説明

フコシル残基を欠く前立腺特異的膜抗原(PSMA)に対するモノクローナル抗体

本発明は、フコシル残基を欠く抗PSMA抗体に関する。本発明の抗体は、フコシル化された形態の抗体と比較して、抗体依存性細胞傷害性(ADCC)活性が増加している。本発明はまた、フコシル残基を欠く抗PSMA抗体を発現する宿主細胞を提供する。該宿主細胞は、フコシルトランスフェラーゼを欠いている。PSMA+細胞、例えば、腫瘍細胞の成長を阻害するための、該抗体の使用方法も提供される。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
フコース残基を欠く、単離された抗前立腺特異的膜抗原(PSMA)抗体。
【請求項2】
前記抗体は、フコース残基を含有する形態の抗体と比較した場合、細胞表面PSMAを発現する細胞の抗体依存性細胞傷害性を増強させた、請求項1に記載の抗体。
【請求項3】
前記フコース残基を欠く抗体は、LNCaP前立腺癌細胞に対するADCC活性のEC50が0.05μg/ml以下である、請求項2に記載の抗体。
【請求項4】
前記フコース残基を欠く抗体は、フコース残基を含有する形態の抗体のLNCaP前立腺癌細胞に対するADCC活性のEC50より少なくとも3倍低いLNCaP前立腺癌細胞に対するADCC活性のEC50を有する、請求項2に記載の抗体。
【請求項5】
モノクローナル抗体である、請求項1に記載の抗体。
【請求項6】
ヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項5に記載の抗体。
【請求項7】
前記ヒト化抗体またはキメラ抗体は、3F5.4G6、3D7.1.1、4E10−1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6、4C8B9、E99、J415、J533およびJ591からなる群から選択されるマウス抗PSMA抗体から調製される、請求項6に記載の抗体。
【請求項8】
ヒト抗体である、請求項5に記載の抗体。
【請求項9】
前記ヒト抗体は、ヒト重鎖可変領域およびヒト軽鎖可変領域を含み、
(a)該ヒト重鎖可変領域は、配列番号1乃至9からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
(b)該ヒト軽鎖可変領域は、配列番号10乃至18からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項8に記載の抗体。
【請求項10】
前記ヒト重鎖可変領域は、配列番号:1のアミノ酸配列を含み、前記ヒト軽鎖可変領域は、配列番号:10のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の抗体。
【請求項11】
前記ヒト重鎖可変領域は、配列番号:2のアミノ酸配列を含み、前記ヒト軽鎖可変領域は、配列番号:11のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の抗体。
【請求項12】
前記ヒト重鎖可変領域は、配列番号:3のアミノ酸配列を含み、前記ヒト軽鎖可変領域は、配列番号:12のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の抗体。
【請求項13】
前記ヒト重鎖可変領域は、配列番号:4のアミノ酸配列を含み、前記ヒト軽鎖可変領域は、配列番号:13のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の抗体。
【請求項14】
前記ヒト重鎖可変領域は、配列番号:5のアミノ酸配列を含み、前記ヒト軽鎖可変領域は、配列番号:14のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の抗体。
【請求項15】
前記ヒト重鎖可変領域は、配列番号:6のアミノ酸配列を含み、前記ヒト軽鎖可変領域は、配列番号:15のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の抗体。
【請求項16】
前記ヒト重鎖可変領域は、配列番号:7のアミノ酸配列を含み、前記ヒト軽鎖可変領域は、配列番号:16のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の抗体。
【請求項17】
前記ヒト重鎖可変領域は、配列番号:8のアミノ酸配列を含み、前記ヒト軽鎖可変領域は、配列番号:17のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の抗体。
【請求項18】
前記ヒト重鎖可変領域は、配列番号:9のアミノ酸配列を含み、前記ヒト軽鎖可変領域は、配列番号:18のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の抗体。
【請求項19】
a)配列番号:19乃至27からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域CDR1;
b)配列番号:28乃至36からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域CDR2;
c)配列番号:37乃至45からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域CDR3;
d)配列番号:46乃至54からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域CDR1;
e)配列番号:55乃至63からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域CDR2;および
f)配列番号:64乃至72からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域CDR3、を含む、請求項5に記載の抗体。
【請求項20】
a)配列番号:19を含むヒト重鎖可変領域CDR1;
b)配列番号:28を含むヒト重鎖可変領域CDR2;
c)配列番号:37を含むヒト重鎖可変領域CDR3;
d)配列番号:46を含むヒト軽鎖可変領域CDR1;
e)配列番号:55を含むヒト軽鎖可変領域CDR2;および
f)配列番号:64を含むヒト軽鎖可変領域CDR3、を含む、請求項19に記載の抗体。
【請求項21】
a)配列番号:20を含むヒト重鎖可変領域CDR1;
b)配列番号:29を含むヒト重鎖可変領域CDR2;
c)配列番号:38を含むヒト重鎖可変領域CDR3;
d)配列番号:47を含むヒト軽鎖可変領域CDR1;
e)配列番号:56を含むヒト軽鎖可変領域CDR2;および
f)配列番号:65を含むヒト軽鎖可変領域CDR3、を含む、請求項19に記載の抗体。
【請求項22】
a)配列番号:21を含むヒト重鎖可変領域CDR1;
b)配列番号:30を含むヒト重鎖可変領域CDR2;
c)配列番号:39を含むヒト重鎖可変領域CDR3;
d)配列番号:48を含むヒト軽鎖可変領域CDR1;
e)配列番号:57を含むヒト軽鎖可変領域CDR2;および
f)配列番号:66を含むヒト軽鎖可変領域CDR3、を含む、請求項19に記載の抗体。
【請求項23】
a)配列番号:22を含むヒト重鎖可変領域CDR1;
b)配列番号:31を含むヒト重鎖可変領域CDR2;
c)配列番号:40を含むヒト重鎖可変領域CDR3;
d)配列番号:49を含むヒト軽鎖可変領域CDR1;
e)配列番号:58を含むヒト軽鎖可変領域CDR2;および
f)配列番号:67を含むヒト軽鎖可変領域CDR3、を含む、請求項19に記載の抗体。
【請求項24】
a)配列番号:23を含むヒト重鎖可変領域CDR1;
b)配列番号:32を含むヒト重鎖可変領域CDR2;
c)配列番号:41を含むヒト重鎖可変領域CDR3;
d)配列番号:50を含むヒト軽鎖可変領域CDR1;
e)配列番号:59を含むヒト軽鎖可変領域CDR2;および
f)配列番号:68を含むヒト軽鎖可変領域CDR3、を含む、請求項19に記載の抗体。
【請求項25】
a)配列番号:24を含むヒト重鎖可変領域CDR1;
b)配列番号:33を含むヒト重鎖可変領域CDR2;
c)配列番号:42を含むヒト重鎖可変領域CDR3;
d)配列番号:51を含むヒト軽鎖可変領域CDR1;
e)配列番号:60を含むヒト軽鎖可変領域CDR2;および
f)配列番号:69を含むヒト軽鎖可変領域CDR3、を含む、請求項19に記載の抗体。
【請求項26】
a)配列番号:25を含むヒト重鎖可変領域CDR1;
b)配列番号:34を含むヒト重鎖可変領域CDR2;
c)配列番号:43を含むヒト重鎖可変領域CDR3;
d)配列番号:52を含むヒト軽鎖可変領域CDR1;
e)配列番号:61を含むヒト軽鎖可変領域CDR2;および
f)配列番号:70を含むヒト軽鎖可変領域CDR3、を含む、請求項19に記載の抗体。
【請求項27】
a)配列番号:26を含むヒト重鎖可変領域CDR1;
b)配列番号:35を含むヒト重鎖可変領域CDR2;
c)配列番号:44を含むヒト重鎖可変領域CDR3;
d)配列番号:53を含むヒト軽鎖可変領域CDR1;
e)配列番号:62を含むヒト軽鎖可変領域CDR2;および
f)配列番号:71を含むヒト軽鎖可変領域CDR3、を含む、請求項19に記載の抗体。
【請求項28】
a)配列番号:27を含むヒト重鎖可変領域CDR1;
b)配列番号:36を含むヒト重鎖可変領域CDR2;
c)配列番号:45を含むヒト重鎖可変領域CDR3;
d)配列番号:54を含むヒト軽鎖可変領域CDR1;
e)配列番号:63を含むヒト軽鎖可変領域CDR2;および
f)配列番号:72を含むヒト軽鎖可変領域CDR3、を含む、請求項19に記載の抗体。
【請求項29】
ヒトV5−51またはV3−30.3遺伝子の生成物である、またはそれに由来する重鎖可変領域を含む、請求項8に記載の抗体。
【請求項30】
ヒトVL6、04/014またはL18遺伝子の生成物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む、請求項8に記載の抗体。
【請求項31】
ヒトV5−51またはV3−30.3遺伝子の生成物である、またはそれに由来する重鎖可変領域、およびヒトVL6、04/014またはL18遺伝子の生成物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む、請求項8に記載の抗体。
【請求項32】
抗PSMA抗体をコードするイムノグロブリン重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子を含む宿主細胞であって、前記宿主細胞は、フコシルトランスフェラーゼを欠くため、前記宿主細胞によって発現される前記抗PSMA抗体はフコース残基を持たない、宿主細胞。
【請求項33】
前記イムノグロブリン重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子は、ヒトイムノグロブリン重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子である、請求項32に記載の宿主細胞。
【請求項34】
フコシルトランスフェラーゼは、FUT8である、請求項32に記載の宿主細胞。
【請求項35】
CHO細胞である、請求項32に記載の宿主細胞。
【請求項36】
PSMA細胞の成長を阻害する方法であって、前記細胞の抗体依存性細胞傷害性(ADCC)を誘発するのに十分な条件下で、前記細胞を脱フコシル化された抗PSMA抗体に接触させることを含む、方法。
【請求項37】
前記細胞は腫瘍細胞である、請求項36に記載の方法。
【請求項38】
前記抗PSMA抗体は、ヒト抗体である、請求項36に記載の方法。
【請求項39】
被験者において腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、該腫瘍細胞または血管内皮細胞がPSMAを発現する腫瘍細胞に近接し、被験者において腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な量の脱フコシル化された抗PSMA抗体を、被験者に投与することを含む方法。
【請求項40】
前記抗PSMA抗体は、ヒト抗体である、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
前記腫瘍細胞が前立腺癌腫瘍細胞である、請求項39に記載の方法。
【請求項42】
前記腫瘍細胞は、結腸、腎臓、直腸、尿路上皮、乳房、膀胱、肝臓、膵臓からなる群から選択される癌またはメラノーマである、請求項39に記載の方法。


【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4A】
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【図4B】
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【図5A】
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【図5B】
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【図6A】
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【図6B】
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【図7A】
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【図7B】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13A】
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【図13B】
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【図14A】
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【図14B】
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【図15】
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【図16A】
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【図16B】
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【図16C】
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【図17】
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【公表番号】特表2008−530243(P2008−530243A)
【公表日】平成20年8月7日(2008.8.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−556369(P2007−556369)
【出願日】平成18年2月17日(2006.2.17)
【国際出願番号】PCT/US2006/005853
【国際公開番号】WO2006/089231
【国際公開日】平成18年8月24日(2006.8.24)
【出願人】(503289746)メダレックス, インク. (10)
【氏名又は名称原語表記】MEDAREX, INC.
【住所又は居所原語表記】707 State Road, Princeton, NJ 08540 (US)
【Fターム(参考)】