 377:432-435）。
【０００４】
Ｐ２Ｘレセプターサブユニット類は、げっ歯類およびヒトの膀胱尿路上皮内の求心性神経上に見られる。ＡＴＰが、膨張の結果として膀胱または他の管腔臓器の上皮／内皮細胞から放出できることを示唆するデータが存在する（Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342;およびFerguson ら (1997) J. Physiol. 505:503-511）。この方法で放出されたＡＴＰは、上皮下成分内、例えば尿路上皮下固有層内に位置する感覚ニューロンに情報を伝達する役割を果たすことができる（Namasivayamら (1999) BJU Intl. 84:854-860）。Ｐ２Ｘレセプターは、感覚、交感神経、副交感神経、腸間膜および中枢のニューロンを含む多くのニューロンにおいて研究されている（Zhongら (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781）。これらの研究は、プリン作動性レセプターが膀胱からの求心性神経の神経伝達において役割を果たし、Ｐ２Ｘレセプターの調節因子が膀胱の障害および他の泌尿生殖器の疾患および状態の処置において潜在的に有用であることを示す。
【０００５】
最新の知見はまた、マウスにおける侵害刺激反応での内因性ＡＴＰおよびプリン作動性レセプターの役割を示唆する（Tsudaら (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504）。脊髄における後根神経節神経末端上のＰ２ＸレセプターのＡＴＰ誘導性活性化は、侵害刺激のシグナル伝達に関与する重要な神経伝達物質のグルタマートの放出を促進することが示されている（GuおよびMacDermott、Nature 389:749-753 (1997)）。Ｐ２Ｘ３レセプターは、歯髄中の侵害刺激のニューロン上で同定されている（Cookら、Nature 387:505-508 (1997)）。こうして、損傷細胞から放出されたＡＴＰは、侵害刺激の感覚神経終末上のレセプターを含有するＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３の活性化により疼痛の原因となることがある。これは、ヒト発泡膏モデルにおいてＡＴＰを経皮塗布することによる疼痛の誘導と一致する（Bleehen、Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)）。Ｐ２Ｘアンタゴニストは、動物モデルにおいて鎮痛性であることが示されている（DriessenおよびStarke、Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)）。この知見は、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３が侵害受容に関与して、Ｐ２Ｘレセプターの調節因子が鎮痛薬として潜在的に有用であることを示唆する。
【０００６】
他の研究者たちは、Ｐ２Ｘ３レセプターがヒト結腸に発現して、正常結腸内より炎症を起こした結腸内でより高いレベルで発現することを示している（Yiangouら、Neurogastroenterol Mot (2001) 13:365-69）。他の研究者たちは、腸内の膨張または管腔内圧の検出、ならびに反射収縮の開始にＰ２Ｘ３レセプターを関与させ（Bianら、J Physiol (2003) 551.1:309-22）、そしてこれを大腸炎に関連させている（Wynnら、Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57）。Brounsら（Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61）は、Ｐ２Ｘ３レセプターが肺神経上皮小体（ＮＥＢｓ）内で発現し、肺内の疼痛送達においてレセプターを関与させることを発見した。最近になって、他のものが肺ＮＥＢｓ内のｐＯ２検出においてＰ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３レセプターを関与させていた（Rongら、J Neurosci (2003) 23(36):11315-21）。
【０００７】
したがって、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３レセプターを含む、Ｐ２Ｘレセプターの有効な調節因子である化合物を製造するための方法が必要である。
【０００８】
本発明は、式ｋ：
【０００９】
【化１】
【００１０】
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を調製するための方法であって、
式ｊ
【００１１】
【化２】
【００１２】
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を、
アンモニアで処理して、式ｋ
〔式中、Ｒ１は、水素；ハロ；Ｃ２−３アルキニル；ハロ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ヒドロキシ；ハロ−Ｃ１−４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−４アルコキシ；またはＣ２−３アルキニル−Ｃ１−４アルキルオキシである〕
の化合物を形成することを含む方法
を提供する。
【００１３】
本方法は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３レセプターの有効な調節因子である化合物の調製に有用である。また、本発明の方法における中間体として有用な化合物も開示されている。
【００１４】
特に明記のない限り、明細書および請求項を含む本出願で使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書および付記する請求項で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確にそれに反する旨を記載していない限り、複数の指示対象を含むという事に留意すべきである。
【００１５】
「アゴニスト」は、他の化合物またはレセプター部位の活性を増強する化合物を指す。
【００１６】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素および水素原子のみから成る一価直鎖または分岐飽和炭化水素部分を意味する。
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、即ちＣ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等を含むがこれらに限定されない。
【００１７】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニル等を意味する。
【００１８】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニル等を意味する。
【００１９】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００２０】
「アルコキシ」は、式−ＯＲ〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒがアルキル部分である〕の部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含むがこれらに限定されない。
【００２１】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒａがアルキルであり、Ｒｂがアルキレンである〕の部分を意味する。典型的なアルコキシアルキル基は、一例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、および１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００２２】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒ’がオキソであり、Ｒ”がアルキルである〕の部分を意味する。
【００２３】
「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒ’が−ＳＯ２−であり、Ｒ”がアルキルである〕の部分を意味する。
【００２４】
「アルキルスルホニルアルキル」は、−Ｒ’−Ｒ”−Ｒ'''〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒ’がアルキレンであり、Ｒ”が−ＳＯ２−であり、そしてＲ'''がアルキルである〕の部分を意味する。
【００２５】
「アルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ’がアルキルである〕の部分を意味する。
【００２６】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ’がアルキルである〕の部分を意味する。
【００２７】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ〔式中、本明細書中に定義したようにＲがアルキルである〕の部分を意味する。
【００２８】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義されているように、Ｒ’がアミノであり、Ｒはアルキレンである〕を意味する。「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル等を含む。「アミノアルキル」のアミノ部分が、１または２回アルキルで置換されて、各々「アルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」を提供してもよい。
「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等を含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等を含む。
【００２９】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒ’がアミノであり、Ｒがアルキレンである〕を意味する。
【００３０】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ〔式中、Ｒがアルキルであり、Ｒ’が水素またはアルキルである〕の部分を意味する。
【００３１】
「アミノカルボニルオキシアルキル」または「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’、Ｒ”がそれぞれ独立して水素またはアルキルである〕の基を意味する。
【００３２】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’がアルキニルである〕の基を意味する。
【００３３】
「アンタゴニスト」は、他の化合物またはレセプター部位の作用を低下させるかまたは妨げる化合物を指す。
【００３４】
本明細書中で使用されるように「アニリン」は、式Ａｒ−ＮＨ２〔式中、本明細書中に定義したように、Ａｒがアリールまたはヘテロアリールである〕の化合物を指す。それ故に、「アニリン」は一般にアリールアミンおよびヘテロアリールアミンの両方（ここで、アミノ基の窒素原子が芳香族炭素原子と結合する）を包含する。好ましいアニリンはアミノフェニル化合物である。「アニリン」は本明細書中に定義したように場合により置換されてもよい。
【００３５】
「アリール」は、単環、二環または三環式の芳香環から成る一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書中に定義したように場合により置換されることができる。アリール部分の例は、場合により置換された、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等を含み、これらの部分的に水素化された誘導体を含むが限定されない。
【００３６】
互換的に使用され得る「アリールアルキル」および「アラルキル」は、基−ＲａＲｂ〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒａがアルキレン基であり、Ｒｂがアリール基である〕を意味する；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等のフェニルアルキルが、アリールアルキルの例である。
【００３７】
「アリールアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’がアリールである〕の基を意味する。
【００３８】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ〔式中、本明細書中に定義したようにＲがアリールである〕の基を意味する。
【００３９】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ〔式中、本明細書中に定義したようにＲがアリールである〕の基を意味する。
【００４０】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’がアリールである〕の基を意味する。
【００４１】
本明細書中で使用されるように「ブレデリック試薬（Brederick's reagent）」は、アルコキシオキシビス−（ジアルキルアミノ）メタン（ここで、「アルキル」部分が任意の低級アルキルであり、アルコキシ部分が任意の低級アルキルである）を意味する。好ましくは、ブレデリック試薬はｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンである。
【００４２】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”〔式中、Ｒ’が本明細書中に定義したようにアルキレンであり、Ｒ”がシアノまたはニトリルである〕の部分を意味する。
【００４３】
「シクロアルキル」は、単環または二環式の環から成る一価飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、場合により１個以上の置換基で置換されることができ、ここで、特に別の指示がない限り、それぞれの置換基は、独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含み、これらの部分的に不飽和の誘導体を含むが、限定されない。
【００４４】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒ’がアルキレンであり、Ｒ”がシクロアルキルである〕の部分を意味する。
【００４５】
「グアニジニル」は、式
【００４６】
【化３】
【００４７】
（式中、それぞれＲが、独立して水素、アルキル、脱離基、または容易な加水分解性の基である）の化合物を意味する。Ｒは好ましくは水素である。
【００４８】
「ヘテロアルキル」は、本明細書中に定義されているようにアルキル基を意味するが、ここで、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介しているという了解の下に、１、２または３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ〔式中、ｎが、０〜２の整数である〕から成る群より独立して選択される置換基に置き換わっており、ここで、Ｒａが、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ＲｂおよびＲｃは、互い独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；そして、ｎが０である時、Ｒｄが、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、そして、ｎが１または２である時、Ｒｄが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等を含むが、これらに限定されない。
【００４９】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるという了解の下に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式または二環式の基を意味する。ヘテロアリール環は、場合により本明細書中に定義しているように置換されてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換された、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等を含み、これらの部分的に水素化された誘導体を含むが限定されない。
【００５０】
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’がヘテロアリールである〕の基を意味する。
【００５１】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ〔式中、本明細書中に定義したようにＲがヘテロアリールである〕の基を意味する。
【００５２】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ〔式中、本明細書中に定義したようにＲがヘテロアリールである〕の基を意味する。
【００５３】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義したようにＲがアルキレンであり、Ｒ’がヘテロアリールである〕の基を意味する。
【００５４】
互換的に使用され得る用語「ハロ」、「ハロゲン」および「ハライド」は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００５５】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じまたは異なるハロゲンに置き換わっている、本明細書中に定義したようなアルキルを意味する。典型的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）等を含む。
【００５６】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ〔式中、本明細書中に定義したようにＲがハロアルキル部分である〕の部分を意味する。典型的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００５７】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する飽和環を意味する。
【００５８】
「ヘテロシクリル」は、１、２、または３もしくは４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選択される）を取り込んだ、１〜３個の環から成る一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により本明細書中に定義したように置換されてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を含むがこれらに限定されない。
【００５９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義されているようにＲがアルキレンであり、Ｒ’がヘテロシクリルである〕の部分を意味する。
【００６０】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ〔式中、本明細書中に定義されているようにＲがヘテロシクリルである〕の部分を意味する。
【００６１】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義されているように、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’がヘテロシクリルである〕の部分を意味する。
【００６２】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ〔式中、本明細書中に定義されているようにＲがヒドロキシアルキルである〕の部分を意味する。
【００６３】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義されているように、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ’がヒドロキシアルキルである〕の部分を意味する。
【００６４】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”〔式中、本明細書中に定義されているように、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’が水素またはアルキルであり、Ｒ”がヒドロキシアルキルである〕の部分を意味する。
【００６５】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」または「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ〔式中、本明細書中に定義されているようにＲがアルキレンである〕の基を意味する。
【００６６】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」または「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ〔式中、それぞれＲがアルキレンであり、同じまたは異なってもよい〕の基を意味する。
【００６７】
「ヒドロキシアルキル」は、明細書中で定義しているように、同一の炭素原子が１個以上のヒドロキシ基を持たないという条件で、１個以上、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基で置換されたアルキル部分を意味する。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むがこれらに限定されない。
【００６８】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、明細書中で定義しているようにシクロアルキル部分を意味するが、ここで、シクロアルキル基中の１、２または３個の水素原子がヒドロキシ置換基に置き換えられている。代表的な例は、２−、３−、または４−ヒドロキシシクロヘキシル等を含むがこれらに限定されない。
【００６９】
「極性非プロトン性溶媒」は、可動陽子はないが、その上に極性基を有する分子で構成された溶媒を意味する。典型的な極性非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロピラン、ピリジン、アセトン、２−プロパノン、２−ブタノン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム等を含むがこれらに限定されない。
【００７０】
「ウレア」または「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”Ｒ'''〔式中、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれ独立して水素またはアルキルである〕の基を意味する。
【００７１】
「カルバマート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”〔式中、Ｒ’およびＲ”がそれぞれ独立して水素またはアルキルである〕の基を意味する。
【００７２】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００７３】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”〔式中、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれ独立して水素またはアルキルである〕の基を意味する。
【００７４】
「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」または「アニリン」に関連して使用される時の「場合により置換された」は、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロヘキシル、ヘテロシクリルまたはアニリンを意味し、それは、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（式中、Ｒが水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（式中、ｎが０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ”が独立して水素またはアルキルであり、Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、あるいは−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、ｎが０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ”は独立して水素またはアルキルであり、そしてＲａおよびＲｂは互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基で、独立して置換される。
【００７５】
「脱離基」は、有機合成化学において従来それと関連する意義を有する基、即ち、置換反応条件下で置換可能な原子または基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ（例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ）、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、およびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を含むがこれらに限定されない。
【００７６】
「調節因子」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書中で定義したように、アゴニスト、アンタゴニスト等を含むがこれらに限定されない。
【００７７】
「場合による」または「場合により」は、後で記述される事象または状況が起こるかも知れないが起こらなければならない訳ではなく、記述が、事象または状況が起こる事例およびそれが起こらない事例を含むことを意味する。
【００７８】
「疾患」および「病態」は、任意の疾患、状態、症状、障害または適応を意味する。
【００７９】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、溶媒がそれと共に記載されている反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。それに反する明記がない限り、本発明の反応で使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００８０】
「薬学的に許容される」は、それが、一般的に安全、非毒性、かつ生物学的にもその他の点でも望ましくない医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、獣医学的およびヒトの薬学的使用に許容できることを含む。
【００８１】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書中に定義したように、薬学的に許容される塩であって、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩には：
例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸を用いて形成される酸付加塩；または、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等の有機酸を用いて形成される酸付加塩；または、
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンに置き換わっている時に形成される塩；または、有機もしくは無機塩基に配位する時に形成される塩を含む。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。
【００８２】
好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩である。
【００８３】
本明細書中で使用されるような用語「塩」または「塩類」は、上記で定義したように「薬学的に許容される塩」、および合成過程で有用な他の塩を含む。
【００８４】
当然の事ながら、塩類または薬学的に許容される塩類に対する全ての言及は、本明細書中に定義したように、同じ酸付加塩の溶媒付加型（溶媒和物）または結晶型（多形）を含む。
【００８５】
「保護基（protective group）」または「保護基（protecting group）」は、合成化学において従来それと関連する意義において、化学反応が、別の非保護反応部位で選択的に行われるよう、多官能性化合物において一つの反応部位を選択的に遮断する基を意味する。本発明の或るプロセスは、反応物中に存在する反応性窒素および／または酸素原子を遮断する保護基に依拠している。例えば、用語「アミノ保護基」および「窒素保護基」は本明細書中で互換的に使用され、合成操作の間、窒素原子を望ましくない反応から保護する意図を持つこれらの有機基を指す。典型的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等を含むがこれらに限定されない。当業者は、容易な除去のため、およびその後に続く反応に耐える能力のために、基を如何にして選択したらよいかを理解しているであろう。
【００８６】
明細書中で使用されているような「溶液」は、試薬または反応物が、溶解型（溶質として）で溶媒中に存在するか、もしくは粒子状物質、不溶解型、または両方で存在する液体を包含することを意味する。そのようにして、「溶液」中で、溶質がその中に完全に溶解しなくてもよく、そして固体溶質が分散体またはスラリー型で存在してもよいことを意図している。
したがって、特定の試薬または反応物の「溶液」は、そのような試薬または反応物のスラリーおよび分散体、ならびに溶液を包含することを意味する。「溶液」および「スラリー」は、本明細書中で互換的に使用されてもよい。
【００８７】
明細書中で使用されているような「溶媒」は、溶媒に接触した試薬または反応物を十分に溶解する液体、ならびに試薬または反応物をほんの一部溶解するか、あるいは試薬または反応物に対して分散体として作用する液体を包含することを意味する。そのようにして、特定の反応が「溶媒」中で行われる時、存在している試薬または反応物のいくつかまたは全てが溶解型でなくてもよいことを意図する。
【００８８】
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒のどちらかを含有する溶媒付加型を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態において一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、そのようにして溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの時、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と、水がその物質中でＨ２Ｏとしてその分子状態を維持できる物質のうちの一つとの結びつきにより形成され、そのような結びつきは１個以上の水和物を形成できる。溶媒和物は、溶媒和物中に存在する溶媒１分子または１モルあたりの化合物の分子数またはモル数の異なる比率を含んでもよい。例えば、溶媒和物が、溶媒に対する化合物の、１：１関係（モノ溶媒和物）、２：１関係（ヘミ溶媒和物）、１：２関係（ジ溶媒和物）、または同様のものを含んでもよい。
【００８９】
「対象」は、哺乳動物または非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、哺乳綱の任意の成員を意味し、ヒト；ヒト以外の霊長類、例えばチンパンジーおよびその他の類人猿ならびにサルの種；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ；飼い慣らされた動物、例えばウサギ、イヌ、およびネコ；齧歯類、例えばラット、マウス、およびモルモットを含む実験動物；等を含むがこれらに限定されない。非哺乳類の例はトリ等を含むが限定されない。用語「対象」は、特定の年齢および性別を示すものではない。
【００９０】
「尿路の症状」と互換的に使用される「尿路の障害」または「尿路疾患」は、尿路における病理学的変化を意味する。尿路障害の例は、失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、切迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症等を含むがこれらに限定されない。
【００９１】
「尿路の症状」と互換的に使用される「尿路と関連する病態」または「尿路病態」または「尿路疾患」は、尿路における病理学的変化、または異常な尿貯留もしくは排尿を引き起こす、膀胱平滑筋もしくはその神経支配の機能異常を意味する。尿路の症状は、過活動膀胱（排尿筋過敏の別名でも知られる）、排尿開口部閉塞、排尿開口部機能不全、および骨盤過敏症を含むがこれらに限定されない。
【００９２】
「過活動膀胱」または「排尿筋過敏」は、尿意逼迫、頻尿、膀胱容量の変化、失禁、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮、排尿筋過反射（神経因性膀胱）、排尿筋不安定等として症状が現れる変化を含むがこれらに限定されない。
【００９３】
「排尿開口部閉塞」は、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄疾患、腫瘍、低流速、排尿開始困難、尿意逼迫、恥骨上疼痛等を含むがこれらに限定されない。
【００９４】
「排尿開口部機能不全」は、尿道過可動性、内因性括約筋不全、混合型尿失禁、腹圧性尿失禁等を含むがこれらに限定されない。
【００９５】
「骨盤過敏症」は、骨盤痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛、尿道炎、睾丸痛、過活動膀胱等を含むがこれらに限定されない。
【００９６】
「呼吸器障害」または「呼吸器疾患」は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣等を無制限に指す。
【００９７】
「治療有効量」は、病態を処置するために対象に投与する時、そのような病態の処置を奏功させるために充分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される病態、処置される疾患の重篤度、対象の年齢および相対的健康状態、投与経路および投与形態、担当医師または獣医師の判断、およびその他の因子に依存して変わる。
【００９８】
用語「上記に定義した」および「本明細書中に定義した」は、可変対象を指す時、言及によって可変対象の最も広い定義、ならびに、もし存在するならば好ましい、より好ましい、および最も好ましい定義を包含する。
【００９９】
病態を「処置する」または「処置」は：
（ｉ）病態を予防する、即ち、病態に暴露され得るまたは罹患し易いが、病態の症状を未だ経験していないまたは表出していない対象において、病態の臨床症状を発現しないようにさせること、
（ii）病態を阻害する、即ち、病態またはその臨床症状の発現を阻むこと、または、
（iii）病態を軽減する、即ち、病態またはその臨床症状の一時的または永続的な後退を発現させること、
を含む。
【０１００】
化学反応に言及した時の用語「処理する」、「接触させる」および「反応させる」は、２個以上の試薬を適当な条件下で添加または混合して、示されたおよび／または所望の生成物を生成することを意味する。示されたおよび／または所望の生成物を生成する反応は、最初に添加された２つの試薬の組み合わせから必ずしも直接もたらされなくてもよく、即ち、混合物中に生成される１個以上の中間体があり、それが最終的に、示されたおよび／または所望の生成物の形成を導くことがある。
【０１０１】
一般に、本出願で使用される命名法は、AUTONOM（登録商標）v.4.0、ＩＵＰＡＣ体系的命名法創出のためのBeilstein Instituteコンピューターシステムに基づいている。本明細書中に示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン２．２を用いて作成された。本明細書中の構造において炭素、酸素または窒素原子上に出現する任意のオープンな原子価は、水素原子の存在を示す。キラル中心が構造中に存在するが、特定の立体化学が示されない場合には、キラル中心に関連する両方の立体異性体がその構造により包含される。
【０１０２】
参照することにより本明細中に組み込まれる、米国特許出願公開第2005/0209260号は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３レセプターの有効な調整因子ならびにＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３レセプターを介した疾患処置のためのこれらの化合物の使用を開示する。この発明は、そのような化合物を製造するために有用な方法、およびそのような方法において有用な化学中間体を提供する。
【０１０３】
本発明の方法は、下記のスキームＡに最初に言及することによりさらに十分に理解され、ここで、Ｒは低級アルキルであり、それぞれの発生において同じまたは異なってもよく、かつＡｒおよびＲ１は本明細書中に定義した通りである。角括弧で示された中間化合物は、或る実施態様において、単離を必要としなくてもよい。
【０１０４】
【化４】
【０１０５】
スキームＡの工程１において、アセトフェノン化合物ａを、塩化メチルマグネシウムまたは臭化メチルマグネシウムなどのメチルグリニャール試薬で処理して、続けて、酸性条件下で水素化を行って、イソプロピルフェノール化合物ｂを形成させる。この反応を、例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）を有する溶媒中のような極性非プロトン性溶媒条件下、周囲温度条件下で、行ってもよい。本発明で使用できる多数のアセトフェノン化合物ａを、置換されたフェニル化合物のアシル化により調製するか、または当技術分野で周知である従来の技術により調製してもよい。本発明の多くの実施態様において、工程１の水素化を、第３級アルコールグリニャール反応生成物の分離および単離後に行って（図示していない）、メチルグリニャール試薬でａの処理から得る。
【０１０６】
工程２において、フェノール化合物ｂを、シアノメチルアルキル化剤で処理して、ニトリルエーテル化合物ｃを形成させる。シアノメチルアルキル化剤が、スキームＡに示したように、例えば、トルエン−４−スルホン酸シアノメチルエステルであってもよい。或る実施態様において、ブロモアセトニトリル、クロロアセトニトリル、または同種のアルキル化剤を、トルエン−４−スルホン酸シアノメチルエステルの代わりに使用してもよい。工程２のアルキル化を、極性非プロトン性溶媒条件下、および炭酸カリウムなどの弱塩基（mild base）の存在下で行ってもよい。或る実施態様において、フェノールｂとシアノメチルアルキル化剤ｋの反応を、例えば２−ブタノン、アセトン、またはメチルイソブチルケトンなどのケトン溶媒中でシアノメチルアルキル化剤ｋ、フェノールｂおよび炭酸カリウムのスラリーとして行ってもよい。
【０１０７】
シアノメチルエーテル化合物ｃを、工程３においてブレデリック試薬ｄで処理して、アミナル化合物ｅ１を形成させる。この反応を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液または他の適切な極性非プロトン性溶媒の溶液中で行ってもよい。本明細書中で使用されるように「ブレデリック試薬」は、一般に、「アルキル」部分Ｒが低級アルキルであり、アルコキシ部分（スキームＡでｔ−ブトキシとして示された）が低級アルコキシである（アルコキシビス（ジアルキルアミノ）メタン）を意味する。本発明の多くの実施態様において、アルキル部分がメチルであり、アルコキシ部分がtert−ブトキシである（即ち、ｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン）。
【０１０８】
多くの実施態様において、溶液中の場合のアミナル化合物ｅ１は、下記に示されるようにシアノエナミンｅ２と平衡状態で存在する。
【０１０９】
【化５】
【０１１０】
多くの実施態様において、アミナル化合物ｅ１は、固体として単離可能ではないが、代わりにシアノエナミン化合物ｅ２の形態で単離することができる。本発明の多くの実施態様において、工程４は、化合物ｅ１またはｅ２の単離の必要なしに直接行ってもよい。
【０１１１】
工程４において、アミナル化合物ｅ１（または化合物ｅ２あるいは化合物ｅ１およびｅ２の混合物）を、アニリン試薬ｆと反応させて、アニリンエナミン化合物ｇを得る。工程４で使用したアニリン試薬を、例えば、式Ａｒ−ＮＨ２の化合物（式中、本明細書中で定義したように、Ａｒが場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである）を含んでもよい。アニリン試薬は、対応しているアニリン遊離塩基の塩酸塩または他の安定した塩などの塩形態が好ましい。多くの実施態様において、アニリン試薬は、式：
【０１１２】
【化６】
【０１１３】
（式中、ｍが０〜４であり、Ｒ５が工程４の溶媒および反応条件に適合する任意の置換基である）のフェニルアミンの塩酸塩であってもよい。好ましくは、ｍが０である。工程４の反応を、ＤＭＦにより与えられるような極性非プロトン性溶媒条件下で行ってもよい。本発明の多くの実施態様において、アニリンエナミン化合物ｇを単離する必要はなく、下記の工程５を、アニリンエナミンｈが溶液のままである場合、直接行ってもよい。
【０１１４】
工程５において、アニリンエナミン化合物ｇを、グアニジン試薬で処理して、ジアミノピリミジンｈを得る。グアニジン試薬は、例えば、炭酸グアニジンまたはグアニジンの他の安定した塩を含んでもよい。工程５の反応を、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中で行ってもよく、多くの実施態様において上記で述べられたように化合物ｇまたは化合物ｅ１の単離の必要なしに行ってもよい。
【０１１５】
工程６において、ジアミノピリミジン化合物ｈを、クロロスルホン酸で処理して、スルホン酸化合物ｉを得る。クロロスルホン酸と化合物ｈの処理を、極性非プロトン性溶媒条件下、好ましくは溶媒としてスルホラン（テトラメチレンスルホンまたはテトラヒドロチオフェンジオキシドの別名でも知られる）を使用して行った。多くの実施態様において、スルホン酸化合物ｉを単離する必要なく、下記の工程７を、スルホン酸化合物ｉが溶液のままである場合、直接行ってもよい。多くの実施態様においてスルホン酸化合物ｉは、塩形態であってもよい。そのような化合物ｉの塩は、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クロロ硫酸塩、クロロリン酸塩、または同種の付加塩、あるいはそのような付加塩の溶媒和物を含む。
【０１１６】
工程７において、スルホン酸化合物ｉを、オキシ塩化リンで処理して、スルホン酸クロリド化合物ｊを得る。工程７の塩素化反応を、極性非プロトン性溶媒条件下、好ましくは溶媒としてスルホランを使用して行う。多くの実施態様において化合物ｉは、工程７を行う前に単離することなく、工程６から溶液のままでもよい。
【０１１７】
工程８において、スルホン酸クロリド化合物ｊを、アンモニアと反応させて、アミノスルホニルフェノキシジアミノピリミジン化合物ｋを得る。この反応を、メタノールまたは他の極性プロトン性溶媒の存在下で行ってもよい。本発明の多くの実施態様において、工程７のスルホン酸クロリド化合物ｊを、化合物ｉの予備単離なしに、化合物ｉがスルホラン溶液のままである場合、アンモニアおよびメタノールで直接処理してもよい。多くの実施態様におけるスルホン酸クロリド化合物ｊは、塩形態であってもよい。そのような塩は、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クロロ硫酸塩、クロロリン酸塩、または同種の付加塩、あるいはそれらの溶媒和物を含む。
【０１１８】
化合物ｋが、工程８の間、スルホランのままのような本発明の実施態様において、化合物ｋは、スキームＡに示したように、スルホラン溶媒和物の形態で単離してもよい。そのような実施態様において、工程９を場合により行って、化合物ｋを脱溶媒和してもよい。工程９において、化合物ｋのスルホラン溶媒和物を極性プロトン性条件下、酸で処理して、化合物ｋの付加塩（図示していない）を得る。付加塩を、さらに塩基で処理して遊離アミン（塩基）化合物ｋを提供することができる。スキームＡの実施態様において、化合物ｋのスルホラン溶媒和物を、エタノールの存在下、水性ＨＣｌで処理し（化合物ｋの塩酸塩を形成する）、続けて水性水酸化アンモニウムで処理を行って、遊離アミン塩基として化合物ｋを得る。あるいは、スルホラン溶媒和物ｋを、水と処理することにより脱溶媒和してもよい。
【０１１９】
スキームＡの手順は、いくつかの重要な利点を提示する。最初に形成したスルホン酸化合物ｉを酸クロリド化合物ｊに変換するためのオキシ塩化リンの使用は、非常に大過剰（約１０当量）のクロロスルホン酸（さもなければ、それが化合物ｈから化合物ｊを直接生成するために必要である）の使用の必要性を取り除いた。クロロスルホン酸試薬は極めて腐食性であり、かつ水反応性試薬であり、そして本発明の手順は最終生成物の単離を促進して、廃棄物の流れの危険を大いに削減して、全費用を削減する。
【０１２０】
工程６のスルホン化、工程７の酸クロリド形成および工程８のアミノ化におけるスルホランの使用は、方法のそれぞれのステージでの制御および転移を容易にする均質相反応を可能にする。他の極性非プロトン性溶媒系の使用は、一般に、発熱反応の十分な制御が可能ではなく、ベンチスケール操作より大きなスケールで簡単に操作することができない生成物の扱いにくい固体塊をもたらす。工程６−８のスルホラン溶媒系はまた、反応工程から水分の厳密な排除を可能にして、そのようにして、他の溶媒系における深刻な問題を示すスルホニルクロリド中間体ｊの加水分解を最小化する。
【０１２１】
そのようにして、本発明の方法は、とりわけ：
− 反応性スルホニルクロリド化合物ｊの暴露を最小化する容易に制御された溶液相添加工程；
− 発熱性アミノ分解反応の簡易温度制御；
− 既知組成の容易に単離可能な結晶質溶媒和物の生成；
− 均質相から脱溶媒和されたスルホンアミド遊離塩基ｋの熱力学的に安定した結晶質多形体の再現性のある真の結晶化；および
− 均質相から薬学的に関連のある塩の容易な調製。
を有利に提供する。
【０１２２】
或る実施態様において、Ｒ１は：ハロ；Ｃ１−４アルコキシ；ヒドロキシ；またはハロ−Ｃ１−４アルコキシである。
【０１２３】
或る実施態様において、Ｒ１は：ハロ；ヒドロキシ；またはＣ１−４アルコキシである。
【０１２４】
或る実施態様において、Ｒ１はクロロ、ブロモ、ヒドロキシまたはメトキシである。
【０１２５】
或る実施態様において、Ｒ１はメトキシである。
【０１２６】
或る実施態様において、Ｒ１はヒドロキシである。
【０１２７】
或る実施態様において、アンモニアと式ｊの化合物の処理は、メタノールの存在下で行う。
【０１２８】
或る実施態様において、アンモニアと式ｊの化合物の処理は、溶媒としてスルホランを使用して行う。
【０１２９】
或る実施態様において、アンモニアと式ｊの化合物の処理は、溶媒としてスルホランを使用して行い、化合物ｋをスルホラン溶媒和物として単離する。
【０１３０】
或る実施態様において、アンモニアと式ｊの化合物の処理は、溶媒としてスルホランを使用して行い、化合物ｋをスルホランの二溶媒和物として単離する。
【０１３１】
或る実施態様において、本発明の方法は、式ｉ
【０１３２】
【化７】
【０１３３】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、
オキシ塩化リンで処理して、式ｊの化合物を形成する
ことをさらに含む。
【０１３４】
或る実施態様において、式ｉの化合物をオキシ塩化リンで処理することを、溶媒としてスルホランを使用して行う。
【０１３５】
或る実施態様において、本発明の方法は、式ｈ
【０１３６】
【化８】
【０１３７】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、
クロロスルホン酸で処理して、式ｉの化合物を形成する
ことをさらに含む。
【０１３８】
或る実施態様において、式ｈの化合物をクロロスルホン酸で処理することを、溶媒としてスルホランを使用して行う。
【０１３９】
或る実施態様において、本発明の方法は、式ｇ
【０１４０】
【化９】
【０１４１】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物（式中、Ａｒは場合により置換されたアリールであるか、または場合により置換されたヘテロアリールである）
を、グアニジン試薬で処理して、式ｈの化合物を形成する
ことをさらに含む。
【０１４２】
或る実施態様において、グアニジン試薬は炭酸グアニジンである。
【０１４３】
或る実施態様において、Ａｒは場合により置換されたフェニルである。
【０１４４】
或る実施態様において、式ｇの化合物をグアニジン試薬で処理することを、溶媒としてジメチルホルムアミドを使用して行う。
【０１４５】
或る実施態様において、本発明の方法は、式ｅ１、式ｅ２
【０１４６】
【化１０】
【０１４７】
の化合物またはそれらの混合物、あるいはそれらの塩もしくは溶媒和物を、
式ＡｒＮＨ２のアニリン試薬で処理して、式ｇの化合物を形成する
ことをさらに含む。
【０１４８】
或る実施態様において、アニリン試薬は、式
【０１４９】
【化１１】
【０１５０】
（式中、ｍは０〜４であり、Ｒ５は式ｇの化合物形成のための反応条件に適合する置換基である）
である。
【０１５１】
或る実施態様において、ｍは０である。
【０１５２】
或る実施態様において、式ｅ１、ｅ２の化合物、またはそれらの混合物をアニリン試薬で処理することを、溶媒としてジメチルホルムアミドを使用して行う。
【０１５３】
或る実施態様において、本発明の方法は、式ｃ
【０１５４】
【化１２】
【０１５５】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、
ブレデリック試薬で処理して、式ｅ１、ｅ２の化合物、またはそれらの混合物を形成する
ことをさらに含む。
【０１５６】
或る実施態様において、式ｃの化合物をブレデリック試薬で処理することを、溶媒としてジメチルホルムアミドを使用して行う。
【０１５７】
或る実施態様において、本発明の方法は、式ｂ
【０１５８】
【化１３】
【０１５９】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、
シアノメチルアルキル化剤で処理して、式ｃの化合物を形成する
ことをさらに含む。
【０１６０】
或る実施態様において、シアノメチルアルキル化剤は、トルエン−４−スルホン酸シアノメチルエステルである。
【０１６１】
或る実施態様において、化合物ｂをシアノメチルアルキル化剤で処理することを、溶媒としてメチルエチルケトンを使用して行う。
【０１６２】
或る実施態様において、本発明の方法は、式ａ
【０１６３】
【化１４】
【０１６４】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、
メチルグリニャール試薬で処理し、続けて酸性条件下、パラジウム触媒の存在下で水素化を行って、式ｂの化合物を形成する
ことをさらに含む。
【０１６５】
本発明の別の態様は、式ｋ
【０１６６】
【化１５】
【０１６７】
の化合物またはその塩のスルホラン溶媒和物を形成するための方法であって、
式ｊ
【０１６８】
【化１６】
【０１６９】
の化合物を、
スルホラン溶媒中で、メタノールの存在下、アンモニアで処理して、式ｋ（式中、Ｒ１は本明細書中で定義した通りである）の化合物を形成することを含む方法
を提供する。好ましくはＲ１がメトキシである。
【０１７０】
本発明の或る実施態様は、式ｋ
【０１７１】
【化１７】
【０１７２】
の化合物またはその塩のスルホラン溶媒和物（式中、Ｒ１は本明細書中で定義した通りである）
を提供する。好ましくはＲ１がメトキシである。
【０１７３】
或る実施態様において、式ｋの化合物のスルホラン溶媒和物は二溶媒和物である。
【０１７４】
或る実施態様において、式ｋの化合物のスルホラン溶媒和物は、塩化アンモニウムとの混合物での二溶媒和物である。
【０１７５】
本発明の別の態様は、式ｋ
【０１７６】
【化１８】
【０１７７】
の化合物またはその塩のスルホラン溶媒和物を形成するための方法であって、
式ｈ
【０１７８】
【化１９】
【０１７９】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、
スルホラン溶媒中で、クロロスルホン酸で処理して、続けてオキシ塩化リン、続けてメタノールの存在下のアンモニアで処理して、式ｋの化合物を形成することを含む方法
を提供する。
【０１８０】
Ｒ１またはＲ２のどちらかがアルキルであるか、アルキル部分を含む場合、そのようなアルキルは好ましくは低級アルキル、即ち、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１８１】
本発明は、式ｉ
【０１８２】
【化２０】
【０１８３】
の化合物またはその塩を、スルホランとの混合物で
提供する（ここで、Ｒ１は本明細書中で定義した通りである）。
【０１８４】
或る実施態様において、式ｉの化合物は付加塩である。好ましくは、式ｉの化合物は硫酸（Ｈ２ＳＯ４）塩である。
【０１８５】
本発明はまた、式ｊ
【０１８６】
【化２１】
【０１８７】
の化合物またはその塩を、スルホランとの混合物で
提供する（ここで、Ｒ１は本明細書中で定義した通りである）。
【０１８８】
或る実施態様において、式ｊの化合物は付加塩である。好ましくは、式ｊの化合物は硫酸（Ｈ２ＳＯ４）塩である。
【０１８９】
本発明はまた、式ｋ
【０１９０】
【化２２】
【０１９１】
化合物またはその塩を、スルホランとの混合物で、あるいはスルホラン溶媒和物として提供する（ここで、Ｒ１は本明細書中で定義した通りである）。
【０１９２】
或る実施態様において、式ｋの化合物は、スルホランの二溶媒和物である。
【０１９３】
或る実施態様において、式ｊの化合物のスルホラン溶媒和物は、塩化アンモニウと混合している。
【０１９４】
或る実施態様において、式ｊの化合物は、塩化アンモニウムと混合したスルホランの二溶媒和物である。
【０１９５】
本発明の方法に関する明確な詳細は、下記の実施例の項に記載されている。
【０１９６】
本発明の方法および化合物は、同じく、尿生殖器の疾患、状態および障害の広い範囲の処置のために使用できる化合物の調製に役立ち、膀胱容量の減少、尿意頻数、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺炎、骨盤疼痛症候群、前立腺痛、膀胱炎,および特発性膀胱過敏症などの膀胱開口部閉塞および尿失禁の状態に関連する尿路病態、ならびに過活動膀胱に関係している他の症候群を含む。
【０１９７】
本発明の方法および化合物は、同じく、幅広い原因による疼痛に関連する疾患および状態の処置のために使用できる化合物の調製に役立ち、炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛または群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌疼痛、ウイルス性、寄生性または細菌性の感染症、外傷後損傷(挫傷およびスポーツ損傷を含む)、ならびに過敏性腸症候群などの機能性腸障害に関連する疼痛を含むがこれらに限定されない。
【０１９８】
本発明の方法および化合物は、同じく、呼吸器障害を処置するために使用できる化合物の調製に役立ち、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などを含む。
【０１９９】
さらに、本発明の方法および化合物は、胃腸障害を処置するための化合物の調製に役立ち、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛および他の胆石障害、腎疝痛、下痢支配的ＩＢＳ、ＧＩ膨張に関連する疼痛などを含む。
【０２００】
特に、本発明の化合物は、上記の処置に役立つ化合物の合成において中間体として工業的応用を見出す。
【実施例】
【０２０１】
実施例
以下の実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるために示されている。それらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示および代表例としてのみ考えられるべきである。
【０２０２】
以下の略語を実施例で使用することができる：ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；ＤＣＭ：ジクロロメタン／塩化メチレン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ｇｃ：ガスクロマトグラフィー；ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド；ｈｐｌｃ：高速液体クロマトグラフィー；ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０２０３】
実施例１：５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
この実施例で使用される合成手順を、スキームＢに概説する。
【０２０４】
【化２３】
【０２０５】
工程１ ２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール
ＴＨＦ ７９．０kg中の１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（１０．０kg）の冷却した溶液に、反応混合物温度が２５℃を超えないような割合で、ＴＨＦ中のＭｅＭｇＣｌの３Ｍ溶液４６．４kgを徐々に加えた。続けてＭｅＭｇＣｌ溶液の添加を行って、反応混合物を、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）分析が、１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノンから２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノールへの９８％以上の変換（スキームＤに図示していない）を示す点で、周囲温度で１８時間撹拌した。次に、撹拌した溶液に、ＴＨＦ ３．５kg中に懸濁した１０％パラジウム担持炭（１．０２kg、５０％水湿気）を加えた。反応混合物を冷却して、０．３４気圧で水素雰囲気下に置いて、濃ＨＣｌ（１９．５kg）を、反応温度を２５℃に維持しながら加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次に水４４．４kgで処理して、セライトのベッドを介して濾過して、懸濁した触媒を除去した。フィルターケークをＥｔＯＡｃですすいで、合わせた濾液を分離した。有機相を水で洗浄し、次に蒸留により濃縮して、油状物を提供した。この油状物を２−ブタノン（２０．４kg）に溶解して、粗溶液を次の工程で直接用いた。溶液１６１．８ｇの一定分量を、減圧下で濃縮して、油状物として２−イソプロピル−４−メトキシフェノール４９．５ｇを提供して、バルク２−ブタノン溶液中の粗含有生成物１０．４kgを見込んだ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．１４（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．１８（ｓｅｐｔｅｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、６．５６、（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３．１Ｈｚ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、８．６Ｈｚ）。
【０２０６】
工程２ （２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル
２−ブタノン７９．７kg中のトルエン−４−スルホン酸シアノメチルエステル（１３．０kg）、炭酸カリウム（１３．０kg）および２−イソプロピル−４−メトキシフェノール（９．５７kg）の撹拌したスラリーを、４日間、５５−６０℃に加熱して、次に加熱して１８時間還流した。得られたスラリーを冷却して、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物をトルエンに再溶解した。トルエン溶液を１Ｎ ＫＯＨで抽出して、有機相を蒸留により濃縮して、トルエン中の（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリルの１：１（重量で）溶液２０．６ｇを得て、それを次の工程で直接使用した。この溶液の一定分量（９６．７ｇ）を濃縮乾固して、粗（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル５０．９ｇを得て、バルク溶液中に１０．９kgが得られることを見込んだ：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２０６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．３１（ｓｅｐｔｅｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄｄ．１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３．１Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０２０７】
工程３ ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
トルエン中の（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリルの約１：１（重量で）溶液１０．６kgを減圧下で濃縮して、残留物をtert−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（ブレデリック試薬）１０．８kgで処理した。得られた混合物をＤＭＦ ２０．２kgに溶解して、溶液を２時間、１１０℃に加熱して、その時点で、ＨＰＬＣ分析が、３，３−ビス−ジメチルアミノ−２−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−プロピオニトリルに基本的に完全な変換を示した（単離しない、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．４６（ｓ、６Ｈ）、２．４８（ｓ、６Ｈ）、３．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．３１（ｓｅｐｔｅｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３．０Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
ＤＭＦ溶液を冷却して、塩酸アニリン１４．７kg上に移した。得られた混合物を２２時間、１２０℃に加熱して、その時点で、ＨＰＬＣ分析が、２−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルに９７％以上の変換を示した（単離しない、１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．３９（ｓｅｐｔｅｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、６．６１（ｄ（ｂｒ）、１Ｈ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、６．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、３．１Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、７．３５（ｍ．２Ｈ））。
混合物を冷却し、トルエン２１．５kgで、次に水７２．２Ｌで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄して、蒸留により濃縮した。濃縮物をＤＭＦ ２３．８kg中に移して、ＤＭＦ溶液を炭酸グアニジン６．０１kg上に移した。得られた混合物を３日間、１２０℃に加熱して、その時点で、ＨＰＬＣ分析は、２−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルを５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンに９５％以上の変換を示した。
反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ ７．８kgで希釈し、次に６０℃に再加熱した。水（７５．１Ｌ）を加えて、得られた混合物を放置して周囲温度に冷却した。沈殿した固体を濾過により回収し、イソプロパノールですすいで、５０度、減圧下で乾燥させて、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン９．６２kgを得た：融点１７０−１７１℃；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７５；１Ｈ ｎｍｒ（クロロホルム）δ：１．２５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．３０（ｓｅｐｔｅｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．６８（ｂｒ、２Ｈ）、４．９６（ｂｒ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、３．０Ｈｚ）、６．７３、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０２０８】
工程４ ５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド・スルホラン溶媒和物
クロロスルホン酸（１３．８２kg）を、スルホラン（５０．０kg）中の５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１０．０７kg）のスラリーに、内部ポット温度を６５℃以下に保持する割合で加えた。反応混合物を６０−６５℃で１２時間熟成させて、その時点で、ＨＰＣＬは、全ての５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン出発物質が５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホン酸に変換したことを示した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５５。次に、オキシ塩化リン（３．４１kg）を、反応混合に６０℃で加えた。反応混合物を７５℃に加熱して、１２時間熟成させて、その時点で、ＨＰＬＣは、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホン酸の約９９％が５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドに変換したことを示した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７３。次に、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドの溶液を２℃前後に冷却した。
ＭｅＯＨ（７４．１kg）中のアンモニア（７Ｎ）の冷却した（およそ２℃）溶液に、内部温度が２３℃を超えないような割合で、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（均質のシロップ）の冷却したスルホラン溶液を加えた。得られたスラリーを１８時間、周囲温度で撹拌し、次に粗多孔性フリットフィルター上で濾過した。回収した固体をＭｅＯＨ（１５．９kg）ですすいで、次に７０℃、減圧下で乾燥させて、一定重量２３．９０kgにした。ＨＰＬＣは、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドスルホラン溶媒和物に９７．５％変換を示した。１Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．０７（ｓｙｍ．ｍ、８Ｈ）、２．９９（ｓｙｍ．ｍ、８Ｈ）、３．４１（ｓｅｐｔｅｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、６．０３（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、６．５８（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）。
【０２０９】
工程５ ５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
エタノール（７４．３kg）および０．４４Ｎ ＨＣｌ（１０９．４kg）の混合物中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドスルホラン溶媒和物（２３．８６kg）のスラリーを、加熱し還流して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの一塩酸塩の均質な溶液を提供した。この溶液を加熱する間に濾過して、次に濃水酸化アンモニウム（３．４Ｌ）で処理して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの遊離塩基を遊離させた。得られた混合物をゆっくり２０℃に冷却して、結晶質生成物を濾過により単離した。フィルターケークを水（２０．１kg）で洗浄して、７０℃、減圧下で乾燥させて、一定重量８．１７kg（スルホランの二溶媒和物に基づいて５７．７％収率）にした。融点＝２８１−２８２℃。１Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．４１（ｓｅｐｔｅｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、５．８７（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、６．４０（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）。
【０２１０】
実施例２：Ｐ２Ｘ３／Ｐ２Ｘ２／３ ＦＬＩＰＲ（蛍光分析イメージングプレートリーダー）アッセイ
ＣＨＯ−Ｋ１細胞に、クローン化したラットＰ２Ｘ３またはヒトＰ２Ｘ２／３レセプターサブユニットをトランスフェクトして、フラスコ中で代継した。ＦＬＩＰＲ実験前の１８−２４時間、細胞をそれらのフラスコから放出し、遠心分離して、２．５×１０５細胞／mlで培養液中に再懸濁した。細胞を、５０，０００細胞／ウェルの密度で、黒壁９６ウェルプレート中に等分して、一晩、５％ ＣＯ２中に３７℃で培養した。実験の当日、細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウム−およびマグネシウム−遊離ハンクス平衡化塩溶液、１０mM ＨＥＰＥＳ、２mM ＣａＣｌ２、２．５mM プロベネシド；ＦＢ）中で洗浄した。それぞれのウェルは、ＦＢ １００μｌおよび蛍光色素Ｆｌｕｏ−３ ＡＭ １００μｌ［２μＭ最終濃度］を受けた。３７℃で色素装填培養１時間後、細胞をＦＢで４回洗浄して、最終７５μｌ／ウェルＦＢがそれぞれのウェル中に残った。
試験化合物（１０mMでＤＭＳＯに溶解して、ＦＢで連続希釈した）または媒体をそれぞれのウェル（４Ｘ溶液２５μｌ）に加えて、放置して２０分間、室温で平衡化した。次に、プレートをＦＬＩＰＲに入れて、基準蛍光性測定（４８８nmで励起および５１０−５７０nmで放出）を、１００μｌ／ウェルアゴニストまたは媒体の添加前に１０秒間で得た。アゴニストは、最終濃度１μＭ（Ｐ２Ｘ３）または５μＭ（Ｐ２Ｘ２／３）を生成するα，β−ｍｅＡＴＰの２Ｘ溶液であった。蛍光性を、アゴニスト添加後、１秒間隔でさらに２分間測定した。イオノマイシンの最終添加（５μＭ、最終濃度）を、ＦＬＩＰＲ試験プレートのそれぞれのウェルに行って、細胞の生存および色素結合の細胞質カルシウムの最大蛍光性を確立した。α，β−ｍｅＡＴＰの添加（試験化合物の非存在下および存在下）に反応した蛍光性ピークを測定して、阻害曲線は非線形回帰を使用して起こした。ＰＰＡＤＳ、標準Ｐ２Ｘアンタゴニストを、陽性対照として使用した。
上記の手順を使用して、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ３レセプターに対して活性を示した。上記のアッセイを使用して、化合物５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドは、Ｐ２Ｘ３レセプターに対してｐＩＣ５０ 約７．９３を示した。
【０２１１】
本発明がその具体的な実施態様に関連して記載されている場合、それは、さまざまな変化が可能であり、均等物は本発明の本質および範囲から逸脱することなく置換されてもよいことが当業者により理解されるべきである。加えて、多くの変更は、本発明の客観的精神および範囲に対して、特定の状況、物質、組成物、方法、方法工程または工程を適応させることが可能である。全てのそのような変更は、本明細書中に添付された請求項の範囲内であることを目的としている。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘプリン作動性レセプターと関連する疾患の処置のための化合物を製造する方法に関し、より詳細には、泌尿生殖器、胃腸、呼吸器および疼痛関連の疾患、病気および障害の処置のためのＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３アンタゴニストを使用する方法に関する。
【０００２】
膀胱は、２つの重要な生理学的機能：尿貯蔵および排尿に関与する。この方法は、２つの主な工程：（１）膀胱が、その壁内の張力が上記閾値に増加するまで、徐々に満たされる工程；および（２）排尿反射と呼ばれる神経反射が、膀胱を空にすることを生じるか、または、もしこれが衰えると、少なくとも排尿することを望む意識を引き起こす工程を包含する。排尿反射は自律神経系の脊髄反射であるが、それはまた阻害されるかまたは大脳皮質もしくは脳の中枢により仲介されることができる。
【０００３】
細胞外プリノレセプターを介して作用するプリン類は、生理学的および病理学的なさまざまな役割を有するものとして関係があるとされている。ＡＴＰ、およびより少ない程度にアデノシンは、感覚神経終末を刺激して、激痛、および感覚神経放出の顕著な増加を生じさせることができる。ＡＴＰレセプターは、分子構造、変換メカニズムおよび薬理学的特徴に基づいて、２つの主要な族、Ｐ２Ｙ−およびＰ２Ｘ−プリノレセプターに分類されている。Ｐ２Ｘ−プリノレセプターはＡＴＰ−依存陽イオンチャネル族であるが、Ｐ２Ｙ−プリノレセプターはＧ−タンパク質共役レセプターである。プリン作動性レセプター、特に、Ｐ２Ｘレセプターは、ホモ多量体またはヘテロ多量体を形成することが知られている。今まで、いくつかのＰ２Ｘレセプターのサブタイプに対するｃＤＮＡはクローン化され、６種のホモマーのレセプター、Ｐ２Ｘ１；Ｐ２Ｘ２；Ｐ２Ｘ３；Ｐ２Ｘ４；Ｐ２Ｘ５；およびＰ２Ｘ７；ならびに３種のヘテロマーのレセプターＰ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４／６、Ｐ２Ｘ１／５を含む（例えば、Chen ら (1995) Nature 377:428-431; Lewis ら (1995) Nature 377:432-435;およびBurnstock (1997) Neuropharmacol. 36:1127-1139を参照）。マウスゲノムＰ２Ｘ３レセプターサブユニットの構造および染色体マッピングもまた記載されている（Souslova ら (1997) Gene 195:101-111）。インビトロ、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３レセプターサブユニットの同時発現は、いくつかの感覚ニューロン中で見られる特性を有するＡＴＰ−依存性電流を産生するために必要である（Lewis ら (1995) Nature 377:432-435）。
【０００４】
Ｐ２Ｘレセプターサブユニット類は、げっ歯類およびヒトの膀胱尿路上皮内の求心性神経上に見られる。ＡＴＰが、膨張の結果として膀胱または他の管腔臓器の上皮／内皮細胞から放出できることを示唆するデータが存在する（Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342;およびFerguson ら (1997) J. Physiol. 505:503-511）。この方法で放出されたＡＴＰは、上皮下成分内、例えば尿路上皮下固有層内に位置する感覚ニューロンに情報を伝達する役割を果たすことができる（Namasivayamら (1999) BJU Intl. 84:854-860）。Ｐ２Ｘレセプターは、感覚、交感神経、副交感神経、腸間膜および中枢のニューロンを含む多くのニューロンにおいて研究されている（Zhongら (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781）。これらの研究は、プリン作動性レセプターが膀胱からの求心性神経の神経伝達において役割を果たし、Ｐ２Ｘレセプターの調節因子が膀胱の障害および他の泌尿生殖器の疾患および状態の処置において潜在的に有用であることを示す。
【０００５】
最新の知見はまた、マウスにおける侵害刺激反応での内因性ＡＴＰおよびプリン作動性レセプターの役割を示唆する（Tsudaら (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504）。脊髄における後根神経節神経末端上のＰ２ＸレセプターのＡＴＰ誘導性活性化は、侵害刺激のシグナル伝達に関与する重要な神経伝達物質のグルタマートの放出を促進することが示されている（GuおよびMacDermott、Nature 389:749-753 (1997)）。Ｐ２Ｘ３レセプターは、歯髄中の侵害刺激のニューロン上で同定されている（Cookら、Nature 387:505-508 (1997)）。こうして、損傷細胞から放出されたＡＴＰは、侵害刺激の感覚神経終末上のレセプターを含有するＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３の活性化により疼痛の原因となることがある。これは、ヒト発泡膏モデルにおいてＡＴＰを経皮塗布することによる疼痛の誘導と一致する（Bleehen、Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)）。Ｐ２Ｘアンタゴニストは、動物モデルにおいて鎮痛性であることが示されている（DriessenおよびStarke、Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)）。この知見は、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３が侵害受容に関与して、Ｐ２Ｘレセプターの調節因子が鎮痛薬として潜在的に有用であることを示唆する。
【０００６】
他の研究者たちは、Ｐ２Ｘ３レセプターがヒト結腸に発現して、正常結腸内より炎症を起こした結腸内でより高いレベルで発現することを示している（Yiangouら、Neurogastroenterol Mot (2001) 13:365-69）。他の研究者たちは、腸内の膨張または管腔内圧の検出、ならびに反射収縮の開始にＰ２Ｘ３レセプターを関与させ（Bianら、J Physiol (2003) 551.1:309-22）、そしてこれを大腸炎に関連させている（Wynnら、Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57）。Brounsら（Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61）は、Ｐ２Ｘ３レセプターが肺神経上皮小体（ＮＥＢｓ）内で発現し、肺内の疼痛送達においてレセプターを関与させることを発見した。最近になって、他のものが肺ＮＥＢｓ内のｐＯ２検出においてＰ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３レセプターを関与させていた（Rongら、J Neurosci (2003) 23(36):11315-21）。
【０００７】
したがって、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３レセプターを含む、Ｐ２Ｘレセプターの有効な調節因子である化合物を製造するための方法が必要である。
【０００８】
本発明は、式ｋ：
【０００９】
【化１】
【００１０】
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を調製するための方法であって、
式ｊ
【００１１】
【化２】
【００１２】
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を、
アンモニアで処理して、式ｋ
〔式中、Ｒ１は、水素；ハロ；Ｃ２−３アルキニル；ハロ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ヒドロキシ；ハロ−Ｃ１−４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−４アルコキシ；またはＣ２−３アルキニル−Ｃ１−４アルキルオキシである〕
の化合物を形成することを含む方法
を提供する。
【００１３】
本方法は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３レセプターの有効な調節因子である化合物の調製に有用である。また、本発明の方法における中間体として有用な化合物も開示されている。
【００１４】
特に明記のない限り、明細書および請求項を含む本出願で使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書および付記する請求項で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確にそれに反する旨を記載していない限り、複数の指示対象を含むという事に留意すべきである。
【００１５】
「アゴニスト」は、他の化合物またはレセプター部位の活性を増強する化合物を指す。
【００１６】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素および水素原子のみから成る一価直鎖または分岐飽和炭化水素部分を意味する。
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、即ちＣ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等を含むがこれらに限定されない。
【００１７】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニル等を意味する。
【００１８】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニル等を意味する。
【００１９】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００２０】
「アルコキシ」は、式−ＯＲ〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒがアルキル部分である〕の部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含むがこれらに限定されない。
【００２１】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒａがアルキルであり、Ｒｂがアルキレンである〕の部分を意味する。典型的なアルコキシアルキル基は、一例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、および１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００２２】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒ’がオキソであり、Ｒ”がアルキルである〕の部分を意味する。
【００２３】
「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒ’が−ＳＯ２−であり、Ｒ”がアルキルである〕の部分を意味する。
【００２４】
「アルキルスルホニルアルキル」は、−Ｒ’−Ｒ”−Ｒ'''〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒ’がアルキレンであり、Ｒ”が−ＳＯ２−であり、そしてＲ'''がアルキルである〕の部分を意味する。
【００２５】
「アルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ’がアルキルである〕の部分を意味する。
【００２６】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ’がアルキルである〕の部分を意味する。
【００２７】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ〔式中、本明細書中に定義したようにＲがアルキルである〕の部分を意味する。
【００２８】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義されているように、Ｒ’がアミノであり、Ｒはアルキレンである〕を意味する。「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル等を含む。「アミノアルキル」のアミノ部分が、１または２回アルキルで置換されて、各々「アルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」を提供してもよい。
「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等を含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等を含む。
【００２９】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒ’がアミノであり、Ｒがアルキレンである〕を意味する。
【００３０】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ〔式中、Ｒがアルキルであり、Ｒ’が水素またはアルキルである〕の部分を意味する。
【００３１】
「アミノカルボニルオキシアルキル」または「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’、Ｒ”がそれぞれ独立して水素またはアルキルである〕の基を意味する。
【００３２】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’がアルキニルである〕の基を意味する。
【００３３】
「アンタゴニスト」は、他の化合物またはレセプター部位の作用を低下させるかまたは妨げる化合物を指す。
【００３４】
本明細書中で使用されるように「アニリン」は、式Ａｒ−ＮＨ２〔式中、本明細書中に定義したように、Ａｒがアリールまたはヘテロアリールである〕の化合物を指す。それ故に、「アニリン」は一般にアリールアミンおよびヘテロアリールアミンの両方（ここで、アミノ基の窒素原子が芳香族炭素原子と結合する）を包含する。好ましいアニリンはアミノフェニル化合物である。「アニリン」は本明細書中に定義したように場合により置換されてもよい。
【００３５】
「アリール」は、単環、二環または三環式の芳香環から成る一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書中に定義したように場合により置換されることができる。アリール部分の例は、場合により置換された、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等を含み、これらの部分的に水素化された誘導体を含むが限定されない。
【００３６】
互換的に使用され得る「アリールアルキル」および「アラルキル」は、基−ＲａＲｂ〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒａがアルキレン基であり、Ｒｂがアリール基である〕を意味する；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等のフェニルアルキルが、アリールアルキルの例である。
【００３７】
「アリールアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’がアリールである〕の基を意味する。
【００３８】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ〔式中、本明細書中に定義したようにＲがアリールである〕の基を意味する。
【００３９】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ〔式中、本明細書中に定義したようにＲがアリールである〕の基を意味する。
【００４０】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’がアリールである〕の基を意味する。
【００４１】
本明細書中で使用されるように「ブレデリック試薬（Brederick's reagent）」は、アルコキシオキシビス−（ジアルキルアミノ）メタン（ここで、「アルキル」部分が任意の低級アルキルであり、アルコキシ部分が任意の低級アルキルである）を意味する。好ましくは、ブレデリック試薬はｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンである。
【００４２】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”〔式中、Ｒ’が本明細書中に定義したようにアルキレンであり、Ｒ”がシアノまたはニトリルである〕の部分を意味する。
【００４３】
「シクロアルキル」は、単環または二環式の環から成る一価飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、場合により１個以上の置換基で置換されることができ、ここで、特に別の指示がない限り、それぞれの置換基は、独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含み、これらの部分的に不飽和の誘導体を含むが、限定されない。
【００４４】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒ’がアルキレンであり、Ｒ”がシクロアルキルである〕の部分を意味する。
【００４５】
「グアニジニル」は、式
【００４６】
【化３】
【００４７】
（式中、それぞれＲが、独立して水素、アルキル、脱離基、または容易な加水分解性の基である）の化合物を意味する。Ｒは好ましくは水素である。
【００４８】
「ヘテロアルキル」は、本明細書中に定義されているようにアルキル基を意味するが、ここで、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介しているという了解の下に、１、２または３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ〔式中、ｎが、０〜２の整数である〕から成る群より独立して選択される置換基に置き換わっており、ここで、Ｒａが、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ＲｂおよびＲｃは、互い独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；そして、ｎが０である時、Ｒｄが、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、そして、ｎが１または２である時、Ｒｄが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等を含むが、これらに限定されない。
【００４９】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるという了解の下に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式または二環式の基を意味する。ヘテロアリール環は、場合により本明細書中に定義しているように置換されてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換された、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等を含み、これらの部分的に水素化された誘導体を含むが限定されない。
【００５０】
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義したように、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’がヘテロアリールである〕の基を意味する。
【００５１】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ〔式中、本明細書中に定義したようにＲがヘテロアリールである〕の基を意味する。
【００５２】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ〔式中、本明細書中に定義したようにＲがヘテロアリールである〕の基を意味する。
【００５３】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義したようにＲがアルキレンであり、Ｒ’がヘテロアリールである〕の基を意味する。
【００５４】
互換的に使用され得る用語「ハロ」、「ハロゲン」および「ハライド」は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００５５】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じまたは異なるハロゲンに置き換わっている、本明細書中に定義したようなアルキルを意味する。典型的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）等を含む。
【００５６】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ〔式中、本明細書中に定義したようにＲがハロアルキル部分である〕の部分を意味する。典型的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００５７】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する飽和環を意味する。
【００５８】
「ヘテロシクリル」は、１、２、または３もしくは４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選択される）を取り込んだ、１〜３個の環から成る一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により本明細書中に定義したように置換されてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を含むがこれらに限定されない。
【００５９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義されているようにＲがアルキレンであり、Ｒ’がヘテロシクリルである〕の部分を意味する。
【００６０】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ〔式中、本明細書中に定義されているようにＲがヘテロシクリルである〕の部分を意味する。
【００６１】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義されているように、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’がヘテロシクリルである〕の部分を意味する。
【００６２】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ〔式中、本明細書中に定義されているようにＲがヒドロキシアルキルである〕の部分を意味する。
【００６３】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’〔式中、本明細書中に定義されているように、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ’がヒドロキシアルキルである〕の部分を意味する。
【００６４】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”〔式中、本明細書中に定義されているように、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’が水素またはアルキルであり、Ｒ”がヒドロキシアルキルである〕の部分を意味する。
【００６５】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」または「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ〔式中、本明細書中に定義されているようにＲがアルキレンである〕の基を意味する。
【００６６】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」または「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ〔式中、それぞれＲがアルキレンであり、同じまたは異なってもよい〕の基を意味する。
【００６７】
「ヒドロキシアルキル」は、明細書中で定義しているように、同一の炭素原子が１個以上のヒドロキシ基を持たないという条件で、１個以上、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基で置換されたアルキル部分を意味する。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むがこれらに限定されない。
【００６８】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、明細書中で定義しているようにシクロアルキル部分を意味するが、ここで、シクロアルキル基中の１、２または３個の水素原子がヒドロキシ置換基に置き換えられている。代表的な例は、２−、３−、または４−ヒドロキシシクロヘキシル等を含むがこれらに限定されない。
【００６９】
「極性非プロトン性溶媒」は、可動陽子はないが、その上に極性基を有する分子で構成された溶媒を意味する。典型的な極性非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロピラン、ピリジン、アセトン、２−プロパノン、２−ブタノン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム等を含むがこれらに限定されない。
【００７０】
「ウレア」または「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”Ｒ'''〔式中、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれ独立して水素またはアルキルである〕の基を意味する。
【００７１】
「カルバマート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”〔式中、Ｒ’およびＲ”がそれぞれ独立して水素またはアルキルである〕の基を意味する。
【００７２】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００７３】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”〔式中、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれ独立して水素またはアルキルである〕の基を意味する。
【００７４】
「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」または「アニリン」に関連して使用される時の「場合により置換された」は、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロヘキシル、ヘテロシクリルまたはアニリンを意味し、それは、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（式中、Ｒが水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（式中、ｎが０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ”が独立して水素またはアルキルであり、Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、あるいは−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、ｎが０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ”は独立して水素またはアルキルであり、そしてＲａおよびＲｂは互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基で、独立して置換される。
【００７５】
「脱離基」は、有機合成化学において従来それと関連する意義を有する基、即ち、置換反応条件下で置換可能な原子または基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ（例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ）、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、およびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を含むがこれらに限定されない。
【００７６】
「調節因子」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書中で定義したように、アゴニスト、アンタゴニスト等を含むがこれらに限定されない。
【００７７】
「場合による」または「場合により」は、後で記述される事象または状況が起こるかも知れないが起こらなければならない訳ではなく、記述が、事象または状況が起こる事例およびそれが起こらない事例を含むことを意味する。
【００７８】
「疾患」および「病態」は、任意の疾患、状態、症状、障害または適応を意味する。
【００７９】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、溶媒がそれと共に記載されている反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。それに反する明記がない限り、本発明の反応で使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００８０】
「薬学的に許容される」は、それが、一般的に安全、非毒性、かつ生物学的にもその他の点でも望ましくない医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、獣医学的およびヒトの薬学的使用に許容できることを含む。
【００８１】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書中に定義したように、薬学的に許容される塩であって、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩には：
例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸を用いて形成される酸付加塩；または、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等の有機酸を用いて形成される酸付加塩；または、
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンに置き換わっている時に形成される塩；または、有機もしくは無機塩基に配位する時に形成される塩を含む。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。
【００８２】
好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩である。
【００８３】
本明細書中で使用されるような用語「塩」または「塩類」は、上記で定義したように「薬学的に許容される塩」、および合成過程で有用な他の塩を含む。
【００８４】
当然の事ながら、塩類または薬学的に許容される塩類に対する全ての言及は、本明細書中に定義したように、同じ酸付加塩の溶媒付加型（溶媒和物）または結晶型（多形）を含む。
【００８５】
「保護基（protective group）」または「保護基（protecting group）」は、合成化学において従来それと関連する意義において、化学反応が、別の非保護反応部位で選択的に行われるよう、多官能性化合物において一つの反応部位を選択的に遮断する基を意味する。本発明の或るプロセスは、反応物中に存在する反応性窒素および／または酸素原子を遮断する保護基に依拠している。例えば、用語「アミノ保護基」および「窒素保護基」は本明細書中で互換的に使用され、合成操作の間、窒素原子を望ましくない反応から保護する意図を持つこれらの有機基を指す。典型的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等を含むがこれらに限定されない。当業者は、容易な除去のため、およびその後に続く反応に耐える能力のために、基を如何にして選択したらよいかを理解しているであろう。
【００８６】
明細書中で使用されているような「溶液」は、試薬または反応物が、溶解型（溶質として）で溶媒中に存在するか、もしくは粒子状物質、不溶解型、または両方で存在する液体を包含することを意味する。そのようにして、「溶液」中で、溶質がその中に完全に溶解しなくてもよく、そして固体溶質が分散体またはスラリー型で存在してもよいことを意図している。
したがって、特定の試薬または反応物の「溶液」は、そのような試薬または反応物のスラリーおよび分散体、ならびに溶液を包含することを意味する。「溶液」および「スラリー」は、本明細書中で互換的に使用されてもよい。
【００８７】
明細書中で使用されているような「溶媒」は、溶媒に接触した試薬または反応物を十分に溶解する液体、ならびに試薬または反応物をほんの一部溶解するか、あるいは試薬または反応物に対して分散体として作用する液体を包含することを意味する。そのようにして、特定の反応が「溶媒」中で行われる時、存在している試薬または反応物のいくつかまたは全てが溶解型でなくてもよいことを意図する。
【００８８】
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒のどちらかを含有する溶媒付加型を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態において一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、そのようにして溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの時、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と、水がその物質中でＨ２Ｏとしてその分子状態を維持できる物質のうちの一つとの結びつきにより形成され、そのような結びつきは１個以上の水和物を形成できる。溶媒和物は、溶媒和物中に存在する溶媒１分子または１モルあたりの化合物の分子数またはモル数の異なる比率を含んでもよい。例えば、溶媒和物が、溶媒に対する化合物の、１：１関係（モノ溶媒和物）、２：１関係（ヘミ溶媒和物）、１：２関係（ジ溶媒和物）、または同様のものを含んでもよい。
【００８９】
「対象」は、哺乳動物または非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、哺乳綱の任意の成員を意味し、ヒト；ヒト以外の霊長類、例えばチンパンジーおよびその他の類人猿ならびにサルの種；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ；飼い慣らされた動物、例えばウサギ、イヌ、およびネコ；齧歯類、例えばラット、マウス、およびモルモットを含む実験動物；等を含むがこれらに限定されない。非哺乳類の例はトリ等を含むが限定されない。用語「対象」は、特定の年齢および性別を示すものではない。
【００９０】
「尿路の症状」と互換的に使用される「尿路の障害」または「尿路疾患」は、尿路における病理学的変化を意味する。尿路障害の例は、失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、切迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症等を含むがこれらに限定されない。
【００９１】
「尿路の症状」と互換的に使用される「尿路と関連する病態」または「尿路病態」または「尿路疾患」は、尿路における病理学的変化、または異常な尿貯留もしくは排尿を引き起こす、膀胱平滑筋もしくはその神経支配の機能異常を意味する。尿路の症状は、過活動膀胱（排尿筋過敏の別名でも知られる）、排尿開口部閉塞、排尿開口部機能不全、および骨盤過敏症を含むがこれらに限定されない。
【００９２】
「過活動膀胱」または「排尿筋過敏」は、尿意逼迫、頻尿、膀胱容量の変化、失禁、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮、排尿筋過反射（神経因性膀胱）、排尿筋不安定等として症状が現れる変化を含むがこれらに限定されない。
【００９３】
「排尿開口部閉塞」は、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄疾患、腫瘍、低流速、排尿開始困難、尿意逼迫、恥骨上疼痛等を含むがこれらに限定されない。
【００９４】
「排尿開口部機能不全」は、尿道過可動性、内因性括約筋不全、混合型尿失禁、腹圧性尿失禁等を含むがこれらに限定されない。
【００９５】
「骨盤過敏症」は、骨盤痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛、尿道炎、睾丸痛、過活動膀胱等を含むがこれらに限定されない。
【００９６】
「呼吸器障害」または「呼吸器疾患」は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣等を無制限に指す。
【００９７】
「治療有効量」は、病態を処置するために対象に投与する時、そのような病態の処置を奏功させるために充分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される病態、処置される疾患の重篤度、対象の年齢および相対的健康状態、投与経路および投与形態、担当医師または獣医師の判断、およびその他の因子に依存して変わる。
【００９８】
用語「上記に定義した」および「本明細書中に定義した」は、可変対象を指す時、言及によって可変対象の最も広い定義、ならびに、もし存在するならば好ましい、より好ましい、および最も好ましい定義を包含する。
【００９９】
病態を「処置する」または「処置」は：
（ｉ）病態を予防する、即ち、病態に暴露され得るまたは罹患し易いが、病態の症状を未だ経験していないまたは表出していない対象において、病態の臨床症状を発現しないようにさせること、
（ii）病態を阻害する、即ち、病態またはその臨床症状の発現を阻むこと、または、
（iii）病態を軽減する、即ち、病態またはその臨床症状の一時的または永続的な後退を発現させること、
を含む。
【０１００】
化学反応に言及した時の用語「処理する」、「接触させる」および「反応させる」は、２個以上の試薬を適当な条件下で添加または混合して、示されたおよび／または所望の生成物を生成することを意味する。示されたおよび／または所望の生成物を生成する反応は、最初に添加された２つの試薬の組み合わせから必ずしも直接もたらされなくてもよく、即ち、混合物中に生成される１個以上の中間体があり、それが最終的に、示されたおよび／または所望の生成物の形成を導くことがある。
【０１０１】
一般に、本出願で使用される命名法は、AUTONOM（登録商標）v.4.0、ＩＵＰＡＣ体系的命名法創出のためのBeilstein Instituteコンピューターシステムに基づいている。本明細書中に示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン２．２を用いて作成された。本明細書中の構造において炭素、酸素または窒素原子上に出現する任意のオープンな原子価は、水素原子の存在を示す。キラル中心が構造中に存在するが、特定の立体化学が示されない場合には、キラル中心に関連する両方の立体異性体がその構造により包含される。
【０１０２】
参照することにより本明細中に組み込まれる、米国特許出願公開第2005/0209260号は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３レセプターの有効な調整因子ならびにＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３レセプターを介した疾患処置のためのこれらの化合物の使用を開示する。この発明は、そのような化合物を製造するために有用な方法、およびそのような方法において有用な化学中間体を提供する。
【０１０３】
本発明の方法は、下記のスキームＡに最初に言及することによりさらに十分に理解され、ここで、Ｒは低級アルキルであり、それぞれの発生において同じまたは異なってもよく、かつＡｒおよびＲ１は本明細書中に定義した通りである。角括弧で示された中間化合物は、或る実施態様において、単離を必要としなくてもよい。
【０１０４】
【化４】
【０１０５】
スキームＡの工程１において、アセトフェノン化合物ａを、塩化メチルマグネシウムまたは臭化メチルマグネシウムなどのメチルグリニャール試薬で処理して、続けて、酸性条件下で水素化を行って、イソプロピルフェノール化合物ｂを形成させる。この反応を、例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）を有する溶媒中のような極性非プロトン性溶媒条件下、周囲温度条件下で、行ってもよい。本発明で使用できる多数のアセトフェノン化合物ａを、置換されたフェニル化合物のアシル化により調製するか、または当技術分野で周知である従来の技術により調製してもよい。本発明の多くの実施態様において、工程１の水素化を、第３級アルコールグリニャール反応生成物の分離および単離後に行って（図示していない）、メチルグリニャール試薬でａの処理から得る。
【０１０６】
工程２において、フェノール化合物ｂを、シアノメチルアルキル化剤で処理して、ニトリルエーテル化合物ｃを形成させる。シアノメチルアルキル化剤が、スキームＡに示したように、例えば、トルエン−４−スルホン酸シアノメチルエステルであってもよい。或る実施態様において、ブロモアセトニトリル、クロロアセトニトリル、または同種のアルキル化剤を、トルエン−４−スルホン酸シアノメチルエステルの代わりに使用してもよい。工程２のアルキル化を、極性非プロトン性溶媒条件下、および炭酸カリウムなどの弱塩基（mild base）の存在下で行ってもよい。或る実施態様において、フェノールｂとシアノメチルアルキル化剤ｋの反応を、例えば２−ブタノン、アセトン、またはメチルイソブチルケトンなどのケトン溶媒中でシアノメチルアルキル化剤ｋ、フェノールｂおよび炭酸カリウムのスラリーとして行ってもよい。
【０１０７】
シアノメチルエーテル化合物ｃを、工程３においてブレデリック試薬ｄで処理して、アミナル化合物ｅ１を形成させる。この反応を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液または他の適切な極性非プロトン性溶媒の溶液中で行ってもよい。本明細書中で使用されるように「ブレデリック試薬」は、一般に、「アルキル」部分Ｒが低級アルキルであり、アルコキシ部分（スキームＡでｔ−ブトキシとして示された）が低級アルコキシである（アルコキシビス（ジアルキルアミノ）メタン）を意味する。本発明の多くの実施態様において、アルキル部分がメチルであり、アルコキシ部分がtert−ブトキシである（即ち、ｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン）。
【０１０８】
多くの実施態様において、溶液中の場合のアミナル化合物ｅ１は、下記に示されるようにシアノエナミンｅ２と平衡状態で存在する。
【０１０９】
【化５】
【０１１０】
多くの実施態様において、アミナル化合物ｅ１は、固体として単離可能ではないが、代わりにシアノエナミン化合物ｅ２の形態で単離することができる。本発明の多くの実施態様において、工程４は、化合物ｅ１またはｅ２の単離の必要なしに直接行ってもよい。
【０１１１】
工程４において、アミナル化合物ｅ１（または化合物ｅ２あるいは化合物ｅ１およびｅ２の混合物）を、アニリン試薬ｆと反応させて、アニリンエナミン化合物ｇを得る。工程４で使用したアニリン試薬を、例えば、式Ａｒ−ＮＨ２の化合物（式中、本明細書中で定義したように、Ａｒが場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである）を含んでもよい。アニリン試薬は、対応しているアニリン遊離塩基の塩酸塩または他の安定した塩などの塩形態が好ましい。多くの実施態様において、アニリン試薬は、式：
【０１１２】
【化６】
【０１１３】
（式中、ｍが０〜４であり、Ｒ５が工程４の溶媒および反応条件に適合する任意の置換基である）のフェニルアミンの塩酸塩であってもよい。好ましくは、ｍが０である。工程４の反応を、ＤＭＦにより与えられるような極性非プロトン性溶媒条件下で行ってもよい。本発明の多くの実施態様において、アニリンエナミン化合物ｇを単離する必要はなく、下記の工程５を、アニリンエナミンｈが溶液のままである場合、直接行ってもよい。
【０１１４】
工程５において、アニリンエナミン化合物ｇを、グアニジン試薬で処理して、ジアミノピリミジンｈを得る。グアニジン試薬は、例えば、炭酸グアニジンまたはグアニジンの他の安定した塩を含んでもよい。工程５の反応を、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中で行ってもよく、多くの実施態様において上記で述べられたように化合物ｇまたは化合物ｅ１の単離の必要なしに行ってもよい。
【０１１５】
工程６において、ジアミノピリミジン化合物ｈを、クロロスルホン酸で処理して、スルホン酸化合物ｉを得る。クロロスルホン酸と化合物ｈの処理を、極性非プロトン性溶媒条件下、好ましくは溶媒としてスルホラン（テトラメチレンスルホンまたはテトラヒドロチオフェンジオキシドの別名でも知られる）を使用して行った。多くの実施態様において、スルホン酸化合物ｉを単離する必要なく、下記の工程７を、スルホン酸化合物ｉが溶液のままである場合、直接行ってもよい。多くの実施態様においてスルホン酸化合物ｉは、塩形態であってもよい。そのような化合物ｉの塩は、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クロロ硫酸塩、クロロリン酸塩、または同種の付加塩、あるいはそのような付加塩の溶媒和物を含む。
【０１１６】
工程７において、スルホン酸化合物ｉを、オキシ塩化リンで処理して、スルホン酸クロリド化合物ｊを得る。工程７の塩素化反応を、極性非プロトン性溶媒条件下、好ましくは溶媒としてスルホランを使用して行う。多くの実施態様において化合物ｉは、工程７を行う前に単離することなく、工程６から溶液のままでもよい。
【０１１７】
工程８において、スルホン酸クロリド化合物ｊを、アンモニアと反応させて、アミノスルホニルフェノキシジアミノピリミジン化合物ｋを得る。この反応を、メタノールまたは他の極性プロトン性溶媒の存在下で行ってもよい。本発明の多くの実施態様において、工程７のスルホン酸クロリド化合物ｊを、化合物ｉの予備単離なしに、化合物ｉがスルホラン溶液のままである場合、アンモニアおよびメタノールで直接処理してもよい。多くの実施態様におけるスルホン酸クロリド化合物ｊは、塩形態であってもよい。そのような塩は、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クロロ硫酸塩、クロロリン酸塩、または同種の付加塩、あるいはそれらの溶媒和物を含む。
【０１１８】
化合物ｋが、工程８の間、スルホランのままのような本発明の実施態様において、化合物ｋは、スキームＡに示したように、スルホラン溶媒和物の形態で単離してもよい。そのような実施態様において、工程９を場合により行って、化合物ｋを脱溶媒和してもよい。工程９において、化合物ｋのスルホラン溶媒和物を極性プロトン性条件下、酸で処理して、化合物ｋの付加塩（図示していない）を得る。付加塩を、さらに塩基で処理して遊離アミン（塩基）化合物ｋを提供することができる。スキームＡの実施態様において、化合物ｋのスルホラン溶媒和物を、エタノールの存在下、水性ＨＣｌで処理し（化合物ｋの塩酸塩を形成する）、続けて水性水酸化アンモニウムで処理を行って、遊離アミン塩基として化合物ｋを得る。あるいは、スルホラン溶媒和物ｋを、水と処理することにより脱溶媒和してもよい。
【０１１９】
スキームＡの手順は、いくつかの重要な利点を提示する。最初に形成したスルホン酸化合物ｉを酸クロリド化合物ｊに変換するためのオキシ塩化リンの使用は、非常に大過剰（約１０当量）のクロロスルホン酸（さもなければ、それが化合物ｈから化合物ｊを直接生成するために必要である）の使用の必要性を取り除いた。クロロスルホン酸試薬は極めて腐食性であり、かつ水反応性試薬であり、そして本発明の手順は最終生成物の単離を促進して、廃棄物の流れの危険を大いに削減して、全費用を削減する。
【０１２０】
工程６のスルホン化、工程７の酸クロリド形成および工程８のアミノ化におけるスルホランの使用は、方法のそれぞれのステージでの制御および転移を容易にする均質相反応を可能にする。他の極性非プロトン性溶媒系の使用は、一般に、発熱反応の十分な制御が可能ではなく、ベンチスケール操作より大きなスケールで簡単に操作することができない生成物の扱いにくい固体塊をもたらす。工程６−８のスルホラン溶媒系はまた、反応工程から水分の厳密な排除を可能にして、そのようにして、他の溶媒系における深刻な問題を示すスルホニルクロリド中間体ｊの加水分解を最小化する。
【０１２１】
そのようにして、本発明の方法は、とりわけ：
− 反応性スルホニルクロリド化合物ｊの暴露を最小化する容易に制御された溶液相添加工程；
− 発熱性アミノ分解反応の簡易温度制御；
− 既知組成の容易に単離可能な結晶質溶媒和物の生成；
− 均質相から脱溶媒和されたスルホンアミド遊離塩基ｋの熱力学的に安定した結晶質多形体の再現性のある真の結晶化；および
− 均質相から薬学的に関連のある塩の容易な調製。
を有利に提供する。
【０１２２】
或る実施態様において、Ｒ１は：ハロ；Ｃ１−４アルコキシ；ヒドロキシ；またはハロ−Ｃ１−４アルコキシである。
【０１２３】
或る実施態様において、Ｒ１は：ハロ；ヒドロキシ；またはＣ１−４アルコキシである。
【０１２４】
或る実施態様において、Ｒ１はクロロ、ブロモ、ヒドロキシまたはメトキシである。
【０１２５】
或る実施態様において、Ｒ１はメトキシである。
【０１２６】
或る実施態様において、Ｒ１はヒドロキシである。
【０１２７】
或る実施態様において、アンモニアと式ｊの化合物の処理は、メタノールの存在下で行う。
【０１２８】
或る実施態様において、アンモニアと式ｊの化合物の処理は、溶媒としてスルホランを使用して行う。
【０１２９】
或る実施態様において、アンモニアと式ｊの化合物の処理は、溶媒としてスルホランを使用して行い、化合物ｋをスルホラン溶媒和物として単離する。
【０１３０】
或る実施態様において、アンモニアと式ｊの化合物の処理は、溶媒としてスルホランを使用して行い、化合物ｋをスルホランの二溶媒和物として単離する。
【０１３１】
或る実施態様において、本発明の方法は、式ｉ
【０１３２】
【化７】
【０１３３】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、
オキシ塩化リンで処理して、式ｊの化合物を形成する
ことをさらに含む。
【０１３４】
或る実施態様において、式ｉの化合物をオキシ塩化リンで処理することを、溶媒としてスルホランを使用して行う。
【０１３５】
或る実施態様において、本発明の方法は、式ｈ
【０１３６】
【化８】
【０１３７】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、
クロロスルホン酸で処理して、式ｉの化合物を形成する
ことをさらに含む。
【０１３８】
或る実施態様において、式ｈの化合物をクロロスルホン酸で処理することを、溶媒としてスルホランを使用して行う。
【０１３９】
或る実施態様において、本発明の方法は、式ｇ
【０１４０】
【化９】
【０１４１】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物（式中、Ａｒは場合により置換されたアリールであるか、または場合により置換されたヘテロアリールである）
を、グアニジン試薬で処理して、式ｈの化合物を形成する
ことをさらに含む。
【０１４２】
或る実施態様において、グアニジン試薬は炭酸グアニジンである。
【０１４３】
或る実施態様において、Ａｒは場合により置換されたフェニルである。
【０１４４】
或る実施態様において、式ｇの化合物をグアニジン試薬で処理することを、溶媒としてジメチルホルムアミドを使用して行う。
【０１４５】
或る実施態様において、本発明の方法は、式ｅ１、式ｅ２
【０１４６】
【化１０】
【０１４７】
の化合物またはそれらの混合物、あるいはそれらの塩もしくは溶媒和物を、
式ＡｒＮＨ２のアニリン試薬で処理して、式ｇの化合物を形成する
ことをさらに含む。
【０１４８】
或る実施態様において、アニリン試薬は、式
【０１４９】
【化１１】
【０１５０】
（式中、ｍは０〜４であり、Ｒ５は式ｇの化合物形成のための反応条件に適合する置換基である）
である。
【０１５１】
或る実施態様において、ｍは０である。
【０１５２】
或る実施態様において、式ｅ１、ｅ２の化合物、またはそれらの混合物をアニリン試薬で処理することを、溶媒としてジメチルホルムアミドを使用して行う。
【０１５３】
或る実施態様において、本発明の方法は、式ｃ
【０１５４】
【化１２】
【０１５５】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、
ブレデリック試薬で処理して、式ｅ１、ｅ２の化合物、またはそれらの混合物を形成する
ことをさらに含む。
【０１５６】
或る実施態様において、式ｃの化合物をブレデリック試薬で処理することを、溶媒としてジメチルホルムアミドを使用して行う。
【０１５７】
或る実施態様において、本発明の方法は、式ｂ
【０１５８】
【化１３】
【０１５９】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、
シアノメチルアルキル化剤で処理して、式ｃの化合物を形成する
ことをさらに含む。
【０１６０】
或る実施態様において、シアノメチルアルキル化剤は、トルエン−４−スルホン酸シアノメチルエステルである。
【０１６１】
或る実施態様において、化合物ｂをシアノメチルアルキル化剤で処理することを、溶媒としてメチルエチルケトンを使用して行う。
【０１６２】
或る実施態様において、本発明の方法は、式ａ
【０１６３】
【化１４】
【０１６４】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、
メチルグリニャール試薬で処理し、続けて酸性条件下、パラジウム触媒の存在下で水素化を行って、式ｂの化合物を形成する
ことをさらに含む。
【０１６５】
本発明の別の態様は、式ｋ
【０１６６】
【化１５】
【０１６７】
の化合物またはその塩のスルホラン溶媒和物を形成するための方法であって、
式ｊ
【０１６８】
【化１６】
【０１６９】
の化合物を、
スルホラン溶媒中で、メタノールの存在下、アンモニアで処理して、式ｋ（式中、Ｒ１は本明細書中で定義した通りである）の化合物を形成することを含む方法
を提供する。好ましくはＲ１がメトキシである。
【０１７０】
本発明の或る実施態様は、式ｋ
【０１７１】
【化１７】
【０１７２】
の化合物またはその塩のスルホラン溶媒和物（式中、Ｒ１は本明細書中で定義した通りである）
を提供する。好ましくはＲ１がメトキシである。
【０１７３】
或る実施態様において、式ｋの化合物のスルホラン溶媒和物は二溶媒和物である。
【０１７４】
或る実施態様において、式ｋの化合物のスルホラン溶媒和物は、塩化アンモニウムとの混合物での二溶媒和物である。
【０１７５】
本発明の別の態様は、式ｋ
【０１７６】
【化１８】
【０１７７】
の化合物またはその塩のスルホラン溶媒和物を形成するための方法であって、
式ｈ
【０１７８】
【化１９】
【０１７９】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、
スルホラン溶媒中で、クロロスルホン酸で処理して、続けてオキシ塩化リン、続けてメタノールの存在下のアンモニアで処理して、式ｋの化合物を形成することを含む方法
を提供する。
【０１８０】
Ｒ１またはＲ２のどちらかがアルキルであるか、アルキル部分を含む場合、そのようなアルキルは好ましくは低級アルキル、即ち、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１８１】
本発明は、式ｉ
【０１８２】
【化２０】
【０１８３】
の化合物またはその塩を、スルホランとの混合物で
提供する（ここで、Ｒ１は本明細書中で定義した通りである）。
【０１８４】
或る実施態様において、式ｉの化合物は付加塩である。好ましくは、式ｉの化合物は硫酸（Ｈ２ＳＯ４）塩である。
【０１８５】
本発明はまた、式ｊ
【０１８６】
【化２１】
【０１８７】
の化合物またはその塩を、スルホランとの混合物で
提供する（ここで、Ｒ１は本明細書中で定義した通りである）。
【０１８８】
或る実施態様において、式ｊの化合物は付加塩である。好ましくは、式ｊの化合物は硫酸（Ｈ２ＳＯ４）塩である。
【０１８９】
本発明はまた、式ｋ
【０１９０】
【化２２】
【０１９１】
化合物またはその塩を、スルホランとの混合物で、あるいはスルホラン溶媒和物として提供する（ここで、Ｒ１は本明細書中で定義した通りである）。
【０１９２】
或る実施態様において、式ｋの化合物は、スルホランの二溶媒和物である。
【０１９３】
或る実施態様において、式ｊの化合物のスルホラン溶媒和物は、塩化アンモニウと混合している。
【０１９４】
或る実施態様において、式ｊの化合物は、塩化アンモニウムと混合したスルホランの二溶媒和物である。
【０１９５】
本発明の方法に関する明確な詳細は、下記の実施例の項に記載されている。
【０１９６】
本発明の方法および化合物は、同じく、尿生殖器の疾患、状態および障害の広い範囲の処置のために使用できる化合物の調製に役立ち、膀胱容量の減少、尿意頻数、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺炎、骨盤疼痛症候群、前立腺痛、膀胱炎,および特発性膀胱過敏症などの膀胱開口部閉塞および尿失禁の状態に関連する尿路病態、ならびに過活動膀胱に関係している他の症候群を含む。
【０１９７】
本発明の方法および化合物は、同じく、幅広い原因による疼痛に関連する疾患および状態の処置のために使用できる化合物の調製に役立ち、炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛または群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌疼痛、ウイルス性、寄生性または細菌性の感染症、外傷後損傷(挫傷およびスポーツ損傷を含む)、ならびに過敏性腸症候群などの機能性腸障害に関連する疼痛を含むがこれらに限定されない。
【０１９８】
本発明の方法および化合物は、同じく、呼吸器障害を処置するために使用できる化合物の調製に役立ち、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などを含む。
【０１９９】
さらに、本発明の方法および化合物は、胃腸障害を処置するための化合物の調製に役立ち、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛および他の胆石障害、腎疝痛、下痢支配的ＩＢＳ、ＧＩ膨張に関連する疼痛などを含む。
【０２００】
特に、本発明の化合物は、上記の処置に役立つ化合物の合成において中間体として工業的応用を見出す。
【実施例】
【０２０１】
実施例
以下の実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるために示されている。それらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示および代表例としてのみ考えられるべきである。
【０２０２】
以下の略語を実施例で使用することができる：ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；ＤＣＭ：ジクロロメタン／塩化メチレン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ｇｃ：ガスクロマトグラフィー；ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド；ｈｐｌｃ：高速液体クロマトグラフィー；ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０２０３】
実施例１：５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
この実施例で使用される合成手順を、スキームＢに概説する。
【０２０４】
【化２３】
【０２０５】
工程１ ２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール
ＴＨＦ ７９．０kg中の１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（１０．０kg）の冷却した溶液に、反応混合物温度が２５℃を超えないような割合で、ＴＨＦ中のＭｅＭｇＣｌの３Ｍ溶液４６．４kgを徐々に加えた。続けてＭｅＭｇＣｌ溶液の添加を行って、反応混合物を、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）分析が、１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノンから２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノールへの９８％以上の変換（スキームＤに図示していない）を示す点で、周囲温度で１８時間撹拌した。次に、撹拌した溶液に、ＴＨＦ ３．５kg中に懸濁した１０％パラジウム担持炭（１．０２kg、５０％水湿気）を加えた。反応混合物を冷却して、０．３４気圧で水素雰囲気下に置いて、濃ＨＣｌ（１９．５kg）を、反応温度を２５℃に維持しながら加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次に水４４．４kgで処理して、セライトのベッドを介して濾過して、懸濁した触媒を除去した。フィルターケークをＥｔＯＡｃですすいで、合わせた濾液を分離した。有機相を水で洗浄し、次に蒸留により濃縮して、油状物を提供した。この油状物を２−ブタノン（２０．４kg）に溶解して、粗溶液を次の工程で直接用いた。溶液１６１．８ｇの一定分量を、減圧下で濃縮して、油状物として２−イソプロピル−４−メトキシフェノール４９．５ｇを提供して、バルク２−ブタノン溶液中の粗含有生成物１０．４kgを見込んだ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．１４（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．１８（ｓｅｐｔｅｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、６．５６、（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３．１Ｈｚ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、８．６Ｈｚ）。
【０２０６】
工程２ （２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル
２−ブタノン７９．７kg中のトルエン−４−スルホン酸シアノメチルエステル（１３．０kg）、炭酸カリウム（１３．０kg）および２−イソプロピル−４−メトキシフェノール（９．５７kg）の撹拌したスラリーを、４日間、５５−６０℃に加熱して、次に加熱して１８時間還流した。得られたスラリーを冷却して、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物をトルエンに再溶解した。トルエン溶液を１Ｎ ＫＯＨで抽出して、有機相を蒸留により濃縮して、トルエン中の（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリルの１：１（重量で）溶液２０．６ｇを得て、それを次の工程で直接使用した。この溶液の一定分量（９６．７ｇ）を濃縮乾固して、粗（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル５０．９ｇを得て、バルク溶液中に１０．９kgが得られることを見込んだ：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２０６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．３１（ｓｅｐｔｅｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄｄ．１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３．１Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０２０７】
工程３ ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
トルエン中の（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリルの約１：１（重量で）溶液１０．６kgを減圧下で濃縮して、残留物をtert−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（ブレデリック試薬）１０．８kgで処理した。得られた混合物をＤＭＦ ２０．２kgに溶解して、溶液を２時間、１１０℃に加熱して、その時点で、ＨＰＬＣ分析が、３，３−ビス−ジメチルアミノ−２−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−プロピオニトリルに基本的に完全な変換を示した（単離しない、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．４６（ｓ、６Ｈ）、２．４８（ｓ、６Ｈ）、３．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．３１（ｓｅｐｔｅｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３．０Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
ＤＭＦ溶液を冷却して、塩酸アニリン１４．７kg上に移した。得られた混合物を２２時間、１２０℃に加熱して、その時点で、ＨＰＬＣ分析が、２−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルに９７％以上の変換を示した（単離しない、１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．３９（ｓｅｐｔｅｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、６．６１（ｄ（ｂｒ）、１Ｈ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、６．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、３．１Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、７．３５（ｍ．２Ｈ））。
混合物を冷却し、トルエン２１．５kgで、次に水７２．２Ｌで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄して、蒸留により濃縮した。濃縮物をＤＭＦ ２３．８kg中に移して、ＤＭＦ溶液を炭酸グアニジン６．０１kg上に移した。得られた混合物を３日間、１２０℃に加熱して、その時点で、ＨＰＬＣ分析は、２−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルを５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンに９５％以上の変換を示した。
反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ ７．８kgで希釈し、次に６０℃に再加熱した。水（７５．１Ｌ）を加えて、得られた混合物を放置して周囲温度に冷却した。沈殿した固体を濾過により回収し、イソプロパノールですすいで、５０度、減圧下で乾燥させて、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン９．６２kgを得た：融点１７０−１７１℃；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７５；１Ｈ ｎｍｒ（クロロホルム）δ：１．２５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．３０（ｓｅｐｔｅｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．６８（ｂｒ、２Ｈ）、４．９６（ｂｒ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、３．０Ｈｚ）、６．７３、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０２０８】
工程４ ５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド・スルホラン溶媒和物
クロロスルホン酸（１３．８２kg）を、スルホラン（５０．０kg）中の５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１０．０７kg）のスラリーに、内部ポット温度を６５℃以下に保持する割合で加えた。反応混合物を６０−６５℃で１２時間熟成させて、その時点で、ＨＰＣＬは、全ての５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン出発物質が５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホン酸に変換したことを示した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５５。次に、オキシ塩化リン（３．４１kg）を、反応混合に６０℃で加えた。反応混合物を７５℃に加熱して、１２時間熟成させて、その時点で、ＨＰＬＣは、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホン酸の約９９％が５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドに変換したことを示した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７３。次に、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドの溶液を２℃前後に冷却した。
ＭｅＯＨ（７４．１kg）中のアンモニア（７Ｎ）の冷却した（およそ２℃）溶液に、内部温度が２３℃を超えないような割合で、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（均質のシロップ）の冷却したスルホラン溶液を加えた。得られたスラリーを１８時間、周囲温度で撹拌し、次に粗多孔性フリットフィルター上で濾過した。回収した固体をＭｅＯＨ（１５．９kg）ですすいで、次に７０℃、減圧下で乾燥させて、一定重量２３．９０kgにした。ＨＰＬＣは、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドスルホラン溶媒和物に９７．５％変換を示した。１Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．０７（ｓｙｍ．ｍ、８Ｈ）、２．９９（ｓｙｍ．ｍ、８Ｈ）、３．４１（ｓｅｐｔｅｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、６．０３（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、６．５８（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）。
【０２０９】
工程５ ５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
エタノール（７４．３kg）および０．４４Ｎ ＨＣｌ（１０９．４kg）の混合物中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドスルホラン溶媒和物（２３．８６kg）のスラリーを、加熱し還流して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの一塩酸塩の均質な溶液を提供した。この溶液を加熱する間に濾過して、次に濃水酸化アンモニウム（３．４Ｌ）で処理して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの遊離塩基を遊離させた。得られた混合物をゆっくり２０℃に冷却して、結晶質生成物を濾過により単離した。フィルターケークを水（２０．１kg）で洗浄して、７０℃、減圧下で乾燥させて、一定重量８．１７kg（スルホランの二溶媒和物に基づいて５７．７％収率）にした。融点＝２８１−２８２℃。１Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．４１（ｓｅｐｔｅｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、５．８７（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、６．４０（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）。
【０２１０】
実施例２：Ｐ２Ｘ３／Ｐ２Ｘ２／３ ＦＬＩＰＲ（蛍光分析イメージングプレートリーダー）アッセイ
ＣＨＯ−Ｋ１細胞に、クローン化したラットＰ２Ｘ３またはヒトＰ２Ｘ２／３レセプターサブユニットをトランスフェクトして、フラスコ中で代継した。ＦＬＩＰＲ実験前の１８−２４時間、細胞をそれらのフラスコから放出し、遠心分離して、２．５×１０５細胞／mlで培養液中に再懸濁した。細胞を、５０，０００細胞／ウェルの密度で、黒壁９６ウェルプレート中に等分して、一晩、５％ ＣＯ２中に３７℃で培養した。実験の当日、細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウム−およびマグネシウム−遊離ハンクス平衡化塩溶液、１０mM ＨＥＰＥＳ、２mM ＣａＣｌ２、２．５mM プロベネシド；ＦＢ）中で洗浄した。それぞれのウェルは、ＦＢ １００μｌおよび蛍光色素Ｆｌｕｏ−３ ＡＭ １００μｌ［２μＭ最終濃度］を受けた。３７℃で色素装填培養１時間後、細胞をＦＢで４回洗浄して、最終７５μｌ／ウェルＦＢがそれぞれのウェル中に残った。
試験化合物（１０mMでＤＭＳＯに溶解して、ＦＢで連続希釈した）または媒体をそれぞれのウェル（４Ｘ溶液２５μｌ）に加えて、放置して２０分間、室温で平衡化した。次に、プレートをＦＬＩＰＲに入れて、基準蛍光性測定（４８８nmで励起および５１０−５７０nmで放出）を、１００μｌ／ウェルアゴニストまたは媒体の添加前に１０秒間で得た。アゴニストは、最終濃度１μＭ（Ｐ２Ｘ３）または５μＭ（Ｐ２Ｘ２／３）を生成するα，β−ｍｅＡＴＰの２Ｘ溶液であった。蛍光性を、アゴニスト添加後、１秒間隔でさらに２分間測定した。イオノマイシンの最終添加（５μＭ、最終濃度）を、ＦＬＩＰＲ試験プレートのそれぞれのウェルに行って、細胞の生存および色素結合の細胞質カルシウムの最大蛍光性を確立した。α，β−ｍｅＡＴＰの添加（試験化合物の非存在下および存在下）に反応した蛍光性ピークを測定して、阻害曲線は非線形回帰を使用して起こした。ＰＰＡＤＳ、標準Ｐ２Ｘアンタゴニストを、陽性対照として使用した。
上記の手順を使用して、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ３レセプターに対して活性を示した。上記のアッセイを使用して、化合物５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドは、Ｐ２Ｘ３レセプターに対してｐＩＣ５０ 約７．９３を示した。
【０２１１】
本発明がその具体的な実施態様に関連して記載されている場合、それは、さまざまな変化が可能であり、均等物は本発明の本質および範囲から逸脱することなく置換されてもよいことが当業者により理解されるべきである。加えて、多くの変更は、本発明の客観的精神および範囲に対して、特定の状況、物質、組成物、方法、方法工程または工程を適応させることが可能である。全てのそのような変更は、本明細書中に添付された請求項の範囲内であることを目的としている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ｋ
【化２４】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を製造する方法であって、
式ｊ
【化２５】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、
アンモニアで処理して、式ｋ
（式中、Ｒ１は水素；ハロ；Ｃ２−３アルキニル；ハロ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコシキ；ヒドロキシ；ハロ−Ｃ１−４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−４アルコキシ；またはＣ２−３アルキニル−Ｃ１−４アルキルオキシである）
の化合物を形成すること
を含む方法。
【請求項２】
式ｊの化合物をアンモニアで処理することが、メタノールの存在下で行われる、請求項１の方法。
【請求項３】
式ｊの化合物をアンモニアで処理することが、溶媒としてスルホランを使用して行われる、請求項１の方法。
【請求項４】
式ｊの化合物をアンモニアで処理することが溶媒としてスルホランを使用して行われ、化合物ｋがスルホラン溶媒和物として単離される、請求項１の方法。
【請求項５】
請求項１記載の式ｋの化合物のスルホラン溶媒和物を形成するための方法であって；
式ｊ
【化２６】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、Ｒ１は請求項１で定義したような意味を有する）
を、スルホラン溶媒中、アンモニアで、メタノールの存在下、処理すること
を含む方法。
【請求項６】
請求項１記載の式ｋの化合物のスルホラン溶媒和物を形成するための方法であって；
式ｈ
【化２７】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、Ｒ１は請求項１で定義したような意味を有する）
を、スルホラン溶媒中、クロロスルホン酸、続けてオキシ塩化リン、続けてメタノールの存在下、アンモニアで処理すること
を含む方法。
【請求項７】
式ｋ
【化２８】
（式中、Ｒ１は水素；ハロ；Ｃ２−３アルキニル；ハロ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコシキ；ヒドロキシ；ハロ−Ｃ１−４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−４アルコキシ；またはＣ２−３アルキニル−Ｃ１−４アルキルオキシである）
の化合物またはその塩のスルホラン溶媒和物。
【請求項８】
式ｋ
【化２９】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、Ｒ１は水素；ハロ；Ｃ２−３アルキニル；ハロ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコシキ；ヒドロキシ；ハロ−Ｃ１−４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−４アルコキシ；またはＣ２−３アルキニル−Ｃ１−４アルキルオキシである）；
を製造する方法であって、
（ａ） 式ａ
【化３０】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、
メチルグリニャール試薬で処理して、続けてパラジウム触媒の存在下、酸性条件下で水素化を行って、式ｂ
【化３１】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を形成すること
（ｂ） 式ｂの化合物を、
シアノメチルアルキル化剤で処理して、化合物ｃ
【化３２】
またはその塩もしくは溶媒和物を形成すること
（ｃ） 式ｃの化合物を、
ブレデリック試薬で処理して、
化合物ｅ１、ｅ２
【化３３】
もしくはその混合物またはその塩もしくは溶媒和物を形成すること
（ｄ） 式ｅ１、ｅ２の化合物もしくはその混合物を、
式ＡｒＮＨ２のアニリン試薬で処理して、
式ｇ
【化３４】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、Ａｒは場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである）
を形成すること
（ｅ） 式ｇの化合物を、
グアニジン試薬で処理して、
式ｈ
【化３５】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を形成すること
（ｆ） 式ｈの化合物を、
クロロスルホン酸で処理して、
式ｉ
【化３６】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を形成すること
（ｇ） 式ｉの化合物を、
オキシ塩化リンで処理して、
式ｊ
【化３７】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を形成すること、および
（ｈ） 式ｊの化合物をアンモニアで処理すること
を含む方法。
【請求項１】
式ｋ
【化２４】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を製造する方法であって、
式ｊ
【化２５】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、
アンモニアで処理して、式ｋ
（式中、Ｒ１は水素；ハロ；Ｃ２−３アルキニル；ハロ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコシキ；ヒドロキシ；ハロ−Ｃ１−４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−４アルコキシ；またはＣ２−３アルキニル−Ｃ１−４アルキルオキシである）
の化合物を形成すること
を含む方法。
【請求項２】
式ｊの化合物をアンモニアで処理することが、メタノールの存在下で行われる、請求項１の方法。
【請求項３】
式ｊの化合物をアンモニアで処理することが、溶媒としてスルホランを使用して行われる、請求項１の方法。
【請求項４】
式ｊの化合物をアンモニアで処理することが溶媒としてスルホランを使用して行われ、化合物ｋがスルホラン溶媒和物として単離される、請求項１の方法。
【請求項５】
請求項１記載の式ｋの化合物のスルホラン溶媒和物を形成するための方法であって；
式ｊ
【化２６】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、Ｒ１は請求項１で定義したような意味を有する）
を、スルホラン溶媒中、アンモニアで、メタノールの存在下、処理すること
を含む方法。
【請求項６】
請求項１記載の式ｋの化合物のスルホラン溶媒和物を形成するための方法であって；
式ｈ
【化２７】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、Ｒ１は請求項１で定義したような意味を有する）
を、スルホラン溶媒中、クロロスルホン酸、続けてオキシ塩化リン、続けてメタノールの存在下、アンモニアで処理すること
を含む方法。
【請求項７】
式ｋ
【化２８】
（式中、Ｒ１は水素；ハロ；Ｃ２−３アルキニル；ハロ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコシキ；ヒドロキシ；ハロ−Ｃ１−４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−４アルコキシ；またはＣ２−３アルキニル−Ｃ１−４アルキルオキシである）
の化合物またはその塩のスルホラン溶媒和物。
【請求項８】
式ｋ
【化２９】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、Ｒ１は水素；ハロ；Ｃ２−３アルキニル；ハロ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコシキ；ヒドロキシ；ハロ−Ｃ１−４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−４アルコキシ；またはＣ２−３アルキニル−Ｃ１−４アルキルオキシである）；
を製造する方法であって、
（ａ） 式ａ
【化３０】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、
メチルグリニャール試薬で処理して、続けてパラジウム触媒の存在下、酸性条件下で水素化を行って、式ｂ
【化３１】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を形成すること
（ｂ） 式ｂの化合物を、
シアノメチルアルキル化剤で処理して、化合物ｃ
【化３２】
またはその塩もしくは溶媒和物を形成すること
（ｃ） 式ｃの化合物を、
ブレデリック試薬で処理して、
化合物ｅ１、ｅ２
【化３３】
もしくはその混合物またはその塩もしくは溶媒和物を形成すること
（ｄ） 式ｅ１、ｅ２の化合物もしくはその混合物を、
式ＡｒＮＨ２のアニリン試薬で処理して、
式ｇ
【化３４】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、Ａｒは場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである）
を形成すること
（ｅ） 式ｇの化合物を、
グアニジン試薬で処理して、
式ｈ
【化３５】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を形成すること
（ｆ） 式ｈの化合物を、
クロロスルホン酸で処理して、
式ｉ
【化３６】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を形成すること
（ｇ） 式ｉの化合物を、
オキシ塩化リンで処理して、
式ｊ
【化３７】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を形成すること、および
（ｈ） 式ｊの化合物をアンモニアで処理すること
を含む方法。
【公開番号】特開２０１３−１０７８０（Ｐ２０１３−１０７８０Ａ）
【公開日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−１９４９１４（Ｐ２０１２−１９４９１４）
【出願日】平成２４年９月５日（２０１２．９．５）
【分割の表示】特願２００９−５３０８４４（Ｐ２００９−５３０８４４）の分割
【原出願日】平成１９年９月２４日（２００７．９．２４）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１９４９１４（Ｐ２０１２−１９４９１４）
【出願日】平成２４年９月５日（２０１２．９．５）
【分割の表示】特願２００９−５３０８４４（Ｐ２００９−５３０８４４）の分割
【原出願日】平成１９年９月２４日（２００７．９．２４）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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