説明

フッ素化ヘテロアリール

本発明は、グルコキナーゼ活性化剤として作用する式(1A)XNOR3HNR5OR4R2R1(1A)5の化合物(X、R1、R2、R3、R4、およびR5は、本明細書に記載されている通りである)、その医薬組成物、およびグルコキナーゼ酵素によって媒介される疾患、障害、または状態を治療する方法を提供する。
【化1】


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、フッ素化ヘテロアリール、およびグルコキナーゼ酵素活性化剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
糖尿病は、その増加する有病率および関連する健康上のリスクのために、主要な公衆衛生上の懸念である。この疾患は、適切な血糖値を維持できないという結果をもたらす、炭水化物の生成および利用における代謝障害によって特徴付けられる。2つの主要な糖尿病の形態が認識されている。I型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病(IDDM)は、インスリンの完全な欠乏の結果である。II型糖尿病またはインスリン非依存性真性糖尿病(NIDDM)は、インスリンが正常濃度でも、さらには高濃度でも起こることが多く、組織および細胞がインスリンに対して適切に反応できない結果であると考えられている。薬物療法によるNIDDMの積極的管理は必要不可欠であり、さもないとIDDMに進行することがある。
【0003】
血糖が上がると、それはグルコース輸送体によって膵臓のβ細胞に輸送される。哺乳動物の細胞内グルコキナーゼは、グルコースの上昇を感知し、細胞の解糖、すなわち、グルコースからグルコース−6−リン酸への変換、続いてインスリン放出を活性化する酵素である。グルコキナーゼは、膵臓のβ−細胞および肝実質細胞中に主に見出される。グルコースの血液から筋肉および脂肪組織への移動は、インスリン依存性であるため、糖尿病患者は、グルコースを適当に利用する能力を欠き、これが望ましくない血糖の蓄積を引き起こす(高血糖症)。慢性高血糖症は、インスリン分泌の減少を引き起こし、インスリン抵抗性の増加に寄与する。グルコキナーゼはまた、肝実質細胞において、グリコーゲン合成を誘発し、したがって血液へのグルコースの放出を防止するセンサーとして作用する。したがって、グルコキナーゼ過程は、全身のグルコース恒常性の維持のために重大な意味を持つ。
【0004】
細胞グルコキナーゼを活性化する薬剤は、膵臓のβ細胞からのグルコース依存性分泌を促進し、食後高血糖を補正し、肝グルコース利用を増加させ、肝グルコース放出を強力に阻害することが期待されている。結果的に、グルコキナーゼ活性化剤によって、NIDDMおよび関連する合併症、とりわけ、高血糖症、異脂肪血症、インスリン抵抗性症候群、高インスリン血症、高血圧症、および肥満症に対して治療的処置を施すことができる。
【0005】
各々が異なる機序によって作用する5つの主要なカテゴリーのいくつかの薬物が、高血糖症、引き続いてNIDDMを治療するために利用可能である(Moller,D.E.、「New drug targets for Type 2 diabetes and the metabolic syndrome」、Nature414;821〜827(2001))。(A)スルホニルウレア(例えば、グリピジド、グリメピリド、グリブリド)ならびにメグリチニド(例えば、ナテグリジンおよびレパグリニド)を含めたインスリン分泌促進物質は、膵β細胞に作用することによってインスリンの分泌を増強する。この治療は血糖値を減少させることができる一方、限定された効力および耐容性を有し、体重増加をもたらし、低血糖を誘発することが多い。(B)ビグアニド(例えば、メトホルミン)は、肝臓グルコース産生を減少させることによって主として作用すると考えられる。ビグアニドは、消化器障害および乳酸アシドーシスをもたらすことが多く、それらの使用がさらに制限される。(C)α−グルコシダーゼ(例えば、アカルボース)の阻害剤は、腸のグルコース吸収を減少させる。これらの薬剤は、消化器障害をもたらすことが多い。(D)チアゾリジンジオン(例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン)は、肝臓、筋肉および脂肪組織における特異的受容体(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ)に作用する。チアゾリジンジオンは脂質代謝を制御し、続いてインスリンの作用に対するこれらの組織の反応を増強させる。これらの薬物の頻繁な使用は、体重増加を引き起こすことが多く、浮腫および貧血を誘発し得る。(E)インスリンは、単独で、または上記の薬剤と組み合わせて、より重度の患者において使用される。
【0006】
理想的には、NIDDMに対して有効で新規な治療は、下記の基準を満たす。(a)低血糖の誘発を含めた著しい副作用を生じない。(b)体重増加をもたらさない。(c)インスリンの作用からは独立した機序(複数可)によって作用することにより、少なくとも部分的にインスリンを置き換える。(d)より低い使用頻度が可能となるように望ましくは代謝的に安定である。(e)耐容量の本明細書において一覧表示された薬物のカテゴリーのいずれかと組み合わせて使用可能である。
【0007】
置換ヘテロアリール、特にピリドンは、GKの媒介において関係付けられており、NIDDMの治療において重要な役割を果たし得る。例えば、米国特許出願公開第2006/0058353号ならびにPCT公開第WO2007/043638号、同第WO2007/043638号、および同第WO2007/117995号は、糖尿病の治療に有用である特定の複素環誘導体を記載する。研究は進行中であるが、糖尿病、特に、NIDDMに対してより有効で安全な治療的処置が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明は、グルコキナーゼモジュレーター、特に、グルコキナーゼ活性化剤として作用する式(1A)の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する
【0010】
【化1】

[Xは、炭素または窒素であり、
は、−CFであり、Rは、H、F、または(C〜C)アルキルであり、
は、H、ハロ、CF、(C〜C)アルキル、または(C〜C)アルコキシであり、
は、(C〜C)シクロアルキル、5〜6員の複素環、5〜6員のヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択される化学部分であり、前記複素環または前記ヘテロアリールは、各々が独立にN、O、またはSである、1〜3個のヘテロ原子を含有し、前記部分は、各々が独立にハロ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、CF、またはシアノである、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
は、Hまたは(C〜C)アルキルであり、
は、5〜6員のヘテロアリールおよびキノリニルからなる群から選択される化学部分であり、前記ヘテロアリールは、各々が独立にN、O、またはSである、1〜3個のヘテロ原子を含有し、前記部分は、各々が独立に(C〜C)アルキル、CF、シアノ、(C〜C)アルコキシ、ハロ、アミノ、(C〜C)アルキルアミノ、ジ−(C〜C)アルキルアミノ、−CHP(O)(OR)(OR)、−C(O)OR、−CHC(O)OR、またはアリール(C〜C)アルキルである、1〜3個のR置換基で置換されていてもよく、RおよびRは、各々独立に、Hまたは(C〜C)アルキルであり、前記アリールアルキルのアリールは、各々が独立に(C〜C)アルキル、CF、シアノ、(C〜C)アルコキシ、ハロ、カルボキシ、アミノ、(C〜C)アルキルアミノ、またはジ−(C〜C)アルキルアミノである、1〜3個の置換基で置換されていてもよい]。
【0011】
好ましくは、Rは、−CHF、−CF、−CFCH、−CFCHCH、または−CFCH(CHである。より好ましくは、Rは、−CHF、−CF、−CFCH、または−CFCHCHである。最も好ましくは、Rは、−CHF、−CF、−CFCH、または−CFCHCHである。
【0012】
好ましくは、Rは、H、F、Cl、CF、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、メトキシ、またはエトキシである。より好ましくは、Rは、H、F、Cl、CF、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシである。最も好ましくは、Rは、Hである。
【0013】
好ましくは、Rは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルからなる群から選択される化学部分であり、前記部分は、1〜3個の任意選択の置換基で置換されていてもよい。好ましいR置換基は、独立に、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、アルコキシ、またはシアノである。より好ましくは、Rは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルからなる群から選択される化学部分であり、前記部分は、1個の置換基で置換されていてもよい。置換されているとき、より好ましいR置換基は、ハロ、メチル、メトキシ、またはシアノである。最も好ましくは、Rは、シクロペンチルまたはテトラヒドロピラニルである。
【0014】
好ましくは、Rは、H、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。より好ましくは、Rは、H、メチルまたはエチルである。最も好ましくは、Rは、Hである。
【0015】
好ましくは、Rは、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびキノリニルからなる群から選択される化学部分であり、前記部分は、独立に(C〜C)アルキル、CF、シアノ、(C〜C)アルコキシ、ハロ、−CHP(O)(OR)(OR)、−C(O)OR、−CHC(O)OR、またはアリール(C〜C)アルキルである、1〜3個のR置換基で置換されていてもよく、RおよびRは、各々独立に、Hまたは(C〜C)アルキルであり、前記アリールアルキルのアリールは、各々が独立にメチル、エチル、CF、シアノ、メトキシ、エトキシ、F、Cl、またはカルボキシである、1〜3個の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、Rは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびキノリニルからなる群から選択される化学部分であり、前記部分は、1個のR置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、Rは、(C〜C)アルキル、CF、(C〜C)アルコキシ、ハロ、−CHP(O)(OR)(OR)、−C(O)OR、−CHC(O)OR、またはベンジルであり、RおよびRは、各々独立に、Hまたは(C〜C)アルキルである。最も好ましくは、Rは、式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、および(l)からなる群から選択される化学部分であり、
【0016】
【化2】

式中、
【0017】
【化3】

は、結合点であり、Rは、メチル、エチル、メトキシ、CF、メトキシ、エトキシ、ハロ、−CHP(O)(OR)(OR)、−C(O)OR、−CHC(O)OR、またはベンジルであり、RおよびRは、各々独立に、H、メチル、またはエチルである。
【0018】
Xが炭素であるとき、好ましい式(1A)の化合物は、式(1B)および(1C)からなる群から選択され、
【0019】
【化4】

式中、R、R、R、R、およびRは、上記の通りである。より好ましくは、式(1B)の化合物である。
【0020】
好ましい式(1B)および(1C)の化合物には、
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピラジン−2−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピラジン−2−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピリミジン−2−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(キノリン−2−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピリジン−2−イル)プロパンアミド;
(S)−2−(2−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)チアゾール−5−イル)酢酸モノアセテート;
(S)−メチル6−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)ニコチネート;
(S)−6−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)ニコチン酸モノアセテート;および
(S)−ジエチル(5−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)−ピラジン−2−イル)メチルホスホネート、
または薬学的に許容できるその塩が含まれる。
【0021】
より好ましい化合物には、
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピラジン−2−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(キノリン−2−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピリジン−2−イル)プロパンアミド;
(S)−メチル6−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)ニコチネート;および
(S)−6−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)ニコチン酸モノアセテート;
または薬学的に許容できるその塩が含まれる。
【0022】
最も好ましい化合物には、
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(キノリン−2−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピリジン−2−イル)プロパンアミド;
(S)−メチル6−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)ニコチネート;および
(S)−6−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)ニコチン酸モノアセテート;
または薬学的に許容できるその塩が含まれる。
【0023】
Xが窒素であるとき、好ましい式(1A)の化合物は、式(1D)および(1E)からなる群から選択され、
【0024】
【化5】

式中、R、R、R、R、およびRは、上記の通りである。好ましい式(1E)の化合物は、(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−1(6H)−イル)プロパンアミド、または薬学的に許容できるその塩である。
【0025】
本発明の他の好ましい化合物には、(S)−3−シクロペンチル−N−(5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド、(S)−6−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)ニコチン酸、および(S)−6−(3−シクロヘキシル−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)ニコチン酸、または薬学的に許容できるその塩が含まれる。
【0026】
本発明の別の実施形態は、(a)式(1A)の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および(b)薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物である。好ましくは、組成物は、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む。
【0027】
組成物は、少なくとも1種のさらなる医薬品、または薬学的に許容できるその塩を含み得る。好ましいさらなる医薬品には、本明細書に記載の抗糖尿病剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗高血糖剤、および脂質低下剤が含まれる。より好ましくは、本明細書に記載の抗糖尿病剤および抗肥満剤である。
【0028】
本発明のさらに別の実施形態は、哺乳動物においてグルコキナーゼの活性化によって媒介される疾患、状態、または障害を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物、好ましくはヒトに治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法である。
【0029】
グルコキナーゼ活性化剤によって媒介される疾患、障害、または状態には、II型糖尿病、高血糖症、代謝症候群、耐糖能異常、糖尿、白内障、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満症、異脂肪血症、高血圧症、高インスリン血症、およびインスリン抵抗性症候群が含まれる。好ましい疾患、障害、または状態には、II型糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、肥満症、およびインスリン抵抗性症候群が含まれる。II型糖尿病、高血糖症、および肥満症がより好ましい。II型糖尿病が最も好ましい。
【0030】
本発明の一態様は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて血糖値を減少させる方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法である。
【0031】
本発明の化合物は、他の医薬品(特に、本明細書に記載されている抗肥満剤および抗糖尿病剤)と組み合わせて投与することもできる。併用療法は、(a)本発明の化合物、本明細書に記載の少なくとも1種のさらなる医薬品、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む単一の医薬組成物、または(b)(i)本発明の化合物、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む第1の組成物と、(ii)本明細書に記載されている少なくとも1種のさらなる医薬品、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む第2の組成物とを含む2種の別々の医薬組成物として投与し得る。医薬組成物は、同時にまたは逐次的に、および任意の順番で投与し得る。
【0032】
定義
本発明のために、本明細書に記載され特許請求される下記の用語および句を、下記のように定義する。
【0033】
「活性化する」または「活性化剤」、または「活性化」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、哺乳動物においてグルコキナーゼ酵素にリガンドとして間接的または直接的に結合し、それによって前記酵素を部分的または全体的に活性化する、本発明の化合物の能力を意味する。
【0034】
「さらなる医薬品(複数可)」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、本明細書に記載されている疾患、状態、または障害の治療に有用な治療有効量の前記薬剤を提供する他の医薬化合物または医薬製品を意味する。
【0035】
「アルコキシ」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、さらなるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。アルコキシ基のアルキル部(すなわち、アルキル部分)は、下記と同じ定義を有する。
【0036】
「アルキル」には、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、一般式C2n+1の飽和一価炭化水素アルカン基が含まれる。アルカン基は、直鎖状または分岐状であってよく、非置換または置換されていてよい。例えば、「(C〜C)アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を含有する一価の直鎖状または分岐状脂肪族基を意味する。(C〜C)アルキル基の非排他的例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、t−ブチル、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、ネオペンチル、3,3−ジメチルプロピル、2−メチルペンチル、ヘキシルなどが含まれる。アルキルは、別の用語と共に表される場合(例えば、アルキルアミノ(例えば、CHNH−)、アミノアルキル(例えば、NHCH−)、ジ−アルキルアミノ(例えば、(CHN−)、アリールアルキル(例えば、ベンジル)など)、前記アルキル部分は、上記と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子の任意の1つによって化学部分に結合していてもよい。
【0037】
「アリール」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、各環が芳香族である単環式、二環式、または縮合環系を意味する。典型的なアリール基(例えば、フェニル、ナフチル)は、6〜10員の炭素環または環系である。アリール基は、環系内の炭素原子の任意の1つによって化学部分に結合していてもよい。アリール環は、1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
【0038】
「本発明の化合物」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、式(1A)の化合物、化合物の薬学的に許容できる塩、ならびに、全ての立体異性体(例えば、エナンチオマー)、互変異性体および同位体標識された化合物を意味し、したがって本発明の化合物に相当するものと考えられる。式1Aの化合物の溶媒和物および水和物、または薬学的に許容できるその塩は、組成物とみなされる。
【0039】
「シクロアルキル」には、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、完全飽和または部分飽和炭素環式アルキル部分が含まれ、アルキルは上記定義の通りである。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含めた、3〜6員の単環式環である。シクロアルキル基は、炭素環内の炭素原子の任意の1つによって化学部分に結合していてもよい。シクロアルキル基は、1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
【0040】
「糖尿病」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、グルコース恒常性の不全をもたらす、炭水化物、特に、グルコースの生成および利用における代謝障害を意味する。糖尿病の好ましい形態には、インスリンの完全な欠乏からもたらされるI型糖尿病またはインスリン依存性真性糖尿病(IDDM)と、インスリンが正常濃度でも、さらには高濃度でも起こることが多く、哺乳動物の細胞および組織がインスリンに対して適切に反応できない結果であると考えられているII型糖尿病またはインスリン非依存性真性糖尿病(NIDDM)が含まれる。最も好ましいのは、NIDDMである。
【0041】
「糖尿病に関連する障害」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、代謝症候群(X症候群、または高血糖、高血圧症、肥満症、異脂肪血症)、高血糖症、高インスリン血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、肥満症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、狼瘡、多嚢胞性卵巣症候群、発癌、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、および過形成を意味する。
【0042】
「ヘテロアリール」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、各々が独立にN、O、またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を含有する芳香族単環式環を意味する。単環式環の非排他的例には、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルなどが含まれる。ヘテロアリール基は、環内の炭素原子またはヘテロ原子(例えば、N、O、およびS)の任意の1つによって化学部分に結合していてもよい。ヘテロアリールは、1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
【0043】
「複素環」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、部分飽和または完全飽和であり、単環式環として存在する、各々が独立にN、O、またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を含有する非芳香環を意味する。単環式複素環の非排他的例には、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザチアニルなどが含まれる。複素環基は、環内の炭素原子またはヘテロ原子(例えば、N、O、およびS)の任意の1つによって化学部分に結合していてもよい。複素環は、1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
【0044】
「哺乳動物」、または「哺乳動物の」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、分類学的階級哺乳綱のメンバーである動物個体を意味する。哺乳動物の非排他的例には、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、およびウシ、好ましくは、ヒトが含まれる。
【0045】
「媒介する」または「媒介された」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、グルコース結合を増強し、肝臓におけるグルコキナーゼ活性の重要な調節因子であるグルコキナーゼ調節タンパク質の阻害を緩和することによるグルコキナーゼ酵素の活性化、および/またはグルコキナーゼ酵素の触媒反応速度の増加(例えば、Vmaxの変化)を意味する。
【0046】
「肥満症」および「肥満の」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、その人の年齢、性別および身長に対する平均体重より少なくとも約20〜30%多い個体を一般に意味する。技術的には、肥満とは、肥満度指数が、男性および女性について、各々27.8kg/m、および27.3kg/mを超える個体と定義される。本発明の方法は、上記の基準内に入るものに限定されないことを当業者は容易に認識する。実際に、本発明の方法はまた、これらの従来の基準の範囲に入らない個体、例えば、肥満となる傾向がある者も好都合に実行することができる。
【0047】
「薬学的に許容できる」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、物質または組成物が、製剤、組成物を構成する他の成分、および/またはそれによって治療される哺乳動物と、化学的および/または毒物学的に適合性でなくてはならないことを示す。
【0048】
「血糖値を減少させる」、または「血糖を低下させる」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、哺乳動物において血糖値を低下させる所望の作用を実現するのに十分に高い化合物の循環濃度を提供するために十分な本発明の化合物の量を意味する。
【0049】
「治療有効量」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、(i)特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、(ii)特定の疾患、状態、もしくは障害の1つもしくは複数の症状を軽減、改善、もしくは解消する、または(iii)本明細書に記載されている特定の疾患、状態、もしくは障害の1つもしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
【0050】
「治療」、「治療する」などは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状の進行を後退、緩和、または阻害することを意味する。本明細書において使用する場合、これらの用語はまた、哺乳動物、好ましくはヒトの状態に応じて、前記障害もしくは状態を患う前に障害もしくは状態またはそれに関連する症状の重症度を減少させることを含めて、障害もしくは状態、または障害もしくは状態と関連する症状の発症を予防することを包含する。したがって、治療は、投与のときに障害もしくは状態を患っていない哺乳動物に本発明の化合物を投与することを意味することがある。治療はまた、障害もしくは状態またはそれに関連する症状の再発を予防することも包含する。
【発明を実施するための形態】
【0051】
本発明は、グルコキナーゼ活性化によって媒介される疾患、障害、または状態の治療において有用な式(1A)の化合物、または薬学的に許容できるその塩、組成物および医薬組成物、特に、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてグルコキナーゼ酵素を活性化する化合物を提供する。
【0052】
本発明の化合物は、特に本明細書において含有される記述に鑑みて、化学技術分野において周知のものと類似の過程を含む合成経路によって合成し得る。出発物質は一般に、Aldrich Chemicals(Milwaukee、Wis.)などの商業的供給者から入手可能であり、または当業者には周知の方法を使用して容易に調製される(例えば、Louis F.FieserおよびMary Fieser、「Reagents for Organic Synthesis」、1;19、Wiley、New York(1967、1999編)、またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、4、Aufl.ed.Springer−Verlag、Berlin(補遺を含めて)(またBeilsteinオンラインデータベースによって入手可能)に全体的に記載されている方法によって調製される)。
【0053】
例示の目的のために、下記で示される反応スキームは、本発明の化合物、および重要な中間体を合成するための可能な経路を示す。個々の反応段階のより詳細な記載については、下記の実施例の項を参照されたい。他の適切な出発物質、試薬、および合成経路を使用して、本発明の化合物および種々のその誘導体を合成し得ることを当業者なら理解するであろう。さらに、下記に示す方法によって調製された化合物の多くは、この開示に照らし当業者に周知の従来の化学的手法を使用してさらに修飾することができる。
【0054】
本明細書に記載されている本発明の化合物は、少なくとも1つの不斉中心またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性体の形態で存在する。RおよびS配置は、当業者に既知のキラル反転/保持化学の知識に基づいている。例えば、中間体のキラリティーは、求核試薬が脱離基の反対側から攻撃するとき反転し、生成物は、立体中心に結合した基の優先順位によってRまたはSと表すことができる(Stereochemistry of Organic Compounds、Ernest L.Eliel、Samuel H.Wilen、John Wiley and Sons,Inc.(1994))。一方、求核試薬が脱離基と同じ側に攻撃した場合、中間体のキラリティーは、保持される。実施例の大部分において、立体配置の反転があり、立体中心における全ての4個の置換基の優先順位が保持されるため、R配置を有する化合物は、S配置を有する化合物に変換される。中間体はまた、ラセミ(立体異性体の50:50混合物)のことがあり、それによってラセミ生成物が生じることにさらに留意する。キラル分離法を使用して、これらのエナンチオマーを分離して、特定のRまたはS異性体を得ることができる。中間体はまたラセミのことがあり、それによってラセミ生成物が生じることにさらに留意する。それらのラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために使用することができる技術のより詳細な記載は、Jean Jacques Andre Collet、Samuel H.Wilen、Enantiomers,Racemates and Resolutions、John Wiley and Sons,Inc.(1981)に見出すことができる。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シスおよびトランス形態の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【0055】
本発明の化合物の調製における、保護基またはブロック基による望ましくない反応からの、中間体の遠隔の官能基(例えば、第一級または第二級アミン)の保護。「保護基」または「Pg」という用語は、化合物上の他の官能基を反応させる一方で、特定の官能基をブロックまたは保護するのに通常用いられる置換基を意味する。例えば、アミノ−、ヒドロキシル−、またはカルボキシ−保護基は、化合物において、各々、アミノ−、ヒドロキシル−、またはカルボキシ−官能基をブロックまたは保護する、アミノ−、ヒドロキシル−、またはカルボキシ−基に結合している置換基である。適切なアミノ保護基には、1−t−ブチルオキシカルボニル、アシル基(例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオルアセチル、o−ニトロフェニルアセチル、o−ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、4−クロロブチリル、イソブチリル、o−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、およびベンゾイル)、ならびにアシルオキシ基(例えば、メトキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、2,2,2−トリフルオロエトキシカルボニル、2−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、1,1−ジメチルプロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、および2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル)が含まれる。適切なヒドロキシル保護基には、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリルおよびシリルが含まれる。適切なカルボキシ保護基には、メチル−、エチル−、およびt−ブチル−エステル、トリメチルシリル(TMS)、t−ブチルジメチルシリル(TBS)、ジフェニルメチル(ベンズヒドリル、DPM)、シアノエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、ニトロエチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチルなどが含まれる。適切な保護基およびそれらの各々の使用は、当業者により容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的な記載については、T.W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、New York、1991を参照されたい。
【0056】
「脱離基」または「L」という用語は、本明細書において使用する場合、有機合成化学においてその用語に通常関連する意味を有する基、すなわち、反応(例えば、アルキル化)条件下で置き換え可能な原子または基を意味する。脱離基の例には、ハロ(例えば、Cl、F、Br、I)、アルキル(例えば、メチルおよびエチル)、チオメチル、トシレート、メシレートなどが含まれる。好ましくは、脱離基は、トリフレート基またはヨード基である。
【0057】
スキーム1〜4は、本発明の化合物の調製に有用な一般的手順を略述する。しかしながら、本発明は、本明細書に十分に記載されており、かつ特許請求の範囲に記載されているように、下記の調製スキームまたは様式の詳細によって限定されることを意図しないことが理解されるべきである。
【0058】
【化6】

【0059】
エステルのa−位におけるN結合複素環の導入のための活性化エステル(1.4)は、対応するアルコール(1.3)からのトリフルオロメタンスルホン酸無水物などの活性化剤による処理によって合成することができる(Degerbeck,F.ら、J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1、11〜14(1993))。a−ヒドロキシ−エステルは、対応するアミノ酸(1.1)から調製することができる(McCubbin,J.A.ら、Org.Letters、8、2993〜2996(2006))。開始アミノ酸は、Fulcrum Scietific Limited(West Yorkshire、UK)、Sigma−Aldrich(St.Louis、MO)、およびAmatek Chemical(Kowloon、Hong Kong)から購入することができる。
【0060】
上記のスキーム1に記載されているように、「Pg」は、カルボキシル基において望ましくない反応を防止するのに適したカルボン酸保護基を表す。代表的なカルボキシル保護基には、これらに限定されないが、エステル(メチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル、p−メトキシベンジル、トリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBS)、ジフェニルメチル(DPM)など)が含まれる。「L」という文字は、求核試薬による求核置換を受ける脱離基を意味する。Lは、任意のハロゲン(例えば、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素)、トリフレート、メシレート、またはトシレートを意味し得る。好ましくは、Lは、トリフレート基またはヨード基である。中間体は、当業者には既知の他の試薬によって合成し得ることに留意する。
【0061】
【化7】

【0062】
スキーム2は、カルボキシ保護された2−複素環置換エステル(2.2)の調製を記載する。一般に、α位における求核置換のための適切に置換された酸誘導体は、立体配置の反転を伴う求核試薬による求核置換を受ける脱離基(「L」)を使用することによって達成することができる。求核試薬は、(2.1)をNaHまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドで処理し、続いて(1.4)を添加することによって生じ、それによって中間体(2.2)が生じる。Golec,J.M.C.ら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、7、Issue17、2181〜2186(1997)。適切なpKを有する他の塩基もまた、反応のために使用できることに留意する。ヘテロ中間体2.1は、Matrix Scientific(Columbia、SC)もしくはTCI America Organic Chemicals(Portland、OR)から購入することができ(例えば、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン、3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン、6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4(3H)−オン)、またはそれは、EP408196に報告されている手順によって調製することができる(例えば、5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2(1H)−オン)。本発明の化合物はこれらのヘテロ中間体に限定されず、他の中間体を使用することができる。例えば、置換ピリジン−2(1H)−オン、置換ピラジン−2(1H)−オン、または置換6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4(3H)−オンを使用することができる。
【0063】
【化8】

【0064】
ピリドンアミドへの最終的転換は、非プロトン酸とも称されるルイス酸、および触媒アミド基転移反応によって達成することができる。例えば、アミド(3.3)へのヘテロ置換エステル(2.2)の転換は、AlMeまたはAlMeClによる処理によって達成することができる。Yadav,J.S.ら、Tet.Letters、48、24号、4169〜4172(1977)。他の適切なルイス酸には、Al、TiO、ZnCl、SnCl、TiCl、FeCl、Beなどが含まれる。代替方法として、この転換は、対応するカルボン酸(3.1)へのエステル(2.2)の加水分解、それに続くカップリング試薬の存在下での適切なアミンとのカップリングによって達成され、ピリドンアミド(すなわち、本発明の化合物)を生成することができる。「カップリング試薬」という用語は、2つ以上の特定の化合物をカップリングまたは結合し、単一の結合した化合物を作製する薬剤として通常用いられる化学試薬を意味する。適切なカップリング剤には、[O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩]、1,1’−チオカルボニルジイミダゾールなどが含まれる。エステルの加水分解は、塩基性または酸性条件下で達成することができる。例えば、THFまたはジオキサンなどの不活性な有機溶媒の存在下でのNaOH、KOH、またはLiOH水溶液を、塩基触媒加水分解のために使用することができる。酸触媒加水分解のために、有機溶媒を含むまたは含まない水の存在下でHClを使用することができる。例えば、Puschl,A.ら、J.Chem.Soc.、Perkin Transactions1(21)、2757〜2763(2001)を参照されたい。他の適切な方法を使用して、加水分解を触媒することができる。カルボン酸はまた、好ましくは触媒量のDMFの存在下で塩化オキサリルによる処理によって、対応する酸塩化物(3.2)に変換することができる。しかしながら、酸塩化物の調製は、この試薬のみに限定されない。次いで、酸塩化物(3.2)は、適切なアミンとカップリングし、所望のアミド(3.3)を得ることができる。カルボン酸は対応する酸塩化物に変換することができ、これは所望のアミド(3.3)に変換することができる。「カップリング試薬」という用語は、2つ以上の特定の化合物をカップリングまたは結合して、単一の結合した化合物を作製する薬剤として通常用いられる化学試薬を意味する。適切なカップリング剤には、[O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩]、1,1’−チオカルボニルジイミダゾールなどが含まれる。
【0065】
【化9】

【0066】
中間体アミド(4.2)は、一般スキーム3に記載されているように、対応する酸または酸塩化物(4.1)から調製することができる。式(4.1)の化合物について、Yは、OHまたはClである。好ましい状況において、アミド(4.2)は、酸塩化物(4.1、Y=Cl)を適切なアミンとカップリングさせることによって合成することができる。酸(4.1、Y=OH)および酸塩化物の調製、およびアミドへのそれらの変換は、スキーム3において上述した。エステル(4.1)の酸または塩基触媒加水分解を利用して、所望の酸(4.2)を生じさせることができる。好ましい例において、zは、0または1であり、カルボン酸部分は、0個または1個のメチレンリンカーによって分離されている。エステル(4.1)の酸または塩基触媒加水分解を利用して、所望の酸(4.2)を生じさせることができる。エステルの酸または塩基加水分解のための方法は、上記のスキーム3に記載されている通りである。
【0067】
本発明の化合物は、それ自体を単離および使用してもよく、またはその薬学的に許容できる塩、水和物、および/もしくは溶媒和物の形態で場合により投与してもよい。例えば、本発明の化合物を、当技術分野で周知の手段に従って、変換し、様々な有機酸、無機酸、有機塩基および無機塩基由来の薬学的に許容できるその塩、アミノ酸の酸、有機酸および無機酸由来の塩、ならびにアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン塩の形態でそれらを使用することは十分に本発明の範囲内である。
【0068】
本発明の化合物が遊離塩基の形態を有するとき、化合物の遊離塩基の形態を、薬学的に許容できる無機酸または有機酸と反応させることによって、化合物は、薬学的に許容できる酸付加塩として調製することができる(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩;他の鉱酸およびそれらの対応する塩(硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など);アルキルおよびモノアリールスルホン酸塩(エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩など);ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩(脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸など))。このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。また意図されるのは、アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩である。例えば、Berge S.M.ら、Pharmaceutical Salts、J.of Pharma.Sci.、66:1(1977)を参照されたい。
【0069】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、(C〜C)ハロゲン化アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、およびtert−ブチルクロリド、ブロミド、およびヨージド;ジ−(C〜C)アルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル、およびジアミル硫酸塩;(C10〜C18)ハロゲン化アルキル、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルクロリド、ブロミド、およびヨージド;ならびにアリール(C〜C)ハロゲン化アルキル、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤によって四級化されてもよい。このような塩によって、水溶性および油溶性両方の本発明の化合物の調製が可能となる。
【0070】
本発明の化合物が遊離酸の形態を有するとき、薬学的に許容できる塩基付加塩は、化合物の遊離酸の形態を薬学的に許容できる有機または無機塩基と反応させることによって調製することができる。塩基付加塩の非排他的例には、これらに限定されないが、アルカリ金属水酸化物(水酸化カリウム、ナトリウム、およびリチウムを含めた);アルカリ土類金属水酸化物(水酸化バリウムおよびカルシウムなど);アルカリ金属アルコキシド(例えば、カリウムエタノレートおよびナトリウムプロパノレート);ならびに様々な有機塩基(水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンなど)が含まれる。本発明の化合物のアルミニウム塩もまた含まれる。本発明のさらなる塩基性塩には、これらに限定されないが、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩が含まれる。有機塩基塩には、これらに限定されないが、第一級、第二級、および第三級アミン、天然の置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、およびエチルアミンの塩;ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、およびグルコサミンが含まれる。例えば、Berge S.M.ら、Pharmaceutical Salts、J.of Pharma.Sci.、66:1(1977)を参照されたい。遊離酸の形態は、極性溶媒中の溶解度などの物理学的性質においてそれらの各々の塩の形態と典型的にはいくらか異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的のためにそれらの各々の遊離酸の形態と同等であることを認識すべきである。
【0071】
全ての塩の形態は、本発明の方法において有用な化合物の範囲内である。従来の濃縮または結晶化技術を用いて、塩を単離することができる。
【0072】
本発明の化合物および塩は、薬学的に許容できる溶媒と、水和形態を含めた溶媒和物を本質的に形成し得る。溶媒和物とは、薬学的に許容できるその塩を含めた式(1A)によって表される化合物と、1つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を意味する。一般に、水和形態を含めた溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。レシピエントに対して無害であることが知られている製薬技術において通常使用される溶媒には、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンなどが含まれる。薬学的に許容できる溶媒が好ましいが、他の溶媒を使用して、次いで薬学的に許容できる溶媒で置き換えて、特定の多形を得てもよい。水和物は、溶媒分子が水である複合体を意味する。水和物を含めた溶媒和物は、本発明の化合物の組成物であるとみなされる。
【0073】
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性型で存在し得ることもまた可能である。互変異性体とは、相互変換できる有機化合物、すなわち、化学反応が単結合および隣接する二重結合の転換(例えば、エノール/ケト、アミド/イミド酸、およびアミン/イミン形態)を伴うプロトンの形式的な移動をもたらす場合を意味し、または下記に例示する通りである。
【0074】
【化10】

例えば、Katritzky,A.R.ら、The Tautomerism of Heterocycles、Academic Press、New York(1976)を参照されたい。全てのこのような互変異性型は、本発明の範囲内に包含される。
【0075】
本発明にはまた、1個または複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを別にすれば、式(1A)の化合物について記載されているものと同一の同位体標識された化合物が含まれる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、各々、H、H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125Iおよび36Clなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が含まれる。上記の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する式(1A)の化合物は、本発明の範囲内である。
【0076】
特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。それらの調製および検出の容易さのために、トリチウム化、すなわち、H、および炭素−14、すなわち、14C同位体が特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、Hなどのより重い同位体による置換は、代謝安定性の向上、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少によって生じる特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、ある状況において好ましいことがある。15O、13N、11C、および18Fなどのポジトロン放出同位体は、基質占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影(PET)研究のために有用である。本発明の同位体標識されたその化合物は、同位体標識されていない試薬を容易に利用可能な同位体標識された試薬で置換することによって、本明細書において開示されている手順を行うことにより一般に調製することができる。
【0077】
本発明の化合物は、グルコキナーゼの活性化によって媒介される疾患、状態および/または障害の治療に有用である。したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物である。本発明の化合物(組成物およびそこで使用される方法を含めた)はまた、本明細書に記載されている治療用途のための医薬の製造において使用することもできる。
【0078】
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体、賦形剤または添加剤を混合することによって調製される。適切な担体、賦形剤および添加剤は当業者には周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および/または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶剤、水などの材料が含まれる。使用される特定の担体、賦形剤または添加剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的によって決まる。溶剤は一般に、哺乳動物への投与が安全であると当業者によって認識されている溶剤に基づいて選択される。一般に、安全な溶剤は、水、および水に可溶性または混和性の他の無毒性溶剤などの無毒性水性溶剤である。適切な水性溶剤には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)など、およびこれらの混合物が含まれる。製剤にはまた、1種または複数の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料剤、香味剤、および薬物(すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物)の洗練された体裁、または医薬製品(すなわち、医薬)の製造における補助を提供するための他の既知の添加物が含まれる。
【0079】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。例えば、原薬(すなわち、本発明の化合物、または化合物の安定化した形態(例えば、シクロデキストリン誘導体もしくは他の公知の複合体形成剤との複合体))は、上記の添加剤の1種または複数の存在下で、適切な溶媒に溶解される。本発明の化合物は典型的には医薬品剤形に製剤され、薬物の容易に管理できる投与量を提供し、洗練された容易に取り扱える製品が患者に与えられる。医薬組成物にはまた、式(1A)の化合物の溶媒和物および水和物が含まれる。
【0080】
適用するための医薬組成物(または製剤)は、薬物を投与するために使用される方法によって種々の方法でパッケージし得る。一般に、分配するための物品には、その中に適切な形態の医薬製剤が入れられた容器が含まれる。適切な容器は当業者には周知であり、ボトル(プラスチックおよびガラス)、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属製円筒などの材料が含まれる。容器にはまた、パッケージの内容物への不用意な接触を防止するための不正使用防止アセンブリが含まれることがある。さらに、容器は、容器の内容物について記載したラベルをその上に付着して有する。ラベルにはまた、適切な警告が含まれてもよい。
【0081】
本発明は、このような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、または有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物においてグルコキナーゼの活性化によって媒介される疾患、状態および/または障害を治療する方法をさらに提供する。この方法は、摂食障害(例えば、過食障害、食欲不振症、過食症、体重減少または管理および肥満症)、トランスジェニックマウスの骨格筋におけるグルコキナーゼ発現による肥満症およびインスリン抵抗性の予防(Otaegui,P.J.ら、The FASEB Journal、17;2097〜2099(2003));およびII型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、インスリン抵抗性、および高血糖症(Poitout,V.ら、「An integrated view of β−cell dysfunction in type−II diabetes」、Annul.Rev.Medicine、47;69〜83(1996))を含む、グルコキナーゼの活性化によって利益を受ける疾患、状態および/または障害を治療するのに特に有用である。
【0082】
本発明の一態様は、II型糖尿病、II型糖尿病における疾患の進行、代謝症候群(X症候群、または血糖上昇、高血圧症、肥満症、HDLコレステロール減少、およびトリグリセリド上昇の組合せ)、高血糖症、耐糖能異常(インスリン抵抗性と関連する血糖調節障害の前糖尿病状態)、糖尿(腎臓によるグルコースの排出による浸透圧利尿の異常な状態)、白内障、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満症;肥満症によって悪化した状態;高血圧症;異脂肪血症;高インスリン血症(代謝症候群およびNIDDMと関連することが多い過剰な循環血中インスリン)、ならびに糖尿病性黄斑浮腫の治療である。治療される好ましい疾患、障害、または状態は、II型糖尿病、高血糖症、および血糖減少である。最も好ましいのは、II型糖尿病である。
【0083】
糖尿病は一般に、補うための不適当な濃度のインスリン分泌と相まって、低濃度のホルモンインスリン、またはインスリンの作用に対する異常な抵抗性からもたらされる、代謝障害および不適切に高い血糖(高血糖症)によって特徴付けられる症候群として定義される。糖尿病は一般に、3つの主要な形態(1)I型、(2)II型、および(3)妊娠糖尿病として特徴付けられる。I型糖尿病は通常、膵臓のβ細胞の自己免疫性破壊による。II型糖尿病は、標的組織におけるインスリン抵抗性によって特徴付けられる。これによって異常に多量のインスリンが必要とされ、β細胞がこの要求を満たせないときに糖尿病が発症する。妊娠糖尿病は、インスリン抵抗性が関与するという点でII型糖尿病と同様であり(妊娠のホルモンは、この状態を発症する遺伝的傾向がある女性においてインスリン抵抗性をもたらすことがある)、典型的には小児の分娩によって解決される。しかし、I型およびII型は、慢性的な状態である。膵臓がインスリンを分泌しないI型糖尿病は、インスリンによって直接治療可能であるが、食事および他の生活習慣の調節は疾病管理の一部である。II型糖尿病は、食事および医薬製品(例えば、医薬)、およびしばしば、インスリン補充の組合せによって管理し得る。糖尿病は、多くの合併症をもたらし得る。急性合併症には、低血糖症、高血糖症、ケトアシドーシスまたは非ケトン性高浸透圧性昏睡が含まれる。重病の長期合併症には、これらに限定されないが、心血管疾患、腎不全、網膜障害、血液循環減少、神経障害、および高血圧症が含まれる。
【0084】
本発明のさらに別の態様は、代謝症候群などの糖尿病に関連する障害の治療である。代謝症候群には、異脂肪血症、高血圧症、インスリン抵抗性、冠動脈疾患、肥満症、および心不全などの疾患、状態または障害が含まれる。代謝症候群についてのより詳細な情報については、例えば、Zimmet,P.Z.ら、「The Metabolic Syndrome:Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth−Where Does the International Diabetes Federation Stand?」Diabetes & Endocrinology、7(2)(2005);およびAlberti,K.G.ら、「The Metabolic Syndrome−A New Worldwide Definition」、Lancet、366、1059〜62(2005)を参照されたい。好ましくは、本発明の化合物の投与は、薬物を含有しないビヒクル対照と比較すると、血漿レプチン、C反応性タンパク質(CRP)および/またはコレステロールの減少などの、少なくとも1つの心血管疾患の危険因子において統計的に有意な(p<0.05)減少をもたらす。本発明の化合物の投与はまた、グルコース血清濃度における統計的に有意な(p<0.05)減少を提供し得る。
【0085】
約100kgの体重を有する正常なヒト成人について、体重1キログラム当たり約0.001mg〜約10mgの範囲の投与量は、典型的には十分であり、好ましくは約0.01mg/kg〜約5.0mg/kgであり、さらに好ましくは約0.01mg/kg〜約1mg/kgである。しかし、一般の投与量範囲におけるいくらかの変動が、治療を受ける対象の年齢および体重、意図される投与経路、投与される特定化合物などによって必要であり得る。特定の患者についての投与量範囲および最適な投与量の決定は、本開示の利益を有する当業者の能力の十分に範囲内である。本発明の化合物は、これらの形態もまた当業者には周知である持続放出、制御放出、および遅延放出製剤において使用することができることにまた留意する。
【0086】
本発明の化合物はまた、本明細書に記載されている疾患、状態および/または障害の治療のために、さらなる医薬品と併せて使用し得る。したがって、さらなる医薬品と組み合わせて本発明の化合物を投与することを含む治療方法もまた提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る適切な医薬品には、抗肥満剤(食欲抑制剤を含めた)、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、および降圧剤が含まれる。
【0087】
適切な抗肥満剤には、カンナビノイド−1(CB−1)アンタゴニスト(リモナバントなど)、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1(11β−HSD1型)阻害剤、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ−1(SCD−1)阻害剤、MCR−4アゴニスト、コレシストキニン−A(CCK−A)アゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤(シブトラミンなど)、交感神経様作用薬、βアドレナリンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト(ブロモクリプチンなど)、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、5HT2cアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン(OBタンパク質)、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤(テトラヒドロリプスタチン、すなわち、オルリスタットなど)、食欲抑制剤(ボンベシンアゴニストなど)、ニューロペプチド−Yアンタゴニスト(例えば、NPY Y5アンタゴニスト)、PYY3−36(その類似体を含めた)、甲状腺模倣剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−1アゴニスト、繊毛様神経栄養因子(Regeneron Pharmaceuticals、Inc.、Tarrytown、NYおよびProcter & Gamble Company、Cincinnati、OHから入手可能なAxokine(商標)など)、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)阻害剤、グレリンアンタゴニスト、ヒスタミン3アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニューロメジンUアゴニスト、MTP/ApoB阻害剤(例えば、ジルロタピドなどの消化管選択的MTP阻害剤)、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニストなどが含まれる。
【0088】
本発明の組合せの態様において使用するための好ましい抗肥満剤には、CB−1アンタゴニスト(例えば、リモナバン、タラナバン、スリナバン、オテナバン、SLV319(CAS番号464213−10−3)およびAVE1625(CAS番号358970−97−5))、消化管選択的MTP阻害剤(例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、R56918(CAS番号403987)およびCAS番号913541−47−6)、CCKaアゴニスト(例えば、PCT公開第WO2005/116034号またはUS特許出願公開第2005−0267100A1号に記載されているN−ベンジル−2−[4−(1H−インドール−3−イルメチル)−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−2,3,6,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−6−イル]−N−イソプロピル−アセトアミド)、5HT2cアゴニスト(例えば、ロルカセリン)、MCR4アゴニスト(例えば、US6,818,658に記載されている化合物)、リパーゼ阻害剤(例えば、セチリスタット)、PYY3−36(本明細書において使用する場合、「PYY3−36」にはペグ化されたPYY3−36などの類似体、例えば、US特許出願公開第2006/0178501号に記載されているものが含まれる)、オピオイドアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン)、オレオイル−エストロン(CAS番号180003−17−2)、オビネピチド(TM30338)、プラムリンチド(Symlin(登録商標))、テソフェンシン(NS2330)、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド(Byetta(登録商標))、AOD−9604(CAS番号221231−10−3)およびシブトラミンが含まれる。好ましくは、本発明の化合物および併用療法は、運動および賢明な食事と合わせて投与される。
【0089】
適切な抗糖尿病剤には、アセチル−CoAカルボキシラーゼ−2(ACC−2)阻害剤、ホスホジエステラーゼ(PDE)−10阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)1または2阻害剤、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド)、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤(例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびAL−3688)、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリタート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Q、およびサルボスタチン)、PPARγアゴニスト(例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン)、PPARα/γアゴニスト(例えば、CLX−0940、GW−1536、GW−1929、GW−2433、KRP−297、L−796449、LR−90、MK−0767およびSB−219994)、ビグアニド(例えば、メトホルミン)、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)アゴニスト(例えば、エキセンディン−3およびエキセンディン−4)、タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤(例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびZhang,S.ら、Drug Discovery Today、12(9/10)、373〜381(2007)によって開示されている化合物)、SIRT−1阻害剤(例えば、レセルバトロール)、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤(例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン)、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、A2アンタゴニスト、c−junアミノ末端キナーゼ(JNK)阻害剤、インスリン、インスリン模倣物、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、VPAC2受容体アゴニストならびにグルコキナーゼ活性化剤が含まれる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンならびにDPP−IV阻害剤(例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン)である。
【0090】
適切な抗高血糖剤には、これらに限定されないが、α−グルコシダーゼ阻害剤(すなわち、アカルボース)、ビグアニド、インスリン、インスリン分泌促進剤(すなわち、スルホンウレア(すなわち、グリクラジド、グリメピリド、グリブリド)および非スルホニルウレア(すなわち、ナテグリニドおよびレパグリニド))、チアゾリジンジオン(すなわち、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン)などが含まれる。
【0091】
適切な脂質低下剤には、これらに限定されないが、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、フィブラート、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害剤、コレステロール転送タンパク質阻害剤、アシル転移タンパク質阻害剤、低密度脂質抗酸化剤などが含まれる。
【0092】
適切な降圧剤には、これらに限定されないが、利尿剤、アドレナリン作動性β−アンタゴニスト、アドレナリン作動性α−アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、神経節遮断剤、血管拡張剤などが含まれる。
【0093】
上で記載した米国特許および公開資料の全ては、参照により本明細書中に組み込まれる。
【0094】
本発明の方法によれば、本発明の化合物および少なくとも1種の他の医薬品が一緒に投与されるとき、このような投与は、時間内に逐次的または同時であることがあり、同時の方法が一般に好ましい。逐次投与のために、本発明の化合物およびさらなる医薬品は、任意の順序で投与することができる。このような投与は経口であることが一般に好ましい。このような投与は経口および同時であることが特に好ましい。本発明の化合物およびさらなる医薬品が逐次的に投与されるとき、各々の投与は、同じ方法によって、または異なる方法によって、例えば、錠剤およびシロップ剤またはカプセル剤および非経口の注射もしくは注入でよい。投与および投薬は、処方する医師が決定する。
【0095】
これらの化合物を調製するために使用する出発物質および試薬は、Aldrich Chemical Company(Milwaukee、WI)、Bachem(Torrance、CA)、Sigma(St.Louis、MO)、Acros Organics(Geel、Belgium)、もしくはLancaster Synthesis Ltd.(Morecambe、United Kingdom)などの商業的供給者から入手可能であり、またはFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、第1〜17巻、John Wiley and Sons、New York、NY(1991);Rodd’s Chemistry of Carbon compounds、第1〜5巻および補遺、Elsevier Science Publishers(1989);Organic Reactions、第1〜40巻、John Wiley and Sons、New York、NY(1991);March J.、Advanced Organic Chemistry、第4版、John Wiley and Sons、New York、NY;およびLarock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、New York(1989)などの標準的参考文献に記載されている手順に従って、当業者に周知の方法によって調製し得る。無水テトラヒドロフラン(THF)、塩化メチレン(CHCl)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)は、AldrichからSure−Sealボトルで購入し、そのまま使用してもよい。溶媒は、他に示さない限り、当業者には既知の標準的方法を使用して精製し得る。さらに、出発物質は、他に示さない限り、商業的供給者から得て、それ以上精製することなく使用した。
【0096】
下記に示す反応は一般に、周囲温度で(特に明記しない限り)、アルゴンもしくは窒素の陽圧下にて、または無水溶媒中で乾燥管によって行い、反応フラスコには、シリンジによる基質および試薬の導入のためのゴム製セプタムが装着されていた。ガラス器をオーブン乾燥および/または熱乾燥した。分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)は、ガラスで支持されたシリカゲル60F254プレコーティングプレート(Merck Art5719)を使用して行い、適切な溶媒比(v/v)で溶出させた。反応物をTLCまたはLCMSによってアッセイし、出発物質の消費によって判断して終了した。TLCプレートの可視化は、UV光(254nMの波長)または適切なTLC可視化溶媒で行い、熱で活性化した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Stillら、J.Org.Chem.43、2923(1978))は、シリカゲル60(Merck Art9385)またはBiotageもしくはISCO精製システムなどの様々なMPLCシステムを使用して行った。
【0097】
当業者に既知の分離および精製の従来の方法および/または技術を使用して、本発明の化合物、およびそれに関連した様々な中間体を単離することができる。このような技術は当業者に周知であり、例えば、全てのタイプのクロマトグラフィー(高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、シリカゲルなどの通常の吸着剤を使用したカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー(TLC))、再結晶、ならびに微分(すなわち、液体−液体)抽出技術が含まれてもよい。Biotage材料は、Biotage AB(Charlottesville、VA)から購入した。
【0098】
下記の実施例における化合物の構造は、下記の方法の1つまたは複数(プロトン磁気共鳴分光法、質量分析法、および元素微量分析)によって確認した。プロトン磁気共鳴(H NMR)スペクトルは、300または400メガヘルツ(MHz)の場の強度で作動するBrukerまたはVarian分光計を使用して決定した。化学シフトは、内部テトラメチルシラン標準から百万分率(PPM、δ)低磁場で報告する。あるいは、H NMRスペクトルは、下記のような重水素化溶媒残留プロトンからのシグナルを基準とした。CDCl3 = 7.25 ppm; DMSO-d6 = 2.49 ppm; C6D6
= 7.16 ppm; CD3OD = 3.30 ppm。質量スペクトル(MS)データは、大気圧化学イオン化または電子スプレーイオン化によって、Agilent質量分析計またはWaters Micromass分析計を使用して得た。方法:Acquity UPLC、クロマトグラフィーはWaters BEH C18カラム(2.1×30mm、1.75μm)で60℃にて行う。移動相は、アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸を含有)および水(5〜95%)の二成分勾配であった。元素微量分析はAtlantic Microlab Inc.が行い、元素について理論値の±0.4%内で表された結果を得た。
【0099】
本発明の実施形態を、下記の実施例によって例示する。しかし、他のその変形形態が、本開示に照らして当業者には既知または明らかであるように、本発明の実施形態はこれらの実施例の特定の詳細に限定されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【0100】
下記の実施例は、工程条件のより詳細な記載を提供する。しかし、本発明は、本明細書に十分に記載されており、かつ特許請求の範囲に記載されているように、下記の調製スキームまたは様式の詳細によって限定されることを意図しないことが理解されるべきである。
【0101】
(実施例1)
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピラジン−2−イル)−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド(1)
【0102】
【化11】

中間体:(R)−3−シクロペンチル−2−ヒドロキシプロパン酸(1a)
【0103】
【化12】

(R)−2−アミノ−3−シクロペンチルプロパン酸(5.00g)および1MのHSO(45.1mL)の撹拌した溶液に0℃で、NaNO(3.12g)のHO(15.6mL)溶液を10分に亘り滴下添加した。反応混合物を0℃で3時間、次いで室温で2時間撹拌した。次いで、溶液をエーテルで抽出した(3度)。合わせた有機抽出物をMgSO上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、(R)−3−シクロペンチル−2−ヒドロキシプロパン酸(1a)(2.36g)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.26-4.28 (1 H), 1.99-2.07 (1H), 1.76-1.81 (4 H), 1.60-1.62 (4 H),
1.12-1.16 (2H); LCMS: C8H14O3 m/z 157.1 (M-H)-.
【0104】
中間体:(R)−メチル3−シクロペンチル−2−ヒドロキシプロパノエート(1b)
【0105】
【化13】

撹拌した(R)−3−シクロペンチル−2−ヒドロキシプロパン酸(1a)(2.36g)の無水メタノール(15mL)溶液に、室温でSOCl(1.64mL)を添加した。得られた混合物を2時間加熱還流させた。次いでそれを冷却し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和NaHCO水溶液に分配した。二相性混合物を分離し、水性部分を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をMgSO上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル)によって精製して、(R)−メチル3−シクロペンチル−2−ヒドロキシプロパノエート(1b)を透明な油(1.5g)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.15-4.20 (1 H), 3.77 (3H), 2.62-2.63 (1 H), 1.97-2.05 (1 H),
1.49-1.86 (8 H), 1.06-1.17 (2 H); LCMS: C9H16O3
m/z 171.6 (M)+.
【0106】
中間体:(R)−メチル3−シクロペンチル−2−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−プロパノエート(1c)の調製
【0107】
【化14】

撹拌した(R)−メチル3−シクロペンチル−2−ヒドロキシプロパノエート(1b)(0.050g)の無水CHCl(3mL)溶液に、0℃にて窒素下で2,6−ルチジン(0.064mL)、続いて滴下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.083mL)を添加した。同じ温度で45分間撹拌した後、メチルtert−ブチルエーテルを添加し、混合物をブラインと1NのHCl水溶液の混合物(3:1)で完全に(3度)洗浄した。有機抽出物をMgSO上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、(R)−メチル3−シクロペンチル−2−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)プロパノエート(1c)を黄褐色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.09-5.12 (1 H), 3.81 (3 H), 1.97-2.09 (1 H), 1.70-1.96 (4 H),
1.47-1.66 (4 H), 1.03-1.19 (2 H).
【0108】
中間体:(S)−メチル3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパノエート(1d)
【0109】
【化15】

撹拌した4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(946mg、5.8mmol)の無水THF(40mL)溶液に、室温で窒素下にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(5.2mL、5.2mmol、THF中1.0M)の溶液を添加した。40分間撹拌した後、(R)−メチル3−シクロペンチル−2−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)プロパノエート(1c)(1.77g、5.81mmol)の無水THF(10mL)溶液を添加した。次いで、反応物を1.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を精製した(Combi−flash、Redi−sep、80g、25%酢酸エチル/ヘプタン〜80%酢酸エチル/ヘプタンの勾配、254nm検出、240nmモニター、全ての画分を集める、生成物は弱いUVを有する)。生成物画分を合わせ、蒸発させ、減圧下乾燥させて、(S)−メチル3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパノエート(1d)(1.33g)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.45 (1 H), 6.81 (1 H), 6.33-6.31 (1 H), 5.60-5.56 (1 H), 3.72
(3 H), 2.12-2.09 (1 H), 2.03-1.99 (1 H), 1.79-1.46 (7 H), 1.23-1.05 (2 H);
LCMS: C15H18F3NO3 m/z 318.1 (M+H)+.
【0110】
最終調製:(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピラジン−2−イル)−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド(1)
4ドラムバイアル中の撹拌した2−アミノ−5−メチルピラジン(186mg、1.70mmol)の乾燥トルエン溶液に、AlMe(0.85mL、トルエン中2M)を添加した。室温で45分間撹拌した後、(S)−メチル3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパノエート(1d)(250mg、0.788mmol)の1,2−ジクロロエタン溶液を添加し、反応物を密封し、80℃で加熱した。反応物を冷却し、残渣をジクロロメタンおよび0.5Mのロッシェル塩で希釈し、振盪し、60分間撹拌させた。混合物をAutovialフィルターで濾過し、不溶性物質を除去した。ブラインを添加し、有機層を分離し、蒸発させた。残渣を精製した(Combi−flash、Redi−sep、40g、20%酢酸エチル/ヘプタン〜1:1酢酸エチル/ヘプタンの勾配)。生成物画分を合わせ、蒸発させ、高真空下にて乾燥させた。得られた固体を粉砕し、ヘプタンおよびエーテルと共に撹拌し、得られた固体を濾過によって集め、減圧下乾燥させて、(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピラジン−2−イル)−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド(1)(0.148g)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.5 (1 H), 9.33 (1 H), 8.09 (1 H), 7.98 (1 H), 7.37 (1 H), 6.46 (1
H ), 6.23 ( 1 H), 2.50 ( 3 H), 2.28 (1 H), 1.99 (1 H), 1.83 (2 H), 1.62 (2 H),
1.49 (2H), 1.22 (3H); LCMS: C19H21F3N4O2
m/z 395.30 (M+H)+.
【0111】
(実施例2)
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−(2−オキソ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド(2)
【0112】
【化16】

撹拌した2−アミノ−5−ピコリン(82.2mg、0.760mmol)の1,2−ジクロロエタン(3mL)溶液に、0℃でAl(CHCl(ヘキサン中1.0M、0.760mL、0.760mmol)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで(S)−メチル3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパノエート(30mg、0.095mmol)の1,2−ジクロロエタン(0.5mL)溶液を添加した。(S)−メチル3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパノエートを、(1d)のそれと同様に作製したが、3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オンから出発した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を20%酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液(5mL)でゆっくりとクエンチし、水(30mL)で希釈し、CHCl(30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(0〜30%(3CV)、30%(5CV)、30〜70%(1CV)、70%(4CV))で溶出するBiotageカラム(12+S)上で精製して、(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−(2−オキソ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド(2)を白色の固体(26mg)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (1 H), 8.10 (1 H), 7.84 (1 H), 7.82(1 H), 7.74 (1 H), 7.43 (1
H), 6.34 (1 H), 5.81 ( 1 H), 2.25 (3 H), 2.24 (1 H), 1.94 (1 H), 1.71 - 1.81 (3
H), 1.61 (2 H), 1.49 (2 H), 1.15 - 1.525 (2 H); LCMS: C20H22F3N3O2
m/z 394.2 (M+H)+.
【0113】
実施例3〜24、27、および29〜37は、適切な出発物質を使用して、実施例1および2と類似の方法で作製した。
【0114】
(実施例3)
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド(3)
【0115】
【化17】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (1 H), 8.12 (1 H),
7.98-8.00 (1 H), 7.79-7.81 (1 H), 7.47-7.49 (1 H), 7.14 (1 H), 6.38-6.40 (1 H),
5.88-5.91 (1 H), 2.27 (3 H), 2.21-2.27 (1 H), 1.92-1.99 (1 H), 1.68-1.84 (3 H),
1.46-1.63 (4 H), 1.12-1.22 (2 H); LCMS: C20H22N3O2F3
m/z 394.5 (M+H)+.
【0116】
(実施例4)
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド(4)
【0117】
【化18】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 10.78 (1 H), 8.03 (1 H),
7.55 (1 H), 7.22 (1 H), 6.63 (1 H), 6.40 (1 H), 6.15 (1 H), 3.76 ( 3 H), 2.23
(1 H), 1.86 (4 H), 151 (2 H), 1.48 (2H), 1.22 (2H); LCMS: C18H21F3N4O2
m/z 383.30 (M+H).
【0118】
(実施例5)
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピラジン−2−イル)−2−(2−オキソ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド(5)
【0119】
【化19】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (1 H), 7.88 (1 H),
7.84 (1 H), 7.79 (1 H), 6.40 (1 H), 6.01 ( 1 H), 2.41 (3 H), 2.28 - 2.33 (1 H),
1.98- 1-90 (2 H), 1.88 (2 H), 1.71-1.62 (1 H), 1.60-1.51 (2 H), 1.30 - 1.18(4
H); LCMS: C19H21F3N4O2
m/z 395.3 (M+H)+.
【0120】
(実施例6)
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド(6)
【0121】
【化20】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (1 H), 9.05 (1 H),
7.89 (2 H), 7.79 (1 H), 6.41 (1 H), 6.01 (1 H), 2.41 (3 H), 2.30 (1 H), 1.93 (1
H), 1.80 (2 H), 1.62 (2 H), 1.50 (2H), 1.25 (2 H), 1.23 (2H); LCMS: C20H22F3N3O2
m/z 394.30 (M+H)+.
【0122】
(実施例7)
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピラジン−2−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド(7)
【0123】
【化21】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (1 H), 9.29 (1 H),
8.10 (2 H), 7.50 (1 H), 6.84 (1 H ), 5.96 (1 H), 2.50 (3 H), 2.29 (1 H), 1.97
(1 H), 1.79 (2 H), 1.61 (2 H), 1.50 (2 H), 1.23 (3 H); LCMS: C19H21F3N4O2
m/z 395.30 (M+H) +.
【0124】
(実施例8)
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピラジン−2−イル)プロパンアミド(8)
【0125】
【化22】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (1 H), 9.43 (1 H),
8.34 (1 H), 8.25 (1 H), 7.98 (1 H), 7.49-7.51 (1 H), 6.77-6.79 (1 H), 5.79-5.86
(1 H), 2.30-2.36(1 H), 1.93-1.99 (1 H), 1.71-1.81 (2 H), 1.51-1.62 (4 H),
1.19-1.25 (2 H); LCMS: C18H19N4O2F3
m/z 381.1 (M+H)+.
【0126】
(実施例9)
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド(9)
【0127】
【化23】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (1 H), 8.87 (1 H),
8.61-8.62 (1 H), 8.06-8.07 (1 H), 7.95 (1 H), 7.50-7.52 (1 H), 6.81-6.83 (1 H),
5.82-5.86 (1 H), 2.26-2.34(1 H), 1.92-1.99 (1 H), 1.61-1.81 (6 H), 1.51-1.56 (1
H), 1.19-1.24 (2 H); LCMS: C18H19N4O2F3
m/z 381.1 (M+H)+.
【0128】
(実施例10)
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド(10)
【0129】
【化24】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (1 H), 8.11 (1 H),
7.44-7.46 (1 H), 7.26-7.27 (1 H), 6.86-6.88 (1 H), 6.60 (1 H), 5.85-5.88 (1 H),
4.02-4.07 (2 H), 2.25-2.32(1 H), 1.72-1.92 (3 H), 1.55-1.65 (2 H), 1.41-1.51 (6
H), 1.13-1.21 (2 H); LCMS: C19H23N4O2F3
m/z 397.2 (M+H)+.
【0130】
(実施例11)
(S)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド(11)
【0131】
【化25】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (1 H), 8.11 (1 H),
7.27-2.35 (5 H), 7.15-7.21 (2 H), 6.79-6.82 (1 H), 6.67 (1 H), 5.87-5.90 (1 H),
5.13-5.22 (2 H), 2.20-2.27 (1 H), 1.68-1.90 (4 H), 1.43-1.60 (4 H), 1.10-1.19
(2 H); LCMS: C24H25N4O2F3
m/z 459.2 (M+H)+.
【0132】
(実施例12)
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピリミジン−2−イル)プロパンアミド(12)
【0133】
【化26】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (1 H), 8.61-8.63 (2
H), 8.01 (1 H), 7.45-7.48 (1 H), 7.03-7.06 (1 H), 6.71-6.74 (1 H), 6.06 (1 H)
2.30-2.36(1 H), 1.92-1.99 (1 H), 1.45-1.84 (7 H), 1.11-1.28 (2 H); LCMS: C18H19N4O2F3
m/z 381.0 (M+H)+.
【0134】
(実施例13)
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピラジン−2−イル)プロパンアミド(13)
【0135】
【化27】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 10.22 (1H), 9.45 (1 H),
8.34 (1 H), 8.25 (1 H), 7.87-7.89 (1 H), 7.25-7.26 (1 H), 6.45-6.47 (1 H),
6.08-6.12 (1 H), 2.25-2.32 (1 H), 1.96-2.04 (1 H), 1.72-1.84 (3 H), 1.46-1.64
(4 H), 1.14-1.26 (2 H); LCMS: C18H19N4O2F3
m/z 381.4 (M+H)+.
【0136】
(実施例14)
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド(14)
【0137】
【化28】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) 主回転異性体 δ 10.29 (1H), 8.86
(1 H), 8.60-8.62 (1 H), 8.06-8.08 (1 H), 7.81-7.83 (1 H), 7.29 (1 H), 6.45-6.47
(1 H), 6.04-6.08 (1 H), 2.22-2.32 (1 H), 1.96-2.03 (1 H), 1.68-1.82 (3 H),
1.46-1.62 (4 H), 1.12-1.24 (2 H); LCMS: C18H19N4O2F3
m/z 381.4 (M+H)+.
【0138】
(実施例15)
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド(15)
【0139】
【化29】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 10.43 (1H), 7.98-8.00 (1
H), 7.41 (1 H), 7.26 (1 H), 6.62 (1 H), 6.38-6.40 (1 H), 6.07-6.11 (1 H),
4.01-4.07 (2 H), 2.22-2.29 (1 H), 1.72-1.94 (4 H), 1.46-1.63 (4 H), 1.39-1.43
(3 H), 1.13-1.24 (2 H); LCMS: C19H23N4O2F3
m/z 397.5 (M+H)+.
【0140】
(実施例16)
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド(16)
【0141】
【化30】

1821のLCMS m/z 383(M+H);HPLC t=0.51分(100%)、方法:Acquity UPLC、Waters BEH C18カラム(2.1×30mm、1.75μm)上で60℃にてクロマトグラフィーを行った。移動相は、アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸を含有)および水(5〜95%)の二成分勾配であった。
【0142】
(実施例17)
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド(17)
【0143】
【化31】

2019のLCMS m/z 448(M+H);HPLC t=0.62分(100%)。方法:Acquity UPLC、Waters BEH C18カラム(2.1×30mm、1.75μm)上で60℃にてクロマトグラフィーを行った。移動相は、アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸を含有)および水(5〜95%)の二成分勾配であった。
【0144】
(実施例18)
(S)−3−シクロペンチル−N−(イソオキサゾール−3−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド(18)
【0145】
【化32】

1718のLCMS m/z 370(M+H);HPLC t=0.52分(100%)。方法:Acquity UPLC、Waters BEH C18カラム(2.1×30mm、1.75μm)上で60℃にてクロマトグラフィーを行った。移動相は、アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸を含有)および水(5〜95%)の二成分勾配であった。
【0146】
(実施例19)
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(キノリン−2−イル)プロパンアミド(19)
【0147】
【化33】

2322のLCMS m/z 430(M+H);HPLC t=0.56分(100%)。方法:Acquity UPLC、Waters BEH C18カラム(2.1×30mm、1.75μm)上で60℃にてクロマトグラフィーを行った。移動相は、アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸を含有)および水(5〜95%)の二成分勾配であった。
【0148】
(実施例20)
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド(20)
【0149】
【化34】

1921のLCMS m/z 411(M+H);HPLC t=0.56分(100%)。方法:Acquity UPLC、Waters BEH C18カラム(2.1×30mm、1.75μm)上で60℃にてクロマトグラフィーを行った。移動相は、アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸を含有)および水(5〜95%)の二成分勾配であった。
【0150】
(実施例21)
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピリジン−2−イル)プロパンアミド(21)
【0151】
【化35】

1920のLCMS m/z 380(M+H);HPLC t=0.50分(100%)。方法:Acquity UPLC、Waters BEH C18カラム(2.1×30mm、1.75μm)上で60℃にてクロマトグラフィーを行った。移動相は、アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸を含有)および水(5〜95%)の二成分勾配であった。
【0152】
(実施例22)
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピラジン−2−イル)−2−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−1(6H)−イル)プロパンアミド(22)
【0153】
【化36】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.85-9.87 (1 H) 9.31 (1
H) 8.71 (1 H) 8.08 (1 H) 7.25 (1 H) 5.98-6.01 (1 H) 2.52 (3 H) 2.27-2.34 (1 H)
2.03-2.11 (1 H) 1.45-1.85 (7 H) 1.14-1.26 (2 H); LCMS: C18H20N5O2F3
m/z 396.1 (M+H)+.
【0154】
(実施例23)
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−1(6H)−イル)プロパンアミド(23)
【0155】
【化37】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (1 H), 8.66 (1 H),
8.12 (1 H), 8.02-8.04 (1 H), 7.51-7.54 (1 H), 7.18 (1 H), 5.86-5.90 (1 H), 2.29
(3 H), 2.20-2.27 (1 H), 2.00-2.07 (1 H), 1.69-1.80 (3 H), 1.45-1.60 (4 H), 1.11-1.20
(2 H); LCMS: C19H21N4O2F3
m/z 395.09 (M+H)+.
【0156】
(実施例24)
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−1(6H)−イル)プロパンアミド(24)
【0157】
【化38】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (1 H), 8.76 (1 H),
7.43 (1 H), 7.23-7.25 (1 H), 6.61 (1 H), 5.90-5.94 (1 H), 3.78 (3 H),
2.23-2.31(1 H), 1.94-2.01 (1 H), 1.72-1.86 (3 H), 1.45-1.61 (4 H), 1.13-1.23 (2
H); LCMS: C17H20N5O2F3
m/z 384.14 (M+H)+.
【0158】
(実施例25)
(S)−エチル2−(2−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)チアゾール−5−イル)アセテート(25)
【0159】
【化39】

中間体:(S)−メチル3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパノエート(25a)を、スキーム2に記載したように調製した。
【0160】
【化40】

撹拌した5−(トリフルオロメチル)−2−(1H)−ピリドン(2.37g)の無水THF(28mL)溶液に、N下でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(13.1mL、THF中1M)を添加した。室温で35分間撹拌した後、(R)−メチル3−シクロペンチル−2−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−プロパノエート(4.417g)の無水THF(14mL)溶液を滴下添加した。2時間撹拌した後、反応物を飽和NHCl、続いてブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をMgSO上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー(120g、ヘプタン中0〜60%酢酸エチル)によって精製して、3.7328gの(S)−メチル3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパノエート(25a)を透明な油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (1 H), 7.42-7.45 (1 H), 6.61-6.64 (1 H), 5.58-5.62 (1 H), 3.75
(3 H), 2.12-2.19 (1 H), 1.94-2.01 (1 H), 1.47-1.82 (7 H), 1.06-1.20 (2 H);
LCMS: C15H18F3NO3 m/z 318.1 (M+H)+.
【0161】
中間体:(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸(25b)
【0162】
【化41】

6NのHClの溶液(12mL)を、(S)−メチル3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパノエート(25a)(686mg、2.16mmol)に添加し、95℃で一晩加熱し、それによって白色の固体が生成した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(20mL)および水(10mL)で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下にて乾燥させて、(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸(25b)(608mg、2.0mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (1 H), 7.49-7.51 (1 H), 6.70-6.72 (1 H), 5.94 (2 H), 5.48-5.54
(1 H), 2.19-2.26 (1 H), 1.99-2.09 (1 H), 1.44-1.83 (7 H), 1.04-1.26 (2 H).
【0163】
最終調製:(S)−エチル2−(2−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)チアゾール−5−イル)アセテート(25)
撹拌した(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸(25b)(304mg、1.0mmol)の無水ジクロロメタン(6mL)溶液に、室温で窒素下にて塩化オキサリル(255mg、2.01mmol)、続いて1滴のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。90分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、2回に分けて連続して1,2−ジクロロエタン(5mL)を添加し、濃縮して、所望の酸塩化物を得た。エチル2−(2−アミノチアゾール−5−イル)アセテート(210mg、1.13mmol)のジクロロメタン溶液に、酸塩化物のジクロロメタン(4mL)溶液、続いてピリジン(176mg、2.22mmol)を添加した。反応物を窒素下で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル(20mL)および水(20mL)で希釈し、1Mのリン酸二水素カリウム(10mL)を添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、高真空下にて乾燥させて、(S)−エチル2−(2−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)チアゾール−5−イル)アセテート(25)(140mg、0.29mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.71 (1 H), 8.16 (1 H), 7.53-7.56 (1 H), 7.21-7.25 (1 H), 6.82 (1
H), 6.14-6.18 (1 H), 4.12-4.17 (2 H), 3.68 (2 H), 2.26-2.33 (1 H), 1.90-1.97 (1
H), 1.70-1.85 (3 H), 1.44-1.66 (4 H), 1.22-1.25 (3 H), 1.13-1.20 (2 H); LCMS: C21H24N3O4F3S
m/z 472.5 (M+H)+.
【0164】
(実施例26)
(S)−2−(2−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)チアゾール−5−イル)酢酸モノ酢酸塩(26)。実施例26は、上記のように実施例25から調製し、実施例25のエステル部分は、対応する酸に加水分解した。
【0165】
【化42】

【0166】
撹拌した(S)−エチル2−(2−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)チアゾール−5−イル)アセテート(25)(108mg、0.22mmol)のTHF、MeOHおよび水(1:1:1、3mL)溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物(32mg、0.75mmol)を添加した。得られた混合物を40分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下除去した。残渣を水およびジクロロメタン(5mL)、次いで酢酸エチル(20mL)で処理した。二相性混合物を1NのHClで酸性化した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させた。残渣を分取TLC(約0.4%酢酸を含有する酢酸エチル)によって精製した。生成物バンドをこすり落とし、粉砕し、1:1酢酸エチル/メタノール(50mL)溶液中で1時間撹拌した。混合物を濾過し、残渣をクリーム色のガラスまで蒸発させ、それを高真空下にて乾燥させて、(S)−2−(2−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)チアゾール−5−イル)酢酸(26)モノ酢酸塩(61mg)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (1 H), 7.67-7.69 (1 H), 6.84 (1 H), 6.64-6.66 (1 H), 5.84-5.87
(1 H), 3.57 (2 H), 2.19-2.23 (2 H), 1.93 (3 H), 1.51-1.77 (7 H), 1.15-1.25 (2
H); LCMS: C19H20N3O4F3S
m/z 442.4 (M-H)+.
【0167】
(実施例27)
(S)−メチル6−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)ニコチネート(27)。実施例27は、実施例1および2と類似の方法で作製した。
【0168】
【化43】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (1 H), 8.90 (1 H),
8.26-8.29 (1 H), 8.17-8.20 (1 H), 7.96 (1 H), 7.48-7.51 (1 H), 6.77-6.80 (1 H),
5.80-5.84 (1 H), 3.91 (3 H), 2.27-2.34 (1 H), 1.92-1.99 (1 H), 1.70-1.82 (3 H),
1.46-1.62 (4 H), 1.13-1.24 (2 H); LCMS: C21H22N3O4F3
m/z 438.2 (M+H)+.
【0169】
(実施例28)
(S)−6−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)ニコチン酸モノ酢酸塩(28)。実施例28は、実施例26に略述した手順を使用して、エステルを対応する酸に加水分解することによって、実施例27から作製した。
【0170】
【化44】

1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (1 H), 8.21-8.24 (2
H), 7.80-7.82 (1 H), 7.67-7.70 (1 H), 6.65-6.67 (1 H), 5.90-5.93 (1 H),
2.16-2.21 (2 H), 1.89 (3 H), 1.48-1.77 (7 H), 1.15-1.35 (2 H); LCMS: C20H20N3O4F3
m/z 422.5 (M-H)+.
【0171】
(実施例29)
(S)−ジエチル(5−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)−ピラジン−2−イル)メチルホスホネート(29)。実施例29は、実施例1および2と類似の方法で、下記にさらに詳細に説明したように作製した。
【0172】
【化45】

中間体:tert−ブチル5−メチルピラジン−2−イルカルバメート(29a)
【0173】
【化46】

撹拌した5−メチル−2−カルボン酸(138g、1.0mol)のジオキサン(1L)溶液に、tert−BuOH(100mL)およびジフェニルホスホリアジド(330g)を添加し、反応混合物を12時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮乾燥し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、次いでエーテルから再結晶させて、tert−ブチル5−メチルピラジン−2−イルカルバメート(29a)を得た。
【0174】
中間体:tert−ブチル5−(ブロモメチル)ピラジン−2−イルカルバメート(29b)
【0175】
【化47】

tert−ブチル5−メチルピラジン−2−イルカルバメート(29a)(100g、0.48mol)のCCl(40mL)溶液に、NaHCO、続いてN−ブロモスクシンイミド(130g、0.57mol)を添加した。得られた混合物を80℃で12時間加熱還流させ、次いで室温に冷却した。反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフにかけて(SiO;CHCl中5%EtOAc)、tert−ブチル5−(ブロモメチル)ピラジン−2−イルカルバメート(29b)を得た。
【0176】
中間体:tert−ブチル5−((ジエトキシホスホリル)メチル)ピラジン−2−イルカルバメート(29c)
【0177】
【化48】

撹拌したtert−ブチル5−(ブロモメチル)ピラジン−2−イルカルバメート(29b)(45g、0.16mol)のトルエン溶液に、トリエチルリン酸塩(0.2mol)を添加した。得られた混合物をアルゴン下で1日還流させた。得られた混合物をセライトにより濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(エタノール−ヘキサン)によって精製して、tert−ブチル5−(ジエトキシホスホリル)−メチル)ピラジン−2−イルカルバメート(29c)(15g)を得た。
【0178】
中間体:ジエチル(5−アミノピラジン−2−イル)メチルホスホネート塩酸塩(29d)
【0179】
【化49】

ジオキサン中の4NのHCl中のtert−ブチル5−((ジエトキシホスホリル)メチル)ピラジン−2−イルカルバメート(29c)の溶液を6時間加熱還流させた。反応混合物を蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジエチル(5−アミノピラジン−2−イル)メチルホスホネート塩酸塩(29d)を得た。C16PのLCMS m/z 246.1(M+H)
【0180】
最終調製:(S)−ジエチル(5−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)ピラジン−2−イル)メチルホスホネート(29)は、上記のスキーム3において記載したように調製した。
【0181】
撹拌した(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸(167mg、0.537mmol)のCHCl溶液に、室温で塩化オキサリル(94μL、1.1mmol)、続いて1滴のDMFを添加した。90分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。1,2−ジクロロエタン(2度)を残渣に添加し、減圧下濃縮して、(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパノイルクロリドを得た。得られた残渣を、次の反応においてそれ以上精製することなく用いた。
【0182】
ジエチル(5−アミノピラジン−2−イル)メチルホスホネート塩酸塩(29d)(186mg、0.66mmol)をエタノールに溶解し、続いてトルエンを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、その間40℃で加熱した。得られた残渣をトルエンで処理し、真空中で濃縮乾燥した。この残渣に、(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパノイルクロリドのCHCl溶液、続いてピリジンを添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下除去した。残りの残渣を、酢酸エチル、ブライン、および水で処理した。二重層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと共にシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(S)−ジエチル(5−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)−ピラジン−2−イル)メチルホスホネート(29)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (1 H), 9.34 (1 H), 8.27 (1 H), 7.97 (1 H), 7.48-7.51 (1 H),
6.75-6.78 (1 H), 5.81-5.85 (1 H), 4.05-4.13 (4 H), 3.34-3.39 (2 H), 2.28-2.34
(1 H), 1.93-1.97 (1 H), 1.71-1.82 (3 H), 1.48-1.64 (4 H), 1.25-1.29 (6 H),
1.15-1.26 (2 H); LCMS: C23H30N4O5F3P
m/z 531.2 (M+H)+.
【0183】
(実施例30)
(S)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド(30)
【0184】
【化50】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 10.46 (1H), 7.96-7.98 (1
H), 7.39 (1 H), 7.22-7.33 (4 H), 7.15-7.17 (2 H), 6.68 (1 H), 6.37-6.39 (1 H),
6.06-6.10 (1 H), 5.17 (2 H), 2.19-2.24 (1 H), 1.63-1.94 (4 H), 1.45-1.60 (4 H),
1.12-1.23 (2 H); LCMS: C24H25N4O2F3
m/z 459.2 (M+H)+.
【0185】
(実施例31)
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド(31)
【0186】
【化51】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (1H), 8.10 (1 H),
7.46-7.49 (1 H), 7.28 (1 H), 6.80-6.82 (1 H), 6.66 (1 H), 5.85-5.89 (1 H), 3.93
(2 H), 3.70 (1 H), 2.22-2.29 (1 H), 1.87-1.94 (1 H), 1.68-1.81 (3 H), 1.45-1.62
(4 H), 1.09-1.20 (8 H); LCMS: C21H27N4O3F3
m/z 441.2 (M+H)+.
【0187】
(実施例32)
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド(32)
【0188】
【化52】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 0.96 - 1.22 (8 H), 1.41 -
1.67 (5 H), 1.71 - 1.85 (2 H), 1.95 (1 H), 2.25 (1 H), 3.42 (1 H), 3.80 - 3.99
(2 H), 5.88 (1 H), 6.40 (1 H), 6.66 (1 H), 7.12 (1 H), 7.29 (1 H), 7.85 (1 H),
9.72 (1 H); LCMS: C21H27N4O3F3
m/z 441.1 (M+H)+.
【0189】
(実施例33)
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド(33)
【0190】
【化53】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (1H), 8.36 (1 H),
8.10 (1 H), 8.03 (1 H), 7.70-7.73 (1 H), 7.46-7.49 (1 H), 6.73 (1 H), 5.76-5.80
(1 H), 5.29 (2 H), 2.19-2.26 (1 H), 1.88-1.95 (1 H), 1.40-1.76 (7 H), 1.22-1.26
(1 H), 1.06-1.14 (2 H); LCMS: C20H22N3O3F3
m/z 410.1 (M+H)+.
【0191】
(実施例34)
(S)−6−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)ニコチン酸(34)。実施例34は、実施例28と類似の方法で調製した。
【0192】
【化54】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.02 (1 H), 1.27 - 1.71
(8 H), 1.96 - 2.08 (1 H), 2.23 (1 H), 5.78 - 5.89 (1 H), 6.52 (1 H), 6.81 (1
H), 8.05 (1 H), 8.23 (1 H), 8.83 (1 H), 11.54 (1 H), 13.18 (1 H); LCMS: C20H20N3O4F3
m/z 424.0 (M+H)+.
【0193】
(実施例35)
(S)−3−シクロペンチル−2−(4−(ジフルオロメチル)−6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)−N−(5−メチルピラジン−2−イル)プロパンアミド(35)
【0194】
【化55】

1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (1 H), 9.07 (1
H), 8.73 (1 H), 8.29 (1 H), 6.80 (1 H), 6.64 (s, 1 H), 5.69 (1 H), 2.41 (3 H),
2.31 (1 H), 1.92 - 2.14 (1 H), 1.15 - 1.70 (8 H), 0.89 - 1.12 (1 H); LCMS: C18H21
F2N5O2 m/z 378.2 (M+H)+.
【0195】
(実施例36)
(S)−3−シクロペンチル−2−(4−(ジフルオロメチル)−6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)プロパンアミド(36)
【0196】
【化56】

1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (1 H), 8.70 (1
H), 8.14 (1 H), 7.83 (1 H), 7.57 (1 H), 6.68 (1 H), 5.72 (1 H), 2.20 (3 H),
1.94 - 2.11 (1 H), 1.24 - 1.73 (8 H), 0.94 - 1.12 (3 H); LCMS: C19H22
F2N4O2 m/z 378.2 (M+H)+.
【0197】
(実施例37)
(S)−6−(3−シクロヘキシル−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)ニコチン酸(37)
【0198】
【化57】

1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (1 H), 8.30 (1 H),
8.15 (1 H), 8.05 (1 H), 6.85 (1 H), 6.61 (1 H), 5.98 (1 H), 2.04 - 2.12 (2 H),
1.60 - 1.85 (5 H), 0.98 - 1.36 (9 H).
【0199】
(実施例38)
(S)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパンアミド(38)
【0200】
【化58】

中間体:3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩(38a)。
【0201】
【化59】

アルゴン下で、ジイソプロピルアミン(66.8g(92.5mL)、0.66mol)をTHF(1L)に溶解し、氷/メタノール浴中で−5℃に冷却した。30分に亘り、n−ブチルリチウム(2.34M、290mL、0.66mol)を添加し、その間に温度を1℃未満に維持した。混合物を約0℃〜約−5℃で15分間撹拌し、アセトンおよびドライアイス浴で−72℃に冷却した。ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンを15分に亘りゆっくりと添加し、その間温度を−78℃に1時間維持した。N−フェニル−ビス−(トリフルオロメチルスルホンイミド)をTHF(500mL)に懸濁し、混合物にゆっくりと添加し、その間温度を−60℃未満に維持した。混合物を冷却浴中で撹拌し、一晩室温に温めた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を50℃にてヘキサン中にスラリー化し(1Lおよび250mL)、液体を減圧下濃縮して、(38a)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.74 (1H); 4.19 (2H); 3.80 (2H); 2.39 (2H).
【0202】
中間体:(R)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパノエート(38b)。
【0203】
【化60】

厳密に嫌気条件下で、ジンクダスト(72.7g、1.11mol)を無水DMF(100mL)に懸濁し、撹拌した溶液に、塩化トリメチルシリル(23mL、0.18mol)を添加した(55℃まで発熱)。混合物を20分間撹拌し、その間に上清の色が茶色になった。混合物を沈降させ、真空を使用して上清をデカント除去した。上清溶媒が無色となるまで、活性化亜鉛粉をDMF(4×50mL)で洗浄した。
【0204】
(R)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヨードプロパノエート(85g、0.26mol)を、アルゴン下にてDMFに溶解し、1回で活性化亜鉛粉に添加し、活発に撹拌した。約5分後、混合物は急速に自己発熱した(約15秒に亘り21〜30℃)。撹拌を止め、冷却浴を直ちに当て、発熱反応を50℃で停止させた。温度がおさまると、冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で20分間撹拌し、沈降させた。上清を、中間体(38a)(60g、0.26mol)およびPdCl(PPh(5.44g、7.75mmol)の事前に調製した溶液中に注入した。金属性固体をDMF(30mL)で洗浄し、洗液をトリフレート/触媒混合物に添加し、それを50℃で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をヘキサン(500mL)中の水(500mL)および20%酢酸エチル中でスラリー化した。混合物を濾過し、分配し、水層をヘキサン(500mL)中の20%酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相をブライン(500mL)で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、減圧下濃縮した。半粗生成物を易流動性の赤茶色の油(81g)として得て、それをドライフラッシュクロマトグラフィー(SiO、酢酸エチルおよびヘキサン、0〜100%)による2度の精製、続いて10%酢酸エチル/ヘキサン中の炭素処理によって(38b)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 5.50 (1H), 4.95 (1H), 4.40 (1H), 4.10 (2H), 3.77 (2H), 3.73 ( 3H),
2.50 (1H), 2.31 (1H), 2.07 (2H), 1.43 (9H).
【0205】
中間体:(R)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパノエート(38c)。
【0206】
【化61】

ステンレス鋼オートクレーブ中で、22.83g(80.0mmol)の中間体(38b)をメタノール(150mL)に溶解し、それに5%Pd/C(2.3g)をトルエン(10mL)中のスラリーとして添加した。オートクレーブに水素を20バールで充填し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、(38c)を得た。生成物をそれ以上精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.92 (1H), 4.38 (1H), 3.92 (2H), 3.73 (3H), 3.35 (2H), 1.5-1.8
(4H), 1.43 (9H), 1.2-1.4 (2H).
【0207】
中間体:(R)−2−アミノ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパン酸(38d)。
【0208】
【化62】

中間体(38c)(22.9g、80.0mmol)を6NのHCl水溶液(200mL)に懸濁させ、100℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、20%酢酸エチル/ヘキサン(100mL)で抽出し、不必要な有機物を除去した。水相を減圧下で濃縮し、トルエン(2×200mL)と共に共蒸留して、(38d)のHCl塩を得て、17.9g;108%の収率を得た(オフホワイトの粉末、水またはトルエンで湿っていると思われる)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.49 (3H), 3.79 (3H), 3.19 (2H), 2.44 (1H), 1.4-1.9 (5H), 1.12
(2H).
【0209】
次に、(38d)のHCl塩(11.6g、55.3mmol)およびイソブチレンオキシド(5.33mL)を、4つのAnton Paar30mLマイクロ波バイアル中でDMF(120mL)に懸濁した。混合物を100℃で1時間反応させ、冷却した。混合物を酢酸エチル(各々50mL)でバイアルから洗い出し、合わせ、さらなる酢酸エチル(総容量500mL)中で10分間勢いよく撹拌し、その間に濃いクリーム色の懸濁液が形成された。固体を濾過し、スパチュラで砕き、真空オーブン下で50℃にて一晩乾燥させて、(38d)を得た。
【0210】
中間体:(R)−2−ヒドロキシ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパン酸(38e)。
【0211】
【化63】

化合物(38d)(7.68g、44.3mmol)を1NのHSO(140mL)に溶解し、アルゴン下で0℃に冷却した。水(25mL)中の溶液としてのNaNO(4.6g、66.45mmol)を混合物の表面下に滴下で導入し、全体を一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。水相をさらなる酢酸エチル(5×100mL)で抽出した。水相をアルゴン下で0℃に冷却し、濃HSO(3.5mL)およびNaNO(4.6g、66.45mmol)を水(25mL)溶液として再投入し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(6×100mL)で抽出し、上記のように再投入し、一晩撹拌し、最後に酢酸エチル(6×100mL)で3度抽出した。全部で1800mLの有機物を合わせ、ストリッピングして、オレンジ色の油として7.0g(91%)の収率で(38e)を得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 4.20 (1H), 3.92 (2H), 3.39 (2H), 1.7 (2H), 1.6 (2H), 1.27 (2H).
【0212】
中間体:(R)−メチル2−ヒドロキシ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパノエート(38f)。
【0213】
【化64】

化合物(38e)(9.0g、51mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、撹拌した。HClを混合物中に15分間散布し(発熱的20〜65℃)、全体を7時間還流させ、冷却した。混合物を約1/3容量にストリッピングし、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機物をストリッピングし、粗生成物をドライフラッシュクロマトグラフィー(SiO、酢酸エチルおよびヘキサン、0〜100%)によって、3.8gの中間体(38f)へと精製した。水相を酢酸エチル(2×200mL)で再抽出し、ストリッピングして、さらなる1.2gの中間体(38f)へと再精製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.24 (1H), 3.95 (2H), 3.78 (3H), 3.39 (2H), 2.73 (1H), 1.83 (1H),
1.52-1.75 (4H), 1.22-1.42 (1H).
【0214】
中間体:(R)−メチル3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−プロパノエート(38g)。
【0215】
【化65】

化合物(38f)(1.21g、6.43mmol)を、窒素下で無水ジクロロメタン(60mL)に溶解した。混合物を氷浴中で撹拌し、ルチジン(1.6mL)を添加した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.95mL、11.6mmol)を滴下添加し、反応物を60分間撹拌した。反応混合物をメチルtert−ブチルエーテルで希釈し、3:1ブライン/1NのHClで3度洗浄した。有機層をMgSO上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、高真空下にて乾燥させて、(38g)を得て、それを下記の反応においてそれ以上精製することなく用いた。
【0216】
最終化合物:((S)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパンアミド(38)。中間体38gを、実施例1および2と類似の方法で最終生成物38に変換した。
【0217】
【化66】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (1 H), 8.11 (1 H),
7.93-7.98 (2 H), 7.46-7.51 (2 H), 6.71-6.73 (1 H), 5.81-5.85 (1 H), 3.90-3.93
(2 H), 3.26-3.35 (2 H), 2.27 (3 H), 2.19-2.26 (1 H), 1.81-1.88 (1 H), 1.63-1.68
(2 H), 1.27-1.47 (3 H); LCMS: C20H22N3O3F3
m/z 410.5 (M-H)+.
【0218】
実施例39〜43は、適切な出発物質を使用して実施例38と類似の方法で調製した。
【0219】
(実施例39)
(S)−N−(5−メチルピラジン−2−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパンアミド(39)
【0220】
【化67】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (1 H), 9.25 (1 H),
8.07 (1 H), 7.95 (1 H), 7.48-7.51 (1 H), 6.74-6.76 (1 H), 5.90-5.94 (1 H),
3.90-3.93 (2 H), 3.26-3.35 (2 H), 2.49 (3 H), 2.22-2.30 (1 H), 1.83-1.90 (1 H),
1.65-1.68 (2 H), 1.24-1.51 (3 H); LCMS: C19H21N4O3F3
m/z 411.1 (M+H)+.
【0221】
(実施例40)
(S)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパンアミド(40)
【0222】
【化68】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (1 H), 7.99 (1 H),
7.45-7.49 (1 H), 7.23-7.25 (1 H), 6.77-6.79 (1 H), 6.57 (1 H), 5.83-5.87 (1 H),
3.90-3.95 (2 H), 3.78 (3 H), 3.26-3.35 (2 H), 2.19-2.27 (1 H), 1.77-1.84 (1 H),
1.64-1.67 (2 H), 1.42-1.50 (1 H), 1.28-1.39 (2 H); LCMS: C18H21N4O3F3
m/z 399.04 (M+H)+.
【0223】
(実施例41)
(S)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパンアミド(41)
【0224】
【化69】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (1 H), 8.11 (1 H),
7.97-7.99 (1 H), 7.74-7.76 (1 H), 7.47-7.50 (1 H), 7.09 (1 H), 6.40-6.42 (1 H),
5.93-5.96 (1 H), 3.89-3.93 (2 H), 3.26-3.35 (2 H), 2.27 (3 H), 2.16-2.23 (1 H),
1.84-1.91 (1 H), 1.64-1.70 (2 H), 1.29-1.48 (3 H); LCMS: C20H22N3O3F3
m/z 410.5 (M+H)+.
【0225】
(実施例42)
(S)−N−(5−メチルピラジン−2−イル)−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパンアミド(42)
【0226】
【化70】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (1 H), 9.29 (1 H),
8.09 (1 H), 7.81-7.83 (1 H), 7.18 (1 H), 6.45-6.47 (1 H), 6.07-6.11 (1 H),
3.91-3.94 (2 H), 3.28-3.36 (2 H), 2.50 (3 H), 2.19-2.27 (1 H), 1.87-1.94 (1 H),
1.66-1.71 (2 H), 1.32-1.51 (3 H); LCMS: C19H21N4O3F3
m/z 411.5 (M+H)+.
【0227】
(実施例43)
(S)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパンアミド(43)
【0228】
【化71】

1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 10.58 (1 H), 8.01-8.02 (1
H), 7.53 (1 H), 7.25-7.27 (1 H), 6.65 (1 H), 6.43-6.45 (1 H), 6.19-6.22 (1 H),
3.92-3.95 (2 H), 3.81 (3 H), 3.32-3.38 (2 H), 2.20-2.25 (1 H), 1.81-1.86 (1 H),
1.74-1.77 (2 H), 1.49-1.56 (1 H), 1.33-1.41 (2 H); LCMS: C18H21N4O3F3
m/z 399.04 (M+H)+.
【0229】
生化学的データ
完全長グルコキナーゼ(β細胞アイソフォーム)は、N末端でHisタグ化し、Niカラム、続いてサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。320mLのカラムを、Pharmacia Superdex75調製グレードの樹脂を使用して自家充填した。グルコースはCalbiochem(San Diego、CA)から得て、他の試薬はSigma(St.Louis、MO)から購入した。
【0230】
全てのアッセイは、Spectramax PLUS分光光度計(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を使用して室温でCorning384−ウェルプレート中で行った。最終アッセイ容量は40μLであった。このアッセイにおいて使用した緩衝液条件は、下記の通りであった。50mMのHEPES、5mMのグルコース、2.5mMのATP、3.5mMのMgCl、0.7mMのNADH、2mMのジチオスレイトール、1単位/mLのPK/LDH、0.2mMのホスホエノールピルビン酸、および25mMのKCl。緩衝液pHは7.1であった。DMSO溶液中の試験化合物を緩衝液に添加し、7.5分間プレート振盪機によって混合した。アッセイに導入されたDMSOの最終濃度は0.25%であった。
【0231】
グルコキナーゼを緩衝液混合物に添加し、化合物の存在下および非存在下で反応を開始させた。反応は、NADHの枯渇による340nmの吸光度によってモニターした。最初の反応速度は、0〜300秒の時間経過直線の勾配によって測定した。活性化の割合を、下記の式によって計算した。
活性化%=(Va/Vo−1)×100
式中、VaおよびVoの各々は、それぞれ、試験化合物の存在下および非存在下で、最初の反応速度として定義する。
【0232】
EC50(最大半減有効濃度)および最大活性化%を決定するために、化合物をDMSOによって3倍ずつ段階希釈した。GK活性は、化合物濃度の関数として測定した。データを下記の式に当てはめて、EC50および%最大活性化値を得た。
Va/Vo=1+(最大活性化%/100)/(1+EC50/化合物濃度)
【0233】
β細胞グルコキナーゼHis−Tag精製
増殖および誘導条件:
pBCGK(CまたはN His)ベクターを含有するBL21(DE3)細胞を、OD600が0.6〜1.0となるまで、37℃(2XYT中)で増殖させた。イソプロピルチオガラクトシド(IPTG)を0.1〜0.2mMの最終濃度となるように細胞に添加することによって発現を誘導し、次いでそれを23℃で一晩インキュベートした。翌日、細胞を4℃にて5000rpmで15分間遠心分離によって回収した。細胞ペレットをさらなる精製のために−80℃で保存した。
【0234】
精製:
Ni−NTAカラム(15〜50mL)を分離のために使用した。2種の緩衝液を調製した。1)溶解/ニッケル平衡化および洗浄緩衝液、ならびに2)ニッケル溶出緩衝液。溶解/平衡化/洗浄緩衝液を下記のように調製した。25mMのHEPES緩衝液(pH7.5)、250mMのNaCl、20mMのイミダゾール、および14mMのβ−メルカプトエタノール(最終濃度として)。溶出緩衝液を下記のように調製した。25mMのHEPES(pH7.5)、250mMのNaCl、400mMのイミダゾール、および14mMのβ−メルカプトエタノール(最終濃度として)。緩衝液は各々、0.22μmのフィルターで、使用前に濾過した。細胞ペレット(1Lの培養物)を300mLの溶解/平衡化緩衝液に再懸濁させた。次いで、ミクロ流動化装置(Microfluidics Corporation、モデル110Y)で細胞を溶解した(3度)。スラリーを超遠心機(Beckman Coulter、モデルLE−80K)によって40,000rpmで4℃にて45分間遠心分離した。上清を冷却したフラスコに移した。20μlの容量をゲル分析のために残した。AKTA(Pharmacia精製システム)のプライムラインを、溶解/平衡化緩衝液でパージした。Ni−NTAカラムを、200mLの溶解/平衡化緩衝液で5mL/分の流速にて平衡化した。上清をカラムに4mL/分で添加し、通過画分をフラスコに集めた。非結合タンパク質を、UVがベースラインに達するまで溶解/平衡化緩衝液で5mL/分の流速で洗浄した。次いで、タンパク質を、20mM〜400mMのイミダゾール勾配によって320mLに亘りイミダゾール溶出緩衝液でカラムから溶出させた。次いで、カラムから、80mLの溶出緩衝液でさらなるタンパク質をストリッピングした。50個の試料の全収量について、溶出画分は各々8mLであった。画分をSDS−PAGEによって分析し、対象とするタンパク質を含有する画分をプールし、10,000MWCO膜(Millipore)を有する限外濾過セルを使用して窒素ガス下(60psi)にて10mLに濃縮した。タンパク質を、Sudex75(320mL、Pharmacia)を使用してSECによってさらに精製した。SECを、25mMのHEPES(pH7.0)、50mMのNaCl、および5mMのジチオスレイトールを含有する450mLのサイジング緩衝液で平衡化した。次いで、濃縮したタンパク質をSEC上に添加し、400mLのサイジング緩衝液による溶出を0.5mL/分で一晩行った。溶出画分は、各々5mLであった。画分をSDS−PAGEによって分析し、画分を含有するタンパク質をプールした。濃度は、Bradfordアッセイ/BSA標準を使用して測定した。精製したタンパク質は、小アリコートで−80℃にて保存した。
【0235】
生物学的データ
表1。上記で定義した生物学的手順から得たEC50(μM)および最大活性化パーセントデータ。値は、試料サイズ(N)が1より大きい場合は範囲として表す。
【0236】
【表1】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(1A)の化合物、または薬学的に許容できるその塩
【化1】

[Xは、炭素または窒素であり、
は、−CFであり、Rは、H、F、または(C〜C)アルキルであり、
は、H、ハロ、CF、(C〜C)アルキル、または(C〜C)アルコキシであり、
は、(C〜C)シクロアルキル、5〜6員の複素環、5〜6員のヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択される化学部分であり、前記複素環または前記ヘテロアリールは、各々が独立にN、O、またはSである、1〜3個のヘテロ原子を含有し、前記部分は、各々が独立にハロ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、CF、またはシアノである、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
は、Hまたは(C〜C)アルキルであり、
は、5〜6員のヘテロアリールおよびキノリニルからなる群から選択される化学部分であり、前記ヘテロアリールは、各々が独立にN、O、またはSである、1〜3個のヘテロ原子を含有し、前記部分は、各々が独立に(C〜C)アルキル、CF、シアノ、(C〜C)アルコキシ、ハロ、アミノ、(C〜C)アルキルアミノ、ジ−(C〜C)アルキルアミノ、−CHP(O)(OR)(OR)、−C(O)OR、−CHC(O)OR、またはアリール(C〜C)アルキルである、1〜3個のR置換基で置換されていてもよく、RおよびRは、各々独立に、Hまたは(C〜C)アルキルであり、前記アリールアルキルのアリールは、各々が独立に(C〜C)アルキル、CF、シアノ、(C〜C)アルコキシ、ハロ、カルボキシ、アミノ、(C〜C)アルキルアミノ、またはジ−(C〜C)アルキルアミノである、1〜3個の置換基で置換されていてもよい]。
【請求項2】
が、H、F、Cl、CF、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり、
が、(C〜C)シクロアルキルおよび5〜6員の複素環からなる群から選択される化学部分であり、前記複素環は、各々が独立にN、O、またはSである、1〜3個のヘテロ原子を含有し、前記部分は、各々が独立にハロ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、CF、またはシアノである、1〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項3】
が、シクロブチル、シクロペンチル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される化学部分であり、前記部分は、各々が独立にハロ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、CF、またはシアノである、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
が、H、メチル、またはエチルである、請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項4】
が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびキノリニルからなる群から選択される化学部分であり、前記部分は、各々が独立に(C〜C)アルキル、CF、シアノ、(C〜C)アルコキシ、ハロ、アミノ、(C〜C)アルキルアミノ、ジ−(C〜C)アルキルアミノ、−CHP(O)(OR)(OR)、−C(O)OR、−CHC(O)OR、またはアリール(C〜C)アルキルである、1〜3個のR置換基で置換されていてもよく、RおよびRは、各々独立に、Hまたは(C〜C)アルキルであり、前記アリールアルキルのアリールは、各々が独立に(C〜C)アルキル、CF、シアノ、(C〜C)アルコキシ、ハロ、カルボキシ、アミノ、(C〜C)アルキルアミノ、またはジ−(C〜C)アルキルアミノである、1〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項5】
が、Hであり、
が、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびキノリニルからなる群から選択される化学部分であり、前記部分は、各々が独立に(C〜C)アルキル、CF、シアノ、(C〜C)アルコキシ、ハロ、アミノ、(C〜C)アルキルアミノ、ジ−(C〜C)アルキルアミノ、−CHP(O)(OR)(OR)、−C(O)OR、−CHC(O)OR、またはアリール(C〜C)アルキルである、1〜3個のR置換基で置換されていてもよく、RおよびRは、各々独立に、Hまたは(C〜C)アルキルであり、前記アリールアルキルのアリールは、各々が独立に(C〜C)アルキル、CF、シアノ、(C〜C)アルコキシ、ハロ、カルボキシ、アミノ、(C〜C)アルキルアミノ、またはジ−(C〜C)アルキルアミノである、1〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項4に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項6】
が、シクロペンチルまたはテトラヒドロピラニルであり、
が、
【化2】

からなる群から選択される化学部分であり、Rは、(C〜C)アルキル、CF、(C〜C)アルコキシ、ハロ、−CHP(O)(OR)(OR)、−C(O)OR、−CHC(O)OR、またはアリール(C〜C)アルキルであり、RおよびRは、各々独立に、Hまたは(C〜C)アルキルであり、前記アリールアルキルのアリールは、各々が独立に(C〜C)アルキル、CF、シアノ、(C〜C)アルコキシ、ハロ、カルボキシ、アミノ、(C〜C)アルキルアミノ、またはジ−(C〜C)アルキルアミノである、1〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項7】
Xが、炭素であり、
が、メチル、エチル、メトキシ、CF、メトキシ、エトキシ、ハロ、−CHP(O)(OR)(OR)、−C(O)OR、−CHC(O)OR、またはベンジルであり、RおよびRは、各々独立に、H、メチル、またはエチルから選択される、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項8】
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピラジン−2−イル)−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−(2−オキソ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピラジン−2−イル)−2−(2−オキソ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピラジン−2−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピラジン−2−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピリミジン−2−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピラジン−2−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(イソオキサゾール−3−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(キノリン−2−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピリジン−2−イル)プロパンアミド;
(S)−エチル2−(2−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)チアゾール−5−イル)アセテート;
(S)−2−(2−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)チアゾール−5−イル)酢酸モノアセテート;
(S)−メチル6−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)ニコチネート;
(S)−6−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)ニコチン酸モノアセテート;および
(S)−ジエチル(5−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)−ピラジン−2−イル)メチルホスホネート;
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−6−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)ニコチン酸;および
(S)−6−(3−シクロヘキシル−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)ニコチン酸
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項9】
Xが、窒素であり、
が、メチル、エチル、メトキシ、CF、メトキシ、エトキシ、ハロ、−CHP(O)(OR)(OR)、−C(O)OR、−CHC(O)OR、またはベンジルであり、RおよびRは、各々独立に、H、メチル、またはエチルである、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項10】
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピラジン−2−イル)−2−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−1(6H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−1(6H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−1(6H)−イル)プロパンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−(5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
(S)−6−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)ニコチン酸;および
(S)−6−(3−シクロヘキシル−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)ニコチン酸;
(S)−6−(3−シクロペンチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド)ニコチン酸
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項11】
請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物。
【請求項12】
前記化合物、または薬学的に許容できるその塩が、治療有効量で存在する、請求項11に記載の組成物。
【請求項13】
哺乳動物において2型糖尿病および糖尿病に関連する障害の進行または発症を治療または遅延させる方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項14】
哺乳動物において2型糖尿病および糖尿病に関連する障害の進行または発症を治療または遅延させる方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、請求項11または12のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項15】
哺乳動物において血糖値を減少させる方法であって、このような血糖減少を必要としている前記哺乳動物に投与することを含み、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含み、前記哺乳動物がヒトである、方法。

【公表番号】特表2011−529483(P2011−529483A)
【公表日】平成23年12月8日(2011.12.8)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−520624(P2011−520624)
【出願日】平成21年7月15日(2009.7.15)
【国際出願番号】PCT/IB2009/053068
【国際公開番号】WO2010/013161
【国際公開日】平成22年2月4日(2010.2.4)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】