ブチルおよびブチニルベンジルアミン化合物
特定の置換されているブチルおよびブチニルベンジルアミン化合物は、ヒスタミンＨ３受容体媒介および／またはセロトニン媒介病の治療で用いるに有用なヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体モジュレーターである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のブチルおよびブチニルベンジルアミン化合物、それらを含有させた製薬学的組成物およびそれらをヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体が媒介する病気状態、障害および疾患を治療するための使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体は主に哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）に発現することに加えて末梢組織、例えば血管平滑筋などにも僅かであるがいくらか発現する。ヒスタミンＨ３アンタゴニストおよびインバースアゴニストのいくつかの適用が動物薬理学および公知ヒスタミンＨ３アンタゴニスト（例えばチオペラミド）を用いた他の実験を基に提案された（非特許文献１および２を参照）。それらには認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害の如き病気が含まれる。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体活性およびセロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）活性を有する化合物はＳＥＲＴ媒介障害、例えば薬物乱用障害および性的機能不全（早漏を包含）の治療で用いるに有用であり得、特に鬱病の治療に有益であり得る。ニューロン上のＨ３受容体がヒスタミンまたはアゴニストで活性化されると数種の神経伝達物質（鬱病に関与する鍵となる神経伝達物質であるノルアドレナリンおよびセロトニンを包含）の放出が減少する（非特許文献３）。Ｈ３受容体アンタゴニストは単独では生体内のセロトニン濃度を抗鬱効果に必要な濃度にまで増加させる能力を持たない可能性があるが、ＳＥＲＴを同時に阻害するとニューロンへの前記神経伝達物質分子の再取り込みが同時に低下することで、シナプス間隙内のセロトニン濃度が高くなりかつＳＥＲＴ活性を有する化合物単独に比べて治療効果が高くなりかつ副作用プロファイルが軽減される可能性がある。
【０００４】
ヒスタミンＨ３アンタゴニストは鬱病の鍵となるいくつかの症状にとって適切な薬理学的活性を有することが示されており、それには上述した如き睡眠障害（例えば睡眠障害、疲労および嗜眠）および認知的困難（例えば記憶および集中障害）が含まれる。従って、Ｈ３／ＳＥＲＴを一緒にモジュレートする化合物を用いると、最初の数週間の治療の間に睡眠障害、疲労および認知的問題に関する症状の軽減がもたらされ、その後にＳＥＲＴモジュレーションの気分高揚効果が現れるであろう。
【０００５】
Ｐｆｉｚｅｒは炭素結合置換ベンジルアミン化合物を選択的セロトニン再摂取阻害剤として記述した（特許文献１、２および３）。Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅはヘテロ原子結合アリールベンズアミドを記述した（特許文献４）。Ｐｆｉｚｅｒはジフェニルエーテル化合物をモノアミン再摂取阻害剤として記述した（特許文献５）。
【０００６】
Ｈ３受容体活性およびＳＥＲＴ活性を有する化合物が特許文献６、７および８（これらは各々引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示された。
【０００７】
しかしながら、好ましい製薬学的特性を有する効力のあるヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体モジュレーターが必要とされているままである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際特許公開番号ＷＯ ０１／７２６８７
【特許文献２】国際特許公開番号ＷＯ ０２／１８３３３
【特許文献３】米国特許出願公開番号２００２／０１４３００３
【特許文献４】国際特許公開番号ＷＯ ０５／０４０１４４
【特許文献５】国際特許公開番号ＷＯ ２００７／０３６７８１
【特許文献６】米国特許公開ＵＳ ２００６／０１９４８３７ Ａ１（２００６年８月３１日付けで公開；米国特許出願１１／３００，８８０が基になっている）
【特許文献７】米国特許公開ＵＳ ２００６／０２９３３１６ Ａ１（２００６年１２月２８日付けで公開；米国特許出願１１／４２４，７３４が基になっている）
【特許文献８】米国特許公開ＵＳ ２００６／０２８７２９２ Ａ１（２００６年１２月２１日付けで公開；米国特許出願１１／４２４，７５１が基になっている）
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】“Ｔｈｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ”、Ｌｅｕｒｓ、Ｒ．およびＴｉｍｍｅｒｍａｎ、Ｈ．、（編集）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９８
【非特許文献２】Ｍｏｒｉｓｓｅｔ、Ｓ．他、Ｎａｔｕｒｅ ２０００、４０８、８６０−８６４
【非特許文献３】Ｈｉｌｌ、Ｓ．Ｊ．他 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９７、４９（３）、２５３−２７８
【発明の概要】
【００１０】
ここに、特定のブチルおよびブチニルベンジルアミン誘導体がヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体をモジュレートする活性を有することを見いだした。従って、本発明は、引用することによって本明細書に組み入れる添付独立請求項および従属請求項のそれぞれで定義する一般的および好適な態様に向けたものである。
【００１１】
１つの一般的アスペクトにおいて、本発明は、下記の式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物に関する。
【００１２】
【化１】
【００１３】
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの中の一方は
【００１４】
【化２】
【００１５】
であり
そしてもう一方は-Ｈであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ；-ＯＨ、-ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂまたは-Ｆで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル基；−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル；および−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない単環式シクロアルキル基から成る群より選択され；かつ
ＲａおよびＲｂは各々独立して-Ｈ、-Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであるか或はＲａとＲｂがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しているが；但し
Ｒ２およびＲ３の両方がＨであることはないことを条件とし；或は、
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が１、２または３個のＲｄ部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がＲｅ部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
各Ｒｄ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ；ハロ；-ＯＨ；−ＯＣ１−６アルキル；イプソ置換−ＯＣ２−３アルキルＯ−；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−ＳＣＦ３；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され；かつ
ＲｇおよびＲｈは各々独立して-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
Ｒｅは-Ｈ；ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および各々が−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され；
Ｒ４は、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
ｍは、０または１であり；
Ｙは、-Ｏ-、-ＯＣＨ２-、-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ２-であり；
Ｃｙｃは、１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくは単環式炭素結合ヘテロアリール基であり；かつ
各Ｒｋ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣ３−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択されるか；或は一緒に結合している隣接炭素原子上の２個のＲｋ部分
が１または２個のフルオロ置換基で置換されているか或は置換されていない環式環を形成している−ＯＣ１−４アルキレンＯ−であり；かつ
ＲｌおよびＲｍは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）であり；そして
Ｒ７は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）もしくは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであるか；或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルまたはハロで置換されているか或は置換されていない飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成している］。
【００１６】
さらなる一般的アスペクトにおいて、本発明は、各々が（ａ）有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物および（ｂ）製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る製薬学的組成物に関する。
【００１７】
別の一般的アスペクトにおいて、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法に向けたものであり、この方法は、前記治療を必要としている被験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物を有効な量で投与することを含んで成る。
【００１８】
本発明の方法の特定の好適な態様における病気、障害または病状は認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害から選択される。
【００１９】
以下の詳細な説明および本発明の実施によって本発明の追加的態様、特徴および利点が明らかになるであろう。
【００２０】
詳細な説明
以下に行う用語解説および最後の実施例を包含する以下の説明を参照することで本発明をより詳細に理解することができるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。
【００２１】
本明細書で用いる如き用語“包含”、“含有”および“含んで成る“を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
【００２２】
用語“アルキル”は、鎖中の炭素原子数が１から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指す。典型的なアルキル基にはメチル（Ｍｅ、これをまた構造的に／で表すこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよび当該技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示
した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
【００２３】
用語“アルキレン”は、ジラジカルが生じるように水素原子が２個取り除かれている鎖中の炭素原子数が１から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキレン基の例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ブチレンおよび当該技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
【００２４】
用語“アルケニル”は、鎖中の炭素原子数が２から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基を指す（アルケニル基の二重結合は２個のｓｐ２混成炭素原子によって生じる）。具体的アルケニル基には、プロポ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、２−メチルプロポ−２−エニル、ヘキソ−２−エニルおよび当該技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
【００２５】
用語“アルキニル”は、鎖中の炭素原子数が２から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基を指す（アルキニル基の三重結合は２個のｓｐ混成炭素原子によって生じる）。具体的アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ヘキシニルおよび当該技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
【００２６】
用語“シクロアルキル”は、炭素環当たりの環原子数が３から１２の飽和もしくは部分飽和の単環式、縮合多環式またはスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
【００２７】
【化３】
【００２８】
“ヘテロシクロアルキル”は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり３から１２個有しかつ窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を３個以下の数で有する飽和もしくは部分飽和の単環式または縮合、橋状もしくはスピロ多環式環構造を指す。そのような環構造は場合により炭素もしくは硫黄環員上にオキソ基を２個以下の数で含有していてもよい。部分が適切に結合している形態の例となる物質には下記が含まれる：
【００２９】
【化４】
【００３０】
用語“ヘテロアリール”は、複素環当たりの環原子数が３から１２の単環式、縮合二環式または縮合多環式芳香複素環（炭素原子から選択される環原子を有しかつ窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
【００３１】
【化５】
【００３２】
当該技術分野の技術者は、この上に示したか或は具体的に示したヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の種は排他的ではなくかつまたその定義した用語の範囲内の追加的種を選択することも可能であることを理解するであろう。
【００３３】
用語“ハロゲン”は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。用語“ハロ”はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００３４】
用語“置換されている”は、特定の基または部分が１個以上の置換基を持つことを意味
する。用語“置換されていない”は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語“場合により置換されていてもよい”は、特定の基が１個以上の置換基で置換されているか或は置換されていないことを意味する。用語“置換されている”を構造系の説明で用いる場合、その置換がその系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。特定の部分もしくは基がいずれかの特定の置換基で場合により置換されていてもよいか或は置換されていると明らかには示さない場合には、そのような部分もしくは基は置換されていないことを意図すると理解する。
【００３５】
本明細書に示す式はいずれもその構造式で表される構造を有する化合物ばかりでなく特定の変形または形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表される化合物は不斉中心を持つ可能性があり、従って、いろいろな鏡像異性体形態で存在する可能性がある。一般式で表される化合物の光学異性体および立体異性体およびこれらの混合物の全部が当該式の範囲内であると見なす。このように、本明細書に示す如何なる式もそれのラセミ体、１種以上の鏡像異性体形態、１種以上のジアステレオマー形態、１種以上のアトロプ異性体形態およびこれらの混合物を表すことを意図する。その上、特定の構造物は幾何異性体（即ちシスおよびトランス異性体）、互変異性体またはアトロプ異性体として存在し得る。加うるに、本明細書に示す如何なる式にも前記化合物の水化物、溶媒和物および多形体およびこれらの混合物を包含させることを意図する。
【００３６】
また、本明細書に示す如何なる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付き形態も表すことを意図する。同位体標識付き化合物は、１個以上の原子が選択した原子質量もしくは質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどが含まれる。そのような同位体標識付き化合物は代謝検定（好適には１４Ｃを用いた）、反応速度検定（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いた）、検出もしくは造影技術［例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）］（薬剤または基質組織分布検定を包含）または患者の放射線治療で用いるに有用である。特に、１８Ｆまたは１１Ｃ標識付き化合物がＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ検定に特に好適であり得る。更に、重質同位体、例えば重水素（即ち２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなる、例えば生体内半減期が長くなるか或は必要な投薬量が少なくなることなどで結果として特定の治療的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識付き化合物およびこれらのプロドラッグの調製は、一般に、容易に入手可能な同位体標識付き反応体を同位体標識が付いていない反応体の代わりに用いて本スキームまたは本実施例に開示する手順および以下に記述する調製を行うことで実施可能である。
【００３７】
本明細書に示すいずれかの式を言及する場合、指定変項に可能な種のリストから選択する個々の部分の選択は他のいずれかの場所に現れる変項に関してその部分を定義することを意図するものでない。言い換えれば、変項が２回以上現れる場合、指定リストから選択する種の選択は、式中の他の場所に位置する同じ変項に関して選択する種の選択から独立している。
【００３８】
式（Ｉ）の好適な態様において、Ｒ１ｂは-（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３または−Ｃ≡Ｃ-（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３である。
【００３９】
好適な態様において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ；または各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。好適なさらなる態様において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−エチル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。好適なさらなる態様において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ、メチルまたはシクロプロピルである。
【００４０】
好適な態様において、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、-Ｈ、メチルまたはシクロプロピルであるか或はＲａとＲｂが一緒になってピロリジニルを形成している。
【００４１】
代替態様において、Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ホモピペリジニル、ジアゼパニル、ピペラジノニルまたはジアゼパノニルを形成している。特定の好適な態様において、Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になってアゼチジニル、３，３−ジフルオロアゼチジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３−ジメチルアミノピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジニル、２−トリフルオロメチルピロリジニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３，３−ジフルオロピロリジニル、ピペリジニル、３−フルオロピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、３−トリフルオロメチルピペリジニル、４−トリフルオロメチルピペリジニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デコ−８−イル、４−シアノピペリジニル、４−カルボエトキシピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、２−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシメチルピペリジニル、４−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシエチルピペリジニル、４−ヒドロキシエチルピペリジニル、４−ジメチルアミノピペリジニル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、モルホリニル、２−メチルモルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル、４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジニル、４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル、４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル、４−（２−チオフェニル）ピペラジニル、４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−イソブチリル−ピペラジン−１−イル、４−ピペラジン−２−オニル、１−イソプロピル−４−ピペラジン−２−オニル、１−シクロプロピル−４−ピペラジン−２−オニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、１−イソプロピル−４−ジアゼパン−５−オニルまたは１−シクロプロピル−４−ジアゼパン−５−オニルを形成している。好適なさらなる態様において、Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、モルホリニル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル、４−ピペラジン−２−オニル、１−イソプロピル−４−ピペラジン−２−オニル、４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イルまたはチオモルホリニルを形成している。
【００４２】
好適な態様では、各Ｒｄ部分を独立してメチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、フルオロ、メトキシ、ジメチルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、アセチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２−メチルから成る群より選択する。
【００４３】
好適な態様において、ＲｇおよびＲｈは、各々独立して、-Ｈ、メチル、エチルまたはイソプロピルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを形成している。
【００４４】
好適な態様では、Ｒｅを-Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、２−フルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、アセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニル、４−ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびピペリジニルから成る群より選択する。好適なさらなる態様では、Ｒｅを-Ｈ、イソプロピルおよびシクロプロピルから成る群より選択する。
【００４５】
好適には、Ｒ４はヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ペンチルオキシ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ペンチル、クロロまたはフルオロである。
【００４６】
より好適には、Ｒ４はヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロまたは−ＣＦ３である。
【００４７】
好適には、ｍは０または１である。
【００４８】
好適な態様において、Ｙは-Ｏ-または-Ｓ-である。
【００４９】
好適な態様において、Ｃｙｃは、１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルまたはピリジル基である。好適なさらなる態様において、Ｃｙｃは、１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないチオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピラジニル基である。
【００５０】
好適なさらなる態様において、Ｃｙｃはフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−エチニルフェニル、４−エチニルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、４−メタンスルフィニルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメタンスルファニルフェニル、３−メチル−４−メチルスルファニルフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−５−ピリジニル、２−ジメチルアミノ−５−ピリジニル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−５−ピリジニル、６−ブロモ−ピリジン−３−イルまたはピラジン−２−イルである。
【００５１】
特定の特別な態様において、Ｃｙｃはフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、３−メチル−４−メタンスルファニルフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルまたは６−メチル−３−ピリジニルである。
【００５２】
好適な態様では、各Ｒｋ部分を独立してメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メタンスルファニル、トリフルオロメタンスルファニル、シアノおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択する。
【００５３】
好適な態様において、ＲｌおよびＲｍは各々独立して−Ｈまたはメチルである。
【００５４】
好適な態様において、Ｒ５は-Ｈまたはメチルである。好適なさらなる態様において、Ｒ５は-Ｈである。
【００５５】
好適な態様において、Ｒ６は-Ｈ、各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。好適なさらなる態様において、Ｒ６は-Ｈである。
【００５６】
好適な態様において、Ｒ７は-Ｈ、各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはｔ−ブトキシカルボニルである。好適なさらなる態様において、Ｒ７はメチル、エチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。好適なさらなる態様において、Ｒ７はメチルまたはシクロプロピルである。
【００５７】
代替態様において、Ｒ６とＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ホモピペリジニル、ジアゼパニルまたはホモモルホリニルを形成している。好適なさらなる態様において、Ｒ６とＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはホモモルホリニルを形成している。
【００５８】
特定の好適な態様では、式（Ｉ）で表される化合物を下記：
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
【表３】
【００６２】
およびこれらの製薬学的に許容される塩から成る群より選択する。
【００６３】
本発明は、また、下記の式（ＩＩ）：
【００６４】
【化６】
【００６５】
［式中、
Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が１、２または３個のＲｄ部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がＲｅ部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
各Ｒｄ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ；ハロ；-ＯＨ；−ＯＣ１−６アルキル；イプソ置換−ＯＣ２−３アルキルＯ−；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−ＳＣＦ３；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され；かつ
ＲｇおよびＲｈは各々独立して-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
Ｒｅは-Ｈ；ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および各々が−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され；そして
Ｃｙｃ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）で定義した通りである］
で表される化合物である式（Ｉ）で表される化合物または前記化合物の製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物にも関する。
【００６６】
式（ＩＩ）の好適な態様において、Ｙは-Ｏ-である。好適なさらなる態様において、Ｃｙｃは１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルまたはピリジル基である。
【００６７】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物、好適には上述した化合物および本明細書に例示する具体的な化合物の製薬学的に許容される塩および前記塩を用いて治療する方法も包含する。
【００６８】
“製薬学的に許容される塩”は、無毒で生物学的に許容されるか或は他の様式で当該被験体に投与するに生物学的に適した式（Ｉ）で表される化合物の遊離酸もしくは塩基の塩を意味することを意図する。一般にＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１−１９およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２を参照のこと。好適な製薬学的に許容される塩は、患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適した薬理学的に有効な塩である。式（Ｉ）で表される化合物は充分に酸性の基、充分に塩基性の基または両方の種類の官能基を持つ可能性があり、従っていろいろな無機もしくは有機塩基および無機および有機酸と反応して製薬学的に許容される塩を生じ得る。製薬学的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、しゅう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が含まれる。
【００６９】
式（Ｉ）で表される化合物が塩基性窒素を含有する場合、当該技術分野で利用可能な適切な方法のいずれか、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、燐酸などでか或は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、こはく酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、しゅう酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸など、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸または酒石酸など、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸など、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸または桂皮酸など、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として示した酸などの如き酸の適合し得る任意混合物および当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物または許容される代替物であると見なされる他の酸およびこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。
【００７０】
式（Ｉ）で表される化合物が酸、例えばカルボン酸またはスルホン酸などの場合、適切な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などの如き塩基の適合し得る任意混合物および当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物または許容される代替物であると見なされる他の塩基およびこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。適切な塩の具体例には、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級および第三級アミンおよび環式アミン、例えばベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどから生じさせた有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから生じさせた無機塩が含まれる。
【００７１】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグおよび前記製薬学的に許容されるプロドラッグを用いた治療方法にも関する。用語“プロドラッグ”は、被験体に投与した後に化学的または生理学的プロセス、例えば生体内で起こる加溶媒分解または酵素による開裂などでか或は生理学的条件下で当該化合物になる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）で表される化合物に変化する）指定化合物の前駆体を意味する。“製薬学的に許容されるプロドラッグ”は、無毒であるか、生物学的に許容されるか或は他の様式で当該被験体に投与するに生物学的に適したプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する例となる手順が例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。
【００７２】
プロドラッグの例には、式（Ｉ）で表される化合物の遊離アミノ、□イリジンまたはカルボン酸基とアミドまたはエステル結合で共有結合しているアミノ酸残基を有する化合物またはアミノ酸残基の数が２以上（例えば２、３または４）のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。アミノ酸残基の例には、天然に存在する２０種類のアミノ酸（これらは一般に３文字記号で表される）ばかりでなく４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。
【００７３】
追加的種類のプロドラッグの製造を例えば式（Ｉ）で表される構造物が有する遊離カルボキシル基にアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化を受けさせることなどで実施することも可能である。アミドの例には、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。第二級アミンには、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環部分が含まれる。アミドの例には、アンモニア、Ｃ１−３アルキル第一級アミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。本発明のエステルの例には、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−６アルキル）エステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。プロドラッグの調製をまた遊離ヒドロキシ基に半こはく酸エステル、燐酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステルおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを包含する基を用いた誘導体化をＡｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６、１９、１１５に概略が示されている如き手順に従って受けさせることで実施することも可能である。また、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基に誘導体化を（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル［このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により１個以上のエーテル、アミンまたはカルボン酸官能で置換されていてもよいか、或はアシル基はこの上に記述した如きアミノ酸エステルである］として受けさせることもプロドラッグを生じさせるに有効である。この種類のプロドラッグの調製はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０に記述されているようにして実施可能である。また、遊離アミンに誘導体化をアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして受けさせることも可能である。そのようなプロドラッグ部分の全部にエーテル、アミンおよびカルボン酸官能を包含する基が組み込まれている可能性がある。
【００７４】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に有効な代謝産物および前記代謝産物を本発明の方法で用いることにも関する。“製薬学的に有効な代謝産物”は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩が体内で代謝を受けることで生じた薬理学的に有効な生成物を意味する。ある化合物のプロドラッグおよび有効な代謝産物の測定は当該技術分野で公知または利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えばＢｅｒｔｏｌｉｎｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、４０、２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７、８６（７）、７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５、３４、２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４、１３、２２４−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；およびＬａｒｓｅｎ、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ他編集、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１）を参照のこと。
【００７５】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグおよび製薬学的に有効な代謝産物はヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体のモジュレーターとして本発明の方法で用いるに有用である。従って、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体の活性が媒介する病気、障害または疾患、例えば本明細書に記述するそれらなどであると診断されたか或はそれらに苦しんでいる被験体を治療する目的で本発明の化合物を用いる方法に関する。
【００７６】
本明細書で用いる如き用語“治療”または“治療する”は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体の活性をモジュレートすることによって治療的または予防的な利益をもたらす目的で本発明の化合物または組成物を被験体に投与することを指すことを意図する。治療には、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体の活性のモジュレーションが媒介する病気、障害または疾患またはそのような病気、障害または疾患の１種以上の症状を回復に向かわせること、改善すること、軽減すること、進行を抑制することまたはひどさを和らげることまたは予防することが含まれる。用語“被験体”は、そのような治療を必要としている哺乳動物患者、例えば人などを指す。“モジュレーター”には阻害剤および活性化剤の両方が含まれ、ここで、“阻害剤”は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体の発現または活性を低下させるか、防止するか、不活性にするか、脱感作させるか或は下方調節する化合物を指し、そして“活性化剤”は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体の発現または活性を増加させるか、活性化させるか、助長するか、感作させるか或は上方調節する化合物である。
【００７７】
従って、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体の活性が媒介する病気、障害または疾患、例えば認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害などにかかっていると診断されたか或はそれに苦しんでいる被験体を治療する目的で本明細書に記述する化合物を用いる方法に関する。症状または病状を“病状、障害または病気”の範囲内に包含させることを意図する。
【００７８】
認知障害には、例えば認知症、アルツハイマー病（Ｐａｎｕｌａ、Ｐ．他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９５、２１、１９７７）、認知機能障害、軽度認知障害（前認知症）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害および学習および記憶障害（Ｂａｒｎｅｓ、Ｊ．Ｃ．他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９３、１９、１８１３）などが含まれる。学習および記憶障害には、例えば学習障害、記憶障害、加齢に伴う認識衰退および記憶喪失などが含まれる。Ｈ３アンタゴニストはいろいろな記憶試験で記憶を改善することが示され、そのような試験には、マウスを用いた高架十字迷路（Ｍｉｙａｚａｋｉ、Ｓ．他Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９９５、５７（２３）、２１３７−２１４４）、二試行場所認識タスク（ｔｗｏ−ｔｒｉａｌ ｐｌａｃｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｔａｓｋ）（Ｏｒｓｅｔｔｉ、Ｍ．他Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００１、１２４（２）、２３５−２４２）、マウスを用いた受動的回避（Ｍｉｙａｚａｋｉ、Ｓ．他Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５、１７（１０）、６５３−６５８）およびラットを用いた放射状迷路（Ｃｈｅｎ、Ｚ．Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．２０００、２１（１０）、９０５−９１０）が含まれる。また、注意欠陥障害における学習障害動物モデルである自然発生的高血圧ラットを用いることでもＨ３アンタゴニストが記憶を改善することが示された（Ｆｏｘ、Ｇ．Ｂ．他Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００２、１３１（１−２）、１５１−１６１）。
【００７９】
睡眠障害には、例えば不眠症、睡眠障害、ナルコレプシー（関連した脱力発作を伴うか或は伴わない）、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性の障害、突発性眠気、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、疲労、嗜眠、時差ボケおよびＲＥＭ行動障害などが含まれる。疲労および／または睡眠障害は、いろいろな源、例えば睡眠時無呼吸、閉経前後のホルモン変化、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）、鬱病、化学療法または交代勤務制などによって引き起こされるか或はそれらに関連している可能性がある。
【００８０】
精神障害には、例えば統合失調症（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ、Ｅ．およびＭａｒｒ、Ｉ．、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６、３５３、２９０−２９４）、双極性障害、躁病、鬱病（Ｌａｍｂｅｒｔｉ、Ｃ．他 Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８、１２３（７）、１３３１−１３３６；Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ、Ｃ．他 Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９、１４２（２）、２１５−２２０）（またＳｔａｒｋ、Ｈ．他、Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ １９９６、２１（５）、５０７−５２０およびＬｅｕｒｓ、Ｒ．他、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９９５、４５、１０７−１６５およびこれらに引用されている文献も参照）、強拍性障害および心的外傷後ストレス障害などが含まれる。
【００８１】
他の障害には、例えば乗り物酔い、目まい（例えば目まいまたは良性頭位目まい症）、てんかん（Ｙｏｋｏｙａｍａ、Ｈ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３、２３４、１２９−１３３）、片頭痛、神経性炎症、摂食障害（Ｍａｃｈｉｄｏｒｉ、Ｈ．他、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９２、５９０、１８０−１８６）、肥満症、薬物乱用障害、耳鳴り、運動障害（例えば下肢静止不能症候群）、眼関連障害（例えば黄斑変性症および網膜色素変性症）および性的機能不全（早漏を包含）などが含まれる。
【００８２】
特に、本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体のモジュレーターとして、鬱病、睡眠障害、ナルコレプシー、疲労、嗜眠、認知障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、注意欠陥障害および摂食障害の治療または予防で用いるに有用である。
【００８３】
本発明に従う治療方法では、そのような病気、障害または疾患に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体に本発明に従う化合物を有効な量で投与する。“有効な量”は、一般に、そのような治療を必要としている患者に所望の治療または予防的利点をもたらすに充分な量または用量を意味する。
【００８４】
本発明の化合物の有効な量もしくは用量を常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験または臨床試験など、および常規要因、例えば投与様式もしくは経路または薬剤送達など、薬剤の薬物動態、病気、障害または疾患のひどさおよび過程、被験体が以前または現在受けている治療、被験体の健康状態および薬剤に対する反応および治療を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。化合物の典型的な用量は、被験体の体重１ｋｇ当たり約０．００１から約２００ｍｇ／日、好適には約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、または１回または投薬単位を分割（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）して約１から３５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇの人の場合の適切な投薬量の例となる範囲は、約０．０５から約７ｇ／日または約０．２から約２．５ｇ／日である。
【００８５】
患者の病気、障害または疾患の改善が生じたならば用量を防止または維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量および頻度または両方を症状の関数として所望の治療もしくは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。勿論、症状が適切な度合にまで改善したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。
【００８６】
加うるに、本発明の化合物を前記疾患の治療で追加的有効成分と組み合わせて用いることも可能である。典型的な態様における追加的有効成分は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体活性が媒介する疾患、障害または病気の治療に有効であることが知られているか或は見つけだされたか或は個々の疾患、障害または病気に関連した他の標的に対して有効である有効成分、例えばＨ１受容体アンタゴニスト、Ｈ２受容体アンタゴニスト、Ｈ３受容体アンタゴニスト、トピラメート（ＴｏｐａｍａｘＴＭ）および神経伝達物質モジュレーター、例えばセロトニン−ノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再摂取阻害剤、非選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＮＳＳＲＩ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えばテトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル（ＡｒｉｃｅｐｔＴＭ）、リバスティグミンまたはガラ
ンタミン（ＲｅｍｉｎｙｌＴＭ））またはモダフィニルなどである。そのような組み合わせは効力を向上させる（例えば本発明に従う化合物の効力または効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで）か、１種以上の副作用を減少させるか、或は本発明に従う化合物の必要量を減少させる働きをし得る。
【００８７】
より詳細には、本発明の化合物をモダフィニルと組み合わせると、ナルコレプシー、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、アルツハイマー病、鬱病、注意欠陥障害、ＭＳ関連疲労、麻酔後のフラフラした状態、認知障害、統合失調症、脳性麻痺に関連した痙性、加齢に伴う記憶低下、突発性眠気または時差ボケの治療に有効である。そのような組み合わせ方法では、好適には、モダフィニルを１回分当たり約２０から３００ｍｇの範囲の投与量で用いる。
【００８８】
本発明の化合物を単独でか或は他の１種以上の有効成分と一緒に用いることで本発明の製薬学的組成物を構築する。本発明の製薬学的組成物は（ａ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物を有効な量で含有しかつ（ｂ）製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る。
【００８９】
“製薬学的に許容される賦形剤”は、薬理学的組成物に添加されるか或は他の様式で本発明の化合物の投与を助長する賦形剤、担体または希釈剤として用いられかつそれと適合し得る無毒であるか、生物学的に許容されるか或は他の様式で被験体に投与するに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質などを指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、いろいろな糖およびいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレンポリエチレングリコールが含まれる。
【００９０】
１投与単位以上の本発明の化合物を含有する製薬学的組成物の送達形態物の調製は、適切な製薬学的賦形剤を用いかつ当該技術分野の技術者に現在公知であるか或は後で利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を経口、非経口、直腸、局所または眼経路でか或は吸入によって投与してもよい。
【００９１】
そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、ロゼンジ、水でもどす粉末、液状製剤または座薬であってもよい。本組成物を好適には静脈内輸液、局所投与または経口投与に適するように構築する。
【００９２】
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤またはカプセルの形態でか或は溶液、乳液または懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本化合物を投薬量が例えば１日当たり約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．０５から約３５ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇなどになるように構築してもよい。
【００９３】
経口錠剤に本発明に従う化合物をこれが製薬学的に許容される賦形剤、例えば不活性な希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などと混ざり合っている状態で含有させてもよい。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、燐酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。典型的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロースおよびアルギン酸が適切な崩壊剤である。結合剤には澱粉およびゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの如き材料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせても
よいか、或は腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。
【００９４】
経口投与用カプセルには、硬質および軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、本発明の化合物を固体状、半固体状または液状の希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチン製カプセルの調製は、本発明の化合物を水、油、例えば落花生油、胡麻油またはオリーブ油など、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノとジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールと混合することで実施可能である。
【００９５】
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液またはシロップの形態であってもよいか、或はそれを使用前に水または他の適切な媒体でもどす乾燥品として提供することも可能である。そのような液状組成物に場合により製薬学的に許容される賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性媒体、例えば油（例えばアーモンド油または分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチンなど；および必要ならば香味または着色剤を含有させてもよい。
【００９６】
本発明の化合物をまた非経口経路で投与することも可能である。例えば、本組成物を直腸投与の目的で座薬として構築してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の化合物を適切なｐＨおよび等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液もしくは懸濁液または非経口的に許容される油として提供してもよい。適切な水性媒体には、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態物を単位投薬形態物、例えばアンプルまたは使い捨て可能注射デバイス、複数回使用形態、例えば適切な用量を取り出すことが可能な瓶など、または注射可能製剤を生じさせる目的で使用可能な固体形態物もしくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投薬量は製薬学的担体と混ざり合っている化合物が数分から数日の範囲の期間に渡って約１から１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量であり得る。
【００９７】
局所投与の場合には、本化合物を媒体に対する薬剤の濃度が約０．１％から約１０％になるように製薬学的担体と混合してもよい。本発明の化合物を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
【００９８】
本発明の方法では、別法として、本発明の化合物を吸入、鼻または口経路、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいた）などとして投与することも可能である。
【００９９】
ここに、本発明の方法で用いるに有用な典型的な化合物を以下の一般的調製および以下の具体的実施例に例示する合成スキームを言及することで記述する。本明細書に示すいろいろな化合物を得るに最終的に必要な置換基が適宜保護の有り無しで反応スキーム全体に渡って担持されて所望生成物がもたらされるように出発材料を適切に選択することができることを技術者は理解するであろう。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体に渡って担持されかつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必要があるか或はその方が好ましい可能性もある。特に明記しない限り、変項は、この上で式（Ｉ）を言及する時に定義した如くである。反応は当該溶媒の融点から還流温度の範囲、好適には０℃から当該溶媒の還流温度の範囲で実施可能である。
【０１００】
【表４】
【０１０１】
【化７】
【０１０２】
スキームＡを参照して、ＨＡＬがＢｒまたはＩであるハロ−フルオロベンゼンＡ１は商業的に入手可能であるか或はそれを当該技術分野の技術者に公知の方法に従って調製する。化合物Ａ１にＣｙｃ−ＹＨを用いた芳香置換を適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などを存在させて溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＥまたはトルエンまたはこれらの混合物など中で室温から前記溶媒の還流温度の範囲の温度で受けさせることでアリールブロマイドＡ３を生じさせる。ブロマイドＡ３とアミンＡ４を当該技術分野
の技術者に公知の還元アミノ化条件下で反応させることでベンジルアミンＡ５を生じさせる。好適な条件には、還元剤、例えばＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３またはＮａＢＨ（Ｏａｃ）３を溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＤＣＥに入れて用いかつ任意の添加剤、例えば酢酸またはルイス酸などを用いてもよいことが含まれる。第一級アミンＨ２ＮＲ７を還元アミノ化で用いる場合、その結果として生じたベンジルアミンにその後の段階で適切な窒素保護基、例えばＢｏｃまたは他の適切なカルバモイル基などを用いた保護を当該技術分野の技術者に公知の条件下で受けさせてもよい。アルキンＡ６（ここで、基Ｑは-ＮＲ２Ｒ３、保護されているアミノ基または代理物、例えば-ＯＨまたは保護されているヒドロキシル（この場合にはＰＧが適切な保護基である）である）とのカップリングをＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ条件下で達成することでフェニルアルキンＡ７を生じさせる。好適な条件には、適切な塩基、例えばＥｔ３ＮまたはｉＰｒ２Ｎｅｔなど、パラジウム触媒、例えば（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２など、適切な金属触媒、例えばＣｕＩなどを溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＥまたはトルエンなどに入れて室温から前記溶媒の還流温度の範囲の温度で用いることが含まれる。アルキンＡ７に還元を水素ガスまたは相当物および金属触媒、例えば炭素に担持されているパラジウムまたは白金などを存在させて溶媒、例えばＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど中で受けさせることでアルカンＡ８を生じさせる。基Ｑが保護されているアミノ基、-ＯＨまたは-Ｏ（ＰＧ）である場合、当該技術分野の技術者は、Ｑから-ＮＲ２Ｒ３を生じさせる変換を一般的脱保護方法、例えば１）酸性もしくは水添条件または２）ブロマイド、クロライドを生じさせる活性化またはトシル化そしてＨＮＲ２Ｒ３を用いたアルキル化そして続いて場合によりさらなるアルキル化または還元アミノ化などで起こさせることで式（Ｉ）の他の態様を生じさせることも可能であることを理解するであろう。そのような合成でＹが-Ｓ-である化合物がもたらされる場合、酸化を当該技術分野で公知の条件下で実施することで相当するスルホキサイドおよびスルホン（Ｙが-ＳＯ-または-ＳＯ２-である）を生じさせることもできる。
【０１０３】
【化８】
【０１０４】
スキームＢを参照して、フェノールまたはチオフェノールＢ１からアミンＢ２を生じさせる変換を還元アミノ化方法で実施した後、場合によりその結果として生じたアミンに保護をスキームＡに記述したようにして受けさせてもよい。フェノールおよびチオフェノールＢ２にＣｙｃＣＨ２Ｘ（Ｂ３、ここで、Ｘは適切な脱離基、例えばＢｒ、Ｃｌ、Ｏｔｓなどである）を用いたアルキル化を適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨなどを存在させて溶媒、例えばＣＨ３ＣＮまたはＴＨＦ中で受けさせることでＹが-ＯＣＨ２-であるアリールブロマイドＡ５を生じさせる。別の態様では、フェノールまたはチオフェノールＢ２を光延条件下でＣｙｃＣＨ２ＸとＰＰｈ３およびＤＥＡＤまたはＤＩＡＤを存在させて溶媒、例えばＣＨ３ＣＮまたはＴＨＦなど中で反応させることでＹが-ＯＣＨ２-であるアリールブロマイドＡ５を生じさせることも可能である。活性化されたＣｙｃＢｒ反応体（ここで、Ｃｙｃは適切なヘテロアリール基である）を用いた芳香置換を適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの存在下で脱水剤、例えばモレキュラーシーブまたはＣａ２Ｏまたはこれらの混合物などおよびサリシルアルドキシムを存在させて溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＥまたはトルエンまたはこれらの混合物など中で室温から前記溶媒の還流温度の範囲の温度で達成することでＹが-Ｏ-または
-Ｓ-であるアリールブロマイドＡ５を生じさせることができる。アリールブロマイドＡ５に処理をスキームＡに記述したようにして受けさせることで式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができる。
【０１０５】
当該技術分野の技術者は、この上のスキームに示した化学的変換の数種はこの上に示した順とは異なる順でも実施可能であることを認識するであろう。当該技術分野の技術者は、また、Ｑが-ＮＲ２Ｒ３である化合物化合物Ａ７およびＡ８も式（Ｉ）の範囲内であることも認識するであろう。
【０１０６】
適用可能な追加的方法論が米国特許公開ＵＳ ２００６／０１９４８３７ Ａ１、米国特許公開ＵＳ ２００６／０２９３３１６ Ａ１および米国特許公開ＵＳ ２００６／０２８７２９２ Ａ１に記述されている。
【０１０７】
式（Ｉ）で表される化合物から相当する塩を生じさせる変換は当該技術分野の技術者に公知の方法を用いて実施可能である。例えば、式（Ｉ）で表されるアミンにトリフルオロ酢酸、ＨＣｌまたはクエン酸を用いた処理を溶媒、例えばＥｔ２Ｏ、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＭｅＯＨなど中で受けさせることで相当する塩形態物を生じさせることができる。
【０１０８】
この上に記述したスキームに従って生じさせる化合物は、鏡像特異的、ジアステレオ特異的または位置特異的合成を用いるか或は分割を実施することで、単一の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは位置異性体として得ることができる。別法として、この上に示したスキームに従って生じさせる化合物をラセミ（１：１）または非ラセミ（１：１ではない）混合物としてか或はジアステレオマーまたは位置異性体の混合物として得ることも可能である。鏡像異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物が得られる場合、当該技術分野の技術者に公知の通常の分離方法、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩生成、ジアステレオマー付加体を生じさせる誘導体化、生体内変換または酵素による変換などを用いて単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体またはジアステレオマー混合物が得られる場合、通常の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化などを用いて単一の異性体を分離することができる。
【０１０９】
以下の実施例は本発明および好適ないろいろな態様を更に例示する目的で示すものである。
【実施例】
【０１１０】
化学：
溶液または混合物に“濃縮”を受けさせる場合、典型的には、それらに濃縮をロータリーエバポレーターを用いて減圧下で受けさせる。
【０１１１】
準相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）の実施では特に明記しない限り典型的にＲｅｄｉＳｅｐ（Ｒ）シリカゲルカラムを用いてＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２ＭのＮＨ３を溶離剤として用いることで実施した。
【０１１２】
調製用逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の実施では典型的にＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａの５μｍ、７５ｘ３０ｍｍカラムが備わっているＧｉｌｓｏｎ（Ｒ）装置を用いて流量を２５ｍＬ／分にして検出を２２０および２５４ｎｍの所で行いかつ１５％から９９％のアセトニトリル／水／０．０５％のＴＦＡの勾配を用いることで実施した。
【０１１３】
分析用逆相ＨＰＬＣの実施では典型的に１）Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ（Ｒ） Ｂｏｎｕｓ ＲＰの５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍカラムが備わっているＨｅｗｌｅｔｔ Ｐ
ａｃｋａｒｄ Ｓｅｒｉｅｓ １１００装置を用いて流量を１ｍＬ／分にして検出を２２０および２５４ｎｍの所で行いかつ１％から９９％のアセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡの勾配を用いることで実施するか；或は２）Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ（Ｒ） Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８の５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍカラムが備わっているＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ装置を用いて流量を１ｍＬ／分にして検出を２２０および２５４ｎｍの所で行いかつ１％から９９％のアセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡの勾配を用いることで実施した。
【０１１４】
トリフルオロ酢酸塩を得ようとする場合には、調製用逆相ＨＰＬＣを用いるか或は最終段階でＴＦＡを用いてＢｏｃ基である保護基を除去することでそれらを得た。塩酸塩を得ようとする場合には、相当する遊離塩基の溶液にＤＣＭ中でＭｅＯＨ中２．５ＭのＨＣｌを過剰量で用いた処理を受けさせそしてその反応溶液に濃縮を受けさせることでそれらを得た。
【０１１５】
以下の実施例に記述する特徴付けデータを得る時、以下に示す如き分析プロトコルに従った。
【０１１６】
質量スペクトルをエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤを示す如き正もしくは負モードのいずれかで用いることで得た。計算質量は正確な質量に相当する。
【０１１７】
ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）、ＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）、ＤＲＸ６００（６００ＭＨｚ）分光計のいずれかを用いて得た。１Ｈ
ＮＭＲデータのフォーマットは以下である：テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）。
【０１１８】
化学名をＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を用いて生じさせた。
【０１１９】
【化９】
【実施例１】
【０１２０】
［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン．
【０１２１】
段階Ａ：５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド．
５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（５．１３ｇ、２５．４ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＫ２ＣＯ３（７．１５ｇ、５１．８ミリモル）および３，４−ジクロロ−フェノール（４．６７ｇ、２８．８ミリモル）を加えた。その混合物を９０℃に２４時間加熱した後、室温（ｒｔ）になるまで冷却した。水を加えた後の混合物にＥｔ２Ｏを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（
ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をＤＣＭおよびヘキサンで希釈した後、その結果として生じた固体を真空濾過で集めることで所望生成物を得た（４．７４ｇ、５４％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）．
【０１２２】
段階Ｂ：［５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（４．７４ｇ、１３．８ミリモル）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＭｅＮＨ２（４０％の水溶液；２０ｍＬ、２６０ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を室温で均一になるまで撹拌した。その混合物を０℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（１．０５ｇ、２７．８ミリモル）を分割して用いて処理した。２４時間後の混合物に濃縮を受けさせ、その残留物を１ ＮのＮａＯＨで希釈した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。粗生成物をＦＣＣで精製することで所望生成物を得た（４．８０ｇ、９７％）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＣｌ２ＮＯ、３５８．９５；ｍ／ｚ測定値：３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６１（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８２−６．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３０−１．２１（ｍ、１Ｈ）．
【０１２３】
段階Ｃ：［５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
［５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン（４．６１ｇ、１２．８ミリモル）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＥｔ３Ｎ（３．６ｍＬ、２５．８ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．４４ｇ、１５．８ミリモル）を加えた。１時間後の混合物を１ ＮのＮａＯＨで希釈した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その粗材料をさらなる精製なしに用いた（６．３５ｇ、＞１００％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８０−６．７４（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．３２（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．７８（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｂｒ ｓ、９Ｈ）．
【０１２４】
段階Ｄ：［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
［５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２９１ｍｇ、０．６３ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７３ミリモル）、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（５３．２ｍｇ、０．０７５８ミリモル）、ＣｕＩ（４５ｍｇ、０．２４ミリモル）および４−ブト−３−イニル−モルホリン（３００μＬ、２．１５ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却した後、濃縮した。ＦＣＣによる精製で所望生成物に加えて少量のトリフェニルホスフィンオキサイドを得た。その材料を次の段階で直接用いた。
【０１２５】
段階Ｅ．
［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（９５．６ｍｇ、０．１８ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。３０分後の混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物をＦＣＣで精製することで所望生成物を得た（６７．７ｍｇ、８９％）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２、４１８．１２；ｍ／ｚ測定値：４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４９−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８２−６．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ、６Ｈ）、２．７０−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．６９（ｍ、１Ｈ）．
【０１２６】
実施例２−２９に示す化合物の調製を実施例１に記述した手順と同様な手順を用いて実施した。
【０１２７】
【化１０】
【実施例２】
【０１２８】
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２ＯＳ、３９４．２１；ｍ／ｚ測定値：３９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．３、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、２．７０−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．４６（ｍ、７Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．４９−１．４１（ｍ、２Ｈ）．
【０１２９】
【化１１】
【実施例３】
【０１３０】
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ、３９６．１９；ｍ／ｚ測定値：３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７５−３．７２（ｍ、６Ｈ）、２．６８−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）．
【０１３１】
【化１２】
【実施例４】
【０１３２】
メチル−［２−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓ、４１０．２０；ｍ／ｚ測定値：４１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３．７０（ｍ、４Ｈ）、２．６９−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４６−２．４３（ｍ、６Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）．
【０１３３】
【化１３】
【実施例５】
【０１３４】
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２、３８４．１６；ｍ／ｚ測定値：３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４６（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．７６−３．７３（ｍ、４Ｈ）、２．７０−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）．
【０１３５】
【化１４】
【実施例６】
【０１３６】
メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−フェノキシ−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２、３５０．２０；ｍ／ｚ測定値：３５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、７．１３−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９７−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）．
【０１３７】
【化１５】
【実施例７】
【０１３８】
メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ２、４１８．１９；ｍ／ｚ測定値：４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５７（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７６−３．７２（ｍ、６Ｈ）、２．６９−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）．
【０１３９】
【化１６】
【実施例８】
【０１４０】
［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２、３６８．１９；ｍ／ｚ測定値：３６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．７４−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．６７−６．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ、６Ｈ）、２．６９−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）．
【０１４１】
【化１７】
【実施例９】
【０１４２】
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−チオモルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２ＯＳ２、４１２．１６；ｍ／ｚ測定値：４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、２．８３−２．７８（ｍ、４Ｈ）、２．７３−２．６６（ｍ、６Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）．
【０１４３】
【化１８】
【実施例１０】
【０１４４】
［５−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３ＯＳ、４３７．２５；ｍ／ｚ測定値：４３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．７１−２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．６３−２．５２（ｍ、９Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０１４５】
【化１９】
【実施例１１】
【０１４６】
［５−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２ＯＳ、４１２．２０；ｍ／ｚ測定値：４１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．３、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、４．７７−４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．６１−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．４５（ｍ、５Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．８６（ｍ、４Ｈ）．
【０１４７】
【化２０】
【実施例１２】
【０１４８】
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２、３８４．１６；ｍ／ｚ測定値：３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ、６Ｈ）、２．７０−２．５１（ｍ、８Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）．
【０１４９】
【化２１】
【実施例１３】
【０１５０】
［５−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３ＯＳ、４３５．２３；ｍ／ｚ測定値：４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、３Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．７２−２．６４（ｍ、６Ｈ）、２．６１−２．５０（ｍ、５Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、３Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．６４−１．５９（ｍ、１Ｈ）．
【０１５１】
【化２２】
【実施例１４】
【０１５２】
シクロプロピル−｛４−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２ＯＳ、３６６．１８；ｍ／ｚ測定値：３６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝６．７、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６．６、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７８（ｍ、２Ｈ）、０．４８−０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３９−０．３４（ｍ、２Ｈ）．
【０１５３】
【化２３】
【実施例１５】
【０１５４】
シクロプロピル−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−ブト−３−イニル｝−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ、３８８．１１；ｍ／ｚ測定値：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５０（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８３−６．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．７、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝６．６、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．５０−０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．４１−０．３７（ｍ、２Ｈ）．
【０１５５】
【化２４】
【実施例１６】
【０１５６】
シクロプロピル−メチル−｛４−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２ＯＳ、３８０．１９；ｍ／ｚ測定値：３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１、１Ｈ）、６．９１−６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、２．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．６９（ｍ、１Ｈ）、０．５０−０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．４４−０．４１（ｍ、２Ｈ）．
【０１５７】
【化２５】
【実施例１７】
【０１５８】
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−ブト−３−イニル｝−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ、４２８．１４；ｍ／ｚ測定値：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８２−６．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．０３−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．０１−１．９６（ｍ、２Ｈ）、０．５０−０．４５（ｍ、４Ｈ）、０．４４−０．４０（ｍ、４Ｈ）．
【０１５９】
【化２６】
【実施例１８】
【０１６０】
シクロプロピル−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−ブト−３−イニル｝−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ、４０２．１３；ｍ／ｚ測定値：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４８（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．７２−１．６７（ｍ、１Ｈ）、０．５２−０．４１（ｍ、４Ｈ）．
【０１６１】
【化２７】
【実施例１９】
【０１６２】
４−｛４−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−ピペラジン−２−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓ、４０９．１８；ｍ／ｚ測定値：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、６．６６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、２．７６−２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．６２−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）．
【０１６３】
【化２８】
【実施例２０】
【０１６４】
［５−［４−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブト−１−イニル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３ＯＳ、４５１．２７；ｍ／ｚ測定値：４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．２７−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．８９（ｍ、６Ｈ）、２．８８−２．７９（ｍ、５Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．４、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．６、６Ｈ）．
【０１６５】
【化２９】
【実施例２１】
【０１６６】
メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２、３５１．１９；ｍ／ｚ測定値：３５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３８−８．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３．７２（ｍ、４Ｈ）、２，７０−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．６５（ｍ、１Ｈ）．
【０１６７】
【化３０】
【実施例２２】
【０１６８】
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−シクロプロピル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２、４１０．１８；ｍ／ｚ測定値：４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９．０、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ、５Ｈ）、２．７２−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ、１Ｈ）、０．４８−０．４３（ｍ、４Ｈ）．
【０１６９】
【化３１】
【実施例２３】
【０１７０】
シクロプロピル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ２、３７７．２１；ｍ／ｚ測定値：３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．８５−８．６４（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．９、１Ｈ）、８．０７−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．１１−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９９（ｔ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、２．８４−２．８０（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．８８（ｍ、４Ｈ）．
【０１７１】
【化３２】
【実施例２４】
【０１７２】
メチル−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２、３６５．２１；ｍ／ｚ測定値：３６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｄ、Ｊ＝２．７、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．８、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ、４Ｈ）、２．６５−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）．
【０１７３】
【化３３】
【実施例２５】
【０１７４】
１−イソプロピル−４−｛４−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−ピペラジン−２−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ２Ｓ、４５１．２３；ｍ／ｚ測定値：４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、４．９０−４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．２６−３．２２（ｍ、４Ｈ）、２．７７−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．９、６Ｈ）．
【０１７５】
【化３４】
【実施例２６】
【０１７６】
［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（４−チオモルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２ＯＳ、４３４．１０；ｍ／ｚ測定値：４３５．７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．１、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８２−６．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．８４−２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．７５−２．６７（ｍ、６Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）．
【０１７７】
【化３５】
【実施例２７】
【０１７８】
［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２、４５２．１５；ｍ／ｚ測定値：４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４９（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）．
【０１７９】
【化３６】
【実施例２８】
【０１８０】
［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ２、４０２．１５；ｍ／ｚ測定値：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４５（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０７−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．７０（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．５０（ｍ、７Ｈ）．
【０１８１】
【化３７】
【実施例２９】
【０１８２】
｛２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−ベンジル｝−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２５Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ、４３４．１３；ｍ／ｚ測定値：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．７９−６．７４（ｍ、２Ｈ）、４．７２−４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．６６−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５７−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ、４Ｈ）．
【０１８３】
【化３８】
【実施例３０】
【０１８４】
メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン．
【０１８５】
段階Ａ：４−ブロモ−２−メチルアミノメチル−フェノール．
表題の化合物の調製を５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを用いて実施例１の段階Ｂと同様な様式で実施した。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯ、２１４．９９；ｍ／ｚ測定値：２１６．２、２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８６】
段階Ｂ：（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｃと同様な様式で実施した（８．１１ｇ、２段階で６７％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）．
【０１８７】
段階Ｃ：［５−ブロモ−２−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５８１ｍｇ、１．２２ミリモル）、２−ブロモピリジン（２３８μＬ、２．４４ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７９５ｍｇ、２．４４ミリモル）、粉末にした３Åモレキュラーシーブ（３６６ｍｇ）、サリシルアルドキシム（３３．５ｍｇ、０．２４４ミリモル）、Ｃａ２Ｏ（９ｍｇ、０．０６ミリモル）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を１００℃に２４時間加熱した。室温に冷却した後の混合物をＤＣＭで希釈し、ケイソウ土に通して濾過した後、濃縮した。ＦＣＣによる精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で所望生成物を得た（３２１ｍｇ、６７％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）：８．１７−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．０４−６．９０（ｍ、３Ｈ）、４．４４−４．３２（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．７５（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．４０（ｍ、９Ｈ）．
【０１８８】
段階Ｄ：メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｄと同様な様式で実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）：８．１７−８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０２−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、４．４４−４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ、４Ｈ）、２．８８−２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、４Ｈ）、１．５０−１．３９（ｍ、９Ｈ）．
【０１８９】
段階Ｅ．
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｅと同様な様式で実施した。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２、３５１．１９；ｍ／ｚ測定値：３５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝５．０、２．０、０．７０、１Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１、１Ｈ）、７．０２−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９３−６．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．６９−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）．
【０１９０】
【化３９】
【実施例３１】
【０１９１】
［２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン．
【０１９２】
段階Ａ：５−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ベンズアルデヒド．
表題の化合物の調製を４−クロロ−ベンゼンチオールを用いて実施例１の段階Ａと同様な様式で実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３、１Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）．
【０１９３】
段階Ｂ：［５−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミン．
表題の化合物の調製を５−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ベンズアルデヒドを用いて実施例１の段階Ｂと同様な様式で実施した。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＣｌＮＳ、３４０．９６；ｍ／ｚ測定値：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５９（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．３、１Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）．
【０１９４】
段階Ｃ：［５−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
表題の化合物の調製を［５−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンを用いて出発して実施例１の段階Ｃと同様な様式で実施した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）：７．３９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．５９−４．４１（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．７５（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．３７（ｍ、９Ｈ）．
【０１９５】
段階Ｄ．
表題の化合物の調製を［５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて出発して実施例１の段階ＤおよびＥと同様な様式で実施した。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２ＯＳ、４００．１４；ｍ／ｚ測定値：４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５１−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、３Ｈ）、４．００−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ、４Ｈ）、２．６９−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．５０（ｍ、７Ｈ）、２．１７（ｓ、１Ｈ）．
【０１９６】
【化４０】
【実施例３２】
【０１９７】
［５−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
【０１９８】
段階Ａ：［５−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
［５−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６８．０ｍｇ、０．１２７ミリモル）｛実施例１の段階Ａ−Ｄと同様な様式で調製｝をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に脱気を受けさせた後、これに５％
Ｐｄ／Ｃ（８４ｍｇ）を加えた。Ｈ２バルーンをフラスコに取り付けた後、前記混合物を一晩撹拌した。その混合物をケイソウ土に通して濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせた。ＦＣＣに続いて逆相クロマトグラフィーで精製することで所望生成物（３３．６ｍｇ、４９％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ３１Ｈ４５Ｎ３Ｏ３Ｓ、５３９．３２；ｍ／ｚ測定値：５４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２１（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、７．１０−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、４．４５−４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．７１−２．５４（ｍ、６Ｈ）、２．５１−２．３５（ｍ、６Ｈ）、２．３４−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．４６−１．３８（ｍ、９Ｈ）、０．４３−０．３６（ｍ、４Ｈ）．
【０１９９】
段階Ｂ．
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｅと同様な様式で実施した。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３ＯＳ、４３９．２７；ｍ／ｚ測定値：４４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．７０−２．５７（ｍ、６Ｈ）、２．４５（ｓ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、４Ｈ）、２．３６−２．３１（ｍ、３Ｈ）、１．８４−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．４５−０．３８（ｍ、４Ｈ）．
【０２００】
実施例３３−３４に示す化合物の調製を実施例３２に記述した手順と同様な手順を用いて実施した。
【０２０１】
【化４１】
【実施例３３】
【０２０２】
［５−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３ＯＳ、４４１．２８；ｍ／ｚ測定値：４４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．６８−２．５０（ｍ、８Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０２０３】
【化４２】
【実施例３４】
【０２０４】
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチル）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２ＯＳ２、４１６．２０；ｍ／ｚ測定値：４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．９、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．７０−２．６５（ｍ、８Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、１．７９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．６３−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４９（ｍ、２Ｈ）．
【０２０５】
実施例３５−３６に示す化合物の調製を前記実施例に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
【０２０６】
【化４３】
【実施例３５】
【０２０７】
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ３Ｓ、４９４．２６；ｍ／ｚ測定値：４９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０８】
【化４４】
【実施例３６】
【０２０９】
メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ３ＯＳ、４３５．１６；ｍ／ｚ測定値：４３６．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１０】
【化４５】
【実施例３７】
【０２１１】
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−４−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓ、３９６．１９；
ｍ／ｚ測定値：３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１２】
生物学的方法：
化合物に試験を一般に遊離塩基、塩酸塩、ＴＦＡ塩またはクエン酸塩形態として受けさせた。
【０２１３】
Ｈ３受容体結合
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞内で安定に発現するクローン化ヒトおよびラットＨ３受容体と化合物の結合をＢａｒｂｉｅｒ、Ａ．Ｊ．他（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４３（５）、６４９−６６１）が記述したようにして実施した。この検定で試験を受けさせた化合物が示したデータを表１に示す。
【０２１４】
ラット脳ＳＥＲＴ
小脳を含有しないラット脳（Ｚｉｖｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．-Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）を５２．６ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ８／１２６．４ｍＭのＮａＣｌ／５．２６ｍＭのＫＣｌの混合物に入れて均一にした後、１，０００ｒｐｍの遠心分離に５分間かけた。上澄み液を取り出した後、再び遠心分離に１５，０００ｒｐｍで３０分間かけた。沈澱物を５２．６ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ８／１２６．４ｍＭのＮａＣｌ／５．２６ｍＭのＫＣｌの混合物に入れて再び均一にした。膜を０．６ｎＭの[３Ｈ]−シタロプラムと一緒に試験化合物の存在有り無しで２５℃で６０分間インキュベートし、ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（前以て０．３％のポリエチレンイミンで処理しておいた）の上に置いて迅速濾過することで収穫した後、氷冷緩衝液で４回洗浄した。フルオキセチンを１００μＭ存在させることで非特異的結合の特徴付けを行った。ＩＣ５０値を単一部位曲線適合プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ、サンディエゴ、ＣＡ）で決定しそして[３Ｈ]−シタロプラムＫｄが０．６ｎＭでリガンドの濃度が０．６ｎＭであることを基にしてＫｉ値に変換した。この検定試験を受けさせた化合物が示したデータを表１に示す（ＮＴ＝試験せず）。
【０２１５】
【表５】
【０２１６】
ヒトＳＥＲＴ
ヒトＳＥＲＴを発現する均一化ＨＥＫ２９３（Ｈｕｍａｎ Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ）膜を３Ｈ−シタロプラム（ＳＥＲＴ）と一緒に５０ｍＭのＴｒｉｓ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ（ｐＨ７．４）に入れて室温で１時間インキュベートした。このＳＥＲＴではフルオキセチンを１０μＭ存在させることで非特異的結合の測定を実施した。前記膜の洗浄および放射能の計数をこの上に示したようにして実施した。ＳＥＲＴに関するＫｉ値の計算を３Ｈ−シタロプラムに関するＫｄ値および３．１ｎＭのリガンド濃度を基にして行った。この検定で試験を受けさせた化合物が示したデータを表２に示す。
【０２１７】
【表６】
【０２１８】
環状ＡＭＰの蓄積
レポーター構築物とヒトＨ３受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞のサブラインを作り出した。前記レポーター遺伝子（β−ガラクトシダーゼ）は複数の環状ＡＭＰ応答配列の制御下にある。９６穴プレートに入れておいた細胞用培地にヒスタミンを直接加えてから５分後にホルスコリンを添加した（５μＭの最終濃度）。適宜、アゴニストを添加する１０分前にアンタゴニストを添加した。インキュベーションを３７℃で６時間行った後、培地を吸引で除去しそして細胞を２００μＬの燐酸塩緩衝食塩水で洗浄した後、２回目の吸引による除去を行った。細胞を２５μＬの０．１ｘ検定用緩衝液（１０ｍＭの燐酸Ｎａ、ｐＨ８、０．２ｍＭのＭｇＳＯ４、０．０１ｍＭのＭｎＣｌ２）で溶解させた後、室温で１０分間インキュベートした。次に、細胞を１００μＬの１ｘ検定用緩衝液（Ｔｒｉｔｏｎを０．５％およびβ−メルカプトエタノールを４０ｍＭ含有）と一緒にして１０分間インキュベートした。１ｍｇ／ｍＬの基質溶液（クロロフェノールレッドβ−Ｄガラクトピラノシド；Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を２５μＬ用いて発色させた。色の量化をミクロプレートリーダーを用いて５７０ｎＭの所の吸光度で実施した。ｐＥＣ５０値のＳｃｈｉｌｄ回帰分析を行うことでｐＡ２値を計算しそして試験を受けさせた化合物が示した値を表３に示す。
【０２１９】
【表７】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のブチルおよびブチニルベンジルアミン化合物、それらを含有させた製薬学的組成物およびそれらをヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体が媒介する病気状態、障害および疾患を治療するための使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体は主に哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）に発現することに加えて末梢組織、例えば血管平滑筋などにも僅かであるがいくらか発現する。ヒスタミンＨ３アンタゴニストおよびインバースアゴニストのいくつかの適用が動物薬理学および公知ヒスタミンＨ３アンタゴニスト（例えばチオペラミド）を用いた他の実験を基に提案された（非特許文献１および２を参照）。それらには認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害の如き病気が含まれる。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体活性およびセロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）活性を有する化合物はＳＥＲＴ媒介障害、例えば薬物乱用障害および性的機能不全（早漏を包含）の治療で用いるに有用であり得、特に鬱病の治療に有益であり得る。ニューロン上のＨ３受容体がヒスタミンまたはアゴニストで活性化されると数種の神経伝達物質（鬱病に関与する鍵となる神経伝達物質であるノルアドレナリンおよびセロトニンを包含）の放出が減少する（非特許文献３）。Ｈ３受容体アンタゴニストは単独では生体内のセロトニン濃度を抗鬱効果に必要な濃度にまで増加させる能力を持たない可能性があるが、ＳＥＲＴを同時に阻害するとニューロンへの前記神経伝達物質分子の再取り込みが同時に低下することで、シナプス間隙内のセロトニン濃度が高くなりかつＳＥＲＴ活性を有する化合物単独に比べて治療効果が高くなりかつ副作用プロファイルが軽減される可能性がある。
【０００４】
ヒスタミンＨ３アンタゴニストは鬱病の鍵となるいくつかの症状にとって適切な薬理学的活性を有することが示されており、それには上述した如き睡眠障害（例えば睡眠障害、疲労および嗜眠）および認知的困難（例えば記憶および集中障害）が含まれる。従って、Ｈ３／ＳＥＲＴを一緒にモジュレートする化合物を用いると、最初の数週間の治療の間に睡眠障害、疲労および認知的問題に関する症状の軽減がもたらされ、その後にＳＥＲＴモジュレーションの気分高揚効果が現れるであろう。
【０００５】
Ｐｆｉｚｅｒは炭素結合置換ベンジルアミン化合物を選択的セロトニン再摂取阻害剤として記述した（特許文献１、２および３）。Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅはヘテロ原子結合アリールベンズアミドを記述した（特許文献４）。Ｐｆｉｚｅｒはジフェニルエーテル化合物をモノアミン再摂取阻害剤として記述した（特許文献５）。
【０００６】
Ｈ３受容体活性およびＳＥＲＴ活性を有する化合物が特許文献６、７および８（これらは各々引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示された。
【０００７】
しかしながら、好ましい製薬学的特性を有する効力のあるヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体モジュレーターが必要とされているままである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際特許公開番号ＷＯ ０１／７２６８７
【特許文献２】国際特許公開番号ＷＯ ０２／１８３３３
【特許文献３】米国特許出願公開番号２００２／０１４３００３
【特許文献４】国際特許公開番号ＷＯ ０５／０４０１４４
【特許文献５】国際特許公開番号ＷＯ ２００７／０３６７８１
【特許文献６】米国特許公開ＵＳ ２００６／０１９４８３７ Ａ１（２００６年８月３１日付けで公開；米国特許出願１１／３００，８８０が基になっている）
【特許文献７】米国特許公開ＵＳ ２００６／０２９３３１６ Ａ１（２００６年１２月２８日付けで公開；米国特許出願１１／４２４，７３４が基になっている）
【特許文献８】米国特許公開ＵＳ ２００６／０２８７２９２ Ａ１（２００６年１２月２１日付けで公開；米国特許出願１１／４２４，７５１が基になっている）
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】“Ｔｈｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ”、Ｌｅｕｒｓ、Ｒ．およびＴｉｍｍｅｒｍａｎ、Ｈ．、（編集）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９８
【非特許文献２】Ｍｏｒｉｓｓｅｔ、Ｓ．他、Ｎａｔｕｒｅ ２０００、４０８、８６０−８６４
【非特許文献３】Ｈｉｌｌ、Ｓ．Ｊ．他 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９７、４９（３）、２５３−２７８
【発明の概要】
【００１０】
ここに、特定のブチルおよびブチニルベンジルアミン誘導体がヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体をモジュレートする活性を有することを見いだした。従って、本発明は、引用することによって本明細書に組み入れる添付独立請求項および従属請求項のそれぞれで定義する一般的および好適な態様に向けたものである。
【００１１】
１つの一般的アスペクトにおいて、本発明は、下記の式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物に関する。
【００１２】
【化１】
【００１３】
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの中の一方は
【００１４】
【化２】
【００１５】
であり
そしてもう一方は-Ｈであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ；-ＯＨ、-ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂまたは-Ｆで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル基；−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル；および−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない単環式シクロアルキル基から成る群より選択され；かつ
ＲａおよびＲｂは各々独立して-Ｈ、-Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであるか或はＲａとＲｂがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しているが；但し
Ｒ２およびＲ３の両方がＨであることはないことを条件とし；或は、
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が１、２または３個のＲｄ部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がＲｅ部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
各Ｒｄ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ；ハロ；-ＯＨ；−ＯＣ１−６アルキル；イプソ置換−ＯＣ２−３アルキルＯ−；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−ＳＣＦ３；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され；かつ
ＲｇおよびＲｈは各々独立して-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
Ｒｅは-Ｈ；ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および各々が−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され；
Ｒ４は、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
ｍは、０または１であり；
Ｙは、-Ｏ-、-ＯＣＨ２-、-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ２-であり；
Ｃｙｃは、１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくは単環式炭素結合ヘテロアリール基であり；かつ
各Ｒｋ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣ３−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択されるか；或は一緒に結合している隣接炭素原子上の２個のＲｋ部分
が１または２個のフルオロ置換基で置換されているか或は置換されていない環式環を形成している−ＯＣ１−４アルキレンＯ−であり；かつ
ＲｌおよびＲｍは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）であり；そして
Ｒ７は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）もしくは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであるか；或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルまたはハロで置換されているか或は置換されていない飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成している］。
【００１６】
さらなる一般的アスペクトにおいて、本発明は、各々が（ａ）有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物および（ｂ）製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る製薬学的組成物に関する。
【００１７】
別の一般的アスペクトにおいて、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法に向けたものであり、この方法は、前記治療を必要としている被験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物を有効な量で投与することを含んで成る。
【００１８】
本発明の方法の特定の好適な態様における病気、障害または病状は認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害から選択される。
【００１９】
以下の詳細な説明および本発明の実施によって本発明の追加的態様、特徴および利点が明らかになるであろう。
【００２０】
詳細な説明
以下に行う用語解説および最後の実施例を包含する以下の説明を参照することで本発明をより詳細に理解することができるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。
【００２１】
本明細書で用いる如き用語“包含”、“含有”および“含んで成る“を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
【００２２】
用語“アルキル”は、鎖中の炭素原子数が１から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指す。典型的なアルキル基にはメチル（Ｍｅ、これをまた構造的に／で表すこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよび当該技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示
した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
【００２３】
用語“アルキレン”は、ジラジカルが生じるように水素原子が２個取り除かれている鎖中の炭素原子数が１から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキレン基の例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ブチレンおよび当該技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
【００２４】
用語“アルケニル”は、鎖中の炭素原子数が２から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基を指す（アルケニル基の二重結合は２個のｓｐ２混成炭素原子によって生じる）。具体的アルケニル基には、プロポ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、２−メチルプロポ−２−エニル、ヘキソ−２−エニルおよび当該技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
【００２５】
用語“アルキニル”は、鎖中の炭素原子数が２から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基を指す（アルキニル基の三重結合は２個のｓｐ混成炭素原子によって生じる）。具体的アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ヘキシニルおよび当該技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
【００２６】
用語“シクロアルキル”は、炭素環当たりの環原子数が３から１２の飽和もしくは部分飽和の単環式、縮合多環式またはスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
【００２７】
【化３】
【００２８】
“ヘテロシクロアルキル”は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり３から１２個有しかつ窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を３個以下の数で有する飽和もしくは部分飽和の単環式または縮合、橋状もしくはスピロ多環式環構造を指す。そのような環構造は場合により炭素もしくは硫黄環員上にオキソ基を２個以下の数で含有していてもよい。部分が適切に結合している形態の例となる物質には下記が含まれる：
【００２９】
【化４】
【００３０】
用語“ヘテロアリール”は、複素環当たりの環原子数が３から１２の単環式、縮合二環式または縮合多環式芳香複素環（炭素原子から選択される環原子を有しかつ窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
【００３１】
【化５】
【００３２】
当該技術分野の技術者は、この上に示したか或は具体的に示したヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の種は排他的ではなくかつまたその定義した用語の範囲内の追加的種を選択することも可能であることを理解するであろう。
【００３３】
用語“ハロゲン”は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。用語“ハロ”はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００３４】
用語“置換されている”は、特定の基または部分が１個以上の置換基を持つことを意味
する。用語“置換されていない”は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語“場合により置換されていてもよい”は、特定の基が１個以上の置換基で置換されているか或は置換されていないことを意味する。用語“置換されている”を構造系の説明で用いる場合、その置換がその系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。特定の部分もしくは基がいずれかの特定の置換基で場合により置換されていてもよいか或は置換されていると明らかには示さない場合には、そのような部分もしくは基は置換されていないことを意図すると理解する。
【００３５】
本明細書に示す式はいずれもその構造式で表される構造を有する化合物ばかりでなく特定の変形または形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表される化合物は不斉中心を持つ可能性があり、従って、いろいろな鏡像異性体形態で存在する可能性がある。一般式で表される化合物の光学異性体および立体異性体およびこれらの混合物の全部が当該式の範囲内であると見なす。このように、本明細書に示す如何なる式もそれのラセミ体、１種以上の鏡像異性体形態、１種以上のジアステレオマー形態、１種以上のアトロプ異性体形態およびこれらの混合物を表すことを意図する。その上、特定の構造物は幾何異性体（即ちシスおよびトランス異性体）、互変異性体またはアトロプ異性体として存在し得る。加うるに、本明細書に示す如何なる式にも前記化合物の水化物、溶媒和物および多形体およびこれらの混合物を包含させることを意図する。
【００３６】
また、本明細書に示す如何なる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付き形態も表すことを意図する。同位体標識付き化合物は、１個以上の原子が選択した原子質量もしくは質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどが含まれる。そのような同位体標識付き化合物は代謝検定（好適には１４Ｃを用いた）、反応速度検定（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いた）、検出もしくは造影技術［例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）］（薬剤または基質組織分布検定を包含）または患者の放射線治療で用いるに有用である。特に、１８Ｆまたは１１Ｃ標識付き化合物がＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ検定に特に好適であり得る。更に、重質同位体、例えば重水素（即ち２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなる、例えば生体内半減期が長くなるか或は必要な投薬量が少なくなることなどで結果として特定の治療的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識付き化合物およびこれらのプロドラッグの調製は、一般に、容易に入手可能な同位体標識付き反応体を同位体標識が付いていない反応体の代わりに用いて本スキームまたは本実施例に開示する手順および以下に記述する調製を行うことで実施可能である。
【００３７】
本明細書に示すいずれかの式を言及する場合、指定変項に可能な種のリストから選択する個々の部分の選択は他のいずれかの場所に現れる変項に関してその部分を定義することを意図するものでない。言い換えれば、変項が２回以上現れる場合、指定リストから選択する種の選択は、式中の他の場所に位置する同じ変項に関して選択する種の選択から独立している。
【００３８】
式（Ｉ）の好適な態様において、Ｒ１ｂは-（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３または−Ｃ≡Ｃ-（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３である。
【００３９】
好適な態様において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ；または各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。好適なさらなる態様において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−エチル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。好適なさらなる態様において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ、メチルまたはシクロプロピルである。
【００４０】
好適な態様において、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、-Ｈ、メチルまたはシクロプロピルであるか或はＲａとＲｂが一緒になってピロリジニルを形成している。
【００４１】
代替態様において、Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ホモピペリジニル、ジアゼパニル、ピペラジノニルまたはジアゼパノニルを形成している。特定の好適な態様において、Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になってアゼチジニル、３，３−ジフルオロアゼチジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３−ジメチルアミノピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジニル、２−トリフルオロメチルピロリジニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３，３−ジフルオロピロリジニル、ピペリジニル、３−フルオロピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、３−トリフルオロメチルピペリジニル、４−トリフルオロメチルピペリジニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デコ−８−イル、４−シアノピペリジニル、４−カルボエトキシピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、２−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシメチルピペリジニル、４−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシエチルピペリジニル、４−ヒドロキシエチルピペリジニル、４−ジメチルアミノピペリジニル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、モルホリニル、２−メチルモルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル、４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジニル、４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル、４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル、４−（２−チオフェニル）ピペラジニル、４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−イソブチリル−ピペラジン−１−イル、４−ピペラジン−２−オニル、１−イソプロピル−４−ピペラジン−２−オニル、１−シクロプロピル−４−ピペラジン−２−オニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、１−イソプロピル−４−ジアゼパン−５−オニルまたは１−シクロプロピル−４−ジアゼパン−５−オニルを形成している。好適なさらなる態様において、Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、モルホリニル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル、４−ピペラジン−２−オニル、１−イソプロピル−４−ピペラジン−２−オニル、４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イルまたはチオモルホリニルを形成している。
【００４２】
好適な態様では、各Ｒｄ部分を独立してメチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、フルオロ、メトキシ、ジメチルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、アセチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２−メチルから成る群より選択する。
【００４３】
好適な態様において、ＲｇおよびＲｈは、各々独立して、-Ｈ、メチル、エチルまたはイソプロピルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを形成している。
【００４４】
好適な態様では、Ｒｅを-Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、２−フルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、アセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニル、４−ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびピペリジニルから成る群より選択する。好適なさらなる態様では、Ｒｅを-Ｈ、イソプロピルおよびシクロプロピルから成る群より選択する。
【００４５】
好適には、Ｒ４はヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ペンチルオキシ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ペンチル、クロロまたはフルオロである。
【００４６】
より好適には、Ｒ４はヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロまたは−ＣＦ３である。
【００４７】
好適には、ｍは０または１である。
【００４８】
好適な態様において、Ｙは-Ｏ-または-Ｓ-である。
【００４９】
好適な態様において、Ｃｙｃは、１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルまたはピリジル基である。好適なさらなる態様において、Ｃｙｃは、１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないチオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピラジニル基である。
【００５０】
好適なさらなる態様において、Ｃｙｃはフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−エチニルフェニル、４−エチニルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、４−メタンスルフィニルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメタンスルファニルフェニル、３−メチル−４−メチルスルファニルフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−５−ピリジニル、２−ジメチルアミノ−５−ピリジニル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−５−ピリジニル、６−ブロモ−ピリジン−３−イルまたはピラジン−２−イルである。
【００５１】
特定の特別な態様において、Ｃｙｃはフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、３−メチル−４−メタンスルファニルフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルまたは６−メチル−３−ピリジニルである。
【００５２】
好適な態様では、各Ｒｋ部分を独立してメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メタンスルファニル、トリフルオロメタンスルファニル、シアノおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択する。
【００５３】
好適な態様において、ＲｌおよびＲｍは各々独立して−Ｈまたはメチルである。
【００５４】
好適な態様において、Ｒ５は-Ｈまたはメチルである。好適なさらなる態様において、Ｒ５は-Ｈである。
【００５５】
好適な態様において、Ｒ６は-Ｈ、各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。好適なさらなる態様において、Ｒ６は-Ｈである。
【００５６】
好適な態様において、Ｒ７は-Ｈ、各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはｔ−ブトキシカルボニルである。好適なさらなる態様において、Ｒ７はメチル、エチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。好適なさらなる態様において、Ｒ７はメチルまたはシクロプロピルである。
【００５７】
代替態様において、Ｒ６とＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ホモピペリジニル、ジアゼパニルまたはホモモルホリニルを形成している。好適なさらなる態様において、Ｒ６とＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはホモモルホリニルを形成している。
【００５８】
特定の好適な態様では、式（Ｉ）で表される化合物を下記：
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
【表３】
【００６２】
およびこれらの製薬学的に許容される塩から成る群より選択する。
【００６３】
本発明は、また、下記の式（ＩＩ）：
【００６４】
【化６】
【００６５】
［式中、
Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が１、２または３個のＲｄ部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がＲｅ部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
各Ｒｄ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ；ハロ；-ＯＨ；−ＯＣ１−６アルキル；イプソ置換−ＯＣ２−３アルキルＯ−；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−ＳＣＦ３；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され；かつ
ＲｇおよびＲｈは各々独立して-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
Ｒｅは-Ｈ；ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および各々が−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され；そして
Ｃｙｃ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）で定義した通りである］
で表される化合物である式（Ｉ）で表される化合物または前記化合物の製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物にも関する。
【００６６】
式（ＩＩ）の好適な態様において、Ｙは-Ｏ-である。好適なさらなる態様において、Ｃｙｃは１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルまたはピリジル基である。
【００６７】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物、好適には上述した化合物および本明細書に例示する具体的な化合物の製薬学的に許容される塩および前記塩を用いて治療する方法も包含する。
【００６８】
“製薬学的に許容される塩”は、無毒で生物学的に許容されるか或は他の様式で当該被験体に投与するに生物学的に適した式（Ｉ）で表される化合物の遊離酸もしくは塩基の塩を意味することを意図する。一般にＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１−１９およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２を参照のこと。好適な製薬学的に許容される塩は、患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適した薬理学的に有効な塩である。式（Ｉ）で表される化合物は充分に酸性の基、充分に塩基性の基または両方の種類の官能基を持つ可能性があり、従っていろいろな無機もしくは有機塩基および無機および有機酸と反応して製薬学的に許容される塩を生じ得る。製薬学的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、しゅう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が含まれる。
【００６９】
式（Ｉ）で表される化合物が塩基性窒素を含有する場合、当該技術分野で利用可能な適切な方法のいずれか、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、燐酸などでか或は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、こはく酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、しゅう酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸など、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸または酒石酸など、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸など、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸または桂皮酸など、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として示した酸などの如き酸の適合し得る任意混合物および当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物または許容される代替物であると見なされる他の酸およびこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。
【００７０】
式（Ｉ）で表される化合物が酸、例えばカルボン酸またはスルホン酸などの場合、適切な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などの如き塩基の適合し得る任意混合物および当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物または許容される代替物であると見なされる他の塩基およびこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。適切な塩の具体例には、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級および第三級アミンおよび環式アミン、例えばベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどから生じさせた有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから生じさせた無機塩が含まれる。
【００７１】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグおよび前記製薬学的に許容されるプロドラッグを用いた治療方法にも関する。用語“プロドラッグ”は、被験体に投与した後に化学的または生理学的プロセス、例えば生体内で起こる加溶媒分解または酵素による開裂などでか或は生理学的条件下で当該化合物になる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）で表される化合物に変化する）指定化合物の前駆体を意味する。“製薬学的に許容されるプロドラッグ”は、無毒であるか、生物学的に許容されるか或は他の様式で当該被験体に投与するに生物学的に適したプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する例となる手順が例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。
【００７２】
プロドラッグの例には、式（Ｉ）で表される化合物の遊離アミノ、□イリジンまたはカルボン酸基とアミドまたはエステル結合で共有結合しているアミノ酸残基を有する化合物またはアミノ酸残基の数が２以上（例えば２、３または４）のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。アミノ酸残基の例には、天然に存在する２０種類のアミノ酸（これらは一般に３文字記号で表される）ばかりでなく４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。
【００７３】
追加的種類のプロドラッグの製造を例えば式（Ｉ）で表される構造物が有する遊離カルボキシル基にアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化を受けさせることなどで実施することも可能である。アミドの例には、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。第二級アミンには、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環部分が含まれる。アミドの例には、アンモニア、Ｃ１−３アルキル第一級アミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。本発明のエステルの例には、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−６アルキル）エステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。プロドラッグの調製をまた遊離ヒドロキシ基に半こはく酸エステル、燐酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステルおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを包含する基を用いた誘導体化をＡｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６、１９、１１５に概略が示されている如き手順に従って受けさせることで実施することも可能である。また、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基に誘導体化を（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル［このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により１個以上のエーテル、アミンまたはカルボン酸官能で置換されていてもよいか、或はアシル基はこの上に記述した如きアミノ酸エステルである］として受けさせることもプロドラッグを生じさせるに有効である。この種類のプロドラッグの調製はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０に記述されているようにして実施可能である。また、遊離アミンに誘導体化をアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして受けさせることも可能である。そのようなプロドラッグ部分の全部にエーテル、アミンおよびカルボン酸官能を包含する基が組み込まれている可能性がある。
【００７４】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に有効な代謝産物および前記代謝産物を本発明の方法で用いることにも関する。“製薬学的に有効な代謝産物”は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩が体内で代謝を受けることで生じた薬理学的に有効な生成物を意味する。ある化合物のプロドラッグおよび有効な代謝産物の測定は当該技術分野で公知または利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えばＢｅｒｔｏｌｉｎｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、４０、２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７、８６（７）、７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５、３４、２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４、１３、２２４−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；およびＬａｒｓｅｎ、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ他編集、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１）を参照のこと。
【００７５】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグおよび製薬学的に有効な代謝産物はヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体のモジュレーターとして本発明の方法で用いるに有用である。従って、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体の活性が媒介する病気、障害または疾患、例えば本明細書に記述するそれらなどであると診断されたか或はそれらに苦しんでいる被験体を治療する目的で本発明の化合物を用いる方法に関する。
【００７６】
本明細書で用いる如き用語“治療”または“治療する”は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体の活性をモジュレートすることによって治療的または予防的な利益をもたらす目的で本発明の化合物または組成物を被験体に投与することを指すことを意図する。治療には、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体の活性のモジュレーションが媒介する病気、障害または疾患またはそのような病気、障害または疾患の１種以上の症状を回復に向かわせること、改善すること、軽減すること、進行を抑制することまたはひどさを和らげることまたは予防することが含まれる。用語“被験体”は、そのような治療を必要としている哺乳動物患者、例えば人などを指す。“モジュレーター”には阻害剤および活性化剤の両方が含まれ、ここで、“阻害剤”は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体の発現または活性を低下させるか、防止するか、不活性にするか、脱感作させるか或は下方調節する化合物を指し、そして“活性化剤”は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体の発現または活性を増加させるか、活性化させるか、助長するか、感作させるか或は上方調節する化合物である。
【００７７】
従って、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体の活性が媒介する病気、障害または疾患、例えば認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害などにかかっていると診断されたか或はそれに苦しんでいる被験体を治療する目的で本明細書に記述する化合物を用いる方法に関する。症状または病状を“病状、障害または病気”の範囲内に包含させることを意図する。
【００７８】
認知障害には、例えば認知症、アルツハイマー病（Ｐａｎｕｌａ、Ｐ．他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９５、２１、１９７７）、認知機能障害、軽度認知障害（前認知症）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害および学習および記憶障害（Ｂａｒｎｅｓ、Ｊ．Ｃ．他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９３、１９、１８１３）などが含まれる。学習および記憶障害には、例えば学習障害、記憶障害、加齢に伴う認識衰退および記憶喪失などが含まれる。Ｈ３アンタゴニストはいろいろな記憶試験で記憶を改善することが示され、そのような試験には、マウスを用いた高架十字迷路（Ｍｉｙａｚａｋｉ、Ｓ．他Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９９５、５７（２３）、２１３７−２１４４）、二試行場所認識タスク（ｔｗｏ−ｔｒｉａｌ ｐｌａｃｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｔａｓｋ）（Ｏｒｓｅｔｔｉ、Ｍ．他Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００１、１２４（２）、２３５−２４２）、マウスを用いた受動的回避（Ｍｉｙａｚａｋｉ、Ｓ．他Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５、１７（１０）、６５３−６５８）およびラットを用いた放射状迷路（Ｃｈｅｎ、Ｚ．Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．２０００、２１（１０）、９０５−９１０）が含まれる。また、注意欠陥障害における学習障害動物モデルである自然発生的高血圧ラットを用いることでもＨ３アンタゴニストが記憶を改善することが示された（Ｆｏｘ、Ｇ．Ｂ．他Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００２、１３１（１−２）、１５１−１６１）。
【００７９】
睡眠障害には、例えば不眠症、睡眠障害、ナルコレプシー（関連した脱力発作を伴うか或は伴わない）、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性の障害、突発性眠気、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、疲労、嗜眠、時差ボケおよびＲＥＭ行動障害などが含まれる。疲労および／または睡眠障害は、いろいろな源、例えば睡眠時無呼吸、閉経前後のホルモン変化、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）、鬱病、化学療法または交代勤務制などによって引き起こされるか或はそれらに関連している可能性がある。
【００８０】
精神障害には、例えば統合失調症（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ、Ｅ．およびＭａｒｒ、Ｉ．、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６、３５３、２９０−２９４）、双極性障害、躁病、鬱病（Ｌａｍｂｅｒｔｉ、Ｃ．他 Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８、１２３（７）、１３３１−１３３６；Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ、Ｃ．他 Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９、１４２（２）、２１５−２２０）（またＳｔａｒｋ、Ｈ．他、Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ １９９６、２１（５）、５０７−５２０およびＬｅｕｒｓ、Ｒ．他、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９９５、４５、１０７−１６５およびこれらに引用されている文献も参照）、強拍性障害および心的外傷後ストレス障害などが含まれる。
【００８１】
他の障害には、例えば乗り物酔い、目まい（例えば目まいまたは良性頭位目まい症）、てんかん（Ｙｏｋｏｙａｍａ、Ｈ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３、２３４、１２９−１３３）、片頭痛、神経性炎症、摂食障害（Ｍａｃｈｉｄｏｒｉ、Ｈ．他、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９２、５９０、１８０−１８６）、肥満症、薬物乱用障害、耳鳴り、運動障害（例えば下肢静止不能症候群）、眼関連障害（例えば黄斑変性症および網膜色素変性症）および性的機能不全（早漏を包含）などが含まれる。
【００８２】
特に、本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体のモジュレーターとして、鬱病、睡眠障害、ナルコレプシー、疲労、嗜眠、認知障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、注意欠陥障害および摂食障害の治療または予防で用いるに有用である。
【００８３】
本発明に従う治療方法では、そのような病気、障害または疾患に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体に本発明に従う化合物を有効な量で投与する。“有効な量”は、一般に、そのような治療を必要としている患者に所望の治療または予防的利点をもたらすに充分な量または用量を意味する。
【００８４】
本発明の化合物の有効な量もしくは用量を常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験または臨床試験など、および常規要因、例えば投与様式もしくは経路または薬剤送達など、薬剤の薬物動態、病気、障害または疾患のひどさおよび過程、被験体が以前または現在受けている治療、被験体の健康状態および薬剤に対する反応および治療を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。化合物の典型的な用量は、被験体の体重１ｋｇ当たり約０．００１から約２００ｍｇ／日、好適には約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、または１回または投薬単位を分割（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）して約１から３５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇの人の場合の適切な投薬量の例となる範囲は、約０．０５から約７ｇ／日または約０．２から約２．５ｇ／日である。
【００８５】
患者の病気、障害または疾患の改善が生じたならば用量を防止または維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量および頻度または両方を症状の関数として所望の治療もしくは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。勿論、症状が適切な度合にまで改善したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。
【００８６】
加うるに、本発明の化合物を前記疾患の治療で追加的有効成分と組み合わせて用いることも可能である。典型的な態様における追加的有効成分は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体活性が媒介する疾患、障害または病気の治療に有効であることが知られているか或は見つけだされたか或は個々の疾患、障害または病気に関連した他の標的に対して有効である有効成分、例えばＨ１受容体アンタゴニスト、Ｈ２受容体アンタゴニスト、Ｈ３受容体アンタゴニスト、トピラメート（ＴｏｐａｍａｘＴＭ）および神経伝達物質モジュレーター、例えばセロトニン−ノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再摂取阻害剤、非選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＮＳＳＲＩ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えばテトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル（ＡｒｉｃｅｐｔＴＭ）、リバスティグミンまたはガラ
ンタミン（ＲｅｍｉｎｙｌＴＭ））またはモダフィニルなどである。そのような組み合わせは効力を向上させる（例えば本発明に従う化合物の効力または効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで）か、１種以上の副作用を減少させるか、或は本発明に従う化合物の必要量を減少させる働きをし得る。
【００８７】
より詳細には、本発明の化合物をモダフィニルと組み合わせると、ナルコレプシー、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、アルツハイマー病、鬱病、注意欠陥障害、ＭＳ関連疲労、麻酔後のフラフラした状態、認知障害、統合失調症、脳性麻痺に関連した痙性、加齢に伴う記憶低下、突発性眠気または時差ボケの治療に有効である。そのような組み合わせ方法では、好適には、モダフィニルを１回分当たり約２０から３００ｍｇの範囲の投与量で用いる。
【００８８】
本発明の化合物を単独でか或は他の１種以上の有効成分と一緒に用いることで本発明の製薬学的組成物を構築する。本発明の製薬学的組成物は（ａ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物を有効な量で含有しかつ（ｂ）製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る。
【００８９】
“製薬学的に許容される賦形剤”は、薬理学的組成物に添加されるか或は他の様式で本発明の化合物の投与を助長する賦形剤、担体または希釈剤として用いられかつそれと適合し得る無毒であるか、生物学的に許容されるか或は他の様式で被験体に投与するに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質などを指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、いろいろな糖およびいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレンポリエチレングリコールが含まれる。
【００９０】
１投与単位以上の本発明の化合物を含有する製薬学的組成物の送達形態物の調製は、適切な製薬学的賦形剤を用いかつ当該技術分野の技術者に現在公知であるか或は後で利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を経口、非経口、直腸、局所または眼経路でか或は吸入によって投与してもよい。
【００９１】
そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、ロゼンジ、水でもどす粉末、液状製剤または座薬であってもよい。本組成物を好適には静脈内輸液、局所投与または経口投与に適するように構築する。
【００９２】
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤またはカプセルの形態でか或は溶液、乳液または懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本化合物を投薬量が例えば１日当たり約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．０５から約３５ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇなどになるように構築してもよい。
【００９３】
経口錠剤に本発明に従う化合物をこれが製薬学的に許容される賦形剤、例えば不活性な希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などと混ざり合っている状態で含有させてもよい。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、燐酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。典型的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロースおよびアルギン酸が適切な崩壊剤である。結合剤には澱粉およびゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの如き材料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせても
よいか、或は腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。
【００９４】
経口投与用カプセルには、硬質および軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、本発明の化合物を固体状、半固体状または液状の希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチン製カプセルの調製は、本発明の化合物を水、油、例えば落花生油、胡麻油またはオリーブ油など、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノとジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールと混合することで実施可能である。
【００９５】
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液またはシロップの形態であってもよいか、或はそれを使用前に水または他の適切な媒体でもどす乾燥品として提供することも可能である。そのような液状組成物に場合により製薬学的に許容される賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性媒体、例えば油（例えばアーモンド油または分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチンなど；および必要ならば香味または着色剤を含有させてもよい。
【００９６】
本発明の化合物をまた非経口経路で投与することも可能である。例えば、本組成物を直腸投与の目的で座薬として構築してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の化合物を適切なｐＨおよび等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液もしくは懸濁液または非経口的に許容される油として提供してもよい。適切な水性媒体には、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態物を単位投薬形態物、例えばアンプルまたは使い捨て可能注射デバイス、複数回使用形態、例えば適切な用量を取り出すことが可能な瓶など、または注射可能製剤を生じさせる目的で使用可能な固体形態物もしくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投薬量は製薬学的担体と混ざり合っている化合物が数分から数日の範囲の期間に渡って約１から１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量であり得る。
【００９７】
局所投与の場合には、本化合物を媒体に対する薬剤の濃度が約０．１％から約１０％になるように製薬学的担体と混合してもよい。本発明の化合物を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
【００９８】
本発明の方法では、別法として、本発明の化合物を吸入、鼻または口経路、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいた）などとして投与することも可能である。
【００９９】
ここに、本発明の方法で用いるに有用な典型的な化合物を以下の一般的調製および以下の具体的実施例に例示する合成スキームを言及することで記述する。本明細書に示すいろいろな化合物を得るに最終的に必要な置換基が適宜保護の有り無しで反応スキーム全体に渡って担持されて所望生成物がもたらされるように出発材料を適切に選択することができることを技術者は理解するであろう。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体に渡って担持されかつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必要があるか或はその方が好ましい可能性もある。特に明記しない限り、変項は、この上で式（Ｉ）を言及する時に定義した如くである。反応は当該溶媒の融点から還流温度の範囲、好適には０℃から当該溶媒の還流温度の範囲で実施可能である。
【０１００】
【表４】
【０１０１】
【化７】
【０１０２】
スキームＡを参照して、ＨＡＬがＢｒまたはＩであるハロ−フルオロベンゼンＡ１は商業的に入手可能であるか或はそれを当該技術分野の技術者に公知の方法に従って調製する。化合物Ａ１にＣｙｃ−ＹＨを用いた芳香置換を適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などを存在させて溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＥまたはトルエンまたはこれらの混合物など中で室温から前記溶媒の還流温度の範囲の温度で受けさせることでアリールブロマイドＡ３を生じさせる。ブロマイドＡ３とアミンＡ４を当該技術分野
の技術者に公知の還元アミノ化条件下で反応させることでベンジルアミンＡ５を生じさせる。好適な条件には、還元剤、例えばＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３またはＮａＢＨ（Ｏａｃ）３を溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＤＣＥに入れて用いかつ任意の添加剤、例えば酢酸またはルイス酸などを用いてもよいことが含まれる。第一級アミンＨ２ＮＲ７を還元アミノ化で用いる場合、その結果として生じたベンジルアミンにその後の段階で適切な窒素保護基、例えばＢｏｃまたは他の適切なカルバモイル基などを用いた保護を当該技術分野の技術者に公知の条件下で受けさせてもよい。アルキンＡ６（ここで、基Ｑは-ＮＲ２Ｒ３、保護されているアミノ基または代理物、例えば-ＯＨまたは保護されているヒドロキシル（この場合にはＰＧが適切な保護基である）である）とのカップリングをＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ条件下で達成することでフェニルアルキンＡ７を生じさせる。好適な条件には、適切な塩基、例えばＥｔ３ＮまたはｉＰｒ２Ｎｅｔなど、パラジウム触媒、例えば（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２など、適切な金属触媒、例えばＣｕＩなどを溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＥまたはトルエンなどに入れて室温から前記溶媒の還流温度の範囲の温度で用いることが含まれる。アルキンＡ７に還元を水素ガスまたは相当物および金属触媒、例えば炭素に担持されているパラジウムまたは白金などを存在させて溶媒、例えばＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど中で受けさせることでアルカンＡ８を生じさせる。基Ｑが保護されているアミノ基、-ＯＨまたは-Ｏ（ＰＧ）である場合、当該技術分野の技術者は、Ｑから-ＮＲ２Ｒ３を生じさせる変換を一般的脱保護方法、例えば１）酸性もしくは水添条件または２）ブロマイド、クロライドを生じさせる活性化またはトシル化そしてＨＮＲ２Ｒ３を用いたアルキル化そして続いて場合によりさらなるアルキル化または還元アミノ化などで起こさせることで式（Ｉ）の他の態様を生じさせることも可能であることを理解するであろう。そのような合成でＹが-Ｓ-である化合物がもたらされる場合、酸化を当該技術分野で公知の条件下で実施することで相当するスルホキサイドおよびスルホン（Ｙが-ＳＯ-または-ＳＯ２-である）を生じさせることもできる。
【０１０３】
【化８】
【０１０４】
スキームＢを参照して、フェノールまたはチオフェノールＢ１からアミンＢ２を生じさせる変換を還元アミノ化方法で実施した後、場合によりその結果として生じたアミンに保護をスキームＡに記述したようにして受けさせてもよい。フェノールおよびチオフェノールＢ２にＣｙｃＣＨ２Ｘ（Ｂ３、ここで、Ｘは適切な脱離基、例えばＢｒ、Ｃｌ、Ｏｔｓなどである）を用いたアルキル化を適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨなどを存在させて溶媒、例えばＣＨ３ＣＮまたはＴＨＦ中で受けさせることでＹが-ＯＣＨ２-であるアリールブロマイドＡ５を生じさせる。別の態様では、フェノールまたはチオフェノールＢ２を光延条件下でＣｙｃＣＨ２ＸとＰＰｈ３およびＤＥＡＤまたはＤＩＡＤを存在させて溶媒、例えばＣＨ３ＣＮまたはＴＨＦなど中で反応させることでＹが-ＯＣＨ２-であるアリールブロマイドＡ５を生じさせることも可能である。活性化されたＣｙｃＢｒ反応体（ここで、Ｃｙｃは適切なヘテロアリール基である）を用いた芳香置換を適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの存在下で脱水剤、例えばモレキュラーシーブまたはＣａ２Ｏまたはこれらの混合物などおよびサリシルアルドキシムを存在させて溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＥまたはトルエンまたはこれらの混合物など中で室温から前記溶媒の還流温度の範囲の温度で達成することでＹが-Ｏ-または
-Ｓ-であるアリールブロマイドＡ５を生じさせることができる。アリールブロマイドＡ５に処理をスキームＡに記述したようにして受けさせることで式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができる。
【０１０５】
当該技術分野の技術者は、この上のスキームに示した化学的変換の数種はこの上に示した順とは異なる順でも実施可能であることを認識するであろう。当該技術分野の技術者は、また、Ｑが-ＮＲ２Ｒ３である化合物化合物Ａ７およびＡ８も式（Ｉ）の範囲内であることも認識するであろう。
【０１０６】
適用可能な追加的方法論が米国特許公開ＵＳ ２００６／０１９４８３７ Ａ１、米国特許公開ＵＳ ２００６／０２９３３１６ Ａ１および米国特許公開ＵＳ ２００６／０２８７２９２ Ａ１に記述されている。
【０１０７】
式（Ｉ）で表される化合物から相当する塩を生じさせる変換は当該技術分野の技術者に公知の方法を用いて実施可能である。例えば、式（Ｉ）で表されるアミンにトリフルオロ酢酸、ＨＣｌまたはクエン酸を用いた処理を溶媒、例えばＥｔ２Ｏ、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＭｅＯＨなど中で受けさせることで相当する塩形態物を生じさせることができる。
【０１０８】
この上に記述したスキームに従って生じさせる化合物は、鏡像特異的、ジアステレオ特異的または位置特異的合成を用いるか或は分割を実施することで、単一の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは位置異性体として得ることができる。別法として、この上に示したスキームに従って生じさせる化合物をラセミ（１：１）または非ラセミ（１：１ではない）混合物としてか或はジアステレオマーまたは位置異性体の混合物として得ることも可能である。鏡像異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物が得られる場合、当該技術分野の技術者に公知の通常の分離方法、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩生成、ジアステレオマー付加体を生じさせる誘導体化、生体内変換または酵素による変換などを用いて単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体またはジアステレオマー混合物が得られる場合、通常の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化などを用いて単一の異性体を分離することができる。
【０１０９】
以下の実施例は本発明および好適ないろいろな態様を更に例示する目的で示すものである。
【実施例】
【０１１０】
化学：
溶液または混合物に“濃縮”を受けさせる場合、典型的には、それらに濃縮をロータリーエバポレーターを用いて減圧下で受けさせる。
【０１１１】
準相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）の実施では特に明記しない限り典型的にＲｅｄｉＳｅｐ（Ｒ）シリカゲルカラムを用いてＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２ＭのＮＨ３を溶離剤として用いることで実施した。
【０１１２】
調製用逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の実施では典型的にＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａの５μｍ、７５ｘ３０ｍｍカラムが備わっているＧｉｌｓｏｎ（Ｒ）装置を用いて流量を２５ｍＬ／分にして検出を２２０および２５４ｎｍの所で行いかつ１５％から９９％のアセトニトリル／水／０．０５％のＴＦＡの勾配を用いることで実施した。
【０１１３】
分析用逆相ＨＰＬＣの実施では典型的に１）Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ（Ｒ） Ｂｏｎｕｓ ＲＰの５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍカラムが備わっているＨｅｗｌｅｔｔ Ｐ
ａｃｋａｒｄ Ｓｅｒｉｅｓ １１００装置を用いて流量を１ｍＬ／分にして検出を２２０および２５４ｎｍの所で行いかつ１％から９９％のアセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡの勾配を用いることで実施するか；或は２）Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ（Ｒ） Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８の５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍカラムが備わっているＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ装置を用いて流量を１ｍＬ／分にして検出を２２０および２５４ｎｍの所で行いかつ１％から９９％のアセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡの勾配を用いることで実施した。
【０１１４】
トリフルオロ酢酸塩を得ようとする場合には、調製用逆相ＨＰＬＣを用いるか或は最終段階でＴＦＡを用いてＢｏｃ基である保護基を除去することでそれらを得た。塩酸塩を得ようとする場合には、相当する遊離塩基の溶液にＤＣＭ中でＭｅＯＨ中２．５ＭのＨＣｌを過剰量で用いた処理を受けさせそしてその反応溶液に濃縮を受けさせることでそれらを得た。
【０１１５】
以下の実施例に記述する特徴付けデータを得る時、以下に示す如き分析プロトコルに従った。
【０１１６】
質量スペクトルをエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤを示す如き正もしくは負モードのいずれかで用いることで得た。計算質量は正確な質量に相当する。
【０１１７】
ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）、ＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）、ＤＲＸ６００（６００ＭＨｚ）分光計のいずれかを用いて得た。１Ｈ
ＮＭＲデータのフォーマットは以下である：テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）。
【０１１８】
化学名をＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を用いて生じさせた。
【０１１９】
【化９】
【実施例１】
【０１２０】
［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン．
【０１２１】
段階Ａ：５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド．
５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（５．１３ｇ、２５．４ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＫ２ＣＯ３（７．１５ｇ、５１．８ミリモル）および３，４−ジクロロ−フェノール（４．６７ｇ、２８．８ミリモル）を加えた。その混合物を９０℃に２４時間加熱した後、室温（ｒｔ）になるまで冷却した。水を加えた後の混合物にＥｔ２Ｏを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（
ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をＤＣＭおよびヘキサンで希釈した後、その結果として生じた固体を真空濾過で集めることで所望生成物を得た（４．７４ｇ、５４％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）．
【０１２２】
段階Ｂ：［５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（４．７４ｇ、１３．８ミリモル）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＭｅＮＨ２（４０％の水溶液；２０ｍＬ、２６０ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を室温で均一になるまで撹拌した。その混合物を０℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（１．０５ｇ、２７．８ミリモル）を分割して用いて処理した。２４時間後の混合物に濃縮を受けさせ、その残留物を１ ＮのＮａＯＨで希釈した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。粗生成物をＦＣＣで精製することで所望生成物を得た（４．８０ｇ、９７％）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＣｌ２ＮＯ、３５８．９５；ｍ／ｚ測定値：３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６１（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８２−６．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３０−１．２１（ｍ、１Ｈ）．
【０１２３】
段階Ｃ：［５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
［５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン（４．６１ｇ、１２．８ミリモル）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＥｔ３Ｎ（３．６ｍＬ、２５．８ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．４４ｇ、１５．８ミリモル）を加えた。１時間後の混合物を１ ＮのＮａＯＨで希釈した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その粗材料をさらなる精製なしに用いた（６．３５ｇ、＞１００％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８０−６．７４（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．３２（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．７８（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｂｒ ｓ、９Ｈ）．
【０１２４】
段階Ｄ：［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
［５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２９１ｍｇ、０．６３ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７３ミリモル）、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（５３．２ｍｇ、０．０７５８ミリモル）、ＣｕＩ（４５ｍｇ、０．２４ミリモル）および４−ブト−３−イニル−モルホリン（３００μＬ、２．１５ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却した後、濃縮した。ＦＣＣによる精製で所望生成物に加えて少量のトリフェニルホスフィンオキサイドを得た。その材料を次の段階で直接用いた。
【０１２５】
段階Ｅ．
［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（９５．６ｍｇ、０．１８ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。３０分後の混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物をＦＣＣで精製することで所望生成物を得た（６７．７ｍｇ、８９％）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２、４１８．１２；ｍ／ｚ測定値：４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４９−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８２−６．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ、６Ｈ）、２．７０−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．６９（ｍ、１Ｈ）．
【０１２６】
実施例２−２９に示す化合物の調製を実施例１に記述した手順と同様な手順を用いて実施した。
【０１２７】
【化１０】
【実施例２】
【０１２８】
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２ＯＳ、３９４．２１；ｍ／ｚ測定値：３９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．３、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、２．７０−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．４６（ｍ、７Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．４９−１．４１（ｍ、２Ｈ）．
【０１２９】
【化１１】
【実施例３】
【０１３０】
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ、３９６．１９；ｍ／ｚ測定値：３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７５−３．７２（ｍ、６Ｈ）、２．６８−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）．
【０１３１】
【化１２】
【実施例４】
【０１３２】
メチル−［２−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓ、４１０．２０；ｍ／ｚ測定値：４１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３．７０（ｍ、４Ｈ）、２．６９−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４６−２．４３（ｍ、６Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）．
【０１３３】
【化１３】
【実施例５】
【０１３４】
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２、３８４．１６；ｍ／ｚ測定値：３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４６（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．７６−３．７３（ｍ、４Ｈ）、２．７０−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）．
【０１３５】
【化１４】
【実施例６】
【０１３６】
メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−フェノキシ−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２、３５０．２０；ｍ／ｚ測定値：３５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、７．１３−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９７−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）．
【０１３７】
【化１５】
【実施例７】
【０１３８】
メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ２、４１８．１９；ｍ／ｚ測定値：４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５７（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７６−３．７２（ｍ、６Ｈ）、２．６９−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）．
【０１３９】
【化１６】
【実施例８】
【０１４０】
［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２、３６８．１９；ｍ／ｚ測定値：３６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．７４−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．６７−６．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ、６Ｈ）、２．６９−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）．
【０１４１】
【化１７】
【実施例９】
【０１４２】
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−チオモルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２ＯＳ２、４１２．１６；ｍ／ｚ測定値：４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、２．８３−２．７８（ｍ、４Ｈ）、２．７３−２．６６（ｍ、６Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）．
【０１４３】
【化１８】
【実施例１０】
【０１４４】
［５−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３ＯＳ、４３７．２５；ｍ／ｚ測定値：４３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．７１−２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．６３−２．５２（ｍ、９Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０１４５】
【化１９】
【実施例１１】
【０１４６】
［５−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２ＯＳ、４１２．２０；ｍ／ｚ測定値：４１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．３、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、４．７７−４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．６１−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．４５（ｍ、５Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．８６（ｍ、４Ｈ）．
【０１４７】
【化２０】
【実施例１２】
【０１４８】
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２、３８４．１６；ｍ／ｚ測定値：３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ、６Ｈ）、２．７０−２．５１（ｍ、８Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）．
【０１４９】
【化２１】
【実施例１３】
【０１５０】
［５−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３ＯＳ、４３５．２３；ｍ／ｚ測定値：４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、３Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．７２−２．６４（ｍ、６Ｈ）、２．６１−２．５０（ｍ、５Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、３Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．６４−１．５９（ｍ、１Ｈ）．
【０１５１】
【化２２】
【実施例１４】
【０１５２】
シクロプロピル−｛４−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２ＯＳ、３６６．１８；ｍ／ｚ測定値：３６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝６．７、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６．６、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７８（ｍ、２Ｈ）、０．４８−０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３９−０．３４（ｍ、２Ｈ）．
【０１５３】
【化２３】
【実施例１５】
【０１５４】
シクロプロピル−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−ブト−３−イニル｝−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ、３８８．１１；ｍ／ｚ測定値：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５０（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８３−６．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．７、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝６．６、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．５０−０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．４１−０．３７（ｍ、２Ｈ）．
【０１５５】
【化２４】
【実施例１６】
【０１５６】
シクロプロピル−メチル−｛４−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２ＯＳ、３８０．１９；ｍ／ｚ測定値：３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１、１Ｈ）、６．９１−６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、２．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．６９（ｍ、１Ｈ）、０．５０−０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．４４−０．４１（ｍ、２Ｈ）．
【０１５７】
【化２５】
【実施例１７】
【０１５８】
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−ブト−３−イニル｝−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ、４２８．１４；ｍ／ｚ測定値：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８２−６．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．０３−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．０１−１．９６（ｍ、２Ｈ）、０．５０−０．４５（ｍ、４Ｈ）、０．４４−０．４０（ｍ、４Ｈ）．
【０１５９】
【化２６】
【実施例１８】
【０１６０】
シクロプロピル−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−ブト−３−イニル｝−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ、４０２．１３；ｍ／ｚ測定値：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４８（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．７２−１．６７（ｍ、１Ｈ）、０．５２−０．４１（ｍ、４Ｈ）．
【０１６１】
【化２７】
【実施例１９】
【０１６２】
４−｛４−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−ピペラジン−２−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓ、４０９．１８；ｍ／ｚ測定値：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、６．６６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、２．７６−２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．６２−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）．
【０１６３】
【化２８】
【実施例２０】
【０１６４】
［５−［４−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブト−１−イニル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３ＯＳ、４５１．２７；ｍ／ｚ測定値：４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．２７−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．８９（ｍ、６Ｈ）、２．８８−２．７９（ｍ、５Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．４、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．６、６Ｈ）．
【０１６５】
【化２９】
【実施例２１】
【０１６６】
メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２、３５１．１９；ｍ／ｚ測定値：３５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３８−８．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３．７２（ｍ、４Ｈ）、２，７０−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．６５（ｍ、１Ｈ）．
【０１６７】
【化３０】
【実施例２２】
【０１６８】
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−シクロプロピル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２、４１０．１８；ｍ／ｚ測定値：４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９．０、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ、５Ｈ）、２．７２−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ、１Ｈ）、０．４８−０．４３（ｍ、４Ｈ）．
【０１６９】
【化３１】
【実施例２３】
【０１７０】
シクロプロピル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ２、３７７．２１；ｍ／ｚ測定値：３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．８５−８．６４（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．９、１Ｈ）、８．０７−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．１１−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９９（ｔ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、２．８４−２．８０（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．８８（ｍ、４Ｈ）．
【０１７１】
【化３２】
【実施例２４】
【０１７２】
メチル−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２、３６５．２１；ｍ／ｚ測定値：３６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｄ、Ｊ＝２．７、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．８、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ、４Ｈ）、２．６５−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）．
【０１７３】
【化３３】
【実施例２５】
【０１７４】
１−イソプロピル−４−｛４−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−ピペラジン−２−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ２Ｓ、４５１．２３；ｍ／ｚ測定値：４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、４．９０−４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．２６−３．２２（ｍ、４Ｈ）、２．７７−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．９、６Ｈ）．
【０１７５】
【化３４】
【実施例２６】
【０１７６】
［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（４−チオモルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２ＯＳ、４３４．１０；ｍ／ｚ測定値：４３５．７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．１、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８２−６．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．８４−２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．７５−２．６７（ｍ、６Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）．
【０１７７】
【化３５】
【実施例２７】
【０１７８】
［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２、４５２．１５；ｍ／ｚ測定値：４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４９（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）．
【０１７９】
【化３６】
【実施例２８】
【０１８０】
［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ２、４０２．１５；ｍ／ｚ測定値：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４５（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０７−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．７０（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．５０（ｍ、７Ｈ）．
【０１８１】
【化３７】
【実施例２９】
【０１８２】
｛２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−ベンジル｝−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２５Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ、４３４．１３；ｍ／ｚ測定値：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．７９−６．７４（ｍ、２Ｈ）、４．７２−４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．６６−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５７−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ、４Ｈ）．
【０１８３】
【化３８】
【実施例３０】
【０１８４】
メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン．
【０１８５】
段階Ａ：４−ブロモ−２−メチルアミノメチル−フェノール．
表題の化合物の調製を５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを用いて実施例１の段階Ｂと同様な様式で実施した。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯ、２１４．９９；ｍ／ｚ測定値：２１６．２、２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８６】
段階Ｂ：（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｃと同様な様式で実施した（８．１１ｇ、２段階で６７％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）．
【０１８７】
段階Ｃ：［５−ブロモ−２−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５８１ｍｇ、１．２２ミリモル）、２−ブロモピリジン（２３８μＬ、２．４４ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７９５ｍｇ、２．４４ミリモル）、粉末にした３Åモレキュラーシーブ（３６６ｍｇ）、サリシルアルドキシム（３３．５ｍｇ、０．２４４ミリモル）、Ｃａ２Ｏ（９ｍｇ、０．０６ミリモル）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を１００℃に２４時間加熱した。室温に冷却した後の混合物をＤＣＭで希釈し、ケイソウ土に通して濾過した後、濃縮した。ＦＣＣによる精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で所望生成物を得た（３２１ｍｇ、６７％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）：８．１７−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．０４−６．９０（ｍ、３Ｈ）、４．４４−４．３２（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．７５（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．４０（ｍ、９Ｈ）．
【０１８８】
段階Ｄ：メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｄと同様な様式で実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）：８．１７−８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０２−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、４．４４−４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ、４Ｈ）、２．８８−２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、４Ｈ）、１．５０−１．３９（ｍ、９Ｈ）．
【０１８９】
段階Ｅ．
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｅと同様な様式で実施した。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２、３５１．１９；ｍ／ｚ測定値：３５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝５．０、２．０、０．７０、１Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１、１Ｈ）、７．０２−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９３−６．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．６９−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）．
【０１９０】
【化３９】
【実施例３１】
【０１９１】
［２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン．
【０１９２】
段階Ａ：５−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ベンズアルデヒド．
表題の化合物の調製を４−クロロ−ベンゼンチオールを用いて実施例１の段階Ａと同様な様式で実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３、１Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）．
【０１９３】
段階Ｂ：［５−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミン．
表題の化合物の調製を５−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ベンズアルデヒドを用いて実施例１の段階Ｂと同様な様式で実施した。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＣｌＮＳ、３４０．９６；ｍ／ｚ測定値：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５９（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．３、１Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）．
【０１９４】
段階Ｃ：［５−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
表題の化合物の調製を［５−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンを用いて出発して実施例１の段階Ｃと同様な様式で実施した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）：７．３９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．５９−４．４１（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．７５（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．３７（ｍ、９Ｈ）．
【０１９５】
段階Ｄ．
表題の化合物の調製を［５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて出発して実施例１の段階ＤおよびＥと同様な様式で実施した。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２ＯＳ、４００．１４；ｍ／ｚ測定値：４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５１−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、３Ｈ）、４．００−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ、４Ｈ）、２．６９−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．５０（ｍ、７Ｈ）、２．１７（ｓ、１Ｈ）．
【０１９６】
【化４０】
【実施例３２】
【０１９７】
［５−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
【０１９８】
段階Ａ：［５−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
［５−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６８．０ｍｇ、０．１２７ミリモル）｛実施例１の段階Ａ−Ｄと同様な様式で調製｝をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に脱気を受けさせた後、これに５％
Ｐｄ／Ｃ（８４ｍｇ）を加えた。Ｈ２バルーンをフラスコに取り付けた後、前記混合物を一晩撹拌した。その混合物をケイソウ土に通して濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせた。ＦＣＣに続いて逆相クロマトグラフィーで精製することで所望生成物（３３．６ｍｇ、４９％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ３１Ｈ４５Ｎ３Ｏ３Ｓ、５３９．３２；ｍ／ｚ測定値：５４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２１（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、７．１０−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、４．４５−４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．７１−２．５４（ｍ、６Ｈ）、２．５１−２．３５（ｍ、６Ｈ）、２．３４−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．４６−１．３８（ｍ、９Ｈ）、０．４３−０．３６（ｍ、４Ｈ）．
【０１９９】
段階Ｂ．
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｅと同様な様式で実施した。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３ＯＳ、４３９．２７；ｍ／ｚ測定値：４４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．７０−２．５７（ｍ、６Ｈ）、２．４５（ｓ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、４Ｈ）、２．３６−２．３１（ｍ、３Ｈ）、１．８４−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．４５−０．３８（ｍ、４Ｈ）．
【０２００】
実施例３３−３４に示す化合物の調製を実施例３２に記述した手順と同様な手順を用いて実施した。
【０２０１】
【化４１】
【実施例３３】
【０２０２】
［５−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３ＯＳ、４４１．２８；ｍ／ｚ測定値：４４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．６８−２．５０（ｍ、８Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０２０３】
【化４２】
【実施例３４】
【０２０４】
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチル）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２ＯＳ２、４１６．２０；ｍ／ｚ測定値：４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．９、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．７０−２．６５（ｍ、８Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、１．７９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．６３−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４９（ｍ、２Ｈ）．
【０２０５】
実施例３５−３６に示す化合物の調製を前記実施例に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
【０２０６】
【化４３】
【実施例３５】
【０２０７】
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ３Ｓ、４９４．２６；ｍ／ｚ測定値：４９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０８】
【化４４】
【実施例３６】
【０２０９】
メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ３ＯＳ、４３５．１６；ｍ／ｚ測定値：４３６．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１０】
【化４５】
【実施例３７】
【０２１１】
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−４−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓ、３９６．１９；
ｍ／ｚ測定値：３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１２】
生物学的方法：
化合物に試験を一般に遊離塩基、塩酸塩、ＴＦＡ塩またはクエン酸塩形態として受けさせた。
【０２１３】
Ｈ３受容体結合
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞内で安定に発現するクローン化ヒトおよびラットＨ３受容体と化合物の結合をＢａｒｂｉｅｒ、Ａ．Ｊ．他（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４３（５）、６４９−６６１）が記述したようにして実施した。この検定で試験を受けさせた化合物が示したデータを表１に示す。
【０２１４】
ラット脳ＳＥＲＴ
小脳を含有しないラット脳（Ｚｉｖｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．-Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）を５２．６ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ８／１２６．４ｍＭのＮａＣｌ／５．２６ｍＭのＫＣｌの混合物に入れて均一にした後、１，０００ｒｐｍの遠心分離に５分間かけた。上澄み液を取り出した後、再び遠心分離に１５，０００ｒｐｍで３０分間かけた。沈澱物を５２．６ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ８／１２６．４ｍＭのＮａＣｌ／５．２６ｍＭのＫＣｌの混合物に入れて再び均一にした。膜を０．６ｎＭの[３Ｈ]−シタロプラムと一緒に試験化合物の存在有り無しで２５℃で６０分間インキュベートし、ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（前以て０．３％のポリエチレンイミンで処理しておいた）の上に置いて迅速濾過することで収穫した後、氷冷緩衝液で４回洗浄した。フルオキセチンを１００μＭ存在させることで非特異的結合の特徴付けを行った。ＩＣ５０値を単一部位曲線適合プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ、サンディエゴ、ＣＡ）で決定しそして[３Ｈ]−シタロプラムＫｄが０．６ｎＭでリガンドの濃度が０．６ｎＭであることを基にしてＫｉ値に変換した。この検定試験を受けさせた化合物が示したデータを表１に示す（ＮＴ＝試験せず）。
【０２１５】
【表５】
【０２１６】
ヒトＳＥＲＴ
ヒトＳＥＲＴを発現する均一化ＨＥＫ２９３（Ｈｕｍａｎ Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ）膜を３Ｈ−シタロプラム（ＳＥＲＴ）と一緒に５０ｍＭのＴｒｉｓ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ（ｐＨ７．４）に入れて室温で１時間インキュベートした。このＳＥＲＴではフルオキセチンを１０μＭ存在させることで非特異的結合の測定を実施した。前記膜の洗浄および放射能の計数をこの上に示したようにして実施した。ＳＥＲＴに関するＫｉ値の計算を３Ｈ−シタロプラムに関するＫｄ値および３．１ｎＭのリガンド濃度を基にして行った。この検定で試験を受けさせた化合物が示したデータを表２に示す。
【０２１７】
【表６】
【０２１８】
環状ＡＭＰの蓄積
レポーター構築物とヒトＨ３受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞のサブラインを作り出した。前記レポーター遺伝子（β−ガラクトシダーゼ）は複数の環状ＡＭＰ応答配列の制御下にある。９６穴プレートに入れておいた細胞用培地にヒスタミンを直接加えてから５分後にホルスコリンを添加した（５μＭの最終濃度）。適宜、アゴニストを添加する１０分前にアンタゴニストを添加した。インキュベーションを３７℃で６時間行った後、培地を吸引で除去しそして細胞を２００μＬの燐酸塩緩衝食塩水で洗浄した後、２回目の吸引による除去を行った。細胞を２５μＬの０．１ｘ検定用緩衝液（１０ｍＭの燐酸Ｎａ、ｐＨ８、０．２ｍＭのＭｇＳＯ４、０．０１ｍＭのＭｎＣｌ２）で溶解させた後、室温で１０分間インキュベートした。次に、細胞を１００μＬの１ｘ検定用緩衝液（Ｔｒｉｔｏｎを０．５％およびβ−メルカプトエタノールを４０ｍＭ含有）と一緒にして１０分間インキュベートした。１ｍｇ／ｍＬの基質溶液（クロロフェノールレッドβ−Ｄガラクトピラノシド；Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を２５μＬ用いて発色させた。色の量化をミクロプレートリーダーを用いて５７０ｎＭの所の吸光度で実施した。ｐＥＣ５０値のＳｃｈｉｌｄ回帰分析を行うことでｐＡ２値を計算しそして試験を受けさせた化合物が示した値を表３に示す。
【０２１９】
【表７】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの中の一方は
【化２】
であり
そしてもう一方は-Ｈであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ；-ＯＨ、-ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂまたは-Ｆで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル基；−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル；および−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない単環式シクロアルキル基から成る群より選択され；かつ
ＲａおよびＲｂは各々独立して-Ｈ、-Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであるか或はＲａとＲｂがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しているが；但し
Ｒ２およびＲ３の両方がＨであることはないことを条件とし；或は、
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が１、２または３個のＲｄ部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がＲｅ部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
各Ｒｄ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ；ハロ；-ＯＨ；−ＯＣ１−６アルキル；イプソ置換−ＯＣ２−３アルキルＯ−；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−ＳＣＦ３；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され；かつ
ＲｇおよびＲｈは各々独立して-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
Ｒｅは-Ｈ；ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および各々が−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され；
Ｒ４は、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
ｍは、０または１であり；
Ｙは、-Ｏ-、-ＯＣＨ２-、-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ２-であり；
Ｃｙｃは、１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくは単環式炭素結合ヘテロアリール基であり；かつ
各Ｒｋ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣ３−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択されるか；或は一緒に結合している隣接炭素原子上の２個のＲｋ部分が１または２個のフルオロ置換基で置換されているか或は置換されていない環式環を形成している−ＯＣ１−４アルキレンＯ−であり；かつ
ＲｌおよびＲｍは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）であり；そして
Ｒ７は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）もしくは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであるか；或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルまたはハロで置換されているか或は置換されていない飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成している］
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物。
【請求項２】
Ｒ１ｂが-（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３または−Ｃ≡Ｃ-（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が各々独立して−Ｈ；または各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が各々独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−エチル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が各々独立して−Ｈ、メチルまたはシクロプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＲａおよびＲｂが各々独立して-Ｈ、メチルまたはシクロプロピルであるか或はＲａとＲｂが一緒になってピロリジニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になって各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ホモピペリジニル、ジアゼパニル、ピペラジノニルもしくはジアゼパノニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になってアゼチジニル、３，３−ジフルオロアゼチジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３−ジメチルアミノピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジニル、２−トリフルオロメチルピロリジニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３，３−ジフルオロピロリジニル、ピペリジニル、３−フルオロピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、３−トリフルオロメチルピペリジニル、４−トリフルオロメチルピペリジニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デコ−８−イル、４−シアノピペリジニル、４−カルボエトキシピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、２−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシメチルピペリジニル、４−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシエチルピペリジニル、４−ヒドロキシエチルピペリジニル、４−ジメチルアミノピペリジニル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、モルホリニル、２−メチルモルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル、４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジニル、４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル、４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル、４−（２−チオフェニル）ピペラジニル、４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−イソブチリル−ピペラジン−１−イル、４−ピペラジン−２−オニル、１−イソプロピル−４−ピペラジン−２−オニル、１−シクロプロピル−４−ピペラジン−２−オニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、１−イソプロピル−４−ジアゼパン−５−オニルまたは１−シクロプロピル−４−ジアゼパン−５−オニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、モルホリニル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル、４−ピペラジン−２−オニル、１−イソプロピル−４−ピペラジン−２−オニル、４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イルまたはチオモルホリニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒｄ部分が独立してメチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、フルオロ、メトキシ、ジメチルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、アセチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２−メチルから成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ＲｇおよびＲｈが各々独立して−Ｈ、メチル、エチルまたはイソプロピルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｅが-Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、２−フルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、アセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニル、４−ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびピペリジニルから成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｅが-Ｈ、イソプロピルおよびシクロプロピルから成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４がヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロまたは−ＣＦ３である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが０または１である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが-Ｏ-または-Ｓ-である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃｙｃが１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくはピリジル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｃｙｃが１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないチオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニルもしくはピラジニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃｙｃがフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−エチニルフェニル、４−エチニルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、４−メタンスルフィニルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメタンスルファニルフェニル、３−メチル−４−メチルスルファニルフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−５−ピリジニル、２−ジメチルアミノ−５−ピリジニル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−５−ピリジニル、６−ブロモ−ピリジン−３−イルまたはピラジン−２−イルである請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｃｙｃがフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、３−メチル−４−メタンスルファニルフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルまたは６−メチル−３−ピリジニルである請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
各Ｒｋ部分が独立してメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メタンスルファニル、トリフルオロメタンスルファニル、シアノおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
ＲｌおよびＲｍが各々独立して−Ｈまたはメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が-Ｈまたはメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が-Ｈである請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が-Ｈ、各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルである請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６が-Ｈである請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７が-Ｈ、各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルもしくはｔ−ブトキシカルボニルである請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７がメチル、エチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ７がメチルまたはシクロプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ホモピペリジニル、ジアゼパニルもしくはホモモルホリニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、
モルホリニルまたはホモモルホリニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
下記：
［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン；
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；
メチル−［２−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン；
メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−フェノキシ−ベンジル］−アミン；
メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジル］−アミン；
［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン；
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−チオモルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；
［５−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン；
［５−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン；
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン；
［５−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン；
シクロプロピル−｛４−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−アミン；
シクロプロピル−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−ブト−３−イニル｝−アミン；
シクロプロピル−メチル−｛４−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−ブト−３−イニル｝−アミン；
シクロプロピル−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−ブト−３−イニル｝−メチル−アミン；
４−｛４−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−ピペラジン−２−オン；
［５−［４−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブト−１−イニル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン；
メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−シクロプロピル−アミン；
シクロプロピル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
メチル−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−５−（４−モルホリン−４
−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；
１−イソプロピル−４−｛４−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−ピペラジン−２−オン；
［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（４−チオモルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン；
［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン；
［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン；
｛２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−ベンジル｝−メチル−アミン；
メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
［２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン；
［５−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン；
［５−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン；
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチル）−ベンジル］−アミン；
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−ベンジル］−アミン；および
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−４−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；
およびこれらの製薬学的に許容される塩、
から成る群より選択される化合物。
【請求項３３】
請求項１記載の化合物または製薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
式（ＩＩ）：
【化３】
［式中、
Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が１、２または３個のＲｄ部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がＲｅ部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
各Ｒｄ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ；ハロ；-ＯＨ；−ＯＣ１−６アルキル；イプソ置換−ＯＣ２−３アルキルＯ−；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−ＳＣＦ３；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルか
ら成る群より選択され；かつ
ＲｇおよびＲｈは各々独立して-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
Ｒｅは-Ｈ；ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および各々が−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され；
Ｙは、-Ｏ-、-ＯＣＨ２-、-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ２-であり；
Ｃｙｃは、１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルまたは単環式炭素結合ヘテロアリール基であり；かつ
各Ｒｋ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣ３−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択されるか；或は一緒に結合している隣接炭素原子上の２個のＲｋ部分が１または２個のフルオロ置換基で置換されているか或は置換されていない環式環を形成している−ＯＣ１−４アルキレンＯ−であり；かつ
ＲｌおよびＲｍは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）であり；そして
Ｒ７は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）もしくは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであるか；或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルまたはハロで置換されているか或は置換されていない飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成している］
で表される化合物または前記化合物の製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物。
【請求項３５】
Ｙが-Ｏ-である請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｃｙｃが１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくはピリジル基である請求項３４記載の化合物。
【請求項３７】
ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体活性が媒介する病気、障害または病状を治療するための製薬学的組成物であって、
（ａ）有効な量の式（Ｉ）：
【化４】
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの中の一方は
【化５】
であり
そしてもう一方は-Ｈであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ；-ＯＨ、-ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂまたは-Ｆで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル基；−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル；および−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない単環式シクロアルキル基から成る群より選択され；かつ
ＲａおよびＲｂは各々独立して-Ｈ、-Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであるか或はＲａとＲｂがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しているが；但し
Ｒ２およびＲ３の両方がＨであることはないことを条件とし；或は、
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が１、２または３個のＲｄ部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がＲｅ部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
各Ｒｄ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ；ハロ；-ＯＨ；−ＯＣ１−６アルキル；イプソ置換−ＯＣ２−３アルキルＯ−；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−ＳＣＦ３；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され；かつ
ＲｇおよびＲｈは各々独立して-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
Ｒｅは-Ｈ；ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および各々が−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され；
Ｒ４は、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
ｍは、０または１であり；
Ｙは、-Ｏ-、-ＯＣＨ２-、-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ２-であり；
Ｃｙｃは、１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニ
ルもしくは単環式炭素結合ヘテロアリール基であり；かつ
各Ｒｋ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣ３−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択されるか；或は一緒に結合している隣接炭素原子上の２個のＲｋ部分が１または２個のフルオロ置換基で置換されているか或は置換されていない環式環を形成している−ＯＣ１−４アルキレンＯ−であり；かつ
ＲｌおよびＲｍは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）であり；そして
Ｒ７は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）もしくは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであるか；或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルまたはハロで置換されているか或は置換されていない飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成している］
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物、および
（ｂ）製薬学的に許容される賦形剤、
を含有して成る製薬学的組成物。
【請求項３８】
更にＨ１受容体アンタゴニスト、Ｈ２受容体アンタゴニスト、Ｈ３受容体アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤、ノルアドレナリン再摂取阻害剤、非選択的セロトニン再摂取阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびモダフィニルから成る群より選択される有効成分も含有して成る請求項３７記載の製薬学的組成物。
【請求項３９】
ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法であって、前記治療を必要としている被験体に式（Ｉ）：
【化６】
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの中の一方は
【化７】
であり
そしてもう一方は-Ｈであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ；-ＯＨ、-ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂまたは-Ｆで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル基；−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル；および−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない単環式シクロアルキル基から成る群より選択され；かつ
ＲａおよびＲｂは各々独立して-Ｈ、-Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであるか或はＲａとＲｂがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しているが；但し
Ｒ２およびＲ３の両方がＨであることはないことを条件とし；或は、
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が１、２または３個のＲｄ部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がＲｅ部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
各Ｒｄ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ；ハロ；-ＯＨ；−ＯＣ１−６アルキル；イプソ置換−ＯＣ２−３アルキルＯ−；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−ＳＣＦ３；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され；かつ
ＲｇおよびＲｈは各々独立して-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
Ｒｅは-Ｈ；ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および各々が−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され；
Ｒ４は、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
ｍは、０または１であり；
Ｙは、-Ｏ-、-ＯＣＨ２-、-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ２-であり；
Ｃｙｃは、１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくは単環式炭素結合ヘテロアリール基であり；かつ
各Ｒｋ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣ３−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択されるか；或は一緒に結合している隣接炭素原子上の２個のＲｋ部分が１または２個のフルオロ置換基で置換されているか或は置換されていない環式環を形成
している−ＯＣ１−４アルキレンＯ−であり；かつ
ＲｌおよびＲｍは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）であり；そして
Ｒ７は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）もしくは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであるか；或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルまたはハロで置換されているか或は置換されていない飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成している］
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物を有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項４０】
前記病気、障害または病状が認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害から成る群より選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
前記病気、障害または病状が認知症、アルツハイマー病、認知機能障害、軽度認知障害、前認知症、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害および学習および記憶障害から成る群より選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
前記病気、障害または病状が学習障害、記憶障害および記憶喪失から成る群より選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４３】
前記病気、障害または病状が不眠症、睡眠障害、関連した脱力発作を伴うか或は伴わないナルコレプシー、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性の障害、突発性眠気、日中の異様な眠気、概日リズム障害、疲労、嗜眠および時差ボケから成る群より選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４４】
前記病気、障害または病状が睡眠時無呼吸、閉経前後のホルモン変化、パーキンソン病、多発性硬化症、鬱病、化学療法および交代勤務制から成る群より選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４５】
前記病気、障害または病状が統合失調症、双極性障害、躁病、鬱病、強拍性障害および心的外傷後ストレス障害から成る群より選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４６】
前記病気、障害または病状が乗り物酔い、目まい、てんかん、片頭痛、神経性炎症、摂食障害、肥満症、薬物乱用障害および性的機能不全から成る群より選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４７】
前記病気、障害または病状が鬱病、睡眠障害、疲労、嗜眠、認知障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、注意欠陥障害および摂食障害から成る群より選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４８】
更にトピラメートも含有して成る請求項３７記載の製薬学的組成物。
【請求項４９】
前記病気、障害または病状が加齢に伴う認識衰退、ＲＥＭ行動障害、良性頭位目まい症、耳鳴り、運動障害、下肢静止不能症候群、眼関連障害、黄斑変性症および網膜色素変性症から成る群より選択される請求項３９記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの中の一方は
【化２】
であり
そしてもう一方は-Ｈであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ；-ＯＨ、-ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂまたは-Ｆで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル基；−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル；および−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない単環式シクロアルキル基から成る群より選択され；かつ
ＲａおよびＲｂは各々独立して-Ｈ、-Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであるか或はＲａとＲｂがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しているが；但し
Ｒ２およびＲ３の両方がＨであることはないことを条件とし；或は、
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が１、２または３個のＲｄ部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がＲｅ部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
各Ｒｄ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ；ハロ；-ＯＨ；−ＯＣ１−６アルキル；イプソ置換−ＯＣ２−３アルキルＯ−；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−ＳＣＦ３；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され；かつ
ＲｇおよびＲｈは各々独立して-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
Ｒｅは-Ｈ；ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および各々が−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され；
Ｒ４は、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
ｍは、０または１であり；
Ｙは、-Ｏ-、-ＯＣＨ２-、-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ２-であり；
Ｃｙｃは、１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくは単環式炭素結合ヘテロアリール基であり；かつ
各Ｒｋ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣ３−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択されるか；或は一緒に結合している隣接炭素原子上の２個のＲｋ部分が１または２個のフルオロ置換基で置換されているか或は置換されていない環式環を形成している−ＯＣ１−４アルキレンＯ−であり；かつ
ＲｌおよびＲｍは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）であり；そして
Ｒ７は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）もしくは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであるか；或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルまたはハロで置換されているか或は置換されていない飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成している］
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物。
【請求項２】
Ｒ１ｂが-（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３または−Ｃ≡Ｃ-（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が各々独立して−Ｈ；または各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が各々独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−エチル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が各々独立して−Ｈ、メチルまたはシクロプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＲａおよびＲｂが各々独立して-Ｈ、メチルまたはシクロプロピルであるか或はＲａとＲｂが一緒になってピロリジニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になって各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ホモピペリジニル、ジアゼパニル、ピペラジノニルもしくはジアゼパノニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になってアゼチジニル、３，３−ジフルオロアゼチジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３−ジメチルアミノピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジニル、２−トリフルオロメチルピロリジニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３，３−ジフルオロピロリジニル、ピペリジニル、３−フルオロピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、３−トリフルオロメチルピペリジニル、４−トリフルオロメチルピペリジニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デコ−８−イル、４−シアノピペリジニル、４−カルボエトキシピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、２−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシメチルピペリジニル、４−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシエチルピペリジニル、４−ヒドロキシエチルピペリジニル、４−ジメチルアミノピペリジニル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、モルホリニル、２−メチルモルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル、４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジニル、４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル、４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル、４−（２−チオフェニル）ピペラジニル、４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−イソブチリル−ピペラジン−１−イル、４−ピペラジン−２−オニル、１−イソプロピル−４−ピペラジン−２−オニル、１−シクロプロピル−４−ピペラジン−２−オニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、１−イソプロピル−４−ジアゼパン−５−オニルまたは１−シクロプロピル−４−ジアゼパン−５−オニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、モルホリニル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル、４−ピペラジン−２−オニル、１−イソプロピル−４−ピペラジン−２−オニル、４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イルまたはチオモルホリニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒｄ部分が独立してメチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、フルオロ、メトキシ、ジメチルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、アセチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２−メチルから成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ＲｇおよびＲｈが各々独立して−Ｈ、メチル、エチルまたはイソプロピルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｅが-Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、２−フルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、アセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニル、４−ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびピペリジニルから成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｅが-Ｈ、イソプロピルおよびシクロプロピルから成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４がヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロまたは−ＣＦ３である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが０または１である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが-Ｏ-または-Ｓ-である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃｙｃが１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくはピリジル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｃｙｃが１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないチオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニルもしくはピラジニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃｙｃがフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−エチニルフェニル、４−エチニルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、４−メタンスルフィニルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメタンスルファニルフェニル、３−メチル−４−メチルスルファニルフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−５−ピリジニル、２−ジメチルアミノ−５−ピリジニル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−５−ピリジニル、６−ブロモ−ピリジン−３−イルまたはピラジン−２−イルである請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｃｙｃがフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、３−メチル−４−メタンスルファニルフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルまたは６−メチル−３−ピリジニルである請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
各Ｒｋ部分が独立してメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メタンスルファニル、トリフルオロメタンスルファニル、シアノおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
ＲｌおよびＲｍが各々独立して−Ｈまたはメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が-Ｈまたはメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が-Ｈである請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が-Ｈ、各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルである請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６が-Ｈである請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７が-Ｈ、各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルもしくはｔ−ブトキシカルボニルである請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７がメチル、エチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ７がメチルまたはシクロプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ホモピペリジニル、ジアゼパニルもしくはホモモルホリニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、
モルホリニルまたはホモモルホリニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
下記：
［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン；
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；
メチル−［２−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン；
メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−フェノキシ−ベンジル］−アミン；
メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジル］−アミン；
［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン；
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−チオモルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；
［５−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン；
［５−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン；
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン；
［５−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン；
シクロプロピル−｛４−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−アミン；
シクロプロピル−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−ブト−３−イニル｝−アミン；
シクロプロピル−メチル−｛４−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−ブト−３−イニル｝−アミン；
シクロプロピル−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−ブト−３−イニル｝−メチル−アミン；
４−｛４−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−ピペラジン−２−オン；
［５−［４−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブト−１−イニル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン；
メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−シクロプロピル−アミン；
シクロプロピル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
メチル−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−５−（４−モルホリン−４
−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；
１−イソプロピル−４−｛４−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−ピペラジン−２−オン；
［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（４−チオモルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン；
［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン；
［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン；
｛２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−ベンジル｝−メチル−アミン；
メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
［２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−メチル−アミン；
［５−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン；
［５−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン；
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチル）−ベンジル］−アミン；
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
メチル−［５−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−ベンジル］−アミン；および
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−４−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；
およびこれらの製薬学的に許容される塩、
から成る群より選択される化合物。
【請求項３３】
請求項１記載の化合物または製薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
式（ＩＩ）：
【化３】
［式中、
Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が１、２または３個のＲｄ部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がＲｅ部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
各Ｒｄ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ；ハロ；-ＯＨ；−ＯＣ１−６アルキル；イプソ置換−ＯＣ２−３アルキルＯ−；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−ＳＣＦ３；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルか
ら成る群より選択され；かつ
ＲｇおよびＲｈは各々独立して-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
Ｒｅは-Ｈ；ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および各々が−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され；
Ｙは、-Ｏ-、-ＯＣＨ２-、-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ２-であり；
Ｃｙｃは、１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルまたは単環式炭素結合ヘテロアリール基であり；かつ
各Ｒｋ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣ３−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択されるか；或は一緒に結合している隣接炭素原子上の２個のＲｋ部分が１または２個のフルオロ置換基で置換されているか或は置換されていない環式環を形成している−ＯＣ１−４アルキレンＯ−であり；かつ
ＲｌおよびＲｍは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）であり；そして
Ｒ７は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）もしくは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであるか；或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルまたはハロで置換されているか或は置換されていない飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成している］
で表される化合物または前記化合物の製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物。
【請求項３５】
Ｙが-Ｏ-である請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｃｙｃが１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくはピリジル基である請求項３４記載の化合物。
【請求項３７】
ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体活性が媒介する病気、障害または病状を治療するための製薬学的組成物であって、
（ａ）有効な量の式（Ｉ）：
【化４】
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの中の一方は
【化５】
であり
そしてもう一方は-Ｈであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ；-ＯＨ、-ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂまたは-Ｆで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル基；−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル；および−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない単環式シクロアルキル基から成る群より選択され；かつ
ＲａおよびＲｂは各々独立して-Ｈ、-Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであるか或はＲａとＲｂがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しているが；但し
Ｒ２およびＲ３の両方がＨであることはないことを条件とし；或は、
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が１、２または３個のＲｄ部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がＲｅ部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
各Ｒｄ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ；ハロ；-ＯＨ；−ＯＣ１−６アルキル；イプソ置換−ＯＣ２−３アルキルＯ−；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−ＳＣＦ３；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され；かつ
ＲｇおよびＲｈは各々独立して-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
Ｒｅは-Ｈ；ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および各々が−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され；
Ｒ４は、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
ｍは、０または１であり；
Ｙは、-Ｏ-、-ＯＣＨ２-、-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ２-であり；
Ｃｙｃは、１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニ
ルもしくは単環式炭素結合ヘテロアリール基であり；かつ
各Ｒｋ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣ３−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択されるか；或は一緒に結合している隣接炭素原子上の２個のＲｋ部分が１または２個のフルオロ置換基で置換されているか或は置換されていない環式環を形成している−ＯＣ１−４アルキレンＯ−であり；かつ
ＲｌおよびＲｍは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）であり；そして
Ｒ７は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）もしくは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであるか；或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルまたはハロで置換されているか或は置換されていない飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成している］
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物、および
（ｂ）製薬学的に許容される賦形剤、
を含有して成る製薬学的組成物。
【請求項３８】
更にＨ１受容体アンタゴニスト、Ｈ２受容体アンタゴニスト、Ｈ３受容体アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤、ノルアドレナリン再摂取阻害剤、非選択的セロトニン再摂取阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびモダフィニルから成る群より選択される有効成分も含有して成る請求項３７記載の製薬学的組成物。
【請求項３９】
ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法であって、前記治療を必要としている被験体に式（Ｉ）：
【化６】
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの中の一方は
【化７】
であり
そしてもう一方は-Ｈであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ；-ＯＨ、-ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂまたは-Ｆで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル基；−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル；および−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない単環式シクロアルキル基から成る群より選択され；かつ
ＲａおよびＲｂは各々独立して-Ｈ、-Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであるか或はＲａとＲｂがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しているが；但し
Ｒ２およびＲ３の両方がＨであることはないことを条件とし；或は、
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が１、２または３個のＲｄ部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がＲｅ部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
各Ｒｄ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ；ハロ；-ＯＨ；−ＯＣ１−６アルキル；イプソ置換−ＯＣ２−３アルキルＯ−；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−ＳＣＦ３；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され；かつ
ＲｇおよびＲｈは各々独立して-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
Ｒｅは-Ｈ；ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および各々が−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され；
Ｒ４は、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
ｍは、０または１であり；
Ｙは、-Ｏ-、-ＯＣＨ２-、-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ２-であり；
Ｃｙｃは、１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくは単環式炭素結合ヘテロアリール基であり；かつ
各Ｒｋ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣ３−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択されるか；或は一緒に結合している隣接炭素原子上の２個のＲｋ部分が１または２個のフルオロ置換基で置換されているか或は置換されていない環式環を形成
している−ＯＣ１−４アルキレンＯ−であり；かつ
ＲｌおよびＲｍは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）であり；そして
Ｒ７は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）もしくは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであるか；或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルまたはハロで置換されているか或は置換されていない飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成している］
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物を有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項４０】
前記病気、障害または病状が認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害から成る群より選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
前記病気、障害または病状が認知症、アルツハイマー病、認知機能障害、軽度認知障害、前認知症、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害および学習および記憶障害から成る群より選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
前記病気、障害または病状が学習障害、記憶障害および記憶喪失から成る群より選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４３】
前記病気、障害または病状が不眠症、睡眠障害、関連した脱力発作を伴うか或は伴わないナルコレプシー、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性の障害、突発性眠気、日中の異様な眠気、概日リズム障害、疲労、嗜眠および時差ボケから成る群より選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４４】
前記病気、障害または病状が睡眠時無呼吸、閉経前後のホルモン変化、パーキンソン病、多発性硬化症、鬱病、化学療法および交代勤務制から成る群より選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４５】
前記病気、障害または病状が統合失調症、双極性障害、躁病、鬱病、強拍性障害および心的外傷後ストレス障害から成る群より選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４６】
前記病気、障害または病状が乗り物酔い、目まい、てんかん、片頭痛、神経性炎症、摂食障害、肥満症、薬物乱用障害および性的機能不全から成る群より選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４７】
前記病気、障害または病状が鬱病、睡眠障害、疲労、嗜眠、認知障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、注意欠陥障害および摂食障害から成る群より選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４８】
更にトピラメートも含有して成る請求項３７記載の製薬学的組成物。
【請求項４９】
前記病気、障害または病状が加齢に伴う認識衰退、ＲＥＭ行動障害、良性頭位目まい症、耳鳴り、運動障害、下肢静止不能症候群、眼関連障害、黄斑変性症および網膜色素変性症から成る群より選択される請求項３９記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５４２７０７（Ｐ２００９−５４２７０７Ａ）
【公表日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１８４６３（Ｐ２００９−５１８４６３）
【出願日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７１７３５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００２８１７
【国際公開日】平成２０年１月３日（２００８．１．３）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７１７３５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００２８１７
【国際公開日】平成２０年１月３日（２００８．１．３）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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