フェンタニルを投与するための経皮的張り付け剤
【課題】鎮痛剤フェンタニルもしくは類似体を、長期間にわたり、皮膚を通して投与するための、経皮的張り付け剤の提供。
【解決手段】（ａ）裏打ち層、および（ｂ）裏打ち層上に配置されたポリアクリス酸エステルをベースとする貯蔵体であって、少なくとも皮膚接触面が接着性であり、０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さを有し、少なくとも３日間ヒトにおける痛覚消失を誘発し維持するのに十分量のフェンタニル、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、サフェンタニルおよびトレフェンタニルからなる群より選択される薬剤と、当該薬剤の非溶解性分を含まない単層ポリマー組成物を含有する液体貯蔵体を含む経皮的張り付け剤。
【解決手段】（ａ）裏打ち層、および（ｂ）裏打ち層上に配置されたポリアクリス酸エステルをベースとする貯蔵体であって、少なくとも皮膚接触面が接着性であり、０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さを有し、少なくとも３日間ヒトにおける痛覚消失を誘発し維持するのに十分量のフェンタニル、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、サフェンタニルおよびトレフェンタニルからなる群より選択される薬剤と、当該薬剤の非溶解性分を含まない単層ポリマー組成物を含有する液体貯蔵体を含む経皮的張り付け剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は沈痛的（ａｎａｌｇｅｓｉｃ）目的のためのフェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）およびその類似体の経皮的投与（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）の方法およびそのための張り付け剤（ｐａｔｃｈ）に関する。本発明はとりわけ、長期間にわたり、被験者にフェンタニルおよびその類似体を皮膚をとおして投与するための亜飽和張り付け剤（ｓｕｂｓａｔｕｒａｔｅｄ ｐａｔｃｈ）に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェンタニルおよびその類似体、例えば、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、サフェンタニル、トレフェンタニル等は、ヒトおよび家畜の医薬の双方において有用性を示した強力な合成オピオイド（ｏｐｉｏｉｄｓ）である。ヒトの医薬においては、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニルおよびサフェンタニルが全身麻酔剤としての使用に対して規制当局の許可を受けた。慢性疼痛の処置における使用のための鎮痛剤として、経口の粘膜をとおす投与のためのフェンタニル含有ロリポップおよびフェンタニル含有経皮的張り付け剤もすでに承認された。
【０００３】
急性および慢性疼痛の双方の処置のためにこれらの化合物の経皮的投与が示唆されてき、フェンタニルおよびその類似体を経皮的に投与する様々な方法を記載している多数の特許が存在する。次の特許文献はそれらの代表であると考えられ、引用することにより本明細書中に取り入れられている（特許文献１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６および１７参照。）。これらの特許は、フェンタニルを局所的に適用される軟膏またはクリームからあるいは経皮的張り付け剤から投与することができることを開示している。
【０００４】
経皮的張り付け剤（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｐａｔｃｈ）は具体的には、送達されるべき薬剤を含有する小型の接着性包帯であり、これらの包帯はいくつかの形態を採ることができる。もっとも単純な種類は裏材上に配置された薬剤含有貯蔵体（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を含んで成る接着性モノリスである。貯蔵体は具体的には医薬として許容できる感圧性接着剤から形成することができるが、場合によってはその皮膚に接触する面に適当な接着剤の薄い層が提供された非接着性物質から形成することができる。これらの張り付け剤から薬剤が患者に投与される速度は、薬剤に対する皮膚の透過性における通常のヒト間のそして皮膚の部位間の相異により変動する可能性がある。
【０００５】
より複雑な張り付け剤は薬剤放出速度制御膜が薬剤の貯蔵体と皮膚接触接着剤との間に配置されている多層ラミネートまたは液体貯蔵体タイプの張付け剤である。この膜は張り付け剤からの薬剤のインビトロの放出速度を減少することにより、皮膚の透過性の変動の効果を減少する役割を果たす。このタイプの張り付け剤は概括的に、著しく強力な薬剤が投与される時に好まれるが、同様な薬剤投与速度を達成するためには、通常、モノリス張り付け剤よりも広い面積の皮膚を覆わなければならないという欠点を有する。
【０００６】
経皮的張り付け剤薬剤貯蔵体は薬剤を貯蔵体中に完全に溶解させることができるか（亜飽和張り付け剤、例えば下記の特許文献１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９および３０を参照されたい）、または飽和濃度を超えた過剰な非溶解薬剤を含有することができる（デポー張り付け剤）。経皮的張り付け剤は皮膚をとおる拡散（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）により薬剤を送達するので、張り付け剤からの薬剤の送達速度はフィックの法則（Ｆｉｃｋ’ｓ ｌａｗ）により支配され、貯蔵体中の薬剤の飽和レベルに比例する。
【０００７】
デポー張り付け剤においては、過剰な薬剤が、張り付け剤が適用された後に、貯蔵体を薬剤で飽和維持させ、過剰が存在する限り、最大速度で薬剤を送達することができる。しかし、亜飽和張り付け剤は具体的には貯蔵体中の薬剤の飽和度の連続的な減少を示し、薬剤の投与速度は使用期間中連続的に減少する傾向があるであろう。従って、比較的一定の薬剤投与速度が所望される場合にはデポー張り付け剤が好まれると考えられるが、張り付け剤中の非溶解薬剤または他の成分の存在が貯蔵中および使用中に安定性および他の問題を誘起する可能性がある。
【０００８】
フェンタニルおよびその類似体は比較的狭い治療的指針（ｉｎｄｉｃｅｓ）を有する強力なオピオイドである。強力であることは所望の効果をもたらすために、比較的低い血中濃度の薬剤で十分であることを意味する。狭い治療的指針を有することは、治療的効果が狭い範囲の濃度においてのみ得られ、その範囲より下の濃度は効果がなく、その範囲より上の濃度は重篤な、そしてオピオイドの場合には、強力な致死的副作用を伴なうことを意味する。オピオイド鎮痛剤に反応する患者間の変動と一緒になった特徴のこの組み合わせはオピオイド剤の投与に極端な注意を要求する。
【０００９】
オピオイドに対する個々の薬物動態学的反応（例えば、薬物クリアランス速度）および薬物動力学的反応（例えば、疼痛の主観的性状および過剰投与に伴なう危険性）における広範な変動のために、患者は具体的に上方に滴定されて、適当な用量を決定する必要がある。これは、患者が安全であると期待される量で開始し、その用量を適当な痛覚消失が得られるまで徐々に増加することを意味する。時間とともに、オピオイドに対する耐性および疼痛の強度増加の双方が起るかも知れないので、用量はその後に増加され、そして／または疼痛の管理のための他の鎮痛剤の投与で補助されるかも知れない。更に、幾人かの患者は経皮的オピオイドによる彼らの基礎処置とともに、耐え切れない疼痛の発作の処置のために、もう１種のオピオイドの救助使用を必要とするであろう。
【００１０】
フェンタニルおよびその類似体の鎮痛的経皮的投与は前記の様々な種類の経皮的張り付け剤を使用して先行技術において広範に示唆されてきたが、このような製品のうちで唯１種が現実に米国で規制当局の承認を受けた。この製品、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）は３日間フェンタニルを投与する張付け剤であり、術後または他の急性疼痛に対照的に、慢性疼痛の処置に適用される。この張り付け剤およびその使用を説明するラベルのコピーは引用により本明細書に取り込まれている（非特許文献１参照）。ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニル張り付け剤は慢性疼痛からの緩和を提供するために、連続して各３日間の終わりに取り外して、新規の張り付け剤と交換することが意図され、時間とともに用量を増加することができ、かつ耐え切れない疼痛を処置するために他の鎮痛剤の同時使用を実施することができることが予期される。
【００１１】
フェンタニルの強い効力および狭い治療的指針のために、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステムは特許文献３１の実施例１〜４に記載されたタイプの、速度制御された、液体の貯蔵体の、デポー張り付け剤として企画された（特許文献３１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第４，４６６，９５３号明細書
【特許文献２】米国特許第４，４７０，９６２号明細書
【特許文献３】米国特許第４，５８８，５８０号明細書
【特許文献４】米国特許第４，６２６，５３９号明細書
【特許文献５】米国特許第５，００６，３４２号明細書
【特許文献６】米国特許第５，１８６，９３９号明細書
【特許文献７】米国特許第５，３１０，５５９号明細書
【特許文献８】米国特許第５，４７４，７８３号明細書
【特許文献９】米国特許第５，６５６，２８６号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，７６２，９５２号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，９４８，４３３号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，９８５，３１７号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，９５８，４４６号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，９９３，８４９号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，０２４，９７６号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，０６３，３９９号明細書
【特許文献１７】米国特許第６，１３９，８６６号明細書
【特許文献１８】米国特許第４，７０４，２８２号明細書
【特許文献１９】米国特許第４，７２５，４３９号明細書
【特許文献２０】米国特許第４，８６７，９８２号明細書
【特許文献２１】米国特許第４，９０８，０２７号明細書
【特許文献２２】米国特許第５，００４，６１０号明細書
【特許文献２３】米国特許第５，１５２，９９７号明細書
【特許文献２４】米国特許第５，１６４，１９０号明細書
【特許文献２５】米国特許第５，３４２，６２３号明細書
【特許文献２６】米国特許第５，３４４，６５６号明細書
【特許文献２７】米国特許第５，３６４，６３０号明細書
【特許文献２８】米国特許第５，４６２，７４５号明細書
【特許文献２９】米国特許第５，６３３，００８号明細書
【特許文献３０】米国特許第６，１６５，４９７号明細書
【特許文献３１】米国特許第４，５８８，５８０号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】フィジシャンズデスクレフェレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ），５６版、２００２、１７８６−１７８９ページ）
【発明の概要】
【００１４】
我々は今や、フェンタニルおよびその類似体を、以後に説明される特徴を有する、速度制御されないモノリスの亜飽和張り付け剤から少なくとも３日間の期間にわたり安全に、かつ鎮痛的に有効に送達することができることを見いだした。その結果、張り付け剤の成形加工が簡略化され、張り付け剤の安定性が改善され、そして、より快適な、患者に優しい張り付け剤が提供される。
【００１５】
我々は更に、液体の貯蔵体の、速度制御されたデポーのＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）経皮的フェンタニル張り付け剤に生物学的に等価であるかまたは薬理学的に等価である、速度制御されないモノリスの亜飽和張り付け剤を提供した。
【００１６】
定義
本発明を説明するに際し、下記の用語が使用されるであろうし、下記に示すように定義されることが意図される。本明細書および付属の請求の範囲に使用されるような単数型の「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容が明らかに別のことを記載しない限り、複数の意味を包含する。
【００１７】
本明細書で使用されるような「フェンタニルの類似体」の用語（以後「類似体」と呼ぶ）は、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、サフェンタニル、トレフェンタニル等のような極めて強力で有効な鎮痛剤を表わす。
【００１８】
本明細書で使用されるような「薬剤」の用語はフェンタニルおよびその類似体を表わす。
【００１９】
本明細書で使用されるような「亜飽和張り付け剤」の用語は薬剤濃度がその溶解度の限界より低い張り付け剤を表わす。薬剤の貯蔵体は、薬剤およびすべての他の成分が貯蔵体中のそれらの飽和濃度を超えない、そして好ましくはそれより低い濃度で存在する、非溶解成分を含まない、単相のポリマー組成物を含んで成る。
【００２０】
本明細書で使用されるような「単相のポリマー組成物」の用語は、薬剤およびすべての他の成分がポリマー中に溶解されて、投与期間の実質的な部分にわたり組成物中に非溶解成分が存在しないように、貯蔵体中に、それらの飽和濃度を超えない、そして好ましくはそれより低い濃度で存在し、そこでポリマーと組み合わせたすべての成分が単相を形成する組成物を表わす。
【００２１】
本明細書で使用されるような「成分」の用語は、それらに限定はされないが、前記に定義されたような薬剤、添加剤、透過促進剤、安定剤、染料、希釈剤、可塑化剤、粘性付与剤、顔料、担体、不活性充填剤、抗酸化剤、賦形剤、ゲル化剤、抗刺激剤、血管収縮剤等を含む、薬剤の貯蔵体中の１要素を表わす。
【００２２】
本明細書で使用されるような「速度制御膜」の用語は前記で考察されたような薬剤放出−速度制御膜を表わす。
【００２３】
「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニル張り付け剤」は前記で考察されたようなフェンタニル張り付け剤を表わす（更にＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５６版、２００２、１７８６〜１７８９ページを参照されたい）。
【００２４】
本明細書で使用されるような「Ｃｍａｘ」の用語は薬剤、すなわちフェンタニルもしくはその類似体の最大血液もしくは血漿濃度を表わす。
【００２５】
本明細書で使用されるような「標準化Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２）」の用語はシステムの有効薬剤送達領域、例えば薬剤の貯蔵体の領域の単位面積（ｃｍ２）当たりのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ）を表わす。
【００２６】
本明細書で使用されるような「規格化Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）」の用語は薬剤の投与される速度（ｍｇ／時間）で割られたＣｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ）を表わす。
【００２７】
本明細書で使用されるような「定常状態の薬剤フラックス」の用語は投与期間の実質的な部分にわたる１〜２０μｇ／ｃｍ２の範囲の薬剤フラックス（インビトロおよびインビボ）を表わす。
【００２８】
本明細書で使用されるような「生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）」の用語は、有効成分または活性部分が医薬製品から吸収されて、作用部位で利用可能になる速度および程度を表わす。速度および程度は薬物動態学的パラメーター、例えば血液もしくは血漿薬物濃度−時間曲線（ＡＵＣ）の下の面積および薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）、により確定される。
【００２９】
同様な実験条件下で研究される時に、それらが実質的に同様な薬物動態学的な効果をもたらす場合には、２種の異なる製品が「生物学的に等価である」と考えられる。生物学的等価性はいくつかのインビボおよびインビトロの方法により示すことができる。これらの
方法は、好ましい順に、薬物動態学的、薬物動力学的、臨床的およびインビトロの研究を含む。生物学的等価性はとりわけ、以下に、より詳細に記載されるような統計学的基準を使用して、血液もしくは血漿の薬剤濃度−時間曲線（ＡＵＣ）の下の面積および薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）のような薬剤動態学的尺度（ｍｅａｓｕｒｅｓ）を使用して示される。
【００３０】
２種の異なる製品はそれらが下記に，より詳細に記載されるようないくつかのインビボおよびインビトロの方法により示されるような、同様な実験条件下で研究される時に、実質的に同様な治療的効果をもたらす場合に、「薬理学的に等価である」と考えられる。治療的効果は下記に、より詳細に記載されるように、様々な因子、例えば薬剤の効力、皮膚中の薬剤の溶解度および拡散度、皮膚の厚さ、皮膚の適用部位内の薬剤濃度、薬剤の貯蔵体中の薬剤濃度等、に左右される。概括的に、薬理学的等価性は薬剤投与速度に対して規格化された薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（すなわち前記に定義されたような規格化Ｃｍａｘ）およびシステムの有効薬剤送達領域の単位面積当たりに標準化された薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（すなわち前記に定義されたような標準化Ｃｍａｘ）、のような指標を使用して示される。
【００３１】
その薬剤投与速度が張り付け剤の大きさに比例する２種の異なる製品を比較する時には、薬剤投与速度に対する薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）を規格化すること（規格化Ｃｍａｘ）により、またはシステムの有効薬剤送達領域の単位面積当たりの薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）を標準化すること（標準化Ｃｍａｘ）のいずれかにより生物学的等価性または薬理学的等価性を確立することができる。しかし、単位面積当たり異なる薬剤投与速度を有する２種の異なる製品を比較する時には、生物学的等価性または薬理学的等価性を確立するためには、薬剤の投与速度に基づいた薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）を規格化する必要がある。
【００３２】
本発明は長期間にわたり、被験者に皮膚をとおして、沈痛的目的のためのフェンタニルおよびその類似体の経皮的送達の方法およびそのための張り付け剤（ｐａｔｃｈ）を提供する。本発明はとりわけ、少なくとも３日間、痛覚消失を誘発、維持するために十分な投与速度でフェンタニルおよびその類似体の経皮的送達のための、速度制御されないモノリスの、亜飽和張り付け剤を提供する。好ましい態様においては、薬剤はフェンタニル、好ましくはフェンタニルの塩基形態である。更に好ましい態様においては、薬剤はサフェンタニル、好ましくはサフェンタニルの塩基形態である。
【００３３】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、液体の貯蔵体の速度制御されたデポーＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニル張り付け剤に生物学的に等価であり、速度制御されないモノリスの亜飽和張り付け剤を提供する。それに代わるアスペクトにおいて、本発明は液体の貯蔵体の速度制御されたデポーＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニル張り付け剤に薬理学的に等価であり、速度制御されないモノリスの亜飽和張り付け剤を提供する。
【００３４】
更なるアスペクトにおいて、本発明は（ａ）裏打ち層、（ｂ）裏打ち層上に配置された貯蔵体（ここで貯蔵体の少なくとも皮膚接触面が接着性であり、そこで貯蔵体が、少なくとも３日間、痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の薬剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成る）、を含んで成る、皮膚をとおして薬剤を投与するための経皮的張り付け剤に関する。
【００３５】
本発明のこれらのおよび他の態様は本開示を考慮すると当業者には容易に思いつかれるであろう。
【００３６】
本発明の実施は別記されない限り、当業者のうちの医薬品開発者により使用される通常
の方法を使用するであろう。これらの方法は文献に完全に説明されている。例えば、Ｐａｔｉｎｉ，Ｇ．Ａ．およびＣｈｅｉｎ，Ｙ．Ｗ．，Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ，Ｊ．およびＢｏｙｌａｎ，Ｊ．Ｃ．編纂、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９９並びにＧａｌｅ，Ｒ．，Ｈｕｎｔ，Ｊ．およびＰｒｅｖｏ，Ｍ．，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，Ｅ．，編纂、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｐａｔｃｈｅｓ，Ｐａｓｓｉｖｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊ
Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，１９９９を参照されたい。
【００３７】
特許、特許出願書およびその中に記載の刊行物はすべて前記でも後記でもそれら全体を引用により本明細書中に取り入れられている。
【００３８】
発明の実施法
本発明は長期間にわたり、皮膚をとおして被験者に、沈痛的目的のためのフェンタニルおよびその類似体の経皮的送達の方法およびそのための張り付け剤を提供する。本発明はとりわけ、少なくとも３日間、そして７日間までの期間、それを必要とする患者に痛覚消失を誘発、維持するために十分な速度および量でのフェンタニルおよびその類似体の経皮的送達のための、速度制御されない、モノリスの亜飽和張り付け剤を提供する。
【００３９】
今度は図１および２において、本発明に従う経皮的モノリスの張り付け剤１の好ましい態様は、裏打ち層２、裏打ち層２上に配置された薬剤の貯蔵体３（ここで貯蔵体３の少なくとも皮膚接触面４が接着性である）、および剥離可能な保護層５を含んで成る。貯蔵体３は、その中で薬剤およびすべての他の成分が貯蔵体３中でそれらの飽和濃度を超えない、そして好ましくはそれより低い濃度で存在する単相のポリマー組成物を含んで成る。これはそのなかに非溶解成分が存在しない組成物を生成する。好ましい態様においては、貯蔵体３は医薬として許容できる接着剤から形成される。
【００４０】
今度は図２において、貯蔵体３は適当な接着性をもたない材料から形成される。モノリス張り付け剤１のこの態様においては、貯蔵体４の皮膚接触面は薄い接着性被膜６を伴なって調製することができる。貯蔵体３は以前に記載の単層ポリマー組成物である。
【００４１】
裏打ち層２は布地、ポリビニルアセテート、ポリビニリデンクロリド、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリエステル、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、コート紙製品、アルミナムシート等およびそれらの組み合わせ物を含んで成る呼吸可能なまたは密閉された材料であることができる。好ましい態様においては、裏打ち層は低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）材料、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）材料または高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）材料、例えばＳＡＲＡＮＥＸ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）を含んで成る。裏打ち層はモノリスまたは多層ラミネート層であることができる。好ましい態様においては、裏打ち層は非線状ＬＤＰＥ層／線状ＬＤＰＥ層／非線状ＬＤＰＥ層を含んで成る多層ラミネート層である。裏打ち層は約０．０１２ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１２５ｍｍ（５ｍｉｌ）、好ましくは０．０２５ｍｍ（１ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）、より好ましくは０．０６２５ｍｍ（１．５ｍｉｌ）から約０．０８７５ｍｍ（３．５ｍｉｌ）の厚さを有する。
【００４２】
薬剤貯蔵体３は裏打ち層上に配置され、そこで貯蔵体の少なくとも皮膚接触面が接着性である。貯蔵体３は当該技術分野で周知の標準材料から形成することができる。例えば、薬剤貯蔵体は、薬剤がその中で所望の領域内に送達されるための適当な溶解度を有するポリマー材料、例えば、ポリウレタン、エチレン／ビニルアセテート・コポリマー（ＥＶＡ）、ポリアクリル酸エステル、スチレンブロック・コポリマー等、から形成される。好ま
しい態様においては、貯蔵体３は下記に、より詳細に記載されるように、医薬として許容できる感圧性接着剤、好ましくはポリアクリル酸エステルまたはスチレンブロック・コポリマー−基材の接着剤から形成される。
【００４３】
接着性貯蔵体３または接着性被膜６は当該技術分野で周知の標準の感圧性接着剤から形成される。感圧性接着剤の例は、それらに限定はされないが、ポリアクリル酸エステル、ポリシロキサン、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレンブロック・コポリマー、等を含む。スチレンブロック・コポリマー基材の接着剤の例は、それらに限定はされないが、スチレン−イソプレン−スチレンブロック・コポリマー（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレン・コポリマー（ＳＢＳ）、スチレン−エチレンブテン−スチレン・コポリマー（ＳＥＢＳ）およびそれらの二ブロック類似体を含む。
【００４４】
アクリルポリマーは、アクリル酸、アクリル酸アルキル、メタクリル酸エステル、コポリマー化可能な二次的モノマーまたは官能基をもつモノマーを含んで成る群から選択される少なくとも２種以上の代表的成分を含んで成るコポリマーまたはターポリマーから成る。モノマーの例は、それらに限定はされないが、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メトキシエチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸ヘキシル、メタクリル酸ヘキシル、アクリル酸２−エチルブチル、メタクリル酸２−エチルブチル、アクリル酸イソオクチル、メタクリル酸イソオクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸デシル、メタクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシル、メタクリル酸トリデシル、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、アクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、メタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、アクリル酸メトキシエチル、メタクリル酸メトキシエチル、等を含む。本発明の実施に適した、適当なアクリル接着剤の更なる例は、Ｓａｔａｓの”Ａｃｒｙｌｉｃ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ，” Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｒｅｓｓｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第２版、ｐｐ．３９６−４５６（Ｄ．Ｓａｔａｓ，編纂）、Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９）に記載されている。アクリル接着剤は市販されている（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ；Ｓｏｌｕｔｉａ，ＭＡ）。ポリアクリレート基材の接着剤の更なる例は以下のように、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ（Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２０００）により製造された、製品番号として区別された：８７−４０９８、８７−２２８７、８７−４２８７、８７−５２１６、８７−２０５１、８７−２０５２、８７−２０５４、８７−２１９６、８７−９２５９、８７−９２６１、８７−２９７９、８７−２５１０、８７−２３５３、８７−２１００、８７−２８５２、８７−２０７４、８７−２２５８、８７−９０８５、８７−９３０１および８７−５２９８である。
【００４５】
アクリルポリマーは架橋および非架橋ポリマーを含んで成る。ポリマーは所望のポリマーを提供するために、既知の方法により架橋される。好ましい態様においては、接着剤は−１０℃未満のガラス転移温度（Ｔｇ）をもつ、より好ましくは約−２０℃から約−３０℃のＴｇをもつポリアクリル酸エステル接着剤である。重量の平均として表わされるポリアクリル酸エステルの接着剤の分子量（ＭＷ）は概括的に、あらゆる架橋反応の前に、２５，０００から１０，０００，０００、好ましくは５０，０００から約３，０００，０００、そしてより好ましくは１００，０００から１，０００，０００の範囲にある。架橋時にはポリマー化学分野に関与する当業者には周知のように、ＭＷは無限に近づく。
【００４６】
前記で考察されたように、貯蔵体３は、少なくとも３日間ヒトにおいて痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の薬剤を含有する、非溶解成分を含まない単相のポリマー組成物を含んで成る。薬剤はフェンタニルおよびその類似体、例えば、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、サフェンタニル、トレフェンタニル等から成る群から選択される。好ましい態様においては、薬剤の貯蔵体は、約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２の薬剤、好ましくは約０．０７から約１．５０ｍｇ／ｃｍ２の薬剤、好ましくは約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２の薬剤、より好ましくは約０．０９から約１．０ｍｇ／ｃｍ２の薬剤、より好ましくは約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２の薬剤、そして更により好ましくは約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２の薬剤を含んで成る。薬剤はポリマー中に可溶性で、下記に考察されるような形態の貯蔵体３を形成しなければならない。好ましい態様においては、薬剤は塩基形態にあり、好ましい薬剤はフェンタニルまたはサフェンタニルである。特に好ましい態様においては、薬剤の貯蔵体は、約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル、好ましくは約０．０７から約１．５０ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル、好ましくは約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル、より好ましくは約０．０９から約１．０ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル、より好ましくは約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル、そして更により好ましくは約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニルを含んで成り、ここでフェンタニルは塩基形態にあり、完全に溶解されている。更に好ましい態様においては、薬剤貯蔵体は、約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル、好ましくは約０．０７から約１．５０ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル、好ましくは約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル、より好ましくは約０．０９から約１．０ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル、より好ましくは約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル、より好ましくは約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル、そして更により好ましくは約０．２５から約０．４ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニルを含んで成り、ここでサフェンタニルは塩基形態にあり、完全に溶解されている。
【００４７】
貯蔵体３を形成する材料は総ポリマー組成物の約１重量％から約２５重量％の、好ましくは約２重量％から約１５重量％の、より好ましくは総ポリマー組成物の約４重量％から約１２重量％の、そして更により好ましくは総ポリマー組成物の約６重量％から約１０重量％の薬剤に対する溶解度を有する。接着性被膜６を伴なう、または伴なわない貯蔵体３は、約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）、好ましくは約０．０２５ｍｍ（１ｍｉｌ）から約０．０８７５ｍｍ（３．５ｍｉｌ）、より好ましくは０．０３７５ｍｍ（１．５ｍｉｌ）から約０．０７５（３ｍｉｌ）、そして更により好ましくは約０．０４ｍｍ（１．６ｍｉｌ）から約０．０５ｍｍ（２ｍｉｌ）、の厚さを有する。好ましい態様においては、薬剤は、好ましくは、塩基形態のフェンタニルであり、そこで貯蔵体３を形成する薬剤が、総ポリマー組成物の約１重量％から約２５重量％の、好ましくは約３重量％から約１５重量％の、より好ましくは約５重量％から約１２重量％の、そして更により好ましくは総ポリマー組成物の約７重量％から約１０重量％のフェンタニルに対する溶解度を有する。接着性被膜６を伴なう、または伴なわない貯蔵体３は、約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）、好ましくは約０．０２５ｍｍ（１ｍｉｌ）から約０．０７５ｍｍ（３ｍｉｌ）、より好ましくは０．０３７５ｍｍ（１．５ｍｉｌ）から約０．０６２５（２．５ｍｉｌ）、そして更により好ましくは、約０．０４ｍｍ（１．６ｍｉｌ）から約０．０５ｍｍ（２ｍｉｌ）、の厚さを有する。更に好ましい態様においては、薬剤は好ましくは塩基形態のサフェンタニルであり、ここで貯蔵体３を形成する材料が、総ポリマー組成物の約１重量％から約２５重量％の、好ましくは約３重量％から約１５重量％の、より好ましくは、約５重量％から約１２重量％の、そして更により好ましくは総ポリマー組成物の約７重量％から約１０重量％のサフェンタニルに対する溶解度を有する。接着性被膜６を伴なう、または伴なわない貯蔵体３は、約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）、好ましくは約０．０２５ｍｍ（１ｍｉｌ）から約０．０７５ｍｍ（３ｍｉｌ）、より好ましくは０．０３７
５ｍｍ（１．５ｍｉｌ）から約０．０６２５（２．５ｍｉｌ）、そして更により好ましくは約０．０４ｍｍ（１．６ｍｉｌ）から約０．０５ｍｍ（２ｍｉｌ）、の厚さを有する。
【００４８】
更なる態様においては、貯蔵体３は場合により、それらの物質が貯蔵体中に飽和濃度より下で存在すると仮定して、追加の成分、例えば、添加剤、透過促進剤、安定剤、染料、希釈剤、可塑化剤、粘性付与剤、顔料、担体、不活性充填剤、抗酸化剤、賦形剤、ゲル化剤、抗刺激剤、血管収縮剤および、経皮的技術分野で一般に知られているようなその他の物質、を含有することができる。
【００４９】
透過促進剤の例はそれらに限定はされないが、グリセリンの脂肪酸エステル、例えば、カプリン酸、カプリル酸、ドデシル、オレイン酸；イソソルバイド、スクロース、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル；カプロイルラクチル酸；ラウレス−２；ラウレス−２アセテート；ラウレス−２ベンゾエート；ラウレス−３カルボン酸；ラウレス−４；ラウレス−５カルボン酸；オレスー２；グリセリルピログルタメートオレエート；グリセリルオレエート；Ｎ−ラウロイルサルコシン；Ｎ−ミリストイルサルコシン；Ｎ−オクチル−２−ピロリドン；ラウルアミノプロピオン酸；ポリプロピレングリコール−４−ラウレス−２；ポリプロピレングリコール−４−ラウレス−５ジメチルラウルアミド；ラウルアミドジエタノールアミン（ＤＥＡ）を含む。好ましい促進剤はそれらに限定はされないが、ラウリルピログルタメート（ＬＰ）、グリセリルモノラウレート（ＧＭＬ）、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノカプレート、グリセリルモノオレエート（ＧＭＯ）、およびソルビタンモノラウレートを含む。適した透過促進剤の更なる例は例えば、米国特許第５，７８５，９９１号，第５，８４３，４６８号、第５，８８２，６７６号および第６，００４，５７８号明細書に記載されている。
【００５０】
ある態様においては、貯蔵体は急速な粘つきを減少し、粘度を増加し、そして／またはマトリックス構造物、例えば、ポリブチルメタクリレート（ＩＣＩ Ａｃｒｙｌｉｃｓにより製造されるＥＬＶＡＣＩＴＥ、例えば、ＥＬＶＡＣＩＴＥ １０１０、ＥＬＶＡＣＩＴＥ １０２０、ＥＬＶＡＣＩＴＥ ２０）、高分子アクリル酸エステル、すなわち少なくとも５００，０００の平均分子量をもつアクリル酸エステル、等を強化することができる希釈物質を含んで成る。
【００５１】
ある態様においては、粘性の特徴を改善するために接着性組成物中に可塑化剤または粘性付与剤を取り入れる。適した粘性付与剤の例はそれらに限定はされないが、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、水素化エステル、ポリテルペン、水素化木材樹脂、粘性付与樹脂（例えば、石油化学の原料油のカチオン重合または石油化学の原料油の熱重合とその後の水素化から製造される脂肪族炭化水素樹脂のＥＳＣＯＲＥＺ、ロジンエステルの粘性付与剤等、鉱油およびそれらの混合物を含む。
【００５２】
使用される粘性付与剤はポリマーの混合物と相容性でなければならない。例えば、スチレンブロック・コポリマーはゴムと相容性の粘性付与樹脂、ポリメチルスチレンのような末端ブロックの相容性樹脂、または鉱油のような可塑化剤とともに調製することができる。概括的に、ポリマーは総接着性組成物の約５〜５０％であり、粘性付与剤は総接着性組成物の約３０〜８５％であり、そして鉱油は総接着性組成物の約２〜４０％である。
【００５３】
張り付け剤１は更に、剥離可能な保護層５を含んで成る。保護層５は場合によっては金属化することができるポリマー物質から製造される。ポリマー物質の例はポリウレタン、ポリビニルアセテート、ポリビニリデンクロリド、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、紙等およびそれらの組み合わせ物を含む。好ましい態様においては、保護層はシリコーン加工ポリエステルシートを含んで成る。
【００５４】
本発明に従う経皮的送達張り付け剤の様々な層を加工するために使用することができる広範な材料は前記された。従って、本発明は、以後に必要な機能を実施することができると当業者に知られるようになるかも知れないものを含む、具体的に本明細書に開示されたもの以外の物質の使用を予期する。
【００５５】
薬剤の投与
皮膚への適用時に、経皮的張り付け剤１の薬剤貯蔵体３中の薬剤は皮膚中に拡散し、そこで、血流中に吸収されて、全身的沈痛効果をもたらす。痛覚消失の開始は様々な因子、例えば、薬剤の効力、皮膚中の薬剤の溶解度および拡散度、皮膚の厚さ、皮膚の適用部位内の薬剤の濃度、薬剤の貯蔵体中の薬剤の濃度、等に左右される（フェンタニルおよびその類似体の相対的透過性および効力の考察に対しては例えば、米国特許第４，５８８，５８０号明細書を参照されたい）。患者は最初の適用の６時間以内に適当な効果を経験することが好ましい。しかし、これは最初の適用時にのみ重要である。繰り返した連続的な適用時には、張り付け剤の適用部位に残留する薬剤が、新規の張り付け剤からの薬剤が新規の適用領域中に吸収されるのとほぼ同様な速度で身体により吸収される。従って、患者は痛覚消失のどんな中断をも経験しないはずである。
【００５６】
皮膚の適用部位内の薬剤の濃度はまた、経皮的治療用張り付け剤の大きさにおいて上限を決定し、反対に使用可能な投与速度において下限を決定する際に重要である。概括的に、本発明に従う張り付け剤が使用される時に、張り付け剤の皮膚適用部位内の薬剤の総量は約０．０５から約２００μｇ／ｃｍ２の範囲にある。これらの張り付け剤を外すと、皮膚内の残留薬剤の量が薬剤の最少有効血漿濃度より十分に下まで減少されるまで鎮痛効果は継続する。例えば、フェンタニル張り付け剤の除去後、フェンタニルの血清濃度は徐々に減少し、約１７時間で血清レベルの５０％の減少値に達する（例えば、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）張り付け剤のラベル挿入物を参照されたい）。これらの量は薬剤の溶解度および張り付け剤の大きさにより、他の薬剤に対しては変わるであろう。例えば、表皮中のサフェンタニルの溶解度はフェンタニルの約２５％から約５０％までになるであろう。フェンタニルおよびその類似体の高い効力を考慮すると、皮膚中に溶解された薬剤量は好ましくは適当なレベルに維持されて、治療の即時の終結を可能にする。
【００５７】
連続的な痛覚消失が所望される時は、使用済みの張り付け剤を外して、新規の張り付け剤を新規の部位に適用する。例えば、慢性の疼痛を緩和するために、投与期間の終わりに張り付け剤を連続的に外して、新規の張り付け剤と取り替えると考えられる。新規の適用部分中への新規の張り付け剤からの薬剤の吸収は通常、張り付け剤の以前の適用部位内に残留する薬剤の身体による吸収と実質的に同様な速度で起るので、血中レベルは実質的に一定に維持されるであろう。更に、時間が経過するうちに用量を増加することができ、かつ耐え切れない疼痛を処置するために、他の鎮痛剤の同時併用が起るからも知れないことは予期される。
【００５８】
好ましい態様においては、本発明は約３．３から約８２．５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）、好ましくは約６．６から約５０ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）、より好ましくは約１３から約４０ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）、そして更に好ましくは約２０から約３５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の範囲の規格化Ｃｍａｘおよび、約０．００１から約０．２ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２、好ましくは約０．００５から約０．１５ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２、より好ましくは約０．００８から約０．１ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２、そして更に好ましくは、約０．０１から約０．０８ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の範囲の標準化Ｃｍａｘ、を示す経皮的張り付け剤を提供する。経皮的張り付け剤は約０．５から約１５０ｃｍ２、好ましくは約２から約１００ｃｍ２、より好ましくは約４から約５０ｃｍ２、そして更により好ましくは約１０から約２０ｃｍ２である。皮膚上への投与時に、経皮的張り付け剤は約０．１から約２０μｇ
／ｃｍ２／時間、好ましくは約０．７５から約１０μｇ／ｃｍ２／時間、好ましくは約１から約８μｇ／ｃｍ２／時間、より好ましくは約１．５から約５μｇ／ｃｍ２／時間、より好ましくは約２から約３μｇ／ｃｍ２／時間、そして更により好ましくは約１から約２．５μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す。本発明に従って得られる定常状態の投与速度は約０．１から約５００μｇ／時間、好ましくは約１から約３０μｇ／時間、より好ましくは約２から約２５０μｇ／時間、そして更により好ましくは約５から約２００μｇ／時間の範囲にある。
【００５９】
更に好ましい態様においては、本発明は約３．３から約８２．５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）、好ましくは約１０から約６２ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）、より好ましくは約１６から約４１ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）、そして更に好ましくは約２０から約３５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の範囲の規格化Ｃｍａｘおよび、約０．０１から約０．２ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２、好ましくは約０．０２から約０．１５ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２、より好ましくは約０．０３から約０．１ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２、そして更に好ましくは約０．０４から約０．０８ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の範囲の標準化Ｃｍａｘを示す経皮的フェンタニル張り付け剤を提供する。経皮的フェンタニル張り付け剤は約１から約１５０ｃｍ２、好ましくは約２から約１２５ｃｍ２、より好ましくは約４から約１００ｃｍ２、より好ましくは約５から約７５ｃｍ２、そして更により好ましくは約５から約５０ｃｍ２である。皮膚上への投与時に、経皮的フェンタニル張り付け剤は約１から約１０μｇ／ｃｍ２／時間、好ましくは約１．５から約８μｇ／ｃｍ２／時間、より好ましくは約２から約５μｇ／ｃｍ２／時間、そして更により好ましくは約２から約３μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す。本発明に従うフェンタニル張り付け剤に対して得られる定常状態の投与速度は約１から約３００μｇ／時間、好ましくは約２から約２５０μｇ／時間、そしてより好ましくは約５から約２００μｇ／時間の範囲にある。
【００６０】
更に好ましい態様においては、本発明は約０．０４から約１０ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）、好ましくは約１から約８ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）、そしてより好ましくは約２から約５．５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）、そして更により好ましくは約２．５から約５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の範囲の規格化Ｃｍａｘおよび、約０．００１から約０．０５ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２、好ましくは約０．００５から約０．０４ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２、より好ましくは約０．００７５から約０．０２５ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２、そして更に好ましくは約０．０１から約０．０２ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の範囲の標準化Ｃｍａｘを示す経皮的サフェンタニル張り付け剤を提供する。経皮的サフェンタニル張り付け剤は約０．５から約４０ｃｍ２、好ましくは約１から約３５ｃｍ２、そしてより好ましくは約２から約３０ｃｍ２である。皮膚上への投与時に、経皮的サフェンタニル張り付け剤は約０．１から約１０μｇ／ｃｍ２／時間、好ましくは約０．５から約８μｇ／ｃｍ２／時間、より好ましくは約０．７５から約６μｇ／ｃｍ２／時間、より好ましくは約１から約５μｇ／ｃｍ２／時間、そして更により好ましくは約１から約２．５μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す。本発明に従うサフェンタニル張り付け剤に対して得られる定常状態の投与速度は約０．１から約２００μｇ／時間、好ましくは約０．２５から約１５０μｇ／時間、より好ましくは約０．５から約１００μｇ／時間、より好ましくは約０．７５から約５０μｇ／時間、そして更により好ましくは約１から約４０μｇ／時間の範囲にある。
【００６１】
投与は少なくとも３日間、そして７日間まで維持され、３〜４日の計画が好ましいと考えられる。好ましい態様においては、張り付け剤中の薬剤総量の少なくとも３％、しかし４０％を超えない量を使用の最初のほぼ２４時間中に投与し、薬剤総量の少なくとも６％、しかし５０％を超えない量を使用の最初のほぼ４８時間中に投与し、そして薬剤の総量の少なくとも１０％、しかし７５％を超えない量をその投与期間中に投与する。好ましい態様においては、張り付け剤は、張り付け剤中の薬剤総量の少なくとも５％、しかし４０％を超えない量を使用の最初のほぼ２４時間中に投与され、薬剤の総量の少なくとも１５
％の、しかし５０％を超えない量を使用の最初のほぼ４８時間以内に投与され、そして薬剤の総量の少なくとも２５％の、しかし７５％を超えない量をその投与期間中に投与されるフェンタニル張り付け剤である。それに代わる態様においては、張り付け剤は、張り付け剤中の薬剤総量の少なくとも３％の、しかし４０％を超えない量を使用の最初のほぼ２４時間中に投与され、薬剤の総量の少なくとも６％の、しかし５０％を超えない量を使用の最初のほぼ４８時間以内に投与され、そして薬剤の総量の少なくとも１０％の、しかし７５％を超えない量をその投与期間中に投与されるサフェンタニル張り付け剤である。
【００６２】
本発明の好ましい態様はＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステムに生物学的に等価である張り付け剤である。とりわけ、本発明に従うモノリスのフェンタニル張り付け剤は下記に、より詳細に記載されるような類似の実験条件下で研究されると、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）経皮的フェンタニルシステムに比較すると実質的に同様な薬物動態学的効果（血液もしくは血漿薬剤濃度−時間曲線（ＡＵＣ）の下の面積および薬剤の最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）により測定される）をもたらす。
【００６３】
更に好ましい態様においては、本発明の張り付け剤はＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステムに薬理学的に等価である。とりわけ、本発明に従うモノリスのサフェンタニル張り付け剤は下記に、より詳細に記載されるような類似の実験条件下で研究されると、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）経皮的フェンタニルシステムに比較して実質的に同様な治療効果をもたらす。
【００６４】
概括的に、標準の生物学的等価性の研究は、通常２４〜３６人の健康な正常な成人を伴なう少数のボランティアにおける交差分析法で実施される。試験製品、例えば、本発明に従う経皮的フェンタニル張り付け剤および対照製品、例えば、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステムを含有する薬剤の１回量を投与し、薬剤の血液もしくは血漿レベルを経時的に測定する。これらの濃度−時間曲線の特徴、例えば、血液もしくは血漿薬剤濃度−時間曲線（ＡＵＣ）の下の面積、および薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）は下記に、より詳細に記載されるような統計的方法により検査される。概括的に、２回の片側統計検定を生物学的等価の研究からのログ−変換パラメーター（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）を使用して実施する。２種の片側検定は０．０５有意レベルで実施され、９０％の信頼区間を計算する。試験および対照の調製物／組成物は、薬物動態学的パラメーターの平均値の比率（試験／対照製品）の近位の信頼区間が下限が８０％を下らず、上限が１２５％を超えない場合に生物学的に等価であると考えられる。
【００６５】
２種の異なる製品は概括的に、それらが前記のようないくつかのインビボおよびインビトロの方法により示されるような、同様な実験条件下で研究される時に実質的に同様な治療的効果をもたらす場合に「薬理学的に等価である」と考えられる。治療的効果は下記に、より詳細に記載されるように、様々な因子、例えば、薬剤の効力、皮膚中の薬剤の溶解度およびその拡散性、皮膚の厚さ、皮膚の適用部位内の薬剤の濃度、薬剤の貯蔵体中の薬剤濃度、等に左右される。概括的に、薬理学的等価性は薬剤の投与速度に対して規格化された薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（すなわち前記に定義されたような規格化Ｃｍａｘ）および、システムの有効薬剤送達領域の単位面積当たりに標準化された薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（すなわち、前記に定義されたような標準化Ｃｍａｘ）のような指標を使用して示される。
【００６６】
それらの薬剤投与速度が張り付け剤の大きさに比例する２種の異なる製品を比較する時には、生物学的等価性または薬理学的等価性を確立するために、薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）が薬剤の投与速度に対して規格化されるかまたは、システムの有効薬剤送達領域の単位面積当たりに標準化されるかに差異はない。しかし、単位面積当たりに異なる薬剤投与速度を有する２種の異なる製品を比較する時には、生物学的等価性また
は薬理学的等価性を確立するためには、薬剤の投与速度に基づいて薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）を規格化することが必要である。
【００６７】
製法
経皮的装置は既知の方法に従って製造される。前記のような、ポリマーの貯蔵体材料の溶液を二重惑星型ミキサー（ｄｏｕｂｌｅ ｐｌａｎｅｔａｒｙ ｍｉｘｅｒ）に添加し、次に所望量の薬剤、好ましくは、フェンタニルまたはサフェンタニル、より好ましくは、フェンタニル塩基またはサフェンタニル塩基、および場合によっては、透過性促進剤を添加する。好ましくは、ポリマー貯蔵体の材料は有機溶媒、例えば、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン等中に溶解されている接着性ポリマーである。次にミキサーを閉鎖し、成分の許容できる均一性を達成するために一定の時間活性化させる。ミキサーをコネクターにより注形／フィルム乾燥ラインの片方の端に配置された適当な注形ダイに取り付ける。ミキサーを窒素を使用して加圧して、注型ダイに溶液を供給する。溶液を、移動しているシリコーン加工ポリエステルのウェブ上に湿ったフィルムとして注形する。ウェブをラインをとおして引き、一連のオーブンを使用して注形溶媒を許容できる残留限界まで蒸発させる。次に乾燥された貯蔵体のフィルムを、選択された裏打ち膜に層状に重ね、ラミネートを取り上げロール上に巻き取る。次の操作において、個々の経皮的張り付け剤を型抜きし、分離し、適当なパウチストック（ｐｏｕｃｈｓｔｏｃｋ）を使用して単位包装される。張り付け剤を通常の装置を使用してカートンに収納する。もう１種の方法においては、薬剤の貯蔵体を当該技術分野で周知の装置を使用して、乾燥−混合および熱フィルム形成を使用して形成することができる。好ましくは、材料を乾燥混合して、スロットダイを使用して押し出し、次に適当な厚さに圧延する。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】本発明に従う経皮的治療システムの１態様のスキームによる遠近図による断面図を示す。
【図２】本発明のもう１種の態様による断面図を示す。
【図３】様々なフェンタニル張り付け剤のインビトロの経皮的フラックスを示す。
【図４】様々なフェンタニルおよびサフェンタニル張り付け剤のインビトロの経皮的フラックスを示す。
【図５】様々なフェンタニルおよびサフェンタニル張り付け剤のインビトロの経皮的フラックスを示す。
【図６】薬剤負荷の関数としての様々なフェンタニルおよびサフェンタニル張り付け剤のインビトロの経皮的フラックスを示す。
【図７】７２時間の様々なフェンタニル張り付け剤の経皮的適用後の、適用後９６時間にわたる血清フェンタニル濃度を示す。
【図８】７２時間の様々なフェンタニル張り付け剤の経皮的適用後の、適用後１２０時間にわたる血清フェンタニル濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
本発明を実施するための具体的な態様の実施例は下記である。実施例は具体的に示す目的のみのために提供され、どんな方法でも本発明の範囲を限定することを意図されない。
【００７０】
使用された数値（例えば、量、温度、等）に関しては正確性を確保するように努力したが、ある程度の実験的誤差および偏差はもちろん許容されるべきである。
【００７１】
長期間にわたり、フェンタニルおよびその類似体を投与することができる、本発明の様々な経皮的張り付け剤の具体的な例は下記に示す実施例中に説明されるであろう。そこで貯蔵体が、亜飽和濃度のフェンタニルもしくはサフェンタニル量を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成る接着剤−貯蔵体張り付け剤は現在、我々の発
明に従って好ましいと考えられる。下記の実施例においては、別記されない限りすべての百分率は重量百分率である。
【実施例１】
【００７２】
図１に従うモノリスの経皮的張り付け剤を、それぞれ２．２、４．４、８．８、１３．２および１７．６ｍｇのフェンタニル塩基を含んで成る、５．５、１１、２２、３３および４４ｃｍ２の大きさに調製した。
【００７３】
ポリアクリル酸エステル接着剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ８７−２２８７、１００ｇ）を溶媒（酢酸エチル、１２８ｍｌ）に溶解した。フェンタニル塩基を接着剤溶液中３．４重量％のフェンタニルを含有する混合物を生成するのに十分量でポリアクリル酸エステル接着剤溶液に添加し、撹拌して薬剤を溶解させた。溶液を２ｍｉｌ厚さの貯蔵体層に注形し、溶媒を蒸発させた。溶媒蒸発後、非線状ＬＤＰＥ層／線状ＬＤＰＥ層／非線状ＬＤＰＥ層の多層ラミネートから成る３ｍｉｌ厚さの裏打ち層を標準の方法を使用して接着剤薬剤貯蔵体層に張り付けた。個々の張り付け剤をこのラミネートから、それぞれ２．２、４．４、８．８、１３．２および１７．６ｍｇのフェンタニルを含んで成る、５．５、１１、２２、３３および４４ｃｍ２の大きさに型抜きして、フェンタニル塩基０．４ｍｇ／ｃｍ２を含有するモノリス経皮的張り付け剤を形成した。
【実施例２】
【００７４】
図１に従うモノリスの経皮的張り付け剤をそれぞれ２．２、４．４、８．８、１３．２および１７．６ｍｇのフェンタニル塩基を含んで成る、５．５、１１、２２、３３および４４ｃｍ２の大きさに調製した。
【００７５】
ポリアクリル酸エステル接着剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ８７−４２８７、１００ｇ）を溶媒（酢酸エチル、１６０ｍｌ）に溶解した。フェンタニル塩基を、接着剤溶液中２．８重量％のフェンタニルを含有する混合物を生成するのに十分量でポリアクリル酸エステル接着剤溶液に添加し、薬剤を溶解するために撹拌した。溶液を２ｍｉｌ厚さの貯蔵体の層に注形し、溶媒を蒸発させた。溶媒蒸発後、ポリエチレン／ポリウレタン／ポリエステル層の多層ラミネートから成る１．７ｍｉｌ厚さの裏打ち層を標準の方法を使用して接着剤薬剤貯蔵体層に張り付けた。個々の張り付け剤を、それぞれ２．２、４．４、８．８、１３．２および１７．６ｍｇのフェンタニルを含んで成る、５．５、１１、２２、３３および４４ｃｍ２の大きさにこのラミネートから型抜きして、フェンタニル塩基０．４ｍｇ／ｃｍ２を含有するモノリスの経皮的張り付け剤を形成した。
【実施例３】
【００７６】
下記を例外として、モノリスの経皮的張り付け剤を、実施例１および２に記載のように、それぞれ２．２、４．４、８．８、１３．２および１７．６ｍｇのフェンタニルを含んで成る、５．５、１１、２２、３３および４４ｃｍ２の大きさに調製した。材料を酢酸エチルの不在下で乾燥混合し、スロットダイを使用して押し出し、次に適当な厚さに圧延した。
【実施例４】
【００７７】
図１に従うモノリスの経皮的張り付け剤を、それぞれ２、４、８、１２および１６ｍｇのフェンタニル塩基を含んで成る、５．２、１０．５、２１、３１．５および４２ｃｍ２の大きさに調製した。ポリアクリル酸エステルの接着剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ８７−２２８７、５００ｇ）およびグリセリルモノラウレート（ＧＭＬ、１０ｇ）を溶媒（酢酸エチル、６４０ｍｌ）に溶解した。フェンタニル塩基を接着剤溶液中４重量％のフェンタニルを含有する混合物を生成するのに十分量をポリアクリル酸エステル接着剤溶液に添加して、薬剤を溶解するために撹拌した。溶液を１．８ｍｉｌ厚さの貯蔵体層に
注形し、溶媒を蒸発させた。溶媒蒸発後、非線状ＬＤＰＥ層／線状ＬＤＰＥ層／非線状ＬＤＰＥ層の多層ラミネートから成る３ｍｉｌ厚さの裏打ち層を標準法を使用して接着剤薬剤貯蔵体層上に張り付けた。個々の張り付け剤をこのラミネートからそれぞれ２、４、８、１２および１６ｍｇのフェンタニルを含んで成る、５．２、１０．５、２１、３１．５および４２ｃｍ２の大きさに型抜きして、フェンタニル塩基０．３５ｍｇ／ｃｍ２含有のモノリスの経皮的張り付け剤を形成した。
【実施例５】
【００７８】
下記を例外として、モノリスの経皮的張り付け剤を、実施例４に記載のように、それぞれ２、４、８、１２および１６ｍｇのフェンタニルを含んで成る、５．２、１０、５、２１、３１．５および４２ｃｍ２の大きさに調製した。材料を酢酸エチルの不在下で乾燥混合し、スロットダイを使用して押し出し、次に適当な厚さに圧延した。
【実施例６】
【００７９】
前記の実施例１および２に記載のように、モノリスの経皮的張り付け剤をそれぞれ０．２５、０．５、０．７５，１．０および１．１ｍｇのサフェンタニル（それぞれ２、４、６、８および９重量％に相当する）およびポリアクリル酸エステル接着剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ８７−４２８７）を含んで成る２．５４ｃｍ２の大きさに調製した。
【実施例７】
【００８０】
モノリスの経皮的システムを実施例６に記載のように、１．１ｍｇのサフェンタニルおよび透過性促進剤を含んで成る２．５４ｃｍ２の大きさに調製し、各システムはそれぞれ、ラウリルピログルタメート（１．１ｍｇ、９重量％）、グリセロールモノカプリレート（１．２ｍｇ、１０重量％）およびグリセロールモノカプレート（０．６２５ｍｇ、５重量％）のうちの１種を含んで成った。
【００８１】
同様に、それぞれ０．２５、０．５、０．７５および１．０ｍｇ（それぞれ２、４、６および８重量％に相当する）のサフェンタニルおよび、透過性促進剤を含んで成るモノリスの経皮的システムを前記のように調製する。
【実施例８】
【００８２】
インビトロのフェンタニルのフラックスの研究を、様々な経皮的フェンタニル張り付け剤モノリスのフェンタニル張り付け剤およびＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステムを使用して実施した。２．５４ｃｍ２の張り付け剤に対して０．４ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含有するモノリスのフェンタニル張り付け剤を実施例１に記載のように調製した。比較する経皮的フラックスを図３に示す。インビトロのフェンタニルフラックスの研究をセルの半分体の間にヒトの死体の表皮の１片を固定された２室の拡散セルを使用して実施した。皮膚の片側に経皮的張り付け剤を付着させ、セルの受容体側上に薬剤受容媒質を配置した。装置を３２±０．３℃に維持された水浴中に入れた。薬剤濃度のＨＰＬＣ分析のために７２時間にわたり受容体媒質の試料を採取した。受容体の容量、皮膚露出面積、試料採取の間の期間および薬剤濃度の知識から、フェンタニルの輸送速度を計算した。薬剤の透過の時間平均速度は約１．５（±２０％ＲＳＤ）μｇ／時間−ｃｍ２であり、それは少なくとも４人の別の皮膚提供者を３回使用する少なくとも４回の実験の平均値であった（すなわちｎ＝１２）。
【００８３】
図３に示すように、本発明の、速度制御されない、モノリスの亜飽和張り付け剤からの薬剤フラックスは２４時間までは速度制御された、液体の貯蔵体のＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルデポー張り付け剤からの薬剤フラックスより大きい。２４時間から７２時間には、本発明の、速度制御されない、モノリスの亜飽和張り付け剤からの薬剤フラッ
クスは、速度制御された、液体の貯蔵体のＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルデポー張り付け剤からの薬剤フラックスに比較して減少する。
【実施例９】
【００８４】
インビトロのフェンタニルフラックスの研究を様々なモノリスのフェンタニルおよびサフェンタニル張り付け剤を使用して、実施例８に記載のように実施した。２．５４ｃｍ２の張り付け剤に対して、０．４ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基およびそれぞれ０．２５，０．５、０．７５、１．０および１．１ｍｇ／ｃｍ２（それぞれ２、４、６、８および９重量％に相当する）のサフェンタニルを含有するモノリスのフェンタニル張り付け剤を実施例１〜７に記載のように調製した。比較する経皮的フラックスを図４、５および６に示す。
【実施例１０】
【００８５】
インビボのフェンタニルのフラックスの研究を様々な経皮的フェンタニル張り付け剤実施例１に記載のようなモノリスのフェンタニル張り付け剤、およびＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステム、を使用して実施し、比較する薬物動態学的パラメーターを下記の表１および２に示す。張り付け剤の薬物動態学的パラメーターは下記のように評価された。
【００８６】
研究は１中心の、ランダムな、１回投与の、開放ラベルの、８回連続の、８回処置の、３−期間交差研究であった。健康な成人被験者をランダムに８種の処置系列の１つに指定した。処置アーム（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｒｍ）の間には少なくとも７２時間、そして１４日を超えない最低洗い落とし期間が存在した。洗い落とし期間は研究システムを外した時に開始した。各被験者はシステムの適用の１４時間前および適用期間中は１日２回ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）を投与された。システムは適用の７２時間後に外された。連続的血液試料を各被験者から各処置期間中前投与および投与後０．５、１、２、３、５、８、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７３、７４、７８、８４および９６時間に採取した。血液試料をフェンタニル濃度レベルについて放射免疫アッセイを使用して分析した。
【００８７】
インビボの研究の結果を表１および２に示す。図７は最初の投与の９６時間後までの、様々なフェンタニル張り付け剤−フェンタニル張り付け剤（２０ｃｍ２）の１回投与、フェンタニル張り付け剤（４０ｃｍ２）の２回投与およびＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステム（１００μｇ／時間、４０ｃｍ２）、の経皮的適用後の血清フェンタニル濃度を表わす。
【００８８】
【表１】
【００８９】
【表２】
【実施例１１】
【００９０】
インビボのフェンタニルのフラックスの研究を、下記を例外として、様々な経皮的フェンタニル張り付け剤実施例１に記載のようなモノリスのフェンタニル張り付け剤および、実施例９に記載のようなＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステムを使用して実施した。
【００９１】
研究は１中心の、ランダムな、１回投与の、開放ラベルの、２回連続の、２回処置の、２−期間交差研究であった。健康な成人被験者をランダムに２種の処置系列の１つに指定した。処置アームの間には少なくとも７２時間、そして１４日を超えない最低洗い落とし期間があった。洗い落とし期間は研究システムを外した時に開始した。各被験者はシステムの適用の１４時間前および適用期間中は１日２回ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）を投与された。システムは適用の７２時間後に外された。連続的血液試料を各被験者から各処置期間中、前投与および投与後０．５、１、２、３、５、８、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７３、７４、７８、８４、９６、１０８および１２０時間に採取した。血液試料をフェンタニル濃度レベルについて放射免疫アッセイを使用して分析した。
【００９２】
インビボの研究の結果を表３に示す。図８は最初の投与の１２０時間後までの、様々なフェンタニル張り付け剤本発明のフェンタニル張り付け剤（１００μｇ／時間、４０ｃｍ
２）およびＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステム（１００μｇ／時間、４０ｃｍ２）、の経皮的適用後の血清フェンタニル濃度を表わす。これらの濃度−時間曲線の特徴、例えば、血清薬物濃度−時間曲線（ＡＵＣ）の下の面積および薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）を以前に記載の統計的方法により試験した。２種の片側統計的検定をインビボの（生物学的等価性）の研究からのログ−変換パラメーター（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）を使用して実施した。２種の片側検定を有意レベル０．０５で実施し、そして９０％信頼区間を計算した。試験および対照の調製物／組成物は薬物動態学的パラメーターの平均値の比率（試験／対照製品、すなわち処置Ｂ／処置Ａ）の近位の信頼区間が下限値の８０％より下にならず、上限値の１２５％を超えない場合に、生物学的に等価であると考えられた。ログ変換薬物動態学的（ＰＫ）パラメーターの統計的分析の結果を表４に示す。
【００９３】
【表３】
【００９４】
【表４】
【００９５】
従って、上記の表に示したおよび図３〜８に示した結果から示されるように、亜飽和濃度の薬剤を含んで成る、単相ポリマー組成物を含んで成る、薬剤貯蔵体を含んで成る本発明のモノリスの亜飽和の経皮的張り付け剤は、速度制御された飽和ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステムに生物学的に等価である。とりわけ、本発明に従うモノリスの亜飽和張り付け剤は経皮的ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステムに匹敵する薬物動態学的パラメーターを示す。
【００９６】
本発明は単独で、または１種以上のその他の特徴物および特徴と組み合わせて、１種以上の下記の特徴物および／または特徴により説明され、特徴付けられる：
（ａ）裏打ち層、（ｂ）裏打ち層上に配置された貯蔵体（ここで前記貯蔵体の少なくとも皮膚接触面が接着性であり、前記貯蔵体が少なくとも３日間、そして７日間まで、ヒトにおいて痛覚消失を誘発し、維持するために十分量のフェンタニルもしくはその類似体を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、張り付け剤が約３．３から約８２．５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の範囲の規格化Ｃｍａｘおよび約０．００１から約０．２ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化Ｃｍａｘおよび約０．１から約２０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す）、を含んで成る、皮膚をとおってフェンタニルもしくはその類似体を投与するための経皮的張り付け剤。好ましくは、貯蔵体は接着性ポリマーから形成され、より好ましくは、接着剤はポリアクリル酸エステル接着剤である。貯蔵体はフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、サフェンタニルおよびトレフェンタニルから成る群から選択される薬剤を含んで成る。好
ましくは、薬剤は塩基形態にあり、好ましい薬剤はフェンタニルまたはサフェンタニルである。薬剤の貯蔵体は約１重量％から約２５重量％のフェンタニルおよびその類似体、約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニルもしくはその類似体の溶解度をもつポリマーを含んで成り、約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さを有する。貯蔵体は場合によっては、促進剤を含んで成る。張り付け剤はポリウレタン、ポリビニルアセテート、ポリビニリデンクロリド、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ＰＥＴ−ポリオレフィンラミネートおよびポリブチレンテレフタレート、好ましくは、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）材料、から成る群から選択されるポリマーを含んで成る裏打ち層を含んで成り、ここで裏打ち層は約２ｍｉｌから約５ｍｉｌの厚さを有する。好ましくは、薬剤は塩基形態にあり、好ましい薬剤はフェンタニルであり、ここでフェンタニルは貯蔵体中に７重量％から１２重量％の溶解度を有し、貯蔵体は接着剤、好ましくはポリアクリル酸エステル接着剤、より好ましくは−１０℃より低いＴｇを有するポリアクリル酸エステル接着剤から形成される。好ましい態様においては、貯蔵体は約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基、好ましくは約０．０７から約１．５０ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基、好ましくは約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基、より好ましくは約０．０９から約１．０ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基、より好ましくは約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基、そして更により好ましくは約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る。それに代わる好ましい態様においては、薬剤は塩基形態にあり、好ましい薬剤はサフェンタニルであり、そこでサフェンタニルは貯蔵体中１重量％から２５重量％の溶解度をもち、貯蔵体は接着剤、好ましくはポリアクリル酸エステルの接着剤、より好ましくは、−１０℃より低いＴｇを有するポリアクリル酸エステル接着剤から形成される。好ましい態様においては、貯蔵体は約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、好ましくは約０．０７から約１．５０ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、好ましくは約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、好ましくは約０．０９から約１．０ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、より好ましくは約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、より好ましくは約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、そして更により好ましくは約０．２５から約０．４ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る。
【００９７】
（ａ）裏打ち層、（ｂ）裏打ち層上に配置された貯蔵体（ここで前記貯蔵体の少なくとも皮膚接触面が接着性であり、前記貯蔵体が少なくとも３日間、ヒトにおいて、痛覚消失を誘発し、維持するために十分量のフェンタニルもしくはその類似体を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、そこで張り付け剤がＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）経皮的フェンタニルシステムに生物学的に等価であるかまたは薬理学的に等しく、張り付け剤が約３．３から約８２．５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の範囲の規格化Ｃｍａｘおよび約０．００１から約０．２ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化Ｃｍａｘ、および約０．１から約２０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す）、を含んで成る、皮膚をとおってフェンタニルおよびその類似体を投与するための経皮的張り付け剤。好ましくは、薬剤は塩基形態にあり、好ましい薬剤はフェンタニルであり、そこでフェンタニルが貯蔵体中で約７重量％から約１２重量％の溶解度をもち、貯蔵体が接着剤、好ましくはポリアクリル酸エステルの接着剤、より好ましくは−１０℃より低いＴｇを有するポリアクリル酸エステル接着剤から形成される。好ましい態様においては、貯蔵体は約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基、好ましくは約０．０７から約１．５０ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基、好ましくは約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基、より好ましくは約０．０９から約１．０ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基、より好ましくは約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基、そして更により好ましくは約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る。それに代わる好ましい態様においては、薬剤は塩基形態にあり、好ましい薬剤はサフェンタニルであり、そこでサフェンタニルが貯蔵体中１重量％から２５重量％の溶解
度をもち、貯蔵体が接着剤、好ましくはポリアクリル酸エステルの接着剤、より好ましくは−１０℃より低いＴｇを有するポリアクリル酸エステル接着剤から形成される。好ましい態様においては、貯蔵体は約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、好ましくは約０．０７から約１．５０ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、好ましくは約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、より好ましくは約０．０９から約１．０ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、より好ましくは約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、より好ましくは約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、そして更により好ましくは約０．２５から約０．４ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る。
【００９８】
裏打ち層上に接着性フェンタニルの貯蔵体を含んで成り、前記貯蔵体が少なくとも３日間そして７日間までヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解フェンタニルを含有するのに十分な、フェンタニルに対する溶解度を有するポリアクリル酸エステルの接着剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、そこでフェンタニルが前記貯蔵体中で少なくとも４重量％の溶解度をもち、貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さを有し、張り付け剤が速度制御膜を全く含まず、張り付け剤が約３．３から約８２．５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の範囲の規格化Ｃｍａｘおよび約０．０１から約０．２ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化Ｃｍａｘおよび約１から１０ｍμｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示し、そしてそこで張り付け剤がＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）経皮的フェンタニルシステムに生物学的に等価である、フェンタニルを投与するためのモノリスの経皮的張り付け剤。
【００９９】
裏打ち層上に接着性サフェンタニルの貯蔵体を含んで成り、前記貯蔵体が少なくとも３日間そして７日間までヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解サフェンタニルを含有するのに十分な、サフェンタニルに対する溶解度を有するポリアクリル酸エステルの接着剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、そこでサフェンタニルが前記貯蔵体中で少なくとも５重量％の溶解度をもち、貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さを有し、張り付け剤が速度制御膜を全く含まず、張り付け剤が約０．０４から約１０ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の範囲の規格化Ｃｍａｘおよび約０．００１から約０．０５ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化Ｃｍａｘおよび約１から１０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示し、そしてそこで張り付け剤がＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）経皮的フェンタニルシステムに薬理学的に等価である、サフェンタニルを投与するためのモノリスの経皮的張り付け剤。
【０１００】
以下、本発明の主たる態様または特徴を列挙する。
態様１：（ａ）裏打ち層、
（ｂ）裏打ち層上に配置された貯蔵体（ここで前記貯蔵体の少なくとも皮膚接触面が接着性であり、前記貯蔵体が、少なくとも３日間ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量のフェンタニルもしくはその類似体を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成る）、
を含んで成る、皮膚をとおしてフェンタニルもしくはその類似体を投与するための経皮的張り付け剤。
態様２：ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）経皮的フェンタニルシステムに生物学的に等価である態様１の張り付け剤。
態様３：前記貯蔵体が接着性ポリマーから形成される、態様１の張り付け剤。
態様４：前記張り付け剤が約３．３から約８２．５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の規格化（ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ）Ｃｍａｘを示す、態様１または態様３の張り付け剤。
態様５：張り付け剤が約０．１から約２０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す、態様１の張り付け剤。
態様６：前記張り付け剤が約０．００１から約０．２ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化（ｓｔａｎｄｅｒｄｉｚｅｄ）Ｃｍａｘを示す、態様１または態様３の張り付け剤。
態様７：張り付け剤が約０．１から約２０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す、態様６の張り付け剤。
態様８：前記貯蔵体が３〜７日間痛覚消失を誘発、維持するために十分量の溶解フェンタニルもしくはその類似体を含んで成る、態様１の張り付け剤。
態様９：フェンタニル類似体がアルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニルおよびサフェンタニルから成る群から選択される、態様８の張り付け剤。
態様１０：前記貯蔵体が約１重量％から約２５重量％のフェンタニルおよびその類似体に対する溶解度を有するポリマーを含んで成る、態様８の張り付け剤。
態様１１：貯蔵体が約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニルもしくはその類似体を含んで成る、態様８の張り付け剤。
態様１２：貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さを有する、態様８の張り付け剤。
態様１３：前記接着剤がポリアクリル酸エステルの接着剤である、態様３の張り付け剤。態様１４：貯蔵体が更に促進剤（ｅｎｈａｎｃｅｒ）を含んで成る、態様８または態様１３の張り付け剤。
態様１５：裏打ち層がポリウレタン、ポリビニルアセテート、ポリビニリデンクロリド、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ＰＥＴ−ポリオレフィンラミネートおよびポリブチレンテレフタレートから成る群から選択されるポリマーを含んで成る、態様１の張り付け剤。
態様１６：裏打ち層が約０．０１２ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１２５ｍｍ（５ｍｉｌ）の厚さを有する、態様１５の張り付け剤。
態様１７：（ａ）裏打ち層、
（ｂ）裏打ち層上に配置された貯蔵体（ここで前記貯蔵体の少なくとも皮膚接触面が接着性であり、前記貯蔵体が少なくとも３日間ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量のフェンタニルを含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成る）、を含んで成る皮膚をとおしてフェンタニルを投与するための経皮的張り付け剤。
態様１８：ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）経皮的フェンタニルシステムに生物学的に等価である、態様１７の張り付け剤。
態様１９：前記貯蔵体が接着剤から形成される、態様１７の張り付け剤。
態様２０：前記張り付け剤が約３．３から約８２．５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の規格化Ｃｍａｘを示す、態様１７または態様１９の張り付け剤。
態様２１：前記張り付け剤が約０．０１から約０．２ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化Ｃｍａｘを示す、態様１７または態様１９の張り付け剤。
態様２２：前記張り付け剤が約１から約１０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す、態様１９の張り付け剤。
態様２３：前記貯蔵体が約３〜約７日間、痛覚消失を誘発し、維持するための十分量の溶解フェンタニルを含んで成る、態様１７の張り付け剤。
態様２４：フェンタニルが前記貯蔵体中で７重量％から１２重量％の溶解度を有する、態様１７の張り付け剤。
態様２５：貯蔵体が約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基（ｆｅｎｔａｎｙｌ ｂａｓｅ）を含んで成る、態様２３の張り付け剤。
態様２６：貯蔵体が約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る、態様２５の張り付け剤。
態様２７：貯蔵体が約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る、態様２６の張り付け剤。
態様２８：貯蔵体が約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る、態様２７の張り付け剤。
態様２９：貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）
の厚さを有する、態様２３の張り付け剤。
態様３０：前記接着剤がポリアクリル酸エステルの接着剤である、態様１９の張り付け剤。
態様３１：前記ポリアクリル酸エステルの接着剤が−１０℃より低いＴｇを有する、態様３０の張り付け剤。
態様３２：貯蔵体が約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る、態様３０の張り付け剤。
態様３３：貯蔵体が約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る、態様３２の張り付け剤。
態様３４：貯蔵体が約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る、態様３３の張り付け剤。
態様３５：貯蔵体が約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る、態様３４の張り付け剤。
態様３６：貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さを有する、態様３５の張り付け剤。
態様３７：貯蔵体が更に促進剤（ｅｎｈａｎｃｅｒ）を含んで成る、態様２３または態様３０の張り付け剤。
態様３８：裏打ち層がポリウレタン、ポリビニルアセテート、ポリビニリデンクロリド、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ＰＥＴ−ポリオレフィンラミネートおよびポリブチレンテレフタレートから成る群から選択されるポリマーを含んで成る、態様１７、２３または３０のいずれか１項の張り付け剤。
態様３９：裏打ち層が低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）材料、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）材料または高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）材料を含んで成る、態様３８の張り付け剤。
態様４０：裏打ち層が低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）材料を含んで成る、態様３９の張り付け剤。
態様４１：裏打ち層が約０．０１２ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１２５ｍｍ（５ｍｉｌ）の厚さを有する、態様３８の張り付け剤。
態様４２：裏打ち層上に接着性フェンタニルの貯蔵体を含んで成り、前記貯蔵体が少なくとも３日間ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解フェンタニルを含有するのに十分なフェンタニルに対する溶解度を有するポリアクリル酸エステルの接着剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、前記張り付け剤が約３．３から約８２．５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の規格化Ｃｍａｘを示す、フェンタニルを投与するための経皮的張り付け剤。
態様４３：裏打ち層上に接着性フェンタニルの貯蔵体を含んで成り、前記貯蔵体が少なくとも３日間ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解フェンタニルを含有するのに十分なフェンタニルに対する溶解度を有するポリアクリル酸エステルの接着剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、前記張り付け剤が約０．０１から約０．２ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化Ｃｍａｘを示す、フェンタニルを投与するための経皮的張り付け剤。
態様４４：張り付け剤が約１から約１０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す、態様４２または４３の張り付け剤。
態様４５：前記貯蔵体が約３〜約７日間、痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解フェンタニルを含んで成る、態様４２または４３の張り付け剤。
態様４６：前記接着剤が−１０℃より低いＴｇを有するポリアクリル酸エステルの接着剤であり、かつフェンタニルが前記貯蔵体中で少なくとも４重量％の溶解度を有する、態様４５の張り付け剤。
態様４７：接着剤の貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さを有する、態様４６の張り付け剤。
態様４８：貯蔵体が約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで
成る、態様４７の張り付け剤。
態様４９：貯蔵体が約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る、態様４８の張り付け剤。
態様５０：貯蔵体が約０．１から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る、態様４９の張り付け剤。
態様５１：裏打ち層上に接着性フェンタニルの貯蔵体を含んで成り、前記貯蔵体が少なくとも３日間、ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解フェンタニルを含有するのに十分な、フェンタニルに対する溶解度を有するポリアクリル酸エステルの接着剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、前記張り付け剤が速度制御膜を全く含まず、前記張り付け剤が約３．３から約８２．５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の規格化Ｃｍａｘを示す、フェンタニルを投与するためのモノリスの経皮的張り付け剤。
態様５２：裏打ち層上に接着性フェンタニルの貯蔵体を含んで成り、前記貯蔵体が少なくとも３日間、ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解フェンタニルを含有するのに十分な、フェンタニルに対する溶解度を有するポリアクリル酸エステルの接着剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、前記張り付け剤が速度制御膜を全く含まず、前記張り付け剤が約０．０１から約０．２ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化Ｃｍａｘを示す、フェンタニルを投与するためのモノリスの経皮的張り付け剤。
態様５３：前記貯蔵体が約３〜約７日間、痛覚消失を誘発、維持するのに十分量の溶解フェンタニルを含んで成り、そこでフェンタニルが前記貯蔵体中で少なくとも４重量％の溶解度を有し、貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さをもち、そして前記張り付け剤が約１〜１０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す、態様５１または５２の張り付け剤。
態様５４：貯蔵体が約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る、態様５１または５２の張り付け剤。
態様５５：（ａ）裏打ち層、
（ｂ）裏打ち層上に配置された貯蔵体（ここで前記貯蔵体の少なくとも皮膚接触面が接着性であり、前記貯蔵体が少なくとも３日間、ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量のサフェンタニルを含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成る）、を含んで成る、皮膚をとおしてサフェンタニルを投与するための経皮的張り付け剤。
態様５６：前記貯蔵体が接着剤から形成される、態様５５の張り付け剤。
態様５７：前記張り付け剤が約０．０４から約１０ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の規格化Ｃｍａｘを示す、態様５６の張り付け剤。
態様５８：前記張り付け剤が約０．００１から約０．０５ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化Ｃｍａｘを示す、態様５６の張り付け剤。
態様５９：張り付け剤が約０．１から約１０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す、態様５７または５８の張り付け剤。
態様６０：前記貯蔵体が約３から約７日間、痛覚消失を誘発、維持するために十分量の溶解サフェンタニルを含んで成る、態様５５の張り付け剤。
態様６１：サフェンタニルが前記貯蔵体中で１重量％から２５重量％の溶解度を有する、態様５５の張り付け剤。
態様６２：貯蔵体が約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る、態様６１の張り付け剤。
態様６３：貯蔵体が約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る、態様６２の張り付け剤。
態様６４：貯蔵体が約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る、態様６３の張り付け剤。
態様６５：貯蔵体が約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで
成る、態様６４の張り付け剤。
態様６６：貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さを有する、態様６０の張り付け剤。
態様６７：前記接着剤がポリアクリル酸エステルの接着剤である、態様５６の張り付け剤。
態様６８：前記ポリアクリル酸エステルの接着剤が−１０℃より低いＴｇを有する態様６７の張り付け剤。
態様６９：貯蔵体が約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る、態様６６の張り付け剤。
態様７０：貯蔵体が約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る、態様６９の張り付け剤。
態様７１：貯蔵体が約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る、態様７０の張り付け剤。
態様７２：貯蔵体が約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る、態様７０の張り付け剤。
態様７３：貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さを有する、態様６７の張り付け剤。
態様７４：貯蔵体が更に促進剤（ｅｎｈａｎｃｅｒ）を含んで成る、態様６０または６６の張り付け剤。
態様７５：裏打ち層がポリウレタン、ポリビニルアセテート、ポリビニリデンクロリド、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ＰＥＴ−ポリオレフィンラミネートおよびポリブチレンテレフタレートから成る群から選択されるポリマーを含んで成る、態様５５、６０または６４のいずれか１項の張り付け剤。
態様７６：裏打ち層が低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）材料、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）材料または高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）材料を含んで成る、態様７５の張り付け剤。
態様７７：裏打ち層が低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）材料を含んで成る、態様７６の張り付け剤。
態様７８：裏打ち層が約０．０１２ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１２５ｍｍ（５ｍｉｌ）の厚さを有する、態様７５の張り付け剤。
態様７９：裏打ち層上に接着性サフェンタニルの貯蔵体を含んで成り、前記貯蔵体が少なくとも３日間、ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解スフェンタニルを含有するのに十分なサフェンタニルに対する溶解度を有するポリアクリル酸エステルの接着剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、前記張り付け剤が約０．０４から約１０ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の規格化Ｃｍａｘを示す、サフェンタニルを投与するための経皮的張り付け剤。
態様８０：裏打ち層上に接着性サフェンタニルの貯蔵体を含んで成り、前記貯蔵体が少なくとも３日間、ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解サフェンタニルを含有するのに十分な、サフェンタニルに対する溶解度を有するポリアクリル酸エステルの接着剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、前記張り付け剤が約０．００１から約０．０５ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化Ｃｍａｘを示す、サフェンタニルを投与するための経皮的張り付け剤。
態様８１：張り付け剤が約０．１から約１０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す、態様７９または８０の張り付け剤。
態様８２：前記貯蔵体が約３から約７日間、痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解サフェンタニルを含んで成る、態様７９または８０の張り付け剤。
態様８３：前記接着剤が−１０℃より低いＴｇを有するポリアクリル酸エステルの接着剤であり、かつサフェンタニルが前記貯蔵体中で少なくとも１重量％の溶解度を有する、態様８２の張り付け剤。
態様８４：接着剤の貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４
ｍｉｌ）の厚さを有する、態様８３の張り付け剤。
態様８５：貯蔵体が約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る、態様８４の張り付け剤。
態様８６：貯蔵体が約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る、態様８５の張り付け剤。
態様８７：貯蔵体が約０．１から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る、態様８６の張り付け剤。
態様８８：裏打ち層上に接着性サフェンタニルの貯蔵体を含んで成り、前記貯蔵体が少なくとも３日間、ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解サフェンタニルを含有するのに十分なサフェンタニルに対する溶解度を有するポリアクリル酸エステルの接着剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、前記張り付け剤が速度制御膜を全く含まず、前記張り付け剤が約０．０４から約１０ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の規格化Ｃｍａｘを示す、サフェンタニルを投与するためのモノリスの経皮的張り付け剤。
態様８９：裏打ち層上に接着性サフェンタニルの貯蔵体を含んで成り、前記貯蔵体が少なくとも３日間、ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解サフェンタニルを含有するのに十分なサフェンタニルに対する溶解度を有するポリアクリル酸エステルの接着剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、前記張り付け剤が速度制御膜を全く含まず、前記張り付け剤が約０．００１から約０．０５ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化Ｃｍａｘを示す、サフェンタニルを投与するためのモノリスの経皮的張り付け剤。
態様９０：前記貯蔵体が約３から約７日間、痛覚消失を誘発、維持するのに十分量の溶解サフェンタニルを含んで成り、そこでサフェンタニルが前記貯蔵体中で少なくとも１重量％の溶解度をもち、貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さをもち、そして前記張り付け剤が約０．１から１０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す、態様８８または８９の張り付け剤。
態様９１：貯蔵体が約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る態様９０の張り付け剤。
態様９２：ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）経皮的フェンタニルシステムに薬理学的に等価である、態様１の張り付け剤。
態様９３：ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）経皮的フェンタニルシステムに薬理学的に等価である、態様５５の張り付け剤。
【技術分野】
【０００１】
本発明は沈痛的（ａｎａｌｇｅｓｉｃ）目的のためのフェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）およびその類似体の経皮的投与（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）の方法およびそのための張り付け剤（ｐａｔｃｈ）に関する。本発明はとりわけ、長期間にわたり、被験者にフェンタニルおよびその類似体を皮膚をとおして投与するための亜飽和張り付け剤（ｓｕｂｓａｔｕｒａｔｅｄ ｐａｔｃｈ）に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェンタニルおよびその類似体、例えば、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、サフェンタニル、トレフェンタニル等は、ヒトおよび家畜の医薬の双方において有用性を示した強力な合成オピオイド（ｏｐｉｏｉｄｓ）である。ヒトの医薬においては、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニルおよびサフェンタニルが全身麻酔剤としての使用に対して規制当局の許可を受けた。慢性疼痛の処置における使用のための鎮痛剤として、経口の粘膜をとおす投与のためのフェンタニル含有ロリポップおよびフェンタニル含有経皮的張り付け剤もすでに承認された。
【０００３】
急性および慢性疼痛の双方の処置のためにこれらの化合物の経皮的投与が示唆されてき、フェンタニルおよびその類似体を経皮的に投与する様々な方法を記載している多数の特許が存在する。次の特許文献はそれらの代表であると考えられ、引用することにより本明細書中に取り入れられている（特許文献１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６および１７参照。）。これらの特許は、フェンタニルを局所的に適用される軟膏またはクリームからあるいは経皮的張り付け剤から投与することができることを開示している。
【０００４】
経皮的張り付け剤（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｐａｔｃｈ）は具体的には、送達されるべき薬剤を含有する小型の接着性包帯であり、これらの包帯はいくつかの形態を採ることができる。もっとも単純な種類は裏材上に配置された薬剤含有貯蔵体（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を含んで成る接着性モノリスである。貯蔵体は具体的には医薬として許容できる感圧性接着剤から形成することができるが、場合によってはその皮膚に接触する面に適当な接着剤の薄い層が提供された非接着性物質から形成することができる。これらの張り付け剤から薬剤が患者に投与される速度は、薬剤に対する皮膚の透過性における通常のヒト間のそして皮膚の部位間の相異により変動する可能性がある。
【０００５】
より複雑な張り付け剤は薬剤放出速度制御膜が薬剤の貯蔵体と皮膚接触接着剤との間に配置されている多層ラミネートまたは液体貯蔵体タイプの張付け剤である。この膜は張り付け剤からの薬剤のインビトロの放出速度を減少することにより、皮膚の透過性の変動の効果を減少する役割を果たす。このタイプの張り付け剤は概括的に、著しく強力な薬剤が投与される時に好まれるが、同様な薬剤投与速度を達成するためには、通常、モノリス張り付け剤よりも広い面積の皮膚を覆わなければならないという欠点を有する。
【０００６】
経皮的張り付け剤薬剤貯蔵体は薬剤を貯蔵体中に完全に溶解させることができるか（亜飽和張り付け剤、例えば下記の特許文献１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９および３０を参照されたい）、または飽和濃度を超えた過剰な非溶解薬剤を含有することができる（デポー張り付け剤）。経皮的張り付け剤は皮膚をとおる拡散（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）により薬剤を送達するので、張り付け剤からの薬剤の送達速度はフィックの法則（Ｆｉｃｋ’ｓ ｌａｗ）により支配され、貯蔵体中の薬剤の飽和レベルに比例する。
【０００７】
デポー張り付け剤においては、過剰な薬剤が、張り付け剤が適用された後に、貯蔵体を薬剤で飽和維持させ、過剰が存在する限り、最大速度で薬剤を送達することができる。しかし、亜飽和張り付け剤は具体的には貯蔵体中の薬剤の飽和度の連続的な減少を示し、薬剤の投与速度は使用期間中連続的に減少する傾向があるであろう。従って、比較的一定の薬剤投与速度が所望される場合にはデポー張り付け剤が好まれると考えられるが、張り付け剤中の非溶解薬剤または他の成分の存在が貯蔵中および使用中に安定性および他の問題を誘起する可能性がある。
【０００８】
フェンタニルおよびその類似体は比較的狭い治療的指針（ｉｎｄｉｃｅｓ）を有する強力なオピオイドである。強力であることは所望の効果をもたらすために、比較的低い血中濃度の薬剤で十分であることを意味する。狭い治療的指針を有することは、治療的効果が狭い範囲の濃度においてのみ得られ、その範囲より下の濃度は効果がなく、その範囲より上の濃度は重篤な、そしてオピオイドの場合には、強力な致死的副作用を伴なうことを意味する。オピオイド鎮痛剤に反応する患者間の変動と一緒になった特徴のこの組み合わせはオピオイド剤の投与に極端な注意を要求する。
【０００９】
オピオイドに対する個々の薬物動態学的反応（例えば、薬物クリアランス速度）および薬物動力学的反応（例えば、疼痛の主観的性状および過剰投与に伴なう危険性）における広範な変動のために、患者は具体的に上方に滴定されて、適当な用量を決定する必要がある。これは、患者が安全であると期待される量で開始し、その用量を適当な痛覚消失が得られるまで徐々に増加することを意味する。時間とともに、オピオイドに対する耐性および疼痛の強度増加の双方が起るかも知れないので、用量はその後に増加され、そして／または疼痛の管理のための他の鎮痛剤の投与で補助されるかも知れない。更に、幾人かの患者は経皮的オピオイドによる彼らの基礎処置とともに、耐え切れない疼痛の発作の処置のために、もう１種のオピオイドの救助使用を必要とするであろう。
【００１０】
フェンタニルおよびその類似体の鎮痛的経皮的投与は前記の様々な種類の経皮的張り付け剤を使用して先行技術において広範に示唆されてきたが、このような製品のうちで唯１種が現実に米国で規制当局の承認を受けた。この製品、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）は３日間フェンタニルを投与する張付け剤であり、術後または他の急性疼痛に対照的に、慢性疼痛の処置に適用される。この張り付け剤およびその使用を説明するラベルのコピーは引用により本明細書に取り込まれている（非特許文献１参照）。ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニル張り付け剤は慢性疼痛からの緩和を提供するために、連続して各３日間の終わりに取り外して、新規の張り付け剤と交換することが意図され、時間とともに用量を増加することができ、かつ耐え切れない疼痛を処置するために他の鎮痛剤の同時使用を実施することができることが予期される。
【００１１】
フェンタニルの強い効力および狭い治療的指針のために、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステムは特許文献３１の実施例１〜４に記載されたタイプの、速度制御された、液体の貯蔵体の、デポー張り付け剤として企画された（特許文献３１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第４，４６６，９５３号明細書
【特許文献２】米国特許第４，４７０，９６２号明細書
【特許文献３】米国特許第４，５８８，５８０号明細書
【特許文献４】米国特許第４，６２６，５３９号明細書
【特許文献５】米国特許第５，００６，３４２号明細書
【特許文献６】米国特許第５，１８６，９３９号明細書
【特許文献７】米国特許第５，３１０，５５９号明細書
【特許文献８】米国特許第５，４７４，７８３号明細書
【特許文献９】米国特許第５，６５６，２８６号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，７６２，９５２号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，９４８，４３３号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，９８５，３１７号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，９５８，４４６号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，９９３，８４９号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，０２４，９７６号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，０６３，３９９号明細書
【特許文献１７】米国特許第６，１３９，８６６号明細書
【特許文献１８】米国特許第４，７０４，２８２号明細書
【特許文献１９】米国特許第４，７２５，４３９号明細書
【特許文献２０】米国特許第４，８６７，９８２号明細書
【特許文献２１】米国特許第４，９０８，０２７号明細書
【特許文献２２】米国特許第５，００４，６１０号明細書
【特許文献２３】米国特許第５，１５２，９９７号明細書
【特許文献２４】米国特許第５，１６４，１９０号明細書
【特許文献２５】米国特許第５，３４２，６２３号明細書
【特許文献２６】米国特許第５，３４４，６５６号明細書
【特許文献２７】米国特許第５，３６４，６３０号明細書
【特許文献２８】米国特許第５，４６２，７４５号明細書
【特許文献２９】米国特許第５，６３３，００８号明細書
【特許文献３０】米国特許第６，１６５，４９７号明細書
【特許文献３１】米国特許第４，５８８，５８０号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】フィジシャンズデスクレフェレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ），５６版、２００２、１７８６−１７８９ページ）
【発明の概要】
【００１４】
我々は今や、フェンタニルおよびその類似体を、以後に説明される特徴を有する、速度制御されないモノリスの亜飽和張り付け剤から少なくとも３日間の期間にわたり安全に、かつ鎮痛的に有効に送達することができることを見いだした。その結果、張り付け剤の成形加工が簡略化され、張り付け剤の安定性が改善され、そして、より快適な、患者に優しい張り付け剤が提供される。
【００１５】
我々は更に、液体の貯蔵体の、速度制御されたデポーのＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）経皮的フェンタニル張り付け剤に生物学的に等価であるかまたは薬理学的に等価である、速度制御されないモノリスの亜飽和張り付け剤を提供した。
【００１６】
定義
本発明を説明するに際し、下記の用語が使用されるであろうし、下記に示すように定義されることが意図される。本明細書および付属の請求の範囲に使用されるような単数型の「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容が明らかに別のことを記載しない限り、複数の意味を包含する。
【００１７】
本明細書で使用されるような「フェンタニルの類似体」の用語（以後「類似体」と呼ぶ）は、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、サフェンタニル、トレフェンタニル等のような極めて強力で有効な鎮痛剤を表わす。
【００１８】
本明細書で使用されるような「薬剤」の用語はフェンタニルおよびその類似体を表わす。
【００１９】
本明細書で使用されるような「亜飽和張り付け剤」の用語は薬剤濃度がその溶解度の限界より低い張り付け剤を表わす。薬剤の貯蔵体は、薬剤およびすべての他の成分が貯蔵体中のそれらの飽和濃度を超えない、そして好ましくはそれより低い濃度で存在する、非溶解成分を含まない、単相のポリマー組成物を含んで成る。
【００２０】
本明細書で使用されるような「単相のポリマー組成物」の用語は、薬剤およびすべての他の成分がポリマー中に溶解されて、投与期間の実質的な部分にわたり組成物中に非溶解成分が存在しないように、貯蔵体中に、それらの飽和濃度を超えない、そして好ましくはそれより低い濃度で存在し、そこでポリマーと組み合わせたすべての成分が単相を形成する組成物を表わす。
【００２１】
本明細書で使用されるような「成分」の用語は、それらに限定はされないが、前記に定義されたような薬剤、添加剤、透過促進剤、安定剤、染料、希釈剤、可塑化剤、粘性付与剤、顔料、担体、不活性充填剤、抗酸化剤、賦形剤、ゲル化剤、抗刺激剤、血管収縮剤等を含む、薬剤の貯蔵体中の１要素を表わす。
【００２２】
本明細書で使用されるような「速度制御膜」の用語は前記で考察されたような薬剤放出−速度制御膜を表わす。
【００２３】
「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニル張り付け剤」は前記で考察されたようなフェンタニル張り付け剤を表わす（更にＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５６版、２００２、１７８６〜１７８９ページを参照されたい）。
【００２４】
本明細書で使用されるような「Ｃｍａｘ」の用語は薬剤、すなわちフェンタニルもしくはその類似体の最大血液もしくは血漿濃度を表わす。
【００２５】
本明細書で使用されるような「標準化Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２）」の用語はシステムの有効薬剤送達領域、例えば薬剤の貯蔵体の領域の単位面積（ｃｍ２）当たりのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ）を表わす。
【００２６】
本明細書で使用されるような「規格化Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）」の用語は薬剤の投与される速度（ｍｇ／時間）で割られたＣｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ）を表わす。
【００２７】
本明細書で使用されるような「定常状態の薬剤フラックス」の用語は投与期間の実質的な部分にわたる１〜２０μｇ／ｃｍ２の範囲の薬剤フラックス（インビトロおよびインビボ）を表わす。
【００２８】
本明細書で使用されるような「生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）」の用語は、有効成分または活性部分が医薬製品から吸収されて、作用部位で利用可能になる速度および程度を表わす。速度および程度は薬物動態学的パラメーター、例えば血液もしくは血漿薬物濃度−時間曲線（ＡＵＣ）の下の面積および薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）、により確定される。
【００２９】
同様な実験条件下で研究される時に、それらが実質的に同様な薬物動態学的な効果をもたらす場合には、２種の異なる製品が「生物学的に等価である」と考えられる。生物学的等価性はいくつかのインビボおよびインビトロの方法により示すことができる。これらの
方法は、好ましい順に、薬物動態学的、薬物動力学的、臨床的およびインビトロの研究を含む。生物学的等価性はとりわけ、以下に、より詳細に記載されるような統計学的基準を使用して、血液もしくは血漿の薬剤濃度−時間曲線（ＡＵＣ）の下の面積および薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）のような薬剤動態学的尺度（ｍｅａｓｕｒｅｓ）を使用して示される。
【００３０】
２種の異なる製品はそれらが下記に，より詳細に記載されるようないくつかのインビボおよびインビトロの方法により示されるような、同様な実験条件下で研究される時に、実質的に同様な治療的効果をもたらす場合に、「薬理学的に等価である」と考えられる。治療的効果は下記に、より詳細に記載されるように、様々な因子、例えば薬剤の効力、皮膚中の薬剤の溶解度および拡散度、皮膚の厚さ、皮膚の適用部位内の薬剤濃度、薬剤の貯蔵体中の薬剤濃度等、に左右される。概括的に、薬理学的等価性は薬剤投与速度に対して規格化された薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（すなわち前記に定義されたような規格化Ｃｍａｘ）およびシステムの有効薬剤送達領域の単位面積当たりに標準化された薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（すなわち前記に定義されたような標準化Ｃｍａｘ）、のような指標を使用して示される。
【００３１】
その薬剤投与速度が張り付け剤の大きさに比例する２種の異なる製品を比較する時には、薬剤投与速度に対する薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）を規格化すること（規格化Ｃｍａｘ）により、またはシステムの有効薬剤送達領域の単位面積当たりの薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）を標準化すること（標準化Ｃｍａｘ）のいずれかにより生物学的等価性または薬理学的等価性を確立することができる。しかし、単位面積当たり異なる薬剤投与速度を有する２種の異なる製品を比較する時には、生物学的等価性または薬理学的等価性を確立するためには、薬剤の投与速度に基づいた薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）を規格化する必要がある。
【００３２】
本発明は長期間にわたり、被験者に皮膚をとおして、沈痛的目的のためのフェンタニルおよびその類似体の経皮的送達の方法およびそのための張り付け剤（ｐａｔｃｈ）を提供する。本発明はとりわけ、少なくとも３日間、痛覚消失を誘発、維持するために十分な投与速度でフェンタニルおよびその類似体の経皮的送達のための、速度制御されないモノリスの、亜飽和張り付け剤を提供する。好ましい態様においては、薬剤はフェンタニル、好ましくはフェンタニルの塩基形態である。更に好ましい態様においては、薬剤はサフェンタニル、好ましくはサフェンタニルの塩基形態である。
【００３３】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、液体の貯蔵体の速度制御されたデポーＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニル張り付け剤に生物学的に等価であり、速度制御されないモノリスの亜飽和張り付け剤を提供する。それに代わるアスペクトにおいて、本発明は液体の貯蔵体の速度制御されたデポーＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニル張り付け剤に薬理学的に等価であり、速度制御されないモノリスの亜飽和張り付け剤を提供する。
【００３４】
更なるアスペクトにおいて、本発明は（ａ）裏打ち層、（ｂ）裏打ち層上に配置された貯蔵体（ここで貯蔵体の少なくとも皮膚接触面が接着性であり、そこで貯蔵体が、少なくとも３日間、痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の薬剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成る）、を含んで成る、皮膚をとおして薬剤を投与するための経皮的張り付け剤に関する。
【００３５】
本発明のこれらのおよび他の態様は本開示を考慮すると当業者には容易に思いつかれるであろう。
【００３６】
本発明の実施は別記されない限り、当業者のうちの医薬品開発者により使用される通常
の方法を使用するであろう。これらの方法は文献に完全に説明されている。例えば、Ｐａｔｉｎｉ，Ｇ．Ａ．およびＣｈｅｉｎ，Ｙ．Ｗ．，Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ，Ｊ．およびＢｏｙｌａｎ，Ｊ．Ｃ．編纂、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９９並びにＧａｌｅ，Ｒ．，Ｈｕｎｔ，Ｊ．およびＰｒｅｖｏ，Ｍ．，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，Ｅ．，編纂、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｐａｔｃｈｅｓ，Ｐａｓｓｉｖｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊ
Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，１９９９を参照されたい。
【００３７】
特許、特許出願書およびその中に記載の刊行物はすべて前記でも後記でもそれら全体を引用により本明細書中に取り入れられている。
【００３８】
発明の実施法
本発明は長期間にわたり、皮膚をとおして被験者に、沈痛的目的のためのフェンタニルおよびその類似体の経皮的送達の方法およびそのための張り付け剤を提供する。本発明はとりわけ、少なくとも３日間、そして７日間までの期間、それを必要とする患者に痛覚消失を誘発、維持するために十分な速度および量でのフェンタニルおよびその類似体の経皮的送達のための、速度制御されない、モノリスの亜飽和張り付け剤を提供する。
【００３９】
今度は図１および２において、本発明に従う経皮的モノリスの張り付け剤１の好ましい態様は、裏打ち層２、裏打ち層２上に配置された薬剤の貯蔵体３（ここで貯蔵体３の少なくとも皮膚接触面４が接着性である）、および剥離可能な保護層５を含んで成る。貯蔵体３は、その中で薬剤およびすべての他の成分が貯蔵体３中でそれらの飽和濃度を超えない、そして好ましくはそれより低い濃度で存在する単相のポリマー組成物を含んで成る。これはそのなかに非溶解成分が存在しない組成物を生成する。好ましい態様においては、貯蔵体３は医薬として許容できる接着剤から形成される。
【００４０】
今度は図２において、貯蔵体３は適当な接着性をもたない材料から形成される。モノリス張り付け剤１のこの態様においては、貯蔵体４の皮膚接触面は薄い接着性被膜６を伴なって調製することができる。貯蔵体３は以前に記載の単層ポリマー組成物である。
【００４１】
裏打ち層２は布地、ポリビニルアセテート、ポリビニリデンクロリド、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリエステル、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、コート紙製品、アルミナムシート等およびそれらの組み合わせ物を含んで成る呼吸可能なまたは密閉された材料であることができる。好ましい態様においては、裏打ち層は低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）材料、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）材料または高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）材料、例えばＳＡＲＡＮＥＸ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）を含んで成る。裏打ち層はモノリスまたは多層ラミネート層であることができる。好ましい態様においては、裏打ち層は非線状ＬＤＰＥ層／線状ＬＤＰＥ層／非線状ＬＤＰＥ層を含んで成る多層ラミネート層である。裏打ち層は約０．０１２ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１２５ｍｍ（５ｍｉｌ）、好ましくは０．０２５ｍｍ（１ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）、より好ましくは０．０６２５ｍｍ（１．５ｍｉｌ）から約０．０８７５ｍｍ（３．５ｍｉｌ）の厚さを有する。
【００４２】
薬剤貯蔵体３は裏打ち層上に配置され、そこで貯蔵体の少なくとも皮膚接触面が接着性である。貯蔵体３は当該技術分野で周知の標準材料から形成することができる。例えば、薬剤貯蔵体は、薬剤がその中で所望の領域内に送達されるための適当な溶解度を有するポリマー材料、例えば、ポリウレタン、エチレン／ビニルアセテート・コポリマー（ＥＶＡ）、ポリアクリル酸エステル、スチレンブロック・コポリマー等、から形成される。好ま
しい態様においては、貯蔵体３は下記に、より詳細に記載されるように、医薬として許容できる感圧性接着剤、好ましくはポリアクリル酸エステルまたはスチレンブロック・コポリマー−基材の接着剤から形成される。
【００４３】
接着性貯蔵体３または接着性被膜６は当該技術分野で周知の標準の感圧性接着剤から形成される。感圧性接着剤の例は、それらに限定はされないが、ポリアクリル酸エステル、ポリシロキサン、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレンブロック・コポリマー、等を含む。スチレンブロック・コポリマー基材の接着剤の例は、それらに限定はされないが、スチレン−イソプレン−スチレンブロック・コポリマー（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレン・コポリマー（ＳＢＳ）、スチレン−エチレンブテン−スチレン・コポリマー（ＳＥＢＳ）およびそれらの二ブロック類似体を含む。
【００４４】
アクリルポリマーは、アクリル酸、アクリル酸アルキル、メタクリル酸エステル、コポリマー化可能な二次的モノマーまたは官能基をもつモノマーを含んで成る群から選択される少なくとも２種以上の代表的成分を含んで成るコポリマーまたはターポリマーから成る。モノマーの例は、それらに限定はされないが、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メトキシエチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸ヘキシル、メタクリル酸ヘキシル、アクリル酸２−エチルブチル、メタクリル酸２−エチルブチル、アクリル酸イソオクチル、メタクリル酸イソオクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸デシル、メタクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシル、メタクリル酸トリデシル、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、アクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、メタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、アクリル酸メトキシエチル、メタクリル酸メトキシエチル、等を含む。本発明の実施に適した、適当なアクリル接着剤の更なる例は、Ｓａｔａｓの”Ａｃｒｙｌｉｃ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ，” Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｒｅｓｓｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第２版、ｐｐ．３９６−４５６（Ｄ．Ｓａｔａｓ，編纂）、Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９）に記載されている。アクリル接着剤は市販されている（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ；Ｓｏｌｕｔｉａ，ＭＡ）。ポリアクリレート基材の接着剤の更なる例は以下のように、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ（Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２０００）により製造された、製品番号として区別された：８７−４０９８、８７−２２８７、８７−４２８７、８７−５２１６、８７−２０５１、８７−２０５２、８７−２０５４、８７−２１９６、８７−９２５９、８７−９２６１、８７−２９７９、８７−２５１０、８７−２３５３、８７−２１００、８７−２８５２、８７−２０７４、８７−２２５８、８７−９０８５、８７−９３０１および８７−５２９８である。
【００４５】
アクリルポリマーは架橋および非架橋ポリマーを含んで成る。ポリマーは所望のポリマーを提供するために、既知の方法により架橋される。好ましい態様においては、接着剤は−１０℃未満のガラス転移温度（Ｔｇ）をもつ、より好ましくは約−２０℃から約−３０℃のＴｇをもつポリアクリル酸エステル接着剤である。重量の平均として表わされるポリアクリル酸エステルの接着剤の分子量（ＭＷ）は概括的に、あらゆる架橋反応の前に、２５，０００から１０，０００，０００、好ましくは５０，０００から約３，０００，０００、そしてより好ましくは１００，０００から１，０００，０００の範囲にある。架橋時にはポリマー化学分野に関与する当業者には周知のように、ＭＷは無限に近づく。
【００４６】
前記で考察されたように、貯蔵体３は、少なくとも３日間ヒトにおいて痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の薬剤を含有する、非溶解成分を含まない単相のポリマー組成物を含んで成る。薬剤はフェンタニルおよびその類似体、例えば、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、サフェンタニル、トレフェンタニル等から成る群から選択される。好ましい態様においては、薬剤の貯蔵体は、約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２の薬剤、好ましくは約０．０７から約１．５０ｍｇ／ｃｍ２の薬剤、好ましくは約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２の薬剤、より好ましくは約０．０９から約１．０ｍｇ／ｃｍ２の薬剤、より好ましくは約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２の薬剤、そして更により好ましくは約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２の薬剤を含んで成る。薬剤はポリマー中に可溶性で、下記に考察されるような形態の貯蔵体３を形成しなければならない。好ましい態様においては、薬剤は塩基形態にあり、好ましい薬剤はフェンタニルまたはサフェンタニルである。特に好ましい態様においては、薬剤の貯蔵体は、約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル、好ましくは約０．０７から約１．５０ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル、好ましくは約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル、より好ましくは約０．０９から約１．０ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル、より好ましくは約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル、そして更により好ましくは約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニルを含んで成り、ここでフェンタニルは塩基形態にあり、完全に溶解されている。更に好ましい態様においては、薬剤貯蔵体は、約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル、好ましくは約０．０７から約１．５０ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル、好ましくは約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル、より好ましくは約０．０９から約１．０ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル、より好ましくは約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル、より好ましくは約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル、そして更により好ましくは約０．２５から約０．４ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニルを含んで成り、ここでサフェンタニルは塩基形態にあり、完全に溶解されている。
【００４７】
貯蔵体３を形成する材料は総ポリマー組成物の約１重量％から約２５重量％の、好ましくは約２重量％から約１５重量％の、より好ましくは総ポリマー組成物の約４重量％から約１２重量％の、そして更により好ましくは総ポリマー組成物の約６重量％から約１０重量％の薬剤に対する溶解度を有する。接着性被膜６を伴なう、または伴なわない貯蔵体３は、約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）、好ましくは約０．０２５ｍｍ（１ｍｉｌ）から約０．０８７５ｍｍ（３．５ｍｉｌ）、より好ましくは０．０３７５ｍｍ（１．５ｍｉｌ）から約０．０７５（３ｍｉｌ）、そして更により好ましくは約０．０４ｍｍ（１．６ｍｉｌ）から約０．０５ｍｍ（２ｍｉｌ）、の厚さを有する。好ましい態様においては、薬剤は、好ましくは、塩基形態のフェンタニルであり、そこで貯蔵体３を形成する薬剤が、総ポリマー組成物の約１重量％から約２５重量％の、好ましくは約３重量％から約１５重量％の、より好ましくは約５重量％から約１２重量％の、そして更により好ましくは総ポリマー組成物の約７重量％から約１０重量％のフェンタニルに対する溶解度を有する。接着性被膜６を伴なう、または伴なわない貯蔵体３は、約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）、好ましくは約０．０２５ｍｍ（１ｍｉｌ）から約０．０７５ｍｍ（３ｍｉｌ）、より好ましくは０．０３７５ｍｍ（１．５ｍｉｌ）から約０．０６２５（２．５ｍｉｌ）、そして更により好ましくは、約０．０４ｍｍ（１．６ｍｉｌ）から約０．０５ｍｍ（２ｍｉｌ）、の厚さを有する。更に好ましい態様においては、薬剤は好ましくは塩基形態のサフェンタニルであり、ここで貯蔵体３を形成する材料が、総ポリマー組成物の約１重量％から約２５重量％の、好ましくは約３重量％から約１５重量％の、より好ましくは、約５重量％から約１２重量％の、そして更により好ましくは総ポリマー組成物の約７重量％から約１０重量％のサフェンタニルに対する溶解度を有する。接着性被膜６を伴なう、または伴なわない貯蔵体３は、約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）、好ましくは約０．０２５ｍｍ（１ｍｉｌ）から約０．０７５ｍｍ（３ｍｉｌ）、より好ましくは０．０３７
５ｍｍ（１．５ｍｉｌ）から約０．０６２５（２．５ｍｉｌ）、そして更により好ましくは約０．０４ｍｍ（１．６ｍｉｌ）から約０．０５ｍｍ（２ｍｉｌ）、の厚さを有する。
【００４８】
更なる態様においては、貯蔵体３は場合により、それらの物質が貯蔵体中に飽和濃度より下で存在すると仮定して、追加の成分、例えば、添加剤、透過促進剤、安定剤、染料、希釈剤、可塑化剤、粘性付与剤、顔料、担体、不活性充填剤、抗酸化剤、賦形剤、ゲル化剤、抗刺激剤、血管収縮剤および、経皮的技術分野で一般に知られているようなその他の物質、を含有することができる。
【００４９】
透過促進剤の例はそれらに限定はされないが、グリセリンの脂肪酸エステル、例えば、カプリン酸、カプリル酸、ドデシル、オレイン酸；イソソルバイド、スクロース、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル；カプロイルラクチル酸；ラウレス−２；ラウレス−２アセテート；ラウレス−２ベンゾエート；ラウレス−３カルボン酸；ラウレス−４；ラウレス−５カルボン酸；オレスー２；グリセリルピログルタメートオレエート；グリセリルオレエート；Ｎ−ラウロイルサルコシン；Ｎ−ミリストイルサルコシン；Ｎ−オクチル−２−ピロリドン；ラウルアミノプロピオン酸；ポリプロピレングリコール−４−ラウレス−２；ポリプロピレングリコール−４−ラウレス−５ジメチルラウルアミド；ラウルアミドジエタノールアミン（ＤＥＡ）を含む。好ましい促進剤はそれらに限定はされないが、ラウリルピログルタメート（ＬＰ）、グリセリルモノラウレート（ＧＭＬ）、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノカプレート、グリセリルモノオレエート（ＧＭＯ）、およびソルビタンモノラウレートを含む。適した透過促進剤の更なる例は例えば、米国特許第５，７８５，９９１号，第５，８４３，４６８号、第５，８８２，６７６号および第６，００４，５７８号明細書に記載されている。
【００５０】
ある態様においては、貯蔵体は急速な粘つきを減少し、粘度を増加し、そして／またはマトリックス構造物、例えば、ポリブチルメタクリレート（ＩＣＩ Ａｃｒｙｌｉｃｓにより製造されるＥＬＶＡＣＩＴＥ、例えば、ＥＬＶＡＣＩＴＥ １０１０、ＥＬＶＡＣＩＴＥ １０２０、ＥＬＶＡＣＩＴＥ ２０）、高分子アクリル酸エステル、すなわち少なくとも５００，０００の平均分子量をもつアクリル酸エステル、等を強化することができる希釈物質を含んで成る。
【００５１】
ある態様においては、粘性の特徴を改善するために接着性組成物中に可塑化剤または粘性付与剤を取り入れる。適した粘性付与剤の例はそれらに限定はされないが、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、水素化エステル、ポリテルペン、水素化木材樹脂、粘性付与樹脂（例えば、石油化学の原料油のカチオン重合または石油化学の原料油の熱重合とその後の水素化から製造される脂肪族炭化水素樹脂のＥＳＣＯＲＥＺ、ロジンエステルの粘性付与剤等、鉱油およびそれらの混合物を含む。
【００５２】
使用される粘性付与剤はポリマーの混合物と相容性でなければならない。例えば、スチレンブロック・コポリマーはゴムと相容性の粘性付与樹脂、ポリメチルスチレンのような末端ブロックの相容性樹脂、または鉱油のような可塑化剤とともに調製することができる。概括的に、ポリマーは総接着性組成物の約５〜５０％であり、粘性付与剤は総接着性組成物の約３０〜８５％であり、そして鉱油は総接着性組成物の約２〜４０％である。
【００５３】
張り付け剤１は更に、剥離可能な保護層５を含んで成る。保護層５は場合によっては金属化することができるポリマー物質から製造される。ポリマー物質の例はポリウレタン、ポリビニルアセテート、ポリビニリデンクロリド、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、紙等およびそれらの組み合わせ物を含む。好ましい態様においては、保護層はシリコーン加工ポリエステルシートを含んで成る。
【００５４】
本発明に従う経皮的送達張り付け剤の様々な層を加工するために使用することができる広範な材料は前記された。従って、本発明は、以後に必要な機能を実施することができると当業者に知られるようになるかも知れないものを含む、具体的に本明細書に開示されたもの以外の物質の使用を予期する。
【００５５】
薬剤の投与
皮膚への適用時に、経皮的張り付け剤１の薬剤貯蔵体３中の薬剤は皮膚中に拡散し、そこで、血流中に吸収されて、全身的沈痛効果をもたらす。痛覚消失の開始は様々な因子、例えば、薬剤の効力、皮膚中の薬剤の溶解度および拡散度、皮膚の厚さ、皮膚の適用部位内の薬剤の濃度、薬剤の貯蔵体中の薬剤の濃度、等に左右される（フェンタニルおよびその類似体の相対的透過性および効力の考察に対しては例えば、米国特許第４，５８８，５８０号明細書を参照されたい）。患者は最初の適用の６時間以内に適当な効果を経験することが好ましい。しかし、これは最初の適用時にのみ重要である。繰り返した連続的な適用時には、張り付け剤の適用部位に残留する薬剤が、新規の張り付け剤からの薬剤が新規の適用領域中に吸収されるのとほぼ同様な速度で身体により吸収される。従って、患者は痛覚消失のどんな中断をも経験しないはずである。
【００５６】
皮膚の適用部位内の薬剤の濃度はまた、経皮的治療用張り付け剤の大きさにおいて上限を決定し、反対に使用可能な投与速度において下限を決定する際に重要である。概括的に、本発明に従う張り付け剤が使用される時に、張り付け剤の皮膚適用部位内の薬剤の総量は約０．０５から約２００μｇ／ｃｍ２の範囲にある。これらの張り付け剤を外すと、皮膚内の残留薬剤の量が薬剤の最少有効血漿濃度より十分に下まで減少されるまで鎮痛効果は継続する。例えば、フェンタニル張り付け剤の除去後、フェンタニルの血清濃度は徐々に減少し、約１７時間で血清レベルの５０％の減少値に達する（例えば、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）張り付け剤のラベル挿入物を参照されたい）。これらの量は薬剤の溶解度および張り付け剤の大きさにより、他の薬剤に対しては変わるであろう。例えば、表皮中のサフェンタニルの溶解度はフェンタニルの約２５％から約５０％までになるであろう。フェンタニルおよびその類似体の高い効力を考慮すると、皮膚中に溶解された薬剤量は好ましくは適当なレベルに維持されて、治療の即時の終結を可能にする。
【００５７】
連続的な痛覚消失が所望される時は、使用済みの張り付け剤を外して、新規の張り付け剤を新規の部位に適用する。例えば、慢性の疼痛を緩和するために、投与期間の終わりに張り付け剤を連続的に外して、新規の張り付け剤と取り替えると考えられる。新規の適用部分中への新規の張り付け剤からの薬剤の吸収は通常、張り付け剤の以前の適用部位内に残留する薬剤の身体による吸収と実質的に同様な速度で起るので、血中レベルは実質的に一定に維持されるであろう。更に、時間が経過するうちに用量を増加することができ、かつ耐え切れない疼痛を処置するために、他の鎮痛剤の同時併用が起るからも知れないことは予期される。
【００５８】
好ましい態様においては、本発明は約３．３から約８２．５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）、好ましくは約６．６から約５０ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）、より好ましくは約１３から約４０ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）、そして更に好ましくは約２０から約３５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の範囲の規格化Ｃｍａｘおよび、約０．００１から約０．２ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２、好ましくは約０．００５から約０．１５ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２、より好ましくは約０．００８から約０．１ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２、そして更に好ましくは、約０．０１から約０．０８ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の範囲の標準化Ｃｍａｘ、を示す経皮的張り付け剤を提供する。経皮的張り付け剤は約０．５から約１５０ｃｍ２、好ましくは約２から約１００ｃｍ２、より好ましくは約４から約５０ｃｍ２、そして更により好ましくは約１０から約２０ｃｍ２である。皮膚上への投与時に、経皮的張り付け剤は約０．１から約２０μｇ
／ｃｍ２／時間、好ましくは約０．７５から約１０μｇ／ｃｍ２／時間、好ましくは約１から約８μｇ／ｃｍ２／時間、より好ましくは約１．５から約５μｇ／ｃｍ２／時間、より好ましくは約２から約３μｇ／ｃｍ２／時間、そして更により好ましくは約１から約２．５μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す。本発明に従って得られる定常状態の投与速度は約０．１から約５００μｇ／時間、好ましくは約１から約３０μｇ／時間、より好ましくは約２から約２５０μｇ／時間、そして更により好ましくは約５から約２００μｇ／時間の範囲にある。
【００５９】
更に好ましい態様においては、本発明は約３．３から約８２．５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）、好ましくは約１０から約６２ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）、より好ましくは約１６から約４１ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）、そして更に好ましくは約２０から約３５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の範囲の規格化Ｃｍａｘおよび、約０．０１から約０．２ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２、好ましくは約０．０２から約０．１５ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２、より好ましくは約０．０３から約０．１ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２、そして更に好ましくは約０．０４から約０．０８ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の範囲の標準化Ｃｍａｘを示す経皮的フェンタニル張り付け剤を提供する。経皮的フェンタニル張り付け剤は約１から約１５０ｃｍ２、好ましくは約２から約１２５ｃｍ２、より好ましくは約４から約１００ｃｍ２、より好ましくは約５から約７５ｃｍ２、そして更により好ましくは約５から約５０ｃｍ２である。皮膚上への投与時に、経皮的フェンタニル張り付け剤は約１から約１０μｇ／ｃｍ２／時間、好ましくは約１．５から約８μｇ／ｃｍ２／時間、より好ましくは約２から約５μｇ／ｃｍ２／時間、そして更により好ましくは約２から約３μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す。本発明に従うフェンタニル張り付け剤に対して得られる定常状態の投与速度は約１から約３００μｇ／時間、好ましくは約２から約２５０μｇ／時間、そしてより好ましくは約５から約２００μｇ／時間の範囲にある。
【００６０】
更に好ましい態様においては、本発明は約０．０４から約１０ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）、好ましくは約１から約８ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）、そしてより好ましくは約２から約５．５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）、そして更により好ましくは約２．５から約５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の範囲の規格化Ｃｍａｘおよび、約０．００１から約０．０５ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２、好ましくは約０．００５から約０．０４ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２、より好ましくは約０．００７５から約０．０２５ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２、そして更に好ましくは約０．０１から約０．０２ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の範囲の標準化Ｃｍａｘを示す経皮的サフェンタニル張り付け剤を提供する。経皮的サフェンタニル張り付け剤は約０．５から約４０ｃｍ２、好ましくは約１から約３５ｃｍ２、そしてより好ましくは約２から約３０ｃｍ２である。皮膚上への投与時に、経皮的サフェンタニル張り付け剤は約０．１から約１０μｇ／ｃｍ２／時間、好ましくは約０．５から約８μｇ／ｃｍ２／時間、より好ましくは約０．７５から約６μｇ／ｃｍ２／時間、より好ましくは約１から約５μｇ／ｃｍ２／時間、そして更により好ましくは約１から約２．５μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す。本発明に従うサフェンタニル張り付け剤に対して得られる定常状態の投与速度は約０．１から約２００μｇ／時間、好ましくは約０．２５から約１５０μｇ／時間、より好ましくは約０．５から約１００μｇ／時間、より好ましくは約０．７５から約５０μｇ／時間、そして更により好ましくは約１から約４０μｇ／時間の範囲にある。
【００６１】
投与は少なくとも３日間、そして７日間まで維持され、３〜４日の計画が好ましいと考えられる。好ましい態様においては、張り付け剤中の薬剤総量の少なくとも３％、しかし４０％を超えない量を使用の最初のほぼ２４時間中に投与し、薬剤総量の少なくとも６％、しかし５０％を超えない量を使用の最初のほぼ４８時間中に投与し、そして薬剤の総量の少なくとも１０％、しかし７５％を超えない量をその投与期間中に投与する。好ましい態様においては、張り付け剤は、張り付け剤中の薬剤総量の少なくとも５％、しかし４０％を超えない量を使用の最初のほぼ２４時間中に投与され、薬剤の総量の少なくとも１５
％の、しかし５０％を超えない量を使用の最初のほぼ４８時間以内に投与され、そして薬剤の総量の少なくとも２５％の、しかし７５％を超えない量をその投与期間中に投与されるフェンタニル張り付け剤である。それに代わる態様においては、張り付け剤は、張り付け剤中の薬剤総量の少なくとも３％の、しかし４０％を超えない量を使用の最初のほぼ２４時間中に投与され、薬剤の総量の少なくとも６％の、しかし５０％を超えない量を使用の最初のほぼ４８時間以内に投与され、そして薬剤の総量の少なくとも１０％の、しかし７５％を超えない量をその投与期間中に投与されるサフェンタニル張り付け剤である。
【００６２】
本発明の好ましい態様はＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステムに生物学的に等価である張り付け剤である。とりわけ、本発明に従うモノリスのフェンタニル張り付け剤は下記に、より詳細に記載されるような類似の実験条件下で研究されると、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）経皮的フェンタニルシステムに比較すると実質的に同様な薬物動態学的効果（血液もしくは血漿薬剤濃度−時間曲線（ＡＵＣ）の下の面積および薬剤の最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）により測定される）をもたらす。
【００６３】
更に好ましい態様においては、本発明の張り付け剤はＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステムに薬理学的に等価である。とりわけ、本発明に従うモノリスのサフェンタニル張り付け剤は下記に、より詳細に記載されるような類似の実験条件下で研究されると、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）経皮的フェンタニルシステムに比較して実質的に同様な治療効果をもたらす。
【００６４】
概括的に、標準の生物学的等価性の研究は、通常２４〜３６人の健康な正常な成人を伴なう少数のボランティアにおける交差分析法で実施される。試験製品、例えば、本発明に従う経皮的フェンタニル張り付け剤および対照製品、例えば、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステムを含有する薬剤の１回量を投与し、薬剤の血液もしくは血漿レベルを経時的に測定する。これらの濃度−時間曲線の特徴、例えば、血液もしくは血漿薬剤濃度−時間曲線（ＡＵＣ）の下の面積、および薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）は下記に、より詳細に記載されるような統計的方法により検査される。概括的に、２回の片側統計検定を生物学的等価の研究からのログ−変換パラメーター（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）を使用して実施する。２種の片側検定は０．０５有意レベルで実施され、９０％の信頼区間を計算する。試験および対照の調製物／組成物は、薬物動態学的パラメーターの平均値の比率（試験／対照製品）の近位の信頼区間が下限が８０％を下らず、上限が１２５％を超えない場合に生物学的に等価であると考えられる。
【００６５】
２種の異なる製品は概括的に、それらが前記のようないくつかのインビボおよびインビトロの方法により示されるような、同様な実験条件下で研究される時に実質的に同様な治療的効果をもたらす場合に「薬理学的に等価である」と考えられる。治療的効果は下記に、より詳細に記載されるように、様々な因子、例えば、薬剤の効力、皮膚中の薬剤の溶解度およびその拡散性、皮膚の厚さ、皮膚の適用部位内の薬剤の濃度、薬剤の貯蔵体中の薬剤濃度、等に左右される。概括的に、薬理学的等価性は薬剤の投与速度に対して規格化された薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（すなわち前記に定義されたような規格化Ｃｍａｘ）および、システムの有効薬剤送達領域の単位面積当たりに標準化された薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（すなわち、前記に定義されたような標準化Ｃｍａｘ）のような指標を使用して示される。
【００６６】
それらの薬剤投与速度が張り付け剤の大きさに比例する２種の異なる製品を比較する時には、生物学的等価性または薬理学的等価性を確立するために、薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）が薬剤の投与速度に対して規格化されるかまたは、システムの有効薬剤送達領域の単位面積当たりに標準化されるかに差異はない。しかし、単位面積当たりに異なる薬剤投与速度を有する２種の異なる製品を比較する時には、生物学的等価性また
は薬理学的等価性を確立するためには、薬剤の投与速度に基づいて薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）を規格化することが必要である。
【００６７】
製法
経皮的装置は既知の方法に従って製造される。前記のような、ポリマーの貯蔵体材料の溶液を二重惑星型ミキサー（ｄｏｕｂｌｅ ｐｌａｎｅｔａｒｙ ｍｉｘｅｒ）に添加し、次に所望量の薬剤、好ましくは、フェンタニルまたはサフェンタニル、より好ましくは、フェンタニル塩基またはサフェンタニル塩基、および場合によっては、透過性促進剤を添加する。好ましくは、ポリマー貯蔵体の材料は有機溶媒、例えば、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン等中に溶解されている接着性ポリマーである。次にミキサーを閉鎖し、成分の許容できる均一性を達成するために一定の時間活性化させる。ミキサーをコネクターにより注形／フィルム乾燥ラインの片方の端に配置された適当な注形ダイに取り付ける。ミキサーを窒素を使用して加圧して、注型ダイに溶液を供給する。溶液を、移動しているシリコーン加工ポリエステルのウェブ上に湿ったフィルムとして注形する。ウェブをラインをとおして引き、一連のオーブンを使用して注形溶媒を許容できる残留限界まで蒸発させる。次に乾燥された貯蔵体のフィルムを、選択された裏打ち膜に層状に重ね、ラミネートを取り上げロール上に巻き取る。次の操作において、個々の経皮的張り付け剤を型抜きし、分離し、適当なパウチストック（ｐｏｕｃｈｓｔｏｃｋ）を使用して単位包装される。張り付け剤を通常の装置を使用してカートンに収納する。もう１種の方法においては、薬剤の貯蔵体を当該技術分野で周知の装置を使用して、乾燥−混合および熱フィルム形成を使用して形成することができる。好ましくは、材料を乾燥混合して、スロットダイを使用して押し出し、次に適当な厚さに圧延する。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】本発明に従う経皮的治療システムの１態様のスキームによる遠近図による断面図を示す。
【図２】本発明のもう１種の態様による断面図を示す。
【図３】様々なフェンタニル張り付け剤のインビトロの経皮的フラックスを示す。
【図４】様々なフェンタニルおよびサフェンタニル張り付け剤のインビトロの経皮的フラックスを示す。
【図５】様々なフェンタニルおよびサフェンタニル張り付け剤のインビトロの経皮的フラックスを示す。
【図６】薬剤負荷の関数としての様々なフェンタニルおよびサフェンタニル張り付け剤のインビトロの経皮的フラックスを示す。
【図７】７２時間の様々なフェンタニル張り付け剤の経皮的適用後の、適用後９６時間にわたる血清フェンタニル濃度を示す。
【図８】７２時間の様々なフェンタニル張り付け剤の経皮的適用後の、適用後１２０時間にわたる血清フェンタニル濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
本発明を実施するための具体的な態様の実施例は下記である。実施例は具体的に示す目的のみのために提供され、どんな方法でも本発明の範囲を限定することを意図されない。
【００７０】
使用された数値（例えば、量、温度、等）に関しては正確性を確保するように努力したが、ある程度の実験的誤差および偏差はもちろん許容されるべきである。
【００７１】
長期間にわたり、フェンタニルおよびその類似体を投与することができる、本発明の様々な経皮的張り付け剤の具体的な例は下記に示す実施例中に説明されるであろう。そこで貯蔵体が、亜飽和濃度のフェンタニルもしくはサフェンタニル量を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成る接着剤−貯蔵体張り付け剤は現在、我々の発
明に従って好ましいと考えられる。下記の実施例においては、別記されない限りすべての百分率は重量百分率である。
【実施例１】
【００７２】
図１に従うモノリスの経皮的張り付け剤を、それぞれ２．２、４．４、８．８、１３．２および１７．６ｍｇのフェンタニル塩基を含んで成る、５．５、１１、２２、３３および４４ｃｍ２の大きさに調製した。
【００７３】
ポリアクリル酸エステル接着剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ８７−２２８７、１００ｇ）を溶媒（酢酸エチル、１２８ｍｌ）に溶解した。フェンタニル塩基を接着剤溶液中３．４重量％のフェンタニルを含有する混合物を生成するのに十分量でポリアクリル酸エステル接着剤溶液に添加し、撹拌して薬剤を溶解させた。溶液を２ｍｉｌ厚さの貯蔵体層に注形し、溶媒を蒸発させた。溶媒蒸発後、非線状ＬＤＰＥ層／線状ＬＤＰＥ層／非線状ＬＤＰＥ層の多層ラミネートから成る３ｍｉｌ厚さの裏打ち層を標準の方法を使用して接着剤薬剤貯蔵体層に張り付けた。個々の張り付け剤をこのラミネートから、それぞれ２．２、４．４、８．８、１３．２および１７．６ｍｇのフェンタニルを含んで成る、５．５、１１、２２、３３および４４ｃｍ２の大きさに型抜きして、フェンタニル塩基０．４ｍｇ／ｃｍ２を含有するモノリス経皮的張り付け剤を形成した。
【実施例２】
【００７４】
図１に従うモノリスの経皮的張り付け剤をそれぞれ２．２、４．４、８．８、１３．２および１７．６ｍｇのフェンタニル塩基を含んで成る、５．５、１１、２２、３３および４４ｃｍ２の大きさに調製した。
【００７５】
ポリアクリル酸エステル接着剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ８７−４２８７、１００ｇ）を溶媒（酢酸エチル、１６０ｍｌ）に溶解した。フェンタニル塩基を、接着剤溶液中２．８重量％のフェンタニルを含有する混合物を生成するのに十分量でポリアクリル酸エステル接着剤溶液に添加し、薬剤を溶解するために撹拌した。溶液を２ｍｉｌ厚さの貯蔵体の層に注形し、溶媒を蒸発させた。溶媒蒸発後、ポリエチレン／ポリウレタン／ポリエステル層の多層ラミネートから成る１．７ｍｉｌ厚さの裏打ち層を標準の方法を使用して接着剤薬剤貯蔵体層に張り付けた。個々の張り付け剤を、それぞれ２．２、４．４、８．８、１３．２および１７．６ｍｇのフェンタニルを含んで成る、５．５、１１、２２、３３および４４ｃｍ２の大きさにこのラミネートから型抜きして、フェンタニル塩基０．４ｍｇ／ｃｍ２を含有するモノリスの経皮的張り付け剤を形成した。
【実施例３】
【００７６】
下記を例外として、モノリスの経皮的張り付け剤を、実施例１および２に記載のように、それぞれ２．２、４．４、８．８、１３．２および１７．６ｍｇのフェンタニルを含んで成る、５．５、１１、２２、３３および４４ｃｍ２の大きさに調製した。材料を酢酸エチルの不在下で乾燥混合し、スロットダイを使用して押し出し、次に適当な厚さに圧延した。
【実施例４】
【００７７】
図１に従うモノリスの経皮的張り付け剤を、それぞれ２、４、８、１２および１６ｍｇのフェンタニル塩基を含んで成る、５．２、１０．５、２１、３１．５および４２ｃｍ２の大きさに調製した。ポリアクリル酸エステルの接着剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ８７−２２８７、５００ｇ）およびグリセリルモノラウレート（ＧＭＬ、１０ｇ）を溶媒（酢酸エチル、６４０ｍｌ）に溶解した。フェンタニル塩基を接着剤溶液中４重量％のフェンタニルを含有する混合物を生成するのに十分量をポリアクリル酸エステル接着剤溶液に添加して、薬剤を溶解するために撹拌した。溶液を１．８ｍｉｌ厚さの貯蔵体層に
注形し、溶媒を蒸発させた。溶媒蒸発後、非線状ＬＤＰＥ層／線状ＬＤＰＥ層／非線状ＬＤＰＥ層の多層ラミネートから成る３ｍｉｌ厚さの裏打ち層を標準法を使用して接着剤薬剤貯蔵体層上に張り付けた。個々の張り付け剤をこのラミネートからそれぞれ２、４、８、１２および１６ｍｇのフェンタニルを含んで成る、５．２、１０．５、２１、３１．５および４２ｃｍ２の大きさに型抜きして、フェンタニル塩基０．３５ｍｇ／ｃｍ２含有のモノリスの経皮的張り付け剤を形成した。
【実施例５】
【００７８】
下記を例外として、モノリスの経皮的張り付け剤を、実施例４に記載のように、それぞれ２、４、８、１２および１６ｍｇのフェンタニルを含んで成る、５．２、１０、５、２１、３１．５および４２ｃｍ２の大きさに調製した。材料を酢酸エチルの不在下で乾燥混合し、スロットダイを使用して押し出し、次に適当な厚さに圧延した。
【実施例６】
【００７９】
前記の実施例１および２に記載のように、モノリスの経皮的張り付け剤をそれぞれ０．２５、０．５、０．７５，１．０および１．１ｍｇのサフェンタニル（それぞれ２、４、６、８および９重量％に相当する）およびポリアクリル酸エステル接着剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ８７−４２８７）を含んで成る２．５４ｃｍ２の大きさに調製した。
【実施例７】
【００８０】
モノリスの経皮的システムを実施例６に記載のように、１．１ｍｇのサフェンタニルおよび透過性促進剤を含んで成る２．５４ｃｍ２の大きさに調製し、各システムはそれぞれ、ラウリルピログルタメート（１．１ｍｇ、９重量％）、グリセロールモノカプリレート（１．２ｍｇ、１０重量％）およびグリセロールモノカプレート（０．６２５ｍｇ、５重量％）のうちの１種を含んで成った。
【００８１】
同様に、それぞれ０．２５、０．５、０．７５および１．０ｍｇ（それぞれ２、４、６および８重量％に相当する）のサフェンタニルおよび、透過性促進剤を含んで成るモノリスの経皮的システムを前記のように調製する。
【実施例８】
【００８２】
インビトロのフェンタニルのフラックスの研究を、様々な経皮的フェンタニル張り付け剤モノリスのフェンタニル張り付け剤およびＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステムを使用して実施した。２．５４ｃｍ２の張り付け剤に対して０．４ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含有するモノリスのフェンタニル張り付け剤を実施例１に記載のように調製した。比較する経皮的フラックスを図３に示す。インビトロのフェンタニルフラックスの研究をセルの半分体の間にヒトの死体の表皮の１片を固定された２室の拡散セルを使用して実施した。皮膚の片側に経皮的張り付け剤を付着させ、セルの受容体側上に薬剤受容媒質を配置した。装置を３２±０．３℃に維持された水浴中に入れた。薬剤濃度のＨＰＬＣ分析のために７２時間にわたり受容体媒質の試料を採取した。受容体の容量、皮膚露出面積、試料採取の間の期間および薬剤濃度の知識から、フェンタニルの輸送速度を計算した。薬剤の透過の時間平均速度は約１．５（±２０％ＲＳＤ）μｇ／時間−ｃｍ２であり、それは少なくとも４人の別の皮膚提供者を３回使用する少なくとも４回の実験の平均値であった（すなわちｎ＝１２）。
【００８３】
図３に示すように、本発明の、速度制御されない、モノリスの亜飽和張り付け剤からの薬剤フラックスは２４時間までは速度制御された、液体の貯蔵体のＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルデポー張り付け剤からの薬剤フラックスより大きい。２４時間から７２時間には、本発明の、速度制御されない、モノリスの亜飽和張り付け剤からの薬剤フラッ
クスは、速度制御された、液体の貯蔵体のＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルデポー張り付け剤からの薬剤フラックスに比較して減少する。
【実施例９】
【００８４】
インビトロのフェンタニルフラックスの研究を様々なモノリスのフェンタニルおよびサフェンタニル張り付け剤を使用して、実施例８に記載のように実施した。２．５４ｃｍ２の張り付け剤に対して、０．４ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基およびそれぞれ０．２５，０．５、０．７５、１．０および１．１ｍｇ／ｃｍ２（それぞれ２、４、６、８および９重量％に相当する）のサフェンタニルを含有するモノリスのフェンタニル張り付け剤を実施例１〜７に記載のように調製した。比較する経皮的フラックスを図４、５および６に示す。
【実施例１０】
【００８５】
インビボのフェンタニルのフラックスの研究を様々な経皮的フェンタニル張り付け剤実施例１に記載のようなモノリスのフェンタニル張り付け剤、およびＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステム、を使用して実施し、比較する薬物動態学的パラメーターを下記の表１および２に示す。張り付け剤の薬物動態学的パラメーターは下記のように評価された。
【００８６】
研究は１中心の、ランダムな、１回投与の、開放ラベルの、８回連続の、８回処置の、３−期間交差研究であった。健康な成人被験者をランダムに８種の処置系列の１つに指定した。処置アーム（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｒｍ）の間には少なくとも７２時間、そして１４日を超えない最低洗い落とし期間が存在した。洗い落とし期間は研究システムを外した時に開始した。各被験者はシステムの適用の１４時間前および適用期間中は１日２回ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）を投与された。システムは適用の７２時間後に外された。連続的血液試料を各被験者から各処置期間中前投与および投与後０．５、１、２、３、５、８、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７３、７４、７８、８４および９６時間に採取した。血液試料をフェンタニル濃度レベルについて放射免疫アッセイを使用して分析した。
【００８７】
インビボの研究の結果を表１および２に示す。図７は最初の投与の９６時間後までの、様々なフェンタニル張り付け剤−フェンタニル張り付け剤（２０ｃｍ２）の１回投与、フェンタニル張り付け剤（４０ｃｍ２）の２回投与およびＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステム（１００μｇ／時間、４０ｃｍ２）、の経皮的適用後の血清フェンタニル濃度を表わす。
【００８８】
【表１】
【００８９】
【表２】
【実施例１１】
【００９０】
インビボのフェンタニルのフラックスの研究を、下記を例外として、様々な経皮的フェンタニル張り付け剤実施例１に記載のようなモノリスのフェンタニル張り付け剤および、実施例９に記載のようなＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステムを使用して実施した。
【００９１】
研究は１中心の、ランダムな、１回投与の、開放ラベルの、２回連続の、２回処置の、２−期間交差研究であった。健康な成人被験者をランダムに２種の処置系列の１つに指定した。処置アームの間には少なくとも７２時間、そして１４日を超えない最低洗い落とし期間があった。洗い落とし期間は研究システムを外した時に開始した。各被験者はシステムの適用の１４時間前および適用期間中は１日２回ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）を投与された。システムは適用の７２時間後に外された。連続的血液試料を各被験者から各処置期間中、前投与および投与後０．５、１、２、３、５、８、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７３、７４、７８、８４、９６、１０８および１２０時間に採取した。血液試料をフェンタニル濃度レベルについて放射免疫アッセイを使用して分析した。
【００９２】
インビボの研究の結果を表３に示す。図８は最初の投与の１２０時間後までの、様々なフェンタニル張り付け剤本発明のフェンタニル張り付け剤（１００μｇ／時間、４０ｃｍ
２）およびＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステム（１００μｇ／時間、４０ｃｍ２）、の経皮的適用後の血清フェンタニル濃度を表わす。これらの濃度−時間曲線の特徴、例えば、血清薬物濃度−時間曲線（ＡＵＣ）の下の面積および薬剤の最大血液もしくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）を以前に記載の統計的方法により試験した。２種の片側統計的検定をインビボの（生物学的等価性）の研究からのログ−変換パラメーター（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）を使用して実施した。２種の片側検定を有意レベル０．０５で実施し、そして９０％信頼区間を計算した。試験および対照の調製物／組成物は薬物動態学的パラメーターの平均値の比率（試験／対照製品、すなわち処置Ｂ／処置Ａ）の近位の信頼区間が下限値の８０％より下にならず、上限値の１２５％を超えない場合に、生物学的に等価であると考えられた。ログ変換薬物動態学的（ＰＫ）パラメーターの統計的分析の結果を表４に示す。
【００９３】
【表３】
【００９４】
【表４】
【００９５】
従って、上記の表に示したおよび図３〜８に示した結果から示されるように、亜飽和濃度の薬剤を含んで成る、単相ポリマー組成物を含んで成る、薬剤貯蔵体を含んで成る本発明のモノリスの亜飽和の経皮的張り付け剤は、速度制御された飽和ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステムに生物学的に等価である。とりわけ、本発明に従うモノリスの亜飽和張り付け剤は経皮的ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）フェンタニルシステムに匹敵する薬物動態学的パラメーターを示す。
【００９６】
本発明は単独で、または１種以上のその他の特徴物および特徴と組み合わせて、１種以上の下記の特徴物および／または特徴により説明され、特徴付けられる：
（ａ）裏打ち層、（ｂ）裏打ち層上に配置された貯蔵体（ここで前記貯蔵体の少なくとも皮膚接触面が接着性であり、前記貯蔵体が少なくとも３日間、そして７日間まで、ヒトにおいて痛覚消失を誘発し、維持するために十分量のフェンタニルもしくはその類似体を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、張り付け剤が約３．３から約８２．５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の範囲の規格化Ｃｍａｘおよび約０．００１から約０．２ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化Ｃｍａｘおよび約０．１から約２０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す）、を含んで成る、皮膚をとおってフェンタニルもしくはその類似体を投与するための経皮的張り付け剤。好ましくは、貯蔵体は接着性ポリマーから形成され、より好ましくは、接着剤はポリアクリル酸エステル接着剤である。貯蔵体はフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、サフェンタニルおよびトレフェンタニルから成る群から選択される薬剤を含んで成る。好
ましくは、薬剤は塩基形態にあり、好ましい薬剤はフェンタニルまたはサフェンタニルである。薬剤の貯蔵体は約１重量％から約２５重量％のフェンタニルおよびその類似体、約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニルもしくはその類似体の溶解度をもつポリマーを含んで成り、約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さを有する。貯蔵体は場合によっては、促進剤を含んで成る。張り付け剤はポリウレタン、ポリビニルアセテート、ポリビニリデンクロリド、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ＰＥＴ−ポリオレフィンラミネートおよびポリブチレンテレフタレート、好ましくは、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）材料、から成る群から選択されるポリマーを含んで成る裏打ち層を含んで成り、ここで裏打ち層は約２ｍｉｌから約５ｍｉｌの厚さを有する。好ましくは、薬剤は塩基形態にあり、好ましい薬剤はフェンタニルであり、ここでフェンタニルは貯蔵体中に７重量％から１２重量％の溶解度を有し、貯蔵体は接着剤、好ましくはポリアクリル酸エステル接着剤、より好ましくは−１０℃より低いＴｇを有するポリアクリル酸エステル接着剤から形成される。好ましい態様においては、貯蔵体は約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基、好ましくは約０．０７から約１．５０ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基、好ましくは約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基、より好ましくは約０．０９から約１．０ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基、より好ましくは約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基、そして更により好ましくは約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る。それに代わる好ましい態様においては、薬剤は塩基形態にあり、好ましい薬剤はサフェンタニルであり、そこでサフェンタニルは貯蔵体中１重量％から２５重量％の溶解度をもち、貯蔵体は接着剤、好ましくはポリアクリル酸エステルの接着剤、より好ましくは、−１０℃より低いＴｇを有するポリアクリル酸エステル接着剤から形成される。好ましい態様においては、貯蔵体は約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、好ましくは約０．０７から約１．５０ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、好ましくは約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、好ましくは約０．０９から約１．０ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、より好ましくは約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、より好ましくは約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、そして更により好ましくは約０．２５から約０．４ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る。
【００９７】
（ａ）裏打ち層、（ｂ）裏打ち層上に配置された貯蔵体（ここで前記貯蔵体の少なくとも皮膚接触面が接着性であり、前記貯蔵体が少なくとも３日間、ヒトにおいて、痛覚消失を誘発し、維持するために十分量のフェンタニルもしくはその類似体を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、そこで張り付け剤がＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）経皮的フェンタニルシステムに生物学的に等価であるかまたは薬理学的に等しく、張り付け剤が約３．３から約８２．５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の範囲の規格化Ｃｍａｘおよび約０．００１から約０．２ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化Ｃｍａｘ、および約０．１から約２０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す）、を含んで成る、皮膚をとおってフェンタニルおよびその類似体を投与するための経皮的張り付け剤。好ましくは、薬剤は塩基形態にあり、好ましい薬剤はフェンタニルであり、そこでフェンタニルが貯蔵体中で約７重量％から約１２重量％の溶解度をもち、貯蔵体が接着剤、好ましくはポリアクリル酸エステルの接着剤、より好ましくは−１０℃より低いＴｇを有するポリアクリル酸エステル接着剤から形成される。好ましい態様においては、貯蔵体は約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基、好ましくは約０．０７から約１．５０ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基、好ましくは約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基、より好ましくは約０．０９から約１．０ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基、より好ましくは約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基、そして更により好ましくは約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る。それに代わる好ましい態様においては、薬剤は塩基形態にあり、好ましい薬剤はサフェンタニルであり、そこでサフェンタニルが貯蔵体中１重量％から２５重量％の溶解
度をもち、貯蔵体が接着剤、好ましくはポリアクリル酸エステルの接着剤、より好ましくは−１０℃より低いＴｇを有するポリアクリル酸エステル接着剤から形成される。好ましい態様においては、貯蔵体は約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、好ましくは約０．０７から約１．５０ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、好ましくは約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、より好ましくは約０．０９から約１．０ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、より好ましくは約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、より好ましくは約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基、そして更により好ましくは約０．２５から約０．４ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る。
【００９８】
裏打ち層上に接着性フェンタニルの貯蔵体を含んで成り、前記貯蔵体が少なくとも３日間そして７日間までヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解フェンタニルを含有するのに十分な、フェンタニルに対する溶解度を有するポリアクリル酸エステルの接着剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、そこでフェンタニルが前記貯蔵体中で少なくとも４重量％の溶解度をもち、貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さを有し、張り付け剤が速度制御膜を全く含まず、張り付け剤が約３．３から約８２．５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の範囲の規格化Ｃｍａｘおよび約０．０１から約０．２ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化Ｃｍａｘおよび約１から１０ｍμｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示し、そしてそこで張り付け剤がＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）経皮的フェンタニルシステムに生物学的に等価である、フェンタニルを投与するためのモノリスの経皮的張り付け剤。
【００９９】
裏打ち層上に接着性サフェンタニルの貯蔵体を含んで成り、前記貯蔵体が少なくとも３日間そして７日間までヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解サフェンタニルを含有するのに十分な、サフェンタニルに対する溶解度を有するポリアクリル酸エステルの接着剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、そこでサフェンタニルが前記貯蔵体中で少なくとも５重量％の溶解度をもち、貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さを有し、張り付け剤が速度制御膜を全く含まず、張り付け剤が約０．０４から約１０ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の範囲の規格化Ｃｍａｘおよび約０．００１から約０．０５ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化Ｃｍａｘおよび約１から１０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示し、そしてそこで張り付け剤がＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）経皮的フェンタニルシステムに薬理学的に等価である、サフェンタニルを投与するためのモノリスの経皮的張り付け剤。
【０１００】
以下、本発明の主たる態様または特徴を列挙する。
態様１：（ａ）裏打ち層、
（ｂ）裏打ち層上に配置された貯蔵体（ここで前記貯蔵体の少なくとも皮膚接触面が接着性であり、前記貯蔵体が、少なくとも３日間ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量のフェンタニルもしくはその類似体を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成る）、
を含んで成る、皮膚をとおしてフェンタニルもしくはその類似体を投与するための経皮的張り付け剤。
態様２：ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）経皮的フェンタニルシステムに生物学的に等価である態様１の張り付け剤。
態様３：前記貯蔵体が接着性ポリマーから形成される、態様１の張り付け剤。
態様４：前記張り付け剤が約３．３から約８２．５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の規格化（ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ）Ｃｍａｘを示す、態様１または態様３の張り付け剤。
態様５：張り付け剤が約０．１から約２０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す、態様１の張り付け剤。
態様６：前記張り付け剤が約０．００１から約０．２ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化（ｓｔａｎｄｅｒｄｉｚｅｄ）Ｃｍａｘを示す、態様１または態様３の張り付け剤。
態様７：張り付け剤が約０．１から約２０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す、態様６の張り付け剤。
態様８：前記貯蔵体が３〜７日間痛覚消失を誘発、維持するために十分量の溶解フェンタニルもしくはその類似体を含んで成る、態様１の張り付け剤。
態様９：フェンタニル類似体がアルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニルおよびサフェンタニルから成る群から選択される、態様８の張り付け剤。
態様１０：前記貯蔵体が約１重量％から約２５重量％のフェンタニルおよびその類似体に対する溶解度を有するポリマーを含んで成る、態様８の張り付け剤。
態様１１：貯蔵体が約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニルもしくはその類似体を含んで成る、態様８の張り付け剤。
態様１２：貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さを有する、態様８の張り付け剤。
態様１３：前記接着剤がポリアクリル酸エステルの接着剤である、態様３の張り付け剤。態様１４：貯蔵体が更に促進剤（ｅｎｈａｎｃｅｒ）を含んで成る、態様８または態様１３の張り付け剤。
態様１５：裏打ち層がポリウレタン、ポリビニルアセテート、ポリビニリデンクロリド、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ＰＥＴ−ポリオレフィンラミネートおよびポリブチレンテレフタレートから成る群から選択されるポリマーを含んで成る、態様１の張り付け剤。
態様１６：裏打ち層が約０．０１２ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１２５ｍｍ（５ｍｉｌ）の厚さを有する、態様１５の張り付け剤。
態様１７：（ａ）裏打ち層、
（ｂ）裏打ち層上に配置された貯蔵体（ここで前記貯蔵体の少なくとも皮膚接触面が接着性であり、前記貯蔵体が少なくとも３日間ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量のフェンタニルを含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成る）、を含んで成る皮膚をとおしてフェンタニルを投与するための経皮的張り付け剤。
態様１８：ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）経皮的フェンタニルシステムに生物学的に等価である、態様１７の張り付け剤。
態様１９：前記貯蔵体が接着剤から形成される、態様１７の張り付け剤。
態様２０：前記張り付け剤が約３．３から約８２．５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の規格化Ｃｍａｘを示す、態様１７または態様１９の張り付け剤。
態様２１：前記張り付け剤が約０．０１から約０．２ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化Ｃｍａｘを示す、態様１７または態様１９の張り付け剤。
態様２２：前記張り付け剤が約１から約１０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す、態様１９の張り付け剤。
態様２３：前記貯蔵体が約３〜約７日間、痛覚消失を誘発し、維持するための十分量の溶解フェンタニルを含んで成る、態様１７の張り付け剤。
態様２４：フェンタニルが前記貯蔵体中で７重量％から１２重量％の溶解度を有する、態様１７の張り付け剤。
態様２５：貯蔵体が約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基（ｆｅｎｔａｎｙｌ ｂａｓｅ）を含んで成る、態様２３の張り付け剤。
態様２６：貯蔵体が約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る、態様２５の張り付け剤。
態様２７：貯蔵体が約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る、態様２６の張り付け剤。
態様２８：貯蔵体が約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る、態様２７の張り付け剤。
態様２９：貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）
の厚さを有する、態様２３の張り付け剤。
態様３０：前記接着剤がポリアクリル酸エステルの接着剤である、態様１９の張り付け剤。
態様３１：前記ポリアクリル酸エステルの接着剤が−１０℃より低いＴｇを有する、態様３０の張り付け剤。
態様３２：貯蔵体が約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る、態様３０の張り付け剤。
態様３３：貯蔵体が約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る、態様３２の張り付け剤。
態様３４：貯蔵体が約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る、態様３３の張り付け剤。
態様３５：貯蔵体が約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る、態様３４の張り付け剤。
態様３６：貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さを有する、態様３５の張り付け剤。
態様３７：貯蔵体が更に促進剤（ｅｎｈａｎｃｅｒ）を含んで成る、態様２３または態様３０の張り付け剤。
態様３８：裏打ち層がポリウレタン、ポリビニルアセテート、ポリビニリデンクロリド、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ＰＥＴ−ポリオレフィンラミネートおよびポリブチレンテレフタレートから成る群から選択されるポリマーを含んで成る、態様１７、２３または３０のいずれか１項の張り付け剤。
態様３９：裏打ち層が低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）材料、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）材料または高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）材料を含んで成る、態様３８の張り付け剤。
態様４０：裏打ち層が低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）材料を含んで成る、態様３９の張り付け剤。
態様４１：裏打ち層が約０．０１２ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１２５ｍｍ（５ｍｉｌ）の厚さを有する、態様３８の張り付け剤。
態様４２：裏打ち層上に接着性フェンタニルの貯蔵体を含んで成り、前記貯蔵体が少なくとも３日間ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解フェンタニルを含有するのに十分なフェンタニルに対する溶解度を有するポリアクリル酸エステルの接着剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、前記張り付け剤が約３．３から約８２．５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の規格化Ｃｍａｘを示す、フェンタニルを投与するための経皮的張り付け剤。
態様４３：裏打ち層上に接着性フェンタニルの貯蔵体を含んで成り、前記貯蔵体が少なくとも３日間ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解フェンタニルを含有するのに十分なフェンタニルに対する溶解度を有するポリアクリル酸エステルの接着剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、前記張り付け剤が約０．０１から約０．２ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化Ｃｍａｘを示す、フェンタニルを投与するための経皮的張り付け剤。
態様４４：張り付け剤が約１から約１０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す、態様４２または４３の張り付け剤。
態様４５：前記貯蔵体が約３〜約７日間、痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解フェンタニルを含んで成る、態様４２または４３の張り付け剤。
態様４６：前記接着剤が−１０℃より低いＴｇを有するポリアクリル酸エステルの接着剤であり、かつフェンタニルが前記貯蔵体中で少なくとも４重量％の溶解度を有する、態様４５の張り付け剤。
態様４７：接着剤の貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さを有する、態様４６の張り付け剤。
態様４８：貯蔵体が約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで
成る、態様４７の張り付け剤。
態様４９：貯蔵体が約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る、態様４８の張り付け剤。
態様５０：貯蔵体が約０．１から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る、態様４９の張り付け剤。
態様５１：裏打ち層上に接着性フェンタニルの貯蔵体を含んで成り、前記貯蔵体が少なくとも３日間、ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解フェンタニルを含有するのに十分な、フェンタニルに対する溶解度を有するポリアクリル酸エステルの接着剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、前記張り付け剤が速度制御膜を全く含まず、前記張り付け剤が約３．３から約８２．５ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の規格化Ｃｍａｘを示す、フェンタニルを投与するためのモノリスの経皮的張り付け剤。
態様５２：裏打ち層上に接着性フェンタニルの貯蔵体を含んで成り、前記貯蔵体が少なくとも３日間、ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解フェンタニルを含有するのに十分な、フェンタニルに対する溶解度を有するポリアクリル酸エステルの接着剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、前記張り付け剤が速度制御膜を全く含まず、前記張り付け剤が約０．０１から約０．２ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化Ｃｍａｘを示す、フェンタニルを投与するためのモノリスの経皮的張り付け剤。
態様５３：前記貯蔵体が約３〜約７日間、痛覚消失を誘発、維持するのに十分量の溶解フェンタニルを含んで成り、そこでフェンタニルが前記貯蔵体中で少なくとも４重量％の溶解度を有し、貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さをもち、そして前記張り付け剤が約１〜１０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す、態様５１または５２の張り付け剤。
態様５４：貯蔵体が約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のフェンタニル塩基を含んで成る、態様５１または５２の張り付け剤。
態様５５：（ａ）裏打ち層、
（ｂ）裏打ち層上に配置された貯蔵体（ここで前記貯蔵体の少なくとも皮膚接触面が接着性であり、前記貯蔵体が少なくとも３日間、ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量のサフェンタニルを含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成る）、を含んで成る、皮膚をとおしてサフェンタニルを投与するための経皮的張り付け剤。
態様５６：前記貯蔵体が接着剤から形成される、態様５５の張り付け剤。
態様５７：前記張り付け剤が約０．０４から約１０ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の規格化Ｃｍａｘを示す、態様５６の張り付け剤。
態様５８：前記張り付け剤が約０．００１から約０．０５ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化Ｃｍａｘを示す、態様５６の張り付け剤。
態様５９：張り付け剤が約０．１から約１０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す、態様５７または５８の張り付け剤。
態様６０：前記貯蔵体が約３から約７日間、痛覚消失を誘発、維持するために十分量の溶解サフェンタニルを含んで成る、態様５５の張り付け剤。
態様６１：サフェンタニルが前記貯蔵体中で１重量％から２５重量％の溶解度を有する、態様５５の張り付け剤。
態様６２：貯蔵体が約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る、態様６１の張り付け剤。
態様６３：貯蔵体が約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る、態様６２の張り付け剤。
態様６４：貯蔵体が約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る、態様６３の張り付け剤。
態様６５：貯蔵体が約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで
成る、態様６４の張り付け剤。
態様６６：貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さを有する、態様６０の張り付け剤。
態様６７：前記接着剤がポリアクリル酸エステルの接着剤である、態様５６の張り付け剤。
態様６８：前記ポリアクリル酸エステルの接着剤が−１０℃より低いＴｇを有する態様６７の張り付け剤。
態様６９：貯蔵体が約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る、態様６６の張り付け剤。
態様７０：貯蔵体が約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る、態様６９の張り付け剤。
態様７１：貯蔵体が約０．１から約０．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る、態様７０の張り付け剤。
態様７２：貯蔵体が約０．１２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る、態様７０の張り付け剤。
態様７３：貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さを有する、態様６７の張り付け剤。
態様７４：貯蔵体が更に促進剤（ｅｎｈａｎｃｅｒ）を含んで成る、態様６０または６６の張り付け剤。
態様７５：裏打ち層がポリウレタン、ポリビニルアセテート、ポリビニリデンクロリド、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ＰＥＴ−ポリオレフィンラミネートおよびポリブチレンテレフタレートから成る群から選択されるポリマーを含んで成る、態様５５、６０または６４のいずれか１項の張り付け剤。
態様７６：裏打ち層が低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）材料、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）材料または高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）材料を含んで成る、態様７５の張り付け剤。
態様７７：裏打ち層が低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）材料を含んで成る、態様７６の張り付け剤。
態様７８：裏打ち層が約０．０１２ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１２５ｍｍ（５ｍｉｌ）の厚さを有する、態様７５の張り付け剤。
態様７９：裏打ち層上に接着性サフェンタニルの貯蔵体を含んで成り、前記貯蔵体が少なくとも３日間、ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解スフェンタニルを含有するのに十分なサフェンタニルに対する溶解度を有するポリアクリル酸エステルの接着剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、前記張り付け剤が約０．０４から約１０ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の規格化Ｃｍａｘを示す、サフェンタニルを投与するための経皮的張り付け剤。
態様８０：裏打ち層上に接着性サフェンタニルの貯蔵体を含んで成り、前記貯蔵体が少なくとも３日間、ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解サフェンタニルを含有するのに十分な、サフェンタニルに対する溶解度を有するポリアクリル酸エステルの接着剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、前記張り付け剤が約０．００１から約０．０５ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化Ｃｍａｘを示す、サフェンタニルを投与するための経皮的張り付け剤。
態様８１：張り付け剤が約０．１から約１０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す、態様７９または８０の張り付け剤。
態様８２：前記貯蔵体が約３から約７日間、痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解サフェンタニルを含んで成る、態様７９または８０の張り付け剤。
態様８３：前記接着剤が−１０℃より低いＴｇを有するポリアクリル酸エステルの接着剤であり、かつサフェンタニルが前記貯蔵体中で少なくとも１重量％の溶解度を有する、態様８２の張り付け剤。
態様８４：接着剤の貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４
ｍｉｌ）の厚さを有する、態様８３の張り付け剤。
態様８５：貯蔵体が約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る、態様８４の張り付け剤。
態様８６：貯蔵体が約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る、態様８５の張り付け剤。
態様８７：貯蔵体が約０．１から約０．５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る、態様８６の張り付け剤。
態様８８：裏打ち層上に接着性サフェンタニルの貯蔵体を含んで成り、前記貯蔵体が少なくとも３日間、ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解サフェンタニルを含有するのに十分なサフェンタニルに対する溶解度を有するポリアクリル酸エステルの接着剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、前記張り付け剤が速度制御膜を全く含まず、前記張り付け剤が約０．０４から約１０ｎｇ／ｍｌ−（ｍｇ／時間）の規格化Ｃｍａｘを示す、サフェンタニルを投与するためのモノリスの経皮的張り付け剤。
態様８９：裏打ち層上に接着性サフェンタニルの貯蔵体を含んで成り、前記貯蔵体が少なくとも３日間、ヒトにおける痛覚消失を誘発し、維持するのに十分量の溶解サフェンタニルを含有するのに十分なサフェンタニルに対する溶解度を有するポリアクリル酸エステルの接着剤を含有する、非溶解成分を含まない単相ポリマー組成物を含んで成り、前記張り付け剤が速度制御膜を全く含まず、前記張り付け剤が約０．００１から約０．０５ｎｇ／ｍｌ−ｃｍ２の標準化Ｃｍａｘを示す、サフェンタニルを投与するためのモノリスの経皮的張り付け剤。
態様９０：前記貯蔵体が約３から約７日間、痛覚消失を誘発、維持するのに十分量の溶解サフェンタニルを含んで成り、そこでサフェンタニルが前記貯蔵体中で少なくとも１重量％の溶解度をもち、貯蔵体が約０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さをもち、そして前記張り付け剤が約０．１から１０μｇ／ｃｍ２／時間の定常状態の薬剤フラックスを示す、態様８８または８９の張り付け剤。
態様９１：貯蔵体が約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ２のサフェンタニル塩基を含んで成る態様９０の張り付け剤。
態様９２：ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）経皮的フェンタニルシステムに薬理学的に等価である、態様１の張り付け剤。
態様９３：ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（Ｒ）経皮的フェンタニルシステムに薬理学的に等価である、態様５５の張り付け剤。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）裏打ち層、および
（ｂ）裏打ち層上に配置されたポリアクリス酸エステルをベースとする貯蔵体であって、少なくとも皮膚接触面が接着性であり、０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さを有し、少なくとも３日間ヒトにおける痛覚消失を誘発し維持するのに十分量のフェンタニル、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、サフェンタニルおよびトレフェンタニルからなる群より選択される薬剤と、当該薬剤の非溶解性分を含まない単層ポリマー組成物を含有する液体貯蔵体
を含んで成る、皮膚をとおしてフェンタニルもしくはその類似体を投与するための経皮的張り付け剤。
【請求項１】
（ａ）裏打ち層、および
（ｂ）裏打ち層上に配置されたポリアクリス酸エステルをベースとする貯蔵体であって、少なくとも皮膚接触面が接着性であり、０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）から０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）の厚さを有し、少なくとも３日間ヒトにおける痛覚消失を誘発し維持するのに十分量のフェンタニル、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、サフェンタニルおよびトレフェンタニルからなる群より選択される薬剤と、当該薬剤の非溶解性分を含まない単層ポリマー組成物を含有する液体貯蔵体
を含んで成る、皮膚をとおしてフェンタニルもしくはその類似体を投与するための経皮的張り付け剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公開番号】特開２０１２−１９７３０２（Ｐ２０１２−１９７３０２Ａ）
【公開日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１３３９０６（Ｐ２０１２−１３３９０６）
【出願日】平成２４年６月１３日（２０１２．６．１３）
【分割の表示】特願２０１０−２２９６２８（Ｐ２０１０−２２９６２８）の分割
【原出願日】平成１４年３月１５日（２００２．３．１５）
【出願人】（５０３０７３７８７）アルザ・コーポレーシヨン (113)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年６月１３日（２０１２．６．１３）
【分割の表示】特願２０１０−２２９６２８（Ｐ２０１０−２２９６２８）の分割
【原出願日】平成１４年３月１５日（２００２．３．１５）
【出願人】（５０３０７３７８７）アルザ・コーポレーシヨン (113)
【Ｆターム（参考）】
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