フェノキシメチルベンズアミド誘導体、その薬学的に許容される酸付加塩及びその医薬用途
【課題】フェノキシメチルベンズアミド構造を有し、神経障害性疼痛に対する鎮痛作用が優れた神経障害性疼痛治療剤を提供すること。
【解決手段】本発明は、以下の化合物に代表されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。
【解決手段】本発明は、以下の化合物に代表されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェノキシメチルベンズアミド誘導体、その薬学的に許容される酸付加塩及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛とは、痛みのことであり、その発症原因によって、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛及び心因性疼痛の３種類に大別されている。侵害受容性疼痛は、疾病や外傷等によって組織が損傷を受け、局所的に産生された発痛物質が原因となって発症する疼痛のことであり、神経障害性疼痛は、組織の損傷はないが、神経系の機能異常が原因となって発症する疼痛のことであり、心因性疼痛は、組織の損傷及び神経系の機能異常のいずれの原因がないにもかかわらず発症し、ヒステリー、うつ病、分裂病等の部分症状として発症する疼痛のことである。
【０００３】
中でも神経障害性疼痛は、末梢神経系若しくは中枢神経系における損傷又は機能障害に起因して痛覚過敏やアロディニアを主症状とするため、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）を著しく低下させることが知られている。
【０００４】
神経障害性疼痛の治療剤としては、ガバペンチン（特許文献１及び２）やプレガバリンが開発され、その治療に使用されている（特許文献３）。
【０００５】
一方、特許文献４には、フェノキシメチルベンズアミド誘導体の一部の化合物が開示され、メラニン凝集ホルモン拮抗作用を有することが開示されている。また、特許文献５には、ベンズアミド誘導体の一部の化合物が、ブラジキニン受容体拮抗作用を有することが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４０２４１７５号明細書
【特許文献２】米国特許第４０８７５４４号明細書
【特許文献３】米国特許第５５６３１７５号明細書
【特許文献４】国際公開第２００４／０４８３１９号
【特許文献５】米国特許第５２１２１８２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、ガバペンチンやプレガバリンは、鎮静、めまい、傾眠等の中枢性副作用を有しているため、中枢性副作用が軽減された安全性の高い神経障害性疼痛治療薬の開発が望まれている。
【０００８】
また、これまでに開示されたフェノキシメチルベンズアミド誘導体については、その一部の化合物にメラニン凝集ホルモン拮抗作用が認められているが、鎮痛作用の有無については示唆も開示もされていない。さらに、ベンズアミド誘導体については、その一部の化合物にブラジキニン受容体拮抗作用があり、鎮痛作用がある旨の示唆がなされているが、フェノキシメチルベンズアミド構造を有する化合物の鎮痛作用については示唆も開示もされていない。
【０００９】
そこで本発明は、フェノキシメチルベンズアミド構造を有し、神経障害性疼痛に対する鎮痛作用が優れた神経障害性疼痛治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、新規なフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、神経障害性疼痛に対し優れた治療効果を有することを見出し、本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。
【化１】
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のハロアルキルを表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又は炭素数１〜６のアルコキシを表し、Ｒ４は、水素、炭素数１〜６のアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５又は一般式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｒ６は、水素又は炭素数１〜６のアルキルを表し、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、１又は２を表す）
で示される置換基を表し、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、炭素数３〜８のシクロアルキル又は−ＮＲ７Ｒ８を表し、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキルを表すか、又は、Ｒ７とＲ８とそれらが結合する窒素とが一緒になって含窒素脂肪族３〜８員複素環式基を表し、ｍは１〜５の整数を表し、ｒ及びｙは、それぞれ独立して、１又は２を表す。］
【００１２】
上記のフェノキシメチルベンズアミド誘導体は、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、水素又はメトキシであり、ｒが２であることが好ましく、Ｒ１が、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであることが好ましく、Ｒ４が、水素、メチル、エチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｆ、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、ベンジル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＭｅ２又はＮ−メチルピペリジン−４−イルであることが好ましい。
【００１３】
これらの化合物は、神経障害性疼痛の治療剤として、低用量にて優れた鎮痛作用を有する。
【００１４】
また上記のフェノキシメチルベンズアミド誘導体は、Ｒ１が、トリフルオロメチルであることが好ましく、Ｒ２及びＲ３が、水素であり、かつ、ｙが２であることが好ましく、Ｒ４が、メチル、ベンジル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＭｅ２又はＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、かつ、ｍが２又は３であることが好ましい。
【００１５】
これらの化合物は、神経障害性疼痛の治療剤として、さらに低用量にて優れた鎮痛作用を有する。
【００１６】
また本発明は、上記のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬を提供する。この医薬は、神経障害性疼痛の治療剤として好ましく利用できる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、神経障害性疼痛に対して優れた治療効果を有し、神経障害性疼痛の治療剤として利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１の化合物の鎮痛作用を示す図である。
【図２】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例２の化合物の鎮痛作用を示す図である。
【図３】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例４の化合物の鎮痛作用を示す図である。
【図４】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例５の化合物の鎮痛作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明のフェノキシメチルベンズアミド誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化３】
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のハロアルキルを表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又は炭素数１〜６のアルコキシを表し、Ｒ４は、水素、炭素数１〜６のアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５又は一般式（ＩＩ）
【化４】
（式中、Ｒ６は、水素又は炭素数１〜６のアルキルを表し、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、１又は２を表す）
で示される置換基を表し、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、炭素数３〜８のシクロアルキル又は−ＮＲ７Ｒ８を表し、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキルを表すか、又は、Ｒ７とＲ８とそれらが結合する窒素とが一緒になって含窒素脂肪族３〜８員複素環式基を表し、ｍは１〜５の整数を表し、ｒ及びｙは、それぞれ独立して、１又は２を表す。］
【００２０】
「炭素数１〜６のアルキル」とは、炭素及び水素からなる炭素数が１〜６個の一価の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシルが挙げられる。
【００２１】
「炭素数１〜６のアルコキシ」とは、炭素数が１〜６個の−ＯＲ基（Ｒは、ここで定義されているアルキルである）を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２２】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００２３】
「炭素数１〜６のハロアルキル」とは、１個以上のハロゲンで任意の水素が置換されたアルキルを意味し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル又は２，２，２−トリクロロエチルが挙げられる。
【００２４】
「炭素数３〜８のシクロアルキル」とは、炭素及び水素からなる炭素数が３〜８個の一価の環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
【００２５】
「含窒素脂肪族３〜８員複素環式基」とは、炭素、水素及び窒素からなる、環を構成する原子数が３〜８個の環状の複素環式基を意味し、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジンが挙げられる。
【００２６】
上記の一般式（Ｉ）におけるＲ１〜Ｒ４並びにｒ及びｙの好ましい具体例を以下に示す。Ｒ１としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２、２、２−トリフルオロエチル又は２、２、２−トリクロロエチルが好ましく、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルがより好ましく、トリフルオロメチルがさらに好ましい。
【００２７】
Ｒ２及びＲ３としては、それぞれ独立して、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシが好ましく、水素又はメトキシがより好ましく、水素がさらに好ましく、その際、ｒが２であることが好ましい。
【００２８】
Ｒ４としては、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、−（ＣＨ２）２−Ｆ、−（ＣＨ２）３−Ｆ、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＯＨ、ベンジル、シクロヘキシルメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジメチルアミノペンチル、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル又はＮ−メチルピペリジン−４−イルが好ましく、水素、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２−Ｆ、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、ベンジル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジメチルアミノペンチル又はＮ−メチルピペリジン−４−イルがより好ましく、メチル、エチル、ベンジル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル又はＮ−メチルピペリジン−４−イルがさらに好ましく、メチル、ベンジル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル又はＮ−メチルピペリジン−４−イルが特に好ましい。その際、ｍが２又は３であるとより好ましい。
【００２９】
上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩がより好ましい。
【００３０】
なお、上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体に不斉炭素が存在する場合には、これに基づく光学異性体やジアステレオマーが存在することになるが、これらの単一異性体又はラセミ体若しくはジアステレオマー混合物も本発明は包含している。
【００３１】
表１は、上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体の好ましい具体例を示したものです。
【００３２】
【表１】
【００３３】
上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた方法で適宜製造できる。この製造に使用する出発物質及び試薬は、一般に入手、又は、公知の方法により合成することができる。以下に、具体的な製造方法について記載する。
【００３４】
（製造法１）
上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体は、例えば、以下のスキーム１に従って、一般式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体と一般式（ＩＶ）で示されるアミン誘導体との縮合反応により製造できる。
【化５】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４並びにｒ及びｙは、上記定義に同じである。］
【００３５】
縮合反応に用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド若しくはジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（以下、ＤＭＥ）若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ハロゲン系溶媒が好ましく、ジクロロメタンがより好ましい。
【００３６】
縮合反応において、上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体の当量は、上記の一般式（ＩＶ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜２０当量が好ましく、０．５〜１０当量がより好ましく、０．５〜３当量がさらに好ましい。
【００３７】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（以下、ＥＤＣ）若しくはその塩酸塩、ジシクロへキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（以下、ＨＡＴＵ）、ジエチルリン酸シアニド（以下、ＤＥＰＣ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、クロロギ酸エチル若しくはクロロギ酸イソブチル等のクロロギ酸エステル類、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド又はカルボニルジイミダゾールが挙げられるが、ＨＡＴＵが好ましい。該縮合剤の当量は、上記の一般式（ＩＶ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜５０当量が好ましく、０．５〜２０当量がより好ましく、０．５〜１０当量がさらに好ましい。
【００３８】
縮合反応において、反応を促進させる、又は、副反応（ラセミ化等）を防ぐために、縮合剤と共に添加剤を用いることが好ましい場合があるが、該添加剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン、１−ヒドロキシスクシンイミド又はジメチルアミノピリジンが挙げられる。該添加剤の当量は、上記の一般式（ＩＶ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜５０当量が好ましく、０．８〜１０当量がより好ましく、１〜５当量がさらに好ましい。
【００３９】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン若しくはジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられるが、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。該塩基の当量は、上記の一般式（ＩＶ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜１００当量が好ましく、０．８〜１０当量がより好ましい。
【００４０】
縮合反応の反応温度は、−４０〜１５０℃が好ましく、−３０〜８０℃がより好ましい。縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜２４時間が好ましい。
【００４１】
上記の製造法により得られた一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体を適当な溶媒に溶解し、そこへ酸を添加することで、一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体の酸付加塩を得ることができる。該反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒、１，４−ジオキサン若しくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、アルコール系溶媒又はエーテル系溶媒が好ましく、メタノール、１−プロパノール又は１，４−ジオキサンがより好ましい。添加する酸の当量は、上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体に対して１〜３０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましく、１〜５当量がさらに好ましい。該反応の反応温度は、−１０〜５０℃が好ましい。該反応の反応時間は、５分間〜１時間が好ましい。
【００４２】
（製造法２）
上記の製造法１における出発物質である上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体は、例えば、以下のスキーム２に従って、一般式（Ｖ）で示されるエステル誘導体の加水分解反応により製造できる。
【化６】
［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、上記定義に同じであり、Ｒ９は、メチル、エチル、ベンジル、アリル又はｔｅｒｔ−ブチル等のカルボキシル基の保護基を表す。］
【００４３】
加水分解反応に用いる溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、メタノール、エタノール又は水が好ましく、メタノールがより好ましい。
【００４４】
加水分解反応に塩基を用いる場合は、該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化バリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられる。該塩基の当量は、上記の一般式（Ｖ）で示されるエステル誘導体に対して０．９〜１００当量が好ましく、０．９〜１０当量がより好ましい。一方、加水分解反応に酸を用いる場合は、該酸としては、塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられる。該酸の当量は、上記の一般式（Ｖ）で示されるエステル誘導体に対して１〜３００当量が好ましく、１〜１００当量がより好ましい。
【００４５】
加水分解反応の反応温度は、−３０〜２００℃が好ましい。加水分解反応に塩基を用いる場合は、−２０〜１８０℃がより好ましく、−１０〜１００℃がさらに好ましい。一方、加水分解反応に酸を用いる場合は、０〜１８０℃がより好ましく、０〜１００℃がさらに好ましい。加水分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１分間〜４８時間が好ましい。
【００４６】
（製造法３）
上記の製造法２における出発物質である上記の一般式（Ｖ）で示されるエステル誘導体は、例えば、以下のスキーム３に従って、一般式（ＶＩ）で示されるフェノール誘導体と一般式（ＶＩＩ）で示されるエステル誘導体とのエーテル化反応により製造できる。
【化７】
［式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＲ９は、上記定義に同じであり、Ｒ１０は、ハロゲン、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。］
【００４７】
エーテル化反応に用いる溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル若しくはアセトン等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、非プロトン性極性溶媒が好ましく、ＤＭＦ又はＤＭＳＯがより好ましい。
【００４８】
エーテル化反応において、上記の一般式（ＶＩＩ）で示されるエステル誘導体の当量は、上記の一般式（ＶＩ）で示されるフェノール誘導体に対して０．５〜２０当量が好ましく、０．５〜１０当量がより好ましく、０．５〜３当量がさらに好ましい。
【００４９】
エーテル化反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン若しくはジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられるが、炭酸カリウムが好ましい。該塩基の当量は、上記の一般式（ＶＩ）で示されるフェノール誘導体に対して０．５〜１００当量が好ましく、０．８〜１０当量がより好ましい。
【００５０】
エーテル化反応の反応温度は、−３０〜１５０℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。エーテル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜４８時間が好ましい。
【００５１】
（製造法４）
上記の製造法１における出発物質である上記の一般式（ＩＶ）で示されるアミン誘導体は、例えば、以下のスキーム４に従って、一般式（ＶＩＩＩ）で示されるｔ−ブチルカルバマート誘導体の脱Ｂｏｃ化反応により製造できる。
【００５２】
【化８】
［式中、Ｒ４並びにｒ及びｙは、上記定義に同じである。］
【００５３】
脱Ｂｏｃ化反応に用いる溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ジクロロメタン又は水が好ましく、メタノール又はジクロロメタンがより好ましい。
【００５４】
脱Ｂｏｃ化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、塩酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。該酸の当量は、上記の一般式（ＶＩＩＩ）で示されるｔ−ブチルカルバマート誘導体に対して１〜３００当量が好ましく、１〜１００当量がより好ましく、１〜３０当量がさらに好ましい。
【００５５】
脱Ｂｏｃ化反応の反応温度は、−２０〜１５０℃が好ましく、−１０〜１００℃がより好ましい。脱Ｂｏｃ化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜６０時間が好ましい。
【００５６】
（製造法５）
上記の製造法４における出発物質である上記の一般式（ＶＩＩＩ）で示されるｔ−ブチルカルバマート誘導体は、例えば、以下のスキーム５に従って、一般に入手可能な一般式（ＩＸ）で示されるアミン誘導体の、一般式（Ｘ）で示されるアルキル化剤を用いたアルキル化反応により製造することができる。
【化９】
［式中、Ｒ４並びにｒ及びｙは、上記定義に同じであり、Ｘは、ハロゲン、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。］
【００５７】
アルキル化反応に用いる溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル若しくはアセトン等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、非プロトン性極性溶媒が好ましく、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はアセトニトリルがより好ましい。
【００５８】
アルキル化反応において、上記の一般式（Ｘ）で示されるアルキル化剤の当量は、上記の一般式（ＩＸ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜２０当量が好ましく、０．５〜１０当量がより好ましく、０．５〜５当量がさらに好ましい。
【００５９】
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン若しくはジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられるが、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸カリウムが好ましい。該塩基の当量は、上記の一般式（ＩＸ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜１００当量が好ましく、０．８〜１０当量がより好ましい。
【００６０】
アルキル化反応の反応温度は、−３０〜１５０℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。また、アルキル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜４８時間が好ましい。
【００６１】
（製造法６）
上記の製造法４における出発物質である上記の一般式（ＶＩＩＩ）で示されるｔ−ブチルカルバマート誘導体は、例えば、以下のスキーム６に従って、一般に入手可能な一般式（ＩＸ）で示されるアミン誘導体と、Ｒ４に相当するアルデヒド誘導体又はケトン誘導体との還元的アルキル化反応により製造することもできる。
【化１０】
［式中、Ｒ４並びにｒ及びｙは、上記定義に同じである。］
【００６２】
還元的アルキル化反応に用いる溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンが好ましく、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンがより好ましい。
【００６３】
還元的アルキル化反応において、上記のアルデヒド誘導体又はケトン誘導体の当量は、上記の一般式（ＩＸ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜２０当量が好ましく、０．５〜１０当量がより好ましく、０．５〜３当量がさらに好ましい。
【００６４】
還元的アルキル化反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられるが、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが好ましい。該還元剤の当量は、上記の一般式（ＩＸ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜５０当量がより好ましく、１〜１０当量がさらに好ましい。
【００６５】
還元的アルキル化反応の反応温度は、−４０〜１５０℃が好ましく、−３０〜８０℃がより好ましい。還元的アルキル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜１０時間が好ましい。
【００６６】
（製造法７）
上記の製造法で得ることができる一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体は、例えば、以下のスキーム７に示すように、一般式（ＸＩ）で示されるアミン誘導体の、一般式（Ｘ）で示されるアルキル化剤を用いたアルキル化反応により製造することもできる。
【化１１】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４、ｒ及びｙ並びにＸは、上記定義に同じである。］
【００６７】
アルキル化反応に用いる溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル若しくはアセトン等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、非プロトン性極性溶媒が好ましく、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はアセトニトリルがより好ましい。
【００６８】
アルキル化反応において、一般式（Ｘ）で示されるアルキル化剤の当量は、上記の一般式（ＸＩ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜２０当量が好ましく、０．５〜１０当量がより好ましく、０．５〜５当量がさらに好ましい。
【００６９】
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン若しくはジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられるが、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸カリウムが好ましい。該塩基の当量は、上記の一般式（ＸＩ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜１００当量が好ましく、０．８〜１０当量がより好ましい。
【００７０】
アルキル化反応の反応温度は、−３０〜１５０℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。アルキル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜４８時間が好ましい。
【００７１】
（製造法８）
上記の製造法により得ることができる一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体は、例えば、以下のスキーム８に従って、一般式（ＸＩ）で示されるアミン誘導体と、Ｒ４に相当するアルデヒド誘導体又はケトン誘導体との還元的アルキル化反応により製造することもできる。
【化１２】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４並びにｒ及びｙは、上記定義に同じである。］
【００７２】
還元的アルキル化反応に用いる溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンが好ましく、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンがより好ましい。
【００７３】
還元的アルキル化反応において、上記のアルデヒド誘導体又はケトン誘導体の当量は、上記の一般式（ＸＩ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜２０当量が好ましく、０．５〜１０当量がより好ましく、０．５〜３当量がさらに好ましい。
【００７４】
還元的アルキル化反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられるが、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが好ましい。該還元剤の当量は、上記の一般式（ＸＩ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜５０当量がより好ましく、１〜１０当量がさらに好ましい。
【００７５】
還元的アルキル化反応の反応温度は、−４０〜１５０℃が好ましく、−３０〜８０℃がより好ましい。還元的アルキル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜１０時間が好ましい。
【００７６】
（製造法９）
上記の製造法７及び８における出発物質である上記の一般式（ＸＩ）で示されるアミン誘導体は、例えば、以下のスキーム９に従って、一般式（ＸＩＩ）で示されるｔ−ブチルカルバマート誘導体の脱Ｂｏｃ化反応により製造することができる。
【化１３】
［式中、Ｒ１〜Ｒ３並びにｒ及びｙは、上記定義に同じである。］
【００７７】
脱Ｂｏｃ化反応に用いる溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水又はこれらの混合溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ジクロロメタン又は水が好ましく、メタノール又はジクロロメタンがより好ましい。
【００７８】
脱Ｂｏｃ化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸若しくはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、塩酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。該酸の当量は、上記の一般式（ＸＩＩ）で示されるｔ−ブチルカルバマート誘導体に対して１〜３００当量が好ましく、１〜１００当量がより好ましく、１〜３０当量がさらに好ましい。
【００７９】
脱Ｂｏｃ化反応の反応温度は、−２０〜１５０℃が好ましく、−１０〜１００℃がより好ましい。脱Ｂｏｃ化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜６０時間が好ましい。
【００８０】
（製造法１０）
上記の製造法９における出発物質である上記の一般式（ＸＩＩ）で示されるｔ−ブチルカルバマート誘導体は、例えば、以下のスキーム１０に従って、上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体と一般式（ＸＩＩＩ）で示されるアミン誘導体との縮合反応により製造することができる。
【化１４】
［式中、Ｒ１〜Ｒ３並びにｒ及びｙは、上記定義に同じである。］
【００８１】
縮合反応に用いる溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ハロゲン系溶媒が好ましく、ジクロロメタンがより好ましい。
【００８２】
縮合反応において、上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体の当量は、上記の一般式（ＸＩＩＩ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜２０当量が好ましく、０．５〜１０当量がより好ましく、０．５〜３当量がさらに好ましい。
【００８３】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、ＥＤＣ若しくはその塩酸塩、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＤＥＰＣ、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、クロロギ酸エチル若しくはクロロギ酸イソブチル等のクロロギ酸エステル類、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド又はカルボニルジイミダゾールが挙げられるが、ＨＡＴＵが好ましい。該縮合剤の当量は、上記の一般式（ＸＩＩＩ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜５０当量が好ましく、０．５〜２０当量がより好ましく、０．５〜１０当量がさらに好ましい。
【００８４】
縮合反応において、反応を促進させる、又は、副反応（ラセミ化等）を防ぐために、縮合剤と共に添加剤を用いることが好ましい場合があるが、該添加剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン、１−ヒドロキシスクシンイミド又はジメチルアミノピリジンが挙げられる。該添加剤の当量は、上記の一般式（ＸＩＩＩ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜５０当量が好ましく、０．８〜１０当量がより好ましく、１〜５当量がさらに好ましい。
【００８５】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン若しくはジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられるが、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。該塩基の当量は、上記の一般式（ＸＩＩＩ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜１００当量が好ましく、０．８〜１０当量がより好ましい。
【００８６】
縮合反応の反応温度は、−４０〜１５０℃が好ましく、−３０〜８０℃がより好ましい。縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜２４時間が好ましい。
【００８７】
また、上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、優れた神経障害性疼痛の治療作用を有していることから、医薬として用いることができ、好ましくは神経障害性疼痛の治療剤として用いることができる。
【００８８】
神経障害性疼痛とは、末梢神経系若しくは中枢神経系における損傷又は機能障害に起因し、痛覚過敏やアロディニアを主症状とする痛みを指し、神経障害性疼痛には、糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、癌性疼痛及びエイズ関連神経痛が包含される。
【００８９】
上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、神経障害性疼痛の治療に有効であることは、マウス又はラットを用いた神経障害性疼痛の病態モデルで評価することができる。そのような病態モデルとしては、例えば、絞扼性神経損傷モデル（Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｐａｉｎ、１９８８年、第３３巻、ｐ．８７−１０７）、脊髄神経結紮モデル（Ｋｉｍら、Ｐａｉｎ、１９９２年、第５０巻、ｐ．３５５−３６３）、坐骨神経部分結紮モデル（Ｓｅｌｔｚｅｒら、Ｐａｉｎ、１９９０年、第４３巻、ｐ．２０５−２１８； Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５−２２２）又は糖尿病性神経障害モデル（Ｂａｎｎｏｎら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９８年、第８０１巻、ｐ．１５８−１６３）が挙げられる。
【００９０】
上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬は、ヒトに対して有効であるだけではなく、ヒト以外の哺乳類、例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ及びサルに対しても有効である。
【００９１】
上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を、医薬として臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基又はその酸付加塩自体でもよく、また、例えば、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口投与又は軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等による局所投与が挙げられる。
【００９２】
上記の医薬は、上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を、有効成分として０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０００１〜７０重量％含有することがより好ましい。その投与用量は、患者の症状、年齢及び体重並びに投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、有効成分量として、注射剤の場合は１日０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合は１日１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合は１日１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は複数回に分けて投与することができる。
【００９３】
また、上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する神経障害性疼痛の治療剤は、治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために他の治療剤又は予防剤と組合せて用いることもできる。
【００９４】
組合せて用いることができる他の治療剤又は予防剤としては、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）であるＣＯＸ−１及び／又はＣＯＸ−２阻害薬（例えば、アスピリン、インドメタシン、ジクロフェナック、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、ケトプロフェン、ピロキシカム、メフェナム酸、チアラミド、ナプロキセン、ロキソプロフェン、オキサプロジン、ザルトプロフェン、エトドラク、メロキシカム、ロルノキシカム、アンプロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ又はリコフェロン）、オピオイド鎮痛薬（例えば、コデイン、モルヒネ、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、フェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、レボルファノール、メサドン、ペチジン、トラマドール又はオキシモルフォン）、他の鎮痛薬（例えば、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン又はバクロフェン）、麻酔薬（例えば、ハロタン、リドカイン、エチドカイン、ロピバカイン、クロロプロカイン、ブピバカイン又はプロポホール）、ベンゾジアゼピン系薬剤（例えば、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム又はロラゼパム）、骨格筋弛緩薬（例えば、カリソプロドル、ロバキシサル又はダントリウム）、偏頭痛治療剤（例えば、エルゴタミン、エリトリプタン、スマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン又はナラトリプタン）、抗痙攣薬（例えば、カルマバゼピン、クロナゼパム、トピラマート、フェニトイン、バルプロ酸、ゾニサミド又はオクスカルバゼピン）、抗うつ薬（例えば、アミトリプチン、ノルトリプチン、トリプタノール、アモキサピン、イミプラミン、パロキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン又はデュロキセチン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン又はベタメタゾン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、デキストロメトロファン、ケタミン、メマンチン、アマンタジン、エリプロジル又はイフェンプロジル）、バニロイド作動薬若しくは拮抗薬（例えば、カプサイシン又はレジニフェラトキシン）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジコノタイド）、カリウムチャネル開口薬（例えば、フルピルチン又はレチガビン）、セロトニン受容体拮抗薬（例えば、パロノセトロン、オンダセトロン、ケタンセリン又はアロセトロン）、ナトリウムチャネル拮抗薬（例えば、メキシレチン）、又は毒素（例えば、ボツリヌストキシン又はテトロドトキシン）が挙げられる。
【実施例】
【００９５】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００９６】
（参考例１）
メチル４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（３）の合成：
【化１５】
４−トリフルオロメチルフェノール（１）（１．４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチル安息香酸メチル（２）（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４４ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０）で精製して、メチル４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（３）（２．５ｇ、白色固体、収率９３％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.92 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
【００９７】
（参考例２）
４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイックアシッド（４）の合成：
【化１６】
メチル４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（３）（２．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）混合溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に水、１Ｎ塩酸を加え、続いてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイックアシッド（４）（２．０ｇ、白色固体、収率８７％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 5.30 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 12.97 (br, 1H).
MS(ESI); 295 (M-H+).
【００９８】
（実施例１）
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド塩酸塩（５）の合成：
【化１７】
４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイックアシッド（４）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−メチルピペリジン（４１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、続いてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（１２７ｍｇ、白色固体、収率９６％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.64-1.52 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.80-2.87 (m, 2H), 3.95-4.05 (br, m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.94 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
MS(ESI); 393(M+H+).
【００９９】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に１０％塩化水素メタノール溶液（１ｍＬ）を加え、続いて濃縮した。得られた固体をメタノールに溶解し、続いてジエチルエーテルを加え、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド塩酸塩（５）（以下、実施例１の化合物）（９７ｍｇ、白色固体、収率７４％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.84-1.95 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.01-3.12 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.95-4.07 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 10.33 (br, 1H).
融点２４４−２４８℃
IR (KBr, cm-1): 3447, 3343, 2956, 2729, 2633, 2549, 2522, 2480, 1651, 1616, 1538, 1519, 1509, 1468, 1326, 1250, 1169, 1113, 1067, 1010, 840.8.
【０１００】
（参考例３）
ｔｅｒｔ−ブチル（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）カルバマート（７）の合成：
【化１８】
ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イルカルバマート（６）（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペリドン（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４７６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、続いてアンモニア水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）カルバマート（７）（４１７ｍｇ、白色固体、収率９３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.22-1.41 (m 4H), 1.44 (s, 9H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.70-1.96 (m, 7H), 2.40 (s, 3H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 1H), 2.71-2.86 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 4.41-4.51 (m, 1H).
【０１０１】
（参考例４）
１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−アミン（８）の合成：
【化１９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）カルバマート（７）（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、続いてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−アミン（８）（１６０ｍｇ、無色透明オイル）を得た。
MS(ESI); 198(M+H+).
【０１０２】
（実施例２）
Ｎ−（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド・２塩酸塩（９）の合成：
【化２０】
４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイックアシッド（４）（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−アミン（８）（１４７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、続いてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、Ｎ−（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（２１８ｍｇ、白色固体、収率６８％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.48-1.66 (m, 4H), 1.78-1.82 (m, 2H), 1.90-2.12 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 5H), 3.85-4.03 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
MS(ESI); 476(M+H+).
【０１０３】
Ｎ−（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に１０％塩化水素メタノール溶液（１ｍＬ）を加え、続いて濃縮した。得られた固体をメタノールに溶解し、続いてジエチルエーテルを加え、Ｎ−（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド・２塩酸塩（９）（以下、実施例２の化合物）（１９８ｍｇ、白色固体、収率９２％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.98-2.11(m, 4H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.88-3.19 (m, 4H), 3.33-3.60 (m, 7H), 4.02-4.19 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 10.58 (bs, 1H), 10.98 (bs, 1H).
融点２６１−２６５℃
IR (KBr, cm-1): 3451, 2931, 2655, 2558, 2525, 1639, 1616, 1556, 1330, 1252, 1180, 1165, 1112, 1067, 837.
【０１０４】
（参考例５）
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０）の合成：
【化２１】
４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイックアシッド（４）（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、続いてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム／メタノール=１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０）（３００ｍｇ、白色固体、収率９３％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.32-1.41 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.85-2.05 (m, 2H), 2.83-2.92 (m, 2H), 4.02-4.19 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80(d, J = 8.1 Hz, 2H).
【０１０５】
（実施例３）
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（１１）の合成：
【化２２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０）（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、水、続いて1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、次にクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（１１）（１８５ｍｇ、白色固体、収率７８％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.41 (ddd, J = 3.8, 11.7, 23.5 Hz, 2H), 1.63 (bs, 1H), 2.05 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.76 (dt, J = 2.0, 11.7 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 3.8, 9.4 Hz, 2H), 4.01-4.13 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
MS(ESI); 379(M+H+).
【０１０６】
（実施例４）
Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド・２塩酸塩（１２）の合成：
【化２３】
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（１１）（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、続いてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（３１ｍｇ、白色固体、収率３３％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.50-1.73 (m, 4H), 2.02-2.21 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86-2.94 (m, 2H), 3.96-4.07 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
MS(ESI); 464 (M+H+).
【０１０７】
Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％塩化水素メタノール溶液（０．５ｍＬ）を加え、続いて濃縮した。得られた固体をメタノールに溶解し、続いてジエチルエーテルを加え、Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド・２塩酸塩（１２）（以下、実施例４の化合物）（２７ｍｇ、白色固体、収率８３％)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ (ppm): 1.92-2.22 (m, 4H), 2.77 (s, 6H), 2.99-3.32 (m, 8H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.99-4.11 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.40 (br, 1H), 10.69 (br, 1H).
融点２２６−２３０℃
IR (KBr, cm-1): 3466, 3331, 2919, 2662, 1639, 1330, 1254, 1112, 837, 607.
【０１０８】
（実施例５）
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド塩酸塩（１３）の合成：
【化２４】
４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイックアシッド（４）（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（９６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、続いてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム／メタノール = １０／１）で精製して、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（２５７ｍｇ、白色固体、収率８１％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.56 (ddd, J = 3.5, 11.3, 23.4 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.95-4.03 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.94-6.05 (bs, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.23-7.33 (m, 5H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
MS(ESI); 469 (M+H+).
【０１０９】
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に１０％塩化水素メタノール溶液（１ｍＬ）を加え、続いて濃縮した。得られた固体をメタノールに溶解し、続いてジエチルエーテル加え、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド塩酸塩（１３）（以下、実施例の化合物５）（２１２ｍｇ、白色固体、収率７９％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ (ppm): 1.90-2.10 (m, 4H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.95-4.10 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.55 (m, 9H), 7.91 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 11.02 (bs, 1H).
融点２２１−２２４℃
IR (KBr, cm-1): 3398, 3286, 2935, 2706, 2631, 2555, 1643, 1615, 1541, 1518, 1329, 1256, 1178, 1160, 1111, 1069, 837, 751, 701, 606.
【０１１０】
（実施例６）マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する薬効評価試験
（Ａ）モデルの作製方法：
神経障害性疼痛の病態モデルの一つとして知られるマウス坐骨神経部分結紮モデルは、Ｓｅｌｔｚｅｒらの方法（Ｓｅｌｔｚｅｒら、Ｐａｉｎ、１９９０年、第４３巻、ｐ．２０５−２１８;Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５−２２２）に従って作製した。すなわち、ＩＣＲ系雄性マウス、５週齢をＳｏｄｉｕｍ ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ（７０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）にて麻酔し、右側後肢大腿部の坐骨神経を露出させ、顕微鏡下にて坐骨神経を８−０の絹糸（夏目製作所）を用いて半周だけ強度に三重結紮した（坐骨神経結紮マウス）。また、坐骨神経を露出しただけで結紮しなかった群を偽手術マウスとした。
【０１１１】
（Ｂ）アロディニアの評価方法（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験）：
金網上に設置した測定用アクリル性ケージ（夏目製作所）内でマウスを少なくとも１時間馴化させた後、神経障害性疼痛の症状の一つであるアロディニアの評価（以下、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験）を実施した。０．１６ｇの圧がかかるｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント（Ｎｏｒｔｈ Ｃｏａｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ． ＣＡ， ＵＳＡ）を右側後肢の足蹠に３秒間押し当てる機械的触刺激に対する逃避行動の強度をスコア化することでアロディニアを評価した。スコアは以下のように決定した。
【０１１２】
＜アロディニアの評価のためのスコア＞
スコア０：無反応
スコア１：刺激に対して緩徐でわずかな逃避行動
スコア２：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ（足をすばやく連続的に振る行動）やｌｉｃｋｉｎｇ（足舐め行動）を伴わない刺激に対する素早い逃避行動
スコア３：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ又はｌｉｃｋｉｎｇを伴う素早い逃避行動
【０１１３】
上記の機械的触刺激を３秒間隔で３回繰り返し行い、３回のスコアの合計値（以下、総スコア）を疼痛の指標とした。なお、総スコアが小さいほど、疼痛の度合いが弱いことを示す。
【０１１４】
（Ｃ）被験化合物評価
坐骨神経結紮手術７日後に被験化合物（実施例１、２、４及び５の化合物）を静脈内又は経口投与し、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験を実施した。
【０１１５】
被験化合物は、０．３ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ及び３ｍｇ／ｍＬの濃度に調製し、体重１ｋｇ当たり１０ｍＬの投与容量で投与した。実施例１の化合物は、ＤＭＳＯ：蒸留水（１：９）に溶解して経口投与し、対照の溶媒群にはＤＭＳＯ：蒸留水（１：９）を経口投与した。実施例２及び実施例４の化合物は、生理食塩水に溶解して静脈内投与し、対照の溶媒群には生理食塩水を静脈内投与した。実施例５の化合物は、０．５％メチルセルロース（以下、０．５％ＭＣ）に懸濁して経口投与し、対照の溶媒群には０．５％ＭＣを経口投与した。
【０１１６】
なお、坐骨神経結紮マウスについては、被験化合物投与前のｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験の総スコアが４以上の個体を、神経障害性疼痛の病態が発症しているとし、評価に用いた。病態を発症した坐骨神経結紮マウスを、総スコアが均一になるように溶媒群と被験化合物群に群分けした。
【０１１７】
溶媒又は被験化合物の静脈内投与０．５時間、１時間及び３時間後、又は経口投与１時間、２時間及び３時間後にｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験を行い、被験化合物の抗アロディニア効果（鎮痛効果）を評価した。実施例１、２、４及び５の化合物の評価結果は、図１〜４に示した。
【０１１８】
図中の横軸は被験化合物の投与前（０ｈｒ）又は投与からの経過時間を示し、縦軸は総スコアを示す（平均値±標準誤差、Ｎ＝３〜６）。図中の「偽手術／溶媒」は、偽手術マウスに溶媒を投与した群を示し、「坐骨神経結紮／溶媒」は、坐骨神経結紮マウスに溶媒を投与した群を示し、「坐骨神経結紮／実施例１、２，４又は５の化合物」は、坐骨神経結紮マウスに実施例１、２、４又は５の化合物を投与した群を示す。図中の＊印は、測定時間毎の坐骨神経結紮マウスの溶媒群（図中の「坐骨神経結紮／溶媒」群）との比較で、統計学的に有意である（＊：ｐ＜０．０５、Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定）ことを示す。
【０１１９】
その結果、実施例１の化合物の３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇを経口投与した群の総スコアは、坐骨神経結紮マウスの溶媒群と比較して有意に減少した（図１）。実施例２の化合物の１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した群の総スコアは、坐骨神経結紮マウスの溶媒群と比較して有意に減少した（図２）。実施例４の化合物の１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した群の総スコアは、坐骨神経結紮マウスの溶媒群と比較して有意に減少した（図３）。実施例５の化合物の１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇを経口投与した群の総スコアは、坐骨神経結紮マウスの溶媒群と比較して有意に減少した（図４）。
【０１２０】
以上の結果は、上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、神経障害性疼痛に対して有効であることを示している。
【産業上の利用可能性】
【０１２１】
本発明のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、それらを有効成分とする医薬、特に、神経障害性疼痛の治療剤として利用できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェノキシメチルベンズアミド誘導体、その薬学的に許容される酸付加塩及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛とは、痛みのことであり、その発症原因によって、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛及び心因性疼痛の３種類に大別されている。侵害受容性疼痛は、疾病や外傷等によって組織が損傷を受け、局所的に産生された発痛物質が原因となって発症する疼痛のことであり、神経障害性疼痛は、組織の損傷はないが、神経系の機能異常が原因となって発症する疼痛のことであり、心因性疼痛は、組織の損傷及び神経系の機能異常のいずれの原因がないにもかかわらず発症し、ヒステリー、うつ病、分裂病等の部分症状として発症する疼痛のことである。
【０００３】
中でも神経障害性疼痛は、末梢神経系若しくは中枢神経系における損傷又は機能障害に起因して痛覚過敏やアロディニアを主症状とするため、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）を著しく低下させることが知られている。
【０００４】
神経障害性疼痛の治療剤としては、ガバペンチン（特許文献１及び２）やプレガバリンが開発され、その治療に使用されている（特許文献３）。
【０００５】
一方、特許文献４には、フェノキシメチルベンズアミド誘導体の一部の化合物が開示され、メラニン凝集ホルモン拮抗作用を有することが開示されている。また、特許文献５には、ベンズアミド誘導体の一部の化合物が、ブラジキニン受容体拮抗作用を有することが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４０２４１７５号明細書
【特許文献２】米国特許第４０８７５４４号明細書
【特許文献３】米国特許第５５６３１７５号明細書
【特許文献４】国際公開第２００４／０４８３１９号
【特許文献５】米国特許第５２１２１８２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、ガバペンチンやプレガバリンは、鎮静、めまい、傾眠等の中枢性副作用を有しているため、中枢性副作用が軽減された安全性の高い神経障害性疼痛治療薬の開発が望まれている。
【０００８】
また、これまでに開示されたフェノキシメチルベンズアミド誘導体については、その一部の化合物にメラニン凝集ホルモン拮抗作用が認められているが、鎮痛作用の有無については示唆も開示もされていない。さらに、ベンズアミド誘導体については、その一部の化合物にブラジキニン受容体拮抗作用があり、鎮痛作用がある旨の示唆がなされているが、フェノキシメチルベンズアミド構造を有する化合物の鎮痛作用については示唆も開示もされていない。
【０００９】
そこで本発明は、フェノキシメチルベンズアミド構造を有し、神経障害性疼痛に対する鎮痛作用が優れた神経障害性疼痛治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、新規なフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、神経障害性疼痛に対し優れた治療効果を有することを見出し、本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。
【化１】
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のハロアルキルを表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又は炭素数１〜６のアルコキシを表し、Ｒ４は、水素、炭素数１〜６のアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５又は一般式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｒ６は、水素又は炭素数１〜６のアルキルを表し、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、１又は２を表す）
で示される置換基を表し、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、炭素数３〜８のシクロアルキル又は−ＮＲ７Ｒ８を表し、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキルを表すか、又は、Ｒ７とＲ８とそれらが結合する窒素とが一緒になって含窒素脂肪族３〜８員複素環式基を表し、ｍは１〜５の整数を表し、ｒ及びｙは、それぞれ独立して、１又は２を表す。］
【００１２】
上記のフェノキシメチルベンズアミド誘導体は、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、水素又はメトキシであり、ｒが２であることが好ましく、Ｒ１が、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであることが好ましく、Ｒ４が、水素、メチル、エチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｆ、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、ベンジル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＭｅ２又はＮ−メチルピペリジン−４−イルであることが好ましい。
【００１３】
これらの化合物は、神経障害性疼痛の治療剤として、低用量にて優れた鎮痛作用を有する。
【００１４】
また上記のフェノキシメチルベンズアミド誘導体は、Ｒ１が、トリフルオロメチルであることが好ましく、Ｒ２及びＲ３が、水素であり、かつ、ｙが２であることが好ましく、Ｒ４が、メチル、ベンジル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＭｅ２又はＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、かつ、ｍが２又は３であることが好ましい。
【００１５】
これらの化合物は、神経障害性疼痛の治療剤として、さらに低用量にて優れた鎮痛作用を有する。
【００１６】
また本発明は、上記のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬を提供する。この医薬は、神経障害性疼痛の治療剤として好ましく利用できる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、神経障害性疼痛に対して優れた治療効果を有し、神経障害性疼痛の治療剤として利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１の化合物の鎮痛作用を示す図である。
【図２】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例２の化合物の鎮痛作用を示す図である。
【図３】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例４の化合物の鎮痛作用を示す図である。
【図４】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例５の化合物の鎮痛作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明のフェノキシメチルベンズアミド誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化３】
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のハロアルキルを表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又は炭素数１〜６のアルコキシを表し、Ｒ４は、水素、炭素数１〜６のアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５又は一般式（ＩＩ）
【化４】
（式中、Ｒ６は、水素又は炭素数１〜６のアルキルを表し、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、１又は２を表す）
で示される置換基を表し、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、炭素数３〜８のシクロアルキル又は−ＮＲ７Ｒ８を表し、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキルを表すか、又は、Ｒ７とＲ８とそれらが結合する窒素とが一緒になって含窒素脂肪族３〜８員複素環式基を表し、ｍは１〜５の整数を表し、ｒ及びｙは、それぞれ独立して、１又は２を表す。］
【００２０】
「炭素数１〜６のアルキル」とは、炭素及び水素からなる炭素数が１〜６個の一価の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシルが挙げられる。
【００２１】
「炭素数１〜６のアルコキシ」とは、炭素数が１〜６個の−ＯＲ基（Ｒは、ここで定義されているアルキルである）を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２２】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００２３】
「炭素数１〜６のハロアルキル」とは、１個以上のハロゲンで任意の水素が置換されたアルキルを意味し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル又は２，２，２−トリクロロエチルが挙げられる。
【００２４】
「炭素数３〜８のシクロアルキル」とは、炭素及び水素からなる炭素数が３〜８個の一価の環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
【００２５】
「含窒素脂肪族３〜８員複素環式基」とは、炭素、水素及び窒素からなる、環を構成する原子数が３〜８個の環状の複素環式基を意味し、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジンが挙げられる。
【００２６】
上記の一般式（Ｉ）におけるＲ１〜Ｒ４並びにｒ及びｙの好ましい具体例を以下に示す。Ｒ１としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２、２、２−トリフルオロエチル又は２、２、２−トリクロロエチルが好ましく、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルがより好ましく、トリフルオロメチルがさらに好ましい。
【００２７】
Ｒ２及びＲ３としては、それぞれ独立して、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシが好ましく、水素又はメトキシがより好ましく、水素がさらに好ましく、その際、ｒが２であることが好ましい。
【００２８】
Ｒ４としては、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、−（ＣＨ２）２−Ｆ、−（ＣＨ２）３−Ｆ、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＯＨ、ベンジル、シクロヘキシルメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジメチルアミノペンチル、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル又はＮ−メチルピペリジン−４−イルが好ましく、水素、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２−Ｆ、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、ベンジル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジメチルアミノペンチル又はＮ−メチルピペリジン−４−イルがより好ましく、メチル、エチル、ベンジル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル又はＮ−メチルピペリジン−４−イルがさらに好ましく、メチル、ベンジル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル又はＮ−メチルピペリジン−４−イルが特に好ましい。その際、ｍが２又は３であるとより好ましい。
【００２９】
上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩がより好ましい。
【００３０】
なお、上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体に不斉炭素が存在する場合には、これに基づく光学異性体やジアステレオマーが存在することになるが、これらの単一異性体又はラセミ体若しくはジアステレオマー混合物も本発明は包含している。
【００３１】
表１は、上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体の好ましい具体例を示したものです。
【００３２】
【表１】
【００３３】
上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた方法で適宜製造できる。この製造に使用する出発物質及び試薬は、一般に入手、又は、公知の方法により合成することができる。以下に、具体的な製造方法について記載する。
【００３４】
（製造法１）
上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体は、例えば、以下のスキーム１に従って、一般式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体と一般式（ＩＶ）で示されるアミン誘導体との縮合反応により製造できる。
【化５】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４並びにｒ及びｙは、上記定義に同じである。］
【００３５】
縮合反応に用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド若しくはジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（以下、ＤＭＥ）若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ハロゲン系溶媒が好ましく、ジクロロメタンがより好ましい。
【００３６】
縮合反応において、上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体の当量は、上記の一般式（ＩＶ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜２０当量が好ましく、０．５〜１０当量がより好ましく、０．５〜３当量がさらに好ましい。
【００３７】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（以下、ＥＤＣ）若しくはその塩酸塩、ジシクロへキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（以下、ＨＡＴＵ）、ジエチルリン酸シアニド（以下、ＤＥＰＣ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、クロロギ酸エチル若しくはクロロギ酸イソブチル等のクロロギ酸エステル類、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド又はカルボニルジイミダゾールが挙げられるが、ＨＡＴＵが好ましい。該縮合剤の当量は、上記の一般式（ＩＶ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜５０当量が好ましく、０．５〜２０当量がより好ましく、０．５〜１０当量がさらに好ましい。
【００３８】
縮合反応において、反応を促進させる、又は、副反応（ラセミ化等）を防ぐために、縮合剤と共に添加剤を用いることが好ましい場合があるが、該添加剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン、１−ヒドロキシスクシンイミド又はジメチルアミノピリジンが挙げられる。該添加剤の当量は、上記の一般式（ＩＶ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜５０当量が好ましく、０．８〜１０当量がより好ましく、１〜５当量がさらに好ましい。
【００３９】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン若しくはジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられるが、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。該塩基の当量は、上記の一般式（ＩＶ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜１００当量が好ましく、０．８〜１０当量がより好ましい。
【００４０】
縮合反応の反応温度は、−４０〜１５０℃が好ましく、−３０〜８０℃がより好ましい。縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜２４時間が好ましい。
【００４１】
上記の製造法により得られた一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体を適当な溶媒に溶解し、そこへ酸を添加することで、一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体の酸付加塩を得ることができる。該反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒、１，４−ジオキサン若しくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、アルコール系溶媒又はエーテル系溶媒が好ましく、メタノール、１−プロパノール又は１，４−ジオキサンがより好ましい。添加する酸の当量は、上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体に対して１〜３０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましく、１〜５当量がさらに好ましい。該反応の反応温度は、−１０〜５０℃が好ましい。該反応の反応時間は、５分間〜１時間が好ましい。
【００４２】
（製造法２）
上記の製造法１における出発物質である上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体は、例えば、以下のスキーム２に従って、一般式（Ｖ）で示されるエステル誘導体の加水分解反応により製造できる。
【化６】
［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、上記定義に同じであり、Ｒ９は、メチル、エチル、ベンジル、アリル又はｔｅｒｔ−ブチル等のカルボキシル基の保護基を表す。］
【００４３】
加水分解反応に用いる溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、メタノール、エタノール又は水が好ましく、メタノールがより好ましい。
【００４４】
加水分解反応に塩基を用いる場合は、該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化バリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられる。該塩基の当量は、上記の一般式（Ｖ）で示されるエステル誘導体に対して０．９〜１００当量が好ましく、０．９〜１０当量がより好ましい。一方、加水分解反応に酸を用いる場合は、該酸としては、塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられる。該酸の当量は、上記の一般式（Ｖ）で示されるエステル誘導体に対して１〜３００当量が好ましく、１〜１００当量がより好ましい。
【００４５】
加水分解反応の反応温度は、−３０〜２００℃が好ましい。加水分解反応に塩基を用いる場合は、−２０〜１８０℃がより好ましく、−１０〜１００℃がさらに好ましい。一方、加水分解反応に酸を用いる場合は、０〜１８０℃がより好ましく、０〜１００℃がさらに好ましい。加水分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１分間〜４８時間が好ましい。
【００４６】
（製造法３）
上記の製造法２における出発物質である上記の一般式（Ｖ）で示されるエステル誘導体は、例えば、以下のスキーム３に従って、一般式（ＶＩ）で示されるフェノール誘導体と一般式（ＶＩＩ）で示されるエステル誘導体とのエーテル化反応により製造できる。
【化７】
［式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＲ９は、上記定義に同じであり、Ｒ１０は、ハロゲン、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。］
【００４７】
エーテル化反応に用いる溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル若しくはアセトン等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、非プロトン性極性溶媒が好ましく、ＤＭＦ又はＤＭＳＯがより好ましい。
【００４８】
エーテル化反応において、上記の一般式（ＶＩＩ）で示されるエステル誘導体の当量は、上記の一般式（ＶＩ）で示されるフェノール誘導体に対して０．５〜２０当量が好ましく、０．５〜１０当量がより好ましく、０．５〜３当量がさらに好ましい。
【００４９】
エーテル化反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン若しくはジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられるが、炭酸カリウムが好ましい。該塩基の当量は、上記の一般式（ＶＩ）で示されるフェノール誘導体に対して０．５〜１００当量が好ましく、０．８〜１０当量がより好ましい。
【００５０】
エーテル化反応の反応温度は、−３０〜１５０℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。エーテル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜４８時間が好ましい。
【００５１】
（製造法４）
上記の製造法１における出発物質である上記の一般式（ＩＶ）で示されるアミン誘導体は、例えば、以下のスキーム４に従って、一般式（ＶＩＩＩ）で示されるｔ−ブチルカルバマート誘導体の脱Ｂｏｃ化反応により製造できる。
【００５２】
【化８】
［式中、Ｒ４並びにｒ及びｙは、上記定義に同じである。］
【００５３】
脱Ｂｏｃ化反応に用いる溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ジクロロメタン又は水が好ましく、メタノール又はジクロロメタンがより好ましい。
【００５４】
脱Ｂｏｃ化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、塩酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。該酸の当量は、上記の一般式（ＶＩＩＩ）で示されるｔ−ブチルカルバマート誘導体に対して１〜３００当量が好ましく、１〜１００当量がより好ましく、１〜３０当量がさらに好ましい。
【００５５】
脱Ｂｏｃ化反応の反応温度は、−２０〜１５０℃が好ましく、−１０〜１００℃がより好ましい。脱Ｂｏｃ化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜６０時間が好ましい。
【００５６】
（製造法５）
上記の製造法４における出発物質である上記の一般式（ＶＩＩＩ）で示されるｔ−ブチルカルバマート誘導体は、例えば、以下のスキーム５に従って、一般に入手可能な一般式（ＩＸ）で示されるアミン誘導体の、一般式（Ｘ）で示されるアルキル化剤を用いたアルキル化反応により製造することができる。
【化９】
［式中、Ｒ４並びにｒ及びｙは、上記定義に同じであり、Ｘは、ハロゲン、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。］
【００５７】
アルキル化反応に用いる溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル若しくはアセトン等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、非プロトン性極性溶媒が好ましく、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はアセトニトリルがより好ましい。
【００５８】
アルキル化反応において、上記の一般式（Ｘ）で示されるアルキル化剤の当量は、上記の一般式（ＩＸ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜２０当量が好ましく、０．５〜１０当量がより好ましく、０．５〜５当量がさらに好ましい。
【００５９】
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン若しくはジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられるが、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸カリウムが好ましい。該塩基の当量は、上記の一般式（ＩＸ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜１００当量が好ましく、０．８〜１０当量がより好ましい。
【００６０】
アルキル化反応の反応温度は、−３０〜１５０℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。また、アルキル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜４８時間が好ましい。
【００６１】
（製造法６）
上記の製造法４における出発物質である上記の一般式（ＶＩＩＩ）で示されるｔ−ブチルカルバマート誘導体は、例えば、以下のスキーム６に従って、一般に入手可能な一般式（ＩＸ）で示されるアミン誘導体と、Ｒ４に相当するアルデヒド誘導体又はケトン誘導体との還元的アルキル化反応により製造することもできる。
【化１０】
［式中、Ｒ４並びにｒ及びｙは、上記定義に同じである。］
【００６２】
還元的アルキル化反応に用いる溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンが好ましく、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンがより好ましい。
【００６３】
還元的アルキル化反応において、上記のアルデヒド誘導体又はケトン誘導体の当量は、上記の一般式（ＩＸ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜２０当量が好ましく、０．５〜１０当量がより好ましく、０．５〜３当量がさらに好ましい。
【００６４】
還元的アルキル化反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられるが、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが好ましい。該還元剤の当量は、上記の一般式（ＩＸ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜５０当量がより好ましく、１〜１０当量がさらに好ましい。
【００６５】
還元的アルキル化反応の反応温度は、−４０〜１５０℃が好ましく、−３０〜８０℃がより好ましい。還元的アルキル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜１０時間が好ましい。
【００６６】
（製造法７）
上記の製造法で得ることができる一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体は、例えば、以下のスキーム７に示すように、一般式（ＸＩ）で示されるアミン誘導体の、一般式（Ｘ）で示されるアルキル化剤を用いたアルキル化反応により製造することもできる。
【化１１】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４、ｒ及びｙ並びにＸは、上記定義に同じである。］
【００６７】
アルキル化反応に用いる溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル若しくはアセトン等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、非プロトン性極性溶媒が好ましく、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はアセトニトリルがより好ましい。
【００６８】
アルキル化反応において、一般式（Ｘ）で示されるアルキル化剤の当量は、上記の一般式（ＸＩ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜２０当量が好ましく、０．５〜１０当量がより好ましく、０．５〜５当量がさらに好ましい。
【００６９】
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン若しくはジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられるが、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸カリウムが好ましい。該塩基の当量は、上記の一般式（ＸＩ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜１００当量が好ましく、０．８〜１０当量がより好ましい。
【００７０】
アルキル化反応の反応温度は、−３０〜１５０℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。アルキル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜４８時間が好ましい。
【００７１】
（製造法８）
上記の製造法により得ることができる一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体は、例えば、以下のスキーム８に従って、一般式（ＸＩ）で示されるアミン誘導体と、Ｒ４に相当するアルデヒド誘導体又はケトン誘導体との還元的アルキル化反応により製造することもできる。
【化１２】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４並びにｒ及びｙは、上記定義に同じである。］
【００７２】
還元的アルキル化反応に用いる溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンが好ましく、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンがより好ましい。
【００７３】
還元的アルキル化反応において、上記のアルデヒド誘導体又はケトン誘導体の当量は、上記の一般式（ＸＩ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜２０当量が好ましく、０．５〜１０当量がより好ましく、０．５〜３当量がさらに好ましい。
【００７４】
還元的アルキル化反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられるが、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが好ましい。該還元剤の当量は、上記の一般式（ＸＩ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜５０当量がより好ましく、１〜１０当量がさらに好ましい。
【００７５】
還元的アルキル化反応の反応温度は、−４０〜１５０℃が好ましく、−３０〜８０℃がより好ましい。還元的アルキル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜１０時間が好ましい。
【００７６】
（製造法９）
上記の製造法７及び８における出発物質である上記の一般式（ＸＩ）で示されるアミン誘導体は、例えば、以下のスキーム９に従って、一般式（ＸＩＩ）で示されるｔ−ブチルカルバマート誘導体の脱Ｂｏｃ化反応により製造することができる。
【化１３】
［式中、Ｒ１〜Ｒ３並びにｒ及びｙは、上記定義に同じである。］
【００７７】
脱Ｂｏｃ化反応に用いる溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水又はこれらの混合溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ジクロロメタン又は水が好ましく、メタノール又はジクロロメタンがより好ましい。
【００７８】
脱Ｂｏｃ化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸若しくはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、塩酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。該酸の当量は、上記の一般式（ＸＩＩ）で示されるｔ−ブチルカルバマート誘導体に対して１〜３００当量が好ましく、１〜１００当量がより好ましく、１〜３０当量がさらに好ましい。
【００７９】
脱Ｂｏｃ化反応の反応温度は、−２０〜１５０℃が好ましく、−１０〜１００℃がより好ましい。脱Ｂｏｃ化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜６０時間が好ましい。
【００８０】
（製造法１０）
上記の製造法９における出発物質である上記の一般式（ＸＩＩ）で示されるｔ−ブチルカルバマート誘導体は、例えば、以下のスキーム１０に従って、上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体と一般式（ＸＩＩＩ）で示されるアミン誘導体との縮合反応により製造することができる。
【化１４】
［式中、Ｒ１〜Ｒ３並びにｒ及びｙは、上記定義に同じである。］
【００８１】
縮合反応に用いる溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール若しくは１−プロパノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ハロゲン系溶媒が好ましく、ジクロロメタンがより好ましい。
【００８２】
縮合反応において、上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体の当量は、上記の一般式（ＸＩＩＩ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜２０当量が好ましく、０．５〜１０当量がより好ましく、０．５〜３当量がさらに好ましい。
【００８３】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、ＥＤＣ若しくはその塩酸塩、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＤＥＰＣ、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、クロロギ酸エチル若しくはクロロギ酸イソブチル等のクロロギ酸エステル類、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド又はカルボニルジイミダゾールが挙げられるが、ＨＡＴＵが好ましい。該縮合剤の当量は、上記の一般式（ＸＩＩＩ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜５０当量が好ましく、０．５〜２０当量がより好ましく、０．５〜１０当量がさらに好ましい。
【００８４】
縮合反応において、反応を促進させる、又は、副反応（ラセミ化等）を防ぐために、縮合剤と共に添加剤を用いることが好ましい場合があるが、該添加剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン、１−ヒドロキシスクシンイミド又はジメチルアミノピリジンが挙げられる。該添加剤の当量は、上記の一般式（ＸＩＩＩ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜５０当量が好ましく、０．８〜１０当量がより好ましく、１〜５当量がさらに好ましい。
【００８５】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン若しくはジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられるが、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。該塩基の当量は、上記の一般式（ＸＩＩＩ）で示されるアミン誘導体に対して０．５〜１００当量が好ましく、０．８〜１０当量がより好ましい。
【００８６】
縮合反応の反応温度は、−４０〜１５０℃が好ましく、−３０〜８０℃がより好ましい。縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜２４時間が好ましい。
【００８７】
また、上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、優れた神経障害性疼痛の治療作用を有していることから、医薬として用いることができ、好ましくは神経障害性疼痛の治療剤として用いることができる。
【００８８】
神経障害性疼痛とは、末梢神経系若しくは中枢神経系における損傷又は機能障害に起因し、痛覚過敏やアロディニアを主症状とする痛みを指し、神経障害性疼痛には、糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、癌性疼痛及びエイズ関連神経痛が包含される。
【００８９】
上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、神経障害性疼痛の治療に有効であることは、マウス又はラットを用いた神経障害性疼痛の病態モデルで評価することができる。そのような病態モデルとしては、例えば、絞扼性神経損傷モデル（Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｐａｉｎ、１９８８年、第３３巻、ｐ．８７−１０７）、脊髄神経結紮モデル（Ｋｉｍら、Ｐａｉｎ、１９９２年、第５０巻、ｐ．３５５−３６３）、坐骨神経部分結紮モデル（Ｓｅｌｔｚｅｒら、Ｐａｉｎ、１９９０年、第４３巻、ｐ．２０５−２１８； Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５−２２２）又は糖尿病性神経障害モデル（Ｂａｎｎｏｎら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９８年、第８０１巻、ｐ．１５８−１６３）が挙げられる。
【００９０】
上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬は、ヒトに対して有効であるだけではなく、ヒト以外の哺乳類、例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ及びサルに対しても有効である。
【００９１】
上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を、医薬として臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基又はその酸付加塩自体でもよく、また、例えば、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口投与又は軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等による局所投与が挙げられる。
【００９２】
上記の医薬は、上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を、有効成分として０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０００１〜７０重量％含有することがより好ましい。その投与用量は、患者の症状、年齢及び体重並びに投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、有効成分量として、注射剤の場合は１日０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合は１日１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合は１日１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は複数回に分けて投与することができる。
【００９３】
また、上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する神経障害性疼痛の治療剤は、治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために他の治療剤又は予防剤と組合せて用いることもできる。
【００９４】
組合せて用いることができる他の治療剤又は予防剤としては、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）であるＣＯＸ−１及び／又はＣＯＸ−２阻害薬（例えば、アスピリン、インドメタシン、ジクロフェナック、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、ケトプロフェン、ピロキシカム、メフェナム酸、チアラミド、ナプロキセン、ロキソプロフェン、オキサプロジン、ザルトプロフェン、エトドラク、メロキシカム、ロルノキシカム、アンプロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ又はリコフェロン）、オピオイド鎮痛薬（例えば、コデイン、モルヒネ、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、フェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、レボルファノール、メサドン、ペチジン、トラマドール又はオキシモルフォン）、他の鎮痛薬（例えば、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン又はバクロフェン）、麻酔薬（例えば、ハロタン、リドカイン、エチドカイン、ロピバカイン、クロロプロカイン、ブピバカイン又はプロポホール）、ベンゾジアゼピン系薬剤（例えば、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム又はロラゼパム）、骨格筋弛緩薬（例えば、カリソプロドル、ロバキシサル又はダントリウム）、偏頭痛治療剤（例えば、エルゴタミン、エリトリプタン、スマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン又はナラトリプタン）、抗痙攣薬（例えば、カルマバゼピン、クロナゼパム、トピラマート、フェニトイン、バルプロ酸、ゾニサミド又はオクスカルバゼピン）、抗うつ薬（例えば、アミトリプチン、ノルトリプチン、トリプタノール、アモキサピン、イミプラミン、パロキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン又はデュロキセチン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン又はベタメタゾン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、デキストロメトロファン、ケタミン、メマンチン、アマンタジン、エリプロジル又はイフェンプロジル）、バニロイド作動薬若しくは拮抗薬（例えば、カプサイシン又はレジニフェラトキシン）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジコノタイド）、カリウムチャネル開口薬（例えば、フルピルチン又はレチガビン）、セロトニン受容体拮抗薬（例えば、パロノセトロン、オンダセトロン、ケタンセリン又はアロセトロン）、ナトリウムチャネル拮抗薬（例えば、メキシレチン）、又は毒素（例えば、ボツリヌストキシン又はテトロドトキシン）が挙げられる。
【実施例】
【００９５】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００９６】
（参考例１）
メチル４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（３）の合成：
【化１５】
４−トリフルオロメチルフェノール（１）（１．４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチル安息香酸メチル（２）（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４４ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０）で精製して、メチル４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（３）（２．５ｇ、白色固体、収率９３％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.92 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
【００９７】
（参考例２）
４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイックアシッド（４）の合成：
【化１６】
メチル４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（３）（２．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）混合溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に水、１Ｎ塩酸を加え、続いてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイックアシッド（４）（２．０ｇ、白色固体、収率８７％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 5.30 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 12.97 (br, 1H).
MS(ESI); 295 (M-H+).
【００９８】
（実施例１）
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド塩酸塩（５）の合成：
【化１７】
４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイックアシッド（４）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−メチルピペリジン（４１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、続いてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（１２７ｍｇ、白色固体、収率９６％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.64-1.52 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.80-2.87 (m, 2H), 3.95-4.05 (br, m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.94 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
MS(ESI); 393(M+H+).
【００９９】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に１０％塩化水素メタノール溶液（１ｍＬ）を加え、続いて濃縮した。得られた固体をメタノールに溶解し、続いてジエチルエーテルを加え、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド塩酸塩（５）（以下、実施例１の化合物）（９７ｍｇ、白色固体、収率７４％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.84-1.95 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.01-3.12 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.95-4.07 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 10.33 (br, 1H).
融点２４４−２４８℃
IR (KBr, cm-1): 3447, 3343, 2956, 2729, 2633, 2549, 2522, 2480, 1651, 1616, 1538, 1519, 1509, 1468, 1326, 1250, 1169, 1113, 1067, 1010, 840.8.
【０１００】
（参考例３）
ｔｅｒｔ−ブチル（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）カルバマート（７）の合成：
【化１８】
ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イルカルバマート（６）（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペリドン（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４７６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、続いてアンモニア水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）カルバマート（７）（４１７ｍｇ、白色固体、収率９３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.22-1.41 (m 4H), 1.44 (s, 9H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.70-1.96 (m, 7H), 2.40 (s, 3H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 1H), 2.71-2.86 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 4.41-4.51 (m, 1H).
【０１０１】
（参考例４）
１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−アミン（８）の合成：
【化１９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）カルバマート（７）（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、続いてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−アミン（８）（１６０ｍｇ、無色透明オイル）を得た。
MS(ESI); 198(M+H+).
【０１０２】
（実施例２）
Ｎ−（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド・２塩酸塩（９）の合成：
【化２０】
４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイックアシッド（４）（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−アミン（８）（１４７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、続いてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、Ｎ−（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（２１８ｍｇ、白色固体、収率６８％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.48-1.66 (m, 4H), 1.78-1.82 (m, 2H), 1.90-2.12 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 5H), 3.85-4.03 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
MS(ESI); 476(M+H+).
【０１０３】
Ｎ−（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に１０％塩化水素メタノール溶液（１ｍＬ）を加え、続いて濃縮した。得られた固体をメタノールに溶解し、続いてジエチルエーテルを加え、Ｎ−（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド・２塩酸塩（９）（以下、実施例２の化合物）（１９８ｍｇ、白色固体、収率９２％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.98-2.11(m, 4H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.88-3.19 (m, 4H), 3.33-3.60 (m, 7H), 4.02-4.19 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 10.58 (bs, 1H), 10.98 (bs, 1H).
融点２６１−２６５℃
IR (KBr, cm-1): 3451, 2931, 2655, 2558, 2525, 1639, 1616, 1556, 1330, 1252, 1180, 1165, 1112, 1067, 837.
【０１０４】
（参考例５）
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０）の合成：
【化２１】
４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイックアシッド（４）（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、続いてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム／メタノール=１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０）（３００ｍｇ、白色固体、収率９３％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.32-1.41 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.85-2.05 (m, 2H), 2.83-2.92 (m, 2H), 4.02-4.19 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80(d, J = 8.1 Hz, 2H).
【０１０５】
（実施例３）
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（１１）の合成：
【化２２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０）（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、水、続いて1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、次にクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（１１）（１８５ｍｇ、白色固体、収率７８％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.41 (ddd, J = 3.8, 11.7, 23.5 Hz, 2H), 1.63 (bs, 1H), 2.05 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.76 (dt, J = 2.0, 11.7 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 3.8, 9.4 Hz, 2H), 4.01-4.13 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
MS(ESI); 379(M+H+).
【０１０６】
（実施例４）
Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド・２塩酸塩（１２）の合成：
【化２３】
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（１１）（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、続いてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（３１ｍｇ、白色固体、収率３３％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.50-1.73 (m, 4H), 2.02-2.21 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86-2.94 (m, 2H), 3.96-4.07 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
MS(ESI); 464 (M+H+).
【０１０７】
Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％塩化水素メタノール溶液（０．５ｍＬ）を加え、続いて濃縮した。得られた固体をメタノールに溶解し、続いてジエチルエーテルを加え、Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド・２塩酸塩（１２）（以下、実施例４の化合物）（２７ｍｇ、白色固体、収率８３％)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ (ppm): 1.92-2.22 (m, 4H), 2.77 (s, 6H), 2.99-3.32 (m, 8H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.99-4.11 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.40 (br, 1H), 10.69 (br, 1H).
融点２２６−２３０℃
IR (KBr, cm-1): 3466, 3331, 2919, 2662, 1639, 1330, 1254, 1112, 837, 607.
【０１０８】
（実施例５）
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド塩酸塩（１３）の合成：
【化２４】
４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイックアシッド（４）（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（９６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、続いてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム／メタノール = １０／１）で精製して、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（２５７ｍｇ、白色固体、収率８１％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.56 (ddd, J = 3.5, 11.3, 23.4 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.95-4.03 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.94-6.05 (bs, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.23-7.33 (m, 5H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
MS(ESI); 469 (M+H+).
【０１０９】
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に１０％塩化水素メタノール溶液（１ｍＬ）を加え、続いて濃縮した。得られた固体をメタノールに溶解し、続いてジエチルエーテル加え、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド塩酸塩（１３）（以下、実施例の化合物５）（２１２ｍｇ、白色固体、収率７９％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ (ppm): 1.90-2.10 (m, 4H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.95-4.10 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.55 (m, 9H), 7.91 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 11.02 (bs, 1H).
融点２２１−２２４℃
IR (KBr, cm-1): 3398, 3286, 2935, 2706, 2631, 2555, 1643, 1615, 1541, 1518, 1329, 1256, 1178, 1160, 1111, 1069, 837, 751, 701, 606.
【０１１０】
（実施例６）マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する薬効評価試験
（Ａ）モデルの作製方法：
神経障害性疼痛の病態モデルの一つとして知られるマウス坐骨神経部分結紮モデルは、Ｓｅｌｔｚｅｒらの方法（Ｓｅｌｔｚｅｒら、Ｐａｉｎ、１９９０年、第４３巻、ｐ．２０５−２１８;Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５−２２２）に従って作製した。すなわち、ＩＣＲ系雄性マウス、５週齢をＳｏｄｉｕｍ ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ（７０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）にて麻酔し、右側後肢大腿部の坐骨神経を露出させ、顕微鏡下にて坐骨神経を８−０の絹糸（夏目製作所）を用いて半周だけ強度に三重結紮した（坐骨神経結紮マウス）。また、坐骨神経を露出しただけで結紮しなかった群を偽手術マウスとした。
【０１１１】
（Ｂ）アロディニアの評価方法（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験）：
金網上に設置した測定用アクリル性ケージ（夏目製作所）内でマウスを少なくとも１時間馴化させた後、神経障害性疼痛の症状の一つであるアロディニアの評価（以下、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験）を実施した。０．１６ｇの圧がかかるｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント（Ｎｏｒｔｈ Ｃｏａｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ． ＣＡ， ＵＳＡ）を右側後肢の足蹠に３秒間押し当てる機械的触刺激に対する逃避行動の強度をスコア化することでアロディニアを評価した。スコアは以下のように決定した。
【０１１２】
＜アロディニアの評価のためのスコア＞
スコア０：無反応
スコア１：刺激に対して緩徐でわずかな逃避行動
スコア２：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ（足をすばやく連続的に振る行動）やｌｉｃｋｉｎｇ（足舐め行動）を伴わない刺激に対する素早い逃避行動
スコア３：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ又はｌｉｃｋｉｎｇを伴う素早い逃避行動
【０１１３】
上記の機械的触刺激を３秒間隔で３回繰り返し行い、３回のスコアの合計値（以下、総スコア）を疼痛の指標とした。なお、総スコアが小さいほど、疼痛の度合いが弱いことを示す。
【０１１４】
（Ｃ）被験化合物評価
坐骨神経結紮手術７日後に被験化合物（実施例１、２、４及び５の化合物）を静脈内又は経口投与し、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験を実施した。
【０１１５】
被験化合物は、０．３ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ及び３ｍｇ／ｍＬの濃度に調製し、体重１ｋｇ当たり１０ｍＬの投与容量で投与した。実施例１の化合物は、ＤＭＳＯ：蒸留水（１：９）に溶解して経口投与し、対照の溶媒群にはＤＭＳＯ：蒸留水（１：９）を経口投与した。実施例２及び実施例４の化合物は、生理食塩水に溶解して静脈内投与し、対照の溶媒群には生理食塩水を静脈内投与した。実施例５の化合物は、０．５％メチルセルロース（以下、０．５％ＭＣ）に懸濁して経口投与し、対照の溶媒群には０．５％ＭＣを経口投与した。
【０１１６】
なお、坐骨神経結紮マウスについては、被験化合物投与前のｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験の総スコアが４以上の個体を、神経障害性疼痛の病態が発症しているとし、評価に用いた。病態を発症した坐骨神経結紮マウスを、総スコアが均一になるように溶媒群と被験化合物群に群分けした。
【０１１７】
溶媒又は被験化合物の静脈内投与０．５時間、１時間及び３時間後、又は経口投与１時間、２時間及び３時間後にｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験を行い、被験化合物の抗アロディニア効果（鎮痛効果）を評価した。実施例１、２、４及び５の化合物の評価結果は、図１〜４に示した。
【０１１８】
図中の横軸は被験化合物の投与前（０ｈｒ）又は投与からの経過時間を示し、縦軸は総スコアを示す（平均値±標準誤差、Ｎ＝３〜６）。図中の「偽手術／溶媒」は、偽手術マウスに溶媒を投与した群を示し、「坐骨神経結紮／溶媒」は、坐骨神経結紮マウスに溶媒を投与した群を示し、「坐骨神経結紮／実施例１、２，４又は５の化合物」は、坐骨神経結紮マウスに実施例１、２、４又は５の化合物を投与した群を示す。図中の＊印は、測定時間毎の坐骨神経結紮マウスの溶媒群（図中の「坐骨神経結紮／溶媒」群）との比較で、統計学的に有意である（＊：ｐ＜０．０５、Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定）ことを示す。
【０１１９】
その結果、実施例１の化合物の３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇを経口投与した群の総スコアは、坐骨神経結紮マウスの溶媒群と比較して有意に減少した（図１）。実施例２の化合物の１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した群の総スコアは、坐骨神経結紮マウスの溶媒群と比較して有意に減少した（図２）。実施例４の化合物の１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した群の総スコアは、坐骨神経結紮マウスの溶媒群と比較して有意に減少した（図３）。実施例５の化合物の１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇを経口投与した群の総スコアは、坐骨神経結紮マウスの溶媒群と比較して有意に減少した（図４）。
【０１２０】
以上の結果は、上記の一般式（Ｉ）で示されるフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、神経障害性疼痛に対して有効であることを示している。
【産業上の利用可能性】
【０１２１】
本発明のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、それらを有効成分とする医薬、特に、神経障害性疼痛の治療剤として利用できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のハロアルキルを表し、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又は炭素数１〜６のアルコキシを表し、
Ｒ４は、水素、炭素数１〜６のアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５又は一般式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｒ６は、水素又は炭素数１〜６のアルキルを表し、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、１又は２を表す。）
で示される置換基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、炭素数３〜８のシクロアルキル又は−ＮＲ７Ｒ８を表し、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキルを表すか、又は、Ｒ７とＲ８とそれらが結合する窒素とが一緒になって含窒素脂肪族３〜８員複素環式基を表し、
ｍは１〜５の整数を表し、ｒ及びｙは、それぞれ独立して、１又は２を表す。］
で示される、フェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又はメトキシであり、ｒは、２である、請求項１記載のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ１は、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである、請求項１又は２記載のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｆ、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、ベンジル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＭｅ２又はＮ−メチルピペリジン−４−イルである、請求項１〜３のいずれか一項記載のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項５】
Ｒ１は、トリフルオロメチルである、請求項１〜４のいずれか一項記載のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３は、水素であり、ｙは、２である、請求項１〜５のいずれか一項記載のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項７】
Ｒ４は、メチル、ベンジル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＭｅ２又はＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、ｍは２又は３である、請求項１〜６のいずれか一項記載のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項記載のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛の治療剤。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のハロアルキルを表し、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又は炭素数１〜６のアルコキシを表し、
Ｒ４は、水素、炭素数１〜６のアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５又は一般式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｒ６は、水素又は炭素数１〜６のアルキルを表し、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、１又は２を表す。）
で示される置換基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、炭素数３〜８のシクロアルキル又は−ＮＲ７Ｒ８を表し、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキルを表すか、又は、Ｒ７とＲ８とそれらが結合する窒素とが一緒になって含窒素脂肪族３〜８員複素環式基を表し、
ｍは１〜５の整数を表し、ｒ及びｙは、それぞれ独立して、１又は２を表す。］
で示される、フェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又はメトキシであり、ｒは、２である、請求項１記載のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ１は、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである、請求項１又は２記載のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｆ、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、ベンジル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＭｅ２又はＮ−メチルピペリジン−４−イルである、請求項１〜３のいずれか一項記載のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項５】
Ｒ１は、トリフルオロメチルである、請求項１〜４のいずれか一項記載のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３は、水素であり、ｙは、２である、請求項１〜５のいずれか一項記載のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項７】
Ｒ４は、メチル、ベンジル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＭｅ２又はＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、ｍは２又は３である、請求項１〜６のいずれか一項記載のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項記載のフェノキシメチルベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛の治療剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１３−１１２６５７（Ｐ２０１３−１１２６５７Ａ）
【公開日】平成２５年６月１０日（２０１３．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２６１３２０（Ｐ２０１１−２６１３２０）
【出願日】平成２３年１１月３０日（２０１１．１１．３０）
【出願人】（０００００３１５９）東レ株式会社 (7,677)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年６月１０日（２０１３．６．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１１月３０日（２０１１．１１．３０）
【出願人】（０００００３１５９）東レ株式会社 (7,677)
【Ｆターム（参考）】
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