フルオロキノロン類を含有する医薬
本発明は、フルオロキノロン類および抗酸化剤の硫黄化合物を含む液体形態の医薬製剤に関する。この製剤は、非経腸投与に特に適し、とりわけ、良好な適合性を特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルオロキノロン類および抗酸化剤の硫黄化合物を含む液体形態の医薬製剤に関する。製剤は、非経腸投与に特に適し、それらが良好に耐容されるという事実により、とりわけ卓越している。
【背景技術】
【０００２】
溶液の化学的安定性は、例えば、抗酸化剤の使用により高められ得る。それにより、構成成分の酸化的分解を防止できる。これは、また、このことが特に該当する注射用溶液において通例である。ここで慣習的に使用される抗酸化剤は、とりわけ、亜硫酸塩である。ＤＥ−Ａ−１９５００７８４、ＥＰ−Ａ−０１８７３１５またはＥＰ−Ａ−１１２１９３３は、亜硫酸塩を含有する注射用溶液を記載している。ＥＰ−Ａ−０８０４２６７に記載の通り、点眼薬も、溶液として存在するとき、亜硫酸塩と共に提供される。ＤＥ−Ａ−２３６４４７０は、製剤の脱色を防止することを企図する亜硫酸塩の使用を記載している。注射用溶液の局所的耐容性を改善するためのそのような亜硫酸塩の使用は、まだ記載されていない。良好に耐容されない溶液は、実際には、例えば点滴の形態で、静脈投与されなければならない。しかしながら、特に動物を処置するとき、この方法の実施には問題が多い。例えば、ＷＯ９８／３３４８２に記載の通り、生成物をリポソームとして製剤化することによる、耐容性を高めるための多数の試みがなされた。シクロデキストリンも、製剤の溶解性または耐容性を改善するための一つの可能性であり、頻繁に研究されている；ＥＰ−Ａ−０２０９７６８参照。製剤の耐容性を全く改善できないならば、ＧＢ−Ａ−１１４３３３０に記載の通り、それを投与するときに局所麻酔を使用するか；または、代わりに油性製剤を使用することが必要であり得る；ＥＰ−Ａ−１１２１９３３。
【０００３】
動物への非経腸投与用の溶液は、それらが動物の種に応じて異なる方法および手段で投与されなければならない限り、特別である。例えば、欧州では、注射用溶液をブタに皮下投与し、イヌまたはネコに筋肉内投与することは、常套の実務である。耐容性の要件の高まりは、動物種の結果としてのみならず、投与経路の差異の結果として対応されなければならない（ＥＰ−Ａ−１１２１９３３）。例えば、それらがウシにより耐容されるという事実は、例えば、必ずしもそれらが例えばネコまたはイヌにより耐容されるという結論を導かせない（ＷＯ０１／８１３５８）。従って、幅広い適用性を確保するために、注射用溶液の局所的耐容性を、敏感な動物種においてさえ使用できるように改善することには意義がある。
【０００４】
従って、フルオロキノロン類を含有する殆どの注射用溶液がイヌまたはネコに利用可能ではないことも驚くべきことではなく、その理由は、とりわけ、それらが良好に耐容されないからである。
【０００５】
溶液ができるだけ良好に耐容されることを確実にするために、それらのｐＨをできるだけ中性（約７.４）に維持することが推奨されるが、しかしながら、それはフルオロキノロン類の溶解性とは対照的である。また、ベタイン形態のフルオロキノロン類の粒子形成は、このｐＨ範囲で頻繁に観察され得、このことは、溶液が、耐容されるものの、短い貯蔵有効期間（shelf life）を有し、粒子形成が起こる理由である。これは、例えば、代わりに凍結乾燥品を選択することにより回避できる。しかしながら、凍結乾燥品は、実際の取扱いが困難であり、再構成溶液の貯蔵有効期間は再構成後にせいぜい４週間しかないことが多く、あるいは、粒子形成の可能性の結果として、直接廃棄されなければならない。従って、即時使用型溶液が注射用溶液として有利である。
【０００６】
さらに、投与後に、ＷＯ９９／２９３２２にも記載されている通り、適量のフルオロキノロンが血清に入ることが必要である。これもまた、注射用のフルオロキノロン製剤の場合当然のことではなく、また、同様に問題の動物種次第であり得る。
【０００７】
十分な濃度のフルオロキノロンを含み、医薬条件下での保存の際に安定であり、粒子形成がなく、特にイヌにより良好に耐容され、そして、有利な血清動態を有する、フルオロキノロン類を含有する即時使用型注射可能製剤が見出された。
【発明の開示】
【０００８】
従って、本発明は：
（ａ）フルオロキノロン、
（ｂ）抗酸化性硫黄化合物
（ｃ）必要に応じて、さらなる医薬補助剤および／または添加剤
を含有する液体形態の医薬製剤に関する。
【０００９】
フルオロキノロン類は、とりわけ、以下の文献：ＵＳ４６７０４４４（Bayer AG）、ＵＳ４４７２４０５（Riker Labs）、ＵＳ４７３００００（Abbott）、ＵＳ４８６１７７９（Pfizer）、ＵＳ４３８２８９２（Daiichi）、ＵＳ４７０４４５９（Toyama）で開示されている通りの化合物であり、以下のものが特定の例として挙げられる：ベノフロキサシン（benofloxacin）、ビンフロキサシン（binfloxacin）、シノキサシン、シプロフロキサシン、ダノフロキサシン（danofloxacin）、ジフロキサシン（difloxacin）、エノキサシン、エンロフロキサシン（enrofloxacin）、フレロキサシン、イバフロキサシン（ibafloxacin）、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン（marbofloxacin）、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン（orbifloxacin）、ペフロキサシン、ピペミド酸、テマフロキサシン、トスフロキサシン、サラフロキサシン（sarafloxacin）、スパルフロキサシン。
【００１０】
好ましいフルオロキノロン類の群は、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化１】
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ＮＨ２を表し、
Ｙは、構造
【化２】
｛式中、
Ｒ４は、ヒドロキシル−またはメトキシ−置換されていることもある直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、１個ないし３個のＣ原子を有するアシルを表し、
Ｒ５は、水素、メチル、フェニル、チエニルまたはピリジルを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１−４−アルキルを表し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４−アルキルを表し、
Ｒ８は、水素またはＣ１−４−アルキルを表す｝
のラジカルを表し、そして、
Ｒ１は、１個ないし３個の炭素原子を有するアルキルラジカル、シクロプロピル、２−フルオロエチル、メトキシ、４−フルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニルまたはメチルアミノを表し、
Ｒ２は、水素、または、メトキシ−もしくは２−メトキシエトキシ−置換されていることもある１個ないし６個の炭素原子を有するアルキル、および、シクロヘキシル、ベンジル、２−オキソプロピル、フェナシル、エトキシカルボニルメチル、ピバロイルオキシメチルを表し、
Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルを表し、そして、
Ａは、窒素、＝ＣＨ−、＝Ｃ（ハロゲン）−、＝Ｃ（ＯＣＨ３）−、＝Ｃ（ＣＨ３）−または＝Ｃ（ＣＮ）を表し、
Ｂは、酸素、メチル−またはフェニル−置換されていることもある＝ＮＨまたは＝ＣＨ２を表し、
Ｚは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−を表す］
のもの、並びに、それらの医薬的に有用な塩および水和物である。
【００１１】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ａが、＝ＣＨ−または＝Ｃ−ＣＮを表し、
Ｒ１が、ハロゲン−置換されていることもあるＣ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２が、水素またはＣ１−４−アルキルを表し、
Ｙが、構造
【化３】
｛式中、
Ｒ４は、ヒドロキシル−置換されていることもある直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ３−アルキル、１個ないし４個のＣ原子を有するオキソアルキルを表し、
Ｒ５は、水素、メチルまたはフェニルを表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素を表す｝
のラジカルを表すもの、並びに、それらの医薬的に有用な水和物および塩である。
【００１２】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ａが、＝ＣＨ−または＝Ｃ−ＣＮを表し、
Ｒ１が、シクロプロピルを表し、
Ｒ２が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｙが、構造
【化４】
｛式中、
Ｒ４は、メチル、ヒドロキシル−置換されていることもあるエチルを表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素を表す｝
のラジカルを表すもの、並びに、それらの医薬的に有用な塩および水和物である。
【００１３】
言及し得る式（ＩＩ）のフルオロキノロンの好ましい例は、マルボフロキサシン：
【化５】
である。
【００１４】
言及し得る特に好ましいフルオロキノロン類は、ＷＯ９７／３１００１に記載の化合物、特に、式
【化６】
の８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（プラドフロキサシン）である。
【００１５】
エンロフロキサシンも特に好ましく用いられる：
１−シクロプロピル−７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【化７】
ヒトの医薬で通常用いられる活性物質である、シプロフロキサシンの使用も実施可能である。
【００１６】
光学活性のフルオロキノロン類は、それらのラセミ体の形態またはエナンチオマー形で存在できる。純粋なエナンチオマーのみならず、それらの混合物も本発明に従い用いることができる。
【００１７】
適する塩は、医薬的に有用な酸付加塩および塩基の塩である。
医薬的に有用な塩は、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、エンボン酸（embonic acid）、グルタミン酸またはアスパラギン酸の塩を意味すると解される。さらに、本発明による化合物は、酸性または塩基性イオン交換剤に結合できる。言及し得る医薬的に有用な塩基の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩；亜鉛塩、銀塩およびグアニジウム塩である。
【００１８】
水和物は、フルオロキノロン類自体の水和物のみならず、それらの塩の水和物も意味すると解される。言及し得る例は、安定な三水和物を形成するプラドフロキサシンである（ＷＯ２００５／０９７７８９参照）。
【００１９】
固体であるフルオロキノロン類は、ある種の環境下で、様々な結晶変態を形成し得る。本発明の医薬に有利なのは、適する溶解特性を有する変態である。
【００２０】
フルオロキノロンは、典型的には、体重約８０ｋｇまでの動物で、０.１ないし１５％、好ましくは０.５ないし１５％、特に好ましくは１ないし１５％の量で用いられる。約８０ｋｇより多い体重の動物の場合、フルオロキノロンは、典型的には、１ないし３０％、好ましくは３ないし２５％、そして、特に好ましくは４ないし２０％の量で用いる。百分率のデータは、各場合で、ｗ／ｖとして与えられる。
【００２１】
抗酸化剤の硫黄化合物の例は、亜硫酸塩（亜硫酸塩ナトリウム、亜硫酸塩カリウム）、重亜硫酸塩（例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸アセトナトリウム、重亜硫酸アセトナトリウム）、チオ硫酸塩（例えば、チオ硫酸カリウム、チオ硫酸ナトリウム）、および、有機硫黄化合物（例えば、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、チオウレア、チオソルビトール、システイン塩酸塩、シスチン、システイン、アセチルシステイン、グルタチオン、システアミン、メチオニン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸）である。
【００２２】
抗酸化剤の硫黄化合物は、通常、０.０５ないし１０％、好ましくは０.１ないし８％、特に好ましくは０.５ないし５％の濃度で用いられる。百分率のデータは、各場合で、ｗ／ｖとして与えられる。
【００２３】
液体製剤は、投与時の局所的耐容性を改善する物質をさらに含有できる。言及し得る例は：フリーラジカル捕捉剤、または、抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、水溶性ビタミンＥエステルまたはビタミンＣ、ブチルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロキシトルエンである。錯体化剤、例えば、ナトリウム−ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）、ポリビニルピロリドンまたはシクロデキストリン、特に、後述する、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、デクスパンテノール、脂肪酸の塩、例えば、カプリル酸ナトリウム、多価陽イオンの塩（例えばアルカリ土類金属Ｍｅ２＋またはＭｅ３＋）、ここで、特にその塩形態のマグネシウム、アミノ酸、ここで、特にアルギニンまたはリジン、ポロキサマー類、ポロキサミン（poloxamine）類、共溶媒、例えば、ｎ−ブタノール、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはジメチルアセトアミド、デキストラン類、酸、例えばグルコノラクトン酸（gluconolactonic acid）、乳酸、エンボン酸、クエン酸、酒石酸、ムチン酸またはヒアルロン酸、ホスファチジルコリン含有量７０−１００％のダイズまたはニワトリタンパク質由来のレシチン類、または、クレアチニン。
【００２４】
耐容性を改善する物質は、通常、０.０５ないし１０％、好ましくは０.１ないし８％、特に好ましくは０.５ないし５％の濃度で存在する。百分率のデータは、各場合で、ｗ／ｖとして与えられる。
【００２５】
粒子形成を防止できる物質は、例えば、ポロキサマー類、レシチン類、ポリビニルピロリドン類、共溶媒、抗酸化剤、錯体化剤、または、四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンゼトニウムもしくは塩化ベンザルコニウムである。
【００２６】
安定性を改善し、例えば粒子形成を回避できる物質は、通常、０.００１ないし１０％、好ましくは０.００５ないし６％、特に好ましくは０.００１ないし３％の濃度で用いる。百分率のデータは、各場合で、ｗ／ｖとして与えられる。
【００２７】
液体製剤が含有し得る溶媒は、水または水混和性物質である。言及し得る例は、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、耐容されるアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコールまたはｎ−ブタノール、乳酸エチル、酢酸エチル、トリアセチン、Ｎ−メチルピロリドン、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、グリコフロール（glycofurol）、ジメチルアセトアミド、２−ピロリドン、イソプロピリデングリセロールまたはグリセリンホルマールである。様々な溶媒の混合物も使用し得る。水をベースとする製剤（これは、当然さらなる溶媒および共溶媒も含有し得る）が好ましい。
【００２８】
水または水混和性物質に加えて、液体製剤は、乳液の形態で溶媒として油も含有し得る。これらの中で、言及し得る物質は、綿実油、ゴマ油、大豆油、鎖長Ｃ１２−Ｃ１８の中鎖トリグリセリド類、プロピレングリコールオクタノエート／デカノエートまたはパラフィンなどの植物、動物および合成油である。
【００２９】
溶媒は、通常、各々９９.８ないし７２％または９８.９ないし５５％、好ましくは各々９９.４ないし８１％または９６.９ないし６７％、特に好ましくは、各々９８.８ないし８７％または９４.５ないし７７％の濃度で用いる。百分率のデータは、各場合で、ｗ／ｖとして与えられる。
【００３０】
液体製剤のｐＨは、通常、２−１１、好ましくは３−８、特に好ましくは４−８である。
【００３１】
医薬は、ここで、好ましくは製剤が水を含有する場合に、共溶媒も含有し得る。これらは、通常、１ないし１０重量％、好ましくは３ないし８重量％の量で用いる。言及し得る共溶媒の例は、医薬的に耐容されるアルコール類、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、酢酸エチル、トリアセチン、Ｎ−メチルピロリドン、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、グリコフロール、ジメチルアセトアミド、２−ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、グリセリンホルマール、グリセリンおよびポリエチレングリコール類である。共溶媒として適する物質は、特に、医薬的に許容し得るアルコール類、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、または、ｎ−ブタノールである。上述の溶媒の混合物も、共溶媒として用い得る。
【００３２】
液体製剤は、保存料、例えば、脂肪族アルコール、例えば、ベンジルアルコール、エタノール、ｎ−ブタノール、フェノール、クレゾール類、クロロブタノール、パラ−ヒドロキシ安息香酸エステル（特にメチルおよびプロピルエステル）、カルボン酸、例えばソルビン酸、安息香酸、乳酸またはプロピオン酸の塩または遊離酸、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムまたは塩化セチルピリジニウムを含有し得る。
【００３３】
製剤のタイプおよび投与形態に応じて、本発明による医薬は、さらなる常套の医薬的に許容し得る添加剤および補助剤を含有し得る。言及し得る例は以下のものである：
・抗酸化剤、例えば、フェノール類（トコフェロール、および、ビタミンＥおよびビタミン−Ｅ−ＴＰＧＳ（ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート））、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸オクチルおよびドデシル）、有機酸（アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸）およびそれらの塩およびエステル、
・湿潤剤、例えば、脂肪酸の塩、脂肪アルキル硫酸塩、脂肪アルキルスルホン酸塩、直鎖アルキルベンゼンスルホン酸塩、脂肪アルキルポリエチレングリコールエーテル硫酸塩、脂肪アルキルポリエチレングリコールエーテル類、アルキルフェノールポリエチレングリコールエーテル類、アルキルポリグリコシド類、脂肪酸Ｎ−メチルグルカミド類、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類およびポロキサマー類。
・等張化剤（iso-osmotics）、例えば、塩化ナトリウム、グルコースまたはグリセロール。
・医薬的に許容し得る着色剤、例えば、酸化鉄、カロテノイドなど。
【００３４】
フルオロキノロン類に加えて、本発明による製剤は、さらなる医薬有効成分を含み得る。例えば、フルオロキノロン類は、また、例えば、鎮痛剤（pain killer）、特にＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症性物質）として知られているものと組み合わせて用い得る。そのようなＮＳＡＩＤは、例えば：メロキシカム、フルニキシン、ケトプロフェン、カルプロフェン、メタミゾールまたは（アセチル）サリチル酸であり得る。
【００３５】
本発明による医薬は、フルオロキノロンを抗酸化性硫黄化合物の後に溶媒に分散させることにより製造でき、耐容性を改善するための他の物質、および、必要に応じて、粒子形成を回避するための物質を同様に添加する。共溶媒およびさらなる構成成分、例えば保存料は、溶媒に予め添加しても、後で混合してもよい。
【００３６】
あるいは、共溶媒、保存料、耐容性または粒子形成に影響を与える物質を、最初に溶媒に溶解してもよく、その後に、混合物にフルオロキノロンを補って完成させる。抗酸化性硫黄化合物は、また、フルオロキノロンと共に、またはその後で、分散させ得る。
【００３７】
一般に、本発明による医薬製剤は、ヒトおよび動物における使用に適する。それらは、好ましくは、家畜、育種動物、動物園の動物、試験動物、実験動物および愛玩動物における動物の飼育および動物の管理に用いる。
【００３８】
家畜および育種動物には、哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、シカ、トナカイ、毛皮を有する動物、例えば、ミンク、チンチラ、アライグマ、および、鳥類、例えば、ニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒル、ハトおよび家庭内および動物園で飼育するための鳥類の種が含まれる。
【００３９】
試験および実験動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌおよびネコが含まれる。
愛玩動物には、ウサギ、ハムスター、モルモット、マウス、ウマ、爬虫類、適する鳥類の種、イヌおよびネコが含まれる。
魚類、ここで、全齢の淡水および海水に住む有用な魚類、養殖魚、水族館の魚類および観賞魚にも言及し得る。
本発明による製剤は、好ましくは、ウマ、ネコおよびイヌなどの愛玩動物で用いる。それらは、ネコおよびイヌでの使用に特に適する。
好ましい家畜の例は、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギおよびニワトリである。特に好ましい家畜は、ウシおよびブタである。
【００４０】
投与は、予防的または治療的に実施できる。
本明細書に記載の製剤は、様々な経路で標的生物（ヒトまたは動物）に投与でき、例えば、それらは、非経腸的に、特に、注射（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、乳房内（intramammarially）、腹腔内）を利用して、皮膚に、経口で、直腸に、膣に、または、鼻腔に投与でき、非経腸投与−特に注射を利用する−が好ましい。
製剤は、好ましくは、溶液、懸濁液または乳液として投与される。
【００４１】
本発明による医薬は、活性物質の良好な安定性および良好な溶解性により卓越している。さらに、それらは、動物において、特に非経腸投与の際に、良好な耐容性および適する血清動態を有する。
【実施例】
【００４２】
実施例
以下の実施例の製剤は、記述される成分を注射用水に混合または溶解することにより製造する。溶液のｐＨは、酸または塩基の添加により調節できる。注射用の溶液は、濾過滅菌し、適する容器に移す。プラドフロキサシンを無水物（anhydrate）または三水和物として用いることができる；数値は、各場合で無水物について算出する。
（重量パーセントの百分率は、最終製剤の総体積に基づく、［ｗ／ｖ］）。
【００４３】
実施例１
３.０％プラドフロキサシン
０.１％ポロキサマーＦ６８
０.２％二亜硫酸ナトリウム
３％ｎ−ブタノール
１.６％水酸化ナトリウム（１Ｎ）
２.７％塩化ナトリウム
注射用水１００％まで
プラドフロキサシン３.０ｇ、ポロキサマー０.１ｇ、二亜硫酸ナトリウム０.２ｇ、ｎ−ブタノール３ｇ、塩化ナトリウム２.７ｇを、注射用水約８０ｇに溶解し、ｐＨを確認し、必要であれば、１Ｎ水酸化ナトリウム１.６ｇでｐＨ７.４にする。その後、残りの注射用水を添加し、最終体積１００ｍｌとする。
【００４４】
実施例２
３％プラドフロキサシン
０.１％ポロキサマーＦ６８
０.５％二亜硫酸ナトリウム
３％ｎ−ブタノール
２.４％塩化ナトリウム
４.６％１Ｎ水酸化ナトリウム
注射用水１００％まで
プラドフロキサシン３ｇ、ポロキサマー０.１ｇ、二亜硫酸ナトリウム０.５ｇ、ｎ−ブタノール３ｇ、塩化ナトリウム２.４ｇを注射用水約８０ｇに溶解し、ｐＨを確認し、水酸化ナトリウム４.６ｇでｐＨ７.４にする。その後、残りの注射用水を添加し、最終体積１００ｍｌとする。
【００４５】
実施例３
３％プラドフロキサシン
０.２％二亜硫酸ナトリウム
３％ｎ−ブタノール
２０％Ｎ−メチルピロリドン
注射用水１００％まで
注射用水７０ｇを、ｎ−ブタノール３ｇおよびＮ−メチルピロリドン２０ｇと混合する。二亜硫酸ナトリウム０.２％をこの混合物に溶解し、続いてプラドフロキサシン３ｇを溶解する。残りの注射用水３.８ｇを添加し、最終体積１００ｍｌとする。
【００４６】
実施例４
１％エンロフロキサシン
０.５％二亜硫酸ナトリウム
１.４％ベンジルアルコール
１.４ｇ１Ｎ ＫＯＨ
３％塩化マグネシウム六水和物
注射用水１００％まで
注射用水７０ｇを、ベンジルアルコール１.４ｇおよび塩化マグネシウム六水和物３ｇと混合する。１Ｎ ＫＯＨ１.４ｇを含む０.５％二亜硫酸ナトリウムを、この混合物に溶解し、続いてエンロフロキサシン１ｇを溶解する。残りの注射用水２２.７ｇを添加し、最終体積とする。
【００４７】
実施例５
５％プラドフロキサシン（三水和物）
０.１％ポロキサマーＦ６８
３％ｎ−ブタノール
０.５％二亜硫酸ナトリウム
９％１Ｎ塩酸
注射用水１００％まで
注射用水８０ｇを、二亜硫酸ナトリウム０.５ｇ、ｎ−ブタノール３ｇおよびポロキサマー０.１ｇと混合する。プラドフロキサシン（三水和物、純粋なプラドフロキサシンとして計算）５ｇをこの混合物に溶解する。必要であれば、約９ｇの酸でｐＨ５に設定し、混合物を残りの注射用水で最終体積１００ｍｌとする。
【００４８】
実施例６
２％プラドフロキサシン（三水和物）
０.１％ポロキサマーＦ６８
３％ｎ−ブタノール
０.５％二亜硫酸ナトリウム
２.６％塩化ナトリウム
９％１Ｎ水酸化ナトリウム
注射用水１００％まで
注射用水８０ｇを、二亜硫酸ナトリウム０.５ｇ、ｎ−ブタノール３ｇ、塩化ナトリウム２.６ｇおよびポロキサマー０.１ｇと混合する。プラドフロキサシン（三水和物、純粋なプラドフロキサシンとして計算）２ｇをこの混合物に溶解する。必要であれば、約２.４ｇの水酸化ナトリウムでｐＨ７.４に設定し、混合物を残りの注射用水で最終体積１００ｍｌとする。
【００４９】
インビボの耐容性
臨床試験において、本明細書に記載の製剤は、他の製剤と比較して改善された局所的耐容性を立証された。活性物質に起因する注射部位の組織刺激および膨張の程度は、用いる製剤次第である。選択された実施例を、以下の表１に挙げる。
表１：
【表１】
ＳＣ＝皮下、ＩＭ＝筋肉内
【００５０】
血清の薬物動態プロフィール
この製剤は、血清の薬物動態（ＰＫ）プロフィールに影響を与える。異なる製剤は、それらの血清濃度の時間曲線に関して顕著に異なる。急速な吸収、高いピーク濃度および長い排出期間を伴う曲線は、キノロン類に好ましい。下記の表２は、様々な製剤を挙げ、それらのＰＫプロフィールに対する影響を示す。
【００５１】
表２.
【表２】
ＳＣ＝皮下、ＩＭ＝筋肉内
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルオロキノロン類および抗酸化剤の硫黄化合物を含む液体形態の医薬製剤に関する。製剤は、非経腸投与に特に適し、それらが良好に耐容されるという事実により、とりわけ卓越している。
【背景技術】
【０００２】
溶液の化学的安定性は、例えば、抗酸化剤の使用により高められ得る。それにより、構成成分の酸化的分解を防止できる。これは、また、このことが特に該当する注射用溶液において通例である。ここで慣習的に使用される抗酸化剤は、とりわけ、亜硫酸塩である。ＤＥ−Ａ−１９５００７８４、ＥＰ−Ａ−０１８７３１５またはＥＰ−Ａ−１１２１９３３は、亜硫酸塩を含有する注射用溶液を記載している。ＥＰ−Ａ−０８０４２６７に記載の通り、点眼薬も、溶液として存在するとき、亜硫酸塩と共に提供される。ＤＥ−Ａ−２３６４４７０は、製剤の脱色を防止することを企図する亜硫酸塩の使用を記載している。注射用溶液の局所的耐容性を改善するためのそのような亜硫酸塩の使用は、まだ記載されていない。良好に耐容されない溶液は、実際には、例えば点滴の形態で、静脈投与されなければならない。しかしながら、特に動物を処置するとき、この方法の実施には問題が多い。例えば、ＷＯ９８／３３４８２に記載の通り、生成物をリポソームとして製剤化することによる、耐容性を高めるための多数の試みがなされた。シクロデキストリンも、製剤の溶解性または耐容性を改善するための一つの可能性であり、頻繁に研究されている；ＥＰ−Ａ−０２０９７６８参照。製剤の耐容性を全く改善できないならば、ＧＢ−Ａ−１１４３３３０に記載の通り、それを投与するときに局所麻酔を使用するか；または、代わりに油性製剤を使用することが必要であり得る；ＥＰ−Ａ−１１２１９３３。
【０００３】
動物への非経腸投与用の溶液は、それらが動物の種に応じて異なる方法および手段で投与されなければならない限り、特別である。例えば、欧州では、注射用溶液をブタに皮下投与し、イヌまたはネコに筋肉内投与することは、常套の実務である。耐容性の要件の高まりは、動物種の結果としてのみならず、投与経路の差異の結果として対応されなければならない（ＥＰ−Ａ−１１２１９３３）。例えば、それらがウシにより耐容されるという事実は、例えば、必ずしもそれらが例えばネコまたはイヌにより耐容されるという結論を導かせない（ＷＯ０１／８１３５８）。従って、幅広い適用性を確保するために、注射用溶液の局所的耐容性を、敏感な動物種においてさえ使用できるように改善することには意義がある。
【０００４】
従って、フルオロキノロン類を含有する殆どの注射用溶液がイヌまたはネコに利用可能ではないことも驚くべきことではなく、その理由は、とりわけ、それらが良好に耐容されないからである。
【０００５】
溶液ができるだけ良好に耐容されることを確実にするために、それらのｐＨをできるだけ中性（約７.４）に維持することが推奨されるが、しかしながら、それはフルオロキノロン類の溶解性とは対照的である。また、ベタイン形態のフルオロキノロン類の粒子形成は、このｐＨ範囲で頻繁に観察され得、このことは、溶液が、耐容されるものの、短い貯蔵有効期間（shelf life）を有し、粒子形成が起こる理由である。これは、例えば、代わりに凍結乾燥品を選択することにより回避できる。しかしながら、凍結乾燥品は、実際の取扱いが困難であり、再構成溶液の貯蔵有効期間は再構成後にせいぜい４週間しかないことが多く、あるいは、粒子形成の可能性の結果として、直接廃棄されなければならない。従って、即時使用型溶液が注射用溶液として有利である。
【０００６】
さらに、投与後に、ＷＯ９９／２９３２２にも記載されている通り、適量のフルオロキノロンが血清に入ることが必要である。これもまた、注射用のフルオロキノロン製剤の場合当然のことではなく、また、同様に問題の動物種次第であり得る。
【０００７】
十分な濃度のフルオロキノロンを含み、医薬条件下での保存の際に安定であり、粒子形成がなく、特にイヌにより良好に耐容され、そして、有利な血清動態を有する、フルオロキノロン類を含有する即時使用型注射可能製剤が見出された。
【発明の開示】
【０００８】
従って、本発明は：
（ａ）フルオロキノロン、
（ｂ）抗酸化性硫黄化合物
（ｃ）必要に応じて、さらなる医薬補助剤および／または添加剤
を含有する液体形態の医薬製剤に関する。
【０００９】
フルオロキノロン類は、とりわけ、以下の文献：ＵＳ４６７０４４４（Bayer AG）、ＵＳ４４７２４０５（Riker Labs）、ＵＳ４７３００００（Abbott）、ＵＳ４８６１７７９（Pfizer）、ＵＳ４３８２８９２（Daiichi）、ＵＳ４７０４４５９（Toyama）で開示されている通りの化合物であり、以下のものが特定の例として挙げられる：ベノフロキサシン（benofloxacin）、ビンフロキサシン（binfloxacin）、シノキサシン、シプロフロキサシン、ダノフロキサシン（danofloxacin）、ジフロキサシン（difloxacin）、エノキサシン、エンロフロキサシン（enrofloxacin）、フレロキサシン、イバフロキサシン（ibafloxacin）、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン（marbofloxacin）、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン（orbifloxacin）、ペフロキサシン、ピペミド酸、テマフロキサシン、トスフロキサシン、サラフロキサシン（sarafloxacin）、スパルフロキサシン。
【００１０】
好ましいフルオロキノロン類の群は、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化１】
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ＮＨ２を表し、
Ｙは、構造
【化２】
｛式中、
Ｒ４は、ヒドロキシル−またはメトキシ−置換されていることもある直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、１個ないし３個のＣ原子を有するアシルを表し、
Ｒ５は、水素、メチル、フェニル、チエニルまたはピリジルを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１−４−アルキルを表し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４−アルキルを表し、
Ｒ８は、水素またはＣ１−４−アルキルを表す｝
のラジカルを表し、そして、
Ｒ１は、１個ないし３個の炭素原子を有するアルキルラジカル、シクロプロピル、２−フルオロエチル、メトキシ、４−フルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニルまたはメチルアミノを表し、
Ｒ２は、水素、または、メトキシ−もしくは２−メトキシエトキシ−置換されていることもある１個ないし６個の炭素原子を有するアルキル、および、シクロヘキシル、ベンジル、２−オキソプロピル、フェナシル、エトキシカルボニルメチル、ピバロイルオキシメチルを表し、
Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルを表し、そして、
Ａは、窒素、＝ＣＨ−、＝Ｃ（ハロゲン）−、＝Ｃ（ＯＣＨ３）−、＝Ｃ（ＣＨ３）−または＝Ｃ（ＣＮ）を表し、
Ｂは、酸素、メチル−またはフェニル−置換されていることもある＝ＮＨまたは＝ＣＨ２を表し、
Ｚは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−を表す］
のもの、並びに、それらの医薬的に有用な塩および水和物である。
【００１１】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ａが、＝ＣＨ−または＝Ｃ−ＣＮを表し、
Ｒ１が、ハロゲン−置換されていることもあるＣ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２が、水素またはＣ１−４−アルキルを表し、
Ｙが、構造
【化３】
｛式中、
Ｒ４は、ヒドロキシル−置換されていることもある直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ３−アルキル、１個ないし４個のＣ原子を有するオキソアルキルを表し、
Ｒ５は、水素、メチルまたはフェニルを表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素を表す｝
のラジカルを表すもの、並びに、それらの医薬的に有用な水和物および塩である。
【００１２】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ａが、＝ＣＨ−または＝Ｃ−ＣＮを表し、
Ｒ１が、シクロプロピルを表し、
Ｒ２が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｙが、構造
【化４】
｛式中、
Ｒ４は、メチル、ヒドロキシル−置換されていることもあるエチルを表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素を表す｝
のラジカルを表すもの、並びに、それらの医薬的に有用な塩および水和物である。
【００１３】
言及し得る式（ＩＩ）のフルオロキノロンの好ましい例は、マルボフロキサシン：
【化５】
である。
【００１４】
言及し得る特に好ましいフルオロキノロン類は、ＷＯ９７／３１００１に記載の化合物、特に、式
【化６】
の８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（プラドフロキサシン）である。
【００１５】
エンロフロキサシンも特に好ましく用いられる：
１−シクロプロピル−７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【化７】
ヒトの医薬で通常用いられる活性物質である、シプロフロキサシンの使用も実施可能である。
【００１６】
光学活性のフルオロキノロン類は、それらのラセミ体の形態またはエナンチオマー形で存在できる。純粋なエナンチオマーのみならず、それらの混合物も本発明に従い用いることができる。
【００１７】
適する塩は、医薬的に有用な酸付加塩および塩基の塩である。
医薬的に有用な塩は、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、エンボン酸（embonic acid）、グルタミン酸またはアスパラギン酸の塩を意味すると解される。さらに、本発明による化合物は、酸性または塩基性イオン交換剤に結合できる。言及し得る医薬的に有用な塩基の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩；亜鉛塩、銀塩およびグアニジウム塩である。
【００１８】
水和物は、フルオロキノロン類自体の水和物のみならず、それらの塩の水和物も意味すると解される。言及し得る例は、安定な三水和物を形成するプラドフロキサシンである（ＷＯ２００５／０９７７８９参照）。
【００１９】
固体であるフルオロキノロン類は、ある種の環境下で、様々な結晶変態を形成し得る。本発明の医薬に有利なのは、適する溶解特性を有する変態である。
【００２０】
フルオロキノロンは、典型的には、体重約８０ｋｇまでの動物で、０.１ないし１５％、好ましくは０.５ないし１５％、特に好ましくは１ないし１５％の量で用いられる。約８０ｋｇより多い体重の動物の場合、フルオロキノロンは、典型的には、１ないし３０％、好ましくは３ないし２５％、そして、特に好ましくは４ないし２０％の量で用いる。百分率のデータは、各場合で、ｗ／ｖとして与えられる。
【００２１】
抗酸化剤の硫黄化合物の例は、亜硫酸塩（亜硫酸塩ナトリウム、亜硫酸塩カリウム）、重亜硫酸塩（例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸アセトナトリウム、重亜硫酸アセトナトリウム）、チオ硫酸塩（例えば、チオ硫酸カリウム、チオ硫酸ナトリウム）、および、有機硫黄化合物（例えば、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、チオウレア、チオソルビトール、システイン塩酸塩、シスチン、システイン、アセチルシステイン、グルタチオン、システアミン、メチオニン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸）である。
【００２２】
抗酸化剤の硫黄化合物は、通常、０.０５ないし１０％、好ましくは０.１ないし８％、特に好ましくは０.５ないし５％の濃度で用いられる。百分率のデータは、各場合で、ｗ／ｖとして与えられる。
【００２３】
液体製剤は、投与時の局所的耐容性を改善する物質をさらに含有できる。言及し得る例は：フリーラジカル捕捉剤、または、抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、水溶性ビタミンＥエステルまたはビタミンＣ、ブチルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロキシトルエンである。錯体化剤、例えば、ナトリウム−ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）、ポリビニルピロリドンまたはシクロデキストリン、特に、後述する、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、デクスパンテノール、脂肪酸の塩、例えば、カプリル酸ナトリウム、多価陽イオンの塩（例えばアルカリ土類金属Ｍｅ２＋またはＭｅ３＋）、ここで、特にその塩形態のマグネシウム、アミノ酸、ここで、特にアルギニンまたはリジン、ポロキサマー類、ポロキサミン（poloxamine）類、共溶媒、例えば、ｎ−ブタノール、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはジメチルアセトアミド、デキストラン類、酸、例えばグルコノラクトン酸（gluconolactonic acid）、乳酸、エンボン酸、クエン酸、酒石酸、ムチン酸またはヒアルロン酸、ホスファチジルコリン含有量７０−１００％のダイズまたはニワトリタンパク質由来のレシチン類、または、クレアチニン。
【００２４】
耐容性を改善する物質は、通常、０.０５ないし１０％、好ましくは０.１ないし８％、特に好ましくは０.５ないし５％の濃度で存在する。百分率のデータは、各場合で、ｗ／ｖとして与えられる。
【００２５】
粒子形成を防止できる物質は、例えば、ポロキサマー類、レシチン類、ポリビニルピロリドン類、共溶媒、抗酸化剤、錯体化剤、または、四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンゼトニウムもしくは塩化ベンザルコニウムである。
【００２６】
安定性を改善し、例えば粒子形成を回避できる物質は、通常、０.００１ないし１０％、好ましくは０.００５ないし６％、特に好ましくは０.００１ないし３％の濃度で用いる。百分率のデータは、各場合で、ｗ／ｖとして与えられる。
【００２７】
液体製剤が含有し得る溶媒は、水または水混和性物質である。言及し得る例は、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、耐容されるアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコールまたはｎ−ブタノール、乳酸エチル、酢酸エチル、トリアセチン、Ｎ−メチルピロリドン、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、グリコフロール（glycofurol）、ジメチルアセトアミド、２−ピロリドン、イソプロピリデングリセロールまたはグリセリンホルマールである。様々な溶媒の混合物も使用し得る。水をベースとする製剤（これは、当然さらなる溶媒および共溶媒も含有し得る）が好ましい。
【００２８】
水または水混和性物質に加えて、液体製剤は、乳液の形態で溶媒として油も含有し得る。これらの中で、言及し得る物質は、綿実油、ゴマ油、大豆油、鎖長Ｃ１２−Ｃ１８の中鎖トリグリセリド類、プロピレングリコールオクタノエート／デカノエートまたはパラフィンなどの植物、動物および合成油である。
【００２９】
溶媒は、通常、各々９９.８ないし７２％または９８.９ないし５５％、好ましくは各々９９.４ないし８１％または９６.９ないし６７％、特に好ましくは、各々９８.８ないし８７％または９４.５ないし７７％の濃度で用いる。百分率のデータは、各場合で、ｗ／ｖとして与えられる。
【００３０】
液体製剤のｐＨは、通常、２−１１、好ましくは３−８、特に好ましくは４−８である。
【００３１】
医薬は、ここで、好ましくは製剤が水を含有する場合に、共溶媒も含有し得る。これらは、通常、１ないし１０重量％、好ましくは３ないし８重量％の量で用いる。言及し得る共溶媒の例は、医薬的に耐容されるアルコール類、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、酢酸エチル、トリアセチン、Ｎ−メチルピロリドン、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、グリコフロール、ジメチルアセトアミド、２−ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、グリセリンホルマール、グリセリンおよびポリエチレングリコール類である。共溶媒として適する物質は、特に、医薬的に許容し得るアルコール類、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、または、ｎ−ブタノールである。上述の溶媒の混合物も、共溶媒として用い得る。
【００３２】
液体製剤は、保存料、例えば、脂肪族アルコール、例えば、ベンジルアルコール、エタノール、ｎ−ブタノール、フェノール、クレゾール類、クロロブタノール、パラ−ヒドロキシ安息香酸エステル（特にメチルおよびプロピルエステル）、カルボン酸、例えばソルビン酸、安息香酸、乳酸またはプロピオン酸の塩または遊離酸、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムまたは塩化セチルピリジニウムを含有し得る。
【００３３】
製剤のタイプおよび投与形態に応じて、本発明による医薬は、さらなる常套の医薬的に許容し得る添加剤および補助剤を含有し得る。言及し得る例は以下のものである：
・抗酸化剤、例えば、フェノール類（トコフェロール、および、ビタミンＥおよびビタミン−Ｅ−ＴＰＧＳ（ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート））、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸オクチルおよびドデシル）、有機酸（アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸）およびそれらの塩およびエステル、
・湿潤剤、例えば、脂肪酸の塩、脂肪アルキル硫酸塩、脂肪アルキルスルホン酸塩、直鎖アルキルベンゼンスルホン酸塩、脂肪アルキルポリエチレングリコールエーテル硫酸塩、脂肪アルキルポリエチレングリコールエーテル類、アルキルフェノールポリエチレングリコールエーテル類、アルキルポリグリコシド類、脂肪酸Ｎ−メチルグルカミド類、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類およびポロキサマー類。
・等張化剤（iso-osmotics）、例えば、塩化ナトリウム、グルコースまたはグリセロール。
・医薬的に許容し得る着色剤、例えば、酸化鉄、カロテノイドなど。
【００３４】
フルオロキノロン類に加えて、本発明による製剤は、さらなる医薬有効成分を含み得る。例えば、フルオロキノロン類は、また、例えば、鎮痛剤（pain killer）、特にＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症性物質）として知られているものと組み合わせて用い得る。そのようなＮＳＡＩＤは、例えば：メロキシカム、フルニキシン、ケトプロフェン、カルプロフェン、メタミゾールまたは（アセチル）サリチル酸であり得る。
【００３５】
本発明による医薬は、フルオロキノロンを抗酸化性硫黄化合物の後に溶媒に分散させることにより製造でき、耐容性を改善するための他の物質、および、必要に応じて、粒子形成を回避するための物質を同様に添加する。共溶媒およびさらなる構成成分、例えば保存料は、溶媒に予め添加しても、後で混合してもよい。
【００３６】
あるいは、共溶媒、保存料、耐容性または粒子形成に影響を与える物質を、最初に溶媒に溶解してもよく、その後に、混合物にフルオロキノロンを補って完成させる。抗酸化性硫黄化合物は、また、フルオロキノロンと共に、またはその後で、分散させ得る。
【００３７】
一般に、本発明による医薬製剤は、ヒトおよび動物における使用に適する。それらは、好ましくは、家畜、育種動物、動物園の動物、試験動物、実験動物および愛玩動物における動物の飼育および動物の管理に用いる。
【００３８】
家畜および育種動物には、哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、シカ、トナカイ、毛皮を有する動物、例えば、ミンク、チンチラ、アライグマ、および、鳥類、例えば、ニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒル、ハトおよび家庭内および動物園で飼育するための鳥類の種が含まれる。
【００３９】
試験および実験動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌおよびネコが含まれる。
愛玩動物には、ウサギ、ハムスター、モルモット、マウス、ウマ、爬虫類、適する鳥類の種、イヌおよびネコが含まれる。
魚類、ここで、全齢の淡水および海水に住む有用な魚類、養殖魚、水族館の魚類および観賞魚にも言及し得る。
本発明による製剤は、好ましくは、ウマ、ネコおよびイヌなどの愛玩動物で用いる。それらは、ネコおよびイヌでの使用に特に適する。
好ましい家畜の例は、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギおよびニワトリである。特に好ましい家畜は、ウシおよびブタである。
【００４０】
投与は、予防的または治療的に実施できる。
本明細書に記載の製剤は、様々な経路で標的生物（ヒトまたは動物）に投与でき、例えば、それらは、非経腸的に、特に、注射（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、乳房内（intramammarially）、腹腔内）を利用して、皮膚に、経口で、直腸に、膣に、または、鼻腔に投与でき、非経腸投与−特に注射を利用する−が好ましい。
製剤は、好ましくは、溶液、懸濁液または乳液として投与される。
【００４１】
本発明による医薬は、活性物質の良好な安定性および良好な溶解性により卓越している。さらに、それらは、動物において、特に非経腸投与の際に、良好な耐容性および適する血清動態を有する。
【実施例】
【００４２】
実施例
以下の実施例の製剤は、記述される成分を注射用水に混合または溶解することにより製造する。溶液のｐＨは、酸または塩基の添加により調節できる。注射用の溶液は、濾過滅菌し、適する容器に移す。プラドフロキサシンを無水物（anhydrate）または三水和物として用いることができる；数値は、各場合で無水物について算出する。
（重量パーセントの百分率は、最終製剤の総体積に基づく、［ｗ／ｖ］）。
【００４３】
実施例１
３.０％プラドフロキサシン
０.１％ポロキサマーＦ６８
０.２％二亜硫酸ナトリウム
３％ｎ−ブタノール
１.６％水酸化ナトリウム（１Ｎ）
２.７％塩化ナトリウム
注射用水１００％まで
プラドフロキサシン３.０ｇ、ポロキサマー０.１ｇ、二亜硫酸ナトリウム０.２ｇ、ｎ−ブタノール３ｇ、塩化ナトリウム２.７ｇを、注射用水約８０ｇに溶解し、ｐＨを確認し、必要であれば、１Ｎ水酸化ナトリウム１.６ｇでｐＨ７.４にする。その後、残りの注射用水を添加し、最終体積１００ｍｌとする。
【００４４】
実施例２
３％プラドフロキサシン
０.１％ポロキサマーＦ６８
０.５％二亜硫酸ナトリウム
３％ｎ−ブタノール
２.４％塩化ナトリウム
４.６％１Ｎ水酸化ナトリウム
注射用水１００％まで
プラドフロキサシン３ｇ、ポロキサマー０.１ｇ、二亜硫酸ナトリウム０.５ｇ、ｎ−ブタノール３ｇ、塩化ナトリウム２.４ｇを注射用水約８０ｇに溶解し、ｐＨを確認し、水酸化ナトリウム４.６ｇでｐＨ７.４にする。その後、残りの注射用水を添加し、最終体積１００ｍｌとする。
【００４５】
実施例３
３％プラドフロキサシン
０.２％二亜硫酸ナトリウム
３％ｎ−ブタノール
２０％Ｎ−メチルピロリドン
注射用水１００％まで
注射用水７０ｇを、ｎ−ブタノール３ｇおよびＮ−メチルピロリドン２０ｇと混合する。二亜硫酸ナトリウム０.２％をこの混合物に溶解し、続いてプラドフロキサシン３ｇを溶解する。残りの注射用水３.８ｇを添加し、最終体積１００ｍｌとする。
【００４６】
実施例４
１％エンロフロキサシン
０.５％二亜硫酸ナトリウム
１.４％ベンジルアルコール
１.４ｇ１Ｎ ＫＯＨ
３％塩化マグネシウム六水和物
注射用水１００％まで
注射用水７０ｇを、ベンジルアルコール１.４ｇおよび塩化マグネシウム六水和物３ｇと混合する。１Ｎ ＫＯＨ１.４ｇを含む０.５％二亜硫酸ナトリウムを、この混合物に溶解し、続いてエンロフロキサシン１ｇを溶解する。残りの注射用水２２.７ｇを添加し、最終体積とする。
【００４７】
実施例５
５％プラドフロキサシン（三水和物）
０.１％ポロキサマーＦ６８
３％ｎ−ブタノール
０.５％二亜硫酸ナトリウム
９％１Ｎ塩酸
注射用水１００％まで
注射用水８０ｇを、二亜硫酸ナトリウム０.５ｇ、ｎ−ブタノール３ｇおよびポロキサマー０.１ｇと混合する。プラドフロキサシン（三水和物、純粋なプラドフロキサシンとして計算）５ｇをこの混合物に溶解する。必要であれば、約９ｇの酸でｐＨ５に設定し、混合物を残りの注射用水で最終体積１００ｍｌとする。
【００４８】
実施例６
２％プラドフロキサシン（三水和物）
０.１％ポロキサマーＦ６８
３％ｎ−ブタノール
０.５％二亜硫酸ナトリウム
２.６％塩化ナトリウム
９％１Ｎ水酸化ナトリウム
注射用水１００％まで
注射用水８０ｇを、二亜硫酸ナトリウム０.５ｇ、ｎ−ブタノール３ｇ、塩化ナトリウム２.６ｇおよびポロキサマー０.１ｇと混合する。プラドフロキサシン（三水和物、純粋なプラドフロキサシンとして計算）２ｇをこの混合物に溶解する。必要であれば、約２.４ｇの水酸化ナトリウムでｐＨ７.４に設定し、混合物を残りの注射用水で最終体積１００ｍｌとする。
【００４９】
インビボの耐容性
臨床試験において、本明細書に記載の製剤は、他の製剤と比較して改善された局所的耐容性を立証された。活性物質に起因する注射部位の組織刺激および膨張の程度は、用いる製剤次第である。選択された実施例を、以下の表１に挙げる。
表１：
【表１】
ＳＣ＝皮下、ＩＭ＝筋肉内
【００５０】
血清の薬物動態プロフィール
この製剤は、血清の薬物動態（ＰＫ）プロフィールに影響を与える。異なる製剤は、それらの血清濃度の時間曲線に関して顕著に異なる。急速な吸収、高いピーク濃度および長い排出期間を伴う曲線は、キノロン類に好ましい。下記の表２は、様々な製剤を挙げ、それらのＰＫプロフィールに対する影響を示す。
【００５１】
表２.
【表２】
ＳＣ＝皮下、ＩＭ＝筋肉内
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）フルオロキノロン
（ｂ）抗酸化性硫黄化合物
（ｃ）必要に応じて、さらなる医薬補助剤および／または添加剤
を含有する液体形態の医薬製剤。
【請求項２】
抗酸化性硫黄化合物として、亜硫酸塩、特に亜硫酸塩ナトリウム、亜硫酸塩カリウム；重亜硫酸塩、特にメタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸アセトナトリウム、重亜硫酸アセトナトリウム；チオ硫酸塩、特にチオ硫酸カリウム、チオ硫酸ナトリウム；または、有機硫黄化合物、特にナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、チオウレア、チオソルビトール、システイン塩酸塩、シスチン、システイン、アセチルシステイン、グルタチオン、システアミン、メチオニン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸を含有する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
二亜硫酸ナトリウムを含有する、請求項１または請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
フルオロキノロンとして、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、プラドフロキサシンまたはマルボフロキサシンを含有する、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５】
プラドフロキサシンを含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
エンロフロキサシンを含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項７】
マルボフロキサシンを含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項８】
細菌性疾患の制御用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
【請求項９】
細菌性疾患の制御用の注射に適する医薬を製造するための、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
良好に耐容される医薬を製造するための、請求項８または請求項９に記載の使用。
【請求項１】
（ａ）フルオロキノロン
（ｂ）抗酸化性硫黄化合物
（ｃ）必要に応じて、さらなる医薬補助剤および／または添加剤
を含有する液体形態の医薬製剤。
【請求項２】
抗酸化性硫黄化合物として、亜硫酸塩、特に亜硫酸塩ナトリウム、亜硫酸塩カリウム；重亜硫酸塩、特にメタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸アセトナトリウム、重亜硫酸アセトナトリウム；チオ硫酸塩、特にチオ硫酸カリウム、チオ硫酸ナトリウム；または、有機硫黄化合物、特にナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、チオウレア、チオソルビトール、システイン塩酸塩、シスチン、システイン、アセチルシステイン、グルタチオン、システアミン、メチオニン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸を含有する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
二亜硫酸ナトリウムを含有する、請求項１または請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
フルオロキノロンとして、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、プラドフロキサシンまたはマルボフロキサシンを含有する、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５】
プラドフロキサシンを含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
エンロフロキサシンを含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項７】
マルボフロキサシンを含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項８】
細菌性疾患の制御用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
【請求項９】
細菌性疾患の制御用の注射に適する医薬を製造するための、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
良好に耐容される医薬を製造するための、請求項８または請求項９に記載の使用。
【公表番号】特表２００９−５２９０１４（Ｐ２００９−５２９０１４Ａ）
【公表日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５７６２１（Ｐ２００８−５５７６２１）
【出願日】平成１９年２月２３日（２００７．２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００１５６８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０１５６０
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【出願人】（５０８２７０７２７）バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (32)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＥＲ ＡＮＩＭＡＬ ＨＥＡＬＴＨ ＧＭＢＨ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月２３日（２００７．２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００１５６８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０１５６０
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【出願人】（５０８２７０７２７）バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (32)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＥＲ ＡＮＩＭＡＬ ＨＥＡＬＴＨ ＧＭＢＨ
【Ｆターム（参考）】
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