フラボノイド類縁体又は生理的に許容されるその塩からなるメラニン産生抑制剤及び美白皮膚外用剤
【課題】新規なメラニン産生抑制効果を有する皮膚外用剤の提供。
【解決手段】新規なフラボノイド構造を有する化合物を含有するメラニン産生抑制効果を有する皮膚外用剤を提供する。上記フラボノイド構造を有する化合物は、マメ科ハギ属トウクサハギから得られる抽出物に含有され、特に上記植物の地下部を水を含んでも良いエタノール、多価アルコールなどのアルコール類、ハロゲン化炭化水素、ジアルキルケトン等の有機溶媒により得られる抽出物に含有される。
【解決手段】新規なフラボノイド構造を有する化合物を含有するメラニン産生抑制効果を有する皮膚外用剤を提供する。上記フラボノイド構造を有する化合物は、マメ科ハギ属トウクサハギから得られる抽出物に含有され、特に上記植物の地下部を水を含んでも良いエタノール、多価アルコールなどのアルコール類、ハロゲン化炭化水素、ジアルキルケトン等の有機溶媒により得られる抽出物に含有される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン産生抑制効果を有する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
紫外線が多量に暴露されると皮膚に炎症を惹起したり、皮膚癌の原因となることはよく知られている。このような生体への悪影響を防ぐため、皮膚ではメラニンを産生し、その影響を防ぐ。通常、紫外線の暴露により表皮基底層に存在する色素細胞（メラノサイト）でメラニンが産生され、皮膚表面に移動し角層の剥離とともに消失していく。しかしながら、紫外線、炎症等の刺激や加齢とともにメラノサイトが活性化しメラニン産生が亢進し、またメラニンの皮膚表面への移行が正常に行われずシミ（色素沈着）といった美容上好ましくない状態を形成することとなる。
【０００３】
このような皮膚内で産生されたメラニンが沈着しシミとなるため、メラニンの生成過程を阻害すること、あるいはシミの淡色化を目的にアスコルビン酸誘導体、ハイドロキノン、アルブチン、コウジ酸などを含有した皮膚外用剤が使用されてきたが、有効性の程度、製剤中の有効成分の安定性、使用時の安全性が課題となる場合が存し、新規のメラニン産生抑制剤の登場が望まれている。
【０００４】
そこで、このような色素沈着を改善するため、メラニン産生抑制効果をもつ天然物の探索が長年行われ、ジテルペン化合物にメラニン産生抑制効果があることが報告されている（特許文献１〜特許文献３）。また、マメ科ハギ属の抽出物は様々な作用が報告されており、マメ科ハギ属マルバハギにはハギニンＡ、ハギニンＢ、ハギニン
Ｃ、ハギニンＤが含まれ、メラニン産生抑制作用があることが報告されている（特許文献４）。さらに、マメ科ハギ属キハギの植物体からの極性溶媒抽出物のメラニン産生抑制作用が報告されており、その活性化合物としてユークレノンa６が知られている（特許文献５）。しかしながら、マメ科ハギ属トウクサハギの地下部の抽出物にメラニン産生抑制作用があることは知られていないし、その活性成分については全く検討されてこなかった。
【０００５】
【特許文献１】特許第３２３６１３０公報
【特許文献２】特開２００３−６３９４４号公報
【特許文献３】特開２００３−５００３４６号公報
【特許文献４】特開平１１−３２２５３０号公報
【特許文献５】特開２００７−８８１８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、新規なメラニン産生抑制効果を有する皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、日光性色素斑等のシミ改善に有効なメラニン産生抑制効果を有する化合物を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、マメ科ハギ属トウクサハギ地下部からの抽出物にメラニン産生抑制効果があることを見出し、この有効成分として次に示す一般式（１）に表される化合物群が存在することを見出した。かかる化合物群には文献未記載の新規化合物が含まれる。かかる知見より、本発明者らは、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す通りである。
【０００８】
（１）次に示す一般式（１）で示されるフラボノイド、又は生理的に許容されるその塩からなるメラニン産生抑制剤。
【０００９】
【化１】
一般式（１）
（但し、式中A、B、C、Dはそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表し、且つ、少なくともひとつは酸素原子を含む基であり、前記置換基のいずれか原子は同一分子内の他の原子と結合を形成でき、E、Fは水素原子、水酸基、置換基を有してもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１２の芳香族基を表し、該置換基は水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基であり、Xは下記に示す置換基（１）、（２）または原子無存在を表し、破線の結合はあってもなくてもよいものとする。）
【００１０】
【化２】
置換基（１）
（但し、式中R1、R2はそれぞれ独立に水素原子又は同一分子内の他の原子と結合している酸素原子を表す。）
【００１１】
【化３】
置換基（２）
（２）次に示す一般式（２）で示されるフラボノイド又は生理的に許容されるその塩からなる、（１）に記載のメラニン産生抑制剤。
【００１２】
【化４】
一般式（２）
（但し、式中A、B、C、Dは前記と同じ基を表し、G、Hはそれぞれ独立に水素原子、水酸基、又は下記置換基（３）に表される炭素数６〜１２の芳香族基を表し、少なくともG、Hのどちらか一方は芳香族基であるものとする。）
【００１３】
【化５】
置換基（３）
（但し、式中R3、R4、R5はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、他の同一分子内の原子と結合している酸素原子又は炭素数４〜８のアルケニル基を表す。）
（３）次に示す一般式（３）で示されるフラバノン誘導体又は生理的に許容されるその塩からなる、（１）に記載のメラニン産生抑制剤。
【００１４】
【化６】
一般式（３）
（但し、式中A、B、C、D、R3、R4、R5は前記と同じ基を表し、式中Iは水素原子、水酸基、又は下記置換基（４）に表される炭素数６〜１２の芳香族基であるものとする。破線は一般式（３）で表される結合される置換基を有することも出来るし、水素原子に置き換えることも出来る。）
【００１５】
【化７】
置換基（４）
（但し、式中Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、他の同一分子内の原子と結合している酸素原子又は炭素数４〜８のアルケニル基を表す。）
【００１６】
（４）次に示す一般式（4）で示されるプテロカルパン誘導体又は生理的に許容されるその塩からなる、（１）に記載のメラニン産生抑制剤。
【００１７】
【化８】
一般式（４）
（但し、式中A、B、C、Dは前記と同じ基を表し、式中Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は水素原子、水酸基、又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基、他の同一分子内の原子と結合している酸素原子又は炭素数４〜８のアルケニル基を表す。）
【００１８】
（５）（１）乃至（４）のメラニン産生抑制剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
（６）前記化合物がマメ科ハギ属トウクサハギからの抽出されたものであることを特徴とする、（５）に記載の皮膚外用剤。
（７）前記化合物が外用剤全体に対して０．００００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、（５）又は（６）に記載の皮膚外用剤。
（８）化粧料であることを特徴とする、（５）乃至（７）のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（９）医薬部外品であることを特徴とする、（５）乃至（８）のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（１０）美白化粧料であることを特徴とする、（５）乃至（９）のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（１１）メラニン産生抑制効果を有することを特徴とする、（５）乃至（１０）に記載のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（１２）前記化合物を０．００００１〜１０質量％含有するマメ科植物の抽出物であることを特徴とする、（５）乃至（１１）のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（１３）前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（５）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【００１９】
【化９】
一般式（５）
（但し、式中J、Kはそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表す。Ｒ１２、Ｒ１３はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基、他の同一分子内原子と結合している酸素分子を表す。破線は一般式（５）で表される結合される置換基を有することも出来るし、水素原子に置き換えることも出来る。）
【００２０】
（１４）前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（６）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【００２１】
【化１０】
一般式（６）
（但し、式中J、Kは前記と同じ基を表し、Ｌは水素原子、水酸基を表し、Ｒ１４、Ｒ１５はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表す。破線は一般式（６）で表される結合される置換基を有することも出来るし、水素原子に置き換えることも出来る。）
【００２２】
（１５）前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（７）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【００２３】
【化１１】
一般式（７）
（但し、式中Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは前記と同じ基を表し、Ｒ１６は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表し、Ｒ１７は水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表す。破線は一般式（７）で表される結合される置換基を有することも出来るし、水素原子に置き換えることも出来る。）
【００２４】
（１６）前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（８）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【００２５】
【化１２】
一般式（８）
（但し、式中Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは前記と同じ基を表し、Ｒ１８、Ｒ１９はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基、前記置換基のいずれか原子は同一分子内の他の原子と結合を形成でき、Ｒ２０は水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表す。）
【００２６】
（１７）前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（９）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【００２７】
【化１３】
一般式（９）
（但し、式中A、B、C、D、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０は前記と同じ基を表し、Ｍは水素原子、酸素原子、水酸基を表す。破線はあってもなくてもよい。）
【００２８】
（１８）前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（１０）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【００２９】
【化１４】
一般式（１０）
（但し、式中A、B、C、Dは前記と同じ基を表し、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表す。）
【００３０】
（１９）前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（１１）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【００３１】
【化１５】
一般式（１１）
（但し、式中A、B、C、Dは前記と同じ基を表し、Ｒ２４は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基を表す。）
【００３２】
（２０）前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（１２）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【００３３】
【化１６】
一般式（１２）
（但し、式中A、B、C、D、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３は前記と同じ基を表し、Ｒ２５は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基を表す。）
【００３４】
（２１）
一般式（１）に表される化合物又はその塩を、マメ科ハギ属トウクサハギ地下部から水を含んでもよい有機溶媒により抽出した抽出物として含有することを特徴とする、（５）乃至（１２）いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（２２）
前記抽出物の抽出に用いる有機溶媒が水を含んでもよいアルコール、ハロゲン化炭化水素、ジ（C１からC４）アルキルケトンであることを特徴とする、（２１）に記載の皮膚外用剤。
（２３）前記抽出物の抽出に用いる有機溶媒が水を含んでもよいアルコールであることを特徴とする、（２１）乃至（２２）いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（２４）
前記抽出物の抽出に用いる有機溶媒が水を含んでもよいハロゲン化炭化水素であることを特徴とする、（２１）乃至（２２）いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（２５）
前記抽出物の抽出に用いる有機溶媒が水を含んでもよいジ（C１からC４）アルキルケトンを特徴とする、（２１）乃至（２２）いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（２６）一般式（１）に表される化合物又はその塩を、前記アルコール抽出物の親水性成分の除去物として含有することを特徴とする、（２１）乃至（２３）いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（２７）前記抽出物におけるアルコールがメタノールであり、親水性成分の除去が、エーテルと水との液液抽出による水洗であることを特徴とする、（２１）乃至（２３）いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（２８）メラニン産生抑制剤としてマメ科植物の極性溶媒による抽出物で前記一般式（１）に表される化合物を０．００００１〜１０質量％含有するものであることを特徴とする、（５）乃至（１１）のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（２９）前記極性溶媒はエタノール、含水エタノール、多価アルコール、含水多価アルコールであることを特徴とする、（２８）に記載の皮膚外用剤。
（３０）前記抽出物は、一般式（１）に表される化合物を０．００００１〜１０質量％含有することを特徴とする、（２７）乃至（２９）のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（３１）前記極性溶媒はエタノール、含水エタノール、多価アルコール、含水多価アルコールであることを特徴とする、（３０）に記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００３５】
本発明により、メラニンの産生亢進に伴う皮膚の色素沈着などの美容上の課題を解決するため、新規化合物を包含する、新規メラニン産生抑制剤を含有する皮膚外用剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
トウクサハギからの抽出方法
本発明のメラニン抑制効果を示す化合物はマメ科ハギ属トウクサハギの植物体より、極性溶媒によって抽出される抽出物より精製して得ることができる。前記植物体としては、植物体そのものでも構わないし、植物体の乾燥物でも構わない。又、トウクサハギの植物体であれば使用する部位に特段の限定はされないが、有効成分を多く含むことから、地下部を用いることが特に好ましい。かかる抽出における極性溶媒としては、通常この様な抽出に用いられるものであれば特段の限定はなく、例えば、水、アルコール類、アセトンやメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルや蟻酸メチルなどのエステル類、クロロホルムや塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類等が好ましく例示でき、水、アルコールが特に好ましい。メタノール、アセトンおよびクロロホルムの抽出物にメラニン抑制効果を示す化合物が含有されていることは、クロロホルム:メタノール＝99:1を展開溶媒とした薄層クロマトグラフィーにて下記の表１のように同様な展開位置にスポットが得られることにより確認している。アルコールを溶剤とした場合、かかる抽出は、乾燥させたマメ科ハギ属トウクサハギ１００〜１０００ｇにアルコールを１〜１０L加え、トウクサハギのアルコール抽出物を得る。該アルコールとしてはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールが好適に例示できるが、メタノールであることがさらに好ましい。該アルコール抽出物を乾固した後、常法に従って精製処理を加えることが出来る。かかる精製の前に前処理を加えることも出来、この様な前処理としては、例えば、水を１００〜１０００ｍL加えて懸濁し、エーテル１００〜１０００ｍLを加える。該エーテル層を乾固しエーテル抽出物を得る。残りの水層に酢酸エチルを１００〜１０００ｍL加えた後、酢酸エチル層を乾固し酢酸エチル抽出物を得ることが例示できる。この様な前処理により、抽出物中の一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の濃度を濃縮することが出来る。一般式（１）に表される化合物の内、既知物質、新規物質に分けて列挙すると以下の如くになる。
【００３７】
【表１】
【００３８】
（新規物質）
lespeflorin
A１、lespeflorin A２、lespeflorin A３、lespeflorin
A４、lespeflorin B1、lespeflorin B２、lespeflorin
B３、lespeflorin B４、lespeflorin C1、lespeflorin
C２、lespeflorin C３、lespeflorin C４、lespeflorin
C５、lespeflorin C６、lespeflorin C７、lespeflorin
D1、lespeflorin E1、lespeflorin F１、lespeflorin
F２、lespeflorin G1、lespeflorin G２、lespeflorin
G３、lespeflorin G４、lespeflorin
G５、lespeflorinG６、lespeflorin G７、lespeflorin
G８、lespeflorin G９、lespeflorinG１０、lespeflorin
G１１、lespeflorin G１２、lespeflorin H1、lespeflorin
H２、lespeflorin I１、lespeflorin I２、lespeflorin
I３
（既知物質）
coryfolin
、6,8-di(γ,γ-dimethylallyl)-4’,7-dihydroxyflavanone、prostratol
、3’,6-di(γ,γ-dimethylallyl)-4’,5,7-trihydroxyflavanone、
3’,6,8-tri(γ,γ-dimethylallyl)-4’,5,7-trihydroxyflavanone、cajaflavanone、genistein、erythrabyssin
II、erybraedin A、erybraedin
B、folitenol
【００３９】
（２）トウクサハギ抽出物からの分画操作
前記前処理された抽出物は、常法に従って精製処理される。精製の方法としては、カラムクロマトグラフィー等が好適に例示できる。前記カラムクロマトグラフィーにおける充填剤としては、通常この様な精製で使用されているものであれば特段の限定無く使用でき、例えば、シリカゲル、ＮＨ２修飾シリカゲル、オクタデシル修飾シリカゲル、ＣＮ修飾シリカゲル、「ダイアイオンＨＰ−２０」（三菱化学株式会社製）などの多孔質交換樹脂、ＤＥＡＥ等の修飾セルロースなどが好適に例示でき、シリカゲルが特に安価で好ましい。かかるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いての精製方法を詳細に述べる。即ち、前記のエーテル抽出物又は酢酸エチル抽出物をアルコールに溶解し、カラムクロマトグラフィー用シリカゲルに吸着させる。該アルコールとしてはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールが好適に例示できるが、メタノールであることがさらに好ましい。吸着後溶媒であるアルコールは減圧下或いは加熱条件で除去し、シリカゲルを充填したカラムの上部に充填する。該シリカゲルカラムに有機溶媒を加えて化合物を溶出させ、一定量ずつ溶出分画を回収する。該有機溶媒としては、塩化メチル、２塩化メチル、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素とメタノールなどのアルコールの混合溶媒系を用いることが好ましい。該混合溶媒系は、最初にハロゲン化炭化水素のみを移動相として、順次これに少量ずつアルコールを混合してグラジエントをかけて、極性を徐々に挙げて溶出させることが好ましい。前記ハロゲン化炭化水素としては、クロロホルムであることがさらに好ましい。アルコールとしてはメタノールが特に好適に例示できる。斯くして得られた溶出分画は、薄層クロマトグラフィーにて展開し、同じ展開位置である画分を集めて、溶媒除去し、所望により、これをさらにオクタデシル修飾シリカなどを担体としたHPLCにより単一の化合物を複数得る。斯くして得られる一般式（１）に表される化合物は、前記一般式（２）、一般式（３）、一般式（４）に表される化合物の４種に大別でき、これらの化合物は何れも優れたメラニン産生抑制作用を有する。又、一般式（１）に表される化合物の内、一般式（５）、一般式（６）、一般式（７）、一般式（８）、一般式（９）に表される化合物は文献未記載の新規化合物である。かかる化合物は、そのまま含有させることも出来るが、アルカリとともに塩を形成させ、塩として含有させることも可能である。塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩やトリエタノールアミン塩等の有機アミン塩、リシン塩やアルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。かかる一般式（１）に表される化合物乃至はその塩は唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有することも出来る。かかる化合物乃至はその塩はメラニン産生抑制剤として、総量で０．００００１〜１０質量％、より好ましくは、０．００００５〜５質量％、更に好ましくは、０．０００１〜２質量％皮膚外用剤に含有される。かかる含有は、単離した一般式（１）に表される化合物を含有させる形態でも良いし、トウクサハギの抽出物、抽出物を前処理したもの、或いは精製分画して一般式（１）に表される化合物の含有量を高めた抽出物加工品の形で含有させることも出来る。この様に一般式（１）に表される化合物の濃度を高めた抽出物の加工物の形で含有することが、皮膚外用剤の処方自由度を損なわず、好ましい。
【００４０】
（３）メラニン産生抑制作用評価
斯くして得られた一般式（１）に表される化合物のメラニン産生抑制作用の評価はヒト由来のメラノサイトを用いて行う。即ち、正常ヒト表皮メラノサイト１×１０４〜１０５cells/cm2をマイクロプレートに播種する。播種翌日、前記で得られた各化合物をジメチルスルフォオキサイド（DMSO）などの溶媒に溶解した溶液を含む培地（化合物終濃度0.5〜30uMまたは0.01×10-3〜20×10-3％）に交換し、これに放射化学的にラベルしたチオウラシル(14C-チオウラシル)を添加しさらに3日間培養する。培養終了後、トリクロロ酢酸で細胞を溶解し、水を加え遠心分離により残渣と上清を分けて、上清を廃棄する。さらに残渣に10%トリクロロ酢酸水溶液を加え、遠心分離により残渣と上清を分け、上清を除去する。残渣にシンチレーターを加えよく溶解し、液体シンチレーションカウンターで放射線量を測定する。コントロール（化合物無添加）に対する各化合物を添加した場合の放射線量の百分率をそれぞれ求め、化合物のメラニン産生抑制率を算出する。
【００４１】
（４）化合物の構造決定
各化合物の化学構造については、常法に従って構造決定を行うことが出来る。核磁気共鳴スペクトルを測定し、１H及び13Cのスペクトルにおける、ケミカルシフト値、スペクトル形状、結合定数、カップリングの状態から構造を決定することが出来る。補助的に元素分析や質量分析を行い同定することも出来る。化合物の新規性については、「ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ」を介してのＣＡＳのレジストリーファイルとの照合により決定した。
【００４２】
（５）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤としては、該評価法でメラニン産生抑制効果を有する化合物を含有せしめることにより、美白用の皮膚外用剤に適用するのが好ましい。これは後記実施例に示す如く、一般式（１）に表される化合物又はその塩が優れたメラニン産生抑制作用を有するためである。美白用の皮膚外用剤の適用としては、例えば、紫外線によるシミ、ソバカスなどの色素沈着症を予防及び改善するための皮膚外用剤として使用されることが望ましく例示できる。皮膚外用剤としては、特に化粧料、医薬部外品としての使用がさらに好ましい。前記一般式（１）に表される化合物は図１に示される。
【００４３】
本発明の皮膚外用剤においては、かかる成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；オレイルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等の前記のシリコーンに分類されないシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル、ポリオキシエチレンラウリル燐酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノラウレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（POEラウリルエーテル、POEオレイルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（POEオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、グルコノラクトン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール、ポリプロピレングリコール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；燐酸、クエン酸等のpＨ調整剤；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤、；桂皮酸系紫外線吸収剤、；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；ベンジルアルコール、トリアセチン、クロタミトン、炭酸プロレン等炭酸ジエステル、サリチル酸エチレングリコールなどの溶剤などが好ましく例示できる。
【００４４】
以下、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がこのような実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【００４５】
（トウクサハギからの抽出）
マメ科ハギ属トウクサハギの地下部の乾燥品５００ｇに２Ｌのメタノールを加え、2時間還流し、濾過することでメタノール抽出液を得た。残渣について前記の抽出法を繰り返しことで、さらにメタノール抽出液を得て、得られた該抽出液を合一後減圧下濃縮し、メタノールエキスを得た。該メタノールエキスに熱水を５００ｍL加えて懸濁し、エーテルで連続抽出を3時間実施してエーテル分画については減圧下濃縮する。水層は酢酸エチルを加え、3時間連続抽出し減圧下濃縮する。
【００４６】
（化合物の単離精製）
前記のエキスから化合物を単離精製し、メラニン産生抑制効果試験に供した。単離精製は、前記エーテル分画の濃縮エキスを３０ｍLのメタノールに溶解し、カラムクロマトグラフィー用シリカゲル（PSQ-100B；Fuji
Silysia製）３０ｇに加え、エキスをシリカゲルに吸着させ、減圧下でメタノールを留去した。該カラムをカラムクロマトグラフィー用シリカゲル400
g、溶出溶媒としてクロロホルムを用いて作成したカラムクロマトグラフィー (9 x 10 cm)
に付す。溶出した溶液を順次３００ｍLずつ回収し、これを濃縮後、濃縮エキスを薄層クロマトグラフィーに供して同じ展開位置の画分を回収し１３画分を得た。このうち、さらに単離精製が必要な画分は、高速液体クロマトグラフィーにて逆相系カラム（ＯＤＳカラム）で水−アセトニトリル系の溶媒のグラジエントを用いてＵＶ検出（ＵＶ２８０ｎｍ）により慎重に単離精製を実施した。
【００４７】
（化合物の構造決定）
各化合物をCDCl3、acetone-d6またはDMSO-d6に溶解し、３５℃で核磁気共鳴分光機（JNM
alpha-400 FT-NMR
；日本電子社製）により１H及び13Cのスペクトルを測定し、得られたケミカルシフト値、スペクトル形状、結合定数、カップリングの状態から構造を決定した。NMRのケミカルシフトは図に示した炭素位置に従い帰属した。表２から表１７に各化合物のケミカルシフトの帰属を示し、太字で示した化合物番号に括弧で測定に用いた溶媒を記載した。
【００４８】
【表２】
a-t) Assignments are
interchangeable in each column.
【００４９】
【表３】
【００５０】
【表４】
【００５１】
【表５】
a-e)Assignments are interchangeable
in each column.
【００５２】
【表６】
【００５３】
【表７】
【００５４】
【表８】
a-c) Assignments are
interchangeable in each column.
【００５５】
【表９】
a-d) Assignments are interchangeable
in each column.
【００５６】
【表１０】
【００５７】
【表１１】
a-o) Assignments are
interchangeable in each column.
【００５８】
【表１２】
【００５９】
【表１３】
【００６０】
【表１４】
【００６１】
【表１５】
【００６２】
【表１６】
【００６３】
【表１７】
【００６４】
（化合物の構造決定）
得られた化合物について化合物番号を付与し、各化合物の化合物名を記載した。
【００６５】
【表１８】
【００６６】
【表１９】
【００６７】
＜試験例１＞ メラニン産生抑制作用試験
メラニン合成過程に特異的に細胞に取り込まれるチオウラシル（試験では１４Ｃラベルしたチオウラシルを使用）を用いて、前記メラニン産生抑制作用を評価した。２４ウェルのプレートを使用し、４．５×１０４個／ｃｍ２の濃度で正常ヒト表皮メラノサイト（倉敷紡績社製）を播種し、二酸化炭素雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。ＤＭＳＯに対象化合物を溶解し培地に加え、翌日該培地を前日の培地と交換した。１４Ｃラベルしたチオウラシルを０．２５μＣｉ（マイクロキュリー）添加し前記培養条件と同様の条件で３日間培養した。各ウェルから培養液を除去し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄後、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）５０μＬを添加し細胞を溶解する。細胞が完全に溶解した後、水５００μＬを加え、ウェル中の全液性成分をチューブに移し、15分以上氷冷下で放置後、１５０００ｒｐｍで5分間遠心分離した。遠心分離後のチューブから上清を除去し、再度１０％ＴＣＡ５００μＬを添加し、氷冷下15分以上放置した。その後、１５０００ｒｐｍで5分間遠心分離した。再度上清を除去し、シンチレーターとしてアクアゾル-2（パーキンエルマー社製）を１ｍＬ加え、液体シンチレーションカウンター（LSC-6100：アロカ社製）にて放射線量を測定した。コントロールとして、該化合物を含まないサンプルを前記同様に調製し、コントロールに対する各化合物の放射線量の百分率を求め、メラニン量（％）とした。結果を表２０に示す。
【００６８】
一般式（１）で表される化合物の試験例１のメラニン産生抑制作用試験におけるメラニン産生抑制効果を以下に示す。
【００６９】
【表２０】
メラニン量はDMSOのみを加えた溶媒対照群に対する各化合物添加時のメラニン産生量（％）を示す
【００７０】
以上の結果より、溶媒対照群であるDMSOに比べて１〜２０μMまたは０．１×１０−３〜５×１０−３％の濃度において、化合物により抑制率は異なるものの、著しいメラニン産生抑制効果が確認された。
【００７１】
皮膚外用剤として、以下のようなローションを調製した。
【００７２】
＜処方例１＞
【表２１】
【００７３】
さらに、以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液を作製した。即ち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、更に（Ｃ）を加えて中和し、その後３５℃にまで撹拌、冷却し、処方例２の乳液を得た。
【００７４】
＜処方例２＞
【表２２】
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明によりマメ科ハギ属トウクサハギの地下部の抽出物より見出されたメラニン産生抑制効果を有する一般式（１）に表される化合物を皮膚外用剤に配合することにより、シミ、そばかすなどのメラニンの過剰産生に伴う美容上重要な課題を解決することが出来る。
【００７６】
【化１】
一般式（１）
（但し、式中A、B、C、Dはそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表し、且つ、少なくともひとつは酸素原子を含む基であり、前記置換基のいずれか原子は同一分子内の他の原子と結合を形成でき、E、Fは水素原子、水酸基、置換基を有してもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１２の芳香族基を表し、該置換基は水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基であり、Xは下記に示す置換基（１）、（２）または原子無存在を表し、破線の結合はあってもなくてもよいものとする。）
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】化合物番号１から８の化学構造を示す図である。
【図２】化合物番号１から８の化学構造を示す図である。ただし、*が付いた化合物は既知化合物を表す。
【図３】化合物番号１から８の化学構造を示す図である。
【図４】化合物番号９および化合物番号１０の化学構造を示す図である。ただし、*が付いた化合物は既知化合物を表す。
【図５】化合物番号１１から１５の学構造を示す図である。
【図６】化合物番号１１から１５の学構造を示す図である。ただし、*が付いた化合物は既知化合物を表す。
【図７】化合物番号１６から２１の化学構造を示す図である。
【図８】化合物番号１６から２１の化学構造を示す図である。
【図９】化合物番２２および化合物番号２３の化学構造を示す図である。
【図１０】化合物番２２および化合物番号２３の化学構造を示す図である。
【図１１】化合物番号２４および化合物番号２５の化学構造を示す図である。
【図１２】化合物番号２４および化合物番号２５の化学構造を示す図である。
【図１３】化合物番号２６から３８の化学構造を示す図である。
【図１４】化合物番号２６から３８の化学構造を示す図である。
【図１５】化合物番号２６から３８の化学構造を示す図である。ただし、*が付いた化合物は既知化合物を表す。
【図１６】化合物番号３９から４３の化学構造を示す図である。ただし、*が付いた化合物は既知化合物を表す。
【図１７】化合物番号３９から４３の化学構造を示す図である。
【図１８】化合物番号４４から４７の化学構造を示す図である。
【図１９】化合物番号４４から４７の化学構造を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン産生抑制効果を有する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
紫外線が多量に暴露されると皮膚に炎症を惹起したり、皮膚癌の原因となることはよく知られている。このような生体への悪影響を防ぐため、皮膚ではメラニンを産生し、その影響を防ぐ。通常、紫外線の暴露により表皮基底層に存在する色素細胞（メラノサイト）でメラニンが産生され、皮膚表面に移動し角層の剥離とともに消失していく。しかしながら、紫外線、炎症等の刺激や加齢とともにメラノサイトが活性化しメラニン産生が亢進し、またメラニンの皮膚表面への移行が正常に行われずシミ（色素沈着）といった美容上好ましくない状態を形成することとなる。
【０００３】
このような皮膚内で産生されたメラニンが沈着しシミとなるため、メラニンの生成過程を阻害すること、あるいはシミの淡色化を目的にアスコルビン酸誘導体、ハイドロキノン、アルブチン、コウジ酸などを含有した皮膚外用剤が使用されてきたが、有効性の程度、製剤中の有効成分の安定性、使用時の安全性が課題となる場合が存し、新規のメラニン産生抑制剤の登場が望まれている。
【０００４】
そこで、このような色素沈着を改善するため、メラニン産生抑制効果をもつ天然物の探索が長年行われ、ジテルペン化合物にメラニン産生抑制効果があることが報告されている（特許文献１〜特許文献３）。また、マメ科ハギ属の抽出物は様々な作用が報告されており、マメ科ハギ属マルバハギにはハギニンＡ、ハギニンＢ、ハギニン
Ｃ、ハギニンＤが含まれ、メラニン産生抑制作用があることが報告されている（特許文献４）。さらに、マメ科ハギ属キハギの植物体からの極性溶媒抽出物のメラニン産生抑制作用が報告されており、その活性化合物としてユークレノンa６が知られている（特許文献５）。しかしながら、マメ科ハギ属トウクサハギの地下部の抽出物にメラニン産生抑制作用があることは知られていないし、その活性成分については全く検討されてこなかった。
【０００５】
【特許文献１】特許第３２３６１３０公報
【特許文献２】特開２００３−６３９４４号公報
【特許文献３】特開２００３−５００３４６号公報
【特許文献４】特開平１１−３２２５３０号公報
【特許文献５】特開２００７−８８１８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、新規なメラニン産生抑制効果を有する皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、日光性色素斑等のシミ改善に有効なメラニン産生抑制効果を有する化合物を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、マメ科ハギ属トウクサハギ地下部からの抽出物にメラニン産生抑制効果があることを見出し、この有効成分として次に示す一般式（１）に表される化合物群が存在することを見出した。かかる化合物群には文献未記載の新規化合物が含まれる。かかる知見より、本発明者らは、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す通りである。
【０００８】
（１）次に示す一般式（１）で示されるフラボノイド、又は生理的に許容されるその塩からなるメラニン産生抑制剤。
【０００９】
【化１】
一般式（１）
（但し、式中A、B、C、Dはそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表し、且つ、少なくともひとつは酸素原子を含む基であり、前記置換基のいずれか原子は同一分子内の他の原子と結合を形成でき、E、Fは水素原子、水酸基、置換基を有してもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１２の芳香族基を表し、該置換基は水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基であり、Xは下記に示す置換基（１）、（２）または原子無存在を表し、破線の結合はあってもなくてもよいものとする。）
【００１０】
【化２】
置換基（１）
（但し、式中R1、R2はそれぞれ独立に水素原子又は同一分子内の他の原子と結合している酸素原子を表す。）
【００１１】
【化３】
置換基（２）
（２）次に示す一般式（２）で示されるフラボノイド又は生理的に許容されるその塩からなる、（１）に記載のメラニン産生抑制剤。
【００１２】
【化４】
一般式（２）
（但し、式中A、B、C、Dは前記と同じ基を表し、G、Hはそれぞれ独立に水素原子、水酸基、又は下記置換基（３）に表される炭素数６〜１２の芳香族基を表し、少なくともG、Hのどちらか一方は芳香族基であるものとする。）
【００１３】
【化５】
置換基（３）
（但し、式中R3、R4、R5はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、他の同一分子内の原子と結合している酸素原子又は炭素数４〜８のアルケニル基を表す。）
（３）次に示す一般式（３）で示されるフラバノン誘導体又は生理的に許容されるその塩からなる、（１）に記載のメラニン産生抑制剤。
【００１４】
【化６】
一般式（３）
（但し、式中A、B、C、D、R3、R4、R5は前記と同じ基を表し、式中Iは水素原子、水酸基、又は下記置換基（４）に表される炭素数６〜１２の芳香族基であるものとする。破線は一般式（３）で表される結合される置換基を有することも出来るし、水素原子に置き換えることも出来る。）
【００１５】
【化７】
置換基（４）
（但し、式中Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、他の同一分子内の原子と結合している酸素原子又は炭素数４〜８のアルケニル基を表す。）
【００１６】
（４）次に示す一般式（4）で示されるプテロカルパン誘導体又は生理的に許容されるその塩からなる、（１）に記載のメラニン産生抑制剤。
【００１７】
【化８】
一般式（４）
（但し、式中A、B、C、Dは前記と同じ基を表し、式中Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は水素原子、水酸基、又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基、他の同一分子内の原子と結合している酸素原子又は炭素数４〜８のアルケニル基を表す。）
【００１８】
（５）（１）乃至（４）のメラニン産生抑制剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
（６）前記化合物がマメ科ハギ属トウクサハギからの抽出されたものであることを特徴とする、（５）に記載の皮膚外用剤。
（７）前記化合物が外用剤全体に対して０．００００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、（５）又は（６）に記載の皮膚外用剤。
（８）化粧料であることを特徴とする、（５）乃至（７）のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（９）医薬部外品であることを特徴とする、（５）乃至（８）のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（１０）美白化粧料であることを特徴とする、（５）乃至（９）のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（１１）メラニン産生抑制効果を有することを特徴とする、（５）乃至（１０）に記載のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（１２）前記化合物を０．００００１〜１０質量％含有するマメ科植物の抽出物であることを特徴とする、（５）乃至（１１）のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（１３）前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（５）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【００１９】
【化９】
一般式（５）
（但し、式中J、Kはそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表す。Ｒ１２、Ｒ１３はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基、他の同一分子内原子と結合している酸素分子を表す。破線は一般式（５）で表される結合される置換基を有することも出来るし、水素原子に置き換えることも出来る。）
【００２０】
（１４）前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（６）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【００２１】
【化１０】
一般式（６）
（但し、式中J、Kは前記と同じ基を表し、Ｌは水素原子、水酸基を表し、Ｒ１４、Ｒ１５はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表す。破線は一般式（６）で表される結合される置換基を有することも出来るし、水素原子に置き換えることも出来る。）
【００２２】
（１５）前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（７）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【００２３】
【化１１】
一般式（７）
（但し、式中Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは前記と同じ基を表し、Ｒ１６は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表し、Ｒ１７は水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表す。破線は一般式（７）で表される結合される置換基を有することも出来るし、水素原子に置き換えることも出来る。）
【００２４】
（１６）前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（８）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【００２５】
【化１２】
一般式（８）
（但し、式中Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは前記と同じ基を表し、Ｒ１８、Ｒ１９はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基、前記置換基のいずれか原子は同一分子内の他の原子と結合を形成でき、Ｒ２０は水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表す。）
【００２６】
（１７）前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（９）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【００２７】
【化１３】
一般式（９）
（但し、式中A、B、C、D、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０は前記と同じ基を表し、Ｍは水素原子、酸素原子、水酸基を表す。破線はあってもなくてもよい。）
【００２８】
（１８）前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（１０）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【００２９】
【化１４】
一般式（１０）
（但し、式中A、B、C、Dは前記と同じ基を表し、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表す。）
【００３０】
（１９）前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（１１）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【００３１】
【化１５】
一般式（１１）
（但し、式中A、B、C、Dは前記と同じ基を表し、Ｒ２４は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基を表す。）
【００３２】
（２０）前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（１２）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【００３３】
【化１６】
一般式（１２）
（但し、式中A、B、C、D、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３は前記と同じ基を表し、Ｒ２５は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基を表す。）
【００３４】
（２１）
一般式（１）に表される化合物又はその塩を、マメ科ハギ属トウクサハギ地下部から水を含んでもよい有機溶媒により抽出した抽出物として含有することを特徴とする、（５）乃至（１２）いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（２２）
前記抽出物の抽出に用いる有機溶媒が水を含んでもよいアルコール、ハロゲン化炭化水素、ジ（C１からC４）アルキルケトンであることを特徴とする、（２１）に記載の皮膚外用剤。
（２３）前記抽出物の抽出に用いる有機溶媒が水を含んでもよいアルコールであることを特徴とする、（２１）乃至（２２）いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（２４）
前記抽出物の抽出に用いる有機溶媒が水を含んでもよいハロゲン化炭化水素であることを特徴とする、（２１）乃至（２２）いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（２５）
前記抽出物の抽出に用いる有機溶媒が水を含んでもよいジ（C１からC４）アルキルケトンを特徴とする、（２１）乃至（２２）いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（２６）一般式（１）に表される化合物又はその塩を、前記アルコール抽出物の親水性成分の除去物として含有することを特徴とする、（２１）乃至（２３）いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（２７）前記抽出物におけるアルコールがメタノールであり、親水性成分の除去が、エーテルと水との液液抽出による水洗であることを特徴とする、（２１）乃至（２３）いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（２８）メラニン産生抑制剤としてマメ科植物の極性溶媒による抽出物で前記一般式（１）に表される化合物を０．００００１〜１０質量％含有するものであることを特徴とする、（５）乃至（１１）のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（２９）前記極性溶媒はエタノール、含水エタノール、多価アルコール、含水多価アルコールであることを特徴とする、（２８）に記載の皮膚外用剤。
（３０）前記抽出物は、一般式（１）に表される化合物を０．００００１〜１０質量％含有することを特徴とする、（２７）乃至（２９）のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（３１）前記極性溶媒はエタノール、含水エタノール、多価アルコール、含水多価アルコールであることを特徴とする、（３０）に記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００３５】
本発明により、メラニンの産生亢進に伴う皮膚の色素沈着などの美容上の課題を解決するため、新規化合物を包含する、新規メラニン産生抑制剤を含有する皮膚外用剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
トウクサハギからの抽出方法
本発明のメラニン抑制効果を示す化合物はマメ科ハギ属トウクサハギの植物体より、極性溶媒によって抽出される抽出物より精製して得ることができる。前記植物体としては、植物体そのものでも構わないし、植物体の乾燥物でも構わない。又、トウクサハギの植物体であれば使用する部位に特段の限定はされないが、有効成分を多く含むことから、地下部を用いることが特に好ましい。かかる抽出における極性溶媒としては、通常この様な抽出に用いられるものであれば特段の限定はなく、例えば、水、アルコール類、アセトンやメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルや蟻酸メチルなどのエステル類、クロロホルムや塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類等が好ましく例示でき、水、アルコールが特に好ましい。メタノール、アセトンおよびクロロホルムの抽出物にメラニン抑制効果を示す化合物が含有されていることは、クロロホルム:メタノール＝99:1を展開溶媒とした薄層クロマトグラフィーにて下記の表１のように同様な展開位置にスポットが得られることにより確認している。アルコールを溶剤とした場合、かかる抽出は、乾燥させたマメ科ハギ属トウクサハギ１００〜１０００ｇにアルコールを１〜１０L加え、トウクサハギのアルコール抽出物を得る。該アルコールとしてはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールが好適に例示できるが、メタノールであることがさらに好ましい。該アルコール抽出物を乾固した後、常法に従って精製処理を加えることが出来る。かかる精製の前に前処理を加えることも出来、この様な前処理としては、例えば、水を１００〜１０００ｍL加えて懸濁し、エーテル１００〜１０００ｍLを加える。該エーテル層を乾固しエーテル抽出物を得る。残りの水層に酢酸エチルを１００〜１０００ｍL加えた後、酢酸エチル層を乾固し酢酸エチル抽出物を得ることが例示できる。この様な前処理により、抽出物中の一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の濃度を濃縮することが出来る。一般式（１）に表される化合物の内、既知物質、新規物質に分けて列挙すると以下の如くになる。
【００３７】
【表１】
【００３８】
（新規物質）
lespeflorin
A１、lespeflorin A２、lespeflorin A３、lespeflorin
A４、lespeflorin B1、lespeflorin B２、lespeflorin
B３、lespeflorin B４、lespeflorin C1、lespeflorin
C２、lespeflorin C３、lespeflorin C４、lespeflorin
C５、lespeflorin C６、lespeflorin C７、lespeflorin
D1、lespeflorin E1、lespeflorin F１、lespeflorin
F２、lespeflorin G1、lespeflorin G２、lespeflorin
G３、lespeflorin G４、lespeflorin
G５、lespeflorinG６、lespeflorin G７、lespeflorin
G８、lespeflorin G９、lespeflorinG１０、lespeflorin
G１１、lespeflorin G１２、lespeflorin H1、lespeflorin
H２、lespeflorin I１、lespeflorin I２、lespeflorin
I３
（既知物質）
coryfolin
、6,8-di(γ,γ-dimethylallyl)-4’,7-dihydroxyflavanone、prostratol
、3’,6-di(γ,γ-dimethylallyl)-4’,5,7-trihydroxyflavanone、
3’,6,8-tri(γ,γ-dimethylallyl)-4’,5,7-trihydroxyflavanone、cajaflavanone、genistein、erythrabyssin
II、erybraedin A、erybraedin
B、folitenol
【００３９】
（２）トウクサハギ抽出物からの分画操作
前記前処理された抽出物は、常法に従って精製処理される。精製の方法としては、カラムクロマトグラフィー等が好適に例示できる。前記カラムクロマトグラフィーにおける充填剤としては、通常この様な精製で使用されているものであれば特段の限定無く使用でき、例えば、シリカゲル、ＮＨ２修飾シリカゲル、オクタデシル修飾シリカゲル、ＣＮ修飾シリカゲル、「ダイアイオンＨＰ−２０」（三菱化学株式会社製）などの多孔質交換樹脂、ＤＥＡＥ等の修飾セルロースなどが好適に例示でき、シリカゲルが特に安価で好ましい。かかるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いての精製方法を詳細に述べる。即ち、前記のエーテル抽出物又は酢酸エチル抽出物をアルコールに溶解し、カラムクロマトグラフィー用シリカゲルに吸着させる。該アルコールとしてはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールが好適に例示できるが、メタノールであることがさらに好ましい。吸着後溶媒であるアルコールは減圧下或いは加熱条件で除去し、シリカゲルを充填したカラムの上部に充填する。該シリカゲルカラムに有機溶媒を加えて化合物を溶出させ、一定量ずつ溶出分画を回収する。該有機溶媒としては、塩化メチル、２塩化メチル、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素とメタノールなどのアルコールの混合溶媒系を用いることが好ましい。該混合溶媒系は、最初にハロゲン化炭化水素のみを移動相として、順次これに少量ずつアルコールを混合してグラジエントをかけて、極性を徐々に挙げて溶出させることが好ましい。前記ハロゲン化炭化水素としては、クロロホルムであることがさらに好ましい。アルコールとしてはメタノールが特に好適に例示できる。斯くして得られた溶出分画は、薄層クロマトグラフィーにて展開し、同じ展開位置である画分を集めて、溶媒除去し、所望により、これをさらにオクタデシル修飾シリカなどを担体としたHPLCにより単一の化合物を複数得る。斯くして得られる一般式（１）に表される化合物は、前記一般式（２）、一般式（３）、一般式（４）に表される化合物の４種に大別でき、これらの化合物は何れも優れたメラニン産生抑制作用を有する。又、一般式（１）に表される化合物の内、一般式（５）、一般式（６）、一般式（７）、一般式（８）、一般式（９）に表される化合物は文献未記載の新規化合物である。かかる化合物は、そのまま含有させることも出来るが、アルカリとともに塩を形成させ、塩として含有させることも可能である。塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩やトリエタノールアミン塩等の有機アミン塩、リシン塩やアルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。かかる一般式（１）に表される化合物乃至はその塩は唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有することも出来る。かかる化合物乃至はその塩はメラニン産生抑制剤として、総量で０．００００１〜１０質量％、より好ましくは、０．００００５〜５質量％、更に好ましくは、０．０００１〜２質量％皮膚外用剤に含有される。かかる含有は、単離した一般式（１）に表される化合物を含有させる形態でも良いし、トウクサハギの抽出物、抽出物を前処理したもの、或いは精製分画して一般式（１）に表される化合物の含有量を高めた抽出物加工品の形で含有させることも出来る。この様に一般式（１）に表される化合物の濃度を高めた抽出物の加工物の形で含有することが、皮膚外用剤の処方自由度を損なわず、好ましい。
【００４０】
（３）メラニン産生抑制作用評価
斯くして得られた一般式（１）に表される化合物のメラニン産生抑制作用の評価はヒト由来のメラノサイトを用いて行う。即ち、正常ヒト表皮メラノサイト１×１０４〜１０５cells/cm2をマイクロプレートに播種する。播種翌日、前記で得られた各化合物をジメチルスルフォオキサイド（DMSO）などの溶媒に溶解した溶液を含む培地（化合物終濃度0.5〜30uMまたは0.01×10-3〜20×10-3％）に交換し、これに放射化学的にラベルしたチオウラシル(14C-チオウラシル)を添加しさらに3日間培養する。培養終了後、トリクロロ酢酸で細胞を溶解し、水を加え遠心分離により残渣と上清を分けて、上清を廃棄する。さらに残渣に10%トリクロロ酢酸水溶液を加え、遠心分離により残渣と上清を分け、上清を除去する。残渣にシンチレーターを加えよく溶解し、液体シンチレーションカウンターで放射線量を測定する。コントロール（化合物無添加）に対する各化合物を添加した場合の放射線量の百分率をそれぞれ求め、化合物のメラニン産生抑制率を算出する。
【００４１】
（４）化合物の構造決定
各化合物の化学構造については、常法に従って構造決定を行うことが出来る。核磁気共鳴スペクトルを測定し、１H及び13Cのスペクトルにおける、ケミカルシフト値、スペクトル形状、結合定数、カップリングの状態から構造を決定することが出来る。補助的に元素分析や質量分析を行い同定することも出来る。化合物の新規性については、「ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ」を介してのＣＡＳのレジストリーファイルとの照合により決定した。
【００４２】
（５）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤としては、該評価法でメラニン産生抑制効果を有する化合物を含有せしめることにより、美白用の皮膚外用剤に適用するのが好ましい。これは後記実施例に示す如く、一般式（１）に表される化合物又はその塩が優れたメラニン産生抑制作用を有するためである。美白用の皮膚外用剤の適用としては、例えば、紫外線によるシミ、ソバカスなどの色素沈着症を予防及び改善するための皮膚外用剤として使用されることが望ましく例示できる。皮膚外用剤としては、特に化粧料、医薬部外品としての使用がさらに好ましい。前記一般式（１）に表される化合物は図１に示される。
【００４３】
本発明の皮膚外用剤においては、かかる成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；オレイルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等の前記のシリコーンに分類されないシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル、ポリオキシエチレンラウリル燐酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノラウレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（POEラウリルエーテル、POEオレイルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（POEオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、グルコノラクトン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール、ポリプロピレングリコール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；燐酸、クエン酸等のpＨ調整剤；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤、；桂皮酸系紫外線吸収剤、；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；ベンジルアルコール、トリアセチン、クロタミトン、炭酸プロレン等炭酸ジエステル、サリチル酸エチレングリコールなどの溶剤などが好ましく例示できる。
【００４４】
以下、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がこのような実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【００４５】
（トウクサハギからの抽出）
マメ科ハギ属トウクサハギの地下部の乾燥品５００ｇに２Ｌのメタノールを加え、2時間還流し、濾過することでメタノール抽出液を得た。残渣について前記の抽出法を繰り返しことで、さらにメタノール抽出液を得て、得られた該抽出液を合一後減圧下濃縮し、メタノールエキスを得た。該メタノールエキスに熱水を５００ｍL加えて懸濁し、エーテルで連続抽出を3時間実施してエーテル分画については減圧下濃縮する。水層は酢酸エチルを加え、3時間連続抽出し減圧下濃縮する。
【００４６】
（化合物の単離精製）
前記のエキスから化合物を単離精製し、メラニン産生抑制効果試験に供した。単離精製は、前記エーテル分画の濃縮エキスを３０ｍLのメタノールに溶解し、カラムクロマトグラフィー用シリカゲル（PSQ-100B；Fuji
Silysia製）３０ｇに加え、エキスをシリカゲルに吸着させ、減圧下でメタノールを留去した。該カラムをカラムクロマトグラフィー用シリカゲル400
g、溶出溶媒としてクロロホルムを用いて作成したカラムクロマトグラフィー (9 x 10 cm)
に付す。溶出した溶液を順次３００ｍLずつ回収し、これを濃縮後、濃縮エキスを薄層クロマトグラフィーに供して同じ展開位置の画分を回収し１３画分を得た。このうち、さらに単離精製が必要な画分は、高速液体クロマトグラフィーにて逆相系カラム（ＯＤＳカラム）で水−アセトニトリル系の溶媒のグラジエントを用いてＵＶ検出（ＵＶ２８０ｎｍ）により慎重に単離精製を実施した。
【００４７】
（化合物の構造決定）
各化合物をCDCl3、acetone-d6またはDMSO-d6に溶解し、３５℃で核磁気共鳴分光機（JNM
alpha-400 FT-NMR
；日本電子社製）により１H及び13Cのスペクトルを測定し、得られたケミカルシフト値、スペクトル形状、結合定数、カップリングの状態から構造を決定した。NMRのケミカルシフトは図に示した炭素位置に従い帰属した。表２から表１７に各化合物のケミカルシフトの帰属を示し、太字で示した化合物番号に括弧で測定に用いた溶媒を記載した。
【００４８】
【表２】
a-t) Assignments are
interchangeable in each column.
【００４９】
【表３】
【００５０】
【表４】
【００５１】
【表５】
a-e)Assignments are interchangeable
in each column.
【００５２】
【表６】
【００５３】
【表７】
【００５４】
【表８】
a-c) Assignments are
interchangeable in each column.
【００５５】
【表９】
a-d) Assignments are interchangeable
in each column.
【００５６】
【表１０】
【００５７】
【表１１】
a-o) Assignments are
interchangeable in each column.
【００５８】
【表１２】
【００５９】
【表１３】
【００６０】
【表１４】
【００６１】
【表１５】
【００６２】
【表１６】
【００６３】
【表１７】
【００６４】
（化合物の構造決定）
得られた化合物について化合物番号を付与し、各化合物の化合物名を記載した。
【００６５】
【表１８】
【００６６】
【表１９】
【００６７】
＜試験例１＞ メラニン産生抑制作用試験
メラニン合成過程に特異的に細胞に取り込まれるチオウラシル（試験では１４Ｃラベルしたチオウラシルを使用）を用いて、前記メラニン産生抑制作用を評価した。２４ウェルのプレートを使用し、４．５×１０４個／ｃｍ２の濃度で正常ヒト表皮メラノサイト（倉敷紡績社製）を播種し、二酸化炭素雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。ＤＭＳＯに対象化合物を溶解し培地に加え、翌日該培地を前日の培地と交換した。１４Ｃラベルしたチオウラシルを０．２５μＣｉ（マイクロキュリー）添加し前記培養条件と同様の条件で３日間培養した。各ウェルから培養液を除去し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄後、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）５０μＬを添加し細胞を溶解する。細胞が完全に溶解した後、水５００μＬを加え、ウェル中の全液性成分をチューブに移し、15分以上氷冷下で放置後、１５０００ｒｐｍで5分間遠心分離した。遠心分離後のチューブから上清を除去し、再度１０％ＴＣＡ５００μＬを添加し、氷冷下15分以上放置した。その後、１５０００ｒｐｍで5分間遠心分離した。再度上清を除去し、シンチレーターとしてアクアゾル-2（パーキンエルマー社製）を１ｍＬ加え、液体シンチレーションカウンター（LSC-6100：アロカ社製）にて放射線量を測定した。コントロールとして、該化合物を含まないサンプルを前記同様に調製し、コントロールに対する各化合物の放射線量の百分率を求め、メラニン量（％）とした。結果を表２０に示す。
【００６８】
一般式（１）で表される化合物の試験例１のメラニン産生抑制作用試験におけるメラニン産生抑制効果を以下に示す。
【００６９】
【表２０】
メラニン量はDMSOのみを加えた溶媒対照群に対する各化合物添加時のメラニン産生量（％）を示す
【００７０】
以上の結果より、溶媒対照群であるDMSOに比べて１〜２０μMまたは０．１×１０−３〜５×１０−３％の濃度において、化合物により抑制率は異なるものの、著しいメラニン産生抑制効果が確認された。
【００７１】
皮膚外用剤として、以下のようなローションを調製した。
【００７２】
＜処方例１＞
【表２１】
【００７３】
さらに、以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液を作製した。即ち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、更に（Ｃ）を加えて中和し、その後３５℃にまで撹拌、冷却し、処方例２の乳液を得た。
【００７４】
＜処方例２＞
【表２２】
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明によりマメ科ハギ属トウクサハギの地下部の抽出物より見出されたメラニン産生抑制効果を有する一般式（１）に表される化合物を皮膚外用剤に配合することにより、シミ、そばかすなどのメラニンの過剰産生に伴う美容上重要な課題を解決することが出来る。
【００７６】
【化１】
一般式（１）
（但し、式中A、B、C、Dはそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表し、且つ、少なくともひとつは酸素原子を含む基であり、前記置換基のいずれか原子は同一分子内の他の原子と結合を形成でき、E、Fは水素原子、水酸基、置換基を有してもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１２の芳香族基を表し、該置換基は水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基であり、Xは下記に示す置換基（１）、（２）または原子無存在を表し、破線の結合はあってもなくてもよいものとする。）
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】化合物番号１から８の化学構造を示す図である。
【図２】化合物番号１から８の化学構造を示す図である。ただし、*が付いた化合物は既知化合物を表す。
【図３】化合物番号１から８の化学構造を示す図である。
【図４】化合物番号９および化合物番号１０の化学構造を示す図である。ただし、*が付いた化合物は既知化合物を表す。
【図５】化合物番号１１から１５の学構造を示す図である。
【図６】化合物番号１１から１５の学構造を示す図である。ただし、*が付いた化合物は既知化合物を表す。
【図７】化合物番号１６から２１の化学構造を示す図である。
【図８】化合物番号１６から２１の化学構造を示す図である。
【図９】化合物番２２および化合物番号２３の化学構造を示す図である。
【図１０】化合物番２２および化合物番号２３の化学構造を示す図である。
【図１１】化合物番号２４および化合物番号２５の化学構造を示す図である。
【図１２】化合物番号２４および化合物番号２５の化学構造を示す図である。
【図１３】化合物番号２６から３８の化学構造を示す図である。
【図１４】化合物番号２６から３８の化学構造を示す図である。
【図１５】化合物番号２６から３８の化学構造を示す図である。ただし、*が付いた化合物は既知化合物を表す。
【図１６】化合物番号３９から４３の化学構造を示す図である。ただし、*が付いた化合物は既知化合物を表す。
【図１７】化合物番号３９から４３の化学構造を示す図である。
【図１８】化合物番号４４から４７の化学構造を示す図である。
【図１９】化合物番号４４から４７の化学構造を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次に示す一般式（１）で示されるフラボノイド、又は生理的に許容されるその塩からなるメラニン産生抑制剤。
【化１】
一般式（１）
（但し、式中A、B、C、Dはそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表し、且つ、少なくともひとつは酸素原子を含む基であり、前記置換基のいずれか原子は同一分子内の他の原子と結合を形成でき、E、Fは水素原子、水酸基、置換基を有してもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１２の芳香族基を表し、該置換基は水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基であり、Xは下記に示す置換基（１）、（２）または原子無存在を表し、破線の結合はあってもなくてもよいものとする。）
【化２】
置換基（１）
（但し、式中R1、R2はそれぞれ独立に水素原子又は同一分子内の他の原子と結合している酸素原子を表す。）
【化３】
置換基（２）
【請求項２】
次に示す一般式（２）で示されるフラボノイド又は生理的に許容されるその塩からなる、請求項１に記載のメラニン産生抑制剤。
【化４】
一般式（２）
（但し、式中A、B、C、Dは前記と同じ基を表し、G、Hはそれぞれ独立に水素原子、水酸基、又は下記置換基（３）に表される炭素数６〜１２の芳香族基を表し、少なくともG、Hのどちらか一方は芳香族基であるものとする。）
【化５】
置換基（３）
（但し、式中R3、R4、R5はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、他の同一分子内の原子と結合している酸素原子又は炭素数４〜８のアルケニル基を表す。）
【請求項３】
次に示す一般式（３）で示されるフラバノン誘導体又は生理的に許容されるその塩からなる、請求項１に記載のメラニン産生抑制剤。
【化６】
一般式（３）
（但し、式中A、B、C、D、R3、R4、R5は前記と同じ基を表し、式中Iは水素原子、水酸基、又は下記置換基（４）に表される炭素数６〜１２の芳香族基であるものとする。破線は一般式（３）で表される結合される置換基を有することも出来るし、水素原子に置き換えることも出来る。）
【化７】
置換基（４）
（但し、式中R６、R７、R８はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、他の同一分子内の原子と結合している酸素原子又は炭素数４〜８のアルケニル基を表す。）
【請求項４】
次に示す一般式（4）で示されるプテロカルパン誘導体又は生理的に許容されるその塩からなる、請求項１に記載のメラニン産生抑制剤。
【化８】
一般式（４）
（但し、式中A、B、C、Dは前記と同じ基を表し、式中R９、R１０、R１１は水素原子、水酸基、又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基、他の同一分子内の原子と結合している酸素原子又は炭素数４〜８のアルケニル基を表す。）
【請求項５】
請求項１乃至請求項４のメラニン産生抑制剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【請求項６】
前記化合物がマメ科ハギ属トウクサハギからの抽出されたものであることを特徴とする、請求項５に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
前記化合物が外用剤全体に対して０．００００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、請求項５又は請求項６に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
化粧料であることを特徴とする、請求項５乃至請求項７のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
医薬部外品であることを特徴とする、請求項５乃至請求項８のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
美白化粧料であることを特徴とする、請求項５乃至請求項９のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
メラニン産生抑制効果を有することを特徴とする、請求項５乃至請求項１０に記載のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１２】
前記化合物を０．００００１〜１０質量％含有するマメ科植物の抽出物であることを特徴とする、請求項５乃至請求項１１のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１３】
前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（５）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【化９】
一般式（５）
（但し、式中J、Kはそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表す。Ｒ１２、Ｒ１３はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基、他の同一分子内原子と結合している酸素分子を表す。破線は一般式（５）で表される結合される置換基を有することも出来るし、水素原子に置き換えることも出来る。）
【請求項１４】
前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（６）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【化１０】
一般式（６）
（但し、式中J、Kは前記と同じ基を表し、Ｌは水素原子、水酸基を表し、Ｒ１４、Ｒ１５はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表す。破線は一般式（６）で表される結合される置換基を有することも出来るし、水素原子に置き換えることも出来る。）
【請求項１５】
前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（７）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【化１１】
一般式（７）
（但し、式中Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは前記と同じ基を表し、Ｒ１６は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表し、Ｒ１７は水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表す。破線は一般式（７）で表される結合される置換基を有することも出来るし、水素原子に置き換えることも出来る。）
【請求項１６】
前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（８）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【化１２】
一般式（８）
（但し、式中Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは前記と同じ基を表し、Ｒ１８、Ｒ１９はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基、前記置換基のいずれか原子は同一分子内の他の原子と結合を形成でき、Ｒ２０は水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表す。）
【請求項１７】
前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（９）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【化１３】
一般式（９）
（但し、式中A、B、C、D、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０は前記と同じ基を表し、Ｍは水素原子、酸素原子、水酸基を表す。破線はあってもなくてもよい。）
【請求項１８】
前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（１０）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【化１４】
一般式（１０）
（但し、式中A、B、C、Dは前記と同じ基を表し、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表す。）
【請求項１９】
前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（１１）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【化１５】
一般式（１１）
（但し、式中A、B、C、Dは前記と同じ基を表し、Ｒ２４は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基を表す。）
【請求項２０】
前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（１２）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【化１６】
一般式（１２）
（但し、式中A、B、C、D、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３は前記と同じ基を表し、Ｒ２５は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基を表す。）
【請求項２１】
一般式（１）に表される化合物又はその塩を、マメ科ハギ属トウクサハギ地下部から水を含んでもよい有機溶媒により抽出した抽出物として含有することを特徴とする、請求項５乃至請求項１２いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項２２】
前記抽出物の抽出に用いる有機溶媒が水を含んでもよいアルコール、ハロゲン化炭化水素、ジ（C１からC４）アルキルケトンであることを特徴とする、請求項２１に記載の皮膚外用剤。
【請求項２３】
前記抽出物の抽出に用いる有機溶媒が水を含んでもよいアルコールであることを特徴とする、請求項２１乃至請求項２２いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項２４】
前記抽出物の抽出に用いる有機溶媒が水を含んでもよいハロゲン化炭化水素であることを特徴とする、請求項２１乃至請求項２２いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項２５】
前記抽出物の抽出に用いる有機溶媒が水を含んでもよいジ（C１からC４）アルキルケトンを特徴とする、請求項２１乃至請求項２２いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項２６】
一般式（１）に表される化合物又はその塩を、前記アルコール抽出物の親水性成分の除去物として含有することを特徴とする、請求項２１乃至請求項２３いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項２７】
前記抽出物におけるアルコールがメタノールであり、親水性成分の除去が、エーテルと水との液液抽出による水洗であることを特徴とする、請求項２１乃至請求項２３いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項２８】
メラニン産生抑制剤としてマメ科植物の極性溶媒による抽出物で前記一般式（１）に表される化合物を０．００００１〜１０質量％含有するものであることを特徴とする、請求項５乃至請求項１１のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項２９】
前記極性溶媒はエタノール、含水エタノール、多価アルコール、含水多価アルコールであることを特徴とする、請求項２８に記載の皮膚外用剤。
【請求項３０】
前記抽出物は、一般式（１）に表される化合物を０．００００１〜１０質量％含有することを特徴とする、請求項２７乃至請求項２９のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項３１】
前記極性溶媒はエタノール、含水エタノール、多価アルコール、含水多価アルコールであることを特徴とする、請求項３０に記載の皮膚外用剤。
【請求項１】
次に示す一般式（１）で示されるフラボノイド、又は生理的に許容されるその塩からなるメラニン産生抑制剤。
【化１】
一般式（１）
（但し、式中A、B、C、Dはそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表し、且つ、少なくともひとつは酸素原子を含む基であり、前記置換基のいずれか原子は同一分子内の他の原子と結合を形成でき、E、Fは水素原子、水酸基、置換基を有してもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１２の芳香族基を表し、該置換基は水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基であり、Xは下記に示す置換基（１）、（２）または原子無存在を表し、破線の結合はあってもなくてもよいものとする。）
【化２】
置換基（１）
（但し、式中R1、R2はそれぞれ独立に水素原子又は同一分子内の他の原子と結合している酸素原子を表す。）
【化３】
置換基（２）
【請求項２】
次に示す一般式（２）で示されるフラボノイド又は生理的に許容されるその塩からなる、請求項１に記載のメラニン産生抑制剤。
【化４】
一般式（２）
（但し、式中A、B、C、Dは前記と同じ基を表し、G、Hはそれぞれ独立に水素原子、水酸基、又は下記置換基（３）に表される炭素数６〜１２の芳香族基を表し、少なくともG、Hのどちらか一方は芳香族基であるものとする。）
【化５】
置換基（３）
（但し、式中R3、R4、R5はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、他の同一分子内の原子と結合している酸素原子又は炭素数４〜８のアルケニル基を表す。）
【請求項３】
次に示す一般式（３）で示されるフラバノン誘導体又は生理的に許容されるその塩からなる、請求項１に記載のメラニン産生抑制剤。
【化６】
一般式（３）
（但し、式中A、B、C、D、R3、R4、R5は前記と同じ基を表し、式中Iは水素原子、水酸基、又は下記置換基（４）に表される炭素数６〜１２の芳香族基であるものとする。破線は一般式（３）で表される結合される置換基を有することも出来るし、水素原子に置き換えることも出来る。）
【化７】
置換基（４）
（但し、式中R６、R７、R８はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、他の同一分子内の原子と結合している酸素原子又は炭素数４〜８のアルケニル基を表す。）
【請求項４】
次に示す一般式（4）で示されるプテロカルパン誘導体又は生理的に許容されるその塩からなる、請求項１に記載のメラニン産生抑制剤。
【化８】
一般式（４）
（但し、式中A、B、C、Dは前記と同じ基を表し、式中R９、R１０、R１１は水素原子、水酸基、又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基、他の同一分子内の原子と結合している酸素原子又は炭素数４〜８のアルケニル基を表す。）
【請求項５】
請求項１乃至請求項４のメラニン産生抑制剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【請求項６】
前記化合物がマメ科ハギ属トウクサハギからの抽出されたものであることを特徴とする、請求項５に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
前記化合物が外用剤全体に対して０．００００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、請求項５又は請求項６に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
化粧料であることを特徴とする、請求項５乃至請求項７のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
医薬部外品であることを特徴とする、請求項５乃至請求項８のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
美白化粧料であることを特徴とする、請求項５乃至請求項９のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
メラニン産生抑制効果を有することを特徴とする、請求項５乃至請求項１０に記載のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１２】
前記化合物を０．００００１〜１０質量％含有するマメ科植物の抽出物であることを特徴とする、請求項５乃至請求項１１のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１３】
前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（５）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【化９】
一般式（５）
（但し、式中J、Kはそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表す。Ｒ１２、Ｒ１３はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基、他の同一分子内原子と結合している酸素分子を表す。破線は一般式（５）で表される結合される置換基を有することも出来るし、水素原子に置き換えることも出来る。）
【請求項１４】
前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（６）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【化１０】
一般式（６）
（但し、式中J、Kは前記と同じ基を表し、Ｌは水素原子、水酸基を表し、Ｒ１４、Ｒ１５はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表す。破線は一般式（６）で表される結合される置換基を有することも出来るし、水素原子に置き換えることも出来る。）
【請求項１５】
前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（７）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【化１１】
一般式（７）
（但し、式中Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは前記と同じ基を表し、Ｒ１６は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表し、Ｒ１７は水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表す。破線は一般式（７）で表される結合される置換基を有することも出来るし、水素原子に置き換えることも出来る。）
【請求項１６】
前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（８）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【化１２】
一般式（８）
（但し、式中Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは前記と同じ基を表し、Ｒ１８、Ｒ１９はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基、前記置換基のいずれか原子は同一分子内の他の原子と結合を形成でき、Ｒ２０は水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表す。）
【請求項１７】
前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（９）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【化１３】
一般式（９）
（但し、式中A、B、C、D、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０は前記と同じ基を表し、Ｍは水素原子、酸素原子、水酸基を表す。破線はあってもなくてもよい。）
【請求項１８】
前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（１０）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【化１４】
一般式（１０）
（但し、式中A、B、C、Dは前記と同じ基を表し、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基を表す。）
【請求項１９】
前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（１１）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【化１５】
一般式（１１）
（但し、式中A、B、C、Dは前記と同じ基を表し、Ｒ２４は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基を表す。）
【請求項２０】
前記一般式（１）に表される化合物において、次に示す一般式（１２）で示される化合物又は生理的に許容されるその塩。
【化１６】
一般式（１２）
（但し、式中A、B、C、D、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３は前記と同じ基を表し、Ｒ２５は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基を表す。）
【請求項２１】
一般式（１）に表される化合物又はその塩を、マメ科ハギ属トウクサハギ地下部から水を含んでもよい有機溶媒により抽出した抽出物として含有することを特徴とする、請求項５乃至請求項１２いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項２２】
前記抽出物の抽出に用いる有機溶媒が水を含んでもよいアルコール、ハロゲン化炭化水素、ジ（C１からC４）アルキルケトンであることを特徴とする、請求項２１に記載の皮膚外用剤。
【請求項２３】
前記抽出物の抽出に用いる有機溶媒が水を含んでもよいアルコールであることを特徴とする、請求項２１乃至請求項２２いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項２４】
前記抽出物の抽出に用いる有機溶媒が水を含んでもよいハロゲン化炭化水素であることを特徴とする、請求項２１乃至請求項２２いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項２５】
前記抽出物の抽出に用いる有機溶媒が水を含んでもよいジ（C１からC４）アルキルケトンを特徴とする、請求項２１乃至請求項２２いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項２６】
一般式（１）に表される化合物又はその塩を、前記アルコール抽出物の親水性成分の除去物として含有することを特徴とする、請求項２１乃至請求項２３いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項２７】
前記抽出物におけるアルコールがメタノールであり、親水性成分の除去が、エーテルと水との液液抽出による水洗であることを特徴とする、請求項２１乃至請求項２３いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項２８】
メラニン産生抑制剤としてマメ科植物の極性溶媒による抽出物で前記一般式（１）に表される化合物を０．００００１〜１０質量％含有するものであることを特徴とする、請求項５乃至請求項１１のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項２９】
前記極性溶媒はエタノール、含水エタノール、多価アルコール、含水多価アルコールであることを特徴とする、請求項２８に記載の皮膚外用剤。
【請求項３０】
前記抽出物は、一般式（１）に表される化合物を０．００００１〜１０質量％含有することを特徴とする、請求項２７乃至請求項２９のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項３１】
前記極性溶媒はエタノール、含水エタノール、多価アルコール、含水多価アルコールであることを特徴とする、請求項３０に記載の皮膚外用剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【公開番号】特開２００９−１５５２３５（Ｐ２００９−１５５２３５Ａ）
【公開日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−３３３４１６（Ｐ２００７−３３３４１６）
【出願日】平成１９年１２月２６日（２００７．１２．２６）
【出願人】（０００１１３４７０）ポーラ化成工業株式会社 (717)
【出願人】（５０７２１９６８６）静岡県公立大学法人 (63)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月２６日（２００７．１２．２６）
【出願人】（０００１１３４７０）ポーラ化成工業株式会社 (717)
【出願人】（５０７２１９６８６）静岡県公立大学法人 (63)
【Ｆターム（参考）】
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