フラボノイドポリフェノール誘導体を含む組成物、並びに生体の疾患及び老化の制御におけるその適用
本発明は、ポリフェノール誘導体の組成物であって、前記ポリフェノールは、式（Ｉ）の構成単位のモノマー、オリゴマーまたはポリマーを含む特徴とし、前記構成単位は、Ｃのような３個の炭素のセグメントによって一緒に結合されたフロログルシノールタイプのコア（コアＡ）およびカテコールタイプのコア（コアＢ）の同時存在によって特徴付けられ、前記誘導体は、各構成モノマーの少なくとも１つのフェノール基のアルキル化によって求核力に関して過剰活性化され、主にＡＧＩからなる植物油の割合を表す割合で脂肪酸の混合物による他の全てのエステル化によって安定化される、組成物に関する。これらの組成物は、特に、化粧品、栄養学および治療において用いられ得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体及び組織の大部分の病状及び老化を予防及び制御するための、フラボノイドポリフェノール誘導体の組成物に関する。本発明はまた、これらの組成物の調製方法、特に美容術、栄養及び治療におけるそれらの適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
５０年以上前、人体の老化は、フリーラジカル種又は酸化化学反応性により組織に引き起こされる複合的な損傷の蓄積の結果であるという理論が展開された。
【０００３】
１９５０年代の半ば、ゴム製品についての多くの研究の後、化学者であるHarmanは、フリーラジカルの生成の防止が、その分解（degradation、cracking）を防止するための最も確実な方法であることに気づいた。類推により、彼は、ヒトの組織の老化（例えば、皮膚内のしわの出現）が、細胞内における高度に反応性の化学種、特にフリーラジカルの「異常な」生成、並びにそれが誘発する逐次反応により引き起こされ得ることを示唆した。
【０００４】
活性酸素種（reactive oxygen species：ＲＯＳ）は、１個以上の電子の酸素への制御されない「伝達」によりミトコンドリアレベルで形成される（ＲＯＳ：スーパーオキシドアニオン、過酸化物、ペルオキシ亜硝酸、フリーラジカル等）。
【０００５】
次いで、これらのＲＯＳは、水／脂溶解度に応じて、他の細胞内コンパートメント又は細胞質に拡散し、そこで、それらは相当の損傷を生じさせる。
【０００６】
この種の関連において、連鎖酸化反応を阻害する能力、言い換えれば、酸化的ストレスを防止する能力に基づいて、老化を制御するための活性物質の探索が最近数十年にわたり実施された。実際には、ＲＯＳと相互作用し得る任意の物質は、有害作用を減少させ、長期間にわたって健康に対して良い影響を与え、同じ理由により老化及び主要な病状の発現を減速するであろう。このような物質は、フリーラジカルスカベンジャー（同時に１個の電子を送達し得る）及び／又はビタミン類（Ｅ及びＣ）及びポリフェノール類のような抗酸化物質（同時に２個の電子を移動させる）である。
【０００７】
しかし、身体の老化により引き起こされる損傷又は付随する主要な病状は、単に、ミトコンドリア代謝及び細胞内ＲＯＳの「漏れ」による電子の流れの不十分な制御の結果でありそうになく、メイラード反応及びカルボニルストレスを含む潜在的な有害作用の他の源に関与すると思われる。
【０００８】
カルボニルストレスにおいて、グルコースのカルボニル（アルデヒド）基は、タンパク質の求核残基（アミン、チオール等）に関して、その求電子的性質を発揮し：これは、カルボニルストレスについての開始点であり、プロパゲータの生成により増幅させられる。
【０００９】
生成する化学種又はグリコシル化生成物は最終生成物であると考えられ：これらは、ＡＧＥｓ（Advanced Glycated End-Products：後生的糖化最終産物）であり、グルコース又はその断片がアミノ酸残基と不可逆的に結合する。
【００１０】
メイラード反応の発生が増えると、それと同時に、糖類及びその誘導体の容量が低減する。生じたジカルボニル化合物は、酸化能力を獲得し、この酸化能力は、例えば、それらの前駆体よりはるかに大きく、それらの電子を酸素に容易に移動させる。最初に生じるスーパーオキシドアニオンから開始し、細胞内ストレスの場合と同じＲＯＳの順番が生じる。従って、カルボニルストレスは、第二の型の酸化的ストレスと連動している。
【００１１】
ミトコンドリアの起源のＲＯＳについて前述したメカニズムと対比して、この新規な酸化的ストレスは、細胞の外部において細胞内基質内で発生する。従って、それは、この基質のアミノ酸又はタンパク質残基、特に、コラーゲン及びエラスチンの繊維に作用する。この酸化的ストレスは、酵素防御システムは細胞内に位置しているものほどには効果的ではないという事実を考慮して特に重要であり、酸化的ストレスは、カルボニルストレスに起因する糖化及び糖酸化生成物に付加するアルキル化現象の増加をもたらす。
【００１２】
従って、細胞外酸化的ストレスと連動するカルボニルストレスは、老化の進行およびに主要な病状に附随する組織変化の確立における細胞内酸化的ストレスと少なくとも同じくらい重要である。
【００１３】
従って、本発明者らによる組織老化をもたらす現象の研究は、このような老化に関与する生化学的メカニズムの評価の拡大、並びにそれらの更に有効な制御のための補助作用の新規な生物学的標的の定義を可能にする新規な概念の発展をもたらした。
【００１４】
従って、それらの研究は、植物抽出物を作り上げるもののような、抗酸化剤及びフリーラジカルスカベンジャーの特性を有するポリフェノール類の構造に対する改変をもたらし、カルボニルストレスを同様に取り除くより優れた能力をそれらに提供した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、本発明の目的は、多くの生物学的標的上で非常に効果的に作用することができ、かつ安定化された過剰活性化されたポリフェノール類を構成するポリフェノール誘導体の新規組成物を提供することである。
【００１６】
本発明の他の目的は、このようなポリフェノール誘導体を、植物抽出ポリフェノール類から得る方法を提供することである。
【００１７】
更なる態様によれば、本発明は、美容術、栄養及び治療において、フラボノイドタイプのこれらのポリフェノール組成物の特性を有効に利用することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明のポリフェノール誘導体組成物は、前記ポリフェノールが式（Ｉ）：
【００１９】
【化１】
【００２０】
に一致する構成単位のモノマー、オリゴマー又はポリマーを含むことにより特徴づけられる。
【００２１】
これらの構成単位は、フロログルシノール核（核Ａ）及びカテコール核（核Ｂ）の同時存在により特徴づけられ、これらの核は、Ｃのような３個の炭素の連結により互いに結合している。
【００２２】
ほとんどの場合、これらの構成単位において、Ａ環は、さらに酸素含有ヘテロ環と融合しているが、これは、Ａ環の酸素の１つとセグメントＣの炭素ｂとの結合の形成によるものである（式（II）：
【００２３】
【化２】
【００２４】
のフラボノイド骨格の場合）。
【００２５】
セグメントＣの３個の炭素が、式（III）
【００２６】
【化３】
【００２７】
のケルセチンの場合におけるようにｓｐ２混成されていてもよく（ｂとｃの間、並びにａにおけるカルボニルの二重結合）、
又は式（IV）：
【００２８】
【化４】
【００２９】
のシアニドールにおけるように、ａとｃの間、並びにｂにおけるカルボニルの二重結合を含んでいてもよく、
又はその炭素ａは単にｓｐ３混成されていてもよく、又は式（V）：
【００３０】
【化５】
【００３１】
のカテキンの場合におけるように、最終的に３個全てがｓｐ３混成されてもよい。
【００３２】
次いで、セグメントＣの炭素ａは、通常、他の構成単位のＡ環との連結点としての役割を果たし、オリゴマー又はポリマーが形成される。
【００３３】
前記誘導体は、各構成単位の少なくとも１個のフェノール性基をアルキル化することにより求核力に関して過剰活性化され、大部分が不飽和脂肪酸（unsaturated fatty acid：ＵＦＡ）であり、他の全てがフリーなままである混合物を用いたエステル化により安定化されている。
【００３４】
一般的に言えば、本発明の組成物における誘導体の特定の置換は、その活性の調節をもたらし、同時にかつ具体的に、前述したような主要な病状及び老化に関与する主要なメカニズムの阻害を可能にする。
【００３５】
有利には、分子あたりの−Ｏ−アルキル基の数は、構成単位あたりに平均して存在するヒドロキシルの数と等しくなく、好ましくは１又は２個、より具体的には１個に等しい。
【００３６】
１つ以上のアルキル基は、より特定的には、メチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００３７】
有効な安定化は、アルキル化の後にフリーで残っているヒドロキシル（アルコール性及びフェノール性）基（２〜３個、好ましくは３個）と、不飽和脂肪酸（ＵＦＡ）の特に高いレベルにより特徴づけられる植物油からの脂肪酸とのＦＡエステルの形成により得られる。油は、健康上、有利な効果のために選択される。有利には、得られた活性物質は、それらが由来するオイルの割合と同じ割合の不飽和脂肪酸を含んでいる。
【００３８】
前記エステルは、好ましくは、オリーブ油（Olea europea）又はブドウ種子油（Vitis vinifera）の脂肪酸からのアシル基Ｒの混合物を含む。
【００３９】
問題の置換基は、より特定的には、飽和脂肪酸（saturated fatty acid：ＳＦＡ＝ステアリン酸；７〜８％）、一不飽和脂肪酸（monounsaturated fatty acid：ＭＵＦＡ＝オレイン酸；５５〜７５％）、必須ポリ不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid：ＰＵＦＡ；１５〜１８％）：ω−６及びω−３シリーズの二不飽和（リノール酸）及び三不飽和（リノレン酸）の置換基Ｒであり、これらは、本発明の誘導体中に、伝染病学から得られるデータに従って健康のために最大の利益を引き出す油の割合と同じ割合で存在する。
【００４０】
更に、この安定化は、早期破壊（空気中または暗所中の酸化）から過剰活性化フラボノイドポリフェノールを保護することを可能にする一方で、親油性を与えて、吸着されおよび役割を果たすそれらの機会を増大させる。
【００４１】
しかし、有利には、この安定化は一時的であり、誘導体がそれらの全ての抗酸化力をそれらに対して回復させるように作用する場に置かれた場合にはもはや効果的ではない。従って、安定化は、安定化した置換基が露出されている生物学的システム、特に、リパーゼ、エステラーゼ又はプロテアーゼのような酵素の簡単な作用により可逆的でなければならない。
【００４２】
より具体的には、本発明は、前記単一の誘導体が、式（VI）：
【００４３】
【化６】
【００４４】
（式中、
− Ｒ１は、水素、又は単一構成単位のＲ７における連結点であり、
− Ｒ２は、水素、又は前記で定義したようなＲにより表される、植物油からの脂肪酸のＯ−アシル基であり、
− Ｒ３は、水素、カルボニル又は他の構成単位のＲ５又はＲ６における連結点であり、
− Ｒ４は、アルキル基、又は前記で定義したようなＲにより表される、植物油の脂肪酸のアシル基であり、
− Ｒ５は、水素、若しくは直接又は炭素実体物（メチレン、メチルメチン等）を介した、他の構成単位のＲ３における連結点であり、
− Ｒ６は、水素、若しくは直接又は炭素実体物（メチレン、メチルメチン等）を介した、他の構成単位のＲ３における連結点であり、
− Ｒ７は、アルキル基、又は前記で定義したようなＲにより表される、植物油の脂肪酸のアシル基、又は同じ構成単位のＲ１における連結点である）
およびこれらの部分のジアステレオマーおよび位置異性体と一致することにより特徴づけられる組成物に関する。
【００４５】
一例として、式（VII）及び（VIII）：
【００４６】
【化７】
【００４７】
のダイマーであるカテキン（Ｂ３）及びトリマーであるエピカテキン（Ｃ２）の誘導体を与えることが可能である。
【００４８】
本発明の好ましい一実施態様よれば、前記で定義された誘導体は、アルキル化され、次いで安定化された植物抽出物誘導体に相当する。従って、それらは、これらの植物抽出物中で混合物として存在するポリフェノールの構造を有する。
【００４９】
より特定的には、それらは、ブドウ木、発酵茶または緑茶、新鮮又は焼いたカカオ豆又は松の植物抽出物である。
【００５０】
ブドウ木の抽出物は、ブドウ種子又はブドウの絞りかすから得られる。
【００５１】
本発明によれば、前記で定義されたポリフェノール誘導体組成物は、対応するポリフェノール組成物を
− 第１工程において、各分子の構成モノマー単位当たり少なくとも１つ、好ましくは１または２のフェノール性ＯＨ基の水素に対するアルキル基の置換を可能にする条件下にアルキル化剤と；
− 第２工程において、アシル化剤によって遊離されたアシル基−ＣＯＲ（Ｒは上記定義の通りである）の混合物による、アルキル化後に依然としてフリーである−ＯＨ基の水素に対する置換を可能にする条件下に、アシル化剤、特に、酸無水物または酸クロリドと
反応させることによって得られる。
【００５２】
アルキル化反応は、ハロゲン化物（ヨウ化物、臭化物等）又は硫酸エステルのような、市販されている試薬を１．５倍の化学当量の割合で使用する。無機塩基（炭酸カリウム等）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、無水アセトン）中のポリフェノール抽出物溶液に、それらはゆっくりと加えられ、不活性雰囲気下（理想的には窒素、アルゴン）、撹拌しながら還流下に加熱される。
【００５３】
冷却後、希酸（例えば、塩酸）を、酸性ｐＨが得られるまで加えることにより、アルキル化反応は停止させられる。撹拌は、更に約４５分間にわたって続けられる。反応混合物は減圧下に濃縮される（溶媒の蒸発）。水相は、等量の混合しない溶媒（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン等）を用いて抽出され、２倍量の蒸留水により洗浄される（中性になるまで）。この有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させられ、次いでろ過され、減圧下に蒸発させられ、アルキル化ポリフェノールの残渣が残る。
【００５４】
アシル化剤は、
− 植物油のグリセリドをけん化し、次いで酸性化し、
− 脱水（アシル化剤は酸無水物である）又は塩素化（アシル化剤は酸塩化物である）により活性化することを含む方法により植物油から調製されるが、同一の活性化効果を付与する他の誘導体が用いられてもよい（必要に応じて、エステル交換、酵素的アシル化）。
【００５５】
けん化反応は、水相中、少なくとも化学量論量の水酸化カリウムのようなアルカリ剤の存在下、好ましくは還流温度で実施される。次いで、無機酸を加えることにより溶液は酸性ｐＨにされ、次いで、有機溶媒で抽出され、反応の際に生じたフリーな酸の混合物が分離される。
【００５６】
水との共沸混合物を生じさせ得る溶媒の存在下に還流しながら脱水反応が行われ、その形成と一致してそれが除去されることが可能にされる。例えば、トルエンが用いられ、水はディーン・スタークシステムにより捕捉される。
【００５７】
塩素化反応は、フリーな脂肪酸を溶解させ得る溶媒の存在下に実施される。塩素化反応はルイス塩基により触媒され、ほぼ０℃に制御された温度で塩素化剤をゆっくりと加えることにより実施される。添加を終了した時、周囲温度で撹拌が続けられ、次いで、減圧下の蒸発により反応混合物は濃縮され、塩化物は蒸留により精製される。
【００５８】
有利には：
− 塩素化に用いられる溶媒は、アルコールにより安定化されないという条件で、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルムであり、
− 塩素化剤は、例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリルであり、
− 触媒はジメチルホルムアミドであってよく、
− 塩化アシルは、「ボールオーブン」（クーゲルロール）中、高真空下の蒸留により精製される。
【００５９】
アシル化反応は、通常、前記アルキル化反応から得られるアルキル化ポリフェノール化合物の可溶化（部分的な可溶化であっても）を許容する溶媒の存在下に実施される。
【００６０】
適切な溶媒は、溶解させられるべきアルキル化化合物に応じて、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン誘導体、若しくはピリジンのような窒素誘導体、さらにはヘキサンから選択される。
【００６１】
選択された反応溶媒中の溶液中の、有利には塩基性触媒物質（例えば、トリエチルアミン又はピリジン）と混合されたアルキル化ポリフェノール誘導体は、撹拌下、不活性雰囲気（アルゴン、窒素）中に置かれる。
【００６２】
前記で調製されたような、４価のＦＡ無水物又は塩化物はアシル化剤として用いられる。それらは、反応のための溶媒がピリジン単独でなければ、その溶媒中の溶液に滴下される。ピリジンが溶媒及び塩基性触媒の両方である場合、「逆の」添加が行われる。これは、予め形成されたアシルピリジニウム化合物に滴下されるポリフェノール誘導体の溶液を含む。
【００６３】
用いられ得る１つの代替は、激しく撹拌しながら塩基性水相（Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４）を、アルキル化ポリフェノール誘導体及びアシル化剤の有機溶液（ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２）に加えること、従って、ショッテン−バウマン条件を生じさせることを含む。
【００６４】
適用される手順が何であれ、反応は、好ましくは、周囲温度で約７〜８時間の時間にわたって実施される。
【００６５】
このようにして形成されたエステル化誘導体は、酸性水（ＨＣｌ、適量、酸性ｐＨ）を加え、次いで有機層を蒸留水で何度も洗浄することにより精製される。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液はろ過され、次いで乾燥するまで蒸発させられ、安定化され、かつアルキル化された活性フラボノイド物質が得られる。
【００６６】
細胞内又は細胞外の起源に関係なく、ＲＯＳだけでなくジカルボニル化合物（抗糖化及び抗−ＡＧＥｓ）をも捕捉することができる、本発明の二重効果活性物質は、皮膚老化に対抗するために今までに最も広範囲で最も効果的な手段として非常に興味のあるものである。
【００６７】
従って、本発明の組成物は、化粧品製剤の製造のために特に適している。
【００６８】
これらの製剤において、組成物は外用に適切である賦形剤と併用される。有利には、それらの脂溶性は、化粧品に通常に用いられる剤形への取り込みに有利に働く。
【００６９】
従って、本発明は、皮膚老化を制御するのに有効な量の前記で定義されたフラボノイドポリフェノール誘導体の組成物の１種以上を、外用に適した不活性な賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする化粧品組成物に関する。
【００７０】
これらの組成物は、クリーム、軟膏、乳剤、ゲル、リポソーム、ローションのような局所投与に適切な形態をとる。
【００７１】
それらは、０．５〜５％、好ましくは２〜３％の活性生成物を含む。
【００７２】
本発明はまた、前記で定義された１種以上の化粧品組成物の皮膚への塗布又は摂取により特徴づけられる、皮膚老化の予防方法に関する。
【００７３】
非常に興味のある別の態様によれば、本発明の組成物は栄養学において用いられ得る。特に、その抗フリーラジカル及びカルボニル化合物スカベンジング特性のため、それらは食物のより良好な保存を確実にする。更に、それらは、一般にビタミン因子の供給剤を構成する。従って、それらは、有利に、飲料、例えば、果汁、強壮飲料、バターのような乳製品及びその派生物に加えられる。
【００７４】
それらはまた、液状又は顆粒等にある時、ゲル又はペースト状で、フルーツガム、キャンディ、チューインガムのような菓子類に組み込まれて用いられ得る。
【００７５】
本発明の組成物の特性はまた、有利には、医薬としての使用のために開発される。
【００７６】
従って、本発明はまた、上記定義の少なくとも１種の組成物の治療的有効量を、医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含む点で特徴付けられる医薬組成物に関する。
【００７７】
これらの組成物は、有利には、適切な形態、特に、経口、局所又は非経口投与に適切な形態をとる。
【００７８】
従って、経口投与のために、組成物は、特に、溶液、錠剤、ゲルカプセル又はシロップの形態をとる。
【００７９】
局所投与のために、組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、ローション又はパッチの形態をとる。
【００８０】
非経口投与のために、組成物は、無菌又は滅菌可能な注射溶液の形態をとる。
【００８１】
本発明の他の特徴及び利点は、例証の目的で、以下の実施例において与えられ、図１〜１１が参照される。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】Ｏ−メチル化カテキンのＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ（ＴＩＣ）クロマトグラム。
【図２】アルキル化（メチル化）されたブドウ種子フラバノールポリフェノールの、ＡＴＲモードにおけるＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図３】硫酸ジメチルを用いてアルキル化されたブドウ種子フラバノールポリフェノールの１Ｈ−１３Ｃ ＨＭＢＣ ２Ｄ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ）。
【図４】「バージン」オリーブ油のけん化から得られる脂肪酸の、ＡＴＲモードにおけるＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図５】オリーブＦＡ塩化物から調製されたメチルエステルの質量分析（ＧＣ−ＤＳＱ２）により検出されるガスクロマトグラム。
【図６】オリーブＦＡ塩化物のＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲモード）。
【図７】オリーブＦＡ塩化物の５００ｍＨｚにおけるプロトンＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）。
【図８】オリーブ油ＦＡｓでアルキル化及び安定化されたブドウ種子からのフラバノールポリフェノールのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図９】オリーブオイルＦＡｓを用いて安定化された、アルキル化ブドウ種子フラバノールポリフェノールの１Ｈ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）の低磁場部分、及び積分曲線。
【図１０】オリーブオイルＦＡｓを用いて安定化された、アルキル化ブドウ種子フラバノールポリフェノールの１Ｈ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）の高磁場部分、及び積分曲線。
【図１１】オリーブ油ＦＡｓを用いてアルキル化されかつ安定化されたブドウ種子からのフラボノールポリフェノールの１Ｈ−１３Ｃ ＨＭＢＣ ２Ｄ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
（実施例１：カテキンのＯ−アルキル化工程）
カテキン５０ｍｇ（０．１７２ミリモル）を、上端に冷却器を備え付けた二口フラスコ中、無水アセトン５ｍＬに溶解させる。アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）２３．８ｍｇ（０．１７２ミリモル、２化学当量）の存在下、硫酸ジメチル（dimethyl sulfate：ＤＭＳ）８．３μＬ（０．０８６ミリモル＝２化学当量）を加える。反応物を２７時間にわたり還流下に加熱する。
【００８４】
反応混合物をＮｏ．４のフリットでろ過し、Ｋ２ＣＯ３を除去し、アセトンを蒸発させる。残渣を酢酸エチル２０ｍＬに溶解させる。有機相を水２０ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて乾燥させ、４８ｍｇの残渣を得る（モノメチル化誘導体を基準にした粗収率＝９１．６％、ｍｗ＝３０４）。
【００８５】
図１に示されるように、得られた混合物を、大気圧及びエレクトロスプレーイオン化における質量分析による検出を伴う、逆相カラム（Ｃ１８）による高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ）により分析する。はっきりしているものは、モノメチル化カテキン（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５）の特徴的な質量の最も強いイオン電流であり、保持時間（ＴＲ）＝１５．７９；１５．９５；１７．７５及び１７．８４分であり、質量（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９）の弱いイオン電流は、種々のジメチル化カテキンに対応するＴＲ＝２１．６６；２３．６６；２４．６７；２６．０２及び２７．３４分にある。
【００８６】
（実施例２：フラボノイドポリフェノールのＯ−アルキル化工程）
ブドウ種子ポリフェノール抽出物３１．１８ｇ（「カテコール」単位で表される、「１０８ミリモル」）を、炭酸カリウム６化学当量（４４．６４ｇ＝６４６ミリモル）の存在下、非プロトン性溶媒（無水アセトン）１２０ｍＬの溶液に入れる。得られる懸濁液を、冷却器を取り付けた、１リットルの三ツ口丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら還流下に加熱する。
【００８７】
滴下漏斗を用い、メチル供与体（硫酸ジメチル、８１．５ミリモル；「メチル」２モルを遊離するＤＭＳの各モル＝２×８１．５＝１６３当量、又は＝１．５化学当量／用いられるポリフェノール抽出物の質量）、又はイソプロピル供与体（２−ヨードプロパン）７．６５ｍＬを、１５分間かけて滴下して加える。
【００８８】
化学当量は、「フラバノール単位」あたり４個のアルキル化し得るフェノール性ヒドロキシル基の「最大」の平均を数えることにより計算される。従って、抽出物２９０ｇの各部分が、カテキン１モルに相当し、これは、４つのフェノール基を有し、そのうちの１つのみ、さらには２つが、メチルまたはイソプロピルエーテルに変換されると考えられる。従って、アルキル化剤の化学当量は、使用される抽出物中に存在する「カテキン」のモル数の４分の１である。
【００８９】
アルゴン雰囲気下における還流の８時間後、反応物を冷却する。酸性ｐＨが得られるまで（５４０ｍＬ）、１０分の１濃度の塩酸を加え、更に４５分間にわたって撹拌を続ける。減圧下に反応混合物を濃縮する（アセトンの蒸発）。残りの水相を等量の酢酸エチルで抽出し、蒸留水４００ｍＬで２回洗浄する（洗浄水が中性になるまで）。次いで、この有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下に濃縮し、アルキル化ポリフェノールの残渣を得る（２０．８８ｇ；粗収率＝６３．９％）。
【００９０】
最初の抽出物の各分子がフラバノール単位（カテキン）あたり１個のメチル化を受ける、好ましい場合において、以下の式IX〜XXVIにおいて特徴づけられるモノマー及びダイマーのような、種々の可能な位置異性体及び立体異性体の混合物が得られる。
【００９１】
【化８】
【００９２】
前記実施例に関して、これらのフラボノイド化合物のアルキル化（メチル化）された構造は、それらの種々のスペクトル分析から推定される。
【００９３】
− フェノール性メチルエーテルの存在は、ＩＲ（図２）において、特に、メチルＣ−Ｈ（伸長）の特徴である、２９７４〜２８３６ｃｍ−１の吸収バンド、並びにエーテル（Ｃ−Ｏ）基の特徴である１０６４〜１０３５ｃｍ−１の吸収バンドの出現により明らかにされる。
【００９４】
− ＨＭＢＣ ２Ｄ ＮＭＲスペクトルは、酸素含有芳香族炭素（１４８〜１６０ｐｐｍ）及び３．７〜３．９４ｐｐｍで共鳴するメチルエーテルのプロトンの間の相関関係を示す。この帯域の拡大を、図３において示されるスペクトル全体に挿入する。
【００９５】
（実施例３：アシル化剤の調製）
（工程１：オリーブ油のけん化）
冷却器を備えた丸底フラスコ内に収容された「バージン」オリーブ油５０．４６ｇ（５７ミリモル＝１７１当量）を、エタノール２．５ｍＬ及び水５０ｍＬ中の水酸化カリウム１６．０８ｇ（２８５ミリモル、１．６７当量）の溶液と混合する。反応物を５時間にわたって還流する。反応物を、周囲温度で更に１４時間にわたって撹拌する。
【００９６】
得られた溶液を水３００ｍＬで希釈した後、１０分の１濃度の塩酸（３．７％；ｗ／ｖ）を、酸性ｐＨが得られるまで水相に加える（約２５０ｍＬ）。次いで、丸底フラスコの内容物（表面にペースト状「不溶」生成物を含む）を別個のフラスコに移し、ヘキサン７００ｍＬで抽出する。有機相を分離し、次いで、蒸留水３００ｍＬで２回洗浄する（この水相のｐＨを中性にするため）。
【００９７】
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｎｏ．４のフリットでろ過し、次いで濃縮して４２．９ｇの残渣を得る（粗収率＝８８．８％）。
【００９８】
フーリエ変換によりＡＴＲモードにおいて記録された赤外スペクトル（図４）により、出発材料の油のエステルバンドの消失とともに、１７０９ｃｍ−１においてフリーの有機酸の特徴であるバンドが示される。
【００９９】
（工程２：塩化物の形成による、オリーブ油のけん化から得られた脂肪酸の活性化）
工程１から得られたフリーな酸４１．５ｇ（１４７．１ミリモル）のクロロホルム溶液２３２ｍＬ（アミレン上で安定化される）を、アルゴン雰囲気中、丸底フラスコ内で攪拌し、これを、氷浴によって冷却する。滴下漏斗を用い、塩化オキサリル１３．８ｍＬ（１６２ｍＭ＝１．１当量）を３０分間かけて滴下して導入する。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬを導入し、氷浴上で５分間にわたり撹拌を続ける。次いで、減圧下における反応混合物の濃縮により（過剰量のクロロホルム及び塩化オキサリル）、わずかに黄色の着色のある油状残渣４４．３ｇを得る（粗収率＝１００％）。
【０１００】
ボールオーブン（クーゲルロール）中での高真空下（２ｍｍＨｇ）における蒸留により、１７８〜１９５℃で蒸留するフラクションを集めることにより、この残渣を脱色する（無色の液体）。
【０１０１】
得られた脂肪酸塩化物の混合物の組成を分析するために、数マイクロリットルの蒸留物をメタノールに暴露する。次いで、全混合物を、「ＦＡＭＥ」（fatty acid methyl ester：脂肪酸メチルエステル）カラム及びオンライン質量検出器（DSQ-II）を備えたガスクロマトグラフに注入する。図５に示されるクロマトグラムにおいて、１７．８分におけるピークはスレアラートに（Ｍ＋・＝２９８）、１８．０７分におけるピークはオレアートに（Ｍ＋・＝２９６）、１８．０８分におけるピークはリノレアートに（Ｍ＋・＝２９４）、１９．３８分におけるピークはリノレナートに（Ｍ＋・＝２９２）に相当する。それらの相対的な強度は、それぞれの各割合に適切に適合する：
ＦＴ−ＩＲ（図６）及びプロトンＮＭＲ（図７）のスペクトルは、これらの塩化物の排他的形成と完全に一致する：塩化アシルの特徴である１７９８ｃｍ−１におけるバンド。
【０１０２】
カルボニルに対するプロトンアルファ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）は、２．９ｐｐｍにおける化学シフトを示し、これは、カルボキシルの酸塩化物への変換の特徴である。
【０１０３】
（実施例４：ブドウ種子のアルキル化フラボノイド抽出物のアシル化）
実施例２による、アルキル化（メチル化）ブドウ種子フラボノイド抽出物２１．９３ｇ（７２ミリモル＝２８８化学当量）を、クロロホルム（アミレンにより安定化）２７０ｍＬに一部溶解させ、アルゴン雰囲気下に置く。それらを塩基性試薬であるトリエチルアミン（４０．５６ｍＬ＝２９．４５ｇ（ｄ＝０．７２６）＝２９１．５ミリモル＝１化学当量）と混合し、この「溶液」を超音波で５分間にわたり処理する。室温でマグネティックスターラにより攪拌し、滴下漏斗を用い、６０ｍＬのクロロホルム中に希釈された実施例３において調製されたアシル化剤８７．５５ｇ（オリーブオイルＦＡ塩化物＝２８８ミリモル＝１化学当量）を、２０分の期間にわたって滴下する。各落下液滴は、ガスの発生を引き出す。
【０１０４】
反応物を、周囲温度で撹拌しながら、更に７時間にわたり放置し、分液漏斗に入れ、１０分の１濃度の塩酸１９０ｍＬ、１０％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３水溶液９０ｍＬ、最後に蒸留水で中性になるまで（９０ｍＬで３回）洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下に濃縮して乾燥させる。安定化され、かつアルキル化された、ブドウ種子の活性フラボノイド物質６７．２７ｇ（＝４９．６８ミリモル；粗収率＝６９％、平均ｍｗ＝１３５４）の残渣を得る。
【０１０５】
次いで、これらの活性物質を同定する手段を得るために、全ての生成物を最大スペクトル測定に供する：
− ＡＴＲモード（）で得られるフーリエ変換赤外スペクトルにより、フェノールエステルのカルボキシの特徴である１７６４ｃｍ−１における強いバンドの出現と、これと同時に、フリーなフェノールヒドロキシに相当する３３５０ｃｍ−１を中心とする広いバンドの消失が示される。
【０１０６】
− プロトンＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）が、２つの部分において、その積分曲線と共に示される。低磁場（図９）では、オレフィン性プロトン：５．３５ｐｐｍを中心とする複雑な部分に対する、芳香族プロトンの割合の「計数」＝５．５（７．９５〜５．９０ｐｐｍの領域）が可能となり、８プロトンに較正される（カテコール単位当たり平均４オレフィンと一致する）。高磁場（図１０）では、芳香族エーテルのメトキシのシングレットシグナル（４．０５〜３．５８ｐｐｍ）および芳香族エステルのカルボキシに対するメチレンプロトンアルファの特徴である複雑なシグナルの観察が可能になる：δ＝２．４９ｐｐｍを中心とする。
【０１０７】
− 逆モード得られる５００ＭＨｚにおける長距離１Ｈ−１３Ｃ異種核二次元ＮＭＲスペクトル（ＨＭＢＣ）（図１１）により、アルキル化され（芳香族酸素のメチルエーテル）、かつエステル化されている（主に、アシル化剤、フェノール類及び脂環式アルコール類を調製するために用いられるオリーブ油に由来するような統計的混合物における不飽和脂肪酸エステル）、フラバノールポリフェノールの多様な構造と完全に一致する相関が明らかに示される。
【０１０８】
最初の抽出物の各分子が、フラバノール単位（カテキン）あたり１個のみのメチル化を受け、残りのフェノール性基及びフラバノールアルコールが、全てオリーブ油ＦＡ混合物により全てアシル化されている場合における好ましい場合において、下記の式XXVII〜XXXIにおいて特徴付けられるモノマーおよびダイマーの種々の可能な位置異性体および立体異性体の混合物が得られる。
【０１０９】
【化９】
【０１１０】
（実施例５：化粧品製剤）
− 調合Ａ
【０１１１】
【表１】
【０１１２】
− 調合Ｂ
【０１１３】
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体及び組織の大部分の病状及び老化を予防及び制御するための、フラボノイドポリフェノール誘導体の組成物に関する。本発明はまた、これらの組成物の調製方法、特に美容術、栄養及び治療におけるそれらの適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
５０年以上前、人体の老化は、フリーラジカル種又は酸化化学反応性により組織に引き起こされる複合的な損傷の蓄積の結果であるという理論が展開された。
【０００３】
１９５０年代の半ば、ゴム製品についての多くの研究の後、化学者であるHarmanは、フリーラジカルの生成の防止が、その分解（degradation、cracking）を防止するための最も確実な方法であることに気づいた。類推により、彼は、ヒトの組織の老化（例えば、皮膚内のしわの出現）が、細胞内における高度に反応性の化学種、特にフリーラジカルの「異常な」生成、並びにそれが誘発する逐次反応により引き起こされ得ることを示唆した。
【０００４】
活性酸素種（reactive oxygen species：ＲＯＳ）は、１個以上の電子の酸素への制御されない「伝達」によりミトコンドリアレベルで形成される（ＲＯＳ：スーパーオキシドアニオン、過酸化物、ペルオキシ亜硝酸、フリーラジカル等）。
【０００５】
次いで、これらのＲＯＳは、水／脂溶解度に応じて、他の細胞内コンパートメント又は細胞質に拡散し、そこで、それらは相当の損傷を生じさせる。
【０００６】
この種の関連において、連鎖酸化反応を阻害する能力、言い換えれば、酸化的ストレスを防止する能力に基づいて、老化を制御するための活性物質の探索が最近数十年にわたり実施された。実際には、ＲＯＳと相互作用し得る任意の物質は、有害作用を減少させ、長期間にわたって健康に対して良い影響を与え、同じ理由により老化及び主要な病状の発現を減速するであろう。このような物質は、フリーラジカルスカベンジャー（同時に１個の電子を送達し得る）及び／又はビタミン類（Ｅ及びＣ）及びポリフェノール類のような抗酸化物質（同時に２個の電子を移動させる）である。
【０００７】
しかし、身体の老化により引き起こされる損傷又は付随する主要な病状は、単に、ミトコンドリア代謝及び細胞内ＲＯＳの「漏れ」による電子の流れの不十分な制御の結果でありそうになく、メイラード反応及びカルボニルストレスを含む潜在的な有害作用の他の源に関与すると思われる。
【０００８】
カルボニルストレスにおいて、グルコースのカルボニル（アルデヒド）基は、タンパク質の求核残基（アミン、チオール等）に関して、その求電子的性質を発揮し：これは、カルボニルストレスについての開始点であり、プロパゲータの生成により増幅させられる。
【０００９】
生成する化学種又はグリコシル化生成物は最終生成物であると考えられ：これらは、ＡＧＥｓ（Advanced Glycated End-Products：後生的糖化最終産物）であり、グルコース又はその断片がアミノ酸残基と不可逆的に結合する。
【００１０】
メイラード反応の発生が増えると、それと同時に、糖類及びその誘導体の容量が低減する。生じたジカルボニル化合物は、酸化能力を獲得し、この酸化能力は、例えば、それらの前駆体よりはるかに大きく、それらの電子を酸素に容易に移動させる。最初に生じるスーパーオキシドアニオンから開始し、細胞内ストレスの場合と同じＲＯＳの順番が生じる。従って、カルボニルストレスは、第二の型の酸化的ストレスと連動している。
【００１１】
ミトコンドリアの起源のＲＯＳについて前述したメカニズムと対比して、この新規な酸化的ストレスは、細胞の外部において細胞内基質内で発生する。従って、それは、この基質のアミノ酸又はタンパク質残基、特に、コラーゲン及びエラスチンの繊維に作用する。この酸化的ストレスは、酵素防御システムは細胞内に位置しているものほどには効果的ではないという事実を考慮して特に重要であり、酸化的ストレスは、カルボニルストレスに起因する糖化及び糖酸化生成物に付加するアルキル化現象の増加をもたらす。
【００１２】
従って、細胞外酸化的ストレスと連動するカルボニルストレスは、老化の進行およびに主要な病状に附随する組織変化の確立における細胞内酸化的ストレスと少なくとも同じくらい重要である。
【００１３】
従って、本発明者らによる組織老化をもたらす現象の研究は、このような老化に関与する生化学的メカニズムの評価の拡大、並びにそれらの更に有効な制御のための補助作用の新規な生物学的標的の定義を可能にする新規な概念の発展をもたらした。
【００１４】
従って、それらの研究は、植物抽出物を作り上げるもののような、抗酸化剤及びフリーラジカルスカベンジャーの特性を有するポリフェノール類の構造に対する改変をもたらし、カルボニルストレスを同様に取り除くより優れた能力をそれらに提供した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、本発明の目的は、多くの生物学的標的上で非常に効果的に作用することができ、かつ安定化された過剰活性化されたポリフェノール類を構成するポリフェノール誘導体の新規組成物を提供することである。
【００１６】
本発明の他の目的は、このようなポリフェノール誘導体を、植物抽出ポリフェノール類から得る方法を提供することである。
【００１７】
更なる態様によれば、本発明は、美容術、栄養及び治療において、フラボノイドタイプのこれらのポリフェノール組成物の特性を有効に利用することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明のポリフェノール誘導体組成物は、前記ポリフェノールが式（Ｉ）：
【００１９】
【化１】
【００２０】
に一致する構成単位のモノマー、オリゴマー又はポリマーを含むことにより特徴づけられる。
【００２１】
これらの構成単位は、フロログルシノール核（核Ａ）及びカテコール核（核Ｂ）の同時存在により特徴づけられ、これらの核は、Ｃのような３個の炭素の連結により互いに結合している。
【００２２】
ほとんどの場合、これらの構成単位において、Ａ環は、さらに酸素含有ヘテロ環と融合しているが、これは、Ａ環の酸素の１つとセグメントＣの炭素ｂとの結合の形成によるものである（式（II）：
【００２３】
【化２】
【００２４】
のフラボノイド骨格の場合）。
【００２５】
セグメントＣの３個の炭素が、式（III）
【００２６】
【化３】
【００２７】
のケルセチンの場合におけるようにｓｐ２混成されていてもよく（ｂとｃの間、並びにａにおけるカルボニルの二重結合）、
又は式（IV）：
【００２８】
【化４】
【００２９】
のシアニドールにおけるように、ａとｃの間、並びにｂにおけるカルボニルの二重結合を含んでいてもよく、
又はその炭素ａは単にｓｐ３混成されていてもよく、又は式（V）：
【００３０】
【化５】
【００３１】
のカテキンの場合におけるように、最終的に３個全てがｓｐ３混成されてもよい。
【００３２】
次いで、セグメントＣの炭素ａは、通常、他の構成単位のＡ環との連結点としての役割を果たし、オリゴマー又はポリマーが形成される。
【００３３】
前記誘導体は、各構成単位の少なくとも１個のフェノール性基をアルキル化することにより求核力に関して過剰活性化され、大部分が不飽和脂肪酸（unsaturated fatty acid：ＵＦＡ）であり、他の全てがフリーなままである混合物を用いたエステル化により安定化されている。
【００３４】
一般的に言えば、本発明の組成物における誘導体の特定の置換は、その活性の調節をもたらし、同時にかつ具体的に、前述したような主要な病状及び老化に関与する主要なメカニズムの阻害を可能にする。
【００３５】
有利には、分子あたりの−Ｏ−アルキル基の数は、構成単位あたりに平均して存在するヒドロキシルの数と等しくなく、好ましくは１又は２個、より具体的には１個に等しい。
【００３６】
１つ以上のアルキル基は、より特定的には、メチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００３７】
有効な安定化は、アルキル化の後にフリーで残っているヒドロキシル（アルコール性及びフェノール性）基（２〜３個、好ましくは３個）と、不飽和脂肪酸（ＵＦＡ）の特に高いレベルにより特徴づけられる植物油からの脂肪酸とのＦＡエステルの形成により得られる。油は、健康上、有利な効果のために選択される。有利には、得られた活性物質は、それらが由来するオイルの割合と同じ割合の不飽和脂肪酸を含んでいる。
【００３８】
前記エステルは、好ましくは、オリーブ油（Olea europea）又はブドウ種子油（Vitis vinifera）の脂肪酸からのアシル基Ｒの混合物を含む。
【００３９】
問題の置換基は、より特定的には、飽和脂肪酸（saturated fatty acid：ＳＦＡ＝ステアリン酸；７〜８％）、一不飽和脂肪酸（monounsaturated fatty acid：ＭＵＦＡ＝オレイン酸；５５〜７５％）、必須ポリ不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid：ＰＵＦＡ；１５〜１８％）：ω−６及びω−３シリーズの二不飽和（リノール酸）及び三不飽和（リノレン酸）の置換基Ｒであり、これらは、本発明の誘導体中に、伝染病学から得られるデータに従って健康のために最大の利益を引き出す油の割合と同じ割合で存在する。
【００４０】
更に、この安定化は、早期破壊（空気中または暗所中の酸化）から過剰活性化フラボノイドポリフェノールを保護することを可能にする一方で、親油性を与えて、吸着されおよび役割を果たすそれらの機会を増大させる。
【００４１】
しかし、有利には、この安定化は一時的であり、誘導体がそれらの全ての抗酸化力をそれらに対して回復させるように作用する場に置かれた場合にはもはや効果的ではない。従って、安定化は、安定化した置換基が露出されている生物学的システム、特に、リパーゼ、エステラーゼ又はプロテアーゼのような酵素の簡単な作用により可逆的でなければならない。
【００４２】
より具体的には、本発明は、前記単一の誘導体が、式（VI）：
【００４３】
【化６】
【００４４】
（式中、
− Ｒ１は、水素、又は単一構成単位のＲ７における連結点であり、
− Ｒ２は、水素、又は前記で定義したようなＲにより表される、植物油からの脂肪酸のＯ−アシル基であり、
− Ｒ３は、水素、カルボニル又は他の構成単位のＲ５又はＲ６における連結点であり、
− Ｒ４は、アルキル基、又は前記で定義したようなＲにより表される、植物油の脂肪酸のアシル基であり、
− Ｒ５は、水素、若しくは直接又は炭素実体物（メチレン、メチルメチン等）を介した、他の構成単位のＲ３における連結点であり、
− Ｒ６は、水素、若しくは直接又は炭素実体物（メチレン、メチルメチン等）を介した、他の構成単位のＲ３における連結点であり、
− Ｒ７は、アルキル基、又は前記で定義したようなＲにより表される、植物油の脂肪酸のアシル基、又は同じ構成単位のＲ１における連結点である）
およびこれらの部分のジアステレオマーおよび位置異性体と一致することにより特徴づけられる組成物に関する。
【００４５】
一例として、式（VII）及び（VIII）：
【００４６】
【化７】
【００４７】
のダイマーであるカテキン（Ｂ３）及びトリマーであるエピカテキン（Ｃ２）の誘導体を与えることが可能である。
【００４８】
本発明の好ましい一実施態様よれば、前記で定義された誘導体は、アルキル化され、次いで安定化された植物抽出物誘導体に相当する。従って、それらは、これらの植物抽出物中で混合物として存在するポリフェノールの構造を有する。
【００４９】
より特定的には、それらは、ブドウ木、発酵茶または緑茶、新鮮又は焼いたカカオ豆又は松の植物抽出物である。
【００５０】
ブドウ木の抽出物は、ブドウ種子又はブドウの絞りかすから得られる。
【００５１】
本発明によれば、前記で定義されたポリフェノール誘導体組成物は、対応するポリフェノール組成物を
− 第１工程において、各分子の構成モノマー単位当たり少なくとも１つ、好ましくは１または２のフェノール性ＯＨ基の水素に対するアルキル基の置換を可能にする条件下にアルキル化剤と；
− 第２工程において、アシル化剤によって遊離されたアシル基−ＣＯＲ（Ｒは上記定義の通りである）の混合物による、アルキル化後に依然としてフリーである−ＯＨ基の水素に対する置換を可能にする条件下に、アシル化剤、特に、酸無水物または酸クロリドと
反応させることによって得られる。
【００５２】
アルキル化反応は、ハロゲン化物（ヨウ化物、臭化物等）又は硫酸エステルのような、市販されている試薬を１．５倍の化学当量の割合で使用する。無機塩基（炭酸カリウム等）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、無水アセトン）中のポリフェノール抽出物溶液に、それらはゆっくりと加えられ、不活性雰囲気下（理想的には窒素、アルゴン）、撹拌しながら還流下に加熱される。
【００５３】
冷却後、希酸（例えば、塩酸）を、酸性ｐＨが得られるまで加えることにより、アルキル化反応は停止させられる。撹拌は、更に約４５分間にわたって続けられる。反応混合物は減圧下に濃縮される（溶媒の蒸発）。水相は、等量の混合しない溶媒（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン等）を用いて抽出され、２倍量の蒸留水により洗浄される（中性になるまで）。この有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させられ、次いでろ過され、減圧下に蒸発させられ、アルキル化ポリフェノールの残渣が残る。
【００５４】
アシル化剤は、
− 植物油のグリセリドをけん化し、次いで酸性化し、
− 脱水（アシル化剤は酸無水物である）又は塩素化（アシル化剤は酸塩化物である）により活性化することを含む方法により植物油から調製されるが、同一の活性化効果を付与する他の誘導体が用いられてもよい（必要に応じて、エステル交換、酵素的アシル化）。
【００５５】
けん化反応は、水相中、少なくとも化学量論量の水酸化カリウムのようなアルカリ剤の存在下、好ましくは還流温度で実施される。次いで、無機酸を加えることにより溶液は酸性ｐＨにされ、次いで、有機溶媒で抽出され、反応の際に生じたフリーな酸の混合物が分離される。
【００５６】
水との共沸混合物を生じさせ得る溶媒の存在下に還流しながら脱水反応が行われ、その形成と一致してそれが除去されることが可能にされる。例えば、トルエンが用いられ、水はディーン・スタークシステムにより捕捉される。
【００５７】
塩素化反応は、フリーな脂肪酸を溶解させ得る溶媒の存在下に実施される。塩素化反応はルイス塩基により触媒され、ほぼ０℃に制御された温度で塩素化剤をゆっくりと加えることにより実施される。添加を終了した時、周囲温度で撹拌が続けられ、次いで、減圧下の蒸発により反応混合物は濃縮され、塩化物は蒸留により精製される。
【００５８】
有利には：
− 塩素化に用いられる溶媒は、アルコールにより安定化されないという条件で、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルムであり、
− 塩素化剤は、例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリルであり、
− 触媒はジメチルホルムアミドであってよく、
− 塩化アシルは、「ボールオーブン」（クーゲルロール）中、高真空下の蒸留により精製される。
【００５９】
アシル化反応は、通常、前記アルキル化反応から得られるアルキル化ポリフェノール化合物の可溶化（部分的な可溶化であっても）を許容する溶媒の存在下に実施される。
【００６０】
適切な溶媒は、溶解させられるべきアルキル化化合物に応じて、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン誘導体、若しくはピリジンのような窒素誘導体、さらにはヘキサンから選択される。
【００６１】
選択された反応溶媒中の溶液中の、有利には塩基性触媒物質（例えば、トリエチルアミン又はピリジン）と混合されたアルキル化ポリフェノール誘導体は、撹拌下、不活性雰囲気（アルゴン、窒素）中に置かれる。
【００６２】
前記で調製されたような、４価のＦＡ無水物又は塩化物はアシル化剤として用いられる。それらは、反応のための溶媒がピリジン単独でなければ、その溶媒中の溶液に滴下される。ピリジンが溶媒及び塩基性触媒の両方である場合、「逆の」添加が行われる。これは、予め形成されたアシルピリジニウム化合物に滴下されるポリフェノール誘導体の溶液を含む。
【００６３】
用いられ得る１つの代替は、激しく撹拌しながら塩基性水相（Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４）を、アルキル化ポリフェノール誘導体及びアシル化剤の有機溶液（ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２）に加えること、従って、ショッテン−バウマン条件を生じさせることを含む。
【００６４】
適用される手順が何であれ、反応は、好ましくは、周囲温度で約７〜８時間の時間にわたって実施される。
【００６５】
このようにして形成されたエステル化誘導体は、酸性水（ＨＣｌ、適量、酸性ｐＨ）を加え、次いで有機層を蒸留水で何度も洗浄することにより精製される。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液はろ過され、次いで乾燥するまで蒸発させられ、安定化され、かつアルキル化された活性フラボノイド物質が得られる。
【００６６】
細胞内又は細胞外の起源に関係なく、ＲＯＳだけでなくジカルボニル化合物（抗糖化及び抗−ＡＧＥｓ）をも捕捉することができる、本発明の二重効果活性物質は、皮膚老化に対抗するために今までに最も広範囲で最も効果的な手段として非常に興味のあるものである。
【００６７】
従って、本発明の組成物は、化粧品製剤の製造のために特に適している。
【００６８】
これらの製剤において、組成物は外用に適切である賦形剤と併用される。有利には、それらの脂溶性は、化粧品に通常に用いられる剤形への取り込みに有利に働く。
【００６９】
従って、本発明は、皮膚老化を制御するのに有効な量の前記で定義されたフラボノイドポリフェノール誘導体の組成物の１種以上を、外用に適した不活性な賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする化粧品組成物に関する。
【００７０】
これらの組成物は、クリーム、軟膏、乳剤、ゲル、リポソーム、ローションのような局所投与に適切な形態をとる。
【００７１】
それらは、０．５〜５％、好ましくは２〜３％の活性生成物を含む。
【００７２】
本発明はまた、前記で定義された１種以上の化粧品組成物の皮膚への塗布又は摂取により特徴づけられる、皮膚老化の予防方法に関する。
【００７３】
非常に興味のある別の態様によれば、本発明の組成物は栄養学において用いられ得る。特に、その抗フリーラジカル及びカルボニル化合物スカベンジング特性のため、それらは食物のより良好な保存を確実にする。更に、それらは、一般にビタミン因子の供給剤を構成する。従って、それらは、有利に、飲料、例えば、果汁、強壮飲料、バターのような乳製品及びその派生物に加えられる。
【００７４】
それらはまた、液状又は顆粒等にある時、ゲル又はペースト状で、フルーツガム、キャンディ、チューインガムのような菓子類に組み込まれて用いられ得る。
【００７５】
本発明の組成物の特性はまた、有利には、医薬としての使用のために開発される。
【００７６】
従って、本発明はまた、上記定義の少なくとも１種の組成物の治療的有効量を、医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含む点で特徴付けられる医薬組成物に関する。
【００７７】
これらの組成物は、有利には、適切な形態、特に、経口、局所又は非経口投与に適切な形態をとる。
【００７８】
従って、経口投与のために、組成物は、特に、溶液、錠剤、ゲルカプセル又はシロップの形態をとる。
【００７９】
局所投与のために、組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、ローション又はパッチの形態をとる。
【００８０】
非経口投与のために、組成物は、無菌又は滅菌可能な注射溶液の形態をとる。
【００８１】
本発明の他の特徴及び利点は、例証の目的で、以下の実施例において与えられ、図１〜１１が参照される。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】Ｏ−メチル化カテキンのＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ（ＴＩＣ）クロマトグラム。
【図２】アルキル化（メチル化）されたブドウ種子フラバノールポリフェノールの、ＡＴＲモードにおけるＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図３】硫酸ジメチルを用いてアルキル化されたブドウ種子フラバノールポリフェノールの１Ｈ−１３Ｃ ＨＭＢＣ ２Ｄ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ）。
【図４】「バージン」オリーブ油のけん化から得られる脂肪酸の、ＡＴＲモードにおけるＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図５】オリーブＦＡ塩化物から調製されたメチルエステルの質量分析（ＧＣ−ＤＳＱ２）により検出されるガスクロマトグラム。
【図６】オリーブＦＡ塩化物のＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲモード）。
【図７】オリーブＦＡ塩化物の５００ｍＨｚにおけるプロトンＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）。
【図８】オリーブ油ＦＡｓでアルキル化及び安定化されたブドウ種子からのフラバノールポリフェノールのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図９】オリーブオイルＦＡｓを用いて安定化された、アルキル化ブドウ種子フラバノールポリフェノールの１Ｈ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）の低磁場部分、及び積分曲線。
【図１０】オリーブオイルＦＡｓを用いて安定化された、アルキル化ブドウ種子フラバノールポリフェノールの１Ｈ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）の高磁場部分、及び積分曲線。
【図１１】オリーブ油ＦＡｓを用いてアルキル化されかつ安定化されたブドウ種子からのフラボノールポリフェノールの１Ｈ−１３Ｃ ＨＭＢＣ ２Ｄ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
（実施例１：カテキンのＯ−アルキル化工程）
カテキン５０ｍｇ（０．１７２ミリモル）を、上端に冷却器を備え付けた二口フラスコ中、無水アセトン５ｍＬに溶解させる。アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）２３．８ｍｇ（０．１７２ミリモル、２化学当量）の存在下、硫酸ジメチル（dimethyl sulfate：ＤＭＳ）８．３μＬ（０．０８６ミリモル＝２化学当量）を加える。反応物を２７時間にわたり還流下に加熱する。
【００８４】
反応混合物をＮｏ．４のフリットでろ過し、Ｋ２ＣＯ３を除去し、アセトンを蒸発させる。残渣を酢酸エチル２０ｍＬに溶解させる。有機相を水２０ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて乾燥させ、４８ｍｇの残渣を得る（モノメチル化誘導体を基準にした粗収率＝９１．６％、ｍｗ＝３０４）。
【００８５】
図１に示されるように、得られた混合物を、大気圧及びエレクトロスプレーイオン化における質量分析による検出を伴う、逆相カラム（Ｃ１８）による高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ）により分析する。はっきりしているものは、モノメチル化カテキン（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５）の特徴的な質量の最も強いイオン電流であり、保持時間（ＴＲ）＝１５．７９；１５．９５；１７．７５及び１７．８４分であり、質量（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９）の弱いイオン電流は、種々のジメチル化カテキンに対応するＴＲ＝２１．６６；２３．６６；２４．６７；２６．０２及び２７．３４分にある。
【００８６】
（実施例２：フラボノイドポリフェノールのＯ−アルキル化工程）
ブドウ種子ポリフェノール抽出物３１．１８ｇ（「カテコール」単位で表される、「１０８ミリモル」）を、炭酸カリウム６化学当量（４４．６４ｇ＝６４６ミリモル）の存在下、非プロトン性溶媒（無水アセトン）１２０ｍＬの溶液に入れる。得られる懸濁液を、冷却器を取り付けた、１リットルの三ツ口丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら還流下に加熱する。
【００８７】
滴下漏斗を用い、メチル供与体（硫酸ジメチル、８１．５ミリモル；「メチル」２モルを遊離するＤＭＳの各モル＝２×８１．５＝１６３当量、又は＝１．５化学当量／用いられるポリフェノール抽出物の質量）、又はイソプロピル供与体（２−ヨードプロパン）７．６５ｍＬを、１５分間かけて滴下して加える。
【００８８】
化学当量は、「フラバノール単位」あたり４個のアルキル化し得るフェノール性ヒドロキシル基の「最大」の平均を数えることにより計算される。従って、抽出物２９０ｇの各部分が、カテキン１モルに相当し、これは、４つのフェノール基を有し、そのうちの１つのみ、さらには２つが、メチルまたはイソプロピルエーテルに変換されると考えられる。従って、アルキル化剤の化学当量は、使用される抽出物中に存在する「カテキン」のモル数の４分の１である。
【００８９】
アルゴン雰囲気下における還流の８時間後、反応物を冷却する。酸性ｐＨが得られるまで（５４０ｍＬ）、１０分の１濃度の塩酸を加え、更に４５分間にわたって撹拌を続ける。減圧下に反応混合物を濃縮する（アセトンの蒸発）。残りの水相を等量の酢酸エチルで抽出し、蒸留水４００ｍＬで２回洗浄する（洗浄水が中性になるまで）。次いで、この有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下に濃縮し、アルキル化ポリフェノールの残渣を得る（２０．８８ｇ；粗収率＝６３．９％）。
【００９０】
最初の抽出物の各分子がフラバノール単位（カテキン）あたり１個のメチル化を受ける、好ましい場合において、以下の式IX〜XXVIにおいて特徴づけられるモノマー及びダイマーのような、種々の可能な位置異性体及び立体異性体の混合物が得られる。
【００９１】
【化８】
【００９２】
前記実施例に関して、これらのフラボノイド化合物のアルキル化（メチル化）された構造は、それらの種々のスペクトル分析から推定される。
【００９３】
− フェノール性メチルエーテルの存在は、ＩＲ（図２）において、特に、メチルＣ−Ｈ（伸長）の特徴である、２９７４〜２８３６ｃｍ−１の吸収バンド、並びにエーテル（Ｃ−Ｏ）基の特徴である１０６４〜１０３５ｃｍ−１の吸収バンドの出現により明らかにされる。
【００９４】
− ＨＭＢＣ ２Ｄ ＮＭＲスペクトルは、酸素含有芳香族炭素（１４８〜１６０ｐｐｍ）及び３．７〜３．９４ｐｐｍで共鳴するメチルエーテルのプロトンの間の相関関係を示す。この帯域の拡大を、図３において示されるスペクトル全体に挿入する。
【００９５】
（実施例３：アシル化剤の調製）
（工程１：オリーブ油のけん化）
冷却器を備えた丸底フラスコ内に収容された「バージン」オリーブ油５０．４６ｇ（５７ミリモル＝１７１当量）を、エタノール２．５ｍＬ及び水５０ｍＬ中の水酸化カリウム１６．０８ｇ（２８５ミリモル、１．６７当量）の溶液と混合する。反応物を５時間にわたって還流する。反応物を、周囲温度で更に１４時間にわたって撹拌する。
【００９６】
得られた溶液を水３００ｍＬで希釈した後、１０分の１濃度の塩酸（３．７％；ｗ／ｖ）を、酸性ｐＨが得られるまで水相に加える（約２５０ｍＬ）。次いで、丸底フラスコの内容物（表面にペースト状「不溶」生成物を含む）を別個のフラスコに移し、ヘキサン７００ｍＬで抽出する。有機相を分離し、次いで、蒸留水３００ｍＬで２回洗浄する（この水相のｐＨを中性にするため）。
【００９７】
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｎｏ．４のフリットでろ過し、次いで濃縮して４２．９ｇの残渣を得る（粗収率＝８８．８％）。
【００９８】
フーリエ変換によりＡＴＲモードにおいて記録された赤外スペクトル（図４）により、出発材料の油のエステルバンドの消失とともに、１７０９ｃｍ−１においてフリーの有機酸の特徴であるバンドが示される。
【００９９】
（工程２：塩化物の形成による、オリーブ油のけん化から得られた脂肪酸の活性化）
工程１から得られたフリーな酸４１．５ｇ（１４７．１ミリモル）のクロロホルム溶液２３２ｍＬ（アミレン上で安定化される）を、アルゴン雰囲気中、丸底フラスコ内で攪拌し、これを、氷浴によって冷却する。滴下漏斗を用い、塩化オキサリル１３．８ｍＬ（１６２ｍＭ＝１．１当量）を３０分間かけて滴下して導入する。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬを導入し、氷浴上で５分間にわたり撹拌を続ける。次いで、減圧下における反応混合物の濃縮により（過剰量のクロロホルム及び塩化オキサリル）、わずかに黄色の着色のある油状残渣４４．３ｇを得る（粗収率＝１００％）。
【０１００】
ボールオーブン（クーゲルロール）中での高真空下（２ｍｍＨｇ）における蒸留により、１７８〜１９５℃で蒸留するフラクションを集めることにより、この残渣を脱色する（無色の液体）。
【０１０１】
得られた脂肪酸塩化物の混合物の組成を分析するために、数マイクロリットルの蒸留物をメタノールに暴露する。次いで、全混合物を、「ＦＡＭＥ」（fatty acid methyl ester：脂肪酸メチルエステル）カラム及びオンライン質量検出器（DSQ-II）を備えたガスクロマトグラフに注入する。図５に示されるクロマトグラムにおいて、１７．８分におけるピークはスレアラートに（Ｍ＋・＝２９８）、１８．０７分におけるピークはオレアートに（Ｍ＋・＝２９６）、１８．０８分におけるピークはリノレアートに（Ｍ＋・＝２９４）、１９．３８分におけるピークはリノレナートに（Ｍ＋・＝２９２）に相当する。それらの相対的な強度は、それぞれの各割合に適切に適合する：
ＦＴ−ＩＲ（図６）及びプロトンＮＭＲ（図７）のスペクトルは、これらの塩化物の排他的形成と完全に一致する：塩化アシルの特徴である１７９８ｃｍ−１におけるバンド。
【０１０２】
カルボニルに対するプロトンアルファ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）は、２．９ｐｐｍにおける化学シフトを示し、これは、カルボキシルの酸塩化物への変換の特徴である。
【０１０３】
（実施例４：ブドウ種子のアルキル化フラボノイド抽出物のアシル化）
実施例２による、アルキル化（メチル化）ブドウ種子フラボノイド抽出物２１．９３ｇ（７２ミリモル＝２８８化学当量）を、クロロホルム（アミレンにより安定化）２７０ｍＬに一部溶解させ、アルゴン雰囲気下に置く。それらを塩基性試薬であるトリエチルアミン（４０．５６ｍＬ＝２９．４５ｇ（ｄ＝０．７２６）＝２９１．５ミリモル＝１化学当量）と混合し、この「溶液」を超音波で５分間にわたり処理する。室温でマグネティックスターラにより攪拌し、滴下漏斗を用い、６０ｍＬのクロロホルム中に希釈された実施例３において調製されたアシル化剤８７．５５ｇ（オリーブオイルＦＡ塩化物＝２８８ミリモル＝１化学当量）を、２０分の期間にわたって滴下する。各落下液滴は、ガスの発生を引き出す。
【０１０４】
反応物を、周囲温度で撹拌しながら、更に７時間にわたり放置し、分液漏斗に入れ、１０分の１濃度の塩酸１９０ｍＬ、１０％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３水溶液９０ｍＬ、最後に蒸留水で中性になるまで（９０ｍＬで３回）洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下に濃縮して乾燥させる。安定化され、かつアルキル化された、ブドウ種子の活性フラボノイド物質６７．２７ｇ（＝４９．６８ミリモル；粗収率＝６９％、平均ｍｗ＝１３５４）の残渣を得る。
【０１０５】
次いで、これらの活性物質を同定する手段を得るために、全ての生成物を最大スペクトル測定に供する：
− ＡＴＲモード（）で得られるフーリエ変換赤外スペクトルにより、フェノールエステルのカルボキシの特徴である１７６４ｃｍ−１における強いバンドの出現と、これと同時に、フリーなフェノールヒドロキシに相当する３３５０ｃｍ−１を中心とする広いバンドの消失が示される。
【０１０６】
− プロトンＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）が、２つの部分において、その積分曲線と共に示される。低磁場（図９）では、オレフィン性プロトン：５．３５ｐｐｍを中心とする複雑な部分に対する、芳香族プロトンの割合の「計数」＝５．５（７．９５〜５．９０ｐｐｍの領域）が可能となり、８プロトンに較正される（カテコール単位当たり平均４オレフィンと一致する）。高磁場（図１０）では、芳香族エーテルのメトキシのシングレットシグナル（４．０５〜３．５８ｐｐｍ）および芳香族エステルのカルボキシに対するメチレンプロトンアルファの特徴である複雑なシグナルの観察が可能になる：δ＝２．４９ｐｐｍを中心とする。
【０１０７】
− 逆モード得られる５００ＭＨｚにおける長距離１Ｈ−１３Ｃ異種核二次元ＮＭＲスペクトル（ＨＭＢＣ）（図１１）により、アルキル化され（芳香族酸素のメチルエーテル）、かつエステル化されている（主に、アシル化剤、フェノール類及び脂環式アルコール類を調製するために用いられるオリーブ油に由来するような統計的混合物における不飽和脂肪酸エステル）、フラバノールポリフェノールの多様な構造と完全に一致する相関が明らかに示される。
【０１０８】
最初の抽出物の各分子が、フラバノール単位（カテキン）あたり１個のみのメチル化を受け、残りのフェノール性基及びフラバノールアルコールが、全てオリーブ油ＦＡ混合物により全てアシル化されている場合における好ましい場合において、下記の式XXVII〜XXXIにおいて特徴付けられるモノマーおよびダイマーの種々の可能な位置異性体および立体異性体の混合物が得られる。
【０１０９】
【化９】
【０１１０】
（実施例５：化粧品製剤）
− 調合Ａ
【０１１１】
【表１】
【０１１２】
− 調合Ｂ
【０１１３】
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリフェノール誘導体の組成物であって、前記ポリフェノール誘導体は、式（I）：
【化１】
に一致する構成単位のモノマー、オリゴマー又はポリマーを含み、前記構成単位は、フロログルシノール核（核Ａ）及びカテコール核（核Ｂ）の同時存在により特徴づけられ、これらは、３炭素セグメントＣによって互いに連結しており、前記誘導体は、各構成単位の少なくとも１つのフェノール基のアルキル化によって、それらの求核力に関して過剰に活性化され、大部分が不飽和脂肪酸（ＵＦＡ）である混合物による、他のヒドロキシ基（フェノール性およびアルコール性）のエステル化によって安定化される、組成物。
【請求項２】
前記構成単位において、ポリフェノールの核Ａは、さらなる酸素含有ヘテロ環と融合させられており、この融合は、式（II）：
【化２】
のフラボノイド骨格の場合におけるように、その酸素の１つとセグメントＣの炭素ｂとの結合の形成によるものであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記構成単位において、
前記ポリフェノールのセグメントＣの３個の炭素が、式（III）
【化３】
のケルセチンのようにｓｐ２混成されているか（ｂ及びｃの間、並びにａにおけるカルボニルの二重結合）、
又は式（IV）
【化４】
のシアニドールのように、二重結合がａ及びｃの間、並びにｂにおけるカルボニルで形成されているか、
又は式（V）
【化５】
のカテキンの場合のように、炭素ａは単にｓｐ３混成されているか、又は３個全てがｓｐ３混成されており、セグメントＣの炭素ａは、他の構成単位のＡ環との連結点として作用して、オリゴマー又はポリマーを形成することが可能であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
構成単位あたりの−Ｏ−アルキル基の数は、構成単位あたりに平均して存在するヒドロキシルの数と等しくないことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項５】
構成単位あたりに平均して存在するヒドロキシルの数は、１又は２個であることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
１種以上アルキル基は、メチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル基であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７】
前記エステルは、植物油の脂肪酸エステルであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項８】
前記エステルは、ステアリン酸のような飽和脂肪酸、オレイン酸のような一不飽和脂肪酸、リノール酸及びリノレン酸のような必須多不飽和脂肪酸に相当する基Ｒを含むことを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記植物油は、オリーブ油又はブドウ種子油から選択されることを特徴とする請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記構成単位誘導体は、式（VI）
【化６】
（式中、
− Ｒ１は、水素、又は単一の構成単位のＲ７における連結点であり、
− Ｒ２は、水素、又は植物油からの不飽和脂肪酸のＯ−アシル基であり、
− Ｒ３は、水素、カルボニル又は他の構成単位のＲ５又はＲ６における連結点であり、
− Ｒ４は、アルキル基、又は前記で定義したようなＲにより表される、植物油の不飽和脂肪酸のアシル基であり、
− Ｒ５は、水素、若しくは直接又は炭素実体物（メチレン、メチルメチン等）を介した、他の構成単位のＲ３における連結点であり、
− Ｒ６は、水素、若しくは直接又は炭素実体物（メチレン、メチルメチン等）を介した、他の構成単位のＲ３における連結点であり、
− Ｒ７は、アルキル基、又は請求項８において定義したようなＲにより表される、植物油の脂肪酸のアシル基、又は同じ構成単位のＲ１における連結点である）、およびこれらの部分のジアステレオマー及び位置異性体と一致することを特徴とする、請求項１、２及び４〜５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１１】
前記誘導体は、式（VII）及び（VIII）
【化７】
のダイマーであるカテキン（Ｂ３）及びトリマーであるエピカテキン（Ｃ２）の誘導体であることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記誘導体は、植物抽出物の、安定化され、かつアルキル化された誘導体に相当することを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１３】
前記植物抽出物は、ブドウ木、発酵茶または緑茶、新鮮又は焼いたカカオ豆又は松の抽出物であることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ブドウ木の抽出物は、ブドウ種子又はぶどうの絞りかすから得られることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１つに記載の組成物の調製方法であって、
請求項１〜３のいずれか１つにおいて定義された構成単位から形成されたポリフェノール組成物を、
− 第一工程において、各分子の構成モノマー単位あたり少なくとも１個、好ましくは１〜２個のフェノール性ＯＨ基の水素に対するアルキル基の置換を許容する条件下でアルキル化剤と、
−第二工程において、アシル化剤によって遊離されたアシル基−ＣＯＲ（式中、Ｒは、請求項８において定義された通りである）の混合物による、アルキル化の後に依然としてフリーである−ＯＨ基の水素に対する置換を許容する条件下に、アシル化剤、特に酸無水物または酸塩化物と
反応させることを特徴とする方法。
【請求項１６】
前記アシル化剤は、
− 植物油のグリセリドをけん化し、次いで酸性化し、
− 脱水（アシル化剤は酸無水物である）又は塩素化（アシル化剤は酸塩化物である）により活性化することを含む方法により植物油から得られることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか１つに記載のポリフェノール誘導体の組成物の１種以上の皮膚老化に対抗するのに効果的な量を、外用に適した不活性賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする化粧品組成物。
【請求項１８】
クリーム、軟膏、乳剤、ゲル、リポソーム、ローションのような局所投与に適切な形態をとることを特徴とする請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
０．５〜５％、好ましくは２〜３％の活性生成物を含むことを特徴とする請求項１７又は１８に記載の組成物。
【請求項２０】
栄養学における、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の組成物の適用。
【請求項２１】
前記組成物は、果汁、強壮飲料のような飲料に、バターのような乳製品およびその派生物に、液状または顆粒等、ゲルまたはペースト状で加えられ、例えば、フルーツガム、キャンディ、チューインガムのような菓子類に組み込まれることを特徴とする請求項２０に記載の適用。
【請求項２２】
医薬として用いるための、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１４のいずれか１つに記載の少なくとも１種の組成物の治療的有効量を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２４】
経口、局所又は非経口投与による投与に適切な形態をとることを特徴とする請求項２２又は２３に記載の組成物。
【請求項２５】
溶液、錠剤、ゲルカプセル又はシロップのような、経口投与のための形態をとることを特徴とする請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
クリーム、軟膏、ゲル、ローション又はパッチのような、局所投与のための形態をとることを特徴とする請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
無菌又は滅菌可能な注射溶液のような、非経口投与のための形態をとることを特徴とする請求項２４に記載の組成物。
【請求項１】
ポリフェノール誘導体の組成物であって、前記ポリフェノール誘導体は、式（I）：
【化１】
に一致する構成単位のモノマー、オリゴマー又はポリマーを含み、前記構成単位は、フロログルシノール核（核Ａ）及びカテコール核（核Ｂ）の同時存在により特徴づけられ、これらは、３炭素セグメントＣによって互いに連結しており、前記誘導体は、各構成単位の少なくとも１つのフェノール基のアルキル化によって、それらの求核力に関して過剰に活性化され、大部分が不飽和脂肪酸（ＵＦＡ）である混合物による、他のヒドロキシ基（フェノール性およびアルコール性）のエステル化によって安定化される、組成物。
【請求項２】
前記構成単位において、ポリフェノールの核Ａは、さらなる酸素含有ヘテロ環と融合させられており、この融合は、式（II）：
【化２】
のフラボノイド骨格の場合におけるように、その酸素の１つとセグメントＣの炭素ｂとの結合の形成によるものであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記構成単位において、
前記ポリフェノールのセグメントＣの３個の炭素が、式（III）
【化３】
のケルセチンのようにｓｐ２混成されているか（ｂ及びｃの間、並びにａにおけるカルボニルの二重結合）、
又は式（IV）
【化４】
のシアニドールのように、二重結合がａ及びｃの間、並びにｂにおけるカルボニルで形成されているか、
又は式（V）
【化５】
のカテキンの場合のように、炭素ａは単にｓｐ３混成されているか、又は３個全てがｓｐ３混成されており、セグメントＣの炭素ａは、他の構成単位のＡ環との連結点として作用して、オリゴマー又はポリマーを形成することが可能であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
構成単位あたりの−Ｏ−アルキル基の数は、構成単位あたりに平均して存在するヒドロキシルの数と等しくないことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項５】
構成単位あたりに平均して存在するヒドロキシルの数は、１又は２個であることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
１種以上アルキル基は、メチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル基であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７】
前記エステルは、植物油の脂肪酸エステルであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項８】
前記エステルは、ステアリン酸のような飽和脂肪酸、オレイン酸のような一不飽和脂肪酸、リノール酸及びリノレン酸のような必須多不飽和脂肪酸に相当する基Ｒを含むことを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記植物油は、オリーブ油又はブドウ種子油から選択されることを特徴とする請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記構成単位誘導体は、式（VI）
【化６】
（式中、
− Ｒ１は、水素、又は単一の構成単位のＲ７における連結点であり、
− Ｒ２は、水素、又は植物油からの不飽和脂肪酸のＯ−アシル基であり、
− Ｒ３は、水素、カルボニル又は他の構成単位のＲ５又はＲ６における連結点であり、
− Ｒ４は、アルキル基、又は前記で定義したようなＲにより表される、植物油の不飽和脂肪酸のアシル基であり、
− Ｒ５は、水素、若しくは直接又は炭素実体物（メチレン、メチルメチン等）を介した、他の構成単位のＲ３における連結点であり、
− Ｒ６は、水素、若しくは直接又は炭素実体物（メチレン、メチルメチン等）を介した、他の構成単位のＲ３における連結点であり、
− Ｒ７は、アルキル基、又は請求項８において定義したようなＲにより表される、植物油の脂肪酸のアシル基、又は同じ構成単位のＲ１における連結点である）、およびこれらの部分のジアステレオマー及び位置異性体と一致することを特徴とする、請求項１、２及び４〜５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１１】
前記誘導体は、式（VII）及び（VIII）
【化７】
のダイマーであるカテキン（Ｂ３）及びトリマーであるエピカテキン（Ｃ２）の誘導体であることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記誘導体は、植物抽出物の、安定化され、かつアルキル化された誘導体に相当することを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１３】
前記植物抽出物は、ブドウ木、発酵茶または緑茶、新鮮又は焼いたカカオ豆又は松の抽出物であることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ブドウ木の抽出物は、ブドウ種子又はぶどうの絞りかすから得られることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１つに記載の組成物の調製方法であって、
請求項１〜３のいずれか１つにおいて定義された構成単位から形成されたポリフェノール組成物を、
− 第一工程において、各分子の構成モノマー単位あたり少なくとも１個、好ましくは１〜２個のフェノール性ＯＨ基の水素に対するアルキル基の置換を許容する条件下でアルキル化剤と、
−第二工程において、アシル化剤によって遊離されたアシル基−ＣＯＲ（式中、Ｒは、請求項８において定義された通りである）の混合物による、アルキル化の後に依然としてフリーである−ＯＨ基の水素に対する置換を許容する条件下に、アシル化剤、特に酸無水物または酸塩化物と
反応させることを特徴とする方法。
【請求項１６】
前記アシル化剤は、
− 植物油のグリセリドをけん化し、次いで酸性化し、
− 脱水（アシル化剤は酸無水物である）又は塩素化（アシル化剤は酸塩化物である）により活性化することを含む方法により植物油から得られることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか１つに記載のポリフェノール誘導体の組成物の１種以上の皮膚老化に対抗するのに効果的な量を、外用に適した不活性賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする化粧品組成物。
【請求項１８】
クリーム、軟膏、乳剤、ゲル、リポソーム、ローションのような局所投与に適切な形態をとることを特徴とする請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
０．５〜５％、好ましくは２〜３％の活性生成物を含むことを特徴とする請求項１７又は１８に記載の組成物。
【請求項２０】
栄養学における、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の組成物の適用。
【請求項２１】
前記組成物は、果汁、強壮飲料のような飲料に、バターのような乳製品およびその派生物に、液状または顆粒等、ゲルまたはペースト状で加えられ、例えば、フルーツガム、キャンディ、チューインガムのような菓子類に組み込まれることを特徴とする請求項２０に記載の適用。
【請求項２２】
医薬として用いるための、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１４のいずれか１つに記載の少なくとも１種の組成物の治療的有効量を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２４】
経口、局所又は非経口投与による投与に適切な形態をとることを特徴とする請求項２２又は２３に記載の組成物。
【請求項２５】
溶液、錠剤、ゲルカプセル又はシロップのような、経口投与のための形態をとることを特徴とする請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
クリーム、軟膏、ゲル、ローション又はパッチのような、局所投与のための形態をとることを特徴とする請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
無菌又は滅菌可能な注射溶液のような、非経口投与のための形態をとることを特徴とする請求項２４に記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２０１１−５０３１７１（Ｐ２０１１−５０３１７１Ａ）
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３３７１２（Ｐ２０１０−５３３７１２）
【出願日】平成２０年１１月１７日（２００８．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０５４８１４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６３４３９
【国際公開日】平成２１年５月２２日（２００９．５．２２）
【出願人】（５１０１３４１５６）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月１７日（２００８．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０５４８１４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６３４３９
【国際公開日】平成２１年５月２２日（２００９．５．２２）
【出願人】（５１０１３４１５６）
【Ｆターム（参考）】
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