説明

フッ素化スルファニルアミドおよびスルフィンアミジンの調製方法ならびにこれらの使用

本発明は、式Iのポリフッ素化スルファニルアミドおよび式IIのポリフッ素化スルフィンアミジン


[式中、R−Rは、特許請求の範囲において定義されたとおりである。]の調製方法ならびにこれらの前駆体の調製方法に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、フッ素化スルファニルアミドおよびスルフィンイミジンの調製方法に関する。
【0002】
本発明は、新規なポリフッ素化スルファニルアミドおよびスルフィンアミジンの調製方法およびさらにこれらの前駆体および(特定の生物活性分子に含まれる疎水基もしくはカルボン酸に代わる可能性のある代替物としてのまたはペルフルオロアルキルスルファニル化剤としての)これらのスルファニルアミドの潜在的な使用に関する。
【背景技術】
【0003】
フッ素化学は、ポリマー、電池用の塩(battery salt)、界面活性剤、染料、液晶、冷却液、農芸化学および薬学の多様な分野において、フッ素化分子に与えられた重要性によって、過去数十年にわたって目覚ましい発展を経験した[(a)Topics in Applied Chemistry.Organofluorine Chemistry,Principles and Commercial Applications.R.E.Banks,B.E.Smart and J.C.Tatlow.Plenum Press,New York,1994(b)Chem.Bio.Chem.,2004,No.5,Numero Special“Fluorine in Life Sciences”(c)Chemistry of Organic Fluorine Compounds.Compounds II.A Critical Review.M.Hudlicky and A.E.Pavlath.ACS Washington,1995(d)Organofluorine Compounds.Chemistry and Applications.T.Hiyama.Springer,2000]。
【0004】
薬学分野において、数字は、前臨床または臨床開発下の少なくとも1個のフッ素原子を含む分子の数は、20年間で2.5倍に増加したことを示している[Inventory of Industrial Fluoro−Biochemicals.A.Becker.Eyrolles,Paris,1996]。対応する治療適応症は、中枢神経系から、抗生物質、糖尿病剤、消炎剤および降圧薬を経て抗癌剤までの範囲にわたる[Chimie Bioorganique et Medicinale du Fluor(Bioorganic and Medicinal Fluorine Chemistry),J.P.Begue,D.Bonnet−Delpon,CNRS publications,2005]。その著しい親油性、その小さなサイズおよびC−F結合の分極性質によって[(a)Fluorine−Containing Molecules.Structure,Reactivity,Synthesis and Applications.J.F.Liebman,A.Greenberg,W.R.Dolbier.VCH,Weinheim,1988(b)Organofluorine Chemistry.K.Uneyama.Blackwell Publishing,Oxford,2006(c)Scholfield,H.J.Fluorine Chem.1999,100,7−11]、1個または複数のフッ素原子の生物活性分子中への導入は、しばしば、(代謝に対する抵抗増加および胃腸吸収促進による)より良好な薬物動態学的性質をもたらし、さらに(膜を介した浸透促進、しばしば改善された標的の認識またはこれらの不可逆性阻害による)改善された酵素または細胞活性をもたらす[Biomedical Frontiers of Fluorine Chemistry.I.Ojima,J.R.McCarthy,J.T.Welch,ACS,Washington,1996]。農芸化学および薬学において最も使用されているポリフルオロ基は、CF、OCF、SCF、SOCF、OCHFおよびSCHF基であり、これらは、全て、著しい疎水性を特徴としている。
【0005】
フッ素基またはポリフルオロ基を導入するための多数の方法があり、これらは、脂肪族および芳香族の両方に当てはまる[(a)Organofluorine Compounds.Chemistry and Applications.T.Hiyama.Springer,2000(b)Organofluorine Chemistry.K.Uneyama.Blackwell Publishing,Oxford,2006(c)Houben−Weyl Methods of Organic Chemistry.4th edition.Organo−Fluorine Compounds.Volume E10.B.Baasner,H.Hagemanjn,J.C.Tatlow.George Thieme,Verlag,Stuttgart,1999(d)Langlois,B.R.;Ratton,S.;Paris,J.M.L’actualite Chimique 2006,No.301−302,56−66]。最も一般的に使用される反応の中で、アルコールの変換、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)によるアルコールおよびカルボニル官能基の対応するフルオロおよびジフルオロ誘導体への変換[(a)Middleton,W.J.J.Org.Chem.1975,40,574−578(b)Hudlicky,M.Org.React.1988,35,513−637]、ハロアレーンまたはニトロアレーンをフルオロアレーンに変換するHalex反応[(a)Clark et al.Chem.Soc.Rev.1999,28,225−231(b)The Roots of Organic Development.P244−292.B.R.Langlois,L.Gilbert,G.Forat.Elsevier,Amsterdam,1996]、N−フルオロスルホニルイミドまたはSelectfluor(登録商標)によるケトンの求電子フッ素化[(a)Banks,R.E.J.Fluorine Chem.1998,87,1−17(b)Cahard et al.Chem.Rev.2004,104,6119−6146]そうでなければRuppert試薬(CFTMS)を用いる求核プロセス[(a)Prakash et al.Chem.Rev.1997,97,757−786(b)Langlois et al.Synthesis 2003,185−194]による、および梅本試薬を用いる求電子プロセス[Umemoto,T.Chem.Rev.1996,96,1757−1778]によるカルボニル化された化合物のトリフルオロメチル化反応、またはハロ芳香族のトリフルオロメチル化反応[Burton et al.J.Am.Chem.Soc.1986,108,832−834]に言及することができる。
【0006】
これらのフッ素化方法は、しばしば限界を有するため、所与の位置における所与の分子へのフッ素またはポリフルオロ基の導入が、多くの場合、化学者にとっての困難な問題に依然として留まっている。フッ素化分子の重要性を考えると、既知のフッ素化方法におけるいかなる改良または新たなフッ素化方法もしくは試薬のいかなる発見も、多くの分野において非常に有用である。特に、穏和な条件下における非毒性試薬を使用するSCF基の直接導入(芳香族もしくは脂肪族におけるまたはヘテロ原子上のトリフルオロメチルスルファニル化反応)の新たな方法の発見によって、現在記載されている方法の限界を超えることが可能になり、従って、SCF基を含む分子が一般的である農芸化学および薬学の分野におけるこれらの潜在的な応用のために興味のある分子をより容易に入手する手段を得ることが可能になる[(a)Inventory of Industrial Fluoro−Biochemicals.A.Becker.Eyrolles,Paris,1996(b)Fluorine Compounds as Agrochemicals.2nd Edition.S.B.Walker.BARK Information Services,Wokingham,UK,1995]。トリフルオロメチルスルファニル化の既知の直接方法は、求電子的性質(SCF種による)、求核的性質(SCF種による)または遊離基の性質(SCF・種による)の機構に基づき、CFSCl[Haas et al.:(a)Chem.Ber.1976,109,2475−2484(b)Helv.Chim.Acta 1979,62,1442−1450(c)J.Fluorine Chem.1984,24,363−368]、CFSSCF[Peach,M.E.Can.J.Chem.1967,45,429−432]、CFSH[Harris et al.J.Am.Chem.Soc.1961,83,840−845]、Hg(SCF[Brandt et al.J.Chem.Soc.1952,2198−2205]、AgSCF[Emeleus et al.J.Chem.Soc.1961,2597−2599]、CuSCF[Yagulpolskii et al.Synthesis 1975,721−723]またはMSCF(M=CsもしくはMeである。)[Tyraa et al.J.Fluorine Chem.2003,119,101−107]などの試薬を使用し、これらは、一般的に非常に毒性がありまたは非常に毒性のある化合物から調製され、工業的規模に置き換えることができない反応(ガス状態、毒性による過剰なコストおよび困難な取り扱い)を生ずる。
【0007】
SCF基を有する分子の中で、N−SCF基を特徴とするトリフルオロメチルスルファニルアミドは、これらが、主として、CFSCl(有毒ガス)[(a)Haas et al.J.Heterocycl.Chem.1986,23,1079−1084(b)Shreeve et al.Inorg.Chem.1985,24,2126−2129(c)Munavalli et al.Phosphorus,Sulphur Silicon Relat.Elem.2003,178,107−113]、またはCFSSCF(この毒性は、ホスゲンの毒性に匹敵する。)[Peach,M.E.Can.J.Chem.1967,45,429−432]とアミン(1級または2級)またはアミドとの反応によって得られるので、あまり十分に記載されていない。他の方法は、環状スルファニルアミドまたはカルバメートおよび尿素の誘導体の調製用に、CFSNH[Haas et al.Chem.Ber.1982,115,523−532]またはCFSNCO[(a)Haas et al.Chem.Ber.1982,115,533−539(b)Haas,A.Chem.Ber.1966,99,3103−3107](これらの試薬も有毒である。)を使用する。トリフルオロメチルスルファニルアミドを入手する手段を得ることは非常に容易ではないが、これらは、下記の分子によって示されるように、様々な生物学的特性を有し得る[Bayer A.G.の特許(国際公開第2002/006277号、2002年;ドイツ特許第2045441号、1972年;ドイツ特許第2103199号、1972年);Boehringer−Mannheimの特許(ドイツ特許第2727550号、1979年);Merckの特許(英国特許第2266527号、1993年;欧州特許第481671号、1992年;欧州特許第199630号、1986年)]。
【0008】
【化1】

【0009】
さらに、トリフルオロメチルスルフィンアミジンは、SCF基を有する分子のもう一つのクラスを構成し、後者は、N=S(CF)−Nのタイプの配列に組み込まれている。これらの化合物は、困難を伴いもっぱらCFSF[(a)Glemser et al.Z.Naturforsch.,B 1978,33,1417−1421(b)Mews et al.Chem.Ber.1991,124,2411−2416(c)Yagupolskii et al.Zh.Org.Khim.1980,16,863−867]から調製される。この試薬は、取り扱いの困難な化合物であるSFからこれ自体調製され、このことは、既知のトリフルオロメチルスルフィンアミジンの数が限られていることを説明している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【特許文献1】国際公開第2002/006277号パンフレット
【特許文献2】ドイツ特許第2045441号明細書
【特許文献3】ドイツ特許第2103199号明細書
【特許文献4】ドイツ特許第2727550号明細書
【特許文献5】英国特許第2266527号明細書
【特許文献6】欧州特許第481671号明細書
【特許文献7】欧州特許第199630号明細書
【非特許文献】
【0011】
【非特許文献1】Topics in Applied Chemistry.Organofluorine Chemistry,Principles and Commercial Applications.R.E.Banks,B.E.Smart and J.C.Tatlow.Plenum Press,New York,1994
【非特許文献2】Chem.Bio.Chem.,2004,No.5,Numero Special“Fluorine in Life Sciences”
【非特許文献3】Chemistry of Organic Fluorine Compounds.Compounds II.A Critical Review.M.Hudlicky and A.E.Pavlath.ACS Washington,1995
【非特許文献4】Organofluorine Compounds.Chemistry and Applications.T.Hiyama.Springer,2000
【非特許文献5】Inventory of Industrial Fluoro−Biochemicals.A.Becker.Eyrolles,Paris,1996
【非特許文献6】Chimie Bioorganique et Medicinale du Fluor(Bioorganic and Medicinal Fluorine Chemistry),J.P.Begue,D.Bonnet−Delpon,CNRS publications,2005
【非特許文献7】Fluorine−Containing Molecules.Structure,Reactivity,Synthesis and Applications.J.F.Liebman,A.Greenberg,W.R.Dolbier.VCH,Weinheim,1988
【非特許文献8】Organofluorine Chemistry.K.Uneyama.Blackwell Publishing,Oxford,2006
【非特許文献9】Scholfield,H.J.Fluorine Chem.1999,100,7−11
【非特許文献10】Biomedical Frontiers of Fluorine Chemistry.I.Ojima,J.R.McCarthy,J.T.Welch,ACS,Washington,1996
【非特許文献11】Houben−Weyl Methods of Organic Chemistry.4th edition.Organo−Fluorine Compounds.Volume E10.B.Baasner,H.Hagemanjn,J.C.Tatlow.George Thieme,Verlag,Stuttgart,1999
【非特許文献12】Langlois,B.R.;Ratton,S.;Paris,J.M.L’actualite Chimique 2006,No.301−302,56−66
【非特許文献13】Middleton,W.J.J.Org.Chem.1975,40,574−578
【非特許文献14】Hudlicky,M.Org.React.1988,35,513−637
【非特許文献15】Clark et al.Chem.Soc.Rev.1999,28,225−231
【非特許文献16】The Roots of Organic Development.P244−292.B.R.Langlois,L.Gilbert,G.Forat.Elsevier,Amsterdam,1996
【非特許文献17】Banks,R.E.J.Fluorine Chem.1998,87,1−17
【非特許文献18】Cahard et al.Chem.Rev.2004,104,6119−6146
【非特許文献19】Prakash et al.Chem.Rev.1997,97,757−786
【非特許文献20】Langlois et al.Synthesis 2003,185−194
【非特許文献21】Umemoto,T.Chem.Rev.1996,96,1757−1778
【非特許文献22】Burton et al.J.Am.Chem.Soc.1986,108,832−834
【非特許文献23】Fluorine Compounds as Agrochemicals.2nd Edition.S.B.Walker.BARK Information Services,Wokingham,UK,1995
【非特許文献24】Haas et al.:Chem.Ber.1976,109,2475−2484
【非特許文献25】Haas et al.:Helv.Chim.Acta 1979,62,1442−1450
【非特許文献26】Haas et al.:J.Fluorine Chem.1984,24,363−368
【非特許文献27】Peach,M.E.Can.J.Chem.1967,45,429−432
【非特許文献28】Harris et al.J.Am.Chem.Soc.1961,83,840−845
【非特許文献29】Brandt et al.J.Chem.Soc.1952,2198−2205
【非特許文献30】Emeleus et al.J.Chem.Soc.1961,2597−2599
【非特許文献31】Yagulpolskii et al.Synthesis 1975,721−723
【非特許文献32】Tyraa et al.J.Fluorine Chem.2003,119,101−107
【非特許文献33】Haas et al.J.Heterocycl.Chem.1986,23,1079−1084
【非特許文献34】Shreeve et al.Inorg.Chem.1985,24,2126−2129
【非特許文献35】Munavalli et al.Phosphorus,Sulphur Silicon Relat.Elem.2003,178,107−113
【非特許文献36】Haas et al.Chem.Ber.1982,115,523−532
【非特許文献37】Haas et al.Chem.Ber.1982,115,533−539
【非特許文献38】Haas,A.Chem.Ber.1966,99,3103−3107
【非特許文献39】Glemser et al.Z.Naturforsch.,B 1978,33,1417−1421
【非特許文献40】Mews et al.Chem.Ber.1991,124,2411−2416
【非特許文献41】Yagupolskii et al.Zh.Org.Khim.1980,16,863−867
【発明の概要】
【0012】
本発明の一主題は、式(I)のスルファニルアミド化合物および式(II)のスルフィンアミジン化合物の調製方法であり
【0013】
【化2】

[式中、
a)Rは、
−場合によって置換されているアリール基、
−または場合によって置換されているヘテロアリール基、
−または場合によって置換されているアルキル基、
−または場合によって置換されているシクロアルキル基、
−または場合によって置換されているヘテロシクロアルキル基、
−または(アリールが場合によって置換されている)−SO−アリール基、
−または(ヘテロアリールが場合によって置換されている)−SO−ヘテロアリール基、
−または−SO−フルオロアルキル基、
−または(アリールが場合によって置換されている)−CO−アリール基、
−または(ヘテロアリールが場合によって置換されている)−CO−ヘテロアリール基、
−または(アルキルが場合によって置換されている)−CO−アルキル基
のいずれかであり、
b)Rは、−S−アリール、−S−ヘテロアリールまたはベンゾオキサゾール−2−イル基(該アリール、ヘテロアリールおよびベンゾオキサゾール基は、場合によって置換されている。)で置換されているペルフルオロアルキルまたはジフルオロメチレン基であり、
c)RおよびRは、互いに独立に、アルキル、アルコキシアルキルまたはシクロアルキル基であり、そうでなければRおよびRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、(ピペリジニル、ピロリジニルもしくはモルホリニルなどの)別のヘテロ原子を場合によって含む、3から7個の環員を有する飽和または不飽和複素環を形成する。]、
−式(IV)の化合物を有機溶媒(好ましくはジクロロメタンなどの非極性有機溶媒)中において(トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジンなどの)三級アミンの存在下で式(V)の化合物と縮合させて式(III)の化合物(ここで、R、R、RおよびRは、上記に定義されたとおりであり、R、RおよびRは、互いに独立に、場合によって置換されているアリールまたはアルキル基から選択される基である。)を得る第1のステップ、
【0014】
【化3】

−式(III)の化合物自体を有機溶媒中において(トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジンなどの)三級アミンの存在下で式RNHの化合物(ここで、Rは、上記に定義されたとおりである。)と縮合させて式(I)のスルファニルアミドまたは式(II)のスルフィンアミジン化合物(ここで、R、R、RおよびRは、上記に定義されたとおりである。)を得る第2のステップ、
【0015】
【化4】

−場合によって、式(II)のスルフィンアミジン化合物を有機溶媒中において酸の存在下で変換して式(I)のスルファニルアミド化合物(ここで、R、R、RおよびRは上記に定義されたとおりである。)を得る有機第3のステップ
が実施されることを特徴とする方法である。
【0016】
用語「場合によって置換されているアリール」は、次の原子および基:
ハロゲン、
場合によって置換されているアルキル、
アルコキシ、
場合によって置換されているアリール、
場合によって置換されているヘテロアリール、
アルキレン、
アルキニル、
フルオロアルキル、
フルオロアルコキシ、
場合によって置換されている−O−アリール、
場合によって置換されている−O−ヘテロアリール、
−S−アルキル、
−S−フルオロアルキル、
場合によって置換されている−S−アリール、
場合によって置換されている−S−ヘテロアリール、
−CN、
−NO
ヘテロシクロアルキル、
−N(R)(R)、
−N(R)CO(R)、
−N(R)COO(R)、
−N(R)CON(R)(R)、
−N(R)SO(R)、
−OSO
−SON(R)(R)、
−SO(R)、
−CON(R)(R)、
−COR、および
−COOR
[式中、RおよびRは、水素原子、および場合によって置換されている(C−C)アルキル、(C−C)フルオロアルキル、シクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基から独立に選択され、Rは、水素を除いたRの意味を有し、そうでなければRおよびRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって別のヘテロ原子を含む、3から7個の環員を有する飽和または不飽和複素環を形成する。]から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されているアリール基を特に意味することが意図されている。
【0017】
用語「場合によって置換されているヘテロアリール」は、次の原子および基:
ハロゲン、
場合によって置換されているアルキル、
アルコキシ、
場合によって置換されているアリール、
場合によって置換されているヘテロアリール、
アルキレン、
アルキニル、
フルオロアルキル、
フルオロアルコキシ、
場合によって置換されている−O−アリール、
場合によって置換されている−O−ヘテロアリール、
−S−アルキル、
−S−フルオロアルキル、
場合によって置換されている−S−アリール、
場合によって置換されている−S−ヘテロアリール、
−CN、
−NO
−ヘテロシクロアルキル、
−N(R)(R)、
−N(R)CO(R)、
−N(R)COO(R)、
−N(R)CON(R)(R)、
−N(R)SO(R)、
−OSO
−SON(R)(R)、
−SO(R)、
−CON(R)(R)、
−COR、および
−COOR
[式中、R、RおよびRは、上記に定義されたとおりである。]
から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されているヘテロアリール基を特に意味することが意図されている。
【0018】
用語「場合によって置換されているアルキル」は、次の原子および基:
ハロゲン、
場合によって置換されているアリール、
場合によって置換されているヘテロアリール、
ヘテロシクロアルキル、
アルコキシ、
フルオロアルキル、
フルオロアルコキシ、
場合によって置換されている−O−アリール、
場合によって置換されている−O−ヘテロアリール、
−S−アルキル、
−S−フルオロアルキル、
場合によって置換されている−S−アリール、
場合によって置換されている−S−ヘテロアリール、
−CN、
−NO
−SON(R)(R)、
−SO(R)、
−COR
−COOR
−CON(R)(R)、
−N(R)(R)、
−N(R)CO(R)、
−N(R)COO(R)、
−N(R)CON(R)(R)、および
N(R)SO(R)、
[式中、R、RおよびRは上記に定義されたとおりである。]から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されているアルキル基を特に意味することが意図されている。
【0019】
本発明の文脈において、本明細書で特に言及されない限り、
−用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味することが意図されており、
−用語「アルキル基」は、1から12個の炭素原子(有利には1から6個の炭素原子)を含み、直鎖または分枝である飽和脂肪族基を意味することが意図されている。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基などに言及することができ、
−用語「アルコキシ基」は、−O−アルキル基(ここで、該アルキル基は上記に定義されたとおりである。)を意味することが意図されており、
−用語「アルコキシアルキル基」は、アルキル−O−アルキルの式の基[ここで、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい該アルキル基は、上記に定義されたとおりである。]を意味することが意図されており、
−用語「フルオロアルキル基」は、1から13個の間のフッ素原子(好ましくは1から5個)を含む、上記に定義されたアルキル基を意味することが意図されている。例として、−CHF、−CHF、−CF、−CHCFおよび−CFCFに言及することができる。該基は、−CFCFにおけるように、該アルキル基の各水素原子がフッ素原子で置き換えられている場合、ペルフルオロアルキルと呼ばれ、
−用語「フルオロアルコキシ基」は、1から9個の間のフッ素原子を含む、上記に定義されたアルコキシ基を意味することが意図されている。例として、−O−CHF、−O−CHF、−O−CF、−O−CHCFおよび−OCFCF、−OCH(CF基に言及することができる。該基は、OCFCFにおけるように、該アルキル基の各水素原子がフッ素原子で置き換えられている場合、ペルフルオロアルコキシと呼ばれ、
−用語「アルキレン基」は、2から12個の炭素原子(好ましくは2から6個の間の炭素原子)を含む、1つまたは複数の不飽和を有する直鎖または分枝の炭化水素ベースの基を意味することが意図されている。エチレニル、1−メチルエチレニル、プロプ−1−エニル、プロプ−2−エニル、Z−1−メチルプロプ−1−エニル、E−1−メチルプロプ−1−エニル、Z−1,2−ジメチルプロプ−1−エニル、E−1,2−ジメチルプロプ−1−エニル、ブト−1,3−ジエニル、1−メチリデニルプロプ−2−エニル、Z−2−メチルブト−1,3−ジエニル、E−2−メチルブト−1,3−ジエニル、2−メチル−1−メチリデニルプロプ−2−エニル、ウンデク−1−エニルおよびウンデク−10−エニル置換基は、アルキレン置換基の例であり、
−用語「アルキニル基」は、2から12個の炭素原子(好ましくは2から6個の間の炭素原子)を含有する、隣接する炭素原子の1対によって担持された少なくとも2つの不飽和を有する直鎖または分枝の炭化水素ベースの置換基を意味することが意図されている。エチニル、プロプ−1−イニル、プロプ−2−イニルおよびブト−1−イニル置換基は、アルキニル置換基の例であり、
−用語「シクロアルキル基」は、3から12個の炭素原子(好ましくは3から6個の間の炭素原子)を含む飽和または部分不飽和、単環または多環式炭化水素ベースの基を意味することが意図されている。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチルおよびペルヒドロナフチル置換基は、シクロアルキル置換基の例であり、
−用語「ヘテロシクロアルキル基」は、4から8個の間の環員ならびに(窒素、酸素および硫黄から選択される)1から4個の間のヘテロ原子を含む環状炭素ベースの基を意味することが意図されている。このヘテロシクロアルキル基は、環の窒素原子上を含めた任意の位置において、フッ素、場合によって置換されているアルキル基、およびアルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、−CF、−OCF、−COOアルキル、−CO−NRR’、NRCOR’および−NRR’基(ここで、RおよびR’は、水素原子または−(C−C)アルキル基である。)から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい1つまたは複数の基で置換されていてよい。例として、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、2−ピロリジノン、2−ピペリジノン、イミダゾリンおよびイミダゾリジン−2,4−ジオン基に言及することができ、
−用語「アリール基」は、6から14個の炭素原子を含む単環または多環式芳香族置換基を意味することが意図されている。フェニル、ナフト−1−イル、ナフト−2−イル、アントラセン−9−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフト−5−イルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフト−6−イル置換基は、アリール置換基の例であり、
−用語「ヘテロアリール基」は、1から13個の炭素原子および1から4個のヘテロ原子を含む単環または多環式複素環式芳香族置換基を意味することが意図されている。ピロール−1−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、インドリル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザインドリル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリルおよびアクリジル置換基は、ヘテロアリール置換基の例であり、
−用語「ヘテロ原子」は、少なくとも二価であり、炭素以外である原子を意味することが意図されている。N、OおよびSは、ヘテロ原子の例である。
【0020】
が、
−次の原子および基:
ハロゲン、
場合によって置換されているアルキル、
アルコキシ、
場合によって置換されているアリール、
場合によって置換されているヘテロアリール、
アルキレン、
アルキニル、
フルオロアルキル、
フルオロアルコキシ、
−S−フルオロアルキル、
−CN、
−NO
ヘテロシクロアルキル、
−N(R)(R)、
−N(R)CO(R)、
−N(R)COO(R)、
−OSO
−CON(R)(R)、
−COR、および
−COOR
[式中、RおよびRは、水素原子、および場合によって置換されている(C−C)アルキル、(C−C)フルオロアルキル、シクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基から独立に選択され、Rは、水素を除いたRの意味を有し、そうでなければRおよびRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、別のヘテロ原子を場合によって含む、3から7個の環員を有する飽和または不飽和複素環を形成する。]から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されているアリール、
−または次の原子および基:
ハロゲン、
場合によって置換されているアルキル、
アルコキシ、
フルオロアルキル、
フルオロアルコキシ、
−CN、
−N(R)(R)、
−COR、および
−COOR
(ここで、R、RおよびRは上記に定義されたとおりである。)
から選択される、同一であってよいもしくは互いに異なっていてよい、1つもしくは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されているヘテロアリール、
−または次の原子および基:
ハロゲン、
場合によって置換されているアリール、
場合によって置換されているヘテロアリール、
ヘテロシクロアルキル、
アルコキシ、
−S−アルキル、
フルオロアルキル、
フルオロアルコキシ、
−CN、
−NO
−COOR
−CON(R)(R)、
−N(R)(R)、
−N(R)CO(R)、
−N(R)COO(R)、
−N(R)CON(R)(R)、および
−N(R)SO(R)、
(ここで、R、RおよびRは上記に定義されたとおりである。)から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されているアルキル、
−または−SO−アリール基[ここで、該アリールは、次の原子および基:
ハロゲン、
アルキル、
アルコキシ、
フルオロアルキル、
フルオロアルコキシ、
−CN、
−NO
−N(R)(R)、
−COR、および
−COOR
(ここで、R、RおよびRは上記に定義されたとおりである。)から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されている。]、
−または−SO−ヘテロアリール基[ここで、該ヘテロアリールは、次の原子および基:
ハロゲン、
アルキル、
アルコキシ、
フルオロアルキル、
フルオロアルコキシ、
−CN、
−N(R)(R)、
−COR、および
−COOR
(ここで、R、RおよびRは上記に定義されたとおりである。)から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されている。]、
−または−SO−フルオロアルキル基、
−または−CO−アルキル基[ここで、該アルキルは、次の原子および基:
フッ素、
場合によって置換されているアリール、
場合によって置換されているヘテロアリール、
ヘテロシクロアルキル、
アルコキシ、
−S−アルキル、
フルオロアルキル、
フルオロアルコキシ、
−CN、
−NO
−COOR
−CON(R)(R)、
−N(R)(R)、
−N(R)CO(R)、
−N(R)COO(R)、
−N(R)CON(R)(R)、および
−N(R)SO(R)、
(ここで、R、RおよびRは上記に定義されたとおりである。)から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されている。]
のいずれかである、上記に定義された本発明による調製方法に言及することができる。
【0021】
さらに、Rが、
−ClおよびFなどのハロゲン原子、ならびに−(C−C)アルキル、−(C−C)アルコキシ、−(C−C)ペルフルオロアルキル、−(C−C)ペルフルオロアルコキシ、−NO、場合によって置換されている−(C−C)複素環、−N(R)(R)、−N(R)CO(R)、−OSO、−CORまたは−COOR基(ここで、RおよびRは、水素原子、場合によって置換されている−(C−C)アルキル基または−(C−C)ペルフルオロアルキル基から独立に選択され、Rは、水素を除いたRの意味を有する。)から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されているアリール、
−または−SO−アリール基[ここで、該アリールは、ハロゲン原子、および−(C−C)アルキル、−(C−C)アルコキシ、−(C−C)ペルフルオロアルキルまたは−(C−C)ペルフルオロアルコキシ基から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されている。]、
−または−SO−ヘテロアリール基[ここで、該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、および−(C−C)アルキル、−(C−C)アルコキシ、−(C−C)ペルフルオロアルキルまたは−(C−C)ペルフルオロアルコキシ基から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されている。]、
−または−SO−(C−C)ペルフルオロアルキル基、
−または−CO−(C−C)アルキル基[ここで、該アルキルは、フッ素原子、および−(C−C)ペルフルオロアルキル、−(C−C)ペルフルオロアルコキシ、場合によって置換されているアリール、−NO、−N(R)(R)、−CORまたは−COOR基(ここで、R、RおよびRは上記に定義されたとおりである。)から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されている。]、
−またはハロゲン原子、および−(C−C)アルキル、−(C−C)ペルフルオロアルキル、−(C−C)ペルフルオロアルコキシ、−(C−C)アルコキシ、−CN、−CORまたは−COOR基(ここで、RおよびRは、上記に定義されたとおりである。)から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されているヘテロアリール、
−またはフッ素原子、および−(C−C)ペルフルオロアルキル、−NO、−CN、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリールまたは−NR基(ここで、RおよびRは、Hまたは−(C−C)アルキルである。)から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されている−(C−C)アルキルのいずれかである、上記に定義された本発明による調製方法に言及することができる。
【0022】
が、
−(ClおよびFなどの)ハロゲン原子、ならびに−(C−C)アルキル基、−(C−C)アルコキシ基、−CF基、−NO基、−NHCOR基(Rは上記に定義されたとおりである。)、−CO(C−C)アルキル基または−(C−C)ヘテロシクロアルキル基[これは、オキソ基、およびヘテロアリールで場合によって置換されている(C−C)アルキル基から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数の基で場合によって置換されている。]から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されているアリール、
−または−SO−アリール基[ここで、該アリールは、ハロゲン原子、および−(C−C)アルキル、−(C−C)アルコキシ、−(C−C)ペルフルオロアルキルまたは−(C−C)ペルフルオロアルコキシ基から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されている。]、
−または−SO−ヘテロアリール基[ここで、該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、および−(C−C)アルキル、−(C−C)アルコキシ、−(C−C)ペルフルオロアルキルまたは−(C−C)ペルフルオロアルコキシ基から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されている。]、
−または−SO−(C−C)ペルフルオロアルキル基、
−または−CO−(C−C)アルキル基[ここで、該アルキルは、フッ素原子、および−(C−C)ペルフルオロアルキル、−(C−C)ペルフルオロアルコキシ、場合によって置換されているアリール、−NO、−N(R)(R)、−CORまたは−COOR基(ここで、R、RおよびRは、上記に定義されたとおりである。)から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されている。]、
−またはハロゲン原子、および−(C−C)アルキル、−(C−C)ペルフルオロアルキル、−(C−C)ペルフルオロアルコキシ、−(C−C)アルコキシ、−CN、−CORまたは−COOR基(ここで、RおよびRは、上記に定義されたとおりである。)から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されているヘテロアリール、
−またはフッ素原子、および(−CF、−CFCFなどの)−(C−C)ペルフルオロアルキル、−NO、−CN、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリールまたは−NR基(ここで、RおよびRは、Hまたは−(C−C)アルキルである。)から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されているアルキルのいずれかである、上記に定義された本発明による調製方法にも言及することができる。
【0023】
好ましくは、本発明の一主題は、Rが、−(C−C)ペルフルオロアルキル基である、上記に定義された調製方法である。
【0024】
本発明の一主題は、好ましくは、RおよびRが、互いに独立に、アルキルもしくはアルコキシアルキル基であり、そうでなければRおよびRが、これらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成する、上記に定義された調製方法でもある。
【0025】
好ましくは、本発明の一主題は、R、RおよびRが、メチル基である、上記に定義された調製方法である。
【0026】
本発明によれば、式(III)の化合物は、好ましくは1から2当量の間の(IV)/(V)比による、−40℃から40℃の間の温度における、好ましくは1から2当量の(トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジンなどの)三級アミンの存在下での、有機溶媒(好ましくはジクロロメタンなどの非極性溶媒)中での式(IV)および(V)の化合物の反応によって得られる。
【0027】
【化5】

【0028】
本発明によれば、式(I)のスルファニルアミドおよび式(II)のスルフィンアミジンは、−40℃から40℃の間の温度において、式(III)の化合物を含む上記反応混合物に、式RNHの化合物(好ましくは1当量)を添加することによって得られる。
【0029】
【化6】

【0030】
式(II)のスルフィンアミジン中間体を単離することができおよび安定である場合、これを、ジクロロメタンなどの有機溶媒中における、有機または無機酸(例えばトリフルオロ酢酸)の存在下での、0℃から溶媒の沸点の間の温度における反応によって、式(I)のスルファニルアミド化合物に変換することができる。
【0031】
本発明は、式(I)の化合物(ここで、RおよびRは上記に定義されたとおりである。)のアルキル化によって得られる、Rが場合によって置換されている、アルキル基、アルキレン基またはアルキニル基である式(Ia)の化合物の調製方法にも関する。従って、本発明によれば、式(I)の化合物を、有機または(水素化ナトリウムNaHなどの)無機塩基の存在下で(ジメチルホルムアミドなどの)極性非プロトン性溶媒中において−20℃から60℃の間の温度において、式RXまたはROSOR(ここで、Xは、ハロゲン原子であり、Rは、場合によって置換されているアルキルまたはアリール基である。)のアルキル化剤と反応させる。
【0032】
【化7】

【0033】
本発明は、式(I)、(II)および(III)
【0034】
【化8】

[式中、R、R、RおよびRは、上記に定義されたとおりである。]
の中間体化合物にも関する。
【0035】
式(I)、(II)および(III)の中間体の調製。
【0036】
本発明によるスルファニルアミド(I)、(Ia)およびスルフィンアミジン(II)は、(CF、OCF、SCFおよびSOCFなどの)フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、フルオロアルキルスルファニルまたはフルオロアルキルスルホニル疎水基を含む分子の、(本発明に記載された)NRSRおよびN=S(R)NR基ならびに(上記に定義された)R、R、RおよびRにより前記疎水基が置換された代替物として、農芸化学分野および薬学分野に用途を見出すことができる。
【0037】
限定されない例として、下記の分子は、チロシンキナーゼIGF1−R[本キナーゼについての概説についてはBaserga,R.Exp.Cell.Res.,1999,253,1−6参照]の阻害剤である。
【0038】
【化9】

【0039】
下表は、本発明に従って調製されたR=NHSCFである分子は、生化学的活性および細胞活性に関して、(R=OCF、SCFまたはSOCFである)フランス特許第2850652号に記載されている分子に匹敵することを示している。
【0040】
【表1】

【0041】
が、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO−フルオロアルキル、−CO−アルキル、−CO−アリールまたは−CO−ヘテロアリールのタイプ(該アリール、ヘテロアリールおよびアルキル基は、場合によって置換されている。)であるスルファニルアミド(I)は、カルボン酸官能基を含む分子の、前記カルボン酸が本発明に記載された−SO−NH−S−Rまたは−OCO−NH−S−R基および上記のとおり定義されたRにより置換された代替物として、薬学分野において用途を見出すことができる。この置換は、R−NH−S−R化合物の酸性により、これらの場合で可能である。限定されない例として、p−CH−C−SO−NH−SCF化合物は、安息香酸のpKaが4.2であるの対して、5.4のpKaの測定値(25℃における0.15M MeOH/KCl中のD−Pasによる滴定)を有する。
【0042】
スルファニルアミド(I)または(Ia)[ここで、Rは、アリール基(有利にはフェニル)であり、Rは、トリフルオロメチル基であり、式(Ia)の化合物について、Rは、メチル基である。]は、下記の3つの反応式による、芳香族、複素環式芳香族、アルケニルおよびアルキニル化合物のペルフルオロアルキルスルファニル化のための、好ましくはトリフルオロメチルスルファニル化およびペンタフルオロエチルスルファニル化のための試剤として使用され得る。
【0043】
従って、本発明の一主題は、下記に定義されたアリール、ヘテロアリール、アルケニルおよびアルキニル化合物のペルフルオロアルキルスルファニル化のための試剤としての、式(I)および(Ia)の化合物の使用でもある。本発明によれば、等モル量の不飽和基質および化合物(I)を過剰なスルホン酸(好ましくはパラトルエンスルホン酸もしくはカンファースルホン酸)もしくはエーテル中の塩酸、または過剰なスルホン酸塩(好ましくはパラトルエンスルホン酸のナトリウム塩)および(エチルトリフルオロボレートなどの)ルイス酸のいずれかの存在下で(ジクロロメタンなどの)非極性溶媒中において0℃から40℃の間の温度で反応させて、SR官能基を含む化合物を得る。
【0044】
【化10】

【0045】
得られたポリフッ素化化合物は、特に農芸化学および薬学を含めた様々な用途(例えば、より複雑な生物活性分子を構築するための成分として)に潜在的に有用である化合物である。
【0046】
出発化合物および試薬は、これらの調製方法が以下に記載されていない場合、市販されておりまたは文献に記載されており、そうでなければこの中に記載されているまたは当業者に知られている方法に従って調製され得る。
【0047】
本発明は、本発明の例示として与えられた以下の実施例によっても記載されている。
【実施例1】
【0048】
5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−3−(4−トリフルオロメチルスルファニルアミノ−フェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ酢酸塩(化合物1)
1.1:3−(4−ニトロフェニル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1.600gの4−ニトロフェニルイソシアネートを、20℃近傍の温度において、40mlのテトラヒドロフラン中の1.000gの(フランス特許出願第2850652号明細書に記載された方法に従って調製された)2−メチル−2−[(キノリン−4−イルメチル)アミノ]プロピオン酸メチルエステルの溶液に添加する。得られた混合物を、この同じ温度において18時間撹拌する。次いで、20mlのメタノールを添加し、この混合物を周囲温度で15分間撹拌する。得られた溶液を減圧下で濃縮して黄色粉末が得られ、これを150mlのメタノールに溶解する。得られた懸濁液を、焼結ガラスを通して濾過して、山吹色の粉末の形態で1.400gの3−(4−ニトロ−フェニル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンを得る(MS:M=391g/mol)。
【0049】
1.2:3−(4−アミノフェニル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
4.4mlのヒドラジン水和物を、55℃近傍の温度において、70mlのエタノール中の1.350gの3−(4−ニトロ−フェニル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび0.130gの5%のパラジウム木炭の混合物に滴下する。次いで、得られた反応混合物を、この同じ温度において3時間30分撹拌し、次いで冷却し、セライトを通して濾過する。得られた濾液を、減圧下で濃縮して、灰色がかった白色の粉末の形態で1.180gの3−(4−アミノフェニル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンを得る(MS:M=360g/mol)。
【0050】
1.3:5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−3−(4−トリフルオロメチルスルファニルアミノフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ酢酸塩、0.135mlのジメチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)を、不活性アルゴン雰囲気下で−20℃近傍の温度において、15mlのジクロロメタン中の0.260gのN,N−ジイソプロピルエチルアミンの溶液に滴下する。得られた混合物を、この同じ温度において10分間撹拌し、次いで−20℃に冷却した後、0.150mlの(トリフルオロメチル)トリメチルシランを添加し−20℃において1時間撹拌する。5mlの酢酸エチルおよび5mlのジクロロメタン中の0.360gの3−(4−アミノフェニル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンの懸濁液を、得られた混合物にゆっくりと添加する。次いで、この混合物を0℃において3時間撹拌し、次いで周囲温度において48時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣を50mlのジクロロメタンに溶解する。0.500mlのトリフルオロ酢酸を周囲温度において滴下し、得られた混合物を同じ温度において18時間放置する。次いで、この溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、分取LC/MS(0.07%のトリフルオロ酢酸を含む水/アセトニトリルの勾配)によって精製する。0.010gの5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−3−(4−トリフルオロメチルスルファニルアミノフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ酢酸塩が、こうして薄いベージュの粉末の形態で得られる(収率2%;MS:M=461g/mol)。
H NMR(300MHz,DMSO d6):δ ppm 8.90(広幅d,1H);8.50(s,1H);8.29(広幅d,1H);8.10(広幅d,1H);7.85(広幅t,1H);7.72(広幅t,1H);7.64(広幅d,1H);7.36(広幅d,2H);7.20(広幅d,2H);5.15(広幅s,2H);1.42(広幅s,6H)。
【実施例2】
【0051】
4−メチル−N−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンゼンスルホンアミド(化合物21)
2.1:N−[ジフルオロ(トリフルオロメチル)−λ−スルファニル]−N,N−ジエチルアミン
0.135mlのDASTを、不活性窒素雰囲気下で−20℃近傍の温度において、2mlの無水ジクロロメタン中の0.130gのN,N−ジイソプロピルエチルアミンの溶液に滴下する。この反応媒体をこの同じ温度において10分間撹拌した後、0.150mlの(トリフルオロメチル)トリメチルシランを添加する。1時間後、−20℃において撹拌しながら、この反応媒体の19F NMR試験を実施する。単離されていないN−[ジフルオロ(トリフルオロメチル)−λ−スルファニル]−N,N−ジエチルアミン化合物が定量的に生成された。
19F NMR(282MHz,CFCl):δ ppm+2.31(q,2F);−64.81(t,3F)。
【0052】
2.2 N−[(ジエチルアミノ)(トリフルオロメチル)−λ−スルファニリデン]−4−メチルベンゼンスルホンアミド(化合物37)
2mlの無水酢酸エチル中の0.171gの4−メチルベンゼンスルホンアミドの溶液を、−20℃においてステップ2.1の反応混合物に添加する。次いで、この反応媒体を周囲温度において18時間撹拌する。続いて、粗反応物をNaHCOの水溶液(6%)で洗浄した後、NaSO上で乾燥する。有機相を濃縮し、0.5%のトリエチルアミン(ペンタン/アセトン:8/1)の存在下でシリカクロマトグラフィーによって精製する。0.325gの期待生成物が、黄色の油の形態で得られる(収率95%;LC/MS:M=342g/mol)。
【0053】
2.3:4−メチル−N−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンゼンスルホンアミド(化合物21)
0.260mlのトリフルオロ酢酸を、周囲温度において、2mlのジクロロメタン中の0.342gのN−[(ジエチルアミノ)(トリフルオロメチル)−λ−スルファニリデン]−4−メチルベンゼンスルホンアミドの溶液に添加する。続いて、この反応媒体を50℃において24時間撹拌する。最後に、粗反応物を水で洗浄し、次いでNaSO上で乾燥する。減圧下での蒸発後、0.260gの4−メチル−N−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンゼンスルホンアミドが、白色粉末の形態で得られる(収率96%;LC/MS:M=271g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 7.81(d,2H);7.35(d,2H);6.75(広幅s,1H);2.45(s,3H)。
【実施例3】
【0054】
1−(4−{[(トリフルオロメチル)チオ]アミノ}フェニル)エタノン(化合物18)
3.1:4−[ジフルオロ(トリフルオロメチル)−λ−スルファニル]モルホリン
0.137mlのモルホリノ硫黄トリフルオリドを、不活性窒素雰囲気下で−20℃近傍の温度において、2mlの無水ジクロロメタン中の0.130gのN,N−ジイソプロピルエチルアミンの溶液に滴下する。この反応媒体をこの温度において10分間撹拌した後、0.150mlのトリフルオロメチルトリメチルシランを添加する。1時間後、−20℃において撹拌しながら、この反応媒体の19F NMR試験を実施する。単離されていない4−[ジフルオロ(トリフルオロメチル)−λ−スルファニル]モルホリン化合物が定量的に生成された。
19F NMR(282MHz,CFCl):δ ppm+2.06(q,2F);−63.72(t,3F)。
【0055】
3.2:1−(4−{[モルホリン−4−イル(トリフルオロメチル)−λ−スルファニリデン]アミノ}フェニル)エタノン(化合物36)
2mlの無水ジクロロメタン中の0.135gの1−(4−アミノフェニル)エタノンの溶液を、−20℃においてステップ3.1の反応混合物に添加する。次いで、この反応媒体を周囲温度において4時間撹拌する。続いて、粗反応物をNaHCOの水溶液(6%)で洗浄した後、NaSO上で乾燥する。粗反応物の減圧下での蒸発およびシリカクロマトグラフィーによる精製(ペンタン/アセトン:4/1)の後、0.224gの1−(4−{[モルホリン−4−イル(トリフルオロメチル)−λ−スルファニリデン]アミノ}フェニル)エタノンが、白色粉末の形態で得られる(収率70%;LC/MS:M=320g/mol)
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 7.81(d,2H);7.35(d,2H);6.75(広幅s,1H);2.45(s,3H)。
【0056】
3.3:1−(4−{[(トリフルオロメチル)チオ]アミノ}フェニル)エタノン(化合物18)
0.090mlのトリフルオロ酢酸を、0℃の温度において、2mlのジクロロメタン中の0.320gのステップ3.2で得られた化合物の溶液に滴下する。続いて、この反応媒体を周囲温度において12時間撹拌する。最後に、粗反応物を水で洗浄し、次いで、NaSO上で乾燥する。減圧下での蒸発の後、残渣をシリカクロマトグラフィー(ペンタン/アセトン:60/1)によって精製して、ベージュ色の粉末の形態で0.207gの1−(4−{[(トリフルオロメチル)チオ]アミノ}フェニル)エタノンを得る(収率88%;LC/MS:M=235g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 7.91(d,2H);7.16(d,2H);6.11(広幅s,1H);2.56(s,3H)。
【実施例4】
【0057】
1−(4−{[(トリフルオロメチル)チオ]アミノ}フェニル)エタノン(化合物18)
実施例3に対する別法として、1−(4−{[(トリフルオロメチル)チオ]アミノ}フェニル)エタノンは、次の手順に従って調製することができる。2mlの無水ジクロロメタン中の0.135gの1−(4−アミノフェニル)エタノンの溶液を、−20℃において、ステップ2.1の反応混合物に添加する。次いで、この反応媒体を周囲温度において4時間撹拌した後、NaHCOの水溶液(6%)で洗浄し、NaSO上で乾燥する。濾過および減圧下での蒸発の後、粗反応物を2mlの無水ジクロロメタンに溶解し、次いで0℃の温度に冷却する。次いで、0.070mlのトリフルオロ酢酸を滴下し、この反応媒体を周囲温度において1時間撹拌する。最後に、粗反応物を水で洗浄し、次いでNaSO上で乾燥する。減圧下での蒸発およびペンタンでの洗浄の後、0.164gの1−(4−{[(トリフルオロメチル)チオ]アミノ}フェニル)エタノンが、ベージュ色の粉末の形態で得られる(収率70%;LC/MS:M=235g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 7.91(d,2H);7.16(d,2H);6.11(広幅s,1H);2.56(s,3H)。
【実施例5】
【0058】
ベンジル[(トリフルオロメチル)チオ]カルバメート(化合物22)
5.1:ベンジル[ジエチルアミノ(トリフルオロメチル)−λ−スルファニリデン]カルバメート(化合物42)
2mlの無水ジクロロメタン中の0.151gのベンジルオキシカルバメートの溶液を、−20℃において、ステップ2.1の反応混合物に添加する。次いで、この反応媒体を周囲温度において48時間撹拌する。続いて、粗反応物をNaHCOの水溶液(6%)で洗浄した後、NaSO上で乾燥する。粗反応物の減圧下での蒸発およびシリカクロマトグラフィーによる精製(ペンタン/アセトン:15/1)の後、0.222gのベンジル[(1Z)−(ジエチルアミノ)(トリフルオロメチル)−λ−スルファニリデン]カルバメートが、黄色の油の形態で得られる(収率69%;LC/MS:M=322g/mol)。
【0059】
5.2:ベンジル[(トリフルオロメチル)チオ]カルバメート(化合物22)
0.260mlのトリフルオロ酢酸を、周囲温度において、2mlのジクロロメタン中の0.322gのベンジル[ジエチルアミノ(トリフルオロメチル)−λ−スルファニリデン]カルバメートの溶液に添加する。続いて、この反応媒体を50℃において24時間撹拌する。最後に、粗反応物を水で洗浄し、次いでNaSO上で乾燥する。減圧下での蒸発およびジエチルエーテルでの洗浄の後、0.201gのベンジル[(トリフルオロメチル)チオ]カルバメートが、橙色粉末の形態で得られる(収率80%;LC/MS:M=251g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 7.43−7.39(非分離ピーク,5H);6.15(広幅s,1H);5.42(s,2H)。
【実施例6】
【0060】
4−ニトロ−N−[(トリフルオロメチル)チオ]アニリン(化合物17)
6.1:N,N−ジエチル−1,1,1−トリフルオロ−N’−(4−ニトロフェニル)メタンスルフィンイミドアミド(化合物33)
0.175mlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを、Nと向流するように(countercurrent to N)、−20℃において、ステップ2.1の反応混合物に添加し、次いで5分後に、0.140gの4−ニトロアニリンを添加する。続いて、この反応媒体を0℃において3時間撹拌する。最後に、粗反応物をNaHCOの水溶液(6%)で洗浄し、次いでNaSO上で乾燥する。粗反応物の減圧下での蒸発および0.5%のトリエチルアミンの存在下におけるシリカクロマトグラフィーによる精製(ペンタン/アセトン:30/1)の後、0.247gのN,N−ジエチル−1,1,1−トリフルオロ−N−(4−ニトロフェニル)メタンスルフィンイミドアミドが、褐色の油の形態で得られる(収率80%;LC/MS:M=309g/mol)。
【0061】
6.2:4−ニトロ−N−[(トリフルオロメチル)チオ]アニリン(化合物17)
0.090mlのトリフルオロ酢酸を、0℃の温度において、2mlのジクロロメタン中の0.309gのステップ6.1で得られた化合物の溶液に滴下する。続いて、この反応媒体を周囲温度において1時間撹拌する。最後に、粗反応物を水で洗浄し、次いでNaSO上で乾燥する。減圧下での蒸発後、0.238gの4−ニトロ−N−[(トリフルオロメチル)チオ]アニリンが、褐色の粉末の形態で得られる。収量は定量的である(LC/MS:M=238g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 8.22(m,2H);7.20(m,2H);5.64(広幅s,1H)。
【実施例7】
【0062】
N−{[1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル(ジフルオロ)メチル]チオ}−1−フェニルメタンアミン(化合物8)
7.1:N−{[1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル(ジフルオロ)メチル](ジフルオロ)−λ−スルファニル}−N,N−ジエチルアミン
0.135mlのジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを、不活性窒素雰囲気下で−20℃の温度において、2mlの無水ジクロロメタン中の0.130gのN,N−ジイソプロピルエチルアミンの溶液に滴下する。この反応媒体をこの同じ温度において10分間撹拌した後、0.241gの2−[ジフルオロ(トリメチルシリル)メチル]−1,3−ベンゾオキサゾールを添加する。1時間後、周囲温度において撹拌しながら、この反応媒体の19F NMR試験を実施する。単離されていないN−{[1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル(ジフルオロ)メチル](ジフルオロ)−λ−スルファニル}−N,N−ジエチルアミン化合物が定量的に生成された。
19F NMR(282MHz,CFCl):δ ppm−0.92(m,2F);−91.06(m,3F)。
【0063】
7.2:N−{[1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル(ジフルオロ)メチル]チオ}−1−フェニルメタンアミン(化合物8)
0.110mlのベンジルアミンを、周囲温度において、ステップ7.1の反応混合物に滴下する。続いて、この反応媒体を周囲温度において24時間撹拌する。最後に、粗反応物をNaHCOの水溶液(6%)で洗浄し、次いでNaSO上で乾燥する。粗反応物の減圧下での蒸発およびシリカクロマトグラフィーによる精製(ペンタン/酢酸エチル:40/1)の後、0.107gのN−{[1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル(ジフルオロ)メチル]チオ}−1−フェニルメタンアミンが、白色粉末の形態で得られる(収率35%;LC/MS:M=306g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 7.86(m,1H);7.64(m,1H);7.53−7.44(非分離ピーク,2H);7.40−7.26(非分離ピーク,5H);4.28(d,2H);3.27(広幅s,1H)。
【実施例8】
【0064】
N’−{3−シアノ−1−[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N,N−ジエチル−1,1,2,2,2−ペンタフルオロエタンスルフィンイミドアミド(化合物25)
8.1:N’−[ジフルオロ(ペンタフルオロエチル)−λ−スルファニル]−N,N−ジエチルアミン
0.135mlのジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)を、不活性窒素雰囲気下で−20℃近傍の温度において、2mlのジクロロメタン中の0.130gのN,N−ジイソプロピルエチルアミンの溶液に滴下する。この反応媒体をこの同じ温度において10分間撹拌した後、0.180mlの(ペンタフルオロエチル)トリメチルシランを添加する。1時間後、−20℃において撹拌しながら、この反応媒体の19F NMR試験を実施する。単離されていないN’−[ジフルオロ(ペンタフルオロエチル)−λ−スルファニル]−N,N−ジエチルアミン化合物が定量的に生成された。
19F NMR(282MHz,CFCl):δ ppm+3.32(m,2F);−78.52(t,3F);−106.18(m,2F)。
【0065】
8.2:N’−{3−シアノ−1−[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N,N−ジエチル−1,1,2,2,2−ペンタフルオロエタンスルフィンイミドアミド(化合物25)
0.322gの固体の1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−3−シアノ−5−アミノピラゾールを、−20℃の温度において、Nと向流するように、ステップ8.1の反応混合物に添加する。次いで、この反応媒体を周囲温度において48時間撹拌する。最後に、粗反応物をNaHCOの水溶液(6%)で洗浄し、次いでNaSO上で乾燥する。減圧下での蒸発およびペンタンでの洗浄の後、0.054gのN’−{3−シアノ−1−[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N,N−ジエチル−1,1,2,2,2−ペンタフルオロエタンスルフィンイミドアミドが、褐色の粉末の形態で得られる(収率10%;LC/MS:M=542g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 7.69(m,2H);5.90(s,1H);3.40(m,4H);1.23(t,6H)。
【実施例9】
【0066】
N,N−ジエチル−N’−[(ペンタフルオロエチル)チオ]ペンタン−1,4−ジアミン(化合物7)
0.200mlのN,N−ジエチルペンタン−1,4−ジアミンを、−20℃の温度において、ステップ8.1の反応混合物に滴下する。続いて、この反応媒体を周囲温度において4時間撹拌する。最後に、粗反応物をNaHCOの水溶液(6%)で洗浄し、次いでNaSO上で乾燥する。粗反応物の減圧下での蒸発およびシリカクロマトグラフィーによる精製(ペンタン/アセトン:1/1)の後、0.062gのN,N−ジエチル−N’−[(ペンタフルオロエチル)チオ]ペンタン−1,4−ジアミンが、無色の油の形態で得られる(収率20%;LC/MS:M=308g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 3.34(広幅s,1H);3.05(m,1H);2.60(q,4H);2.49(t,2H);1.55−1.44(非分離ピーク,4H);1.16(d,3H);1.07(t,6H)。
【実施例10】
【0067】
N−[(トリフルオロメチル)チオ]アニリン(化合物9)
0.091mlのアニリンを、−20℃の温度において、ステップ2.1の反応混合物に滴下する。続いて、この反応媒体を周囲温度において12時間撹拌する。最後に、粗反応物をNaHCOの水溶液(6%)で洗浄し、次いでNaSO上で乾燥する。粗反応物の減圧下での蒸発およびシリカクロマトグラフィーによる精製(ペンタン/アセトン:60/1)の後、0.156gのN−[(トリフルオロメチル)チオ]アニリンが、黄色の油の形態で得られる(収率81%;LC/MS:M=193g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 7.35(m,2H);7.15(m,2H);7.06(m,1H);5.09(広幅s,1H)。
【実施例11】
【0068】
4−クロロ−N−[(トリフルオロメチル)チオ]アニリン(化合物11)
0.127gの4−クロロアニリンを、−20℃の温度において、Nと向流するように、ステップ2.1の反応混合物に添加する。続いて、この反応媒体を周囲温度において12時間撹拌する。最後に、粗反応物をNaHCOの水溶液(6%)で洗浄し、次いでNaSO上で乾燥する。粗反応物の減圧下での蒸発およびシリカクロマトグラフィーによる精製(ペンタン/酢酸エチル:50/1)の後、0.150gの4−クロロ−N−[(トリフルオロメチル)チオ]アニリンが、黄色の油の形態で得られる(収率66%;LC/MS:M=227g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 7.26(d,2H);7.04(d,2H);5.14(広幅s,1H)。
【実施例12】
【0069】
ベンジル(4−{[(トリフルオロメチル)チオ]アミノ}フェニル)カルバメート(化合物19)
0.175mlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを、−20℃において、ステップ2.1の反応混合物に添加し、次いで5分後に、Nと向流するように、0.242gのベンジル(4−アミノフェニル)カルバメートを添加する。続いて、この反応媒体を0℃において3時間撹拌した後、NaHCOの水溶液(6%)で洗浄し、NaSO上で乾燥する。濾過および減圧下での蒸発の後、粗反応物を2mlの無水ジクロロメタンに溶解し、次いで0℃の温度に冷却する。次いで、0.030mlのトリフルオロ酢酸を滴下する。1時間後、周囲温度において撹拌しながら、この反応媒体を水で洗浄し、次いでNaSO上で乾燥する。粗反応物の減圧下での蒸発およびシリカクロマトグラフィーによる精製(ペンタン/アセトン:8/1)の後、0.150gのベンジル(4−{[(トリフルオロメチル)チオ]アミノ}フェニル)カルバメートが、褐色の粉末の形態で得られる(収率44%;LC/MS:M=342g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 7.41−7.26(非分離ピーク,7H);7.01(m,2H);6.68(広幅s,1H);5.19(s,2H);5.14(広幅s,1H)。
【実施例13】
【0070】
N’−{3−シアノ−1−[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−1,1,1−トリフルオロ−N,N−ビス(2−メトキシエチル)メタンスルフィンイミドアミド(化合物27)
13.1:N−[ジフルオロ(トリフルオロメチル)−λ−スルファニル]ビス(2−メトキシエチル)アミン
テトラヒドロフラン中のビス(メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(Deoxofluor(登録商標))の50mol%における市販の溶液の0.468mlを、不活性窒素雰囲気下で−20℃近傍の温度において、2mlの無水ジクロロメタン中の0.130gのN,N−ジイソプロピルエチルアミンの溶液に滴下する。この反応媒体をこの同じ温度において10分間撹拌した後、0.150mlの(トリフルオロメチル)トリメチルシランを添加する。1時間後、−20℃で撹拌しながら、この反応媒体の19F NMR試験を実施する。単離されていないN−[ジフルオロ(トリフルオロメチル)−λ−スルファニル]ビス(2−メトキシエチル)アミン化合物が定量的に生成された。
19F NMR(282MHz,CFCl):δ ppm+2.04(q,2F);−65.53(t,3F)。
【0071】
13.2:N’−{3−シアノ−1−[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−1,1,1−トリフルオロ−N,N−ビス(2−メトキシエチル)メタンスルフィンイミドアミド(化合物27)
0.322gの固体の1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−3−シアノ−5−アミノピラゾールを、−20℃の温度において、Nと向流するように、ステップ13.1の反応混合物に添加する。次いで、この反応媒体を周囲温度において18時間撹拌する。最後に、粗反応物をNaHCOの水溶液(6%)で洗浄し、次いでNaSO上で乾燥する。粗反応物の減圧下での蒸発およびシリカクロマトグラフィーによる精製(ペンタン/アセトン:10/1)の後、0.429gのN’−{3−シアノ−1−[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−1,1,1−トリフルオロ−N,N−ビス(2−メトキシエチル)メタンスルフィンイミドアミドが、黄色の粘性のある油の形態で得られる(収率78%;LC/MS:M=552g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 7.69(s,2H);6.15(s,1H);3.58−3.42(非分離ピーク,8H);3.33(s,6H)。
【実施例14】
【0072】
N−{[ジフルオロ(フェニルチオ)メチル]チオ}アニリン(化合物14)
14.1:N’−{[ジフルオロ(フェニルチオ)メチル](ジフルオロ)−λ−スルファニル}−N,N−ジエチルアミン
0.135mlのジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)を、不活性窒素雰囲気下で−20℃近傍の温度において、2mlの無水ジクロロメタン中の0.130gのN,N−ジイソプロピルエチルアミンの溶液に滴下する。この反応媒体をこの同じ温度において10分間撹拌した後、0.232gの[ジフルオロ(フェニルチオ)メチル]トリメチルシランを添加する。1時間後、−20℃において撹拌しながら、この反応媒体の19F NMR試験を実施する。単離されていないN’−{[ジフルオロ(フェニルチオ)−メチル](ジフルオロ)−λ−スルファニル}−N,N−ジエチルアミンが定量的に生成された。
19F NMR(282MHz,CFCl):δ ppm−0.44(m,2F);−63.02(m,2F)。
【0073】
14.2:N−{[ジフルオロ(フェニルチオ)メチル]チオ}アニリン(化合物14)
0.091mlのアニリンを、−20℃の温度において、ステップ14.1の反応混合物に滴下する。続いて、この反応媒体を周囲温度において48時間撹拌する。最後に、粗反応物をNaHCOの水溶液(6%)で洗浄し、次いでNaSO上で乾燥する。粗反応物の減圧下での蒸発およびシリカクロマトグラフィーによる精製(ペンタン/アセトン:60/1)の後、0.158gのN−{[ジフルオロ(フェニルチオ)メチル]チオ}アニリンが、無色の油の形態で得られる(収率56%;LC/MS:M=283g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 7.69(m,2H);7.55−7.42(非分離ピーク,3H);7.24(m,2H);7.00−6.92(非分離ピーク,3H);5,23(広幅s,1H)。
【実施例15】
【0074】
N−メチル−N−[(トリフルオロメチル)チオ]アニリン(化合物43)
0.048gのNaHを、激しく撹拌しながら、2mlの無水ジメチルホルムアミド中の0.193gのN−[(トリフルオロメチル)チオ]アニリン(化合物9、実施例10)の−10℃に冷却された溶液に添加する。得られた混合物を−10℃に10分間維持した後、0.075mlのヨードメタンを滴下する。次いで、この反応媒体を周囲温度において4時間撹拌する。次いで、得られた混合物をペンタン/HOの混合物で溶解する。有機相を分離し、NaSO上で乾燥し、次いで、真空下で濃縮して残渣が得られ、この残渣をシリカクロマトグラフィー(ペンタン)によって精製する。0.172gのN−メチル−N−[(トリフルオロメチル)チオ]アニリンが、無色の油の形態で得られる(収率83%;LC/MS:M=207g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 7.34−7.22(非分離ピーク,4H);6.97(m,1H);3.50(s,3H)。
【実施例16】
【0075】
N−[(トリフルオロメチル)チオ]−N−ウンデシルアニリン(化合物46)
0.048gのNaHを、激しく撹拌しながら、2mlの無水ジメチルホルムアミド中の0.193gのN−[(トリフルオロメチル)チオ]アニリン(化合物9、実施例10)の−10℃に冷却された溶液に添加する。得られた混合物を−10℃に10分間維持した後、0.278mlの1−ヨードウンデカンを滴下する。次いで、この反応媒体を周囲温度において4時間撹拌する。得られた混合物をペンタン/HOの混合物で溶解する。有機相を分離し、NaSO上で乾燥し、次いで、真空下で濃縮して残渣が得られ、この残渣をシリカクロマトグラフィー(ペンタン)によって精製する。0.246gのN−[(トリフルオロメチル)チオ]−N−ウンデシルアニリンが、無色の油の形態で得られる(収率76%;LC/MS:M=347g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 7.33−7.22(非分離ピーク,4H);6.97(m,1H);3.73(広幅m,2H);1.72(m,2H);1.33−1.28(非分離ピーク,16H);0,9(t,3H)。
【0076】
芳香族、複素環式芳香族、アルケニルおよびアルキニル化合物のペルフルオロアルキルスルファニル化のための試剤としての本発明に従って得られた化合物の使用も次の実施例によって記載されている。
【実施例17】
【0077】
(1R,2R)−2−[(トリフルオロメチル)チオ]シクロヘキシル−4−メチルベンゼンスルホネート(化合物68)
0.102mlのシクロヘキセンを、2mlのジクロロメタン中の0.193gのN−[(トリフルオロメチル)チオ]アニリン(化合物9、実施例10)の溶液に添加し、次いで、5分後に、0.475gの固体のパラ−トルエンスルホン酸一水和物を添加する。次いで、この反応媒体を50℃に18時間加熱する。最後に粗反応物を水で洗い、次いでNaSO上で乾燥する。減圧下での蒸発後、残渣をシリカクロマトグラフィー(ペンタン/アセトン:80/1)によって精製する。0.276gの(1R,2R)−2−[(トリフルオロメチル)チオ]シクロヘキシル−4−メチルベンゼンスルホネートが、黄色の粉末の形態で得られる(収率78%;LC/MS:M=354g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 7.80(d,2H);7.35(d,2H);4.49(ddd,1H);3.29(ddd,1H);2.44(s,3H);2.22(m,1H);2.03(m,1H);1.69−1.65(非分離ピーク,3H);1.48−1.44(非分離ピーク,3H)。
【実施例18】
【0078】
(1R,2R)−1−プロピル−2−[(トリフルオロメチル)チオ]ペンチル−4−メチルベンゼンスルホネート(化合物61)
48%におけるBF−EtOの市販の溶液の0.635mlを、0.207gのN−メチル−N−[(トリフルオロメチル)チオ]アニリン(化合物43、実施例15)、0.112gの(Z)−オクト−4−エンおよび0.291gのパラ−トルエンスルホン酸ナトリウム塩を含む2mlのジクロロメタンの溶液に激しく撹拌しながら滴下する。次いで、得られた混合物を周囲温度において4時間撹拌し、次いで、EtO/HOの混合物で希釈する。有機相を分離し、HClの2N溶液で2回洗浄し、NaSO上で乾燥し、次いで真空下で濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィー(ペンタン/アセトン:100/1)によって精製して、無色の油の形態で0.246gの(1R,2R)−1−プロピル−2−[(トリフルオロメチル)チオ]ペンチル−4−メチルベンゼンスルホネートが得られる(収率64%;LC/MS:M=384g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 7.81(m,2H);7.37(m,2H);4.68(dt,1H);3.30(dt,1H);2.45(s,3H);1.80−1.48(非分離ピーク,4H);1.38−1.24(非分離ピーク,3H);1.12(m,1H);0.86(t,3H);0.81(t,3H)。
【実施例19】
【0079】
(1R,2R)−2−クロロシクロヘキシルトリフルオロメチルスルフィド(化合物74)
0.101mlのシクロヘキセンを、0.193gのN−[(トリフルオロメチル)チオ]アニリン(化合物9、実施例10)を含む1mlのジクロロメタンの溶液に添加する。5分後、ジエチルエーテル中の塩酸の2N溶液の1mlを滴下する。次いで、反応媒体を周囲温度において2時間撹拌する。最後に粗反応物をEtO/HOの混合物で抽出する。有機相を分離し、NaSO上で乾燥し、次いで真空下で濃縮して0.205gの(1R,2R)−2−クロロシクロヘキシルトリフルオロメチルスルフィドが得られる(収率94%;LC/MS:M=218g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 4.10(m,1H);3.45(m,1H);2.39(m,1H);2.22(m,1H);1.86−1.67(非分離ピーク,3H);1.62−1.38(非分離ピーク,3H)。
【実施例20】
【0080】
1−{[(トリフルオロメチル)チオ]メチレン}ヘプチル−4−メチルベンゼンスルホネート(化合物79)
48%におけるBF−EtOの市販の溶液の0.635mlを、2mlのジクロロメタン中の0.207gのN−メチル−N−[(トリフルオロメチル)チオ]アニリン(化合物43、実施例15)、0.152mlのオクト−1−インおよび0.291gのナトリウムトシレートを含む2mlのジクロロメタンの溶液に激しく撹拌しながら滴下する。次いで、この反応媒体を周囲温度において48時間撹拌する。次いで、粗反応物をEtO/HOの混合物で溶解した後、HClの2N溶液で2回洗浄する。有機相をNaSO上で乾燥し、0.170gの1−{[(トリフルオロメチル)チオ]メチレン}ヘプチル−4−メチルベンゼンスルホネートが、粗反応物のシリカクロマトグラフィーによる精製(ペンタン/アセトン:100/1)後に得られる(収率41%;LC/MS:M=414g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 7.80(m,2H);7.37(m,2H);5.87(s,1H);2.47(s,3H);2.38(t,2H);1.42(m,2H);1.32−1.17(非分離ピーク,6H);0.86(t,3H)。
【実施例21】
【0081】
3−[(トリフルオロメチル)チオ]インドール(化合物80)
0.117gのインドールを、0.193gのN−[(トリフルオロメチル)チオ]アニリン(化合物9、実施例10)を含む2mlのジクロロメタンの溶液に添加する。5分後、0.485gのパラ−トルエンスルホン酸一水和物を添加し、次いで、この反応混合物を50℃に18時間加熱する。最後に、粗反応物をEtO/HOの混合物で抽出する。有機相を分離し、NaSO上で乾燥し、次いで真空下で濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィー(ペンタン/アセトン:20/1)によって精製して0.156gの3−[(トリフルオロメチル)チオ]インドールが得られる(収率72%;LC/MS:M=217g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 8.56(広幅s,1H);7.80(m,1H);7.53(d,1H);7.42(m,1H);7.32−7.24(非分離ピーク,2H)。
【実施例22】
【0082】
2,4−ジメトキシ[(トリフルオロメチル)チオ]ベンゼン(化合物88)
0.134gの1,3−(ジメトキシ)ベンゼンを、0.193gのN−[(トリフルオロメチル)チオ]アニリン(化合物9、実施例10)を含む2mlのジクロロメタンの溶液に添加する。5分後、0.485gのパラ−トルエンスルホン酸一水和物を添加し、次いで、この反応混合物を50℃において18時間加熱する。最後に、粗反応物をEtO/HOの混合物で抽出する。有機相を分離し、NaSO上で乾燥し、次いで真空下で濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィー(ペンタン/アセトン:200/1)によって精製して0.214gの2,4−ジメトキシ[(トリフルオロメチル)チオ]ベンゼンが得られる(収率90%;LC/MS:M=238g/mol)。
H RMN(300MHz,CDCl):δ ppm 7.53(m,1H);6.54−6.50(非分離ピーク,2H);3.88(s,3H);3.83(s,3H)。
【実施例23】
【0083】
2−[(トリフルオロメチル)チオ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(化合物77)
0.150mlの4−フェニルブト−1−エンを、0.193gのN−[(トリフルオロメチル)チオ]アニリン(化合物9、実施例10)を含む2mlのジクロロメタンの溶液に添加する。5分後、0.180mlのトリフル酸(triflic acid)を滴下する。次いで、この反応媒体を周囲温度において24時間撹拌する。最後に、粗反応物をEtO/HOの混合物で抽出する。有機相を分離し、NaSO上で乾燥し、次いで真空下で濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィー(ペンタン/アセトン:80/1)によって精製して0.165gの2−[(トリフルオロメチル)チオ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンが得られる(収率71%;LC/MS:M=232g/mol)。
H NMR(300MHz,CDCl):δ ppm 7.16−7.05(非分離ピーク,4H);3.69(m,1H);3.27(m,1H);3.04−2.86(非分離ピーク,3H);2.30(m,1H);1.98(m,1H)。
【0084】
以下の表は、本発明による式(I)、式(II)および式(Ia)のいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を示している。
【0085】
これらの表において:
−Mp(融点)の列において、「−」は周囲温度における油を表し、
−「Me」および「Et」は、それぞれメチルおよびエチル基を表している。
【0086】
【表2】


【0087】
【表3】


【0088】
【表4】


【0089】
【表5】







【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)のスルファニルアミド化合物および式(II)のスルフィンアミジン化合物の調製方法であり
【化11】

[式中、
a)Rは、
−場合によって置換されているアリール基、
−または場合によって置換されているヘテロアリール基、
−または場合によって置換されているアルキル基、
−または場合によって置換されているシクロアルキル基、
−または場合によって置換されているヘテロシクロアルキル基、
−または(アリールが場合によって置換されている)−SO−アリール基、
−または(ヘテロアリールが場合によって置換されている)−SO−ヘテロアリール基、
−または−SO−フルオロアルキル基、
−または(アリールが場合によって置換されている)−CO−アリール基、
−または(ヘテロアリールが場合によって置換されている)−CO−ヘテロアリール基、
−または(アルキルが場合によって置換されている)−CO−アルキル基
のいずれかであり、
b)Rは、−S−アリール、−S−ヘテロアリールまたはベンゾオキサゾール−2−イル基(前記アリール、ヘテロアリールおよびベンゾオキサゾール基は、場合によって置換されている。)で置換されているペルフルオロアルキルまたはジフルオロメチレン基であり、
c)RおよびRは、互いに独立に、アルキル、アルコキシアルキルもしくはシクロアルキル基であり、そうでなければRおよびRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、(ピペリジニル、ピロリジニルもしくはモルホリニルなどの)別のヘテロ原子を場合によって含む、3から7個の環員を有する飽和もしくは不飽和複素環を形成する。]、
次のステップ:
−式(IV)の化合物を有機溶媒中において三級アミンの存在下で式(V)の化合物と縮合させて式(III)の化合物(ここで、R、R、RおよびRは、上記に定義されたとおりであり、R、RおよびRは、互いに独立に、場合によって置換されているアリールまたはアルキル基から選択される基である。)を得る第1のステップ、
【化12】

−式(III)の化合物自体を有機溶媒中において三級アミンの存在下で式RNHの化合物(ここで、Rは、上記に定義されたとおりである。)と縮合させて式(I)のスルファニルアミドおよび/または式(II)のスルフィンアミジン化合物(ここで、R、R、RおよびRは、上記に定義されたとおりである。)を得る第2のステップ、
【化13】

−場合によって、式(II)のスルフィンアミジン化合物または式(I)のスルファニルアミドおよび式(II)のスルフィンアミジンの混合物を有機溶媒中において酸の存在下で変換して式(I)のスルファニルアミド化合物(ここで、R、R、RおよびRは上記に定義されたとおりである。)を得る第3のステップ
が実施されることを特徴とする方法。
【請求項2】
アリール基が、置換されていると言われる場合、次の原子および基:
ハロゲン、
場合によって置換されているアルキル、
アルコキシ、
場合によって置換されているアリール、
場合によって置換されているヘテロアリール、
アルキレン、
アルキニル、
フルオロアルキル、
フルオロアルコキシ、
場合によって置換されている−O−アリール、
場合によって置換されている−O−ヘテロアリール、
−S−アルキル、
−S−フルオロアルキル、
場合によって置換されている−S−アリール、
場合によって置換されている−S−ヘテロアリール、
−CN、
−NO
ヘテロシクロアルキル、
−N(R)(R)、
−N(R)CO(R)、
−N(R)COO(R)、
−N(R)CON(R)(R)、
−N(R)SO(R)、
−OSO
−SON(R)(R)、
−SO(R)、
−CON(R)(R)、
−COR、および
−COOR
[式中、RおよびRは、水素原子、および場合によって置換されている(C−C)アルキル、(C−C)フルオロアルキル、シクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基から独立に選択され、Rは、水素を除いたRの意味を有し、そうでなければRおよびRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって別のヘテロ原子を含む、3から7個の環員を有する飽和もしくは不飽和複素環を形成する。]から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数の基で置換されているアリール基であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
ヘテロアリール基が、置換されていると言われる場合、次の原子および基:
ハロゲン、
場合によって置換されているアルキル、
アルコキシ、
場合によって置換されているアリール、
場合によって置換されているヘテロアリール、
アルキレン、
アルキニル、
フルオロアルキル、
フルオロアルコキシ、
場合によって置換されている−O−アリール、
場合によって置換されている−O−ヘテロアリール、
−S−アルキル、
−S−フルオロアルキル、
場合によって置換されている−S−アリール、
場合によって置換されている−S−ヘテロアリール、
−CN、
−NO
ヘテロシクロアルキル、
−N(R)(R)、
−N(R)CO(R)、
−N(R)COO(R)、
−N(R)CON(R)(R)、
−N(R)SO(R)、
−OSO
−SON(R)(R)、
−SO(R)、
−CON(R)(R)、
−COR、および
−COOR
[式中、R、RおよびRは請求項2において定義されたとおりである。]から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数の基で置換されているヘテロアリール基であることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
【請求項4】
アルキル基が、置換されていると言われる場合、次の原子および基:
ハロゲン、
場合によって置換されているアリール、
場合によって置換されているヘテロアリール、
ヘテロシクロアルキル、
アルコキシ、
フルオロアルキル、
フルオロアルコキシ、
場合によって置換されている−O−アリール、
場合によって置換されている−O−ヘテロアリール、
−S−アルキル、
−S−フルオロアルキル、
場合によって置換されている−S−アリール、
場合によって置換されている−S−ヘテロアリール、
−CN、
−NO
−SON(R)(R)、
−SO(R)、
−COR
−COOR
−CON(R)(R)、
−N(R)(R)、
−N(R)CO(R)、
−N(R)COO(R)、
−N(R)CON(R)(R)、および
−N(R)SO(R)、
[式中、R、RおよびRは請求項2において定義されたとおりである。]から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数の基で置換されているアルキル基であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
が、
a)次の原子および基:
ハロゲン、
場合によって置換されているアルキル、
アルコキシ、
場合によって置換されているアリール、
場合によって置換されているヘテロアリール、
アルキレン、
アルキニル、
フルオロアルキル、
フルオロアルコキシ、
−S−フルオロアルキル、
−CN、
−NO
ヘテロシクロアルキル、
−N(R)(R)、
−N(R)CO(R)、
−N(R)COO(R)、
−OSO
−CON(R)(R)、
−COR、および
−COOR
[式中、RおよびRは、水素原子、および場合によって置換されている(C−C)アルキル、(C−C)フルオロアルキル、シクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基から独立に選択され、Rは、水素を除いたRの意味を有し、そうでなければRおよびRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、別のヘテロ原子を場合によって含む、3から7個の環員を有する飽和または不飽和複素環を形成する。]から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されているアリール、
b)または次の原子および基:
ハロゲン、
場合によって置換されているアルキル、
アルコキシ、
フルオロアルキル、
フルオロアルコキシ、
−CN、
−N(R)(R)、
−COR、および
−COOR
(ここで、R、RおよびRは上記に定義されたとおりである。)から選択される、同一でってよいまたは互いに異なっていてよい、1つもしくは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されているヘテロアリール、
c)または次の原子および基:
ハロゲン、
場合によって置換されているアリール、
場合によって置換されているヘテロアリール、
ヘテロシクロアルキル、
アルコキシ、
−S−アルキル、
フルオロアルキル、
フルオロアルコキシ、
−CN、
−NO
−COOR
−CON(R)(R)、
−N(R)(R)、
−N(R)CO(R)、
−N(R)COO(R)、
−N(R)CON(R)(R)、および
−N(R)SO(R)、
(ここで、R、RおよびRは上記に定義されたとおりである。)から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されているアルキル、
d)または−SO−アリール基[ここで、前記アリールは、次の原子および基:
ハロゲン、
アルキル、
アルコキシ、
フルオロアルキル、
フルオロアルコキシ、
−CN、
−NO
−N(R)(R)、
−COR、および
−COOR
(ここで、R、RおよびRは上記に定義されたとおりである。)から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されている。]、
e)または−SO−ヘテロアリール基[ここで、前記ヘテロアリールは、次の原子および基:
ハロゲン、
アルキル、
アルコキシ、
フルオロアルキル、
フルオロアルコキシ、
−CN、
−N(R)(R)、
−COR、および
−COOR
(ここで、R、RおよびRは上記に定義されたとおりである。)から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されている。]、
f)または−SO−フルオロアルキル基、
g)または−CO−アルキル基[ここで、前記アルキルは、次の原子および基:
フッ素、
場合によって置換されているアリール、
場合によって置換されているヘテロアリール、
ヘテロシクロアルキル、
アルコキシ、
−S−アルキル、
フルオロアルキル、
フルオロアルコキシ、
−CN、
−NO
−COOR
−CON(R)(R)、
−N(R)(R)、
−N(R)CO(R)、
−N(R)COO(R)、
−N(R)CON(R)(R)、および
−N(R)SO(R)、
(ここで、R、RおよびRは上記に定義されたとおりである。)から選択される、同一であってよいまたは互いに異なっていてよい、1つまたは複数(例えば1から3個)の基で場合によって置換されている。]
のいずれかであることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項6】
が、(C−C)ペルフルオロアルキル基であることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
およびRが、互いに独立に、アルキルまたはアルコキシアルキル基であり、そうでなければRおよびRが、これらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成することを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
、RおよびRが、メチル基であることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
式(III)の化合物が、−40℃から40℃の間の温度における式(IV)および(V)の化合物の反応によって得られることを特徴とする、請求項1、6、7または8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
三級アミンが、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは2,6−ルチジンから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項11】
有機溶媒が、好ましくはジクロロメタンである非極性溶媒であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。

【公表番号】特表2010−517985(P2010−517985A)
【公表日】平成22年5月27日(2010.5.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−547730(P2009−547730)
【出願日】平成20年2月4日(2008.2.4)
【国際出願番号】PCT/FR2008/000136
【国際公開番号】WO2008/110698
【国際公開日】平成20年9月18日(2008.9.18)
【出願人】(500152119)アバンテイス・フアルマ・エス・アー (65)
【出願人】(309007575)サントル・ナシオナル・ドウ・ラ・ルシエルシユ・シアンテイフイク(セー・エヌ・エール・エス) (11)
【Fターム(参考)】