フェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤
【課題】口腔内粘膜に貼付して効率良く、かつ速やかにフェンタニルを吸収させ、薬効を発揮させることの可能な口腔内粘膜貼付製剤を提供すること。
【解決手段】本発明のフェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤１０は、薬物層１と、当該薬物層１の両側に配置された支持層２とから構成されるものであり、薬物層１は有効成分としてのフェンタニル又はその塩と、可食性水溶性高分子を含有し、支持層２はコーティング剤と及び可食性水溶性高分子を含有することを特徴とするものである。
【解決手段】本発明のフェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤１０は、薬物層１と、当該薬物層１の両側に配置された支持層２とから構成されるものであり、薬物層１は有効成分としてのフェンタニル又はその塩と、可食性水溶性高分子を含有し、支持層２はコーティング剤と及び可食性水溶性高分子を含有することを特徴とするものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分としてフェンタニル又はその塩を含有する口腔内粘膜貼付製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェンタニルは、臨床条件で中枢神経系に主要な薬理効果を発揮するオピオイド系鎮痛薬である。主な薬効は鎮痛及び鎮静であり、特に急性の術後の痛み及び慢性のがん疼痛から解放するために、クエン酸フェンタニルを含有する注射剤や、フェンタニルを有効成分とする経皮吸収剤（パッチ剤、特許文献１）として臨床的に用いられている。また、口腔内粘膜に貼付してフェンタニルを吸収させる粘膜貼付剤が知られている（特許文献２）。
【０００３】
しかしながら、前記注射剤は、短時間でフェンタニル血中濃度が高められ即効性が得られるものの、投与する際の患者への負担が大きい。また、特許文献１の経皮吸収剤は、フェンタニルを皮膚に浸透させて吸収させるものであるが、フェンタニルが十分に吸収性され難いため、短時間で血中濃度を高めることが困難である。更に、特許文献２の粘膜貼付剤は、持続的にフェンタニルを放出させて徐々に血中濃度を高めるものであるため、短時間でフェンタニルを有効血中濃度に上昇させることが困難である。
近年、簡便な手段により短時間でフェンタニル血中濃度を上昇させることの可能な製剤が求められているが、患者への負担を軽減しつつ、即効性の得られるフェンタニル含有製剤は未だ知られていない。
【０００４】
【特許文献１】特許第２５４７７２６号公報
【特許文献２】特開２００２−２７５０６６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の課題は、口腔内粘膜に貼付して効率良く、かつ速やかにフェンタニルを吸収させ、薬効を発揮させることの可能な口腔内粘膜貼付製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、意外にも、フェンタニル又はその塩と特定成分を含有する薬物層の両側に、特定成分を含有する支持層を積層したフィルム状製剤とすることで、口腔内の水分により迅速に溶解又は崩壊してフェンタニル血中濃度を速やかに上昇させることが可能な製剤が得られることを見出した。
すなわち、本発明は、フェンタニル又はその塩と、可食性水溶性高分子を含有する薬物層と、当該薬物層の両面に配置され、コーティング剤及び可食性水溶性高分子を含有する支持層とを備える、フェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のフェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤は、粘膜吸収性を備えており、口腔内に貼付して口腔内の水分により迅速に溶解又は崩壊（速溶性）し、製剤から放出されたフェンタニルを口腔粘膜を介して速やかに吸収させることが可能である。これにより、患者の負担を軽減しつつ、フェンタニル血中濃度を速やかに上昇させて即効的な鎮痛及び鎮静作用を発現することができ、特に突出痛に対して有効である。
また、本発明のフェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤は、口腔内の水分だけで服用可能であることからハンドリング性が良好であり、更に携帯性にも優れるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
先ず、本明細書で使用する用語について説明する。
本明細書で使用する「口腔内粘膜貼付製剤」なる用語は、当該製剤が口腔内で溶解又は崩壊して製剤から放出されたフェンタニルが口腔粘膜を介して吸収される製剤をいう。
「口腔内粘膜貼付」なる用語は、口腔内で粘液に覆われている粘膜に対して貼付することを意味する。「口腔内粘膜」としては、例えば、口床の粘膜（舌下粘膜）、頬の粘膜（バッカル粘膜）、歯茎の粘膜（歯肉粘膜）、口蓋の粘膜（パラタル粘膜）、唇のラインの粘膜が例示される。中でも、製剤の両側に配置された支持層をそれぞれ粘膜に付着させることが可能な点で、歯肉粘膜、舌下粘膜が好ましい。これにより、２つの支持層から放出されたフェンタニルをそれぞれの粘膜を介して吸収させ、より一層速やかにフェンタニル血中濃度を高めることができる。
「速溶性」なる用語は、水なしで製剤を服用しても口腔内で迅速に溶解又は崩壊することをいう。
「単位製剤」なる用語は、服用に供される製剤の最小単位を意味し、例えば、一つひとつ個別包装された製剤においては、その一つの製剤であり、また形状を画定する切断線が設けられた複数個の製剤が行列状に配置されたシート状製剤の場合、その切断線に沿って分離された一つの製剤である。
【０００９】
以下、添付図面を参照しながら本発明の実施形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。また、図示の便宜上、図面の寸法比率は説明のものと必ずしも一致しない。
【００１０】
図１は、本発明のフェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤（以下、単に「口腔内粘膜貼付製剤」とも称する）の一実施形態を示す断面図である。
本実施形態に係る口腔内粘膜貼付製剤１０は、薬物層１と、その両側に配置された支持層２とから構成されており、３層構造を有するものである。
薬物層１は有効成分としてのフェンタニル又はその塩と、可食性水溶性高分子を含有し、支持層２はコーティング剤及び可食性水溶性高分子を含有することを特徴とする。
【００１１】
フェンタニル又はその塩としては、当該技術分野において通常用いられているものを特に限定なく使用することができるが、薬物吸収性の点から、遊離塩基の形態が好適である。フェンタニルの塩としては、薬理的に許容される塩であれば特に限定されないが、例えば、薬理的に許容される酸との酸付加塩が好ましく、具体的には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機塩との塩；シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が例示される。
【００１２】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤中のフェンタニル又はその塩の含有量は適宜設定することが可能であるが、単位製剤の全質量基準で０．１〜１０質量％、更に０．２〜８質量％、特に０．３〜７質量％であることが好ましい。また、薬物層中のフェンタニル又はその塩の含有量は、０．１〜１５質量％、更に０．２〜１０質量％、特に０．３〜９質量％が好ましい。このような含有量とすることで、即効的な鎮痛作用をより確実に発現することができる。
なお、本発明の口腔内粘膜貼付製剤は、１日当たり１回〜数回に分けて口腔内投与することが可能であり、また年齢、体重、病状により投与量を適宜増減してもよい。
【００１３】
また、可食性水溶性高分子としては、その水溶液を乾燥したときにフィルムを形成する性質を有する食用可能な高分子化合物であれば特に限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、カルボキシメチルセルロース・カルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、カルボキシメチルセルロース・カリウム（ＣＭＣ−Ｋ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びアルギン酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種が好適に使用される。これにより、口腔内の唾液等の水分による溶解又は崩壊の制御が容易になり、またフィルム強度を高めることができる。
中でも、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＰＶＰが好適であり、ＨＰＣ及びＰＶＰを薬物層に含有させ、ＨＰＭＣを支持層に含有させることが特に好ましい。
【００１４】
ＨＰＣとしては、公知の方法により製造したものを使用してもよく、また市販品（例えば、三栄源エフ・エフ・アイ（株）、日本曹達（株）等）を使用してもよい。ＨＰＣにおける置換度は特に限定されるものではないが、ヒドロキシプロポキシル基を５０〜８０％、特に５３．４〜７７．５％含有するものが好適である。なお、ＨＰＣの粘度は特に限定されるものではないが、例えば、２０℃における２質量％水溶液の動粘度が２．０〜１０ｍＰａ・ｓ、特に２．０〜５．９ｍＰａ・ｓが好ましい。なお、本明細書において、２質量％水溶液の動粘度とは、第１５改正日本薬局方に記載の方法で測定したものである。
【００１５】
他方、ＨＰＭＣとしては、公知の方法により製造したものを使用してもよく、また市販品（例えば、信越化学工業（株）、ダウ・ケミカル日本（株）、松本油脂製薬（株）等）を使用してもよい。
ＨＰＭＣにおけるメトキシル基とヒドロキシプロポキシル基の置換度は特に限定されるものではないが、メトキシル基を１０〜５０％、更に１６．５〜４０％、特に２８〜３０％含有するものが好ましく、またヒドロキシプロポキシル基を２〜３５％、更に４〜３２％。特に７〜１２％含有するものが好ましい。中でも、メトキシル基を２５〜３３％含有し、かつヒドロキシプロポキシル基を５〜１５％含有するＨＰＭＣが特に好適である。市販品としては、例えば、ＨＰＭＣ1828、ＨＰＭＣ2208、ＨＰＭＣ2906及びＨＰＭＣ2910が好適であり、特にＨＰＭＣ2910が好適である。なお、ＨＰＭＣの粘度は特に限定されるものではないが、例えば、２０℃における２質量％水溶液の動粘度（第１５改正日本薬局方）が３．０〜１５ｍＰａ・ｓ、特に３．０〜６ｍＰａ・ｓが好ましい。
【００１６】
ＰＶＰとしては、公知の方法により製造したものを使用してもよく、また市販品（例えば、第一工業製薬（株）、ＢＡＳＦジャパン（株）、五協産業（株）等）を使用してもよい。
ＰＶＰにおけるＫ値と平均分子量（Ｍｗ）は特に限定されるものではないが、フィルム強度向上の点から、Ｋ値が１０〜１２０、更に１５〜１１０、更に２５〜１００、特に８０〜１００であるものが好ましく、また平均分子量（Ｍｗ）は２５００〜３００００００、更に８０００〜２００００００、特に３００００〜１５０００００が好ましい。なお、Ｋ値とは、毛細管粘度計により測定される、水に対する相対粘度値（２５℃）をFikentscherの式に適用して計算された値であり、またＭｗは、光散乱法により測定された値である。
【００１７】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤における可食性水溶性高分子の含有量は適宜設定することが可能であるが、単位製剤の全質量基準で６０〜９８質量％、更に７０〜９７質量％、特に８０〜９７質量％が好ましい。また、薬物層中の可食性水溶性高分子の含有量は７０〜９８質量％、更に８０〜９８質量％、特に８５〜９８質量％が好ましく、また支持層中の可食性水溶性高分子の含有量は８０〜９８質量％、更に８５〜９５質量％、特に８７〜９２質量％が好ましい。
【００１８】
コーティング剤としては、可食性であれば特に限定されるものではないが、例えば、酸化チタン、エチルセルロース、カオリン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、結晶セルロース、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、セラックが例示される。中でも、ハンドリング性向上の観点から、酸化チタン、カオリン、セラックが好適であり、特に酸化チタンが好適である。
【００１９】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤におけるコーティング剤の含有量は適宜設定することが可能であるが、単位製剤の全質量基準で０．１〜１．０質量％、更に０．２〜０．７質量％、特に０．３〜０．５質量％が好ましい。また、支持層中のコーティング剤の含有量は、０．５〜５質量％、更に１〜３．５質量％、特に１．５〜３質量％が好ましい。なお、薬物層にもコーティング剤を含有させることも可能であるが、薬物層の圧着性能の観点から、コーティング剤を含有しないことが好ましい。
【００２０】
また、本発明においては、薬物層及び／又は支持層に更に可塑剤を含有させることができる。可塑剤としては、可食性水溶性高分子と相溶性がよく、かつ柔軟性を付与できれば特に限定されるものではないが、例えば、グリセリン、ゴマ油、ソルビトール、ヒマシ油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル）、ポリエチレングリコール［例えば、マクロゴール４００（オキシエチレン単位の重合度ｎが７〜９、以下、同様）、マクロゴール６００（ｎが１１〜１３）、マクロゴール１５００（ｎが５〜６と、ｎが２８〜３６との等量混合物）、マクロゴール４０００（ｎが５９〜８４）、マクロゴール６０００（ｎが１６５〜２１０）］が例示され、これらから選ばれる１種又は２種以上の組み合せが好ましい。中でも、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールが好適であり、特にオキシエチレン単位の重合度が７〜９であるポリエチレングリコールが好適である。
【００２１】
可塑剤の含有量は、単位製剤の全質量基準で１〜１５質量％、更に２〜１０質量％、特に３〜７質量％が好ましい。また、薬物層中の可塑剤の含有量は１〜１５質量％、更に２〜１０質量％、特に３〜７質量％であることが好ましく、また支持層中の可塑剤の含有量は１〜２０質量％、更に３〜１５質量％、特に５〜１０質量％が好ましい。
【００２２】
また、本発明の口腔内粘膜貼付製剤は、必要に応じて、通常用いられる薬理学的に許容される担体を１種又は２種以上含有していてもよい。担体としては、例えば、賦形剤、着色剤、崩壊剤、抗酸化剤、矯味剤が例示されるが、これらに限定されるものではない。なお、本発明の口腔内粘膜貼付製剤においては、薬物層及び支持層にｐＨ調整剤を含有することを要しない。
【００２３】
賦形剤としては、水酸化アルミナマグネシウム、二酸化ケイ素、無水硫酸ナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、塩化ナトリウム、含水無晶形酸化ケイ素、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム等の無機系賦形剤；アメ粉、デンプン、果糖、カラメル、カンテン、キシリトール、パラフィン、セルロース、ソルビトール、ショ糖、果糖、麦芽糖、乳糖、白糖、ブドウ糖、プルラン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、マルチトール、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ラクチトール、トレハロース、還元パラチノース、マルトース等の有機系賦形剤が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、口腔内での溶解性又は崩壊性向上の観点から、粉末還元麦芽糖水アメ、マンニトールが好適である。
【００２４】
着色剤としては、当該技術分野において常用され、かつ可食性であれば特に限定されるものではないが、例えば、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、カラメル、黒酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、タール色素、アルミニウムレーキ色素、銅クロロフィリンナトリウムが例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、溶解性、分散性の観点から、酸化チタン、アルミニウムレーキ色素が好適である。
【００２５】
崩壊剤としては、例えば、カルメロース及びその塩、デンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ゼラチン、デキストリン、デヒドロ酢酸及びその塩、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが例示される。
【００２６】
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールが例示される。
【００２７】
矯味剤としては、例えば、アスコルビン酸、リンゴ酸及びこれらの塩等の酸味剤；アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム等の甘味剤が例示される。
【００２８】
なお、これら医薬品添加物の含有量は適宜設定することが可能であるが、例えば、賦形剤の含有量は、単位製剤の全質量基準で０．１〜５質量％が好ましく、着色剤は単位製剤の全質量基準で０．０５〜１０質量％が好ましい。また、崩壊剤の含有量は、単位製剤の全質量基準で１〜８質量％が好ましく、難水溶性高分子物質は単位製剤の全質量基準で１〜１０質量％が好ましい。更に、抗酸化剤は単位製剤の全質量基準で０．１〜５質量％が好ましく、矯味剤は単位製剤の全質量基準で１〜１０質量％が好ましい。
【００２９】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤は、支持層、薬物層、支持層が順次積層された３層構造を基本形態とするものであるが、同一種の層を隣接して積層した場合、それらは互いに密着し一体となって同一の機能を奏するため、本発明においては実質的に一層として取り扱うものとする。また、本発明の口腔内粘膜貼付製剤は、本発明の目的を阻害しない範囲内において薬物層と支持層との間に機能層を設けてもよい。このような機能層としては、例えば、エチルセルロースを主体とし、防湿のための防湿層等が例示される。
【００３０】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤全体の厚みは、１０〜３００μｍ、更に３０〜２００μｍ、特に５０〜１５０μｍが好ましい。また、支持層の厚みは、１〜１００μｍ、更に３〜５０μｍ、特に５〜３０μｍが好ましく、薬物層の厚みは、９〜２５０μｍ、更に３０〜２００μｍ、特に５０〜１５０μｍが好ましい。これにより、口腔内において速やかに溶解又は崩壊させることが可能になり、フェンタニルの吸収をより一層促進させることができる。なお、機能層の厚みは、本発明の目的を阻害しない範囲内において適宜設定することが可能である。
また、本発明の口腔内粘膜貼付製剤の大きさは服用しやすいものであれば特に限定されるものではないが、例えば、１〜４ｃｍ2程度の大きさにすることが好ましい。また、その形状も服用しやすいものであれば特に限定されるものではないが、例えば、方形、円形、楕円形等の形状を適宜選択することが可能である。
【００３１】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤は、口腔内で迅速に溶解又は崩壊してフェンタニル血中濃度を速やかに上昇させるために、水に対して５分以内に溶解又は崩壊することが好ましい。なお、水に対する溶解時間は、５分以内、特に３分以内が好ましい。また、薬剤溶出率は８５質量％以上／１５分、特に９０質量％以上／１５分であることが好ましい。
ここで、本明細書において、水に対する溶解時間及び薬剤溶出率とは下記の水溶解性試験により測定したものをいう。
【００３２】
水溶解性試験
方形１２０ｍｍ2のサイズに裁断した試験片を採取し、それを試験液（精製水９００ｍＬ）に入れ、第１５改正日本薬局方 [B]一般試験法 ６．製剤試験法 ６．１０溶出試験法 パドル法（Ｐ５８７）にしたがって、シンカーを使用し毎分５０回転で試験を行う。目視にて完全溶解を確認し、その経過時間を溶解時間とする。試験は５回行い、その平均値を水溶解時間とする。また、１５分経過時点での薬剤溶出量を５回測定し、薬剤溶出量から算出される薬剤溶出率の平均値を薬剤溶出率とする。
【００３３】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤は、口腔内で１８０分以内、更に１２０分以内、特に９０分以内溶解又は崩壊することが好ましい。なお、本明細書において、口腔内における溶解時間とは、下記の口腔内溶解試験により測定したものである。
【００３４】
口腔内溶解試験
方形１２０ｍｍ2のサイズに裁断した試験片を採取し、それを健康な成人の口腔内粘膜に貼付し、試験片が口腔内の唾液のみで完全に溶解するまでの時間を測定する。
【００３５】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤は、慣用又は公知の方法を適宜選択して製造することが可能である。例えば、ポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴ）等の剥離フィルム上に、第１の支持層を積層し、更に薬物層を積層した後、当該薬物層上に第２の支持層を積層することにより製造することができる。また、剥離フィルム上に、第１の支持層を積層し、更に第１の薬物層を積層した中間製品１と、別途、剥離フィルム上に第２の支持層を積層し、更に第２の薬物層を積層した中間製品２を作製し、次いで両者の薬物層同士が対向するように張り合わせて圧着することによっても製造することが可能である。なお、第１及び第２の支持層、第１及び第２の薬物層の組成はそれぞれ同一でもあっても、異なっていてもよい。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例等により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【００３７】
［実施例１］
無水エタノール９４．５０ｇに酸化チタン０．９０ｇを加えた液に、超音波槽内で超音波処理を行い、酸化チタン分散液を得た。次いで、得られた酸化チタン分散液を２００メッシュのフィルターを用いて濾過し、精製水４０．５０ｇ、マクロゴール４００ ３．６０ｇ及びＨＰＭＣ４０．５０ｇを加えて攪拌混合して支持層調製液を得た。
無水エタノール６０．００ｇにフェンタニル０．１０ｇ及びマクロゴール４００ １．５０ｇを加えて攪拌混合しフェンタニル含有溶液を得た。次いで、ＨＰＣ−ＳＳＬ２０．００ｇ及びポリビニルピロリドンＫ９０ ２．４０ｇをフェンタニル含有溶液に加えて攪拌混合し薬物層調製液を得た。
【００３８】
各調製液を用いて、下記の手順によりフェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤を作製した。
１）中間製品１の製造工程
シリコーン剥離処理したＰＥＴフィルムを塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に支持層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの表面（シリコーン剥離処理していない面）に支持層調製液を塗布した後、７０℃の温風にて乾燥し厚さ約１０μｍの第１の支持層を形成した。次いで、第１の支持層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、第１の支持層上に薬物層調製液を塗布した後、４０℃の温風にて乾燥し厚さ約４０μｍの第１の薬物層を形成した中間製品１を得た。
２）中間製品２の製造工程
中間製品１と同様の手順により、厚さ約１０μｍの第２の支持層と、厚さ約４０μｍの第２の薬物層を有する中間製品２を得た。
３）圧着工程
中間製品１の第１の薬物層と、中間製品２の第２の薬物層が互いに対向するように貼り合わせ、圧着温度７０℃で両者を圧着し、支持層、薬物層及び支持層が順次積層された３層構造を有する中間製品３を得た。
４）剥離工程
中間製品３の一方のＰＥＴフィルムを剥離した。次いで、面積１．２ｃｍ2に裁断し、もう一方のＰＥＴフィルムを剥離して、本発明に係るフェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤を得た。
【００３９】
［実施例２〜８］
各配合成分及び配合量を表１に記載のものに変更したこと以外は、実施例１と同様の方法により実施例２〜８のフェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤をそれぞれ製造した。
【００４０】
［比較例１］
無水エタノール９４．５０ｇに酸化チタン０．９０ｇを加えた液に、超音波槽内で超音波処理を行い、酸化チタン分散液を得た。次いで、得られた酸化チタン分散液を２００メッシュのフィルターを用いて濾過し、精製水４０．５０ｇ、マクロゴール４００ ３．６０ｇ及びＨＰＭＣ４０．５０ｇを加えて攪拌混合して支持層調製液Ｉを得た。
無水エタノール９４．５０ｇに酸化チタン０．９０ｇを加えた液に、超音波槽内で超音波処理を行い、酸化チタン分散液を得た。次いで、得られた酸化チタン分散液を２００メッシュのフィルターを用いて濾過し、精製水４０．５０ｇ、マクロゴール４００ ３．６０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ヒプロメロースフタル酸エステル、ＨＰＭＣＰ）４０．５０ｇを加えて攪拌混合して支持層調製液IIを得た。
無水エタノール６０．００ｇにフェンタニル０．１０ｇ及びマクロゴール４００ ０．５０ｇを加えて攪拌混合しフェンタニル含有溶液を得た。次いで、ＨＰＣ−ＳＳＬ２１．００ｇ及びポリビニルピロリドン２．４０ｇをフェンタニル含有溶液に加えて攪拌混合し薬物層調製液を得た。
【００４１】
１）中間製品１の製造工程
シリコーン剥離処理したＰＥＴフィルムを塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に支持層調製液Ｉを供給して、ＰＥＴフィルムの表面（シリコーン剥離処理していない面）に支持層調製液Ｉを塗布した後、７０℃の温風にて乾燥し厚さ約１０μｍの第１の支持層を形成した。次いで、第１の支持層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、第１の支持層上に薬物層調製液を塗布した後、４０℃の温風にて乾燥し厚さ約４０μｍの第１の薬物層を形成した中間製品１を得た。
２）中間製品２の製造工程
シリコーン剥離処理したＰＥＴフィルムを塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に支持層調製液IIを供給して、ＰＥＴフィルムの表面（シリコーン剥離処理していない面）に支持層調製液IIを塗布した後、７０℃の温風にて乾燥し厚さ約１０μｍの第２の支持層を形成した。次いで、第２の支持層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、第２の支持層上に薬物層調製液を塗布した後、４０℃の温風にて乾燥し厚さ約４０μｍの第１の薬物層を形成した中間製品２を得た。
３）圧着工程
中間製品１の第１の薬物層と、中間製品２の第２の薬物層が互いに対向するように貼り合わせ、圧着温度７０℃で両者を圧着し、支持層Ｉ、薬物層及び支持層IIが順次積層された３層構造を有する中間製品３を得た。
４）剥離工程
中間製品３の一方のＰＥＴフィルムを剥離した。次いで、面積１．２ｃｍ2に裁断し、もう一方のＰＥＴフィルムを剥離して、フェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤を得た。
【００４２】
各実施例及び比較例で得られた単位製剤（フェンタニル含有口腔粘膜貼付製剤１枚）当たりの組成を表１に示す。
【００４３】
【表１】
【００４４】
各実施例及び比較例で得られた口腔内粘膜貼付製剤について、下記の水への溶解性試験及び口腔内溶解試験を行った。その結果を表２に示す。
【００４５】
水溶解性試験
方形１２０ｍｍ2のサイズに裁断した試験片を採取し、それを試験液（精製水９００ｍＬ）に入れ、第１５改正日本薬局方 [B]一般試験法 ６．製剤試験法 ６．１０溶出試験法 パドル法（Ｐ５８７）にしたがって、シンカーを使用し毎分５０回転で試験を行った。目視にて完全溶解を確認し、その経過時間を溶解時間とした。試験は５回行い、その平均値を水溶解時間とした。また、１５分経過時点での薬剤溶出量を５回測定し、薬剤溶出量から算出される薬剤溶出率の平均値を薬剤溶出率とした。
【００４６】
【表２】
【００４７】
表２から明らかなように、実施例１〜８で得られた口腔内粘膜貼付製剤は、水に対して５分以内で溶解又は崩壊し、かつ薬剤溶出率が８５質量％以上／１５分の製剤であった。これに対し、比較例１で得られた口腔内粘膜貼付製剤は、水に対する溶解又は崩壊が３０分以上で、さらに、薬剤溶出率が４４．１質量％／１５分であり、溶解又は崩壊し難い製剤であった。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明のフェンタニル含有口腔粘膜貼付製剤の一実施形態を示す図である。
【符号の説明】
【００４９】
１ ：薬物層
２ ：支持層
１０：フェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分としてフェンタニル又はその塩を含有する口腔内粘膜貼付製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェンタニルは、臨床条件で中枢神経系に主要な薬理効果を発揮するオピオイド系鎮痛薬である。主な薬効は鎮痛及び鎮静であり、特に急性の術後の痛み及び慢性のがん疼痛から解放するために、クエン酸フェンタニルを含有する注射剤や、フェンタニルを有効成分とする経皮吸収剤（パッチ剤、特許文献１）として臨床的に用いられている。また、口腔内粘膜に貼付してフェンタニルを吸収させる粘膜貼付剤が知られている（特許文献２）。
【０００３】
しかしながら、前記注射剤は、短時間でフェンタニル血中濃度が高められ即効性が得られるものの、投与する際の患者への負担が大きい。また、特許文献１の経皮吸収剤は、フェンタニルを皮膚に浸透させて吸収させるものであるが、フェンタニルが十分に吸収性され難いため、短時間で血中濃度を高めることが困難である。更に、特許文献２の粘膜貼付剤は、持続的にフェンタニルを放出させて徐々に血中濃度を高めるものであるため、短時間でフェンタニルを有効血中濃度に上昇させることが困難である。
近年、簡便な手段により短時間でフェンタニル血中濃度を上昇させることの可能な製剤が求められているが、患者への負担を軽減しつつ、即効性の得られるフェンタニル含有製剤は未だ知られていない。
【０００４】
【特許文献１】特許第２５４７７２６号公報
【特許文献２】特開２００２−２７５０６６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の課題は、口腔内粘膜に貼付して効率良く、かつ速やかにフェンタニルを吸収させ、薬効を発揮させることの可能な口腔内粘膜貼付製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、意外にも、フェンタニル又はその塩と特定成分を含有する薬物層の両側に、特定成分を含有する支持層を積層したフィルム状製剤とすることで、口腔内の水分により迅速に溶解又は崩壊してフェンタニル血中濃度を速やかに上昇させることが可能な製剤が得られることを見出した。
すなわち、本発明は、フェンタニル又はその塩と、可食性水溶性高分子を含有する薬物層と、当該薬物層の両面に配置され、コーティング剤及び可食性水溶性高分子を含有する支持層とを備える、フェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のフェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤は、粘膜吸収性を備えており、口腔内に貼付して口腔内の水分により迅速に溶解又は崩壊（速溶性）し、製剤から放出されたフェンタニルを口腔粘膜を介して速やかに吸収させることが可能である。これにより、患者の負担を軽減しつつ、フェンタニル血中濃度を速やかに上昇させて即効的な鎮痛及び鎮静作用を発現することができ、特に突出痛に対して有効である。
また、本発明のフェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤は、口腔内の水分だけで服用可能であることからハンドリング性が良好であり、更に携帯性にも優れるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
先ず、本明細書で使用する用語について説明する。
本明細書で使用する「口腔内粘膜貼付製剤」なる用語は、当該製剤が口腔内で溶解又は崩壊して製剤から放出されたフェンタニルが口腔粘膜を介して吸収される製剤をいう。
「口腔内粘膜貼付」なる用語は、口腔内で粘液に覆われている粘膜に対して貼付することを意味する。「口腔内粘膜」としては、例えば、口床の粘膜（舌下粘膜）、頬の粘膜（バッカル粘膜）、歯茎の粘膜（歯肉粘膜）、口蓋の粘膜（パラタル粘膜）、唇のラインの粘膜が例示される。中でも、製剤の両側に配置された支持層をそれぞれ粘膜に付着させることが可能な点で、歯肉粘膜、舌下粘膜が好ましい。これにより、２つの支持層から放出されたフェンタニルをそれぞれの粘膜を介して吸収させ、より一層速やかにフェンタニル血中濃度を高めることができる。
「速溶性」なる用語は、水なしで製剤を服用しても口腔内で迅速に溶解又は崩壊することをいう。
「単位製剤」なる用語は、服用に供される製剤の最小単位を意味し、例えば、一つひとつ個別包装された製剤においては、その一つの製剤であり、また形状を画定する切断線が設けられた複数個の製剤が行列状に配置されたシート状製剤の場合、その切断線に沿って分離された一つの製剤である。
【０００９】
以下、添付図面を参照しながら本発明の実施形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。また、図示の便宜上、図面の寸法比率は説明のものと必ずしも一致しない。
【００１０】
図１は、本発明のフェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤（以下、単に「口腔内粘膜貼付製剤」とも称する）の一実施形態を示す断面図である。
本実施形態に係る口腔内粘膜貼付製剤１０は、薬物層１と、その両側に配置された支持層２とから構成されており、３層構造を有するものである。
薬物層１は有効成分としてのフェンタニル又はその塩と、可食性水溶性高分子を含有し、支持層２はコーティング剤及び可食性水溶性高分子を含有することを特徴とする。
【００１１】
フェンタニル又はその塩としては、当該技術分野において通常用いられているものを特に限定なく使用することができるが、薬物吸収性の点から、遊離塩基の形態が好適である。フェンタニルの塩としては、薬理的に許容される塩であれば特に限定されないが、例えば、薬理的に許容される酸との酸付加塩が好ましく、具体的には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機塩との塩；シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が例示される。
【００１２】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤中のフェンタニル又はその塩の含有量は適宜設定することが可能であるが、単位製剤の全質量基準で０．１〜１０質量％、更に０．２〜８質量％、特に０．３〜７質量％であることが好ましい。また、薬物層中のフェンタニル又はその塩の含有量は、０．１〜１５質量％、更に０．２〜１０質量％、特に０．３〜９質量％が好ましい。このような含有量とすることで、即効的な鎮痛作用をより確実に発現することができる。
なお、本発明の口腔内粘膜貼付製剤は、１日当たり１回〜数回に分けて口腔内投与することが可能であり、また年齢、体重、病状により投与量を適宜増減してもよい。
【００１３】
また、可食性水溶性高分子としては、その水溶液を乾燥したときにフィルムを形成する性質を有する食用可能な高分子化合物であれば特に限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、カルボキシメチルセルロース・カルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、カルボキシメチルセルロース・カリウム（ＣＭＣ−Ｋ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びアルギン酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種が好適に使用される。これにより、口腔内の唾液等の水分による溶解又は崩壊の制御が容易になり、またフィルム強度を高めることができる。
中でも、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＰＶＰが好適であり、ＨＰＣ及びＰＶＰを薬物層に含有させ、ＨＰＭＣを支持層に含有させることが特に好ましい。
【００１４】
ＨＰＣとしては、公知の方法により製造したものを使用してもよく、また市販品（例えば、三栄源エフ・エフ・アイ（株）、日本曹達（株）等）を使用してもよい。ＨＰＣにおける置換度は特に限定されるものではないが、ヒドロキシプロポキシル基を５０〜８０％、特に５３．４〜７７．５％含有するものが好適である。なお、ＨＰＣの粘度は特に限定されるものではないが、例えば、２０℃における２質量％水溶液の動粘度が２．０〜１０ｍＰａ・ｓ、特に２．０〜５．９ｍＰａ・ｓが好ましい。なお、本明細書において、２質量％水溶液の動粘度とは、第１５改正日本薬局方に記載の方法で測定したものである。
【００１５】
他方、ＨＰＭＣとしては、公知の方法により製造したものを使用してもよく、また市販品（例えば、信越化学工業（株）、ダウ・ケミカル日本（株）、松本油脂製薬（株）等）を使用してもよい。
ＨＰＭＣにおけるメトキシル基とヒドロキシプロポキシル基の置換度は特に限定されるものではないが、メトキシル基を１０〜５０％、更に１６．５〜４０％、特に２８〜３０％含有するものが好ましく、またヒドロキシプロポキシル基を２〜３５％、更に４〜３２％。特に７〜１２％含有するものが好ましい。中でも、メトキシル基を２５〜３３％含有し、かつヒドロキシプロポキシル基を５〜１５％含有するＨＰＭＣが特に好適である。市販品としては、例えば、ＨＰＭＣ1828、ＨＰＭＣ2208、ＨＰＭＣ2906及びＨＰＭＣ2910が好適であり、特にＨＰＭＣ2910が好適である。なお、ＨＰＭＣの粘度は特に限定されるものではないが、例えば、２０℃における２質量％水溶液の動粘度（第１５改正日本薬局方）が３．０〜１５ｍＰａ・ｓ、特に３．０〜６ｍＰａ・ｓが好ましい。
【００１６】
ＰＶＰとしては、公知の方法により製造したものを使用してもよく、また市販品（例えば、第一工業製薬（株）、ＢＡＳＦジャパン（株）、五協産業（株）等）を使用してもよい。
ＰＶＰにおけるＫ値と平均分子量（Ｍｗ）は特に限定されるものではないが、フィルム強度向上の点から、Ｋ値が１０〜１２０、更に１５〜１１０、更に２５〜１００、特に８０〜１００であるものが好ましく、また平均分子量（Ｍｗ）は２５００〜３００００００、更に８０００〜２００００００、特に３００００〜１５０００００が好ましい。なお、Ｋ値とは、毛細管粘度計により測定される、水に対する相対粘度値（２５℃）をFikentscherの式に適用して計算された値であり、またＭｗは、光散乱法により測定された値である。
【００１７】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤における可食性水溶性高分子の含有量は適宜設定することが可能であるが、単位製剤の全質量基準で６０〜９８質量％、更に７０〜９７質量％、特に８０〜９７質量％が好ましい。また、薬物層中の可食性水溶性高分子の含有量は７０〜９８質量％、更に８０〜９８質量％、特に８５〜９８質量％が好ましく、また支持層中の可食性水溶性高分子の含有量は８０〜９８質量％、更に８５〜９５質量％、特に８７〜９２質量％が好ましい。
【００１８】
コーティング剤としては、可食性であれば特に限定されるものではないが、例えば、酸化チタン、エチルセルロース、カオリン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、結晶セルロース、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、セラックが例示される。中でも、ハンドリング性向上の観点から、酸化チタン、カオリン、セラックが好適であり、特に酸化チタンが好適である。
【００１９】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤におけるコーティング剤の含有量は適宜設定することが可能であるが、単位製剤の全質量基準で０．１〜１．０質量％、更に０．２〜０．７質量％、特に０．３〜０．５質量％が好ましい。また、支持層中のコーティング剤の含有量は、０．５〜５質量％、更に１〜３．５質量％、特に１．５〜３質量％が好ましい。なお、薬物層にもコーティング剤を含有させることも可能であるが、薬物層の圧着性能の観点から、コーティング剤を含有しないことが好ましい。
【００２０】
また、本発明においては、薬物層及び／又は支持層に更に可塑剤を含有させることができる。可塑剤としては、可食性水溶性高分子と相溶性がよく、かつ柔軟性を付与できれば特に限定されるものではないが、例えば、グリセリン、ゴマ油、ソルビトール、ヒマシ油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル）、ポリエチレングリコール［例えば、マクロゴール４００（オキシエチレン単位の重合度ｎが７〜９、以下、同様）、マクロゴール６００（ｎが１１〜１３）、マクロゴール１５００（ｎが５〜６と、ｎが２８〜３６との等量混合物）、マクロゴール４０００（ｎが５９〜８４）、マクロゴール６０００（ｎが１６５〜２１０）］が例示され、これらから選ばれる１種又は２種以上の組み合せが好ましい。中でも、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールが好適であり、特にオキシエチレン単位の重合度が７〜９であるポリエチレングリコールが好適である。
【００２１】
可塑剤の含有量は、単位製剤の全質量基準で１〜１５質量％、更に２〜１０質量％、特に３〜７質量％が好ましい。また、薬物層中の可塑剤の含有量は１〜１５質量％、更に２〜１０質量％、特に３〜７質量％であることが好ましく、また支持層中の可塑剤の含有量は１〜２０質量％、更に３〜１５質量％、特に５〜１０質量％が好ましい。
【００２２】
また、本発明の口腔内粘膜貼付製剤は、必要に応じて、通常用いられる薬理学的に許容される担体を１種又は２種以上含有していてもよい。担体としては、例えば、賦形剤、着色剤、崩壊剤、抗酸化剤、矯味剤が例示されるが、これらに限定されるものではない。なお、本発明の口腔内粘膜貼付製剤においては、薬物層及び支持層にｐＨ調整剤を含有することを要しない。
【００２３】
賦形剤としては、水酸化アルミナマグネシウム、二酸化ケイ素、無水硫酸ナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、塩化ナトリウム、含水無晶形酸化ケイ素、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム等の無機系賦形剤；アメ粉、デンプン、果糖、カラメル、カンテン、キシリトール、パラフィン、セルロース、ソルビトール、ショ糖、果糖、麦芽糖、乳糖、白糖、ブドウ糖、プルラン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、マルチトール、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ラクチトール、トレハロース、還元パラチノース、マルトース等の有機系賦形剤が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、口腔内での溶解性又は崩壊性向上の観点から、粉末還元麦芽糖水アメ、マンニトールが好適である。
【００２４】
着色剤としては、当該技術分野において常用され、かつ可食性であれば特に限定されるものではないが、例えば、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、カラメル、黒酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、タール色素、アルミニウムレーキ色素、銅クロロフィリンナトリウムが例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、溶解性、分散性の観点から、酸化チタン、アルミニウムレーキ色素が好適である。
【００２５】
崩壊剤としては、例えば、カルメロース及びその塩、デンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ゼラチン、デキストリン、デヒドロ酢酸及びその塩、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが例示される。
【００２６】
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールが例示される。
【００２７】
矯味剤としては、例えば、アスコルビン酸、リンゴ酸及びこれらの塩等の酸味剤；アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム等の甘味剤が例示される。
【００２８】
なお、これら医薬品添加物の含有量は適宜設定することが可能であるが、例えば、賦形剤の含有量は、単位製剤の全質量基準で０．１〜５質量％が好ましく、着色剤は単位製剤の全質量基準で０．０５〜１０質量％が好ましい。また、崩壊剤の含有量は、単位製剤の全質量基準で１〜８質量％が好ましく、難水溶性高分子物質は単位製剤の全質量基準で１〜１０質量％が好ましい。更に、抗酸化剤は単位製剤の全質量基準で０．１〜５質量％が好ましく、矯味剤は単位製剤の全質量基準で１〜１０質量％が好ましい。
【００２９】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤は、支持層、薬物層、支持層が順次積層された３層構造を基本形態とするものであるが、同一種の層を隣接して積層した場合、それらは互いに密着し一体となって同一の機能を奏するため、本発明においては実質的に一層として取り扱うものとする。また、本発明の口腔内粘膜貼付製剤は、本発明の目的を阻害しない範囲内において薬物層と支持層との間に機能層を設けてもよい。このような機能層としては、例えば、エチルセルロースを主体とし、防湿のための防湿層等が例示される。
【００３０】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤全体の厚みは、１０〜３００μｍ、更に３０〜２００μｍ、特に５０〜１５０μｍが好ましい。また、支持層の厚みは、１〜１００μｍ、更に３〜５０μｍ、特に５〜３０μｍが好ましく、薬物層の厚みは、９〜２５０μｍ、更に３０〜２００μｍ、特に５０〜１５０μｍが好ましい。これにより、口腔内において速やかに溶解又は崩壊させることが可能になり、フェンタニルの吸収をより一層促進させることができる。なお、機能層の厚みは、本発明の目的を阻害しない範囲内において適宜設定することが可能である。
また、本発明の口腔内粘膜貼付製剤の大きさは服用しやすいものであれば特に限定されるものではないが、例えば、１〜４ｃｍ2程度の大きさにすることが好ましい。また、その形状も服用しやすいものであれば特に限定されるものではないが、例えば、方形、円形、楕円形等の形状を適宜選択することが可能である。
【００３１】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤は、口腔内で迅速に溶解又は崩壊してフェンタニル血中濃度を速やかに上昇させるために、水に対して５分以内に溶解又は崩壊することが好ましい。なお、水に対する溶解時間は、５分以内、特に３分以内が好ましい。また、薬剤溶出率は８５質量％以上／１５分、特に９０質量％以上／１５分であることが好ましい。
ここで、本明細書において、水に対する溶解時間及び薬剤溶出率とは下記の水溶解性試験により測定したものをいう。
【００３２】
水溶解性試験
方形１２０ｍｍ2のサイズに裁断した試験片を採取し、それを試験液（精製水９００ｍＬ）に入れ、第１５改正日本薬局方 [B]一般試験法 ６．製剤試験法 ６．１０溶出試験法 パドル法（Ｐ５８７）にしたがって、シンカーを使用し毎分５０回転で試験を行う。目視にて完全溶解を確認し、その経過時間を溶解時間とする。試験は５回行い、その平均値を水溶解時間とする。また、１５分経過時点での薬剤溶出量を５回測定し、薬剤溶出量から算出される薬剤溶出率の平均値を薬剤溶出率とする。
【００３３】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤は、口腔内で１８０分以内、更に１２０分以内、特に９０分以内溶解又は崩壊することが好ましい。なお、本明細書において、口腔内における溶解時間とは、下記の口腔内溶解試験により測定したものである。
【００３４】
口腔内溶解試験
方形１２０ｍｍ2のサイズに裁断した試験片を採取し、それを健康な成人の口腔内粘膜に貼付し、試験片が口腔内の唾液のみで完全に溶解するまでの時間を測定する。
【００３５】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤は、慣用又は公知の方法を適宜選択して製造することが可能である。例えば、ポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴ）等の剥離フィルム上に、第１の支持層を積層し、更に薬物層を積層した後、当該薬物層上に第２の支持層を積層することにより製造することができる。また、剥離フィルム上に、第１の支持層を積層し、更に第１の薬物層を積層した中間製品１と、別途、剥離フィルム上に第２の支持層を積層し、更に第２の薬物層を積層した中間製品２を作製し、次いで両者の薬物層同士が対向するように張り合わせて圧着することによっても製造することが可能である。なお、第１及び第２の支持層、第１及び第２の薬物層の組成はそれぞれ同一でもあっても、異なっていてもよい。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例等により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【００３７】
［実施例１］
無水エタノール９４．５０ｇに酸化チタン０．９０ｇを加えた液に、超音波槽内で超音波処理を行い、酸化チタン分散液を得た。次いで、得られた酸化チタン分散液を２００メッシュのフィルターを用いて濾過し、精製水４０．５０ｇ、マクロゴール４００ ３．６０ｇ及びＨＰＭＣ４０．５０ｇを加えて攪拌混合して支持層調製液を得た。
無水エタノール６０．００ｇにフェンタニル０．１０ｇ及びマクロゴール４００ １．５０ｇを加えて攪拌混合しフェンタニル含有溶液を得た。次いで、ＨＰＣ−ＳＳＬ２０．００ｇ及びポリビニルピロリドンＫ９０ ２．４０ｇをフェンタニル含有溶液に加えて攪拌混合し薬物層調製液を得た。
【００３８】
各調製液を用いて、下記の手順によりフェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤を作製した。
１）中間製品１の製造工程
シリコーン剥離処理したＰＥＴフィルムを塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に支持層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの表面（シリコーン剥離処理していない面）に支持層調製液を塗布した後、７０℃の温風にて乾燥し厚さ約１０μｍの第１の支持層を形成した。次いで、第１の支持層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、第１の支持層上に薬物層調製液を塗布した後、４０℃の温風にて乾燥し厚さ約４０μｍの第１の薬物層を形成した中間製品１を得た。
２）中間製品２の製造工程
中間製品１と同様の手順により、厚さ約１０μｍの第２の支持層と、厚さ約４０μｍの第２の薬物層を有する中間製品２を得た。
３）圧着工程
中間製品１の第１の薬物層と、中間製品２の第２の薬物層が互いに対向するように貼り合わせ、圧着温度７０℃で両者を圧着し、支持層、薬物層及び支持層が順次積層された３層構造を有する中間製品３を得た。
４）剥離工程
中間製品３の一方のＰＥＴフィルムを剥離した。次いで、面積１．２ｃｍ2に裁断し、もう一方のＰＥＴフィルムを剥離して、本発明に係るフェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤を得た。
【００３９】
［実施例２〜８］
各配合成分及び配合量を表１に記載のものに変更したこと以外は、実施例１と同様の方法により実施例２〜８のフェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤をそれぞれ製造した。
【００４０】
［比較例１］
無水エタノール９４．５０ｇに酸化チタン０．９０ｇを加えた液に、超音波槽内で超音波処理を行い、酸化チタン分散液を得た。次いで、得られた酸化チタン分散液を２００メッシュのフィルターを用いて濾過し、精製水４０．５０ｇ、マクロゴール４００ ３．６０ｇ及びＨＰＭＣ４０．５０ｇを加えて攪拌混合して支持層調製液Ｉを得た。
無水エタノール９４．５０ｇに酸化チタン０．９０ｇを加えた液に、超音波槽内で超音波処理を行い、酸化チタン分散液を得た。次いで、得られた酸化チタン分散液を２００メッシュのフィルターを用いて濾過し、精製水４０．５０ｇ、マクロゴール４００ ３．６０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ヒプロメロースフタル酸エステル、ＨＰＭＣＰ）４０．５０ｇを加えて攪拌混合して支持層調製液IIを得た。
無水エタノール６０．００ｇにフェンタニル０．１０ｇ及びマクロゴール４００ ０．５０ｇを加えて攪拌混合しフェンタニル含有溶液を得た。次いで、ＨＰＣ−ＳＳＬ２１．００ｇ及びポリビニルピロリドン２．４０ｇをフェンタニル含有溶液に加えて攪拌混合し薬物層調製液を得た。
【００４１】
１）中間製品１の製造工程
シリコーン剥離処理したＰＥＴフィルムを塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に支持層調製液Ｉを供給して、ＰＥＴフィルムの表面（シリコーン剥離処理していない面）に支持層調製液Ｉを塗布した後、７０℃の温風にて乾燥し厚さ約１０μｍの第１の支持層を形成した。次いで、第１の支持層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、第１の支持層上に薬物層調製液を塗布した後、４０℃の温風にて乾燥し厚さ約４０μｍの第１の薬物層を形成した中間製品１を得た。
２）中間製品２の製造工程
シリコーン剥離処理したＰＥＴフィルムを塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に支持層調製液IIを供給して、ＰＥＴフィルムの表面（シリコーン剥離処理していない面）に支持層調製液IIを塗布した後、７０℃の温風にて乾燥し厚さ約１０μｍの第２の支持層を形成した。次いで、第２の支持層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、第２の支持層上に薬物層調製液を塗布した後、４０℃の温風にて乾燥し厚さ約４０μｍの第１の薬物層を形成した中間製品２を得た。
３）圧着工程
中間製品１の第１の薬物層と、中間製品２の第２の薬物層が互いに対向するように貼り合わせ、圧着温度７０℃で両者を圧着し、支持層Ｉ、薬物層及び支持層IIが順次積層された３層構造を有する中間製品３を得た。
４）剥離工程
中間製品３の一方のＰＥＴフィルムを剥離した。次いで、面積１．２ｃｍ2に裁断し、もう一方のＰＥＴフィルムを剥離して、フェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤を得た。
【００４２】
各実施例及び比較例で得られた単位製剤（フェンタニル含有口腔粘膜貼付製剤１枚）当たりの組成を表１に示す。
【００４３】
【表１】
【００４４】
各実施例及び比較例で得られた口腔内粘膜貼付製剤について、下記の水への溶解性試験及び口腔内溶解試験を行った。その結果を表２に示す。
【００４５】
水溶解性試験
方形１２０ｍｍ2のサイズに裁断した試験片を採取し、それを試験液（精製水９００ｍＬ）に入れ、第１５改正日本薬局方 [B]一般試験法 ６．製剤試験法 ６．１０溶出試験法 パドル法（Ｐ５８７）にしたがって、シンカーを使用し毎分５０回転で試験を行った。目視にて完全溶解を確認し、その経過時間を溶解時間とした。試験は５回行い、その平均値を水溶解時間とした。また、１５分経過時点での薬剤溶出量を５回測定し、薬剤溶出量から算出される薬剤溶出率の平均値を薬剤溶出率とした。
【００４６】
【表２】
【００４７】
表２から明らかなように、実施例１〜８で得られた口腔内粘膜貼付製剤は、水に対して５分以内で溶解又は崩壊し、かつ薬剤溶出率が８５質量％以上／１５分の製剤であった。これに対し、比較例１で得られた口腔内粘膜貼付製剤は、水に対する溶解又は崩壊が３０分以上で、さらに、薬剤溶出率が４４．１質量％／１５分であり、溶解又は崩壊し難い製剤であった。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明のフェンタニル含有口腔粘膜貼付製剤の一実施形態を示す図である。
【符号の説明】
【００４９】
１ ：薬物層
２ ：支持層
１０：フェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェンタニル又はその塩と、可食性水溶性高分子を含有する薬物層と、
当該薬物層の両側に配置され、コーティング剤及び可食性水溶性高分子を含有する支持層と
を備える、フェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項２】
前記薬物層及び支持層が更に可塑剤を含有する、請求項１記載の口腔内粘膜貼付製剤
【請求項３】
前記可食性水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・カリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びアルギン酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１又は２記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項４】
前記コーティング剤が酸化チタンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項５】
前記可食性水溶性高分子が、２０℃における２質量％水溶液の動粘度が２．０〜１０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース又は２０℃における２質量％水溶液の動粘度が３．０〜１５．０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項６】
水に対する溶解時間が５分以内であり、かつ薬剤溶出率が８５質量％以上／１５分である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項７】
口腔内粘膜が歯肉粘膜又は舌下粘膜である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項１】
フェンタニル又はその塩と、可食性水溶性高分子を含有する薬物層と、
当該薬物層の両側に配置され、コーティング剤及び可食性水溶性高分子を含有する支持層と
を備える、フェンタニル含有口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項２】
前記薬物層及び支持層が更に可塑剤を含有する、請求項１記載の口腔内粘膜貼付製剤
【請求項３】
前記可食性水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・カリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びアルギン酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１又は２記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項４】
前記コーティング剤が酸化チタンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項５】
前記可食性水溶性高分子が、２０℃における２質量％水溶液の動粘度が２．０〜１０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース又は２０℃における２質量％水溶液の動粘度が３．０〜１５．０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項６】
水に対する溶解時間が５分以内であり、かつ薬剤溶出率が８５質量％以上／１５分である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項７】
口腔内粘膜が歯肉粘膜又は舌下粘膜である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【図１】
【公開番号】特開２０１０−１３８１２３（Ｐ２０１０−１３８１２３Ａ）
【公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３１６７３２（Ｐ２００８−３１６７３２）
【出願日】平成２０年１２月１２日（２００８．１２．１２）
【出願人】（０００１６１７１４）救急薬品工業株式会社 (14)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１２日（２００８．１２．１２）
【出願人】（０００１６１７１４）救急薬品工業株式会社 (14)
【Ｆターム（参考）】
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