フルオロシチジン誘導体の製造プロセス
カペシタビンまたはその誘導体を製造するプロセスで、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１】
（式中、各Ｒ１およびＲ２は、独立にヒドロキシル保護基を表す）の化合物を、式（ＩＩＩ）：Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３（式中、Ｘはアシル活性化基）のアシル化試薬と有機溶媒中で反応させ、アシル化化合物を製造すること；（ｂ）アシル化化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得ること；および（ｃ）式（Ｉ）の化合物を溶媒で精製すること、を含む。
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１】
（式中、各Ｒ１およびＲ２は、独立にヒドロキシル保護基を表す）の化合物を、式（ＩＩＩ）：Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３（式中、Ｘはアシル活性化基）のアシル化試薬と有機溶媒中で反応させ、アシル化化合物を製造すること；（ｂ）アシル化化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得ること；および（ｃ）式（Ｉ）の化合物を溶媒で精製すること、を含む。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００９年７月２３日出願の米国特許仮出願第６１／２２７，９７１号の優先権を主張する。この仮出願の全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
１．発明の分野
本出願は、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−ｎ−ペンチルオキシカルボニルシチジン（カペシタビン）およびその誘導体の製造プロセスに関する。
２．関連技術の説明
カペシタビンは、抗悪性腫瘍活性を有するフロロピリミジンカルバマートで、ブランド名ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）の商品として商業的に入手可能であり、次の化学構造を有する：
【０００３】
【化１】
【０００４】
カペシタビンの合成については、米国特許第５，４７２，９４９号；４，９６６，８９１号；５，４５３，４９７号；７，３６５，１８８号；および５，４７６，９３２号を含むいくつかの公表文献に記載されている。
しかし、カペシタビンおよびその誘導体の改良された製造プロセスの必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本出願の１つの態様は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】
【０００７】
の精製された化合物の製造プロセスを提供することである。
（式中、Ｒ3はアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、またはアルコキシ、好ましくはＣ１〜Ｃ１２アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、またはアルコキシ、さらに、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。）
このプロセスは下記を含む。
（ａ）式（ＩＩ）：
【０００８】
【化３】
【０００９】
（式中、各Ｒ1およびＲ2は独立にヒドロキシル保護基を示す）の化合物を、式（ＩＩＩ）：Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3（式中、Ｘはアシル活性化基、Ｒ3は上記で定義済み）のアシル化試薬と有機溶媒、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、または酢酸エチル、中で反応させ、式（ＩＶ）：
【００１０】
【化４】
【００１１】
（式中、各Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は上記で定義済み）のアシル化化合物を作り；
（ｂ）式（ＩＶ）のアシル化化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得て；さらに
（ｃ）式（Ｉ）の化合物を溶媒を使って精製する。
好ましくは、ヒドロキシル保護基は、アセチルまたはベンゾイルである。
【００１２】
上記式（ＩＩＩ）のアシル化試薬中のＸは、好ましくはハロゲン化物、さらに好ましくは、塩化物である。式（ＩＩＩ）のアシル化試薬は、好ましくはｎ−ペンチルクロロホルマートである。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくはカペシタビン、すなわち、上記式（Ｉ）のＲ3がペンチル基である化合物である。
【００１３】
上記プロセスの反応ステップ（ａ）は塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基は、好ましくは式（ＩＩ）の化合物の３．５〜５．０モル当量、より好ましくは約４．０モル当量である。塩基は好ましくはピリジンである。
【００１４】
上記プロセスの脱保護ステップ（ｂ）は、塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基は、好ましくは水酸化ナトリウムである。好ましい実施形態として、脱保護ステップ（ｂ）は、約０〜１０℃、さらに好ましくは０〜５℃の温度での加水分解反応により行われる。
【００１５】
好ましい実施形態として、反応ステップ（ａ）および脱保護ステップ（ｂ）が同じリアクター中で引き続いて行われる。言い換えると、本出願のプロセスは、１つのポットで行うことができる。
【００１６】
上述のプロセスは、式（ＩＩ）の化合物、または５−フルオロサイトシンもしくはその誘導体と５−デオキシフラノシドもしくはその誘導体の結合した如何なる化合物のシリル化ステップも含んでいない。
【００１７】
上述のプロセスの精製ステップｃ）は、６０℃未満の温度で行うことが好ましい。精製ステップで使われる溶媒は、水、ケトン、エステル（例えば、酢酸エチル）、アルコール、エーテル、およびこれらの組み合わせが可能である。例えば、溶媒は、水、ｎ−ペンタノール、ｎ−ペンタノールとｎ−ヘプタンの混合物、および酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合物でもよい。特に、精製ステップは、ｎ−ペンタノール単独、またはｎ−ペンタノールと１つまたは複数の他の溶剤との混合物から式（Ｉ）の化合物を結晶化することを含む。
【００１８】
本出願の別の態様は、下記の平均粒径分布を有するカペシタビンを提供する：
Ｄ90：２５０〜３５０ミクロン、Ｄ50：１００〜１２０ミクロン、およびＤ10：２５〜３０ミクロン。
【００１９】
さらに本出願の別の態様は、カペシタビンを製造するプロセスを提供する。このプロセスは、式（ＩＶ）：
【００２０】
【化５】
【００２１】
の化合物を酵素で脱保護することを含み、式中、各Ｒ1およびＲ2は独立に、ヒドロキシル保護基、Ｒ3はアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、またはアルコキシ、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、またはアルコキシ、より好ましくは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表す。好ましくは、Ｒ1およびＲ2は両方同じヒドロキシル保護基、例えば、アセチルおよびベンゾイルを表す。
【００２２】
好ましくは、酵素はリパーゼである。反応温度は、好ましくは２０〜６０℃である。反応ｐＨ領域は、好ましくは４〜９である。Ｒ3は好ましくはペンチル基である。
【００２３】
酵素は２’および３’位置の保護基を高い特異性で脱保護することができる。さらに、酵素加水分解を温和な条件で行うことができ、酵素は繰り返し使用可能である。
【００２４】
本出願の別の態様は、下記を含むカペシタビンを提供する：
【００２５】
【化６】
【００２６】
【化７】
【００２７】
【化８】
【００２８】
【化９】
【００２９】
【化１０】
【００３０】
したがって、本出願は、高純度（＞９９．５％）で、望ましくないアルファ型不純物のより少ない式（Ｉ）の化合物、特に、カペシタビンの工業規模で手軽な改良最終精製プロセスを提供する。
【００３１】
本発明を特徴付ける種々の新規な特徴が特に本開示に添付の請求項において示され、本出願の一部を構成する。本発明、その操作の利点、およびその使用により得られる特異的物質のより深い理解のために、本発明の好ましい実施形態を図示し、説明した記述事項を提示する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
好ましい実施形態の詳しい説明
以下の好ましい実施形態は、さらなる説明のために提供されており、本発明を制限するものではない。
【００３３】
本出願の一実施形態では、カペシタビン製造プロセスは次のスキームにより図示できる：
【００３４】
【化１１】
【００３５】
反応の完了後、粗製カペシタビンは水系で精製される。カペシタビンの純度は≧９９．４％（ＨＰＬＣ面積百分率（Ａ％）で）、不純物Ｆ≦０．３％、不純物Ｇ≦０．２％、不純物Ｈ≦０．３％、Ｍ２≦０．１％、不純物Ｍ≦０．１０％および個別の最大不純物≦０．１％である。他に明示的に記載されていなければ、本出願で議論する純度は全てＨＰＬＣ面積百分率（Ａ％）に基づいている。
【００３６】
【化１２】
【００３７】
【化１３】
【００３８】
【化１４】
【００３９】
【化１５】
【００４０】
【化１６】
【００４１】
反応完了後、粗製カペシタビンは、酢酸エチル系の下で精製可能である。カペシタビンの純度は≧９９．５％、不純物Ｆ≦０．３％、不純物Ｇ≦０．２％、不純物≦０．３％、Ｍ２≦０．１％、不純物Ｍ≦０．１０％および個別の最大不純物≦０．１％である。
【００４２】
別の実施形態では、本発明の発明者らは、酵素を使ってカペシタビンの保護基を選択的に脱保護する新規プロセスを開発した。穏やかな条件下において酵素加水分解を行うことができ、酵素は、繰り返し使用可能である。さらに、酵素加水分解反応は脱保護ステップ中に作られる副産物および他の不純物の生成を防止することができる。
【００４３】
酵素加水分解反応は、式（ＩＶ’）の化合物を酵素で処理し炭水化物成分の２’および３’位置を選択的に脱アシル化してカペシタビンを作ることを含む。
【００４４】
【化１７】
【００４５】
式中、各Ｒ1およびＲ2は独立にヒドロキシル保護基である。好ましくは、Ｒ1＝Ｒ2＝アセチルまたはベンゾイルである。
【００４６】
具体的実施形態として、本出願のプロセスは下記のスキームにより図示することができる：
【００４７】
【化１８】
【００４８】
下記の実施例はさらに説明するために提供されるものであり、本発明の制限を意図するものではない。
【００４９】
実施例
実施例１：２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（Ｉ）の製造および精製プロセス
５−フルオロサイトシン（１．２ｋｇ、９．３０ｍｏｌ）、トリフル酸（５．０ｇ）、ヘキサメチルジシラザン（１．０６ｋｇ、６．５７ｍｏｌ）およびアセトニトリル（４．３ｋｇ）を容器に加える。この混合物を加熱還流して、還流下約２時間保持する。溶液を室温に冷却し、β−アセチルフラノシド（２．５２８ｋｇ、９．７１ｍｏｌ）およびトリフル酸（０．８３２ｋｇ、５．５４ｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を４５〜５５℃で約２０時間加熱攪拌する。反応完了後、溶液を２０〜３０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理する。塩化メチレンを使って相分離後、有機層を集め、その後イソプロパノール（７．７６ｋｇ）を使って適切な容量に移し替える。得られたイソプロパノール溶液を溶解する加熱還流する。５０〜７０℃で２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジンの種子添加後溶液は濁った状態になる。スラリーを室温に冷却し、ｎ−ヘプタンを添加してさらに０．５時間攪拌する。溶液を１０℃未満に冷却する。得られた固形物を濾過し、冷イソプロパノールで洗浄後、真空下乾燥して２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジンを得る。純度は≧９９．５％で関連アルファ型不純物は≦０．２％である。収率は８０％。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｂ、ＮＨ）、７．０９（ｂ、ＮＨ）、５．８７（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、６Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【００５０】
実施例２：２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（ペンチル−オキシカルボニル）シチジン（ＩＩ）の製造および精製プロセス
２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（０．２ｋｇ、０．６ｍｏｌ）、塩化メチレン（１．５９Ｋｇ）およびピリジン（１９０．０ｇ、２．４ｍｏｌ）を２０〜３０℃で容器に加える。混合物を５℃未満に冷却し、続いてｎ−ペンチルクロロホルマート（１３７．２ｇ、０．９ｍｏｌ）を１０℃未満の温度で添加する。得られた溶液を１０℃未満の温度で少なくとも０．５時間攪拌する。反応完了後、水（２Ｋｇ）を添加し相分離させる。有機層を集め水（２ｋｇ）で３回洗浄する。次に有機層を集め真空下６０℃未満の温度でトルエン（０．４Ｋｇ）で入れ替える。溶媒入れ替え後、ｎ−ヘプタン（０．３ｋｇ）を４０〜５０℃で濁りが出るまで添加する。ａｔ４０〜５０℃で約１時間攪拌後、ｎ−ヘプタン（０．４ｋｇ）を添加し、スラリーを１０℃未満の温度に冷却する。溶液を少なくとも１時間攪拌し続ける。得られた固形物を濾過し、トルエン／ｎ−ヘプタン（１：９）で洗浄後、真空下乾燥したて２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（ペンチル−オキシカルボニル）シチジンを得る。純度は≧９９．５％で、最大不純物は≦０．２％である。収率：９５％。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ８．０５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、６Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｍ、３Ｈ）。
【００５１】
実施例３：水系によるカペシタビンの製造および精製プロセス
２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（ペンチル−オキシカルボニル）シチジン（２０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１６０ｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）を５℃未満の温度で容器に加える。その後、２５％ＮａＯＨ（１６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を５℃未満の温度で添加する。得られた溶液を５℃未満の温度に維持し少なくとも０．５時間攪拌する。反応の完了後、クエン酸（６０ｇ）を添加し反応を停止させ、相分離させる。有機層を集め、水性状態を継続して塩化メチレン（４０ｍＬ）で洗浄する。相分離後、塩化メチレン層を集め、先の有機層と合わせる。得られた有機層を水（１００ｇ）で洗浄し、有機層を集める。有機層を濃縮し、次に真空下６０℃で水（１００ｇ）と入れ替える。溶媒入れ替え後、得られた溶液を４０〜５５℃に加熱し、カペシタビンの種子添加を行う。混合物を２０〜５５℃で約１時間保持し、−５〜５℃に冷却する。スラリーを−５〜５℃で約２時間攪拌する。得られた固形物を濾過し、冷水で洗浄後、真空乾燥してカペシタビンを得る。純度は≧９９．４％で、不純物Ｆ≦０．３％、不純物Ｇ≦０．２％、不純物Ｈ≦０．３％、Ｍ２≦０．１％、不純物Ｍ≦０．１０％であり、最大個別不純物は≦０．１％である。収率：４７％。
【００５２】
【表１】
【００５３】
実施例４：酢酸エチル系によるカペシタビンの製造と精製プロセス
２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（ペンチル−オキシカルボニル）シチジン（２０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１６０ｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）を５℃未満の温度で容器に加える。続いて、２５％ＮａＯＨ（１６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を５℃未満の温度で添加する。得られた溶液を５℃未満の温度に維持し、少なくとも０．５時間攪拌する。反応完了後、クエン酸（６０ｇ）を加えて反応を停止させ、相分離させる。有機層を集め、水性状態を継続し、塩化メチレン（４０ｍＬ）で洗浄する、相分離後、塩化メチレン層を集め、先の有機層と合わせる。得られた有機層を水（１００ｇ）で洗浄し、有機層を集める。有機層を濃縮し、次に真空下６０℃未満の温度で酢酸エチル（６０ｍＬ）で入れ替える。溶媒入れ替え後、ｎ−ヘプタン（２０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を４０〜５５℃で加熱し、カペシタビンの種子を添加する。混合物を４０〜５５℃で約１時間保持し、−５〜５℃に冷却する。スラリーを−５〜５℃で約２時間攪拌する。得られた固形物を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄後、真空下乾燥してカペシタビンを得る。純度は≧９９．５％、不純物Ｆ≦０．３％、不純物Ｇ≦０．２％、不純物Ｈ≦０．３％、Ｍ２≦０．１％、不純物Ｍ≦０．１０％であり、最大個別不純物は≦０．１％である。収率：８５％。
【００５４】
実施例５：２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジンからカペシタビンをワンポット反応で製造および精製するプロセス
２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（３１．５ｋｇ、９５．６ｍｏｌ）、塩化メチレン（２３０ｋｇ）およびピリジン（３０ｋｇ、３７９．３ｍｏｌ）を２０〜３０℃で容器に添加する。混合物を５℃未満の温度に冷却し、続けて、ｎ−ペンチルクロロホルマート（２２ｋｇ、１４６．１ｍｏｌ）を１０℃未満の温度で添加する。得られた溶液を１０℃未満の温度で少なくとも０．５時間攪拌する。反応完了後、水（５００ｇ）を加え、相分離させる。有機層を集め、水（５００ｇ）でおよそ３回洗浄する。次に有機層を集め、容器に移す。その後、メタノール（３８．７ｇ）を５℃未満の温度で加える。続けて２５％ＮａＯＨ（３６ｇ、０．２２ｍｏｌ）を５℃未満の温度で加える。得られた溶液を５℃未満の温度に維持し、少なくとも０．５時間攪拌する。Ａ反応完了後、クエン酸（１３５ｇ）を添加し反応を停止させ、相分離させる。有機層を集め、水性状態を継続し塩化メチレン（１１２ｇ）で洗浄する。相分離後、塩化メチレン層を集め、先の有機層と合わせる。得られた有機層を水（２２５ｇ）で洗浄し、有機層を集める。有機層を濃縮し、次に真空下６０℃未満の温度でｎ−ペンタノール（２２５ｍＬ）で入れ替える。溶媒入れ替え後、得られた溶液を４０〜５５℃で加熱し、カペシタビンの種子添加を行う。混合物を４０〜５５℃で約１時間保持し、−５〜５℃に冷却する。スラリーを−５〜５℃で約２時間攪拌する。得られた固形物を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄後、真空乾燥してカペシタビンを得る。純度は≧９９．５％、不純物≦０．３％、不純物Ｇ≦０．２％、不純物Ｈ≦０．３％、Ｍ２≦０．１％、不純物Ｍ≦０．１０％であり、最大個別不純物は≦０．１％である。収率：７７％。
【００５５】
【表２】
【００５６】
実施例６：ｎ−ペンタノールおよび混合溶媒系によるカペシタビンの製造と精製プロセス
２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（１．０ｋｇ、３．０ｍｏｌ）、塩化メチレン（７．０ｋｇ）およびピリジン（０．９６ｋｇ、１９．５ｍｏｌ）を２０〜３０℃で容器に添加する。混合物を５℃未満の温度に冷却し、続いてｎ−ペンチルクロロホルマート（０．６９ｋｇ、４．６ｍｏｌ）を１０℃未満の温度で加える。得られた溶液を１０℃未満の温度で少なくとも０．５時間攪拌する。反応完了後、水を加え、相分離させる。有機層を集め、水でおよそ３回洗浄する。次に有機層を集め、容器に移す。次にメタノール（０．８ｋｇ）を５℃未満の温度で添加する。その後２５％ＮａＯＨ（０．８ｋｇ）を０〜１０℃で加える。得られた溶液を０〜１０℃で維持し、少なくとも０．５時間攪拌する。反応完了後、クエン酸（３ｋｇ）を加え手反応を停止させ、相分離させる。有機層を集め水性状態を継続して塩化メチレンで洗浄する。相分離後、塩化メチレン層を集め、先の有機層と合わせる。得られた有機層を水で洗浄し、有機層を集める。有機層を濃縮し、次いで真空下６０℃未満の温度で、ｎ−ペンタノール（３．３ｋｇ）で入れ替える。溶媒入れ替え後、ｎ−ヘプタン（０．６８ｋｇ）を添加し得られた溶液を４０〜６０℃で加熱し、カペシタビンの種子添加を行う。混合物を約１時間保持し、−５〜５℃に冷却する。スラリーを−５〜５℃で約２時間攪拌する。得られた固形物を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄後、真空乾燥してカペシタビン（０．９ｋｇ）を得る。収率：約８０％。純度は≧９９．５％で、不純物Ｆ≦０．３％、不純物Ｇ≦０．２％、不純物Ｈ≦０．３％、Ｍ２≦０．１％、不純物Ｍ≦０．１０％であり、最大個別不純物は≦０．１％である。
【００５７】
実施例７：結晶化母液からのカペシタビン単離
カペシタビンの結晶化母液（６Ｌ）を容器に加える。次に、残渣の最終容量が約１Ｌになるまで溶液を真空下６０℃未満の温度で濃縮する。反応系を４０〜５０℃（目標は４５℃）に冷却し、カペシタビンの種子添加を行う。混合物を４０〜５５℃で１時間保持し−５〜５℃冷却する。スラリーを−５〜５℃で約２時間攪拌する。得られた固形物を濾過し、ｎ−ヘプタン（０．５ｋｇ）で洗浄後真空乾燥してカペシタビンを得る。純度は≧９９．５％で、最大個別不純物は≦０．１％、水含量は≦０．０５％である。収率：１０％。
【００５８】
実施例８：加水分解酵素触媒プロセスによるカペシタビンの合成
多質点系の適切なリアクターに化合物ＩＩ（１．０ｇ、１ｗ／ｗ）および１９：１のｎ−ＢｕＯＨ−ＰＰＷ（２０．０ｍＬ、２０ｖ／ｗ）含有共溶媒を室温で加える。この段階で溶液は０．５時間攪拌の間清澄である。別のリアクターでリパーゼ（２．０ｇ、２ｗ／ｗ）およびセライト（２．０ｇ、２ｗ／ｗ）またはシリカゲル（２．０ｇ、２ｗ／ｗ）を含む混合試薬を調製する。その後、混合した固形物を前記溶液に数回に分けて加え、添加後４５℃に加熱する。得られた溶液はスラリー混合物に見える。次に、５０μＬ溶液を採取し１ｍＬＡＣＮに入れて、ＩＰＣモニタリングを行い、固形物を濾過して濾液をＨＰＬＣにセットする。
【００５９】
完了後、ＢｕＯＨ（１０ｍＬ、１０ｖ／ｗ）を溶液に添加し、スラリーをブフナー漏斗で濾過後、真空乾燥する。再使用するために固形物を集め、濾液を真空下濃縮して粗製ＡＰＩを得る。
【００６０】
本発明は上述の実施形態に限定されるのもではなく、これら実施形態は例としてのみ提示されている。しかしこれらは添付の特許請求項により定義される保護の範囲内で種々の改変が可能である。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００９年７月２３日出願の米国特許仮出願第６１／２２７，９７１号の優先権を主張する。この仮出願の全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
１．発明の分野
本出願は、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−ｎ−ペンチルオキシカルボニルシチジン（カペシタビン）およびその誘導体の製造プロセスに関する。
２．関連技術の説明
カペシタビンは、抗悪性腫瘍活性を有するフロロピリミジンカルバマートで、ブランド名ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）の商品として商業的に入手可能であり、次の化学構造を有する：
【０００３】
【化１】
【０００４】
カペシタビンの合成については、米国特許第５，４７２，９４９号；４，９６６，８９１号；５，４５３，４９７号；７，３６５，１８８号；および５，４７６，９３２号を含むいくつかの公表文献に記載されている。
しかし、カペシタビンおよびその誘導体の改良された製造プロセスの必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本出願の１つの態様は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】
【０００７】
の精製された化合物の製造プロセスを提供することである。
（式中、Ｒ3はアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、またはアルコキシ、好ましくはＣ１〜Ｃ１２アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、またはアルコキシ、さらに、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。）
このプロセスは下記を含む。
（ａ）式（ＩＩ）：
【０００８】
【化３】
【０００９】
（式中、各Ｒ1およびＲ2は独立にヒドロキシル保護基を示す）の化合物を、式（ＩＩＩ）：Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3（式中、Ｘはアシル活性化基、Ｒ3は上記で定義済み）のアシル化試薬と有機溶媒、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、または酢酸エチル、中で反応させ、式（ＩＶ）：
【００１０】
【化４】
【００１１】
（式中、各Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は上記で定義済み）のアシル化化合物を作り；
（ｂ）式（ＩＶ）のアシル化化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得て；さらに
（ｃ）式（Ｉ）の化合物を溶媒を使って精製する。
好ましくは、ヒドロキシル保護基は、アセチルまたはベンゾイルである。
【００１２】
上記式（ＩＩＩ）のアシル化試薬中のＸは、好ましくはハロゲン化物、さらに好ましくは、塩化物である。式（ＩＩＩ）のアシル化試薬は、好ましくはｎ−ペンチルクロロホルマートである。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくはカペシタビン、すなわち、上記式（Ｉ）のＲ3がペンチル基である化合物である。
【００１３】
上記プロセスの反応ステップ（ａ）は塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基は、好ましくは式（ＩＩ）の化合物の３．５〜５．０モル当量、より好ましくは約４．０モル当量である。塩基は好ましくはピリジンである。
【００１４】
上記プロセスの脱保護ステップ（ｂ）は、塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基は、好ましくは水酸化ナトリウムである。好ましい実施形態として、脱保護ステップ（ｂ）は、約０〜１０℃、さらに好ましくは０〜５℃の温度での加水分解反応により行われる。
【００１５】
好ましい実施形態として、反応ステップ（ａ）および脱保護ステップ（ｂ）が同じリアクター中で引き続いて行われる。言い換えると、本出願のプロセスは、１つのポットで行うことができる。
【００１６】
上述のプロセスは、式（ＩＩ）の化合物、または５−フルオロサイトシンもしくはその誘導体と５−デオキシフラノシドもしくはその誘導体の結合した如何なる化合物のシリル化ステップも含んでいない。
【００１７】
上述のプロセスの精製ステップｃ）は、６０℃未満の温度で行うことが好ましい。精製ステップで使われる溶媒は、水、ケトン、エステル（例えば、酢酸エチル）、アルコール、エーテル、およびこれらの組み合わせが可能である。例えば、溶媒は、水、ｎ−ペンタノール、ｎ−ペンタノールとｎ−ヘプタンの混合物、および酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合物でもよい。特に、精製ステップは、ｎ−ペンタノール単独、またはｎ−ペンタノールと１つまたは複数の他の溶剤との混合物から式（Ｉ）の化合物を結晶化することを含む。
【００１８】
本出願の別の態様は、下記の平均粒径分布を有するカペシタビンを提供する：
Ｄ90：２５０〜３５０ミクロン、Ｄ50：１００〜１２０ミクロン、およびＤ10：２５〜３０ミクロン。
【００１９】
さらに本出願の別の態様は、カペシタビンを製造するプロセスを提供する。このプロセスは、式（ＩＶ）：
【００２０】
【化５】
【００２１】
の化合物を酵素で脱保護することを含み、式中、各Ｒ1およびＲ2は独立に、ヒドロキシル保護基、Ｒ3はアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、またはアルコキシ、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、またはアルコキシ、より好ましくは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表す。好ましくは、Ｒ1およびＲ2は両方同じヒドロキシル保護基、例えば、アセチルおよびベンゾイルを表す。
【００２２】
好ましくは、酵素はリパーゼである。反応温度は、好ましくは２０〜６０℃である。反応ｐＨ領域は、好ましくは４〜９である。Ｒ3は好ましくはペンチル基である。
【００２３】
酵素は２’および３’位置の保護基を高い特異性で脱保護することができる。さらに、酵素加水分解を温和な条件で行うことができ、酵素は繰り返し使用可能である。
【００２４】
本出願の別の態様は、下記を含むカペシタビンを提供する：
【００２５】
【化６】
【００２６】
【化７】
【００２７】
【化８】
【００２８】
【化９】
【００２９】
【化１０】
【００３０】
したがって、本出願は、高純度（＞９９．５％）で、望ましくないアルファ型不純物のより少ない式（Ｉ）の化合物、特に、カペシタビンの工業規模で手軽な改良最終精製プロセスを提供する。
【００３１】
本発明を特徴付ける種々の新規な特徴が特に本開示に添付の請求項において示され、本出願の一部を構成する。本発明、その操作の利点、およびその使用により得られる特異的物質のより深い理解のために、本発明の好ましい実施形態を図示し、説明した記述事項を提示する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
好ましい実施形態の詳しい説明
以下の好ましい実施形態は、さらなる説明のために提供されており、本発明を制限するものではない。
【００３３】
本出願の一実施形態では、カペシタビン製造プロセスは次のスキームにより図示できる：
【００３４】
【化１１】
【００３５】
反応の完了後、粗製カペシタビンは水系で精製される。カペシタビンの純度は≧９９．４％（ＨＰＬＣ面積百分率（Ａ％）で）、不純物Ｆ≦０．３％、不純物Ｇ≦０．２％、不純物Ｈ≦０．３％、Ｍ２≦０．１％、不純物Ｍ≦０．１０％および個別の最大不純物≦０．１％である。他に明示的に記載されていなければ、本出願で議論する純度は全てＨＰＬＣ面積百分率（Ａ％）に基づいている。
【００３６】
【化１２】
【００３７】
【化１３】
【００３８】
【化１４】
【００３９】
【化１５】
【００４０】
【化１６】
【００４１】
反応完了後、粗製カペシタビンは、酢酸エチル系の下で精製可能である。カペシタビンの純度は≧９９．５％、不純物Ｆ≦０．３％、不純物Ｇ≦０．２％、不純物≦０．３％、Ｍ２≦０．１％、不純物Ｍ≦０．１０％および個別の最大不純物≦０．１％である。
【００４２】
別の実施形態では、本発明の発明者らは、酵素を使ってカペシタビンの保護基を選択的に脱保護する新規プロセスを開発した。穏やかな条件下において酵素加水分解を行うことができ、酵素は、繰り返し使用可能である。さらに、酵素加水分解反応は脱保護ステップ中に作られる副産物および他の不純物の生成を防止することができる。
【００４３】
酵素加水分解反応は、式（ＩＶ’）の化合物を酵素で処理し炭水化物成分の２’および３’位置を選択的に脱アシル化してカペシタビンを作ることを含む。
【００４４】
【化１７】
【００４５】
式中、各Ｒ1およびＲ2は独立にヒドロキシル保護基である。好ましくは、Ｒ1＝Ｒ2＝アセチルまたはベンゾイルである。
【００４６】
具体的実施形態として、本出願のプロセスは下記のスキームにより図示することができる：
【００４７】
【化１８】
【００４８】
下記の実施例はさらに説明するために提供されるものであり、本発明の制限を意図するものではない。
【００４９】
実施例
実施例１：２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（Ｉ）の製造および精製プロセス
５−フルオロサイトシン（１．２ｋｇ、９．３０ｍｏｌ）、トリフル酸（５．０ｇ）、ヘキサメチルジシラザン（１．０６ｋｇ、６．５７ｍｏｌ）およびアセトニトリル（４．３ｋｇ）を容器に加える。この混合物を加熱還流して、還流下約２時間保持する。溶液を室温に冷却し、β−アセチルフラノシド（２．５２８ｋｇ、９．７１ｍｏｌ）およびトリフル酸（０．８３２ｋｇ、５．５４ｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を４５〜５５℃で約２０時間加熱攪拌する。反応完了後、溶液を２０〜３０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理する。塩化メチレンを使って相分離後、有機層を集め、その後イソプロパノール（７．７６ｋｇ）を使って適切な容量に移し替える。得られたイソプロパノール溶液を溶解する加熱還流する。５０〜７０℃で２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジンの種子添加後溶液は濁った状態になる。スラリーを室温に冷却し、ｎ−ヘプタンを添加してさらに０．５時間攪拌する。溶液を１０℃未満に冷却する。得られた固形物を濾過し、冷イソプロパノールで洗浄後、真空下乾燥して２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジンを得る。純度は≧９９．５％で関連アルファ型不純物は≦０．２％である。収率は８０％。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｂ、ＮＨ）、７．０９（ｂ、ＮＨ）、５．８７（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、６Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【００５０】
実施例２：２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（ペンチル−オキシカルボニル）シチジン（ＩＩ）の製造および精製プロセス
２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（０．２ｋｇ、０．６ｍｏｌ）、塩化メチレン（１．５９Ｋｇ）およびピリジン（１９０．０ｇ、２．４ｍｏｌ）を２０〜３０℃で容器に加える。混合物を５℃未満に冷却し、続いてｎ−ペンチルクロロホルマート（１３７．２ｇ、０．９ｍｏｌ）を１０℃未満の温度で添加する。得られた溶液を１０℃未満の温度で少なくとも０．５時間攪拌する。反応完了後、水（２Ｋｇ）を添加し相分離させる。有機層を集め水（２ｋｇ）で３回洗浄する。次に有機層を集め真空下６０℃未満の温度でトルエン（０．４Ｋｇ）で入れ替える。溶媒入れ替え後、ｎ−ヘプタン（０．３ｋｇ）を４０〜５０℃で濁りが出るまで添加する。ａｔ４０〜５０℃で約１時間攪拌後、ｎ−ヘプタン（０．４ｋｇ）を添加し、スラリーを１０℃未満の温度に冷却する。溶液を少なくとも１時間攪拌し続ける。得られた固形物を濾過し、トルエン／ｎ−ヘプタン（１：９）で洗浄後、真空下乾燥したて２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（ペンチル−オキシカルボニル）シチジンを得る。純度は≧９９．５％で、最大不純物は≦０．２％である。収率：９５％。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ８．０５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、６Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｍ、３Ｈ）。
【００５１】
実施例３：水系によるカペシタビンの製造および精製プロセス
２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（ペンチル−オキシカルボニル）シチジン（２０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１６０ｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）を５℃未満の温度で容器に加える。その後、２５％ＮａＯＨ（１６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を５℃未満の温度で添加する。得られた溶液を５℃未満の温度に維持し少なくとも０．５時間攪拌する。反応の完了後、クエン酸（６０ｇ）を添加し反応を停止させ、相分離させる。有機層を集め、水性状態を継続して塩化メチレン（４０ｍＬ）で洗浄する。相分離後、塩化メチレン層を集め、先の有機層と合わせる。得られた有機層を水（１００ｇ）で洗浄し、有機層を集める。有機層を濃縮し、次に真空下６０℃で水（１００ｇ）と入れ替える。溶媒入れ替え後、得られた溶液を４０〜５５℃に加熱し、カペシタビンの種子添加を行う。混合物を２０〜５５℃で約１時間保持し、−５〜５℃に冷却する。スラリーを−５〜５℃で約２時間攪拌する。得られた固形物を濾過し、冷水で洗浄後、真空乾燥してカペシタビンを得る。純度は≧９９．４％で、不純物Ｆ≦０．３％、不純物Ｇ≦０．２％、不純物Ｈ≦０．３％、Ｍ２≦０．１％、不純物Ｍ≦０．１０％であり、最大個別不純物は≦０．１％である。収率：４７％。
【００５２】
【表１】
【００５３】
実施例４：酢酸エチル系によるカペシタビンの製造と精製プロセス
２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（ペンチル−オキシカルボニル）シチジン（２０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１６０ｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）を５℃未満の温度で容器に加える。続いて、２５％ＮａＯＨ（１６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を５℃未満の温度で添加する。得られた溶液を５℃未満の温度に維持し、少なくとも０．５時間攪拌する。反応完了後、クエン酸（６０ｇ）を加えて反応を停止させ、相分離させる。有機層を集め、水性状態を継続し、塩化メチレン（４０ｍＬ）で洗浄する、相分離後、塩化メチレン層を集め、先の有機層と合わせる。得られた有機層を水（１００ｇ）で洗浄し、有機層を集める。有機層を濃縮し、次に真空下６０℃未満の温度で酢酸エチル（６０ｍＬ）で入れ替える。溶媒入れ替え後、ｎ−ヘプタン（２０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を４０〜５５℃で加熱し、カペシタビンの種子を添加する。混合物を４０〜５５℃で約１時間保持し、−５〜５℃に冷却する。スラリーを−５〜５℃で約２時間攪拌する。得られた固形物を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄後、真空下乾燥してカペシタビンを得る。純度は≧９９．５％、不純物Ｆ≦０．３％、不純物Ｇ≦０．２％、不純物Ｈ≦０．３％、Ｍ２≦０．１％、不純物Ｍ≦０．１０％であり、最大個別不純物は≦０．１％である。収率：８５％。
【００５４】
実施例５：２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジンからカペシタビンをワンポット反応で製造および精製するプロセス
２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（３１．５ｋｇ、９５．６ｍｏｌ）、塩化メチレン（２３０ｋｇ）およびピリジン（３０ｋｇ、３７９．３ｍｏｌ）を２０〜３０℃で容器に添加する。混合物を５℃未満の温度に冷却し、続けて、ｎ−ペンチルクロロホルマート（２２ｋｇ、１４６．１ｍｏｌ）を１０℃未満の温度で添加する。得られた溶液を１０℃未満の温度で少なくとも０．５時間攪拌する。反応完了後、水（５００ｇ）を加え、相分離させる。有機層を集め、水（５００ｇ）でおよそ３回洗浄する。次に有機層を集め、容器に移す。その後、メタノール（３８．７ｇ）を５℃未満の温度で加える。続けて２５％ＮａＯＨ（３６ｇ、０．２２ｍｏｌ）を５℃未満の温度で加える。得られた溶液を５℃未満の温度に維持し、少なくとも０．５時間攪拌する。Ａ反応完了後、クエン酸（１３５ｇ）を添加し反応を停止させ、相分離させる。有機層を集め、水性状態を継続し塩化メチレン（１１２ｇ）で洗浄する。相分離後、塩化メチレン層を集め、先の有機層と合わせる。得られた有機層を水（２２５ｇ）で洗浄し、有機層を集める。有機層を濃縮し、次に真空下６０℃未満の温度でｎ−ペンタノール（２２５ｍＬ）で入れ替える。溶媒入れ替え後、得られた溶液を４０〜５５℃で加熱し、カペシタビンの種子添加を行う。混合物を４０〜５５℃で約１時間保持し、−５〜５℃に冷却する。スラリーを−５〜５℃で約２時間攪拌する。得られた固形物を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄後、真空乾燥してカペシタビンを得る。純度は≧９９．５％、不純物≦０．３％、不純物Ｇ≦０．２％、不純物Ｈ≦０．３％、Ｍ２≦０．１％、不純物Ｍ≦０．１０％であり、最大個別不純物は≦０．１％である。収率：７７％。
【００５５】
【表２】
【００５６】
実施例６：ｎ−ペンタノールおよび混合溶媒系によるカペシタビンの製造と精製プロセス
２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（１．０ｋｇ、３．０ｍｏｌ）、塩化メチレン（７．０ｋｇ）およびピリジン（０．９６ｋｇ、１９．５ｍｏｌ）を２０〜３０℃で容器に添加する。混合物を５℃未満の温度に冷却し、続いてｎ−ペンチルクロロホルマート（０．６９ｋｇ、４．６ｍｏｌ）を１０℃未満の温度で加える。得られた溶液を１０℃未満の温度で少なくとも０．５時間攪拌する。反応完了後、水を加え、相分離させる。有機層を集め、水でおよそ３回洗浄する。次に有機層を集め、容器に移す。次にメタノール（０．８ｋｇ）を５℃未満の温度で添加する。その後２５％ＮａＯＨ（０．８ｋｇ）を０〜１０℃で加える。得られた溶液を０〜１０℃で維持し、少なくとも０．５時間攪拌する。反応完了後、クエン酸（３ｋｇ）を加え手反応を停止させ、相分離させる。有機層を集め水性状態を継続して塩化メチレンで洗浄する。相分離後、塩化メチレン層を集め、先の有機層と合わせる。得られた有機層を水で洗浄し、有機層を集める。有機層を濃縮し、次いで真空下６０℃未満の温度で、ｎ−ペンタノール（３．３ｋｇ）で入れ替える。溶媒入れ替え後、ｎ−ヘプタン（０．６８ｋｇ）を添加し得られた溶液を４０〜６０℃で加熱し、カペシタビンの種子添加を行う。混合物を約１時間保持し、−５〜５℃に冷却する。スラリーを−５〜５℃で約２時間攪拌する。得られた固形物を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄後、真空乾燥してカペシタビン（０．９ｋｇ）を得る。収率：約８０％。純度は≧９９．５％で、不純物Ｆ≦０．３％、不純物Ｇ≦０．２％、不純物Ｈ≦０．３％、Ｍ２≦０．１％、不純物Ｍ≦０．１０％であり、最大個別不純物は≦０．１％である。
【００５７】
実施例７：結晶化母液からのカペシタビン単離
カペシタビンの結晶化母液（６Ｌ）を容器に加える。次に、残渣の最終容量が約１Ｌになるまで溶液を真空下６０℃未満の温度で濃縮する。反応系を４０〜５０℃（目標は４５℃）に冷却し、カペシタビンの種子添加を行う。混合物を４０〜５５℃で１時間保持し−５〜５℃冷却する。スラリーを−５〜５℃で約２時間攪拌する。得られた固形物を濾過し、ｎ−ヘプタン（０．５ｋｇ）で洗浄後真空乾燥してカペシタビンを得る。純度は≧９９．５％で、最大個別不純物は≦０．１％、水含量は≦０．０５％である。収率：１０％。
【００５８】
実施例８：加水分解酵素触媒プロセスによるカペシタビンの合成
多質点系の適切なリアクターに化合物ＩＩ（１．０ｇ、１ｗ／ｗ）および１９：１のｎ−ＢｕＯＨ−ＰＰＷ（２０．０ｍＬ、２０ｖ／ｗ）含有共溶媒を室温で加える。この段階で溶液は０．５時間攪拌の間清澄である。別のリアクターでリパーゼ（２．０ｇ、２ｗ／ｗ）およびセライト（２．０ｇ、２ｗ／ｗ）またはシリカゲル（２．０ｇ、２ｗ／ｗ）を含む混合試薬を調製する。その後、混合した固形物を前記溶液に数回に分けて加え、添加後４５℃に加熱する。得られた溶液はスラリー混合物に見える。次に、５０μＬ溶液を採取し１ｍＬＡＣＮに入れて、ＩＰＣモニタリングを行い、固形物を濾過して濾液をＨＰＬＣにセットする。
【００５９】
完了後、ＢｕＯＨ（１０ｍＬ、１０ｖ／ｗ）を溶液に添加し、スラリーをブフナー漏斗で濾過後、真空乾燥する。再使用するために固形物を集め、濾液を真空下濃縮して粗製ＡＰＩを得る。
【００６０】
本発明は上述の実施形態に限定されるのもではなく、これら実施形態は例としてのみ提示されている。しかしこれらは添付の特許請求項により定義される保護の範囲内で種々の改変が可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ3は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、またはアルコキシである）
の精製された化合物を製造するプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、各Ｒ1およびＲ2は独立にヒドロキシル保護基を表す）の化合物を、
式（ＩＩＩ）：Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3（式中、Ｘはアシル活性化基およびＲ3は上記で定義済み）のアシル化試薬と有機溶媒中で反応させ、式（ＩＶ）：
【化３】
（式中、各Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は上記で定義済み）のアシル化化合物を製造すること；
（ｂ）式（ＩＶ）のアシル化化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得ること；さらに
（ｃ）式（Ｉ）の化合物を溶媒で精製すること、
を含むプロセス。
【請求項２】
Ｘがハロゲン化物である請求項１記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒ3がＣ１〜Ｃ６アルキルである請求項１記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒ3がペンチル基である請求項１記載のプロセス。
【請求項５】
反応ステップ（ａ）が、式（ＩＩ）の化合物の３．５〜５．０モル当量の塩基の存在下で行われる請求項１記載のプロセス。
【請求項６】
塩基が、式（ＩＩ）の化合物の３．５〜４．５モル当量のピリジンである請求項５記載のプロセス。
【請求項７】
脱保護ステップ（ｂ）が、約０〜１０℃の温度での加水分解反応により行われる請求項１記載のプロセス。
【請求項８】
溶媒がｎ−ペンタノールである請求項１記載のプロセス。
【請求項９】
精製ステップ（ｃ）が６０℃未満の温度で行われる請求項１記載のプロセス。
【請求項１０】
反応ステップ（ａ）および脱保護ステップ（ｂ）が、同じリアクターで連続的に行われる請求項１記載のプロセス。
【請求項１１】
Ｄ90が２５０〜３５０ミクロン、Ｄ50が１００〜１２０ミクロンおよびＤ10が２５〜３０ミクロンの平均粒形を有するカペシタビン。
【請求項１２】
カペシタビンの製造プロセスであって、式（ＩＶ）：
【化４】
の化合物の脱保護を酵素で行うことを含むプロセス。
（式中、各Ｒ1およびＲ2は独立にヒドロキシル保護基、Ｒ3はアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、またはアルコキシを表す）
【請求項１３】
酵素がリパーゼである請求項１５記載のプロセス。
【請求項１４】
Ｒ3がペンチル基である請求項１５記載のプロセス。
【請求項１５】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
を含むカペシタビン。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ3は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、またはアルコキシである）
の精製された化合物を製造するプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、各Ｒ1およびＲ2は独立にヒドロキシル保護基を表す）の化合物を、
式（ＩＩＩ）：Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3（式中、Ｘはアシル活性化基およびＲ3は上記で定義済み）のアシル化試薬と有機溶媒中で反応させ、式（ＩＶ）：
【化３】
（式中、各Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は上記で定義済み）のアシル化化合物を製造すること；
（ｂ）式（ＩＶ）のアシル化化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得ること；さらに
（ｃ）式（Ｉ）の化合物を溶媒で精製すること、
を含むプロセス。
【請求項２】
Ｘがハロゲン化物である請求項１記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒ3がＣ１〜Ｃ６アルキルである請求項１記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒ3がペンチル基である請求項１記載のプロセス。
【請求項５】
反応ステップ（ａ）が、式（ＩＩ）の化合物の３．５〜５．０モル当量の塩基の存在下で行われる請求項１記載のプロセス。
【請求項６】
塩基が、式（ＩＩ）の化合物の３．５〜４．５モル当量のピリジンである請求項５記載のプロセス。
【請求項７】
脱保護ステップ（ｂ）が、約０〜１０℃の温度での加水分解反応により行われる請求項１記載のプロセス。
【請求項８】
溶媒がｎ−ペンタノールである請求項１記載のプロセス。
【請求項９】
精製ステップ（ｃ）が６０℃未満の温度で行われる請求項１記載のプロセス。
【請求項１０】
反応ステップ（ａ）および脱保護ステップ（ｂ）が、同じリアクターで連続的に行われる請求項１記載のプロセス。
【請求項１１】
Ｄ90が２５０〜３５０ミクロン、Ｄ50が１００〜１２０ミクロンおよびＤ10が２５〜３０ミクロンの平均粒形を有するカペシタビン。
【請求項１２】
カペシタビンの製造プロセスであって、式（ＩＶ）：
【化４】
の化合物の脱保護を酵素で行うことを含むプロセス。
（式中、各Ｒ1およびＲ2は独立にヒドロキシル保護基、Ｒ3はアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、またはアルコキシを表す）
【請求項１３】
酵素がリパーゼである請求項１５記載のプロセス。
【請求項１４】
Ｒ3がペンチル基である請求項１５記載のプロセス。
【請求項１５】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
を含むカペシタビン。
【公表番号】特表２０１２−５３３６１８（Ｐ２０１２−５３３６１８Ａ）
【公表日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２１５９９（Ｐ２０１２−５２１５９９）
【出願日】平成２２年７月２１日（２０１０．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＧ２０１０／０００２７６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１０９６７
【国際公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【出願人】（５０３３４５５６９）サイノファーム タイワン リミテッド (18)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月２１日（２０１０．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＧ２０１０／０００２７６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１０９６７
【国際公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【出願人】（５０３３４５５６９）サイノファーム タイワン リミテッド (18)
【Ｆターム（参考）】
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