本発明は、フコシル化程度の変更により改良されたエフェクター機能を示すＦｃ領域含有ポリペプチド、ならびに癌および他の疾患を治療または予防するためにこのようなポリペプチドを使用する方法に関する。本発明のＦｃ領域含有ポリペプチドは、好ましくは、Ｆｃ領域が野生型Ｆｃ領域の対応するアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸置換を含み、かつ、翻訳後フコシル化を減衰させ、活性化型Ｆｃ受容体との結合の改良および阻害型Ｆｃ受容体との結合の低減を媒介するのに十分な免疫グロブリン（例えば、抗体）である。本発明の方法は、ＦｃγＲにより媒介されるエフェクター細胞機能の効力の増強が望まれる（例えば、癌、感染性疾患）かまたはＦｃγＲにより媒介されるエフェクター細胞応答の阻害が望まれる（例えば、炎症、自己免疫疾患）疾患、障害または感染に関連する１以上の症状の予防、治療または改善に特に有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域の翻訳後フコシル化を減衰させる方法であって、前記Ｆｃ領域をＬ２３４位、Ｌ２３５位、Ｆ２４３位、Ｒ２９２位、Ｙ３００位、Ｖ３０５位またはＰ３９６位にアミノ酸置換を含むように改変すること、および前記Ｆｃ領域を正常なグリコシル化を媒介することができる宿主細胞において発現させることを含む、方法。
【請求項２】
前記Ｆｃ領域がＦ２４３、Ｒ２９２、Ｙ３００またはＰ３９６位にアミノ酸置換を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ａ）前記Ｆ２４３位での置換がＦ２４３Ｃ、Ｆ２４３ＬまたはＦ２４３Ｒであり；
（ｂ）前記Ｒ２９２位での置換がＲ２９２Ｇ、Ｒ２９２Ｌ、Ｒ２９２Ｍ、Ｒ２９２Ｐ、Ｒ２９２ＳまたはＲ２９２Ｙであり；
（ｃ）前記Ｙ３００位での置換がＹ３００Ｌであり；
（ｄ）前記Ｐ３９６位での置換がＰ３９６Ｌである、
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｆｃ領域が、ＣＤ１６Ａ受容体、ＣＤ１６Ｂ受容体またはＣＤ３２Ａ受容体に対する変更された親和性を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｆｃ領域が、ＣＤ３２Ｂ受容体に対する低下した親和性を示す、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｆｃ領域が、ＣＤ１６Ａ受容体に対する増大した親和性を示す、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｆｃ領域がモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、または重鎖および軽鎖を含む一本鎖抗体のＦｃ領域である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記抗体がＣＤ１６Ａ、ＣＤ３２Ｂ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、Ａ３３、ＣＤ５、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１０３、ＣＴＬＡ４、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＶＥＧＦ受容体、ＴＮＦ−α受容体、ＴＮＦ−β受容体またはＴＮＦ−γ受容体ＣＤ１６Ａと特異的に結合する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記抗体が癌抗原と特異的に結合する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記癌が乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌または膵癌である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記癌が乳癌であり、前記抗原がＨＥＲ２／ｎｅｕである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法によって作出されたＦｃ領域を含み、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌または膵癌からなる群から選択される癌に特徴的な癌抗原と特異的に結合する抗体。
【請求項１３】
変異型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域を含み、
（Ａ）前記Ｆｃ領域がＬ２３４、Ｌ２３５、Ｆ２４３、Ｒ２９２、Ｙ３００、Ｖ３０５またはＰ３９６位にアミノ酸置換を含み、
（Ｂ）前記Ｆｃ領域の、高マンノース型オリゴ糖グリコシル化と複合型オリゴ糖グリコシル化との比が０．２より大きい、
ポリペプチド。
【請求項１４】
前記Ｆｃ領域がＦ２４３、Ｒ２９２、Ｙ３００またはＰ３９６位にアミノ酸置換を含む、請求項１３に記載のポリペプチド。
【請求項１５】
（ａ）前記Ｆ２４３位での置換がＦ２４３Ｃ、Ｆ２４３ＬまたはＦ２４３Ｒであり；
（ｂ）前記Ｒ２９２位での置換がＲ２９２Ｇ、Ｒ２９２Ｌ、Ｒ２９２Ｍ、Ｒ２９２Ｐ、Ｒ２９２ＳまたはＲ２９２Ｙであり；
（ｃ）前記Ｙ３００位での置換がＹ３００Ｌであり；
（ｄ）前記Ｐ３９６位での置換がＰ３９６Ｌである、
請求項１４に記載のポリペプチド。
【請求項１６】
前記Ｆｃ領域が、ＣＤ１６Ａ受容体、ＣＤ１６Ｂ受容体またはＣＤ３２Ａ受容体に対する変更された親和性を示す、請求項１３に記載のポリペプチド。
【請求項１７】
前記Ｆｃ領域が、ＣＤ３２Ｂ受容体に対する低下した親和性を示す、請求項１６に記載のポリペプチド。
【請求項１８】
前記Ｆｃ領域が、ＣＤ１６Ａ受容体に対する増大した親和性を示す、請求項１６に記載のポリペプチド。
【請求項１９】
前記Ｆｃ領域がモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、または重鎖および軽鎖を含む一本鎖抗体のＦｃ領域である、請求項１３に記載のポリペプチド。
【請求項２０】
前記抗体がＣＤ１６Ａ、ＣＤ３２Ｂ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、Ａ３３、ＣＤ５、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１０３、ＣＴＬＡ４、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＶＥＧＦ受容体、ＴＮＦ−α受容体、ＴＮＦ−β受容体またはＴＮＦ−γ受容体ＣＤ１６Ａと特異的に結合する、請求項１９に記載のポリペプチド。
【請求項２１】
前記抗体が癌抗原と特異的に結合する、請求項１９に記載のポリペプチド。
【請求項２２】
前記癌が乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌または膵癌である、請求項２１に記載のポリペプチド。
【請求項２３】
前記癌が乳癌であり、前記抗原がＨＥＲ２／ｎｅｕである、請求項２１に記載のポリペプチド。
【請求項２４】
治療上有効な量の請求項２０に記載のポリペプチドを患者に投与することを含む、それを必要とする対象における疾患を処置する方法。
【請求項２５】
治療上有効な量の請求項２１に記載のポリペプチドを患者に投与することを含む、それを必要とする対象における癌を処置する方法。
【請求項２６】
前記癌が乳癌であり、前記抗原がＨＥＲ−２／ｎｅｕである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
治療上有効な量の請求項２０に記載の抗体と薬学上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２８】
治療上有効な量の請求項２１に記載の抗体と薬学上許容される担体とを含む、医薬組成物。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図６Ｃ】

【図６Ｄ】

【図６Ｅ】

【図６Ｆ】

【図６Ｇ】

【図６Ｈ】

【図７】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図８Ｃ】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２Ａ１】

【図１２Ａ２】

【図１２Ｂ１】

【図１２Ｂ２】

【図１３】

【図１４】

【図１５Ａ】

【図１５Ｂ】

【図１５Ｃ】

【図１５Ｄ】

【図１５Ｅ】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【図４８】

【公表番号】特表２０１３−５０７１２８（Ｐ２０１３−５０７１２８Ａ）
【公表日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３３３１８（Ｐ２０１２−５３３３１８）
【出願日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５１８３１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４４３６８
【国際公開日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【出願人】（５０４４３８７２７）マクロジェニクス，インコーポレーテッド (23)
【Ｆターム（参考）】