フラン誘導体及びその製造方法
【課題】医・農薬、電子材料等の機能性化学品として有用なフラン誘導体を効率的に製造する方法を提供する。
【解決手段】芳香族化合物とコハク酸誘導体を、マイクロ波照射下、酸触媒存在下で反応させ、２，５−位に芳香族性置換基を有するフラン誘導体を製造する。触媒としては、ゼオライト等の固体酸触媒を使用でき、ゼオライトとしてはベータ型等が好ましい。また、触媒の種類によってはマイクロ波照射を行わなくても反応を効率よく行うことができる。
【解決手段】芳香族化合物とコハク酸誘導体を、マイクロ波照射下、酸触媒存在下で反応させ、２，５−位に芳香族性置換基を有するフラン誘導体を製造する。触媒としては、ゼオライト等の固体酸触媒を使用でき、ゼオライトとしてはベータ型等が好ましい。また、触媒の種類によってはマイクロ波照射を行わなくても反応を効率よく行うことができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フラン誘導体の効率的製造方法と新規なフラン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
２，５−位に芳香族性置換基を有するフラン誘導体は、医・農薬や電子材料等の分野で利用される機能性化学品である。たとえば、２，５−位等にアルコキシアリール基を有するフラン類は、乳ガン、腎ガン、悪性黒色腫等のガン細胞に対する成長抑制・阻害作用が知られており、抗ガン剤としての利用が期待されている（非特許文献１、２）。また、２，５−位等にアリール基を有するフラン類は、有機ＥＬ材料におけるホール輸送材料や分子ワイヤ材料における基本骨格等としての応用例も報告されており、有機電子材料としても利用可能な化合物である（非特許文献３、４）。
そのような２，５−ジアリールフラン類の従来の製造法としては、ポリリン酸やｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒存在下で１，４−位にアリール基を有する１，４−ジケトン類の環化反応を行うＫｎｏｒｒ法（非特許文献１、５、６）、パラジウム触媒存在下で２，５−ジスタニルフランとハロゲン化アリールとのクロスカップリング（Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応）を行う方法（非特許文献２）、パラジウム触媒存在下で２，５−ジブロモフランとアリールグリニャール試薬（ヘテロアリールグリニャール試薬）とのクロスカップリングを行う方法（非特許文献７）、パラジウム触媒存在下で１，４−位にアリール基を有する２−ブテン−１，４−ジオン（又は２−ブチン−１，４−ジオン）をギ酸、硫酸と反応させて還元・環化反応を行う方法（非特許文献８）、ルテニウム触媒存在下でアリールアセチレンをメタノールと反応させて得られる１，４−ジアリール−１−メトキシ−１，３−ジエンをｐ−トルエンスルホン酸、塩化第二銅及び水で処理して加水分解・環化を行う方法（非特許文献９）等が知られていた。
【０００３】
しかし、これらの方法では、（１）アリール基を有する１，４−ジケトン類、２，５−ジスタニルフラン、２，５−ジブロモフラン、２−ブテン−１，４−ジオン、アリールアセチレン等の原料化合物が高価である、及び／又は、入手・合成が容易でない（非特許文献１、２、５−９）、（２）触媒としてパラジウム又はルテニウムのような高価な貴金属が必要である（非特許文献２、７−９）、（３）安全性に問題があるスズ化合物を使用するとともに、廃棄物としてスズ化合物等が多量に生成する（非特許文献２）等の問題があり、いずれも工業的に有利な方法とはいえなかった。
【０００４】
一方、Ｓｉ／Ａｌ比＝１５．９（シリカ／アルミナ比＝８．０）のＨ−Ｙ型ゼオライト触媒存在下で、アニソールとメチルコハク酸無水物を反応させ、２，５−ジアリールフラン類の２，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチルフランが生成したという報告が行われた（非特許文献１０）。
しかしながら、この報告では、通常加熱による１５０℃、２４時間の反応における主生成物は、収率２５％で得られる５員環ラクトンの４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−メチル−４−ブテノリドであり、少量副生成物として得られる２，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチルフランの収率は４％にすぎないことから、工業的に十分な製造方法とはいえなかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，３８３８（２００１）
【非特許文献２】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，７５６（２００６）
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２３３６（２００２）
【非特許文献４】Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２８２４（２００２）
【非特許文献５】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５９３（１９８４）
【非特許文献６】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，３０１（１９９５）
【非特許文献７】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４１，１９１９（１９８５）
【非特許文献８】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６８，５３９２（２００３）
【非特許文献９】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４８，１６８１（２００９）
【非特許文献１０】Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，５１，１２２９（１９９７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、以上のような事情に鑑みてなされたものであって、２，５−位に芳香族性置換基を有するフラン類を効率よく製造することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、（１）安価で入手容易な原料である芳香族性化合物とコハク酸誘導体（コハク酸無水物、コハク酸又はそのジエステル）を用いた反応が、マイクロ波照射下、酸触媒存在下でスムーズに進行し、２，５−位に芳香族性置換基を有するフラン類が収率よく得られる、及び、（２）触媒の種類によっては、マイクロ波照射を行わなくても反応が効率よく進行する、という新規な事実を見いだし、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
すなわち、この出願は以下の発明を提供するものである。
〈１〉下記一般式（Ｉ）
ＲＨ （Ｉ）
（式中、Ｒは１価の炭化水素環系又は複素環系の芳香族有機基を示し、環上の水素原子の一部が反応に関与しない基で置換されていても差し支えない。）
で表される芳香族化合物と、下記一般式（IIＡ）
【化１】
（式中、カルボニル基の隣の２個の炭素原子上のそれぞれ２個の水素原子のうちの一つが反応に関与しない基で置換されていても差し支えない。）
で表されるコハク酸無水物又は
Ｒ’Ｏ２Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｒ’ （IIＢ）
（式中、Ｒ’は水素原子又はアルキル基であり、カルボニル基の隣の２個の炭素原子上のそれぞれ２個の水素原子のうちの一つが反応に関与しない基で置換されていても差し支えない。）
で表されるコハク酸又はそのジエステル化合物を、マイクロ波照射下、酸触媒存在下で反応させることを特徴とする下記一般式（III）
【化２】
（式中、Ｒは前記と同じ意味である。また、炭素上の水素原子の一部又は全部が反応に関与しない基で置換されていても差し支えない。）
で表される２，５−ジアリールフラン類の製造方法。
〈２〉前記の酸触媒として固体酸触媒を用いることを特徴とする〈１〉に記載の製造方法。
〈３〉前記の固体酸触媒として、ゼオライト、モンモリロナイト又はヘテロポリ酸を用いることを特徴とする〈２〉に記載の製造方法。
〈４〉前記のゼオライトとして、ベータ型、Ｙ型、モルデナイト型又はＺＳＭ−５型のゼオライトを使用することを特徴とする〈３〉に記載の製造方法。
〈５〉前記のゼオライトとして、シリカ／アルミナ比が２〜６００のものを使用することを特徴とする〈３〉又は〈４〉に記載の製造方法。
〈６〉前記の酸触媒として、ベータ型、モルデナイト型、又はＺＳＭ−５型ゼオライト（シリカ／アルミナ比が２〜６００）、Ｙ型ゼオライト（シリカ／アルミナ比が１０〜６００）、モンモリロナイト、又は、ヘテロポリ酸を用いて、マイクロ波照射を行わずに反応を行うことを特徴とする〈１〉に記載の製造方法。
〈７〉下記一般式（IＶ）で表されるフラン誘導体。
【化３】
（式中、Ｒ”は、４−メトキシ−３−メチルフェニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基、又は１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基である。）
【発明の効果】
【０００９】
本発明の製法方法を用いることにより、従来の方法に比べより効率的に芳香族性置換基を有するフラン誘導体が得られるという利点がある。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の製造方法は、芳香族化合物とコハク酸誘導体を酸触媒存在下で反応させることを特徴とする。
本反応は、コハク酸誘導体が無水コハク酸又はコハク酸である場合、脱水を伴って進行し、コハク酸ジエステルである場合には、脱アルコールと脱水を伴って進行する。無水コハク酸又はコハク酸を原料とした場合に推定される反応経路を下記に示す。
【化４】
上記式に示すように、無水コハク酸又はコハク酸が原料である場合、共生成物は水のみであることから、本反応系は低環境負荷型のクリーンな反応系である。
【００１１】
本発明において、原料として使用する芳香族化合物は、下記一般式（Ｉ）
ＲＨ （Ｉ）
（式中、Ｒは１価の炭化水素環系又は複素環系の芳香族性有機基を示し、環上の水素原子の一部が反応に関与しない基で置換されていても差し支えない。）
で表される炭化水素環系又は複素環系のものである。
【００１２】
一般式（Ｉ）において、Ｒが炭化水素環系の場合には、環内炭素数が好ましくは６〜２２、より好ましくは６〜１４である。
したがって、それら炭化水素環系芳香族化合物の具体例としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、ピレン、ペリレン、ペンタセン等が挙げられる。
【００１３】
また、上記Ｒはその環上の水素原子の一部が反応に関与しない基で置換されていてもよく、それらの基の具体例としては、メチル基、イソプロピル基、ヘキシル基等のようなアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基のようなアルコキシ基の他に、環上の２つの炭素原子を結合させる２価の基であるオキシエチレン基やオキシエチレンオキシ基等を挙げることができる。
したがって、それらの基を有する化合物の具体例としては、トルエン、アニソール、エトキシベンゼン（フェネトール）、ブトキシベンゼン、ヘキシルオキシベンゼン、２−メチルアニソール、２，６−ジメチルアニソール、１，２−ジメトキシベンゼン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ベンゾジオキソール、１，４−ベンゾジオキサン等が挙げられる。
【００１４】
さらに、Ｒが複素環系の場合には、ヘテロ原子は硫黄原子、酸素原子、窒素原子等であり、環内炭素数が好ましくは４〜１２、より好ましくは４〜８である。
したがって、それら複素環系芳香族化合物の具体例としては、チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、フラン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、Ｎ−メチルピロール等が挙げられる。
【００１５】
一方、上記芳香族化合物と反応させるコハク酸誘導体は、下記一般式（IIＡ）
【化１】
で表されるコハク酸無水物又は
Ｒ’Ｏ２Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｒ’ （IIＢ）
（式中、Ｒ’は水素原子又はアルキル基であり、カルボニル基の隣の２個の炭素原子上のそれぞれ２個の水素原子のうちの一つが反応に関与しない基で置換されていても差し支えない。）
で表されるコハク酸又はそのジエステル化合物である。
【００１６】
一般式（IIＢ）におけるＲ’は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ’がアルキル基である場合には、メチル基、エチル基等を挙げることができる。
また、一般式（IIＡ）及び（IIＢ）においては、カルボニル基の隣の２個の炭素原子上のそれぞれ２個の水素原子のうちの一つが反応に関与しない基で置換されていてもよい。それらの基の具体例としては、メチル基、イソプロピル基、ヘキシル基、デシル基、テトラデシル基等のようなアルキル基、ヘキセニル基、オクテニル基、ドデセニル基のようなアルケニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシルオキシ基のようなアルコキシ基の他に、２つの炭素原子を結合させる２価の基である、テトラメチレン基、オキシエチレン基、オキシエチレンオキシ基等を挙げることができる。
したがって、それらの基を有する化合物の具体例としては、一般式（IIＡ）で表されるものとしては、無水コハク酸、２−メチルコハク酸無水物、２−エチルコハク酸無水物、２，３−ジメチルコハク酸無水物、２−（１−ドデセニル）コハク酸無水物、１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物、４−メチルシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸無水物、５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸無水物等が挙げられ、一般式（IIＢ）で表されるものとしては、コハク酸、２−メチルコハク酸、２，３−ジメチルコハク酸、コハク酸ジメチル、コハク酸ジエチル等が挙げられる。
【００１７】
コハク酸誘導体に対する芳香族化合物のモル比は任意に選ぶことができるが、コハク酸誘導体に対するフラン誘導体の収率を考慮すれば、通常０．５以上３００以下であり、好ましくは１以上２００以下であり、より好ましくは２以上１５０以下である。
【００１８】
本発明はマイクロ波照射下で効率的に進行し、フリーデル・クラフツ型の求電子置換反応等で使われる従来公知の各種の酸触媒を用いることができる。
それらの具体例としては、金属塩、金属酸化物等の無機物、有機物等、各種酸性化合物が挙げられ、無機物をより具体的に示せば、金属塩（アルミニウム、鉄等の塩化物、臭化物等）や、プロトン性水素原子あるいは金属カチオン（アルミニウム、チタン、ガリウム、鉄、セリウム、スカンジウム等）を有する、ゼオライト、モンモリロナイト、シリカ、ヘテロポリ酸等の無機系固体酸が挙げられる。
また、有機物をより具体的に示せば、スルホ基を有するナフィオン（Ｎａｆｉｏｎ、登録商標、デュポン社より入手可能）、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ、登録商標、ダウ・ケミカル社より入手可能）、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ、登録商標、ローム＆ハス社より入手可能）等の酸性ポリマーや他の有機系固体酸が挙げられる。さらに、シリカ等にナフィオン等の有機系酸性化合物を担持した触媒（たとえば、Ｎａｆｉｏｎ ＳＡＣ−１３等）を用いることもできる。
【００１９】
触媒として用いられるゼオライトの種類としては、ベータ型、Ｙ型、ＺＳＭ−５型、モルデナイト型、ＳＡＰＯ型等の基本骨格を有する各種のゼオライトが使用可能で、この中では、ベータ型、Ｙ型、モルデナイト型及びＺＳＭ−５型が好ましく、べータ型及びＹ型がより好ましく、ベータ型がさらに好ましい。
これらゼオライトにおいては、プロトン性水素原子を有するブレンステッド酸型のものや金属カチオンを有するルイス酸型のものなど、各種のゼオライトを使用できる。この中で、プロトン性水素原子を有するプロトン型のものは、Ｈ−ベータ型、Ｈ−Ｙ型、Ｈ−モルデナイト型、Ｈ−ＺＳＭ−５型等で表される。また、アンモニウム型のものである、ＮＨ４−ベータ型、ＮＨ４−Ｙ型、ＮＨ４−モルデナイト型、ＮＨ４−ＺＳＭ−５型等のゼオライトを焼成して、プロトン型に変換したものも使用することができる。
さらに、ゼオライトのシリカ／アルミナ比については、反応条件に応じて各種の比を選択できるが、好ましくは２〜６００であり、より好ましくは３〜５００、さらに好ましくは３〜４００である。
【００２０】
それらゼオライトとしては、市販品を含む各種のものを使用できる。市販品の具体例を示すと、ベータ型ゼオライトとしては、ゼオリスト社より市販されているＣＰ８１１Ｃ、ＣＰ８１１Ｅ、ＣＰ８１１Ｑ、ＣＰ８１１ＴＬ、ＣＰ８１１Ｅ−７５、ＣＰ８１１Ｃ−３００、ＣＰ８１４Ｅ、ＣＰ８１４Ｎ、ＣＰ８１４Ｑ、ＣＰ８１４Ｔ等、東ソー社より市販されている９３０ＨＯＡ及び９４０ＨＯＡ等、ＵＯＰ社より市販されているＵＯＰ−Ｂｅｔａ等が挙げられる。また、Ｙ型ゼオライトとしては、ゼオリスト社より市販されているＣＢＶ６００、ＣＢＶ７１２、ＣＢＶ７２０及びＣＢＶ７８０等、東ソー社より市販されている３６０ＨＯＡ及び３２０ＨＯＡ等が挙げられる。さらに、モルデナイト型ゼオライトとしては、ゼオリスト社より市販されているＣＢＶ９０Ａ等、東ソー社より市販されている６９０ＨＯＡ及び６２０ＨＯＡ等が挙げられ、ＺＳＭ−５型ゼオライトとしては、ゼオリスト社より市販されているＣＢＶ５５２５等が挙げられる。
原料に対する触媒量は任意に決めることができるが、重量比では、通常は０．０００１〜１００程度で、好ましくは０．００１〜７０程度、さらに好ましくは０．００１〜５０程度である。
【００２１】
本発明のマイクロ波照射反応では、接触式又は非接触式の温度センサーを備えた各種の市販装置等が使用可能である。マイクロ波照射の出力、キャビティの種類（マルチモード、シングルモード）、照射の形態（連続的、断続的）等は、反応のスケールや種類等に応じて任意に決めることができる。マイクロ波の周波数としては、通常、０．３〜３０ＧＨｚである。
【００２２】
マイクロ波照射下での反応では、反応系をより効率よく加熱するために、マイクロ波を吸収して発熱する加熱材（サセプター）を反応系に添加することができる。加熱材の種類としては、活性炭、黒鉛、炭化ケイ素、炭化チタン等、従来公知の各種のものを使用できる。また、先に記載した触媒と加熱材の粉末を混合して、セピオライト、ホルマイト等の適当なバインダーを利用して焼成加工した成形触媒を用いることもできる。
【００２３】
また、本発明では、触媒の種類によってはマイクロ波照射を行わなくても効率的に反応を行うことが可能である。そのような触媒としては、ベータ型、モルデナイト型、又はＺＳＭ−５型ゼオライト（それらのシリカ／アルミナ比が２〜６００）、Ｙ型ゼオライト（シリカ／アルミナ比が１０〜６００）、モンモリロナイト、又は、ヘテロポリ酸等を挙げることができる。
【００２４】
本発明の反応は、反応温度や反応圧力に応じて、液相又は気相状態で行うことができる。また、反応装置の形態としては、バッチ型、フロー型等、従来知られている各種形態で行うことができる。
反応温度は、２０℃以上、好ましくは２０〜３５０℃、より好ましくは、２０〜３００℃である。さらに、反応圧力は、通常０．１〜１００気圧で、好ましくは０．１〜８０気圧、より好ましくは０．１〜６０気圧である。
反応時間は、反応温度、触媒量、反応装置の形態等に依存するが、１〜２４０分、好ましくは１〜１８０分、より好ましくは１〜１２０分程度である。
【００２５】
本反応を液相系で行う場合、溶媒の有無にかかわらず実施できるが、溶媒を用いる場合には、デカリン（デカヒドロナフタレン）、デカン等の炭化水素、クロロベンゼン、１，２−又は１，３−ジクロロベンゼン、２，４−ジクロロトルエン、１，２，４−トリクロロベンゼン、１，２−又は１，３−ジブロモベンゼン等のハロゲン化炭化水素、ジブチルエーテル等のエーテル等、原料と反応するものを除いた各種の溶媒が使用可能で、２種以上混合して用いることもできる。
また、原料の芳香族化合物よりも反応性の低い芳香族化合物を溶媒とすることもできる。たとえば、アニソールを原料とする場合には、トルエン、キシレン等を溶媒として使用できる。
一方、本反応を気相で行う場合には、窒素等の不活性ガスを混合して反応を行うこともできる。
【００２６】
本発明の方法で生成したフラン誘導体の精製は、再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留等の有機化学上通常用いられる手段により容易に達せられる。
【００２７】
また、本発明の製造方法により、下記一般式（IＶ）で表される新規なフラン誘導体が提供される。
【化３】
（式中、Ｒ”は、４−メトキシ−３−メチルフェニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基、又は１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基である。）
これらのアルコキシ構造を有するフラン誘導体は、制ガン作用を示すジアリールフランと類似した構造を有し、制ガン剤等としての利用を期待できる。
【実施例】
【００２８】
次に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
アニソール（Ｉａ） ２０ｍｍｏｌ、無水コハク酸（IIＡａ） ０．２ｍｍｏｌ、Ｈ−ベータ型ゼオライト ＣＰ８１１Ｃ（ゼオリスト社製） １００ｍｇ、活性炭 ４０ｍｇの混合物を反応管に入れ、放射温度計を備えたマイクロ波照射装置（ＣＥＭ社製 Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＬａｂＭａｔｅ、シングルモード型）を用いて、攪拌しながら２００℃で３０分反応させた。生成物をガスクロマトグラフ及びガスクロマトグラフ質量分析計で分析した結果、２，５−ビス（４−メトキシフェニル）フラン（IIIａ）が７４．８％の収率で生成したことがわかった（表１参照）。
【００２９】
（実施例２〜８６）
反応条件（原料の種類と量、触媒、添加物、溶媒、反応装置、温度、時間等）を変えて、実施例１と同様に反応及び分析を行い、生成物の収率を測定した結果を表１に示す。
【００３０】
【表１−１】
【００３１】
【表１−２】
【００３２】
【表１−３】
【００３３】
【表１−４】
【００３４】
【００３５】
（実施例８７）
アニソール（Ｉａ） ２８ｍｍｏｌ、無水コハク酸（IIＡａ） ０．４０ｍｍｏｌ、Ｈ−ベータ型ゼオライト ＣＰ８１１Ｃ（ゼオリスト社製） ２００ｍｇ、１，２−ジクロロベンゼン １ｍＬの混合物を反応管に入れ、放射温度計を備えたマイクロ波照射装置（Ｂｉｏｔａｇｅ社製 Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、シングルモード型）を用いて、攪拌しながら２００℃で３０分反応させた。遠心分離器で固体を上澄み液と分離し、アセトン（２ｍＬ、１回）及びトルエン（４ｍＬ、２回）で固体を洗浄した。上澄み液と洗浄液を合わせて減圧下で濃縮し、得られた固体をヘキサンで洗浄した結果、２，５−ビス（４−メトキシフェニル）フラン（IIIａ）を０．２６ｍｍｏｌ（収率６５％）得ることができた。
【００３６】
（実施例８８）
エトキシベンゼン（Ｉｂ） ２０ｍｍｏｌ、無水コハク酸（IIＡａ） ０．２０ｍｍｏｌ、Ｈ−ベータ型ゼオライト ＣＰ８１１Ｃ（ゼオリスト社製） １００ｍｇの混合物を反応管に入れ、放射温度計を備えたマイクロ波照射装置（ＣＥＭ社製 Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、シングルモード型）を用いて、攪拌しながら２２０℃で３０分反応させた。遠心分離器で固体を上澄み液と分離し、アセトン及びトルエン（各１．５ｍＬ）で固体を洗浄した。同じ反応と後処理をさらに４回繰り返し、すべての上澄み液と洗浄液を合わせて減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／ヘキサン＝２／１）による精製を行った結果、２，５−ビス（４−エトキシフェニル）フラン（IIIｂ）を０．４８ｍｍｏｌ（収率４８％）得ることができた。
【００３７】
（実施例８９）
２−メチルアニソール（Ｉｃ） １２．５ｍｍｏｌ、無水コハク酸（IIＡａ） ０．５０ｍｍｏｌ、Ｈ−ベータ型ゼオライト ＣＰ８１１Ｃ（ゼオリスト社製） ２００ｍｇ、１，２−ジクロロベンゼン ２ｍＬの混合物を用いて、反応温度を２５０℃とする他は実施例８７と同様に反応と後処理を行い、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／ヘキサン＝２／３）による精製を行った結果、２，５−ビス（４−メトキシ−３−メチルフェニル）フラン（IIIｃ）を０．２１ｍｍｏｌ（収率４２％）得ることができた。
【００３８】
（IIIｃ）は文献未載の化合物であり、その物性値及びスペクトルデータは下記の通りであった。
Mp: 144-146℃.
1H-NMR (CDCl3): δ 2.27 (s, 6H, CH3), 3.85 (s, 6H, OCH3), 6.55 (s, 2H, フラン環H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 芳香環H), 7.49-7.52 (m, 2H, 芳香環H), 7.52-7.55 (m, 2H, 芳香環H).
13C-NMR (CDCl3): δ 16.3, 55.4, 105.4, 110.1, 122.3, 123.7, 126.2, 126.9, 152.9, 157.2.
IR (KBr): ν 1610, 1493, 1463, 1440, 1277, 1249, 1173, 1136, 1029, 884, 819, 785 cm-1.
GC-MS (EI, 70eV): m/z (相対強度) 308 (M+, 88), 293 (100), 278 (17), 154 (18), 115 (16).
【００３９】
（実施例９０）
２，３−ジヒドロベンゾフラン（Ｉｄ） ７．５ｍｍｏｌ、無水コハク酸（IIＡａ） ０．５０ｍｍｏｌ、Ｈ−ベータ型ゼオライト ＣＰ８１１Ｃ（ゼオリスト社製） ２００ｍｇ、１，２−ジクロロベンゼン ２ｍＬの混合物を用いて、反応温度を２３０℃とする他は実施例８７と同様に反応と後処理を行い、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／ヘキサン＝３／１）による精製を行った結果、２，５−ビス（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）フラン（IIIｄ）を０．２３ｍｍｏｌ（収率４６％）得ることができた。
【００４０】
（IIIｄ）は文献未載の化合物であり、その物性値及びスペクトルデータは下記の通りであった。
Mp: 177-179℃.
1H-NMR (CDCl3): δ 3.25 (t, J = 8.8 Hz, 4H, OCCH2), 4.60 (t, J = 8.8 Hz, 4H, OCH2), 6.52 (s, 2H, フラン環H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 芳香環H), 7.49 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 2H, 芳香環H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 2H, 芳香環H).
13C-NMR (CDCl3): δ 29.7, 71.4, 105.2, 109.4, 120.5, 123.9, 124.1, 127.5, 153.0, 159.5.
IR (KBr): ν 1613, 1487, 1439, 1281, 1229, 1107, 980, 945, 891, 795, 680 cm-1.
GC-MS (EI, 70eV): m/z (相対強度) 304 (M+, 100), 157 (8), 152 (12), 147 (9), 128 (9), 91 (9).
【００４１】
（実施例９１）
１，４−ベンゾジオキサン（Ｉｅ） １０ｍｍｏｌ、無水コハク酸（IIＡａ） ０．５０ｍｍｏｌ、Ｈ−ベータ型ゼオライト ＣＰ８１１Ｃ（ゼオリスト社製） ２００ｍｇ、１，２−ジクロロベンゼン ２ｍＬの混合物を用いて、反応温度を２３０℃とする他は実施例８７と同様に反応と後処理を行い、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン）による精製を行った結果、２，５−ビス（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）フラン（IIIｅ）を０．２１ｍｍｏｌ（収率４２％）得ることができた。
【００４２】
（IIIｅ）は文献未載の化合物であり、その物性値及びスペクトルデータは下記の通りであった。
Mp: 105-106℃.
1H-NMR (CDCl3): δ 4.29 (s, 8H, OCH2), 6.55 (s, 2H, フラン環H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 芳香環H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H, 芳香環H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 2H, 芳香環H).
13C-NMR (CDCl3): δ 64.4, 64.5, 106.0, 112.6, 117.2, 117.6, 124.8, 143.0, 143.7, 152.5.
IR (KBr): ν 1587, 1498, 1459, 1312, 1281, 1244, 1223, 1127, 1064, 892, 867, 852, 815, 790 cm-1.
GC-MS (EI, 70eV): m/z (相対強度) 336 (M+, 100), 280 (69), 226 (10), 224 (20), 168 (19), 140 (11), 139 (16), 63 (12).
【００４３】
上記の実施例１及び実施例６において、マイクロ波照射装置の代わりにオイルバス加熱装置を用いて反応を行った結果、（IIIａ）の収率はそれぞれ５３．７％及び３１．６％であった（それぞれ実施例７及び実施例８）。
これらの値は実施例１及び実施例６で得られた７４．８％及び４４．４％よりは低いものの、マイクロ波照射を行わない通常加熱法でも（IIIａ）が得られることを示している。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明の方法により、機能性化学品として有用なフラン誘導体を安価で入手容易な原料を使用して効率的かつ安全に製造できるため、本発明の利用価値は高く、その工業的意義は多大である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フラン誘導体の効率的製造方法と新規なフラン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
２，５−位に芳香族性置換基を有するフラン誘導体は、医・農薬や電子材料等の分野で利用される機能性化学品である。たとえば、２，５−位等にアルコキシアリール基を有するフラン類は、乳ガン、腎ガン、悪性黒色腫等のガン細胞に対する成長抑制・阻害作用が知られており、抗ガン剤としての利用が期待されている（非特許文献１、２）。また、２，５−位等にアリール基を有するフラン類は、有機ＥＬ材料におけるホール輸送材料や分子ワイヤ材料における基本骨格等としての応用例も報告されており、有機電子材料としても利用可能な化合物である（非特許文献３、４）。
そのような２，５−ジアリールフラン類の従来の製造法としては、ポリリン酸やｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒存在下で１，４−位にアリール基を有する１，４−ジケトン類の環化反応を行うＫｎｏｒｒ法（非特許文献１、５、６）、パラジウム触媒存在下で２，５−ジスタニルフランとハロゲン化アリールとのクロスカップリング（Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応）を行う方法（非特許文献２）、パラジウム触媒存在下で２，５−ジブロモフランとアリールグリニャール試薬（ヘテロアリールグリニャール試薬）とのクロスカップリングを行う方法（非特許文献７）、パラジウム触媒存在下で１，４−位にアリール基を有する２−ブテン−１，４−ジオン（又は２−ブチン−１，４−ジオン）をギ酸、硫酸と反応させて還元・環化反応を行う方法（非特許文献８）、ルテニウム触媒存在下でアリールアセチレンをメタノールと反応させて得られる１，４−ジアリール−１−メトキシ−１，３−ジエンをｐ−トルエンスルホン酸、塩化第二銅及び水で処理して加水分解・環化を行う方法（非特許文献９）等が知られていた。
【０００３】
しかし、これらの方法では、（１）アリール基を有する１，４−ジケトン類、２，５−ジスタニルフラン、２，５−ジブロモフラン、２−ブテン−１，４−ジオン、アリールアセチレン等の原料化合物が高価である、及び／又は、入手・合成が容易でない（非特許文献１、２、５−９）、（２）触媒としてパラジウム又はルテニウムのような高価な貴金属が必要である（非特許文献２、７−９）、（３）安全性に問題があるスズ化合物を使用するとともに、廃棄物としてスズ化合物等が多量に生成する（非特許文献２）等の問題があり、いずれも工業的に有利な方法とはいえなかった。
【０００４】
一方、Ｓｉ／Ａｌ比＝１５．９（シリカ／アルミナ比＝８．０）のＨ−Ｙ型ゼオライト触媒存在下で、アニソールとメチルコハク酸無水物を反応させ、２，５−ジアリールフラン類の２，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチルフランが生成したという報告が行われた（非特許文献１０）。
しかしながら、この報告では、通常加熱による１５０℃、２４時間の反応における主生成物は、収率２５％で得られる５員環ラクトンの４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−メチル−４−ブテノリドであり、少量副生成物として得られる２，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチルフランの収率は４％にすぎないことから、工業的に十分な製造方法とはいえなかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，３８３８（２００１）
【非特許文献２】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，７５６（２００６）
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２３３６（２００２）
【非特許文献４】Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２８２４（２００２）
【非特許文献５】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５９３（１９８４）
【非特許文献６】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，３０１（１９９５）
【非特許文献７】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４１，１９１９（１９８５）
【非特許文献８】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６８，５３９２（２００３）
【非特許文献９】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４８，１６８１（２００９）
【非特許文献１０】Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，５１，１２２９（１９９７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、以上のような事情に鑑みてなされたものであって、２，５−位に芳香族性置換基を有するフラン類を効率よく製造することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、（１）安価で入手容易な原料である芳香族性化合物とコハク酸誘導体（コハク酸無水物、コハク酸又はそのジエステル）を用いた反応が、マイクロ波照射下、酸触媒存在下でスムーズに進行し、２，５−位に芳香族性置換基を有するフラン類が収率よく得られる、及び、（２）触媒の種類によっては、マイクロ波照射を行わなくても反応が効率よく進行する、という新規な事実を見いだし、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
すなわち、この出願は以下の発明を提供するものである。
〈１〉下記一般式（Ｉ）
ＲＨ （Ｉ）
（式中、Ｒは１価の炭化水素環系又は複素環系の芳香族有機基を示し、環上の水素原子の一部が反応に関与しない基で置換されていても差し支えない。）
で表される芳香族化合物と、下記一般式（IIＡ）
【化１】
（式中、カルボニル基の隣の２個の炭素原子上のそれぞれ２個の水素原子のうちの一つが反応に関与しない基で置換されていても差し支えない。）
で表されるコハク酸無水物又は
Ｒ’Ｏ２Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｒ’ （IIＢ）
（式中、Ｒ’は水素原子又はアルキル基であり、カルボニル基の隣の２個の炭素原子上のそれぞれ２個の水素原子のうちの一つが反応に関与しない基で置換されていても差し支えない。）
で表されるコハク酸又はそのジエステル化合物を、マイクロ波照射下、酸触媒存在下で反応させることを特徴とする下記一般式（III）
【化２】
（式中、Ｒは前記と同じ意味である。また、炭素上の水素原子の一部又は全部が反応に関与しない基で置換されていても差し支えない。）
で表される２，５−ジアリールフラン類の製造方法。
〈２〉前記の酸触媒として固体酸触媒を用いることを特徴とする〈１〉に記載の製造方法。
〈３〉前記の固体酸触媒として、ゼオライト、モンモリロナイト又はヘテロポリ酸を用いることを特徴とする〈２〉に記載の製造方法。
〈４〉前記のゼオライトとして、ベータ型、Ｙ型、モルデナイト型又はＺＳＭ−５型のゼオライトを使用することを特徴とする〈３〉に記載の製造方法。
〈５〉前記のゼオライトとして、シリカ／アルミナ比が２〜６００のものを使用することを特徴とする〈３〉又は〈４〉に記載の製造方法。
〈６〉前記の酸触媒として、ベータ型、モルデナイト型、又はＺＳＭ−５型ゼオライト（シリカ／アルミナ比が２〜６００）、Ｙ型ゼオライト（シリカ／アルミナ比が１０〜６００）、モンモリロナイト、又は、ヘテロポリ酸を用いて、マイクロ波照射を行わずに反応を行うことを特徴とする〈１〉に記載の製造方法。
〈７〉下記一般式（IＶ）で表されるフラン誘導体。
【化３】
（式中、Ｒ”は、４−メトキシ−３−メチルフェニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基、又は１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基である。）
【発明の効果】
【０００９】
本発明の製法方法を用いることにより、従来の方法に比べより効率的に芳香族性置換基を有するフラン誘導体が得られるという利点がある。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の製造方法は、芳香族化合物とコハク酸誘導体を酸触媒存在下で反応させることを特徴とする。
本反応は、コハク酸誘導体が無水コハク酸又はコハク酸である場合、脱水を伴って進行し、コハク酸ジエステルである場合には、脱アルコールと脱水を伴って進行する。無水コハク酸又はコハク酸を原料とした場合に推定される反応経路を下記に示す。
【化４】
上記式に示すように、無水コハク酸又はコハク酸が原料である場合、共生成物は水のみであることから、本反応系は低環境負荷型のクリーンな反応系である。
【００１１】
本発明において、原料として使用する芳香族化合物は、下記一般式（Ｉ）
ＲＨ （Ｉ）
（式中、Ｒは１価の炭化水素環系又は複素環系の芳香族性有機基を示し、環上の水素原子の一部が反応に関与しない基で置換されていても差し支えない。）
で表される炭化水素環系又は複素環系のものである。
【００１２】
一般式（Ｉ）において、Ｒが炭化水素環系の場合には、環内炭素数が好ましくは６〜２２、より好ましくは６〜１４である。
したがって、それら炭化水素環系芳香族化合物の具体例としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、ピレン、ペリレン、ペンタセン等が挙げられる。
【００１３】
また、上記Ｒはその環上の水素原子の一部が反応に関与しない基で置換されていてもよく、それらの基の具体例としては、メチル基、イソプロピル基、ヘキシル基等のようなアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基のようなアルコキシ基の他に、環上の２つの炭素原子を結合させる２価の基であるオキシエチレン基やオキシエチレンオキシ基等を挙げることができる。
したがって、それらの基を有する化合物の具体例としては、トルエン、アニソール、エトキシベンゼン（フェネトール）、ブトキシベンゼン、ヘキシルオキシベンゼン、２−メチルアニソール、２，６−ジメチルアニソール、１，２−ジメトキシベンゼン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ベンゾジオキソール、１，４−ベンゾジオキサン等が挙げられる。
【００１４】
さらに、Ｒが複素環系の場合には、ヘテロ原子は硫黄原子、酸素原子、窒素原子等であり、環内炭素数が好ましくは４〜１２、より好ましくは４〜８である。
したがって、それら複素環系芳香族化合物の具体例としては、チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、フラン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、Ｎ−メチルピロール等が挙げられる。
【００１５】
一方、上記芳香族化合物と反応させるコハク酸誘導体は、下記一般式（IIＡ）
【化１】
で表されるコハク酸無水物又は
Ｒ’Ｏ２Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｒ’ （IIＢ）
（式中、Ｒ’は水素原子又はアルキル基であり、カルボニル基の隣の２個の炭素原子上のそれぞれ２個の水素原子のうちの一つが反応に関与しない基で置換されていても差し支えない。）
で表されるコハク酸又はそのジエステル化合物である。
【００１６】
一般式（IIＢ）におけるＲ’は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ’がアルキル基である場合には、メチル基、エチル基等を挙げることができる。
また、一般式（IIＡ）及び（IIＢ）においては、カルボニル基の隣の２個の炭素原子上のそれぞれ２個の水素原子のうちの一つが反応に関与しない基で置換されていてもよい。それらの基の具体例としては、メチル基、イソプロピル基、ヘキシル基、デシル基、テトラデシル基等のようなアルキル基、ヘキセニル基、オクテニル基、ドデセニル基のようなアルケニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシルオキシ基のようなアルコキシ基の他に、２つの炭素原子を結合させる２価の基である、テトラメチレン基、オキシエチレン基、オキシエチレンオキシ基等を挙げることができる。
したがって、それらの基を有する化合物の具体例としては、一般式（IIＡ）で表されるものとしては、無水コハク酸、２−メチルコハク酸無水物、２−エチルコハク酸無水物、２，３−ジメチルコハク酸無水物、２−（１−ドデセニル）コハク酸無水物、１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物、４−メチルシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸無水物、５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸無水物等が挙げられ、一般式（IIＢ）で表されるものとしては、コハク酸、２−メチルコハク酸、２，３−ジメチルコハク酸、コハク酸ジメチル、コハク酸ジエチル等が挙げられる。
【００１７】
コハク酸誘導体に対する芳香族化合物のモル比は任意に選ぶことができるが、コハク酸誘導体に対するフラン誘導体の収率を考慮すれば、通常０．５以上３００以下であり、好ましくは１以上２００以下であり、より好ましくは２以上１５０以下である。
【００１８】
本発明はマイクロ波照射下で効率的に進行し、フリーデル・クラフツ型の求電子置換反応等で使われる従来公知の各種の酸触媒を用いることができる。
それらの具体例としては、金属塩、金属酸化物等の無機物、有機物等、各種酸性化合物が挙げられ、無機物をより具体的に示せば、金属塩（アルミニウム、鉄等の塩化物、臭化物等）や、プロトン性水素原子あるいは金属カチオン（アルミニウム、チタン、ガリウム、鉄、セリウム、スカンジウム等）を有する、ゼオライト、モンモリロナイト、シリカ、ヘテロポリ酸等の無機系固体酸が挙げられる。
また、有機物をより具体的に示せば、スルホ基を有するナフィオン（Ｎａｆｉｏｎ、登録商標、デュポン社より入手可能）、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ、登録商標、ダウ・ケミカル社より入手可能）、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ、登録商標、ローム＆ハス社より入手可能）等の酸性ポリマーや他の有機系固体酸が挙げられる。さらに、シリカ等にナフィオン等の有機系酸性化合物を担持した触媒（たとえば、Ｎａｆｉｏｎ ＳＡＣ−１３等）を用いることもできる。
【００１９】
触媒として用いられるゼオライトの種類としては、ベータ型、Ｙ型、ＺＳＭ−５型、モルデナイト型、ＳＡＰＯ型等の基本骨格を有する各種のゼオライトが使用可能で、この中では、ベータ型、Ｙ型、モルデナイト型及びＺＳＭ−５型が好ましく、べータ型及びＹ型がより好ましく、ベータ型がさらに好ましい。
これらゼオライトにおいては、プロトン性水素原子を有するブレンステッド酸型のものや金属カチオンを有するルイス酸型のものなど、各種のゼオライトを使用できる。この中で、プロトン性水素原子を有するプロトン型のものは、Ｈ−ベータ型、Ｈ−Ｙ型、Ｈ−モルデナイト型、Ｈ−ＺＳＭ−５型等で表される。また、アンモニウム型のものである、ＮＨ４−ベータ型、ＮＨ４−Ｙ型、ＮＨ４−モルデナイト型、ＮＨ４−ＺＳＭ−５型等のゼオライトを焼成して、プロトン型に変換したものも使用することができる。
さらに、ゼオライトのシリカ／アルミナ比については、反応条件に応じて各種の比を選択できるが、好ましくは２〜６００であり、より好ましくは３〜５００、さらに好ましくは３〜４００である。
【００２０】
それらゼオライトとしては、市販品を含む各種のものを使用できる。市販品の具体例を示すと、ベータ型ゼオライトとしては、ゼオリスト社より市販されているＣＰ８１１Ｃ、ＣＰ８１１Ｅ、ＣＰ８１１Ｑ、ＣＰ８１１ＴＬ、ＣＰ８１１Ｅ−７５、ＣＰ８１１Ｃ−３００、ＣＰ８１４Ｅ、ＣＰ８１４Ｎ、ＣＰ８１４Ｑ、ＣＰ８１４Ｔ等、東ソー社より市販されている９３０ＨＯＡ及び９４０ＨＯＡ等、ＵＯＰ社より市販されているＵＯＰ−Ｂｅｔａ等が挙げられる。また、Ｙ型ゼオライトとしては、ゼオリスト社より市販されているＣＢＶ６００、ＣＢＶ７１２、ＣＢＶ７２０及びＣＢＶ７８０等、東ソー社より市販されている３６０ＨＯＡ及び３２０ＨＯＡ等が挙げられる。さらに、モルデナイト型ゼオライトとしては、ゼオリスト社より市販されているＣＢＶ９０Ａ等、東ソー社より市販されている６９０ＨＯＡ及び６２０ＨＯＡ等が挙げられ、ＺＳＭ−５型ゼオライトとしては、ゼオリスト社より市販されているＣＢＶ５５２５等が挙げられる。
原料に対する触媒量は任意に決めることができるが、重量比では、通常は０．０００１〜１００程度で、好ましくは０．００１〜７０程度、さらに好ましくは０．００１〜５０程度である。
【００２１】
本発明のマイクロ波照射反応では、接触式又は非接触式の温度センサーを備えた各種の市販装置等が使用可能である。マイクロ波照射の出力、キャビティの種類（マルチモード、シングルモード）、照射の形態（連続的、断続的）等は、反応のスケールや種類等に応じて任意に決めることができる。マイクロ波の周波数としては、通常、０．３〜３０ＧＨｚである。
【００２２】
マイクロ波照射下での反応では、反応系をより効率よく加熱するために、マイクロ波を吸収して発熱する加熱材（サセプター）を反応系に添加することができる。加熱材の種類としては、活性炭、黒鉛、炭化ケイ素、炭化チタン等、従来公知の各種のものを使用できる。また、先に記載した触媒と加熱材の粉末を混合して、セピオライト、ホルマイト等の適当なバインダーを利用して焼成加工した成形触媒を用いることもできる。
【００２３】
また、本発明では、触媒の種類によってはマイクロ波照射を行わなくても効率的に反応を行うことが可能である。そのような触媒としては、ベータ型、モルデナイト型、又はＺＳＭ−５型ゼオライト（それらのシリカ／アルミナ比が２〜６００）、Ｙ型ゼオライト（シリカ／アルミナ比が１０〜６００）、モンモリロナイト、又は、ヘテロポリ酸等を挙げることができる。
【００２４】
本発明の反応は、反応温度や反応圧力に応じて、液相又は気相状態で行うことができる。また、反応装置の形態としては、バッチ型、フロー型等、従来知られている各種形態で行うことができる。
反応温度は、２０℃以上、好ましくは２０〜３５０℃、より好ましくは、２０〜３００℃である。さらに、反応圧力は、通常０．１〜１００気圧で、好ましくは０．１〜８０気圧、より好ましくは０．１〜６０気圧である。
反応時間は、反応温度、触媒量、反応装置の形態等に依存するが、１〜２４０分、好ましくは１〜１８０分、より好ましくは１〜１２０分程度である。
【００２５】
本反応を液相系で行う場合、溶媒の有無にかかわらず実施できるが、溶媒を用いる場合には、デカリン（デカヒドロナフタレン）、デカン等の炭化水素、クロロベンゼン、１，２−又は１，３−ジクロロベンゼン、２，４−ジクロロトルエン、１，２，４−トリクロロベンゼン、１，２−又は１，３−ジブロモベンゼン等のハロゲン化炭化水素、ジブチルエーテル等のエーテル等、原料と反応するものを除いた各種の溶媒が使用可能で、２種以上混合して用いることもできる。
また、原料の芳香族化合物よりも反応性の低い芳香族化合物を溶媒とすることもできる。たとえば、アニソールを原料とする場合には、トルエン、キシレン等を溶媒として使用できる。
一方、本反応を気相で行う場合には、窒素等の不活性ガスを混合して反応を行うこともできる。
【００２６】
本発明の方法で生成したフラン誘導体の精製は、再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留等の有機化学上通常用いられる手段により容易に達せられる。
【００２７】
また、本発明の製造方法により、下記一般式（IＶ）で表される新規なフラン誘導体が提供される。
【化３】
（式中、Ｒ”は、４−メトキシ−３−メチルフェニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基、又は１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基である。）
これらのアルコキシ構造を有するフラン誘導体は、制ガン作用を示すジアリールフランと類似した構造を有し、制ガン剤等としての利用を期待できる。
【実施例】
【００２８】
次に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
アニソール（Ｉａ） ２０ｍｍｏｌ、無水コハク酸（IIＡａ） ０．２ｍｍｏｌ、Ｈ−ベータ型ゼオライト ＣＰ８１１Ｃ（ゼオリスト社製） １００ｍｇ、活性炭 ４０ｍｇの混合物を反応管に入れ、放射温度計を備えたマイクロ波照射装置（ＣＥＭ社製 Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＬａｂＭａｔｅ、シングルモード型）を用いて、攪拌しながら２００℃で３０分反応させた。生成物をガスクロマトグラフ及びガスクロマトグラフ質量分析計で分析した結果、２，５−ビス（４−メトキシフェニル）フラン（IIIａ）が７４．８％の収率で生成したことがわかった（表１参照）。
【００２９】
（実施例２〜８６）
反応条件（原料の種類と量、触媒、添加物、溶媒、反応装置、温度、時間等）を変えて、実施例１と同様に反応及び分析を行い、生成物の収率を測定した結果を表１に示す。
【００３０】
【表１−１】
【００３１】
【表１−２】
【００３２】
【表１−３】
【００３３】
【表１−４】
【００３４】
【００３５】
（実施例８７）
アニソール（Ｉａ） ２８ｍｍｏｌ、無水コハク酸（IIＡａ） ０．４０ｍｍｏｌ、Ｈ−ベータ型ゼオライト ＣＰ８１１Ｃ（ゼオリスト社製） ２００ｍｇ、１，２−ジクロロベンゼン １ｍＬの混合物を反応管に入れ、放射温度計を備えたマイクロ波照射装置（Ｂｉｏｔａｇｅ社製 Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、シングルモード型）を用いて、攪拌しながら２００℃で３０分反応させた。遠心分離器で固体を上澄み液と分離し、アセトン（２ｍＬ、１回）及びトルエン（４ｍＬ、２回）で固体を洗浄した。上澄み液と洗浄液を合わせて減圧下で濃縮し、得られた固体をヘキサンで洗浄した結果、２，５−ビス（４−メトキシフェニル）フラン（IIIａ）を０．２６ｍｍｏｌ（収率６５％）得ることができた。
【００３６】
（実施例８８）
エトキシベンゼン（Ｉｂ） ２０ｍｍｏｌ、無水コハク酸（IIＡａ） ０．２０ｍｍｏｌ、Ｈ−ベータ型ゼオライト ＣＰ８１１Ｃ（ゼオリスト社製） １００ｍｇの混合物を反応管に入れ、放射温度計を備えたマイクロ波照射装置（ＣＥＭ社製 Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、シングルモード型）を用いて、攪拌しながら２２０℃で３０分反応させた。遠心分離器で固体を上澄み液と分離し、アセトン及びトルエン（各１．５ｍＬ）で固体を洗浄した。同じ反応と後処理をさらに４回繰り返し、すべての上澄み液と洗浄液を合わせて減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／ヘキサン＝２／１）による精製を行った結果、２，５−ビス（４−エトキシフェニル）フラン（IIIｂ）を０．４８ｍｍｏｌ（収率４８％）得ることができた。
【００３７】
（実施例８９）
２−メチルアニソール（Ｉｃ） １２．５ｍｍｏｌ、無水コハク酸（IIＡａ） ０．５０ｍｍｏｌ、Ｈ−ベータ型ゼオライト ＣＰ８１１Ｃ（ゼオリスト社製） ２００ｍｇ、１，２−ジクロロベンゼン ２ｍＬの混合物を用いて、反応温度を２５０℃とする他は実施例８７と同様に反応と後処理を行い、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／ヘキサン＝２／３）による精製を行った結果、２，５−ビス（４−メトキシ−３−メチルフェニル）フラン（IIIｃ）を０．２１ｍｍｏｌ（収率４２％）得ることができた。
【００３８】
（IIIｃ）は文献未載の化合物であり、その物性値及びスペクトルデータは下記の通りであった。
Mp: 144-146℃.
1H-NMR (CDCl3): δ 2.27 (s, 6H, CH3), 3.85 (s, 6H, OCH3), 6.55 (s, 2H, フラン環H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 芳香環H), 7.49-7.52 (m, 2H, 芳香環H), 7.52-7.55 (m, 2H, 芳香環H).
13C-NMR (CDCl3): δ 16.3, 55.4, 105.4, 110.1, 122.3, 123.7, 126.2, 126.9, 152.9, 157.2.
IR (KBr): ν 1610, 1493, 1463, 1440, 1277, 1249, 1173, 1136, 1029, 884, 819, 785 cm-1.
GC-MS (EI, 70eV): m/z (相対強度) 308 (M+, 88), 293 (100), 278 (17), 154 (18), 115 (16).
【００３９】
（実施例９０）
２，３−ジヒドロベンゾフラン（Ｉｄ） ７．５ｍｍｏｌ、無水コハク酸（IIＡａ） ０．５０ｍｍｏｌ、Ｈ−ベータ型ゼオライト ＣＰ８１１Ｃ（ゼオリスト社製） ２００ｍｇ、１，２−ジクロロベンゼン ２ｍＬの混合物を用いて、反応温度を２３０℃とする他は実施例８７と同様に反応と後処理を行い、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／ヘキサン＝３／１）による精製を行った結果、２，５−ビス（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）フラン（IIIｄ）を０．２３ｍｍｏｌ（収率４６％）得ることができた。
【００４０】
（IIIｄ）は文献未載の化合物であり、その物性値及びスペクトルデータは下記の通りであった。
Mp: 177-179℃.
1H-NMR (CDCl3): δ 3.25 (t, J = 8.8 Hz, 4H, OCCH2), 4.60 (t, J = 8.8 Hz, 4H, OCH2), 6.52 (s, 2H, フラン環H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 芳香環H), 7.49 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 2H, 芳香環H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 2H, 芳香環H).
13C-NMR (CDCl3): δ 29.7, 71.4, 105.2, 109.4, 120.5, 123.9, 124.1, 127.5, 153.0, 159.5.
IR (KBr): ν 1613, 1487, 1439, 1281, 1229, 1107, 980, 945, 891, 795, 680 cm-1.
GC-MS (EI, 70eV): m/z (相対強度) 304 (M+, 100), 157 (8), 152 (12), 147 (9), 128 (9), 91 (9).
【００４１】
（実施例９１）
１，４−ベンゾジオキサン（Ｉｅ） １０ｍｍｏｌ、無水コハク酸（IIＡａ） ０．５０ｍｍｏｌ、Ｈ−ベータ型ゼオライト ＣＰ８１１Ｃ（ゼオリスト社製） ２００ｍｇ、１，２−ジクロロベンゼン ２ｍＬの混合物を用いて、反応温度を２３０℃とする他は実施例８７と同様に反応と後処理を行い、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン）による精製を行った結果、２，５−ビス（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）フラン（IIIｅ）を０．２１ｍｍｏｌ（収率４２％）得ることができた。
【００４２】
（IIIｅ）は文献未載の化合物であり、その物性値及びスペクトルデータは下記の通りであった。
Mp: 105-106℃.
1H-NMR (CDCl3): δ 4.29 (s, 8H, OCH2), 6.55 (s, 2H, フラン環H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 芳香環H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H, 芳香環H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 2H, 芳香環H).
13C-NMR (CDCl3): δ 64.4, 64.5, 106.0, 112.6, 117.2, 117.6, 124.8, 143.0, 143.7, 152.5.
IR (KBr): ν 1587, 1498, 1459, 1312, 1281, 1244, 1223, 1127, 1064, 892, 867, 852, 815, 790 cm-1.
GC-MS (EI, 70eV): m/z (相対強度) 336 (M+, 100), 280 (69), 226 (10), 224 (20), 168 (19), 140 (11), 139 (16), 63 (12).
【００４３】
上記の実施例１及び実施例６において、マイクロ波照射装置の代わりにオイルバス加熱装置を用いて反応を行った結果、（IIIａ）の収率はそれぞれ５３．７％及び３１．６％であった（それぞれ実施例７及び実施例８）。
これらの値は実施例１及び実施例６で得られた７４．８％及び４４．４％よりは低いものの、マイクロ波照射を行わない通常加熱法でも（IIIａ）が得られることを示している。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明の方法により、機能性化学品として有用なフラン誘導体を安価で入手容易な原料を使用して効率的かつ安全に製造できるため、本発明の利用価値は高く、その工業的意義は多大である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
ＲＨ （Ｉ）
（式中、Ｒは１価の炭化水素環系又は複素環系の芳香族有機基を示し、環上の水素原子の一部が反応に関与しない基で置換されていても差し支えない。）
で表される芳香族化合物と、下記一般式（IIＡ）
【化１】
（式中、カルボニル基の隣の２個の炭素原子上のそれぞれ２個の水素原子のうちの一つが反応に関与しない基で置換されていても差し支えない。）
で表されるコハク酸無水物又は
Ｒ’Ｏ２Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｒ’ （IIＢ）
（式中、Ｒ’は水素原子又はアルキル基であり、カルボニル基の隣の２個の炭素原子上のそれぞれ２個の水素原子のうちの一つが反応に関与しない基で置換されていても差し支えない。）
で表されるコハク酸又はそのジエステル化合物を、マイクロ波照射下、酸触媒存在下で反応させることを特徴とする下記一般式（III）
【化２】
（式中、Ｒは前記と同じ意味である。また、炭素上の水素原子の一部が反応に関与しない基で置換されていても差し支えない。）
で表される２，５−ジアリールフラン類の製造方法。
【請求項２】
前記の酸触媒として固体酸触媒を用いることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記の固体酸触媒として、ゼオライト、モンモリロナイト又はヘテロポリ酸を用いることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記のゼオライトとして、ベータ型、Ｙ型、モルデナイト型又はＺＳＭ−５型のゼオライトを使用することを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記のゼオライトとして、シリカ／アルミナ比が２〜６００のものを使用することを特徴とする請求項３又は請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記の酸触媒として、ベータ型、モルデナイト型、又はＺＳＭ−５型ゼオライト（シリカ／アルミナ比が２〜６００）、Ｙ型ゼオライト（シリカ／アルミナ比が１０〜６００）、モンモリロナイト、又は、ヘテロポリ酸を用いて、マイクロ波照射を行わずに反応を行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
下記一般式（IＶ）で表されるフラン誘導体。
【化３】
（式中、Ｒ”は、４−メトキシ−３−メチルフェニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基、又は１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基である。）
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
ＲＨ （Ｉ）
（式中、Ｒは１価の炭化水素環系又は複素環系の芳香族有機基を示し、環上の水素原子の一部が反応に関与しない基で置換されていても差し支えない。）
で表される芳香族化合物と、下記一般式（IIＡ）
【化１】
（式中、カルボニル基の隣の２個の炭素原子上のそれぞれ２個の水素原子のうちの一つが反応に関与しない基で置換されていても差し支えない。）
で表されるコハク酸無水物又は
Ｒ’Ｏ２Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｒ’ （IIＢ）
（式中、Ｒ’は水素原子又はアルキル基であり、カルボニル基の隣の２個の炭素原子上のそれぞれ２個の水素原子のうちの一つが反応に関与しない基で置換されていても差し支えない。）
で表されるコハク酸又はそのジエステル化合物を、マイクロ波照射下、酸触媒存在下で反応させることを特徴とする下記一般式（III）
【化２】
（式中、Ｒは前記と同じ意味である。また、炭素上の水素原子の一部が反応に関与しない基で置換されていても差し支えない。）
で表される２，５−ジアリールフラン類の製造方法。
【請求項２】
前記の酸触媒として固体酸触媒を用いることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記の固体酸触媒として、ゼオライト、モンモリロナイト又はヘテロポリ酸を用いることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記のゼオライトとして、ベータ型、Ｙ型、モルデナイト型又はＺＳＭ−５型のゼオライトを使用することを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記のゼオライトとして、シリカ／アルミナ比が２〜６００のものを使用することを特徴とする請求項３又は請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記の酸触媒として、ベータ型、モルデナイト型、又はＺＳＭ−５型ゼオライト（シリカ／アルミナ比が２〜６００）、Ｙ型ゼオライト（シリカ／アルミナ比が１０〜６００）、モンモリロナイト、又は、ヘテロポリ酸を用いて、マイクロ波照射を行わずに反応を行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
下記一般式（IＶ）で表されるフラン誘導体。
【化３】
（式中、Ｒ”は、４−メトキシ−３−メチルフェニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基、又は１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基である。）
【公開番号】特開２０１１−１７３８３３（Ｐ２０１１−１７３８３３Ａ）
【公開日】平成２３年９月８日（２０１１．９．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−３９４７５（Ｐ２０１０−３９４７５）
【出願日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）平成２１年度独立行政法人新エネルギー・産業技術総合開発機構委託研究「革新的マイクロ反応場利用部材技術開発」産業技術力強化法第１９条の適用を受ける特許出願
【出願人】（３０１０２１５３３）独立行政法人産業技術総合研究所 (6,529)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年９月８日（２０１１．９．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）平成２１年度独立行政法人新エネルギー・産業技術総合開発機構委託研究「革新的マイクロ反応場利用部材技術開発」産業技術力強化法第１９条の適用を受ける特許出願
【出願人】（３０１０２１５３３）独立行政法人産業技術総合研究所 (6,529)
【Ｆターム（参考）】
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